JPS588084A - （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は同−ｉたは相異なって水素原子ま
たは炭化水素基を、あるいはＲ１とメが結合してアルキ
レン基を、Ｒ３は水素原子またはアシル基を、Ｒ′は水
素原子でＲ５は置換されていてもよいアルキｙ、アｙキ
μチオ、複素環チオ、アルコキＶまたは複素環オキシ基
を、あるいはＲ′とＲ５が結合して置換されていてもよ
い低級アルキレン基を、Ｒ６は水素原子ま九はエステ〃
残基ばン を示す〕で表わされる新規な（６Ｒ）−置換（６Ｒ）−
ペネム−８−カルボン酸誘導体及びその薬埋上許賽され
る塩並びにその製造法に関するものである。

ペニシリン、セファロスポリンは今なお抗生物質として
重要な位置を占めている一方で、近年チェナマイシン、
エビチェナマイｙｙＡ　ＮＤ、ＭＭ−１８９０２、ＭＭ
−１７８８０、ＭＭ−４５５０゜Ｃ−１９１９３−Ｒ２
，Ｃ−１９ａ９ａＳ２等のいわゆるカルバペネム化合物
が天然よシ単離され、愉い抗菌作用とβ−フクタメース
阻害作用を示すことが報告された。これらはいずれも（
５Ｒ）−力μパベネムを母核となし、その６位置（置換
）ヒドロキンアｙｖ＊ｙｖ基をＳ−配位（即ち（６Ｒ）
に対してトフンス）、Ｒ−配位（即ち（６Ｒ）Ｋ対して
Ｖス）に有している。他方、非天然型のβ−ラクタム剤
を合成によシ得ようとする試みがなされていて、（６Ｒ
）（５’ス）にアＶＡ／アミノ基を有するペネム化合物
がウッドワード等によシ初めて合成され抗菌活性を有す
ることが報告され丸。

以後力〃バベネム化合物とペネム化合物の構造類似性が
着目され、６位（置換）とドロキＶアμキルベネム化合
物のいくつかが合成されてきている。

しかしこれらの６位（置換〕ヒドロキＶアμキルベネム
はその合成上の問題から、実際に合成されているものは
ほとんど６位−５位トフンヌ配位のものに限られており
、６位−５位シヌ配位の具体例としてはわずかに（６Ｒ
）−ヒドロキシメチμ−２−（２’−アミノエチルチオ
）−Ｃ５Ｒ）−ペネム−３−カルボン酸（特開昭５６−
１５１７８９）。

６−　（１’−ヒドロキシ−１′−エチル）−２−メチ
ルベネム−８−カルボン酸（特開昭５６−２５１１０）
が合成されているＫすぎない。しかも特開昭５６−１６
８７８９に開示されている化合物は合成工程の終りに近
い段階で６位の異性化によって、抗菌活性やβ−ラクタ
メース阻害活性を有する（６Ｒ）体を得る（大部分はこ
れらの活性のない（５Ｓ）体として残存）といった非能
率な方法を用いているので収率が悪い、また特開昭５６
−２５１１０に開示されている２種類の化合物は、いわ
ゆるラセミ体であシ、（１’Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）体と抗菌
活性およびβ−フクタメース阻害作用のない（ｒＳ。

５Ｓ　、　６８　）体の混合物、および（１’ｓ、５Ｒ
。

６ｈ）体と同じく活性のない（１’Ｒ、５，Ｓ　、　６
Ｓ）体の混合物である。しかもその製造法は合成工程の
初期に主成分として生じるトランス体と望ましいＶス体
との分離が必要なため非常に煩わしい。

本発明者等は、種々検討した結果、式 Ｃ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＩ５は前記と同意
義を、Ｒはエステμ残基を、２はホスホニオを九はホス
ホノ基を示す〕で表わされる化合物を閉環すると、光学
活性な（６Ｒ）−（５Ｂ）のＶス配位である化合物（Ｉ
）が効率よく得られ、かつ得られた化合物（エンが強い
抗菌活性とβ−フクタメース阻害活性を有することを見
出し、これらに基づいて本発明を完成し良。即ち、本発
明は、（１）　（６Ｒ）−置換−（６Ｒ）−ペネム−ａ
　−ｔｔｐｖボン酸誘導体ＣＩ）、 （２）化合物（ＩＦ）を閉環することを特徴とする特１
式中の記号は前記と同意義〕で表わされる（６Ｒ）−＠
換−（５Ｒ）−ベネム−８−カルボン酸誘導体（Ｉ）の
製造法、 Ｋ関するものである。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なって水素原子
または膨化水素基を示し、戻化水素基としてはたとえば
メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソプロピ／Ｌ／、ｎ−ブチ〜、イソグチＡ／　、　Ｓ
Ｅ−ブチｙ　、　ｔｅｒｔ−ブチ〃のようなｉｆｉ状若
しくは分枝鎖状の低級７〜キル基、フェニＡ／、）ＩＪ
／に等のアリール基、ベンジ〃、フェネチμ等の７フル
キμ基等が繁用される。また、Ｒ１とＲ２は結合してた
とえばジメチレン、トリメチレン、テトフメチレン、−
（ＯＨ２）、−などの炭素数２〜７のアルキレン基を示
し得る。Ｒ３は水素原子またはアＶ〜基を示し、アＳ／
／Ｉ／基としてはたとえばアセチ〃。

１０ピオニμ、ｎ−ブチリμ、イソブチリｙ等の低級脂
肪族アＶＡ／基、ベンシイμ等のアリー〃アシｙ基、ペ
ンｙ／Ｌ／カルボニμ等のアク〜キルアシル基等が繁用
される。Ｒ′は水素原子でＲ５は置換されていてもよい
アルキμ、アルキルチオ、複素環チオ、アルコキシまた
は複素環オキシ基を示す、。Ｒ５で示されるγμキＩｖ
およびアルキルチオのアルキ〜としては、たとえば前記
のごとき直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキμ慕のは
か、たトエばＶクロ１０ピ！、Ｖクロブチｆｉ／、Ｖク
ロベンチ！、ｙクロヘキＶ〜等のシクロアルキル基が用
いられる。Ｒで示される複素環チオ及び複素環オキＶの
複素環基としては、たとえば窒素原子（オキシド化され
ていてもよい）、酸素原子、破るものが用いられ、たと
えば２−１えは８−ピリジμ、２−１たは８−フリル、
２−１たは３−チエ二μ、２−ま九はａ−ピロリ５ｐ＝
ｓｚ、２−１８−ま九は４−ピリジ〃、Ｎ−オキＶドー
２−１８−または４−ピリジμ、２−１ａ−を九は４−
ビぺりＶ工μ、２−１ａ−ｔたは４−ビラμμ、２−１
８−または４−チオビツニ〜、ビラＶ二Ｎ、２−１４−
１たは６−チアシリ〃、２−１４−１たＶｉ５−オキサ
シリ〜、３−１４−または５−イソチアシリｐｙ、　ａ
　＋、４−または６−イツオキサゾリｙ、２−１４−ま
たは６−イミダゾリμ、８−１４−または５−ピラゾリ
ル、３−または４−ピリダジニ／Ｉ／、　Ｎ−オキシド
−８−または４−ピリダジニル、２−１４−１たＦｉ５
−ビリミジニ〃、Ｎ−オキシド−２−１４−または６−
ピリミジニル、ビベラジニμ、４−１たは５−（１，２
，１−チアシアシリＡ／）、８−または５−（１，２゜
４−チアシアシリ〜）、１．８．４−チアシアシリμ、
１．２．５−チアシアシリμ、４−または５−（１，２
，８−オキサシアシリｊ％／）、ａ−ｔたは５−（１，
２，−４−オキサジアゾリフｋ　）　、１゜８．４−オ
キサシアシリμ、１．２，５−オキサシアシリμ、１．
２．１−または１，２．４−）リアゾリル、ＩＨ−１友
は２Ｈ−テトフゾリμ、ピリド〔２，８−α〕ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、１．８−．１．５−．１．６−．
１．７−。

２．７−または２．６−ナフチリジ〜、キノリμ、チェ
ノ（２”、　ａ−ｂ　）ピリジｙなどが繁用される。

Ｒ５で示されるアルコキシ基としては、たとえばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−グロボキク、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、東−エトキシ、ｔｅｒｔ−プ
トキＶ％ｎ−ベントキＶ、イソペントキシ等の炭素Ｂｔ
〜６の直鎖状また検分枝状低級アルコキシ基が用いられ
る。また、Ｒ５で示されるアルキル、アルキルチオ、複
素環チオ、アルコキシ、複素環オキシ基の置換基として
は、たとえばアルキ〜、アルコキシ、アリ−μ、アフ〃
キル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アラ
！キルチオ、アルキルスルホニμ、アリー〜スｙホニ〜
、アフ〃キμス〜ホニμ、トリハロゲノアルキμ、ヒド
ロキＶ、オキソ、チオキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ
、Ｖアノ、力μパモイ〜、力μボキン、アシμ、アＶ〜
オキＶ１アＶμアミノ、とドロキＶアルキμ、力μボキ
Ｖアルキ〜、ハｊゲノアルキμ、モノまたはシア、Ａ／
幹〜アミノアμキルなどが用いられる（ここＫおけるア
ルキμ、アルコキシ、アリＰ−〃、アヲ〜キ〃、アＶ〜
は前記のごときものである〕。Ｒの具体例表しては、た
とえばアミノ基、ジメチルアミノ基。

アセチルアミノ基、ホルムイミドイル基、アセトイミド
イ〃基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基−セ千〜オキ
シ基、力〜ボキＶｌ＆基、メトキリ力〜ボニ〜基、エト
キシカ〃ボニ〃基、メチルチオ基又はエチルチオ基等で
置換されていてもよいメチル、エチル、プロピμ、ブチ
μ等の低級アルキル基、シクロアルキル基又はメチルチ
オ、エチルチオ等の低級アルキルチオ基；（１−メチμ
ｍＩＨ−テ［ラゾー／Ｉ／−５−イＡ／）チオ、（５−
メチル−１，８，４−チアジアゾ−μｍ２−イ／Ｉ／）
チオ。

（１，３，４−チアジアゾ−Ａ／−２−イｌｖ）　＋　
ｔ　＊（１−メチμｍ１，８．４−）リアシー／Ｌ／−
２−イル）チオ、（１，５−ジメチＡ／−１．ａ、４−
トリアシーμｍ２−イμ）チオ、（４−メチルチアゾー
ル−２−イＡ／）チオ等の複素環チオ本芯メトキシ、エ
トキシ等の低級アルキルオキｓ’Ｍｔ（１−メチｆｉ／
−ＩＨ−テトフゾー／Ｉ／−５−イμ）オキｖ　、　（
５−メチ１ｖ−１，８，４−チアジアゾ−Ａ／−２−イ
μ）オキシ、（１，３，４−チアジアゾ−ｆｉ／−２−
イ／％／）オキシ、（１−メチＡ／−（。

８．４−）リアシー／Ｉ／−２−イ、Ａ／）オキシ、（
１゜５−ジメチｆｉ／−１．ａ、４−トリアシー／’Ｉ
／−２−イμ）オキＶ、（４−メチルチアゾ−μｍ２−
イμ）オキシ等の複素環オキシ晟である。さらに、Ｒと
Ｒは結合して置換していてもよい低級アルキレン基を示
すこともでき、低級アルキレン基としてはたとえばＲ１
とＲ２が結合して示すアルキレン基等瀘用いられ、この
低級アルキレン基に置換する基としてはたとえばＲ５で
述べたごとき置撲基などが用いられる。Ｒ６およびＲで
示されるエステル残基としては、例えばメチル、メチμ
、ｎ−ｆロビ〜、イソグロピ〃、ｎ−ブチμ、イソブチ
μ、　　ｔｅｒｔ−ブチ〃のような直鎖状若しくは分枝
鎖状Ｏ低級アルキ〜基、例えば２−ヨードメチ！、２，
２−ジプロムエチ〜、２．２．２−）リタロルエチμの
ようなハロゲノ低級アルキμ甚、例えばメトキシメチｙ
、エトキシメチル、ｎ−プロポキＶメチμ、イソゾロｌ
キンメチル、ｎ−ブトキシメチ〃、イソプトキＶメチμ
のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメ
チ〜、プロピオニルオキンメチル、ｎ−ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、ピパロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシｙｔ＊ｓ／メチル基、例
えば１−メトキシカ！ボニルオキＶエチル、１−エトキ
シカμボニルオヤシエチｐ１１−ｎ−１０ボキＶカμボ
ニルオキシエチル、１−イソデロボキＶカルボニ！オキ
シエチ〜、１−ｎ−ブトキシカルボ二μオキＶエチμ、
■−イソプトキＶ力μボニ〜オキ７エチ〜のような１−
低級アルコキリ力〃ボニμオキシエチル基、例えばペン
５ｙｙｖ、ｐ−メトキシベンジル、○−ニトロベンジル
、ｐ−ニトロベンジｙのようなアフμキ／１４、を意味
する。

特に、好適な例としてはＲ１、Ｒ２が同一または相異な
って水素原子、メチμ、エチル等の炭素数１乃至４個を
有するアルキμ基または１１　　、Ｒ２が結合してトリ
メチレン、テトフメチレン等の炭素ｌ＆８乃至６個を有
する低級アルキレン基を　Ｒ３が水素原子、アセチル、
プロピオニμ等の炭素数２乃至６個を有する脂肪族アシ
μ基を、Ｒ′が水素原子で他方が（１−メチ／Ｌ／−Ｉ
Ｈ−テトフゾーＩｖ−５−イ／Ｌ／）チオ、（１−カル
ボキＶメチルーＩＨ−テトフゾー／ｌ／−５−イ／Ｉ／
）チオ、　（１−（２−ジメチルアミノメチｗ）−１Ｈ
−テＦフシールー５−イｆｉ／）〕チオ、（６−メチル
−１，ａ、４−チアＶアゾー〜−２−イル）チオ、（１
−メチｙｖ−１，８，４−）リアシー、／ｖ−２−イｐ
）チオ等の複素環チオ基、２−アミノエチルチオ、２−
ホμムイミドイ〃アミノエチ〜チオ、２−アセチμアミ
ノエチμチオ等の置換低級アルキルチオ晟。

８−アミノプロピ！、８−ホμムイミドイ〃プロピμ、
Ｉ−アセチルアミノプロピμ等の置換低級アルキμ基を
、あるいはＲ４とＲ５が結合して２−アミノプロピレン
、２−ホμムイミドイ〃アミノア０ヒレン、２−アセチ
ルアミノプロピレン等の置換低級アルキレン基を、Ｒ６
が水素原子、ビ／＜Ｏイルオキシメチル基ま九はアセト
キクメチル基を示す場合をあげることができる。

本発明の式（Ｉ）で表わされる（６Ｒ）−置換−（５Ｒ
）−ベネ人−８−カルボン酸誘導体の具、体的例として
は、次のごときものがある。

（以下余白） 本願目的物の化合物（Ｉ、ｌは、化合物（Ｉ［）を閉環
することにより得られる。式（Ｉ［）で表わされる出発
原料中の基Ｚはウィテッヒ縮合反応においてなじみのホ
スホニオ基またはホスホノ基ノ１つであシ、特にトリア
リ−μ−例えばトリフェニル−またはトリ低級アルキ！
−例えばトリブチμホスホニオ基であるかまたは低級ア
ルキμ基例えばエチル基でジエステル化されたホスホノ
基である（Ｚがホスホノ基である場合には更に強塩基の
カチオン特に適した金属イオン例えばリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムイオンを含む）。基Ｚとしてはある
場合にはトリフェニルホスホニオ基が好ましくまたある
場合にはアルカリ金属イオン例えばナトリウムイオンを
伴なうジエチルホスホノ基が好ましい。

閉環は自然にすなわち出発原料の製造中に行うこともで
き、または例えば約８０’Ｃ〜約２００　’Ｃ好ましく
は約り０℃〜約１５０℃の温度範囲に加熱することによ
って行うこともできる。

反応は適当な不活性溶媒例えば脂肪族、脂環式または芳
香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キンレンまたはメシチレン、ハロゲン化
炭化水素例えば塩化メチレン、エーテル例えばジェチ〜
エーテ〜、低級アルキレングリコーμジー低級アルキｐ
エーテル例えばジメトキンエタンまたはジエチレングリ
コ−μジメチμエーテ〃、または環状エーテ〜例えばジ
オキサンまたはテトフヒドロフフン、力〜ボン酸アミド
例えばジメチルホルムアミド、ジー低級アルキ〜スμホ
キシト例えばジメチμスｙホキシト、または低級アルカ
ノ−〃例えばメタノ−〜、エタノ−〃またはｔ−ゲタノ
ーμ、またはそれ等の混合物の存在下で、必要によシネ
活性ガス雰囲気下例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で
行うことが好ま、しい。さらに、ハイドロキノン等の還
元剤を共存させると好結果が得られる場合が多い。

得られる化合物のアミノ基、水酸晟、力〃ボキシμ基が
保−されている場合には、要すれば保護基の除去を行な
う。アミノ基の保護基の除去は、たとえばｔ−１トキシ
カμポニ声は酸によって、β、β、β−トリクロルエト
キシ力ルポ二μは亜鉛と酸によって、モノクロロアセチ
μはチオ尿素、Ｎ−４換−イチオカμパミン酸等によっ
て、ｐ−ニトロベンジｐオキＶカ〜ボニｐは接触還元に
よって行なわれる。また水酸基の保護基の除去は、たと
えば宵μミμやトリフｆｉ／オルアセチ〃は水性メタノ
ール中度酸水素カリクムによって、テトヲヒドロピフニ
μは希塩酸によって、β、β、β−トリクロルエトキシ
カμボニμは亜鉛と酸によって行なわれる。また力μホ
キシル基の保Ｓ！基の除去は後述する８位カルボン酸の
保−基Ｒの除去方法と同様であシ、同時に行なうことも
できる。

得られる化合物（ｌｌ）は、公知の手段たとえば濃縮、
液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマト
グラフィー等によシ分離精製することができる。

かくして得られる化合物（ｌ［）は、必要に応じて常法
に従って力〜ホキシル基の保護基Ｒの除去処理を行なっ
て、力μボン酸銹導体に変換することができる。保護基
の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の
技術で知られている方法によって除去される。好適には
反応は前記式（ｍ）を有する化合物のうちの置換ＭＲが
ハロゲノアルキ〜基、アフルキ〜基、ベンズヒドリ〃基
などの還元処理によって除去し得る保護基である化合物
を還元剤と接触させることによって達成される。本反応
に使用される還元剤としてはカルボキＶμ基の保護基が
例えば２．２−ジプロムエチμ、２．２．２−）リクロ
〜エチ〃のようなハリゲノアルキル基である場合には亜
鉛および酢酸が好適であシ、保護基が例えばベンジ〃、
ｐ−ニトロベンジμのようなアフμキ〃基またはペン′
ズにトリμ基である場合には水素およびバラＶウム一度
素のような接触還尤触謀ま九は硫化ナト替つム若しくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化性なわれ１、使
用される溶剤としては本夏応に関与しないものであれば
特に限定はないが、ゲタノー−Ｎ、エタノールのような
アルコール類、テＦツヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテ〃類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である、反応温度は通常は
０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物および
還元剤の種類によって異なるが、通常は６分間乃至１２
時間である。

反応終了後、カルボキシμ基の保護基の除去反応の目的
化合物は前記のごとき常法に従って反応混合物から採取
される。例えば反応混合物よシ析出し九不溶物を戸夫し
て後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することに
よって得ることができる。

かくして得られる（６Ｒ）−置換−（５Ｒ）−ペネム−
８−力！ボン酸誘導体（Ｉ）でＲ１とＲ２が相異なる場
合、Ｃビの不４／１ｍ素原子に基〈異性体（ジアステレ
オマー）が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で
示されているが、これらは本発明の範囲内に包含される
ものである。なお、置換基Ｒ１とＲ２が相異なるものを
表わし、Ｒ３が水素原子を表わすとき（例えば６−（１
−ヒドロキシ−１−エチル））、所望に応じてその水酸
基の配位の転換反応を実施することかできる。すなわち
、例えば６位置換基としてＳ配位の１′−ヒドロキシエ
チμ基を有する化合物をトリフエ二μホスフィンのよう
なホスフィン誘導体およびアゾシカ〃ボン酸ジエチ〃エ
ステｐのようなアゾシカ〃ボン酸ジエヌテμの存在下で
有機酸と処理すると、６位側鎖のｒ位の反転したＲ配位
を有する相当する１−アシ〃オキＶエチｙ＠導体に導く
ことができる。使用される有機酸としてはギ酸、酢酸、
プロピオン酸のような低級脂肪酸または安息喬酸、フエ
二μ酢酸のような芳喬族力〃ボン酸若しくは芳書脂肪酸
などが好適であ）、使用される溶剤としでは、たとえば
メチレンクロフィト、クロロホルムのようなハロゲン決
死水素類、たとえばテトフヒドロフヲン、ジオキサンの
ようなエーテμ類が好適である。反応温度は０℃乃至６
０℃、反応時間は１０分間乃至２時間が好適である。仁
の１′位の反転反応は化合物（１）の力〜ポキンμ基の
脱保護前においても実施することができる。

目的化合物（Ｉ）は、遊離のままで用いることもできる
が、自体公知の方法によシ薬理上許春される塩の形にし
て用いることもできる。例えばリチウム、ナトリウム、
カリウム、力μグラム、マグネシウムのようなアルカリ
、アルカリ土類金属の塩するいはアンモニウム、ジＶク
ロヘキシμアンモニウム、ジイソプロピμアンモニウム
、トリエチμアンモニウムのよう□なアンモニウム塩等
が用いられるが、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩
である。また　Ｂ５がアミノ基、ジメチルアミノ基、ホ
μムイミドイｐ基等の塩基性の基を含有する場合は、酸
との塩の形にすることができる。

そのよう表壜としては、塩酸、硫酸、リン酸等のが、好
適には塩酸塩である。

かくして得られる化合物ＣＩ）またはその塩は、種々の
グフムー陽−及びグラム−陰性細菌に対して活性擾価値
ある抗生物質であシ、人及び家畜の医薬として利用され
、とシわけグラム−陽性またまたはグラム−陰性細菌例
えばぞ！クーイー兄ユ１傭点°オニリλ、−１：、乙シ
びユ°リニ・ぜグジーフ・プノイモニーなどによって引
起される感染を処理する抗菌剤として安全に使用される
０本発明の抗菌剤は、更に１例えば飼料を防腐するため
に殺菌剤として動物供給飼料に添加される。例えば、医
科及び歯科装置上の有害な細菌の生長を破かい及び阻止
するために及び工業用例えば水を基にしたペイント及び
ペーパーミルの白水中における有害な細菌の生長を阻止
する殺菌剤として、溶液１ミリオン部当り抗生物質０．
１〜１００部の範囲の濃度で水性組成物に使用する仁と
ができる。

本発明の目的物（Ｉ）そＯ墳また社そのエステｙは、１
４表医薬製剤の何れかＯ製剤において単独でまたは他の
活性成分と組合せて使用することができ、たとえば、カ
ブ七〃、錠剤、粉末または溶液、懸濁液またはエリキン
声として使用し得る。

これらは、経口的に、静脈内にま九は筋肉内に投与する
ことができる。

経口投与に用いる錠剤は、普通の賦１１ｋＭ例えば結Ｉ
Ｊ例えばクロッグ、アフビャゴム、セフチン、ソルビト
ール、トラガントゴムまたはポリビニμヒロリドン、充
填剤例えばフクトース、糖類、とり吃ろこし澱粉、燐酸
カルシウム、ソμピトーμまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、崩かい剤例えば馬鈴舊澱扮またはナ
トリウムラウリ〃すμフェートのような利用し得る湿潤
剤を含有し得る。錠剤は、当該技術によく知られている
方法によって被覆することができる。経口液状製剤は、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリ
キシルなどの形態になし得るまたは使用前に水または他
の適当な溶媒に溶解する乾燥製品であってもよい。この
ような液状製剤は、懸濁剤例えばソ〜ピトー〜シロッグ
、メチμセルローズ、グルコース／糖類シロップ、セフ
チン、ヒドロキＶエチ〜セ〜ロース、カルボキＶメチｐ
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
添加可食油例えばアーモンド油、分溜ヤシ油、油状エス
テル、プロピレングリコ−／Ｌ’またはエチルアルコー
ル、防腐剤例えばメチμまたはプロピ、Ａ／ｌ）−ヒト
”ロキンペンゾエートま九はソルビン酸を含有させるこ
ともできる。串刺は、普通の串刺基質例えばココア・パ
ターまたは他のグリセライドを用いることができる。

注射用組成物は、アンプ／Ｌ／または防腐剤を添加した
容器の単位使用形態で提供し得る。該組成物は、油性ま
たは水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形
態であってもよく、懸濁剤、安定剤及び（または）分散
剤のような補助剤を適宜含有していてもよい。また、活
性成分は、使用前に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物
質を含有していない水で再構成する粉末形態になし得る
。

また、鼻及びのどの粘ｌＩまたは気管支組織によって吸
収される適当な形蝮、たとえば粉末、液状ヌデレー又は
吸入剤、ロゼイン、のどペイントなどの形態に製剤化す
ることもできる。目を喪は耳の医薬投与に対しては、液
状または半固体形紐のカプセルとしてまたは滴下剤とし
て使用し得る。

サラニ、軟膏、クリーム、ローション、ペイント、粉末
などのような疎水性または親水性基剤を使用して外用剤
としてもよい。

また、担体以外に、安定剤、結合剤、酸化防止剤、防腐
剤、潤滑剤、懸濁剤、粘稠剤または風味剤などのような
他の成分を含有し得る。更に、組成物に他の活性成分を
含有せしめてよシ広いスペクトμの抗菌活性を与えるこ
ともできる。

家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに放出する
基質中の乳腺内装剤として処方し得る。

投与量は、処理される患者の伏線及び宿主の体重、投与
の方法及び頻度、一般的感染に対して好適な非経口的方
法及び腸感染に対する経口的方法によってきまってくる
。一般に、１日当シの経口的使用量は、１日当り１回ま
たはそれ以上の適用において、患者の体重１　ｔｃｔｙ
当り活性成分約１５〜６００＃からなる。大人の人聞に
対する好適な１日当りの使用量は、体重１　ｋｇ当夛活
性成分約８０〜１２０ｑの範囲にある。

本発明の組成物は、例えば固体または液体の経口的に摂
取できる使用形態のような幾つかの単位使用形陽で投与
し得る。液体または固体の単位使用当りの組成物は活性
物質０．５〜９９％を含有する。好適な範囲は、約１０
〜６０％である。組成物は、一般に、活性成分約１５〜
１５００ＷＩＩを含有している。しかしながら、一般に
、約２５０〜１０００ダの範囲の使用量を使用すること
が好適である。

本発明の化合物、その塩またはエヌテμは、上記のごと
き用途のほかにもβ−ラクタマーゼ阻害作用を有してい
るのでβ−フクタム抗生物質と併用してもよい。このよ
うなβ−フクタム系抗生物質の例としては、たとえばベ
ンジμペニシリン、フェノキシメチ〃ベニＶリン、力〃
ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、スμペニ
シリンなどのペニシリン系抗生物質が、ま九たとえばセ
ファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレ
キシン、セホキＶチン、セフアセＦすμ、セファマント
−μ、セフメトキＶム、セファロチン、セフオチアム、
セフオタキＶム、セファピリン、セファレキシン、セフ
ラジシ、セファログリシンなどのセファロヌボリン系抗
生物質などを挙げることができる。

なお、式（ＩＩ）の出発化合物はたとえば以下の反応図
式によって製造することができる。

（ＩＶ　）　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ　）ＣＶ
Ｉ） （■） 坪 （■） （ＩＸ） （Ｘ） （Ｘ［） ＯＯＲ ＣＭ） ８６− 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ５は前記と同意義
を、Ｒｏは力〜ボキＶｆｉｌ基の保護基をＲ７拡脚化水
素基または複素環基を、Ｘはハロゲン原子また拡有機ス
μホ＝〜オキＶ基を示す〕　　　　　ｌ第１工程 式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程で、式（ＩＶ）
を有する化合物を塩基の存在下、式１式％（） 〔式中、Ｂｔ　およびＲ２は前記と同意義を示す〕を有
すみ力〜ボニル化合物と反応させる。本工程Ｏ反応を寮
施するにあえって原料として用いられる前記式（ＩＶ）
を有する６−イツニトリμベニＶｌａンｆｄ国際出願第
Ｐ（３Ｔ／ＪＰ８Ｇ１００！８１号記載の方法にしたが
い製造す為ことができる。

反応は化合物（ＩＶ）を−基の存在下に１七〃輩上の化
合物（ＸｔＶ　）と接触させることによって達される。

反応に使用される浴剤としては、化合（ＸＩＶ　）を溶
剤として用いうるだけでなく、本反応に関与しないもの
も特に限定、なく用いうる。このような溶剤としては化
合物（■）、化合物０ＱＶ）の両者を溶解する溶剤が望
ましく、例えばメタノ−〜、エタノーμ、ｎ−１０パノ
ールのようなアルコ−μ頑、ジメチルホｙムアミド、ジ
メチルアセトアミドのようなシア〜キｌＶ脂肪酸アミド
須。

テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状工“−テ／ｌ
’類、エチルエーテｙ、ダイグフイム、ジメトキシエタ
ン等のエーテ／ｌ／（Ｉｌ、ジメチρヌμホキンド。

ヘキサメチルリン酸トリアミド等のようないわゆるポー
ファフ“ロテツクソ〃ペント頻並びにこれらの有機溶剤
と水との混合浴剤が好適である。塩基としては化合物（
ＩＶ）の６位にア三オンを一時的にしろ発生し得る塩基
であれば特に制限はないが、溶剤との組み合わせも直要
である。プロチックな溶剤を用いるときは、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリラム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無＠０填晟が用いられる。アブ田チックな溶剤を
用いるときはｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム。

ジエチルナトリウムアミド、シイソプロビルナトリウ＾
アミド、イソプｉピｐｙｙクロヘキＶ〜ナトリウムアミ
ド、ジトリメチＡ／ｙリルナトリウムアミド等が好適に
用いられる。シリエチルアミン。

ジエチルイソプロピルアミン、ジエチルアミン。

ジイソプロピルアミン、ｙＶクロヘキＶμアミン。

Ｌ、５−ｓｌｙザビＶりＷ（４−Ｂ　、　ｏ　）／ノー
５−ｘンｅｌ＋８−ジアザビ＄１０（５，４，０）−７
−ウンデセン等はプロチックな溶剤中およびアゾロチツ
タな溶剤中で好適に用いられる。反応温度および反応に
要する時間は特に限定されないが、主に原料化合物（ｆ
ｆ）、（Ｘｆｆ）の種類、溶剤の種類、塩基の種類など
によって異なシ、通常−７８℃乃至５０℃″ｒ１分乃至
！４時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｖ）は常法に従って
反応混合物から採取される６例えば反応混合物に酢酸エ
チμのような水と混和しまい有−溶剤および水全加え、
有機層を分取して水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有
機溶剤層より溶剤を留去することによって得ることがで
きる１゜このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法１分収用薄層クロマトグラフィ
ー、カラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製
することができる。

第２工程 化合物（Ｖ）を遠冗的脱イソニトリル化反応に付し、選
択的にシス配位を有する６−ヒトロキシア〜キルペニシ
リン誘導体（ＶＩ）を得、必要ならばこれにアシル化剤
あるいは水酸基の保纒基形成試薬を反応させる２工桿よ
りなる。、この２工程はその順序を逆にして行なうこと
が可能であシ、先に必要ならば水酸基のアシル化反応あ
るいは水酸基の体製を行なったのち、脱イソニトリ〃化
及“応に付して、化合物（Ｖｌ）ｔ−得ることもできる
。還元的脱イソニトリμ化反応は、化合物（Ｖ）あるい
はその水酸基がアシル化された化合物や保護された化合
物をたとえば過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニ
トリルのようなフジカル反応開始剤の存在Ｆ、　　）ジ
−ｎ−ブチルチンハイドライド専の還元剤と接触させる
ことによって達成される。、本反応はラジカル反応なの
で脱酸素、脱空気の状態即ち窒素雰囲気下やアルゴン芥
囲気下で行なうのが望ましい。反応に使用される溶剤と
しては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、通常ベンゼン、）μエン、キシレン、アセトン等が
用いられる１１反反応度は特に限定はなく、通常Ｆ１４
０℃乃至１００℃付近である。反応に要する時間は主に
原料化合物のｍ類９反応温度、溶剤の４類などによって
異なるが、２分乃至２４時間である。

反応終了後本反応の目的物は常法によって反応混合物か
ら採取される。例えば反応混合物から溶剤を除去し、必
要ならば再結晶法、カラムクロマトグラフィー等によシ
過剰の試薬や副生成物を除去することができる。

水酸基のアシル化反応あるいは保護基導入反応は有機化
学の分野において行われている通常の方法で達成される
。アシル化反応の場合、そのアシル基が化合物（Ｉ）の
Ｒ３として導入されるので、（Ｔ）　　の抗−活性、β
−ヲクタメース阻害作用に密接に結びつくので慎重なア
Ｖ／ｖ基の種類の頑択が必要である。したがって酢酸、
１０ピオン酸。

ｎ−酪酸、イソ−酪酸等の低級脂肪族カルボン酸。

安息香酸等のアリールカルボン酸、フエ二μ酢酸等の７
ツルキルカμポン酸等の活性層導体たとえば酸ハロゲン
化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エヌテ〜等が使用
される。

水酸基の保４イヒ反応は脱保鏝反応が緩和な条件下で水
酸基を再現させることを目的として行われるので、ベニ
ンリンやセファロスポリンの分野で使用されている試薬
を用いて反応させるのがＭましい。かかる試薬としては
、例えばｔｅｒｔ−ブチμジメチμシリμクロフィト、
トリメチμシリ〜クロフィト等シリμ化剤、ｐ−ニトロ
ベンジμクロロホＮメイト、Ｏ−ニトロベンｖμクロロ
ホルメイト等のクロロギ酸のベンジルエステル、メトキ
シエチルクロライド、テトラヒドロピラン等が目（いら
れる。これらの試薬を用いる水酸基のアシル化あるいは
保護化反応は塩基の存在下で促進されることがある。

なお本水酸基のアシル化反応あるいは水酸基の保護反応
は後述の第８〜１０工程の任意の工程前イセに行ないう
るが、その反応の本質はここで述べたのと同じであるの
で以下では省略する。

第３工程 化合物（Ｖｌ　）を酸化して化合物（ν鼓）を製造する
工程である。

本工程の反応を火施するにあたって、反応は化合物（Ｖ
ｌ　）を溶剤の存在下で酸化剤と接触させることによっ
て達成される。反応に使用される酸化剤としては、メタ
クロロ過安息ｉｉｒｍ、過女息査酸。

過酢酸等の過酸、シーグチルハイホクロライド。

、ｔ−アミルハイポクロライド等欠亜−素欧エステμ９
次ＩＪｆ！塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム号の
次亜塩素酸塩、過マンガンはカリウム、過マンガン酸ナ
トリウム等の過マンガン酸塩、ナトリウムメタ過ヨウ素
酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩。

オゾン等が好適に用いられる。本反応に過剰の酸化剤を
用いるとスルホン体が生成することがあるので、当モル
量乃至や！過剰の酸化剤を用いることが望ましい。溶剤
の種類としては酸化をうけないものなら特に限定されな
いが、有機系の酸化剤を用いる場合はたとえばクロロホ
ルム、ジクロルエタン、ジクロルエタン等が化合物（Ｗ
）おヨヒ酸化剤をよく溶かし都合のよい場合が多い。水
と他の溶剤を併用してもよい。反応温度は一般にはスル
ホン体の副生を避ける意味で低温の方がよいが、通常−
２０℃乃至８０℃で行われる。反応に要する時間は主に
原料化合物の種類、ば化剤の種類、溶剤の種類２反応源
度などによって異なるが、約１０分乃至２４時間である
。

反応終了後、本工程の目的物（■）は常法によって反応
混合物から採取される。例えけ過酸を酸化剤として用い
た場合反→混合物をアルカリ性の水溶液で洗浄し過剰の
試薬を除き、乾燥後溶剤を留去することによって得るこ
とができる。化合物（■）はスルホキシＦ部分に不望を
生ずることがあイ、ので、ｔ＜１　　と躇　が相異なる
ときは４つのＲ１（ＬＩＡ２　か同一のときは２つの異
性体の混合物として存在することがある。これらの異性
体は必要なラバ再結晶法、カラムクロマトグラフィー法
等の手段で谷々申−の化合物に分離することが可能であ
る。

第４工程 化合移り（■）と式 ％式％（） １、式中、１＜　　はアルキル基、アリー／ｌ／基、ア
ヲ〜キ／Ｌ’基または複−ＩＡ壌基をボす。〕を有する
チオールを反応させ化合物０１金製危する工程である。

反応は通常浴縄中で行なわれ、使用される溶媒としては
例えばベンゼン、トルエン、キシレン。

第３級プナルアルコール、イソプロパツール、メチルイ
ソブチルケトン、メチルエナ〃ケトン、ジオモサン、ジ
メチルホルムアミＦ等若しくハこれらの混合溶媒、その
池水反応に影譬を与えない溶媒であるなら如何なるもの
であってもよい。

反応温度は特に限定されないが好ましくは５０〜１５０
℃であり、通常使用する溶媒の湘点付近で行なわれ、反
応時間け０５〜２０時間でよい。

目的化合物の分屋には、反応終了後溶媒を減圧留去シ、
一般にはシリカゲルカフムクロマトグヲフイーを使用す
る。

また得られた目的化合物はさらに５４Ｉｊ！！！するこ
となしに次の工程の反応に使用されてもよい。

化合物（ＸＶ）におけるＲ７　の具体例は以下の通りで
ある。Ｉ）例えばメチル、エチμ、プロピル。

イソプロピル、ブチ〜、イソブチρの如きアルキμ基１
ＩＩ）例えばフェニル、キシリ〃、トリｐ。

ナフチル、クロロフエニｌｖ、ニトロフェニμ、クロム
フ二二μの如き非置換若しくは置換のアリ−ｐＭ；１１
１）例、ｔばベンジル、フエネチ〃、フエ二〜ゾロヒル
、キシリμメチｐ、ｐ−クロロベンジμ、Ｏ−ニトロベ
ンジμ、ｐ−ニトロベンジｙ。

ｐ−メトキシベンジ／Ｉ／、２１４−ジメトキシベンジ
Ａ／、２−クロロ−４−メトキシベンジμの如き非ｔｍ
若しくはｒｉｔ換のアフμキル慕−ｒｖ）例えばピロリ
ジニル、ヒベラジニ／Ｌ／ｌホモピベリジニμ。

ノリル、ナエニル、ピロリル、ピリジ／Ｉ／、イミダゾ
リジニル、ベンゾチアシリｌし、ベンス゛オキサシリル
、ナー／シリ／Ｌ／、ナアトリアゾリル、オキサシリル
、オギサジアゾリル、オモサトリアゾリル。

トリアゾリル、テトラシリ々の如き同−若しくは異なっ
た１１！！素、窒素、硫黄原子を少ガくとも１個以上有
む脂肪族イ￥しくは芳査旅の複素単環基又は俵來多−基
またはこれらの俵素−基が例えばメチル、エチル等のア
ルキル基、例えばメトキシ、工）　キン等ノア〃コキシ
基；例えばフ〜オ／Ｌ／　、クロル、ブロム等のハロゲ
ン；ニトロ基１例えばフェニル、トリル、キシリ／Ｌ’
寺のアリール基；創見ばクロロフエニｐ、ニトロフエニ
／Ｌ／′８の置換アリ−１ｖｈ＼ｉ例えばベンジル、フ
ェネチル等のアルキル基；を同−若しくは異なって１個
以上有する置換情屑環基等が用いられる。

第５上程 １ヒ合物（１）を塩基で処理して二嵐結合を異性化させ
化合物（ＡＸ）を製造する工程である。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は化合物（■
）を溶剤の存在「で塩基と接触させることによって達成
される。反応に使用される塩基と（、てＵ＜■）のアル
コキシカルボニル水素を引抜くことができる塩基であれ
ば特に限定されないが、一般にはトリエチルアミンが繁
用される。反応に使用される浴剤としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、一般にはたとえ
ばクロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン等が
繁用される。反応温度は特に限定はなく、通常は０°Ｃ
乃芋室温付近であるが、反応混合物が１ｄ色するの分防
ぐため０℃付近で行なうのが望ましく、ジクロルメタン
中、当モ／Ｌ／量のトリエチルアミンを用いて、０℃で
１時間前後反応させるという条件が繁用される。反応終
了後トリエチルアミンは留去することなく、当モ／Ｓ／
１にのたとえば塩酸．ギ酸，酢酸等の酸で中和すると反
応混合物の肩色化を防ぐことができさらに好適である。

このようにして得られた目的化合物（ＩＸ）は、必要な
らば常法、例えば阿結晶法、分取用薄層クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィーなどによってさらに精
製することができる。

第６エ程 化合物（ＩＸ）に式 １式中、Ｒ４　、Ｒ５は前記と同意義をボす。〕で表わ
される力ｐボン酸の活性誘導体をｉ３（１ｍのリン化合
物と水の存在下反応させ化合物（Ｘｌ製造する工程でお
る。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は化合物（Ｉ
Ｘ）ｔ−水および８価のリン化合物の存在下で力μボン
酸（ＸＶυの活性誘導体と接触させることによって達成
される。反応に使用される溶剤としては水，８価のリン
化合物およびカルボン酸（Ｘ■）の活性誘導体と共存し
得るものであれば特に限定はないが、たとえばクロロホ
μノ，ジクロルメタン、ジクロルエタン、エチ〜エーテ
ｌｖ，テトフヒドロフラン，ジオキサン、＃酸エチｌｖ
，ベンゼン、トルエン、ヘキサン等のノンポーファプロ
テツクソｐペンＦが好適に用いられる。８価のリン化合
物としては、たとえば亜すン酸トリメチ〃，亜リン酸ト
リエチル、亜すン酸トリプロピ／Ｉ’。

亜すン酸トリフエニμ等の亜すン酸エステμ．トリフエ
ニμホスフィン等のホスフィン類が好適に用いられる。

また反応に用いられる力〜ボン酸（ＸＶＩ）の活性誘導
体の種類としてはたとえば酸クロフィト、酸ブロマイド
、酸無水物，混合酸無水物，活性エヌテルが適宜用いら
れる。反応温度は特に限定されないが、好適には冷却下
乃至室温で行われる。また反応の速度を速めた夛、反応
により酸が生じる場合、これを中和する目的で、たとえ
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸カリウム・水酸化ナトリウム・水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、ピリジン。

ピコリン、コリジン、Ａ／チジン，アニリン、ジメチル
アニリン、ジエチルアニリン等の塩基を共存させる場合
が多い。ま九共存する水による分解を未前に防ぐため、
当モ〃量以上の力μボン酸の活性誘導体を用いることが
望ましい。

反応終了後、本工程の目的化合物（Ｘ）は常法に従つ−
Ｃ）ｚ応混ｄ物から採取づれ、必要ならば常法例えにｒ
再結晶法１分取用薄層クロマトグラフィー・カラムクロ
マトグツフィーなどによってサラにｖｇ製することがで
きる。

なお、化合物（Ｘ）は下式にカ（す方法で化合物（Ｖｔ
＋　）より、別蓮経路で合成され得る場合があるが、式
（島）ヲ表わす化合物が生成繊体として得られる場合が
あるので注意が心安である、。

０■） 第７エ程 化ａ物（Ｘ）’ｔオゾン分解し、生成したα−ケトカル
ホン酸誘導体を加溶媒分解して化合物（ＸＩ）を製造す
る工程である。

本工程の前半の反応を実施するにあたって、反応は化合
物（Ｘ）を溶剤の存在下でオゾンと接触させることによ
って達成される。反応に使用される溶剤としては（Ｘ）
’を溶解し、オゾンと反応しないものであり１、低温で
固化しないものであれば特に限定はないが、通常たとえ
ばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロルメタ
ン、クロロホルム等が好適に用いられる。

反応温度は低温で行われるのが望ましく、好適には一７
８℃乃至−３０℃である。反応に要する時間は主として
原料化合物の種類、溶剤９反応温度、オゾン発生器の能
力等によって異なるが、オゾンが常に過剰に供給されて
いる状態では１分乃至１時間である。

反応終了後、本工程の前半の目的化合物α−ケトカルボ
ン酸誘導体は常法に従って反応混合物から採取される。

例えば反応混合物から過剰のオゾンをチッ素、アルゴン
寺の不活性ガスを導入することによって除き、ジメチル
スルフィト、ジエチルスルフィド尋のスルフィド類や亜
硫酸水素ナトリウム、ナオ硫酸ナトリウム等のＪ／ｅ剤
と接触させた後、公知の方法でα−ケトカルボン酸誘導
体を採取される１２通常、得られたα−ケトカルボン酸
誘導体はさらに＃を製することなしに本工程の後半の工
程の反応に使用される。

ド工程の後半の反応を実施するにあたって、反応は前半
の反応で侍られたα−ケトカｐボン酸誘導体？加浴媒分
解して達成される１加溶媒分解に便用される溶媒として
は、たとえはメタノール。

エタノール、フ”ロバノーμ、ゲタノール寺のポーファ
ロテツクソルベントが好濾に用いられる。反応に関与し
ない浴剤でろれば特に限定ない。反応の速度を玉料させ
るためにたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムエチラート。

ナトリウムエチラート等を触μｍ　Ｍｋ加して好成績が
１４られる場合が多い。シリカゲルも同じ目的で用いら
れ得る。反応の温度ｅｉ特に限定されないが、室温付近
で行なうのが望ましい。反応に要する時間は主として原
料化合物の遣耕、浴剤、触媒２反応温度等によって異な
るが、メタノ−μを溶媒として用い、ナトリウムメチラ
ー）ｔ＃ｈ加し、室温で反応させた場合通常、１時間乃
至２４時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩ）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物から溶
剤を留去し、残留物を水と混合しない溶剤に浴゛解し、
水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得ることがで
きる。このようにして得られた目的化合物は、副生する
蓚酸エヌテｆｉ／ｌｌ−含有するが、必要ならば常法、
例えば再結晶法１分収用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグツフィー等によって精製することができる
。

第８工程 一般式（Ｘｌｌ）を有する化合物を製造する工程で、化
合物（Ｘ［）に一般式 ％式％（） 〔式中、賀は前記と同意義を示す。〕を有するグリオキ
シρ絃エステ〜誘導体を付加度広させる工程である。

本Ｔ肩、、、、！のル応を実施するにあたって、反応は
化合物（ＸＩ　）　ｆ溶剤の存在下で化合物（Ｋ（Ｘ）
と接触きせることによって達成される。、反応に使用さ
れる浴剤としては本反応に開学しないものであれば特に
限定はないが、たとえばテトラヒドロフフン、ジオキサ
ンのようなエーテ／Ｉ／ｌベンゼン、トμ７１：ンのよ
うな芳査族病化水素類、ゾメチルホルムｒミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなジアルキル−脂′訪酔アミド頌
並びにこれらの有機溶剤の混合浴剤が好Ｊｆ４である。

本付加反応は塩基の存在Ｆで促進されることがあるが、
その目的のために使用される塩基としては、例えはトリ
エチルアミン、ジイソ１０ビルエチルアミベ　ピリジン
のような自−１λ福基あるいけケイ酸ナトリウムアルミ
ニウム分子ふるいなどをあげることができる１１反反応
度は特に限定はなく、通常は室温乃至１２０℃付近であ
るが、Ｆ記の塩基を使用する場合は室温付近で、使用し
ない場合には溶剤の還流温度付近に加熱して行なうのが
好適であり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間は主に
原料化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約
１乃至９６時間である。。

反応終了後、本工程の目的化合物ＣＭ）は常法に従って
反応混合物から採取される、例えば反応混合物を必要な
らば不溶物を炉別して後、水洗、乾燥し溶剤および過剰
の試薬を留去することによって得ることができる。

また、化合物（Ｘ）のＲｏ　と化合物ＣＭ）のＲが同じ
基を表わす場合、下の別途経路で（Ｘ）から（■）を合
成することができる。

第９工程 化合物（ｘｍ　）を製造する工程で、化合物（ＸＩ）を
ハロゲン化する工程である。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は化合物（Ｘ
［ｌ）を溶剤の存在下でハロゲン化剤と接触させること
によって達成される。反応に使用されるハロゲン化剤と
しては特に限定はないが、塩化チオニル、臭化チオニル
のようなハロゲン化チオニ〜、オキシ塩化リンのような
オキシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンのよう
なハロゲン化リンまたはオキサリルクロリドのようなオ
キサリルハライドが好適なものとしてあけることができ
る。本反応は塩基の存在下で好適に実施されるか、その
目的のために使用される一基としてはトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは〃アミ
ンのような有愼壜基が好適である１４反応に使用される
溶剤としては本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、テトラヒドロフフン、ジオキサンのようなエ
ータ／Ｉ／′＃４か好適である。反応温度は特に限定は
ないが、鎚１ｊ反応を抑えるために比較的低温が望まし
く、−４０℃乃至室温付近で行なうのが好適であシ、必
要ならば窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行なう
ことかできる。反応に要する時間は王に原料化合物の種
類、反応温度などによって異なるが、約１０乃至８０分
間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩ）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物より溶
剤および過剰の試薬を留去することによって得ることが
できる。通常、得られた目的化合物はさらに精製するこ
となしに次の工程の反応に使用される。

なお、このようにして得られる目的化合物（Ｘｌｌｌ）
において、置換基Ｘで表わされるハロゲン原子を公知の
方法によって他のハロゲン原子に変換することができる
。、例えば相当する塩素化合物をたとえばジメチ／Ｉ／
ｍｌ＆ムアミＦ、ジメチμアセトアミド、ジメチ／ｌ／
ヌルホキシト等のような有ａｉ！溶剤中で臭化リチウム
、ヨウ化カリウムのような焦損の臭化物塩またはヨウ化
物壜で処理することによって、臭素化合物またはヨウ素
化合物にすることができる。

第１０工程 化合物（Ｉ［）を製造する工程で、化合物（Ｘｌ［）を
ホスホラン化合物に変挨する工程である。

杢［ゼ□の反応（ｒ実施するにあたって、反応は化合物
（刈）を溶剤の存在１゛でホスフィン化合物若しくは亜
すン瞭エステル化合物および塩鉦と接触さぜるごとによ
って達成される。反応に使用されるホスフィン化合物と
しては、トリーｒ１−ブチルホスフィンのようなトリ低
級アル４ルホスフインチたけトリフェニルホスフィンの
ようなトリアリールホヌフインなどがあげられ、亜リン
酸エステル化合物としては、亜リン酸トリエチルエステ
μのような亜すン酸トリ低級ア／ｌ／Ｅρエヌテ／ｌ／
または亜すン酸ジメチルエステルナトリウム壜のような
亜すン酸ジ低級アルキルエヌテルアＩレカリ金属−など
を好適な試薬としてあけることができる。

開用される塩基としては、ホスフィン化合物を用いる場
名にはトリエチルアミン　ジイソ１０ピｐ工ｆ／Ｉ／ア
ミン、ピリジン、２．６−ルチジンのような有機塩基が
好適であり、亜りン酸エステル化合物を出いる場合には
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物あるい
はｎ−ブチルリチウムのような低級アルキｌソリチウム
化合物が好適である。反応に使用される溶剤としては本
反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例え
ばヘキサン、シクロヘキサンのような１ＩｄＵｊ族炭化
水Ａｍ、テトフヒドロフフン、ジオキサンのようなエー
テ／Ｌ／Ｍ、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類、ジメナルホルムアミド、ジメチ／Ｌ／７セトアミ
ドのようなジアルキル′Ａ′１ＩＵｊ酸アミド類が好適
である。反応温度は特に限定はないが、通常室温乃至１
００°Ｃで行なうのが好適であり、必要ならば窒素のよ
うな不活性ガスのふん囲気中で行なうことができる。反
応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温度など
によって異なるが、約１乃至２０時間である。

反応終了後、本工程の目的化゛合物Ｃ１）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物に酢酸
エチルのような水と混和しない有機溶剤および水を加え
、有機浴剤層ン分取して水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した
後、有模溶剤層よυｆ８′剤を留去することによって得
ることができる。

このようにして侍られた目的化合物は、必要ならは菖法
’Ｄ＋＋えば再結晶法、万病用連層クロマトクラフィー
、カラムクロマトダラフイーなどによって精製すること
ができる。

次に、庭考例及び実施例を示すが、本発明の範囲全限定
するものではない。これら具体例中、Ｍｅはメチル基を
、ｔ３’ｕはブチル拭を、ＡＣＯＥｔは酢酸エチルを、
Ａ＋；ＯＨは酢酸金、）３はシングレットを、（］はダ
グレットを、ｍはマルナブレットを、ＡＢｑはＡＢクワ
ルテットを、ｂｒはブロードを、（ｌｄはダブルダブレ
ットを、ｑはクワｐチットを、ｍｐは融点を、σｅｃ、
は分解を、ＰＬＣはメルク社製薄層クロマトグラフ板Ａ
ｒｔ　　５７１５を用いる薄層クロマトグツフィーを各
々意味する。１）４例１ ２−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンズチアゾ−ｔｖ−２
−イルジチオ）−＋３−（１−ヒドロキシイソプロピ）
ｌ’　）　−２−オキソアゼチジン−１−イだ〕−３−
メチルクロトン酸ビバロイｙオキシメチルエヌテル ｌ）６β−（１−ヒドロキシイソプロピＡ／）ベニシラ
ン酸ピバロイμオキシメチ〜エステル　１−オキサイド
にトルエン７１．７＠ｌ！、２−メルカプトベンズチア
ゾ−／Ｌ／１．５４ｆを加え、３時間加熱攪拌し、反応
で生じてくる水をディーンヌタークの装置により除く。

減圧下にトルエンを留去すると２−（（ａＲ，４丘）−
４−（ベンズチアゾ−μ−２−イルジチオ）−＋３−（
１−ヒドロキシイソプロピ／Ｌ／）−２−オキソアゼチ
ジン−１−イ〜〕−ａ−メチル酪酸ピバロイルオキシメ
チルエステルが定量的に得られる。

２）上記醋酸ピパロイルオキシメチルエステルを塩化メ
チレンＴＬＴｗｔに溶解し、トリエチルアミン１．２９
　露／を加え、室温で５０分攪拌する。減圧下に溶媒を
留去するとアワ状〜アメ状の標題化合物が定量的に得ら
れる。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：１７５２　、１４Ｂ０　、１１３０
　、１０７８　。

１００４．９８６鍾 ＮＭｉ−ｆ　（ＣＤＣ工、）δ：１．１６ｓ（Ｂｕｔ）
、１．６０ｓ２．９５　ｂｊｏ（（升１）、ａ、６ｕｉ
（Ｊ＝５Ｈ２，，０３−Ｈ）。

５．４１［１（Ｊ＝５ｋｉ７．、Ｃ４−Ｈ）　、５．６
７＆５．８３ＡＩ−５ｑ（Ｊ’＝６８Ｚ、−０ＣＩ（２
０）、７．２−７．６１１（２Ｈ）＆７．７〜８．０　
ｍ　（２ｄ　、芳香族水素）１゜ｔ＜ｆｖｉ（Ａ’、＋
ＱＥｔ、−ヘキｔｙ　（１：　１　）　〕：　０．６１
６・４例２ ２−Ｃ（，３Ｌ−＜、４Ｆｔ）−４−−ｔセｆｔｖｆオ
ーａ−（ｌ−ヒドロキシイソプロピル）−２−オキソア
ゼチジン−１−イルＪ　−３−メチ浸クロトン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル １）６β−（ｌ−ヒドロキシイソ１０ビ／Ｌ／）ペニシ
ラン酸ビパロイルオキシメナルエステＡ／　　１−オキ
サイド３８９ＩＩｇをトルエン１０ｇ／Ｋｌｌ！ｉｌｔ
濁させる、無水酢１１ｉ１０．４７１譚ｌ、亜リン酸ト
リメチル０、１１８　ｍｌを逐次加え、ｌ　１００Ｑに
３時間４０分加熱、攪拌する。減１１１ｔ’Ｆに溶媒を
留去し、残留する精製の２−（（ａＲ，４Ｒ）−４−ア
セチルチオ−３−（ｌ−ヒドロキシイソ１０ピ／Ｉ／　
）　−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチル
酪酸ピパロイμオキシメチμエステμを塩化メチレン１
０ｇｔに溶解し、トリエチルアミン０．１７９ｍを加え
、室温で４５分攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチル
ｍヘキサン（［１）で溶離することによシ、標題化合物
１９６Ｉｖを無色の油状物として得る。

工Ｒ（＝−１：　１７５２．１６９６．１８７０．１１
Ｂ８゜１０７０．９８６ｃｇ Ｃ３−Ｈ）　、５．７５　＆　５−８５　Ａｋ’（１（
Ｊ　＝５　ＨＺ　、１−ＯＣＨ２０）。

５．８９ｄ　（Ｊ　＝５Ｈｚ　） Ｒｆ値（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１：１））：０．４４
参考例８ （ｌ−メチｔｖ　−Ｉ　Ｈ−テトラゾ−１ｖ−５−イ〜
ンチオ酢酸クロフィト １）水酸化ナト９ウム４．０（ｌを水２０ｇ／に溶解し
、６−メ〜力１トー１−メチ／Ｌ／−ＩＨ−テトラｙ’
−／Ｌ／１１．６Ｎを加えて溶かす。一方モノクロルぐ
１ト酸９．４５ｆＩ′Ｊ＆：水２００厘ｔに浴解し、炭
酸ナトリウム５．３０ｆ／を少量ずつ加えて中和する。

上記５−メルカ７”トー１−メチＩｖ−ｔ　ｌ（−テト
ラゾ−μのナトリウム塩〜の水溶ａｔ加え８０〜８５℃
で１６．５時間加熱、攪拌する。冷後不溶物を炉去し、
ｐ液を酢酸エチルで洗浄する（２００ｍ／Ｘ２）。

水浴液を冷却し、リン酸で’［）Ｈ２とし、酢酸エチル
で抽出する（１００ｍ／Ｘ８）。酢酸エチル層を合して
飽和食塩水で洗浄し、詭酸マグネシウムで乾燥する１、
減圧で溶媒を留去し、残留物にエーテル−ヘキサン（１
：１）を加え冷却すると結晶化する。ヘキサンを加え炉
取、乾燥すると（１−メチル−１Ｈ−テ”トラゾール−
５−イ／Ｌ’）チオ酢酸１０、１７９が得られる。ｒｎ
ｐ　１０５−１０７°０１．１（（ヌジオール）：　１
７８４．１２Ｂ８．１２０４．１１７２゜１ ９２０．７０４（１） Ｎ　Ｍ　Ｌ（、（ｃＬＪ　０１３−　ＤＭ　Ｓ　（Ｊ−
ｄ、ｓ　）　”　：　ａ、９　’／　Ｓ　（Ｍ　Ｏ）　
。

４．１０　、；　（Ｃ１−１２） 元素分拍澁　０４　Ｈ６Ｎ４０２　　Ｓ　　として計算
−：　ｅ、２７．５８ｉ　Ｈ，ａ、４７＋　Ｎ、８２．
１７冥測徂：　Ｃ，２７，４２ｉ　ｋ（，３，４４；　
Ｎ、ａ２．ａ８Ｒ１ｌ！（ＡｃＯ”ｒｐ：ｔ、−Ａｆ３
０１４−Ｈ２０（８：　１　：　１　）　）　’　０−
５３２）（１−ノナ１ｖ−ＩＨ−テトフゾ−７Ｍ−５−
イル）チオ酢酸４．３５９を塩化メチレン６０ｍに懸瀾
し、塩化チオニル２．８５　ｍｌを加える５、３時間攪
拌、還流し、冷後減圧下に溶媒を留去すると結晶が残留
する。エーテル−ヘキサン（１：１）を加えて恒数し、
同溶媒で洗浄、乾燥すると標題化合物３．８ｔ９が得ら
れる。

工Ｒ（ヌジオー／Ｌ／）：　１７９８，９７６．９６６
．７２４７００（！ｉｌ＋１ ＮＭＪＣＤ０１３）δ：ａ、９９ｓ（Ｍｅ）、４．６６
ｓ（Ｃ）１２）参考例４ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−８−（１−ヒドロキシイソ１０
ビル）−４−（１−メチＡ／−１１（−テトラゾ−μｍ
５−イ／Ｉ／）チオアセチ〃チオー２−オキソアゼチジ
ン−１−イｙ）−ａ−メチルクロトン酸ピバロイルオキ
シメチμエステμ ２−（（ａＦ　、４Ｒ）−４−（ベンズチアゾ−／Ｌ／
−２−イルチオ）−８−（１−ヒドロキシイソプロピ／
Ｌ／）−２−オキソアゼチジン−１−イｙ〕−３−メチ
ルクロトン酸ビパロイ〜オキシメチルエステ／Ｌ／４８
１ｑを塩化メチレン１４．２ｄに溶解し、氷水で冷却し
攪拌しながら０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ２２、４ｔｘｔを
加える。同温度で攪拌しながら（１−メチル−１ｆ（−
テトフゾー／Ｌ／−５−イル）チオ酢酸クロフィト２５
８′ｑとトリフェニルホスフィン２４６〜を加える。同
温度で攪拌を続行し、２０分後、８０分後に各々（１−
メチ／Ｉ／−ＩＨ−テトフゾー／ｌ／−５−イＩｖ）チ
オ酢酸クロライド７０■を追加する３、４５分後反応液
を室温にもどしさらに１５分間攪拌する。反応液を分欲
し、水層を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を
合して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒
’（ｉ１７去し、オレンジ色の残留物を１０％の水で不
活性化したシリカゲル上でクロマトクラフ処理し、酢酸
エチル−ヘキサン（２：１）で＃離することにより、標
題化合物１８９ｇＩＩｇを油状物として得る。

丁Ｒ（Ｋｉ３ｒ）：１７４８．１ａ７２，１１ｉ３６，
１０７４゜１０２６．９９０側 ２．７４ｂｒ（ＯＨ）、ａ、６８α（Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ３
−Ｈ）。

４．０　ａ　Ｓ　（テトラゾール−ＯＨ３）、４．ａ５
Ｓ（ＣＯＣＨ２Ｓ　）。

５．８０＆５．９２１ＡＢｑ（Ｊ＝６．　−０ＣＨ２０
）Ｒｆ値（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（２：ｌ））：ＯＪ５
参考例５ ５−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ二μアミノ吉草酸 ５−アミノ吉草酸９５７岬をアセヤニトリル１５ゴに懸
濁し、氷水で冷却し攪拌しなからエチルジイソプロピル
アミン１．６８ＩＩｌを滴下する。５分間同温度で攪拌
したのち、トリメチμシリ〃クロライド１．８４　ｍｌ
を一度に加え　さらに８０分間撹拌する。次いでｐ−ニ
トロベンジ！クロロカーボネート１．７６１１のア七ト
二トリル６ｍｌの溶液およびエチルジイソプロピルアミ
ン１．４１−を逐次滴下し、さらに３０分間攪拌する。

氷水６０ｓ／を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層をｌＮ−ＨＣｌ、水で逐次洗浄し、ＩＮ−’ＮａＯＨ
２０ｇ／テ佃出する。、゛／ルカリ水層をリン酸で［）
Ｈ２とし酢１ぼユｔ−１で抽出する。酢酸エチ／Ｌ’鳩
を食塩水で洗浄し、銃酸マグネシウムで乾燥。減圧下に
溶媒を留去すると結晶が残留。ヘキサンを加えて恒数し
、ヘキサン次いでエーテルで洗浄し、　１／Ｌｍすると
標題化合物２．０４７ｇが得られる。

■］−＋　　　１００−１０２６Ｃ １（、（ノヨ−ｔし）：　　８ａａＯ，１６９２，１５
ａ４゜１５１６．１ａ４５．１２７８ｍ 元本分υ「随　’　１３　’　１６　Ｎ　２０６として
計算＊　　：　　０．５２．７０；　　ｌｉ、５．４４
；Ｎ、９．４ら実測線：　Ｕ、５２．９０．　Ｉ（，５
，５７；ｌ、／、’１．１ど１（ｆ’　　ｇ　（Ａｃ０
ｔ弓し−Ａ（ジ０Ｈ−Ｈ２ｔＪ（８：　１　　：　　ｌ
　）　）　：０．８９ｉ４ｆｖｌｔ（（ＣＤＣ１３−Ｄ
ＣＤＣ１３−Ｄ　’　：　１．４−２．０ｍ（−（Ｊｔ
２Ｕ）１２−）、２．１〜２．６　＋ｆ＋　（Ｉｊ　ｌ
ｉ謔り）　、　２．９〜８．５ｍ　（Ｃ−見２ＮＨ）　
１６．２０８　（にすＯＣｋ（ｚ　）　、５．８　ａ　
ｎｌ（、Ｎｕ）、７．５２＆８．１９ＡＢｑ（Ｊ＝９Ｈ
ｚ、芳香族水素）。

１０．７ｂｒ（Ｃ００Ｈ） 参考例６ ５−ｐ−ニトロベンジルオギゾカルポニ〜アミノ吉菫酸
クロフィト ５−ｒ）−二トロペンジｙオキシカ〜ホニルアミノ吉草
酸１．４８９を塩化メチレン１０ｇ／に懸濁し、塩化チ
オニル０．４７　ｍｌを加える。２時間攪拌、還流し、
減圧下に溶Ｗ、を置去すると定量的に標題化合物を淡黄
色の油状物として得る。

工Ｒ（ニー　）　　）　　：１８０４．１７９６．１７
２６．１５２６゜１８５０．１２５０（！！Ｉ＋” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．３−２．２ｍ（−０Ｍ
２０）１２−　）　。

２．８−４．０ｍ（Ｃ０Ｃ）（２＆　ＣＨ２ＮＨ）　、
５．２１　ｓ　（Ｃ０２ｃａ２）、７．５ａ＆８．２２
ＡＢｑ（Ｊ＝９Ｈｚ、芳査族水素）参考例７ （ａＲ，４Ｂ　）−４−ｙセｆｉｖｆｔ−８−（１−ヒ
ドロキシイソプロピｔｖ−２−オキソアゼチジン １）２−（（ａＢ、４Ｒ）−４−アセチルチオ−３−（
１−ヒドロキシイソプロピ／Ｌ’）−２−オキソアゼチ
ジン−１−イ〜〕−８−メチルクロトン酸ピバロイルオ
キンメチルエヌテ／Ｌ／４７８１Ｆｔ酢酸エチＮ　８０
　ｍｌに溶解しドライアイスーアセトン袷で−７８’Ｃ
に冷却し、オゾンを導入する。反応故が青色になってか
ら原料の消失會ＴＬＵで横系する１、過剰のオゾンを窒
素ガスを導入することによって除き、酢酸エチ／Ｉ／Ｎ
Ｍを３％亜硫酸水本ナトリウム水浴液で洗ｉ’＄（２５
ｇ／Ｘ　２　）　Ｌ、次いで食唱水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧−「に溶媒を留去すると粗製の
２−（（ａＲ，４１（）−４−アセチルチオ−ａ−Ｃｔ
−ヒドロキシイソフ“ロビ／Ｖ　）　−２−オキソアゼ
チジン−１−イルツー２−オキソ酢酸ピバロイルオキシ
メチルエステ／ｌ’４０６岬を無色の飴状物質として得
る。

工Ｒ（ニー　ト　）　　：　　１８０７，１７６０，１
７１２．１１２４゜１１０２閤 ２）上記２−オキソ酢酸ピバロイルオキシメチルエステ
／Ｌ／４０　Ｂ”ｆｆ）Ｉ’ノー／Ｖ　２０　ａｔに溶
解し、２８％ナトリウムメチラートメタノ−）Ｖ溶液を
ＴＬＣ用キャビーラーで一滴加える。１時間室温で撹拌
し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルにと
かし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物１を１０％の水で不活性
化したシリカゲル上でりｐマドグラフ処理し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（２：１ンで溶離することにより標題化合
物１０７ＩＩｖを無色の飴状物質として得る。氷晶は静
置すると結晶化する。

工Ｒ（ＫＢｒ）ａ４６０．Ｌ７５２．１７２８．１７０
０゜１６７４．９９２ｃｍ　　　　　　　　　ｏＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：１．３５Ｓ＆１．５０Ｅ３すＡｅ
２Ｃ−ン。

２、ａ８ｓ（ＣＯＣＨ３）＋２．６１’ｂｒ　５（ＯＲ
）、３．４６＋１゜（Ｊ−５Ｈｚ、０３−Ｈ）　、５．
５０ｄ（Ｊ＝５Ｈｚ、０４−Ｈ）。

６．７８’ｔ）ｒ（ＮＨ） 元素分析値　Ｃ３Ｈ１３Ｎ０３Ｓ　として計算値：　Ｃ
，４７，２７，Ｈ，６，４５纂Ｎ、６．８９火測値：　
Ｃ，４７，ＯＯｉ　Ｈ，６，４７ｉ　Ｎ、６．９２Ｈｆ
　ｇ　（Ａｃｃ）ｈａｔ−へキサン（２：ｌ））：０．
ａＯ参考例８ ２−（（８Ｂ、４Ｒ）−４−アセチルチオ−８−（１−
ヒドロキシイソ１０ビ／Ｉ／）−２−オキソアゼチジン
−１−イルツー２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステμグリオキザｐ酸ｐ−ニ１　（ｉベンジルエステ
ル水和物１．０（ｌｅベンゼン２０　ｔｎ！に懸〜し、
ａ流、撹拌して生じてくる水をテ°イーンヌタークの装
置により醋く。１．５時間後（ａ　ｆ：（、４）、＜　
）　−４−アセチルチオ−１３−（１−ヒドロキシイソ
１０ビ／Ｌ／）−２−オキソアゼチジ７４４７〜を加え
、５時間還流、撹拌する。冷後誠圧ｔに溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチ
ルークロロホルム（１：２）で溶離することにより標題
化合物７４８欅を無色の飴状物質として得る。氷晶はヒ
ドロキン酔酸部分の２位の異性にもとずく、２櫨のジア
ステレオマー混合物である３゜ ＬＨ（ＫＢｒ）：　　１７６０，１５１８，１ａ４８，
１２２ｏ。

“°°“　　　　　　　　♀Ｈ ｔＪＭ）？（ＬＩＭＳＯ−ｄ６　）ａ　：　１．２ＢＳ
＆１．８５Ｓ（Ｍｆ３２０　　）　。

２．２８　ｓ＆２．ａ　６　ｓ　（各１．５Ｆｌ　、　
ＣＯＣＨ３）　、８．６８ｄ（Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ３Ｈ）、
４．８８４ｉ（ＯＨ）、６．１２１（Ｊ＝’ｒＨｚ　、
　０．５Ｈ、Ｎ−ＣＨｏＨ−）　、　５．ａ　Ｏｓ＆、
５．３　ａ　５（ＣＣＩＯＣ）ｉ２）、５．４５ｄ（Ｊ
＝６Ｈ２，０，５Ｈ，Ｎ−Ｃ旦Ｃｍ−）５．６７　ｄ＆
　５．７５　（１（各Ｊ＝５Ｈｚ、じ４−Ｈ）、６．７
１ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ、０．５Ｈ，Ｎ−ＣＲ２旦−）、６．
７５ｄ、（Ｊ−７Ｈｚ、０．５Ｈ，Ｎ−ＣＨｏＨ−）、
７．７１ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ，芳香族水素）、８．２２ｄ＆８．２４１（各Ｊ＝
９Ｈｚ、　　各ＩＥ（、芳香族水素） Ｒｆ　ｉｉ　（Ａｃ０Ｅｃ−ＣＨＣＬ３（１：２　））
’　０．０８　と０．１５参考例９ ２−（（ａＨ，４Ｒ）−４−ｙセ＋ｙチオ−１−（１−
ヒドロキ・ジイソプロピｖ）−２−オキソアゼチジン−
１−イ〜〕−２−トリフエニμホスホフニリデン酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル１）２−〔＜ａＲ，ａＲ）−
４−アセチルチオ−３−（１−ヒドロキシイソ１０ピｐ
）−２−オキソアゼチジン−１−イμ〕−２−ヒドロキ
シ＃ｖｐ−ニトロペンジμエステ／Ｌ／１．６１５ｍ１
を！ｌＬ燥Ｔｌ（Ｆ７９、　ａ　ｇ／に＃！解し、−２
０”Φに冷却する。攪拌しながら２．６−／ｌ／チジン
０，９１９ｇｔの乾燥ＴＨＦＬ６ｍｌ溶液を滴下し、次
いで−３０〜−２０°Ｑで塩化チオニル０．６１８耐の
乾１ＴＨＦ　１６ｍの溶液を滴下し、２５分間同温度に
保つ。析出した白りｔを自然濾過で除き、母液を減圧下
に留去すると２−［’　（３１ｔ　、４Ｈ）　−４−７
セｆｌＶｆオー８−（１−ヒドロキシイソ１０ピ／Ｌ／
　）　−２−オキソアゼチ　　−Ｉ−イμ）−２−クロ
ロ酢酸ｐ−ニトロベスジルエヌテｆｉ７を無色〜辰員巳
の軸状物質として得る、。

丁１イ　（Ｋｂｒ）　　：ａ４２０　　、　１７６８　
　、　１６９６　　、　１６２２　　。

１ａ５ｏ、１２１８鋼−１ ＯＨ ｉＪｉＪｔ４（ＣｊＪＣ上　）Ｊ　：　ｔａ５ｓ　＆　
　１．４８Ｓ＜屏ｊｆ６−　）。

２、ａａＥ：　　＆　　　２．ａ８ｊ（各　１．５Ｈ、
ＣＣＵ；Ｈ３）　　、２．５７ｂｒ（ＯＨ）　、３．６
５ｃｉ（Ｊ＝ｌｉｚ、Ｃ３−４旬、５．２９ｓ＆５、ａ
　６９　（各ＩＨ，ＵＯＵＣＨ２）、５．９０ｄ（Ｊ＝
６Ｈ２゜０４−Ｈ）、７．１７８（Ｃ旦Ｃ土ン、７．５
６　＆　８．２２　ＡＢｑ（Ｊ＝９Ｈｚ、芳香族水素〕 パ１°鼠（Ａｃ０Ｉ４Ｅｊ−ヘキサン（ｔ：１））：０
．８９２）上記２−クロＵ＠酸エメテルを駿燥ジオキサ
ン７９、８　ｚｌに溶解し、２　、６−Ａ／ｆメチレン
　９１９　ｍｅｔトリフェニルホスフィン２．０８９　
’ｅ加ｔ、６　日ｔｌｊｌ室温で攪拌する。析出物を枦
去し、母液を減圧下に議縮する。残留物をシリカゲルで
クロマトグラフ処理し、酢酸エチルーヘギサン（１：　
１　）次いで酢酸エチルで溶離することにより標題化合
物１．０ａ７Ｆを淡黄色のアワ状物質として得る。

工Ｒ（Ｋｂｒ）：１７５２，１６２６．１４４０，１ａ
４８゜１２６４．１１１０，６９８ｃｓ＋ 元素分析値　Ｃ３，Ｈ３３Ｎ２０７ＳＰとして計算値：
　Ｃ，６４，０１ｉ　）Ｃ５，０７ｉ　Ｎ、４．２７実
側値：　Ｃ，６４，６８；　Ｈ，５，００１Ｎ、４．０
８Ｒｆ値（ＡｃＯＥＥｔ−ヘキサン（１：１）’）：０
．０８参考例１０ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（１−ヒドロキシイソ１０ビル）
−２−メチ／ｖ−２−ベネムー３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステμ ２−（（８１−（，４Ｒ）−４−アセチルチオ−８−（
ｔ−ヒドロキシイソ１０ヒｔｖ　）　−２−オキソア′
ゼチジンー１−イ〃）−２−）リフエニ〜ホスホラニリ
デン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル８２８ｗＩｇをｌ
ｉ、ｍ　）　ｙｖｘ　ｙ　１６４　ｍ１Ｖｃ浴解し、少
量のｐ−ハイドロキノンを加える。アルゴン雰囲気　　
　　　□下、攪拌しながら１００°Ｏに２４時間保つ。

冷後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでりＬ
ｌマトクラフ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（ｌ：１）
で溶離することにより１２５！の淡黄色の粘稠な油状物
を得る。静置すると氷晶は結晶化し、エーテル−ヘキサ
ン（１：１）を加えてか取、乾燥すると標題化合物７４
１ｑＩを白色の結晶として得る。ｍｌ）１ａＯ−１８２
’（： ＩＲ（ＫＢｒ）：ａ５ａＯ，１７６０，１７ａＯ，１５
１４゜ＮＩｖＬＲ（０１）Ｃ１３）δ：　１．ａ５Ｓ　
＆　１．４９ｓ（Ｍｅ２　Ｃ−）　。

２、ａ８ｓ（Ｃ２−ＣＨ３）、２．６０ｂｒ＋４．００
ｄ（、Ｔ−５ｆ（ｚ。

Ｃ６−Ｈ）、６．１８＆　６．４７ＡＢ（１（Ｊ−１４
Ｅ（ｚ。

Ｃ００ＣＨ２）、５．６８ｄ（Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ
）　、７．５７＆８．１５ＡＢｑ（Ｊ−９Ｈｚ、芳香族
水素）元素分析値　ＣＩ’／Ｈ１８Ｎ２　ｏ６Ｓ　　と
してｔｔ算値：　Ｃ，６ａ、９６１　Ｈ，４，７９ｉ　
Ｎ、７．４０火測値：　Ｃ，５４，０７；　Ｈ，４，８
９ＩＮ、７．４５Ｒｆ　値（Ａｃ０Ｅｔ−ＣＨＩｊ上、
（１：４））：０．４９比旋光Ｆｌ　：　（ａ　’３０
＋８１．９°　（Ｃ＝１．０２５％。

ＣＨＣｌ３） 参考例１１ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（１−ヒドロキシイソプロピ／Ｌ
／）−２−メ千μｍ２−ベネムー８−カルボン酸 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（１−ヒドロキシイソプロピ／Ｌ
／）−２−メチ／Ｌ／−２−ベネムー８−力〜ボン酸ｐ
−ニトロベンジルエヌテ／Ｌ／１６９１１ｆヲ１ｆｌｉ
酸エチ／ｖ１７．９ｓＺに溶解し、水１７．９Ｗｌ、ｉ
酸水素ナトリウム９３．８＃、５％パラジウム−炭素８
５８岬を逐次加え水素雰囲気下で１時間２０分攪拌する
。水を加え、触媒を戸去し炉液を分液する。水層を酢酸
エチルで洗浄後、クエン酸１水和物２８２岬を加え、塩
化メチレンで抽出する（２５ｄ×４）。

硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると
淡黄色の飴状物質が残留する。エーデ／Ｉ／を加えて静
置すると結晶化し、標題化合物８４Ｉｌｙが得られる。

ｍｐ１０７−１０９°Ｃ（ｄｅｃ）工Ｒ（ＫＢｒ）：ａ
４７０．１７６０．１６８０．１５１１＋１゜２、ａ８
ｓ（Ｃ２ＣＨｓ）ｅａ、９５ｄ（Ｊ＝４Ｈｚ＊Ｃ６−Ｈ
）ｓ５．６．５ｒｉ（Ｊ＝４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）ノ１４素
分析ｊｉｌｔ　　Ｃ１０Ｈ１３Ｎｏ　４　Ｓとして計ｊ
ｆ、＊ｉ　：　Ｃ＋４９．ａ７；　Ｈ，５，ａ９；　ｌ
’Ｌ５．７６実測値：　Ｃ１５０，００ｉ　Ｈ，５，６
２；　Ｎ、５．１８Ｒｆ　ｙ　（Ａｃ０Ｅｔ−ＡｃＯＨ
−Ｈ２Ｏ（８：　１　：１））　：　０．７２あ 化部光１５　：　（（１）　ｐ　＋２２４°　（０−０
，６０５％。

Ｃ）ＬＣＩ３） 比しＯＨ ＋ＪＶ　　λ、、Ｉａ、Ｘ　ｎｍ　：２６４Ｃｔ、ａ４
’７０）、ａＬ２．５（ε、６９９０） 参考例１２ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−ｉ３−（１−Ｐ−トａキシイソ
１０ピ／ｌ／）−４−（１−メチμｍＩＨ−テ［ラダー
／ｌ／−５−イＰ）チオアセチルチオ−２−オギソアゼ
チジン−１−イμ〕−２−オキソ酢酸ビパロイμオキＶ
メチｐエステル ２−（（ａＲ，４Ｒ）−８−（１−ヒドロキンイソプロ
ピｌＬ／）−４−（１−メチル−ＩＨ−テトフゾーＡ／
−５−イｆｉ／）チオアセチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イμ〕−８−メチルクロトン酸ピバロイルオ
キシメチμエステｌｖ１．７０６ｆを酢酸エチル８０ｙ
ｔｔに溶解し、ドフィアイスーアセトン浴で一７８°Ｃ
に冷却する。攪拌しながらオゾンを反応液が青色になる
まで導入する。過剰のオゾンを窒素を導入することによ
って除き、３％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する
。食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去すると標題化合物１．５２８ｆをアワ状物質
として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１８０８．１７６０．１丁１６．１ａ
７４゜１２１２．１１０６σ （５ｗｇ６Ｈ７，Ｃ３−Ｈ）、４．０５８（テトラゾー
ル−Ｊ１１３Ｈ３）’、４．４４ｓ（ＣＯＣＨ，Ｓ）、
６．９５ｓ（Ｃ００ＣＨ２０）　、６．２０ｄ（Ｊ−６
Ｈｚ　、Ｃ４−Ｈ）。

参考例１８ （８Ｒ，４Ｒ）−８−（Ｌ−ヒドロキシイソプロピ／Ｌ
／）−４−（１−メチｐ−ＩＨ−デトラゾーｙｖ−５−
イ／Ｌ／）チオアセチルチオ−２−オキソアゼチジン ２−［（ａＲ，４Ｒ）−ａ−（１−１ドロキシイソ１０
ビル）−４−（１−メチμｍＩＨ−テトフゾーｔＬｔ−
５−イ／ｌ／）チオアセチルチオ−２−オキソアビチジ
ン−１−イμ〕−２−オキソ酢酸ビパロイルオキシメチ
ルエヌテル１．４８２Ｆをメタノ−Ａ／　６０　ｍｌに
溶解し、２８％ナトリウムメチフート−メタノール溶液
をＴＬＣキャピフーで８滴ａｌｌえる。７時間室温で攪
拌し、減圧下に溶媒を留去する１、残留物を１０％の水
で不°活性化したシリカゲルでクロマトグラフ処理し、
酢酸エチμで溶離することにより標題化合物４７２岬を
白色のアワ状物質として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７５６．１６８２．１Ｂ７４，１１
７４゜９Ｂ８．７０４°　　　　　　　♀Ｈ ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣＩ３）＃：１．２ＴＥｌ＆１．４７ｓ
（ＭＯ２Ｃ−）。

ａ、ＩＦｂｒ　５（ＯＨ）、ａ、６５ｄ（Ｊ−５Ｈｚ、
Ｃ３−Ｈ）。

４゜００Ｓ（テトラゾール−ＯＨ５）、　４．４　ｔ　
ｓ　（ｃｏｃＨβ）。

５．５５ｄ（、Ｔ＝５Ｈｚ、ｃ、−Ｈ）、７．２ａｂｒ
ｓ（ＮＨ）Ｒｆ値（Ａｃ０Ｆ２ｔ）：０．４４ 参考例１４ ２−（（８１（，４Ｒ）−８−（１−ヒドロキシイソプ
ロピ１ｖ）−４−（１−メチｆｉ／−ＩＨ−テトラゾ−
Ａ／−５−イル）チオアセチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イ＊）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベン
ジ〃エステ〜 グリオキザル酸ｐ−ニトロベンジμエステ／Ｌ’１水和
物８６０ｗｇをベンゼン１４．４−に懸濁し、１時間攪
拌、還流する。この間生じてくる水をデイーンスターク
の装置を用いて除く。（ａＲ，４Ｒ）−８−（１−ヒド
ロキシイソプロピ／＆）−４−（１−メチＮ−ＩＨ−テ
トラゾー〜−５−イμ）チオアセチルチオ−２−オキソ
アゼチジン６００ダをクロロホルム６ゴにとかして加え
溶媒を留去する。新らたにベンゼンＢＯｍｌを加え４０
．５時間攪拌、還流する。冷後減圧下に溶媒を留去する
と粗製の標題化合物８９８岬を白色のアワ状物質として
得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　ａ４ａｏ、１７６０．１５２５．１
ａ５２゜１２２０．１１１０（！ＩＥ　　　　　　　　
　　　　　□ＨＮＭＲｕ：＋Ｍｓｏ−ａ６＞ｉ　：　１
．１６Ｓ＆　１．ａ４Ｓ（Ｍｅ２ｂ−＞　。

８．６９Ｉｉ（Ｊ＝５Ｈｚ＋０３−Ｈ）　、８．９７ｓ
（５’トフゾー〃−ＣＨ２）、４．４０ｓ　＆　４．４
８８（各１’）ｌ　、　ＣＯＣＨ２５）＋４’、９０　
ｂｒ　ｓ　（Ｍｅ２　ＣＯ旦）　、５．０４ｄ（Ｊ＝６
Ｈｚ、０．５Ｈ。

Ｎ−Ｃ？ｆＯＨ）　、５．８２１）ｒ　５（ｅ００ＣＨ
３）　、５．４ａｄ（Ｊ＝６Ｈｚ、０．５Ｈ，Ｎ−Ｃ）
ｉｏＨ）、５．６７ｄ＆５．７５ｄ（各Ｊ＝５Ｈｚ、各
０．５Ｈ，Ｃ４−１（）、６．７４ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ、Ｎ
−δＨＯＨ）　、７．７０ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ，芳香
族水素）　、　８．２ａｄ＆　８．２５（Ｌ（谷Ｊ＝９
Ｈｚ、各ＬＨ１芳香族水素） Ｒｆ　値（Ａｃ０Ｅｔ）：０．５１と０．５８参考例１
５ ２−（（ＢＲ，４Ｒ）−３−（１−ヒドロキシイソ１０
ビ／Ｌ／）−４−（１−）ｆｌＶ−Ｉ　Ｈ−１）フシ−
１ｖ−５−イ／Ｌ／）チオアセチルチオ−２−オキソア
ゼチジン−１−イμ）−２−）！Ｊ７エ＝ｙホスホラニ
リデリチ酸ｐ−ニトロベンジルエステル １）２−（（ａｆｔ、４Ｒ）−８−（１−ヒドロキシイ
ソプロピ／’）−４−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イ／Ｉ／）チオア、セチルチオー２−オキソア
ゼチジン−１−イ〜〕−２−とドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジμエステル（（ａＲ，４Ｒ）−８−（１−ヒドロ
キシイソ１０ビル）−４−（１−メチＡ’−ＩＨ−４ト
フゾー１ｖ−５−イ、Ａ／）チオアセチルチオ−２−オ
キソアゼチジン１００ダよシ参考例１４と同様に操作し
て合成）を乾燥テトフヒドロフラン１０＋ｔに溶解し、
−ａＯ’ＣＫ冷却する。攪拌しながら２．６−１ｖチジ
ン０．０６１７ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン溶液２　
ｌｌｌ　ｅ塩化チオニＡ１０．０４１９ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフラン溶液２ｄを逐次滴下する。滴下後−８０
〜−２０”Ｃで８０分攪拌する。自沈を自然濾過で枦去
し、母液を減圧下に留去する。残留物を１０％の水で不
活性化したシリカゲρでクロマトグラフ処理し、酢酸エ
チル−ヘキサン（４：１）で溶離することによシ２−（
ｉＲ，４Ｒ）−１−（１−ヒドロキシイソ１０ピ／Ｌ’
）−４−（１−メチ／Ｉ／−ＩＨ−テトフゾー／Ｌ’−
５−イＡ／）チオアセチルチオ−２−′オキソアゼチジ
ンー１−イμ〕−２−クロロ酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ヌテ〜を黄色の粘稠な油状物として得る Ｈｆ’　ｇ　（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキをン（４：　１　））
：０．５２と（）５７ ２）上記２−クロロ酢酸エヌテ／ｌ’を乾燥ジメチルホ
ルムアミドＩＮｔＫ溶解Ｌ２　、６−／Ｌ’チジン０．
０１８ａ譚Ｚ、）リフェニｐホスフィン８ａ、２１ｖ。

ヨウ化カリウム２６．ａＩＩｇを逐次加え、アルゴン雰
囲気上室温で３時間攪拌する。水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を１０
％の水で不活性化したシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）、酢酸エチμ、ｆ
Ｆ酸エチルーエタノ−／Ｉ／（１０：１）で逐次溶離す
ることにより標題化合物４８岬の淡黄色の粘稠な油状物
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１３４７０，１７５４，１６２８．１
５２４゜１４４４．１Ｂ５２．１２７０．１１１２．７
００（！ｌ１１Ｈｆ値（Ａｃ０Ｅｔ）　：　０．１５ 参考例１６ ６−（１−ヒドロキシエチル）−６−イツシアノベニシ
フン酸ピパロイルオキシメチルエヌテｐ６β−イソシア
ノベニシフン酸２．０Ｏｆ’＆ニジ）チルアセトアミド
１０ｓＪに溶解し一１０°ＧＫ冷却する。アセドアｐデ
ヒド０．８６２ｍを滴下し、次いで攪拌しながら−１０
〜−５６０で炭酸カリウム１、Ｏｆの水溶液２ｍｌを滴
下し、同温度で８０分攪拌する。氷水ｊ　Ｏｍｔに注ぎ
、析出物を酢酸エチル２０ｗｒｌを加えてとかす。食塩
を加えて分液したのち、水層を酢酸エチル−ヘキサン（
１：８）で抽出する（８０ｇｔを８回にわけて）。有機
層を合して水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去すると粗製の標題化合物１．８８２ｆを褐色
の飴状物質として得る。氷晶は６位、１′位（ヒドロキ
シエチル部分のヒドロキシ基が結合した炭素］ともＲ，
Ｓの混合した給体配位をとる化合物群の混合物と考えら
れる。

工Ｒ（ニー）　）：　２９８０．２１１０．１？９６．
１７５４゜１２４４．１ｌ１２，９９０ａｆ” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：同定可能なＶブナμのみを記
す。１．２０Ｓ（Ｂｕｔ）　、４．６ｉｂｒ　５（Ｃ３
−Ｈ）　。

５．５９ｂｒｓ（Ｃ５−Ｈ）　、５．９５ｍ（ＣＯ２Ｃ
Ｈ２）ｋ：！ｆ’　１ｉ７　（ＡｃＯＥｔ−ヘ＊ｆン（
１：２）Ｊ：０．８８参考例１７ ６β−（（Ｓ）−１−ヒドロキンエチ！〕−（１’（Ｓ
）体と略す）および６β−（（ａ、ｓ）−■−ヒドロキ
シエチル、ｌ（１’（Ｒ，ｓ）体と略ス）ペニシラン酸
ビパロイμオキシメチルエステ６− ノペニシラン酸ビバロイμオキシメチルエステル５８０
１１１ｆを）μエン５．　７　８　ｍｌに浴解しアゾビ
スイソブチロニトリ／Ｌ／４８．８＃Ｊｇ．）ジ−ｎ−
ブチルチンハイドフィト０．６１８ｇ／を加える。アル
ゴン雰囲気下８０〜８５°Ｃで１５分間攪拌する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フ処理し、酢酸エチルｍヘキサン（１：１）で溶離する
ことによシ１’（Ｓ）体７４ダ，　１’（Ｒ。

の体１８７ｇｖを各々無色の粘稠な油状物として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１’（Ｓ）体ｉ　２９８０．１７６０
．１１５８。

１’（Ｒ，Ｓ）体．　　ｔ’（ｓ）体に一致ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）Ｊ：　１’（Ｓ）体；１．２１ｓ（Ｂｕｔ）
。

１、ａ　９ｄ　（　Ｊ−６Ｈｚ　、　ＣＩＢ５　ＣＨＯ
Ｈ）　、１．５　０　８　＆　１．６４　８（Ｃ２−Ｍ
ｏ２　）、２．８　’ｂｒ　（ＯＨ）、ａ５１　ｄｄ（
Ｊ＝１０＆４Ｈｚ，０６−Ｈ）　、４．２１ｍ（ＣＨ３
ＣＨＯＨ）　、４．８７！’ｉ（Ｃ３−Ｈ）、５．３８
４（Ｊ−４Ｈｚ，０５−Ｈ）、５．６８＆５、８１！Ａ
Ｂｑ（Ｊ−５Ｈｚ，ＣＯＯＣＨ２）ｒ（ｎ，ｓ）体；１
’（Ｒ）体のみを紀すｔｌ．２１ｓ（Ｅ３ｕ　　）、１
．ａ６（Ｌ（Ｊ−６Ｈｚ．ＣＨ３ＣＨＯＨ）。

１、４８＆１．６２８（０２−Ｍｏ２）、−ａ．ｏｂｒ
（ＯＨ）。

８、４８ｄｄ（Ｊ−８＆４Ｈｚ，Ｃ　　−Ｈ）、　〜４
．２ｍ（’ＣＨ３６旦ＯＨ）、４．ａ５ｓ又＋＄４．８
９８−（Ｃ３−Ｈ）　。

５、ａｌｄ（、Ｊ−４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）、５．６８＆５
．８２ＡＢｑ（Ｊ−５Ｈｚ　、ｃｏｏｃｎ２） Ｒｆｉｌ（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（［１））：１’（Ｓ
）体　０．５１ １’（Ｒ）体　０，４８ 参考例１８ ６β−（　（Ｒ　、　Ｓ　）　−　１−ｔｅｒｔ　−り
ｆｌＶジメｆｌＶシリルオキシエチル〕ペニシラン酸ヒ
バロイルオキシメチルエステ〜 ＜ｉ　／；’Ｃ　（　Ｈ　＋　Ｓ　）　　ｌ−ヒドロキ
シエチμ〕ペニシラン酸ヒバロイ〃オキシメチルエステ
／Ｉ／１８７ｑｅジメチμアセトアミド１　ｍｌに溶解
し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロフィト１１０
ＪＩｖ．イミダゾ−／Ｌ／４９．６１１Ｉを加え、室温
で２時間攪拌した後、−夜装置する。水を加え酢酸エチ
μで抽出し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥す
る。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲｐでクロマト
グラフ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶離
することにより標題化合物１６５岬を無色の粘稠な油状
物として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７７８．１１５５，１１０６．９８
８，８ａ４ｃｉ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｌ　：０．０７
Ｓ　＆　０．１０８（Ｍｅ２Ｓｉ−）。

−Ｃｏ）、１．ａ４ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＯＨ）
、１．５０ｓ＆１．６５８（Ｃ２．−Ｍｏ２）、８．５
４ｄｄ（Ｊ＝ＬＯ＆４Ｈｚ。

ｃ６−Ｈ）　、−４．２ｍ（ＣＨ３６ＨＯＨ）　＋４．
ａｓｓ　＆４．４２ｓ（Ｃ３−Ｈ）　、　５．ａＯｄ　
＆　５．ａ８ｄ（　各Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ）。

５、７４＆　５．８７ＡＢ（１（、ｒ＝６Ｈｚ，Ｃｏ，
ＣＨ２）Ｒｆ値（　ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１：２））
：０．７４Ｃ両異性体とも） 参考例１９ ６７（　１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキｙｘ
ｆｆｉ／）−５−イソシアノベニシフン酸ビバロイルオ
キンメチルエステル ６−（１−ヒドロキシエチ＊）−６−イツシアノペニシ
ラン酸ピパロイルオキシメチルエステル７８６１１ｖを
ジメチルアセトアミド４ｙｄに溶解し、ｔ−ブチμジメ
チｌＬ／Ｖリルクロライド４　８　８岬。

イミダゾ−、Ａ／１９５〜ｔ−加え室温で１１日攪拌す
る。水を加え酢酸エチμで抽出し、酢酸エチル層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマト
グラフ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶離
することＫよシ標題化合物２８０ｗｌを無色の粘稠な油
状物として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ’）！２１ａＯ，１７９６，１７６０，１
１１２。

９９４、８Ｂ２σ １．５ａＯ＆　１．６７９（０２−Ｍｅ２　）、４．２
８ｑ（Ｊ−６Ｈｚ。

ＣＨ３響ＯＨ）、４．６１Ｓ（Ｃ３−Ｈ）、５．４９Ｓ
＆５．５１Ｓ（Ｃ５−Ｈ）、５．８７８（ＣＯ２ＣＨ２
）Ｒｆ［（Ａに０Ｋｔ−ヘキサン（１：２））：０．８
１（４）の異性性とも） 参考例２０ ６β−（（Ｓ　）　−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキ／エチル〕−（異性体Ａと呼称］および６β−
（（Ｒ、Ｓ　）　−１−ｔｅｒｔ−ブチμジメチルシリ
〃オキンエチμ〕ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
エステ／ｌ／１−オキシド６β−（（Ｒ，５）−１−ｔ
ｅｒｔ−７’チルジメチμシリルオキシエチ〃〕ペニシ
ラン酸ピパロイルオキシメチμエステ／ｌ／４．５５ｆ
を塩化メチレン２９、　ａ　ｍｌに溶解し、氷水で冷却
下攪拌しながらｍ−クロロ過安息香酸１．６９Ｆの塩化
メチレン３７ｙｔｌ溶液を滴下し、同温で１時間攪拌を
続ける。減圧下に塩化メチレンを留去し、残留物を酢酸
エチ／ｌ／１５０ｇ／にとかし、炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液１食櫨水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル
−ヘキサン（１：２）の混液を加えると結晶が析出する
。沖取しヘキサンで洗浄し乾燥すると、白色結晶５７５
１１ｖが得られる。水墨は異性体Ａを含有せず、他の８
つの異性体のうち少なくとも２つの異性体の混合物であ
る（異性体ｗＢと呼称）。結晶恒数母液を濃縮後シリカ
ゲルでクロマトグフフ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（
１：２）で溶離することにより単一の異性体Ａ４２６ダ
が白色結晶として得られ、他の異性体の混合物２、１８
　Ｆが無色の粘稠な油状物として得られるが、水墨は冷
所に静置すると全体に固化する。

ｍｐ　　異性体Ａ　１２１−１２Ｓ℃、異性体群Ｂ　　
１１６−１１７　℃ 工Ｒ（ＫＢｒ　）　：異性体群Ｂ　ｉ　１７７０，１７
５６゜１１１２．１００８．８４０薗 異性体Ａ　（１７８８，１７８０，１１６Ｂ。

１１０４．９９８０１１１ ＮＭＲ（Ｃ１ｉｃｋ３）δ：異性体Ａ、０．１１Ｓ＆：
０．１５８１ （Ｉｖｉｅ、Ｓｉ−）　、　０．９０ｓ　（Ｂｕ　−５
ｉ−）　＋　１．２２８（ｅＯＢｕし　）、１．２２Ｓ
　　＆　　１．６５ＣＥ（Ｕｐ　−Ｍｅ２　）　　。

１．２５（１（Ｊ’＝１０Ｈｚ、ＣＨ３０ｋｌＯ８上）
、３．６８ｄｄ（Ｊ＝１０＆５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、４．
５４８（Ｃ３−Ｈ）−４゜６１ｄ（Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｃ５
−Ｅ（）　、−４，８５ｍ（ＣＨ３ａ）（Ｏ８ｉ）。

５．６４　＆　５．９０ＡＢｑ　（Ｊ−５Ｈｚ　、　０
０２　ＣＨ２）７ｃ素分析ｙ　　Ｏ，Ｈ３，Ｎｏ、ＳＳ
’ｘ　としてｔｆｄｍ　：　Ｃ，５ａ、９６ｉ　　Ｈ，
ｓ、Ｏａｉ　　Ｎ、２．８６夾測値：異性体ＡＣ，５４
，２５；ｔ４．８．２７７Ｎ、２．８０異性陣群Ｂ　Ｃ
，５４，２７ｉＨ，８１１，Ｎ、２．９１Ｅｕ’担（Ａ
ｃＯＥｔ−ヘキサン（１：２））：異性体Ａ　　　　Ｏ
，５９ 他の異性体　　０．８９ 一考例２１ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−４−（ベンズチアゾ−Ａ／−２
−イｐジチ、ｔ）−ａ−Ｃ（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−
ブチμジメチμシリｐオキシエチ！〕−２−オキソアゼ
チジン−１−イ〜）−３−メチμクロトン酸ピバロイル
オキシメチルエステμｍ）６β−（（Ｈ、Ｓ　）−１−
ｔｅｒｔ−ブチｐシリμオキシエチル〕ベニシフン酸ピ
パロイｙオキシメチ〃エステｆｉ／１ジオキシド７８ダ
にトルエン５　ｍｌ　＋　２−メルカ１トペンズチアゾ
−ｆｉ／２６．７ダを加え、８．５時間攪拌、還流する
。この間生じてくる水をディーンスタークの装置を用い
て除く。

冷後減圧下に溶媒を留去すると２−（（ａＲ，４Ｒ）−
４−（ベンズチアゾ−ｙｖ−２−イルジチオ）−８−（
（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−７’チ／Ｌ’ジメチ〜シリ
μオキシエチμ〕−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−８−メチμ酪酸ピバロイルオキシメチルエステ／Ｌ’
を無色の粘稠な油状物として定量的に得る。水墨はｔｅ
ｒｔ−グチルジメチルＶすμオキシ基の結合した次素の
不斉に基ず−＜２１１の異性体混合物である。

Ｒｆｌｆ（Ａｃ０Ｅｔ　−ヘ＊’ｔン（１：　２　）　
）　：１７８体　０．５６ １’Ｒ体　０．６１ ２）上記で得られた８−メチル酪酸エステμを塩化メチ
レン５ｍ１Ｋ／Ｊ解する。氷水で冷却下、Ｆジエチルア
ミン０．０２２８　ｍｌを加え１時間同温度で攪拌する
。Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ　０．１７■ζを加えた後、水、塩化
メチレンを追加し分液する。塩化メチ７７層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去する
と標題化合物９４岬を無色の粘稠な油状物として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７７５．１７５４，１４８２，１１
ａ４゜１０７２．１００１００６ ｃｔｎＮ　ＣＵＣｌ４　）／Ｊ　：０．１２　ｐ：ａｏ
、ｔ　７　ｓ＆０．２２８５、ａａｄ（Ｊ＝５Ｈｚ、０
．５Ｈ，Ｃ４−Ｈ）、ｓ、ａｓｄ（Ｊ−５Ｈｚ、０．５
Ｈ，Ｃ，−Ｈ）、５．５２１＆５．６８ＡＢｑ（Ｊ−６
Ｈｚ、１８．ＣＯ２０Ｈ２０）、６．５７＆５７２ＡＢ
ｑ（Ｊ＝５Ｈｚ　、　ＬＨ、００２０Ｈ２０ン、７．１
〜７．４ｍ（２Ｈ，芳香族水素）　、　７．６−７．９
ｍ（２ｄ　、芳査族水素〕Ｒｆ値（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサ
ン（１：２））：１’Ｓ体　０．５９ ｔＺｎ体　０．６８ 参考例２２ ２−（（ａＦ、４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾ−／Ｉ／−５−イＩｖ）チオア
セチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イμ）−８−
メチルクロトン酸ピパロイμオキシメチμエステμ ２−（（３）（，４Ｒ）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−８−（（ＲｌＳ　）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソアゼ
チジン−１−イ〜）−Ｂ−メチルクロトン酸ピバロイμ
オキシメチｙエステＩｖ６６５ダを塩化メチレン１６．
６ｓｔに溶解し、水冷下０．１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液２６．１　ｍｌを加える。

次いで同温度で攪拌しながら（ｌ−メチ〜−ｔＵ−テト
フゾー〜−５−イ、１％／）チオ酢酸クロフィト；１１
０１Ｗｖと）！Ｊフエ二二本ホスフィン２８７１ｑ加え
る。２０分後、３０分後に（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオ酢酸クロフィト１１々８２Ｗｖ
を加える。４５分後反応温度を室温にもどし１５分間攪
拌を続ける。分液し、塩化メチレン層を水洗、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に＃謀を留去し、残留物を
１０％の水で不活性化したシリカゲルでクロマトグラフ
処理し、酢酸エチル−へキサン（１：２）で溶離するこ
とにより、標題化合物３８８■を無色の粘稠な油状物と
して得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７６８．１７５０，１１ａ６，１０
７０゜９９０ｎ＋ １．２６（１＆　１．４０ｄ（各Ｊ＝５Ｈｚ、各１．５
Ｈ。

ａ、６１ｄｄ（Ｊ−ａ＆６Ｈｚ、ｃ３−ｆｉ）、ａ、９
４ｓ（テトラ１−ｙｖ−ＣＨ３）　＋’４．２６ｓ（Ｃ
ＯＣＨ２ｓ）　＋−４，３ｍ（ＣＨ３ＣＨＯ８ｊ−）　
、　５．６５−５．９ｍ（ａＨ、Ｃ０２ＣＨ２０＆Ｃ，
−Ｈ） τイエ“値（ＡＱＯＫｔ−へキサン（１′、２））：０
．２５（両異性体とも） 参考例２８ （３Ｒ，４Ｂ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリ〜オキシエチｙ〕−４−（１−メチｔ
ｖ　−Ｉ　Ｈ−テトラゾ−μｍ５−イ／Ｌ／）チオアセ
チルチオ−２−オキソアゼチジン１、）２−（（８）１
．４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−４−（１−メチＡ／−Ｉ
Ｈ−ｆトフゾーＩｖ−５−イμ）チオアセチルチオ−２
−オキソアゼチジン−１−イμ）−８−メチルクロトン
酸ピバロイμオキシメチμエヌテ／Ｉ／８８８”Ｆを酢
酸エチル１８．８ｍに溶解しドフイアイスーアセトン浴
で一７８°Ｃに冷却する。攪拌しながら反応液が青色に
なるまでオゾンを導入する。０＠Ｑで８０分攪拌した後
、８％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５，２ａｚｘｇ
）、食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去すると粗製の２−１（８Ｒ，４Ｒ
）−８＝（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−ブチμジメチ〜
シリ〜オキシエチ〜〕−４−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾ−／Ｌ／−５−イ／Ｌ／）Ｆオアセチ〃チオ−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−オキソ酢酸ビパロ
イ〜オキシメチルエステ／ｌ／８６１ｑを無色の粘稠な
油状物として得る。

ＩＲ（Ｋ）３ｒ）　：１８１６　、１７６４　、１７１
４　、１８７２　。

１１０６．９６８ｃＩＴ１ ８．９７　Ｓ　（？トラシーＡ／−ＣＨ３）　、　４．
ａ７Ｓ（ＣＯＣＨ２Ｓ）。

−４，４ｍ（ＣＨ３Ｃ旦Ｓｉ）、５．８１８（ｅ０２ｃ
Ｈ２０）。

６．００ＣＩ　＆　６．１０１　（各Ｊ＝６Ｈｚ、各Ｌ
Ｈ，Ｃ，−Ｈ）２）上記で得られる２−オキソ酢酸エス
テルをメタノ−／Ｉ／１２．２ｄＫ溶解し、２８％ナト
リウムメチツートーメタノー／Ｉ’溶液をＴＬＣキャビ
ヲーで一滴加え、室温で６時間攪拌し、さらに−夜装置
する。減圧下にメタノールを留去し、残留物を酢酸エチ
ルにとかし食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物を１０％の水で不活性
化したシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）で解離することによりｌｌｌＩ題
化合物１７９岬を無色の粘稠な油状物としで得み。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７７０，１６８４，１２５８，９６
６．８４０゜７８４ｃｔｒ” 雷 各１．５Ｈ，Ｃ旦３δＨＯ８ｉ）、〜ａ、５ｍ（０３−
Ｈ）。

３．９７ｓ　（？　）　”）　ソー〃−ＣＨ３）　、−
４，１５ｍ（ｃａ３ｃ旦０８ｉ）、４．８８ＢＣＣＯＣ
Ｈ２ｓ）　、６．４４ｄ（Ｊ−６Ｈｚ　、ｃ、−Ｈ）　
、６．８８’ｂｒｓ　＆　？、０２ｂｒ　ｓ（各０．５
Ｈ、ＮＨ） Ｒｆ値（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（１：１））：０．２２
（両異性体とも） 参考例２４ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−１−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチμジメチ〜Ｖすμオキｙエチル〕−４−（１−
メチ１ｖ−ＩＨ−ｙトフゾーＡ’−５−イ／Ｌ／）チオ
アセチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イＩＶ）−
２−）リフェニルホヌホヲニリテン酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステμ ｍ）グリオキザ／Ｉ／＃ｐ−ニトロベンジルエステル１
水和物９８．１ＭＩをベンゼン４０．８　ｇｔに懸濁し
、１時間攪拌、還流する。この間生じてくる水をディー
ンスタークの装置を用いて除く。冷後（ａＲ。

４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ　−プチルジ
メチμンリ〜オキシエチμ）−４−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾ−Ｉｖ−５−イ／Ｉ／）チオアセチルチオ−
２−オキソアゼチジン１フ９ダを１，２−ジクロルエタ
ンに溶解し加える。２２時間攪拌、還流するも反応がほ
とんど進行していないので、減圧下に溶媒を留去し、残
留物にトルエンｌＯＭｔを加え８時間攪拌、還流する。

減圧下に溶媒を留去すると粗製の２−（（ａＲ，４Ｒ）
−８−（（Ｒ、Ｓ　）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリμオキシエチｐ）−４−’（１−メチ／Ｌ’−ＩＨ
−テトフゾール−５−イル）チオアセチルチオ−２−オ
キソアゼチジン−１−イ／Ｉ／）−２−？ニトロ！ｔｒ
ｖ酢酸ｐ−ニトロベンジ〜エヌテルを黄色の粘稠な油状
物として得る。

２）上記で得た２−ヒドロキシ酢酸エステルを乾燥テト
ラヒドロフラン１８．６ｓｌに溶解し、−８０°０に冷
却する。攪拌しながら２．６−７Ｌ’チジン０、０８４
１　ｍｌの乾燥テトラヒドロフフン溶液２．５Ｍｔ、次
いで塩化チオニル０．０５７２ｍの乾燥テトラヒドロフ
フン溶液２．５ＩＩｔを逐次滴下し、−３０〜−２０°
Ｃで３０分間保つ。白色の沈殿ｔ−Ｆ去し、ろ液を減圧
下に濃縮すると粗製の２−（（８Ｒ。

４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−プｆ！ジメ
チル￥ＩＪＩＶオキシエチ〜’）−４−（１−メチ／Ｉ
／−ＩＨ−テトフゾール−６−イ／％／）＋オアセチル
チオ−２−オキソアゼチジン−１−イ！）−２一クロロ
酢ｗ！ｐ−二トロベンジμエステμカ淡黄色の粘稠な油
状物として得られる。

８）上記で得た２−クロロ酢酸エステｌｖをジメチμホ
〜ムアミド２．７８ｍに溶解し、２．６−＃ｆ−ジン０
．０４９９＠ｔ、）リフエニ〜ホスフィン２２７ｑ、ヨ
ウ化カリウム７１．７Ｗを逐次加え、室温で３時間１６
分攪拌する。水に注ぎ酢酸メチμで抽出し、酢酸エチ１
ｖＨ１１を食塩水で洗浄、硫酸マグネ７・ラムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物を１０％の水で不活
性化したシリカゲル、でクロマ１グラフ処理し、酢酸エ
チル−ヘキサン（２：１）で溶離することにより標題化
合物１９６′ｑを黄色の粘稠な油状物として得る。

Ｈｆ　ｆ（（ＡｃＯＥｔ　−ヘキサｙ（２：１））：０
．４９　　（両異性体とも） 参考例２５ ６β−ｒ　（Ｓ　）−１−ｔｅｒｔ−１ｆｔｖジｌｆ＃
Ｖリルオキシエチμ〕ベニシフン酸ビバロイ〃オギシメ
チルエステル ６β−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕ペニシラン酸
ビパロイμオキＶメチμエステ／Ｉ／４９　ａＩＩｖを
用い、参考例１？と同様に反応を行ない、処理すること
によｈａ題化合物ａｏｏＩＩｖが無色の粘稠な油状物と
して得られる。水晶は静置するとすぐに結晶化する。ｍ
ｐ　　８５−８８℃。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７７８．１７７２（ｓｈ）、１７６
０゜１１０８．９９０．８８６　ｃｍ １　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３ｊδ：０．０８Ｓ（Ｍｅ２Ｓｉ
−）　、０．８ａｓ（Ｃ２−Ｍｏ２）　、ｔｌｓ、５ａ
ｄｄ（Ｊ−１０＆４Ｈｚ　、Ｃ５−Ｈ）。

〜４Ｊｍ（ＣＨ３ＣＨＯ８ｊ、）　、４ＪａＳ（Ｃ３−
Ｈ）　−５Ｊ５ｄ（Ｊ−４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、５．７２
＆５．８５ＡＢｑ（Ｊ−６Ｈｚ。

ｃｏ２ｃｕ２） 元素分析１１　　Ｃ２２Ｈ３ｇ　ＮＯ６ＳＳｉとして計
算ｆｊ［：　Ｃ，５５，７８；　Ｈ，８，ａＯｉ　Ｎ、
２．９６夾測値：　０．６５．８９．　Ｈ，８，５８；
　Ｎ、２．９７参考例２６ ６β−ｃ　＜　Ｓ’）−１−ｔｅｒｔ−ブチ声ジメチル
シリμオキシエ千ル〕ベニシフン酸ビパロイｐオ？ｆ−
Ｖｌｆｌ’７エヌテｌｖ　１−オキシド（異性体Ａ。

異性体Ｃ） ６β−〔（Ｓン−１−ｔｅｒｔ−ブチμジメチ〜シリル
オキＶエチル〕ペニシラン酸ピバロイμオキシメナμエ
ヌテｙｖ２９８ｇｌ１を塩化メチレン５．４２ｍに溶解
し、氷水で冷却し攪拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸
１１０．５１１ｍ＋を加える。同温Ｊ徒で１時間ｉ１拌
し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶
解し、択酸水素ナトリウム水溶欧、瓜嘔水で逐次洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾−）１父、減圧下に溶媒を留
去する。残留物をシリカゲμでクロマ１グラフ処理し、
酢酸エチル−へキサン（１：２）で溶離することにより
異性捧Ａ７７＃、異性体Ｃ９０ηを各々白色結晶として
得る。異性体Ａは参考例２０で得られる異性体Ａと工Ｒ
、ＮＥＡＲ、ＴＬＯ、ｍｐ　テ完全に一致スル。

異性体Ｃはスルホキシト部分の不斉にもとすく異性体Ａ
の異性体であシ、次のような性質を示す。

ｍｐ９１−９４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８６．１７６４．１１０４，１０
８０゜９８４ｆｆｉｌ ＮＭＲ（に１）Ｃ１３）δ：　ｏ、　１２８　（Ｍ・ｅ
　２５ｉ−）　、ｏ、８６５（Ｂｕｔ−’１ｉ−）、１
．２２ｓ（Ｂｕ　Ｃｏ）、１．２９ｓ　＆１．５８　Ｒ
（Ｃ２，”−Ｍｏ２　）　、１．４０ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ　
＊ＣＨ３０ＨＯＳ旬、　ａ、７２ｄｄ　（Ｊ　＝７＆５
Ｈｚ　）　、４．２０　Ｓ（Ｃｓ　−１（）　、４−４
９１　（Ｊ　＝　５　Ｈｚ　、０５ｋｌ　）　−５−６
７＆５．８８ＡＢ（１（Ｊ＝６Ｈｚ　、　ＣＯ２ＣＢ’
２　）元素分析値　Ｃ２２Ｈ３９ＮＯ，、ＳＳｉとして
計算値：　Ｃ，６８，９６，Ｍｏ８．０８；　Ｎ、２．
８６実測［：　Ｃ，５３，８６ｉ　Ｈ，８，２７ｉ　Ｎ
、２．６８参考例２７ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−４−（ベンズチアゾ−／ｖ−２
−イルジチオ）　−８−（（Ｓ　）　−１−ｔｅｒｔ−
ブチμジメチルシリルオキシエチル〕−２−オキソアゼ
チジン−１−イμ）−８−メチルクロトン酸ビパロイｐ
オキシメチμエステル ６β−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−プ千μジメチμシリ〜
オキシエチル〕ベニシフン酸ビパロイ〃オキシメチμエ
ステ／Ｌ’ｌ−オキシド（＃考例２６の異性体Ａ　）　
４８７１１ｇを用い、参考例２１と真様に操作すると標
題化合物６８０岬が淡黄色のアメ状物質として得られる
。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　ＩＴＴ４．１７５０（ｓｈ）、１４
３０゜１１ａ２．１０７２．１０２０．１００６（ＩＩ
＋３．６３１−ｃｌ（Ｊ　＝２＆５Ｈ−＜　　、　Ｃ３
−Ｈ）　　、　−４，５ｍ（すＨ３ＧＨＯ：ＥＬ）、５
．４０ｄ（Ｊ＝５Ｈ’ｚ　、Ｃ４−Ｈ）。

ｂ、５９”ｃ　５．７　ａＡＢｑ　（Ｊ−５Ｈｚ　、　
ＣＯ２０Ｈ２）　、　７．Ｑ　−７，５ｔｎ　＆　７．
５−８．０ｍ（各２Ｈ，芳香族水素）珍考例２８ ２−（（８Ｆ、４Ｒ）−Ｂ−（（Ｓ）＋１＋ｔ、θｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−（１−メ
チｙｖ−ＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−５−イｆｉ／）チオ
アセチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イμ）−３
−メチルクロトン酸ビバロイ〃オキシメチμエヌテμ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−４−（ベンズチアゾ−ｔｖ−２
−イルジチオ）−８−（（Ｓ　）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ｙジメチ／Ｉ／Ｖリルオキシエチ＃）−２−オキソアゼ
チジン−１−イμ）−８−メチルクロトン酸ピパロイル
オキシメチμエステ／Ｌ’６　ａ　ＯＭｇを用い、参考
例２２と同様に操作すると標題化合物８９５ｊＩｖが無
色の粘稠な油状物として得られる。

工Ｈ（ＫＢｒ）：Ｌ７’！０．１７４６（ｓｈ）、１１
Ｂ８．１０６６゜９９０　ｃｉ　１ １．２６ｄ（Ｊ＝５Ｈｚ　、　ＣＨ３（！”ＨＯ８ｉ　
）　、　１．９　Ｉｓ　＆２．１９８（ＡＭｏ）　、ａ
、６２ｄｄ（Ｊ＝８＆６Ｈｚ　、Ｃ３−Ｅ（）。

８．９４６　（＋トラジーＮ　−ＣＨ３）　、４．２６
８（ＣＯＣＨ２Ｓ　）　。

〜４．４ｍ（ＣＨ３ＣＨＯ３ｊ−）、５．７４ｄ（Ｊ−
６Ｈｚ。

Ｃ，−Ｈン、５．７８ｓ（Ｃｏ２０Ｈ２）参考＠２９ （８Ｒ，４Ｒ）　−８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチ
μジメチＡ／Ｖすｙオキシエチル）−４−（１−メチ／
Ｌ／−ＩＨ−テトラゾ−！ｖ−５−イＡ／）チオアセチ
ルチオ−２−オキソアゼチジン １）２−（（ａＲ，４Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒ
ｔ−プチルジメチμシリμオキＶエチ〜〕−４−（ｌ−
メｆ−／Ｌ’−ＩＨ−？トフゾー／＆−５−ＰイＡ／）
チオアセチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イμ）
−３−メチルクロトン酸ビパロイ〃オキシメチ〜エステ
／Ｌ’ａ９５雫を用い、参考例２８゜１）と同様に操作
すると２−（（ａＲ，４Ｒ）−３−（（Ｓ、）−１−ｔ
ｅｒｔ−１チＮ’））ｆｌＷｓ／リルオキシエチル）−
４−（１−メチ／Ｌ’−ＩＨ−テトフゾー／Ｉ／−５−
イル）チオアセチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−
イ〜）−２−オキソ酢酸ピパロイルオキシメチルエステ
／Ｉ／８７１■が無色の粘稠な油状物として得られる。

ＩＩ（（ＫＢｒ）：１８１６，１７６０，１７１５．１
８７０゜１１０５．９６８ｚ ２＆６ｆ−１ｚ、Ｃ３−Ｈ）、４，３７ｓ（ＣＯｅＨ２
Ｓ）、　〜４．４５ｍ（ＣＨ３ＣＨＯ３ｉ）、５．８０
ｓ（Ｃ０２ＣＨ２）、６．０９ＣＬ（Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ４
−Ｈ） ２）上記２−オキソ酢酸エステルを用い、参考例２８．
２）と同様に操作すると標題化合物１８８岬が無色の粘
稠な油状物として得られる。

工Ｒ＜ＫＢｒ）：１７６５，１６８４，１２６０．９６
４，８４０゜８４　ｔｓ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｌＩ：０．０８Ｓ（Ｍａ２Ｓｉ＝
）　、０．８４８（Ｂｕ”−÷１−＞　、　１．２４ｄ
（Ｊ＝６Ｈｚ　、ｃ３６Ｈｏｓｇ。

ａ、５　Ｂ　ｄ　（１（Ｊ　−５＆　５　Ｈｚ　、　Ｃ
ｓ　−Ｈ）　−８，９６Ｓ　（ｆ　）　ッ’１−＊−Ｃ
Ｈ５）　、〜４．ｔ６ｍ（ａＨ３６ｕｏｓｘ　）　、ｔ
ａａｓ（ＣＯＣＨ２Ｓ）　、５．４４ｄ（Ｊ−６Ｈｚ、
Ｃ４−Ｈ）。

６．９８ｂｒｓ（ＮＵ） 参考例８０ ２−（（ａＲ，４Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチ！ジメチ）ｖＶすμオキシエチμ〕−４−（１−メ
チＡ／−ＬＨ−テトフゾー１ｖ−５−イＡ／）チオアセ
チルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−）
リフェニルホスホフニリテン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステμ （ａＲ，４Ｒ）　−２１−ＣＣ８）−１−ｔｅｒｔ−ブ
チ〜ジメチμシリ〃オキＶエチル）−４＝（１−メチμ
ｍＩＨ−テトラゾ−／ｌ／−５−イル）チオアセチルチ
オ−２−オキソアゼチジン１８８ｑを・用い、参考例２
４と同様に操作するととＫよシ標題化合物１９２ダが黄
色の粘稠な油状物として得られる。

参考例８１ ２−（（２１Ｒ，４Ｒ）−８＝（（Ｒ，Ｓ）−１−ｔｅ
ｒｔ−グチルジメチ〃シリ〜オキシエチル〕−４−（５
−１）−二トロベンジルオキシヵルボニ〜アミノパレロ
イ〜）チオ−２−オキソアゼチジｙ−１−イＩＶ）−８
−メチルクロトン酸ピパロイルオキシメチルエステル ２−　（（ａＲ、４Ｂ　）−４−（ヘンスチｙｙ”−１
ｖ−２−イルジチオ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｏｒ
ｔ−プチルジメチ〜シリルオキクエチ！〕−２−オキソ
アゼチジン−１−イ〃）−３−メチルクロトン酸ビパロ
イルオキシメチルエヌテμｍ、２０７Ｆを塩化メチレン
８０．６ｍ／に溶解し氷水で冷却する。０．　Ｉ　Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液４８．１ａｃｆ７Ｉ：滴下する。

次いで同温度で攪拌しながらトリフェニルホスフィン５
２９１ｆｔ加えた後、直ちに５−ｐ−二トロペンジμオ
キシヵルボニμアミノ吉草酸クロフィト１．４２９の塩
化メチレン溶液２３、１　ｍのりち１５４１を一度に加
える。２０分後、８０分後に各々上記５−ｐ−二トロベ
ンジルオキシカμボニμアミノ吉草酸クロライドの溶液
４ｄを加える。４５分後室温にもどし１５分間攪拌する
。分液し、塩化メチレン層を食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に：＃謀を留去し、残留物を
シリカゲルでクロマトグツ７（６理Ｌ、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１）で溶離することによシ、標題化合物Ｔ
７６’１９を無色の粘稠な油状物として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７５４，１７２８．１５２４．１８
４８゜１０７２国 ””４．２５ｍ　（ＣＨ３ＣＨＯＳ　１）　−５，１６
１３（ＮＨＣｏ２Ｇ旦２）。

６．７８（１＆　５．８１ｄ（各Ｊ　−６ＨＺ　ＩＣ４
−Ｈ）　＃　５．８８　Ｂ（ＯＣＨ２０）　、７．４１
　＆＆、０９　ＡＢ　ｑ　（Ｊ−９Ｈｚ　−芳香族水素
） Ｒｆ　［（ＡｃＯＦ２ｔ−へキサｙ（１：　１　）　）
　：　ＯＪ　２（頁異性体とも） Ｓ前例８２ （ａＲ、４Ｒ）−８−（（Ｒ，Ｓ　）−１−ｔｅｒｔ−
プチ〃ジメチ〜クリμオキシエチμ〕−４−（５−ｐ−
ニトロベンジμオキシカ〜ボニμアミノパレロイＩｖ）
チオ−２−オキソアゼチジン１）２−［（ａＲ，４Ｒ）
−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−ブチμシメチｌｖ
￥リルオキシエチル〕−４−（５−ｐ−ニトロベンジμ
オキシカμボ二〃アミノパレロイ／Ｌ／）チオ−２−オ
キソアゼチジン−１−イμ）−ａ−メチルクロトン酸ピ
パロイｐオキシメチμエヌテｐ丁７６１ｑを酢酸エチル
３０、６　ａｔに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で
一７８℃に冷却する。反応液が冑色になるまでオゾンを
導入し、０℃で８０分間攪拌する。８％亜硫酸水素ナト
リウム水溶液９食塩水で逐次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去すると２−（（８Ｒ，
４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ−ブチμジメ
チルシリルオキＶエチμ）−４−（５−１−ニトロベン
ジルオキＶカμボニμアミノパレロイ／Ｌ／）チオ−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−オキソ１ｉｐＨ
ビバロイ〜オキシメチルエステμ７００ｇＩｇが無色Ｏ
飴状物質として得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１８１８．１７６０．１？１６．１５
２６゜１８４８．１１０８国 〜１．７ｍ（−ＣＨ２ＣＨ２）、〜２．６５ｍ（ＣＥ（
２ＣＯ３）。

−８，２ｍ（ＣＨ２ＮＨＣＯ２ン、　〜２１．７６ｍ（
Ｏｓ−Ｈ〕。

〜４．２６ｍＣＣＨＢＣＨＯ８ｉ）　、５．１６ｓ（Ｎ
ＨＣＯｚＣｉ−）。

５、＄４８（ＯＯＨ２０）、６．０２ｄ＆６．１４ｄ（
各Ｊ−６出。

Ｃ４−Ｈ）、７．４１＆８．０９ＡＢｑ（Ｊ−９）Ｉｚ
、芳香族水素） ２）上記の２−オキソ酢酸エチｐをメタノ−μｍ９．５
ｇ＃ｔに溶解し、２８％８％ナトリウムメチラート−メ
タノ−酸溶液ＬＣキャビラーで２滴加え、室温で１８．
６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルにとかし、食塩水で洗浄、硫酸Ｖグネグラムで乾
燥する。減圧下ＫＩＩＩＩＩＫを留入し、残留物を１０
％の水で不活性化したシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離することに
より標題化合物ａｌｌ■が無色の粘稠な油状物として得
られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７６５．１７１０．１５２２．１Ｂ
４６゜１２５２．８４０ｃｓ＋ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）’：ｏ、ｉＩｓ＆０．１６ｓ（Ｍ
ｅ２Ｓｉ−）。

０．９０Ｓ　（ＢｕｔＪｉ−）　、　１．２６（１＆　
ｔ、ａ６ｃＬ（各Ｊ＝１ ６Ｈｚ、　ＣＨ３ＣＨＯ３ｉ）　、〜１．６５ｍ（ＣＨ
２ＣＨ２−）。

＝２．６　ｍ　（Ｓ　ＣＯＣＨ２）　、〜ａ、２ｍ　（
Ｃ）１２　ＮＨＣ０２）　。

〜８．５５ｍ（Ｃ３−Ｈ）、−４，１５ｍ（ＣＨ３Ｃ；
旦０８ｉ）。

５．１６８（ＣＯ２ＣＨ２）　、５．４５１（Ｊ−５Ｈ
ｚ、０４−Ｈ）。

−５，７ｍ（ＮＨＣＯ２）　、６．９１ｋ）ｒ　Ｅ３　
＆　７．０ａｂｒ　ｓ（各０．５Ｈ、ＮＨ）　、　７．
４１＆　８．０８ＡＢｑ　（Ｊ＝８Ｈｚ　、芳香族水素
） Ｒｆ＠（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（１：　Ｉ　）　）　：
　０．ａ　Ｏ（両異性体とも） 参考例８３ ２−（（８Ｒ，４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−（５−
ｐ−ニトロベンジルオキシカ〜ボニルアミノパレロイ〜
）チオ−２−オキソアゼチジ：／−１−イ〜）−２−）
リフェニルホスホフニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル １）グリオキザル酸ｐ−ニトロベンジμエステ〜１水和
物１ａｌｌＦをベンゼン４０ｓｊＫ懸濁し、１時間攪拌
、還流する。冷後（ａＲ，４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−
１−ｔｅｒｔ−ブチ！ジメチ１４／Ｖすμオキシエ＋ｖ
〕−４−（５−ｐ−ニトロベンジ！オキシカμボニ〜ア
ミノパレロイ／Ｌ／）チオ−２−オキソアゼチジンａｌ
ｌｌＦＫ加えて溶解し九後、溶媒を減圧下に留去する。

乾燥トルエン１ｍ４ｍ／を加え、１２時間攪拌、還流す
る。減圧下に溶媒を留去すると粗製の２−（（ａＲ，４
Ｒ）−８−（（Ｒ、Ｓ　）−’１−ｔｅｒｔ−プチルジ
メチ、ＩＩＬ／Ｓ／す〃オキシエチμ）−４−（５−Ｉ
ｊ’−二トロベンジルオキｙカμボニｐアミノパレロイ
Ａ／）チオ−２−オキツアゼチジンー１−イμ）−２−
ヒドロキ　　　　　□シ酢酸ピバロイμオキシメチルエ
ステμを淡黄色の飴状物質として得る。

Ｈｆ値〔、Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（２：１））：０．５
８と０．４６ ２）上記の２−ヒドロキシ酢酸エステルを乾燥テトラヒ
ドロフラン１８．２ｍに溶解し、−ａＯｏＱに冷却する
。攪拌しながら２．６−ｙチジン０．１１２１の乾燥テ
トラヒドロフラン溶液２．５ｇＪ、塩化チオニＡ１０．
０７６４　ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液２．５−
を−８０〜−２０℃で逐次滴下する。同温度で８０分攪
拌したのち、白色沈殿を炉去する。

ｐ液を減圧下に濃縮すると粗製の２−（Ｃ８Ｒ。

４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−諒一プチルジメチ）ｖ
Ｖすμオキシエチμ）−４−（５−ｐ−ニトロベンジ〜
オキシカμボニμアミノバレロイＡ／）千オー２−オキ
ソアゼチジンー１−イμ）−２−クロロ酢酸ビパロイμ
オキシメチルエステルを淡黄色の飴状物質として得る。

ｋ＜　ｆ［（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（２：１））：０．
７４（両異性体とも） ３）上記の２−クロロ酢酸エステルをジメチルホルムア
ミド８．６６−に溶解し、２．６−／Ｉ／チジン０、０
６６７厘／、）リフエニ〃ホスフィン８０４１１Ｆ。

ヨウ化カリウム９５．８４を逐次加え、室温で８時間１
６分攪拌する。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を食塩水で沈滞、硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物を１０％水で不活性化し
たシリカゲμでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル−へ
キサン（２：１）で溶離することによシ標門化合物ａｏ
ａｑが淡黄色の粘稠な油状物として得られる。

Ｒｆ［（ＡｃＯＥｔ−ヘキサン（２：１））：０．５４
（両異性体とも） 実施例１ （ＳＲ，６Ｒ）−６−（１−ヒドロキシイソプｐビ／’
）−２−（１−メ＋＃−ＩＨ−？トフゾー／Ｌ’−５−
イ／＆／）チオメチμｍ２−ベネム−８−力〜ボン酸ｐ
−ニトロベンジμエステμ ！−（（８Ｒ，４Ｒ）−８−（１−ヒドロキンイソプロ
ピ＊）−４−（１−メチｗ−’ＩＨ−テトラゾ−〃−５
−イμ）チオアセチμチオー２−オキソアゼチジン−１
−イμ）−２−）リフェニルホヌホヲニリデン酢酸ｐ−
ニトロベンジ〜エステＩｖＡ　ａｑを乾燥トルエン１　
Ｂ、　ａ　ｙｔｌと乾燥ジオキサン１０ｍ１の混液に溶
解し、微量の１．４−ハイドロキノンを加える。アルゴ
ン雰囲気下に１００°Ｃで２時間１０分攪拌する。冷後
減圧下に溶媒を留去し、残留物を１０≦の水で不活性化
したシリカゲρでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル−
ヘキサン（４：１）で溶離することにより標題化合物２
１ｑを黄色の粘稠な油状物として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　８４２０．１７８０．１７１４．１
５２０　。

２．５４’ｂｒ　５（ＯＨ）、４．０１ｓ（テ）ラゾー
ｖ−ＯＨ３）。

４．０８ｄ（Ｊ−５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、４．６０　＆４
．９７ＡＢｑ（Ｊ−１５Ｈｚ、−ＣＨ２Ｓ−）、５．ａ
Ｏ＆５．６１ＡＢ（１（Ｊ−１４Ｈｚ　、Ｃ００ＣＨ２
）　−５，８２ｄ（Ｊ　−５Ｈｚ　、　Ｃｓ　−Ｈ）　
。

７．７８　＆　８．８９ＡＢｑ　（Ｊ−９Ｈｚ　、芳香
族水素）Ｒｆ値（Ａｃｏｇｔ−ヘキサン（４：１））：
Ｑ、５１実施例２ （６Ｂ、６Ｒ）−６−（１−ヒドロキシイソ１０ピ／ｖ
）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトフゾー／Ｌ’−５−
イμ）チオメチル−２−ベネム−８−カルボン酸ナトリ
ウム （５Ｒ，５Ｒ）−６−（１−ヒドロキンイソプロピ１ｖ
）−２−（１−メチμｍＩＨ−テトフゾー、Ａ／−５−
イ／％／）チオメチｆｉ／−２−ペネムー８−力μポン
酸ｐ−ニトロベンジルエステＡ／２０ダヲ酢酸エチμ２
ｄに溶解する。水２１２．炭酸水素ナトリウム４ダ、６
％パフジウムー炭素４０’ｆを逐次加え、水素雰囲気下
、室温で１時間攪拌する。触媒を炉去し、ろ液を酢酸メ
チ〜で洗浄する。水層を約１ｄに減圧下に濃縮し、セフ
ァデックス−ＬＨ２１＋樹脂−でりｐマトグフフ処理し
、水で展開する。目的フックＶヨンを凍結乾燥すると標
題化合物４．７Ｉｖを白色の粉末として得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：８４８０．１７６４．１６１２．１５
８０（ｓｈ）。

４！！２ｓ（ｙ）ｔシー、ｖ−ＣＨ３）、４．２１４（
Ｊ−４Ｈｚ。

Ｃ６−Ｈ）、４．５１＆４．８６ＡＢｑ（、ｒ−１４Ｈ
２，ＣＨｌＳ）。

５．８６ｄ（Ｊ−４Ｈｚ、ｃ５−Ｈ） Ｒｆ値（Ａｃ０Ｅｔ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（８：１：　１
））：０．６７ＵＶ　Ａ”’　ｎｍ：２５６（ｇ　、４
０７０）、ａ１５（ｇ、８４９０）ａｘ 実施例ａ （６Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチμ
ジメチμシリμオキシエチ、ｖ）−２−（１−メチ／Ｌ
／−ＩＨ−テトラゾ−Ａ／−６−イｙｖ）チオメチＡ／
−２−ベネムー８−力μポン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テ１ｖ（１’Ｓ体と呼称）およヒ（５Ｒ１６Ｒ）−６−
（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−グｆｙｖジメチ）ｖｓｙす〜
オキシエチ、ｙ）−２−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾ
ー −ベネム−ａ−カルボン酸ｐーニトロベンジμエステ１
ｖ（１’Ｒ体と呼称） ２−（（ａＲ．４Ｒ）−８−（（Ｒ＋５）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブチμジメチμシリμオキシエチ！〕−４−（１−
メチＡ／ーＩＨーテトフゾーｐｖ−６ーイ／Ｌ／）チオ
アセチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イμ）−２
−）リフェニルホスホフニ９デン酢酸ｐ−ニトロベンジ
ル１フ２〜１９６燥トルエン５０＃ｔに溶解し、微量の
ｐ−ハイドロキノンを加えアルゴン雰囲気下に１００℃
で２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を１
０囁の水で不活性化し九シリカゲμでクロマトグラフ処
理し、酢酸メチμｍヘキサン（１：１）で溶離すること
により標題化合物（１′Ｓ体）３８ダ，標題化合物（１
′Ｒ体）２９ダを各々淡黄色の粘稠な油状物として得る
。なお、１′Ｓ体は微量の（６Ｒ．６Ｒ）−６−（（Ｓ
）−１　−ｔｅｒｔ−１チμジメチμンリルオキシエチ
μ）ｉ−（　１−メチμｍＩＨーテトラゾ−Ａ／−５−
イｌ＆／）チオメチレンペナム−８−力μボン酸ｐーニ
トロベンジｙ　ｚ　、Ｋ　ｙ　ｔｖ　ｔ、１／Ｒ体は微
量（Ｄ（ＳＲ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチμジメチｙｖｙすμオキＶエチμ）−２−（１−メ
チルー１Ｈーテトラゾー −力μボン酸ｐーニトロベンジルエステルを含有するＯ 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１’Ｓ体１７９０，１５２６．１
１５０。

１８２０．８８８　　ｃＭ １’Ｒ体　１７９６．１５２５．１８５２゜１８２０．
８４０　ｃｍ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｉ：１８体０．０８　ｓ＆０．１
０　ｓ（Ｍｅ、５ｉ−）。

０．８６８　（Ｂｕｔ　−９１−）　ｌ　１．４１ｄ（
Ｊ−６Ｈｚ　。

ＣＨ３ＣＨＯ５ｉ）、８．８７ｄｄ（Ｊ−１０＆４Ｈｚ
、０６−５１）ｔａ、９６　Ｓ　（？トフゾーｔ４ｙ　
−ＯＨ３）　、〜４．ａ　ｍ（ＣＨ２Ｏ，［０８ｉ）　
。

４．５ａ＆　４．９８ＡＢｑ（、Ｔ−１４Ｈｚ、０２−
ＣＨ２）。

５．２１＆　５．４７ＡＢ（１（Ｊ＝１４Ｈｚ、００２
０Ｈ２）。

５．６７（１（Ｊ−４Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）、７．６２　＆
＆、２８ＡＢｑ（Ｊ−９Ｈｚ、芳香族水素） １’Ｒ体０．０９Ｓ＆０．１ａ８（Ｍｅ２Ｓｉ−）、０
．９２ｓ（Ｂｕ′ｔ−４；ｉ、−）　、　１．１９ｄ（
Ｊ−６Ｈｚ　、Ｃ！！３晶０３ｉ）。

ａ、９ａｄｄ（Ｊ−１０＆４Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）　、８．
９６８（Ｔ　）ヲゾー、Ａ’　−ＣＨ３）　、−４Ｊｍ
（ＯＨ３ＣＨＯ８ｉ　）　。

４．４９　＆４．９５ＡＢｑ（Ｊ−１４Ｈｚ、Ｃ２−Ｃ
Ｈ２）。

５．２５　＆　６．４８−ＡＢｑ　（Ｊ−１４Ｈｚ　、
Ｃ０２ＣＨ，２）　。

６．５８ｄ（、Ｔ−４Ｈｚ、Ｃ５−ＩＦ（）、７．６２
＆　８．２２ＡＢｑ（Ｊ−９Ｈｚ　、芳香族水素〕 Ｒｆ値（Ａｃ０Ｋｔ−ヘキサン（１：１）’）：１′Ｓ
体　０．６０ １’Ｒ体　０．４８ 実施例４ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチμ
）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−μｍ６−イ／
Ｌ／）チオメチｆｉ／−２−ベネムー８−力μボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（６Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ
）−１−ｔｅｒｔ　−ブチμジメチＡ／ＶすμオキＶエ
チμ）−２−（１−メチμ−ＩＨ−テトラゾー〜−６−
イ／％／）チオメチル−２−ベネム−８−力〜ボン酸ｐ
−二Ｆロペンシμエステｆｉ／４６ダをテトラヒト田フ
フン１ゴに溶解し、酢酸０．０４４５ｓ／、テトフーｎ
−ブチ！アンモニウム７μオライド３０．８Ｗのテトラ
ヒドロフラン溶液１　ｍｌを加え、室温でｔ６時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチμにと
かし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で逐次洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残留物を１０≦の水で不活性化したシリカゲル
でタロマドグラフ処堆し、酢酸エチル−ヘキサン（４：
１）で溶離することによシ榛趙化合物２５Ｗｆを無色の
粘稠な油状物として得る。

なお、氷晶は微量の（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１
−ヒドロキシエチμ）−２−（１−メチ／Ｉ／−ＩＨ−
テトラゾ−μｍ５−イｌｖ）チオメチレンベナム−８−
カμボン酸ｐ−ニトロベンジルエステｙを含有する。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７８０．１６２２．Ｉａ５０，１８
２０゜１２７５０１１” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）Ｉ：１．４７ｄ（Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ
４（Ｊｏａ）。

２．４０ｂｒ（ＯＨ）、ａ、８７ｃｌｄ（Ｊ−１０＆４
Ｈｚ。

Ｃ６−Ｈ）、ａｊ８８（５’）？シー＊−ＣＨ５）、４
．３ｍ（ＣＨ３ＣＨＯＨ）、４．６１　＆４．８７ＡＢ
ｑ（Ｊ−１４Ｈ７゜Ｏ２−ＣＨ２）、５．２１　＆　５
．４６ＡＢｑ（Ｊ−１４Ｈｚ。

Ｃ０２ＣＨ２）　、５．７１ｄ（Ｊ−４Ｈｚ、Ｃ６−Ｊ
、７．６２＆８．２２ＡＢｑ　（、ｒ＝９Ｈｚ　、芳香
族水素］Ｒｆ値（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（４：１））：
０．４７実施例５ （５Ｒ，６Ｂ）−６−（’（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
μ）−２−（１−メチμｍＩＨ−テトフゾー〜−５−イ
！ンチオメチμｍ２−ベネム−８−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジμエヌテμ（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−プ千μジメチ〃シリ〃オキシエチｙ）−２
−（１−メチ／Ｉ／−ＩＨ−テトフゾー！−６−イ／Ｉ
／）チオｆｉチｆｉ７−２−ベネム−８−力！ボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステμ２９＃をテトラヒドロフラン
０．６８ｍＫ溶解する。酢酸０．０２８１Ｗ！、テトラ
−ｎ−グチルアンモニウムフルオフイドａ２＃のテトラ
ヒドロフラン０．６８ｍ溶液を加え、室温で８６時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチμに
とかし、水１次酸水素ナトリウム水溶液９食塩水で逐次
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去し、残留物を１０％の水で不活性化したＶリカゲμ
でクロマトグフ７処理し、酢酸エチμｍヘキナン（４：
１）で溶離することにより標題化合物１！ダを無色の粘
稠な油状物として得る。

なお、氷晶は微量の・（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−
１−ヒドロキンエチ／＆）−２−（１−メチル−ＩＨ−
テトフゾー／ｌ／−５−イｌＬ／）チオメチレンベナム
−３−カμボン酸ｐ−ニトロベンジμエステルを含有す
る。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７８０．１６８６．１５２４．１ａ
５０゜１ａ２０ｃｉ” ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＃：ｉ、２５ｄ（Ｊ−６Ｈｚ、Ｃ
Ｈ３ＣＨＯＨ）。

２．６ｂｒ　（ＯＨ）、ａ、８２ｄｄ（Ｊ−８＆４ｆ（
ｚ）、ａ、９５ｓ（テトラゾ−／’　−ＣＨ３）　＋　
４．ａ　ｍ　（ＣＨ３Ｃ！ｉ０　Ｈ）　。

Ｃ５４＆　４．８６ＡＢｑ　（””　１５Ｈｚ　、　Ｃ
２−ＣＨ２）　。

５．２１＆５．４６ＡＢｑ（Ｊ−１４Ｈｚ、００２ＣＨ
２）。

５．６５１（Ｊ−４Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、７．６１＆８．
２２ＡＢｑ（Ｊ−９Ｈｚ、芳香族水素） Ｒｆ値（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（４：１））：０１４４
寮施例６ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチμ
）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−１ｖ−５−イ
／Ｉ／）チオメチレンベナム−８−力〜ボン＃１ｐ−ニ
トロベンジルエステｌｖ（エキソ体と呼称〕および（５
Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−メチ／％／−ＩＨ−テトフゾーμｍ５−イル
）チオメチμｍ２−ベネム−８−力μボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステＩｖ（エンド体と呼称〕 粗製の（５Ｒ，６Ｂ）−６−（（Ｓ）−１−ｔａｒｔ−
ブチ〃ジメチｐシリ〜オキＶエチμ〕−２−（１−メチ
〃−ＩＨ−テトフゾーｐｖ−５−イｆｉ／）チオメチｌ
Ｌ／−２−ベネムー８−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステ／Ｌ／９５４ｊｌＦを用い実施例＋と同様条件下
で反応を行ない、同様操作して１０％の水で不活性化し
たシリカゲμでクロマトグラフ処理する。得られた粘稠
な油状物をさらにｙリカゲルでクロマトグラフ処理し、
酢酸エチル−ヘキサン（４：１）で溶離することによ）
エキソ体８７１Ｆが淡黄色の粘稠な油状物、エンＦ体４
１Ｇ岬が無色の粘稠な油状物として得られる。エンド体
は工Ｒ，ＮＭＲ，ＴＬＣで実施例４で得られ友ものと一
致し九。

工Ｒ（ＫＢｒ）：エキソ体 １ １７８６．１７６６．１６４８．１６２５．１８５０ａ
ｍ１＝＋ＭＲ（ＣＩＸ：１３）　Ｊ　：　ｘ　キ’Ｊ体
　１．４１ｄ（Ｊ−８Ｈｚ。

ｃ！ｌ！、１５６ｎｏＨｔ　、ａ、ｒ４ｄｄ＜：ｒ＝Ｉ
ｏｈ　４Ｈｚ　、Ｃ５−Ｈ＞。

ａ、９８　ｓ　（テトブゾーｊ’　−ＣＨ３）　、　−
４，ａｍ（ＣＨ３ＣＨＯ）Ｈ）−５，８２８（００２ｃ
Ｈ２）　？５．５１ｄ（Ｊ−ＩＨｚ、Ｃ３−Ｈ）　、５
．６６ｄ（Ｊ＝４Ｈ２，Ｃ３−Ｈ）。

６．７５ｄ（Ｊ−ＩＨｚ、、＝ＣＨ−８）、７．５６＆
８．２０ＡＢｑ（Ｊ−ｇＨｚ　、芳香族水素） Ｒｆ　ｙｌ　（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（４：１））：０
．５６冥施例７ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−とドロキシエチル
）−２−（１−メチμｍＩＨ−テトヲゾール−６−イ〃
）チオメチμｍ２−ペネム−８−力μボン酸ナトリウム （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチ〜
）−２−（１−メチμｍＩＲ−テＦフシ−／ｖ−５−イ
ｆｉ／）チオメチｆｉ／−２−ペネムー８−力μボン酸
ｐ−ニトロベンジルニスｙ／Ｉ／ｌ　８７ｑを酢酸エチ
、Ａ／ｘ８ｓｌＫ溶解し、水１８−９次酸水素ナトリウ
ム８５１１Ｆ、５％バフジウムー択’１８８４〜を逐次
加える。水素雰囲気上室温で１時間攪拌する。触媒を炉
去し、Ｆ液を酢酸エチルで洗浄後、減圧下に２ｍｌ程度
に濃縮し、セファデックスＩ、Ｈ−２０樹脂でクロマト
グラ）処理し、水で展開する。目的物を含む分画液を凍
結乾燥するととＫより標題化合物６１１１Ｆが白色粉末
として得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７６８，１６０６．１８８Ｇ、１８
０２゜γａＯＣ＊ Ｎ　ＭＲ（Ｄ　２０　）　’　：　１．４０　ｄ　（Ｊ
　−６Ｈｚ　−Ｃｋｌ　３　ＣＨＯＨ）　ｌａ、９１ｄ
（１（Ｊ−１０＆　４Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）　、４．１２８
（ＴＦラゾー７’　−ＣＨ３）　、〜ｔ２　ａｍ　（Ｃ
Ｈ３ＣＨＯＨ）　。

ｔ４９＆４．７１ＡＢｑ（、Ｔ−１４Ｈｚ、Ｃ２−ＣＨ
２）。

５．７１（１（Ｊ−４Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ）Ｒｆ値（Ａｃ０
Ｅｔ　−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（８：　１　：　１　）　）
　：　０．４７化部光度：〔α〕〒＋１１０．９°（Ｃ
−０，６７囁。

Ｈ２Ｏ） 珈０Ｈ２０ Ｕｖ：λｓｈ　　２５９ｎｍ（ｇ、４２９０）、λｍａ
Ｘ８０９ｎｍ（ｇ、４６！Ｏ） 実施例８ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキＶエチμ
）−２−（１−メチル−ＩＨ−テトツゾ−々−５−イｙ
ｖ）チオメチレンベナム−８−力〜ポン酸ナトリウム （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−’１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（１−メチｔｖ−ＩＨ−テトヲゾ−／Ｌ’−
５−イ／Ｌ／）チオメチレンベナム−８−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジ〜エステｙｖａ’ｌＷを酢酸エチ／Ｌ／
４ｄに溶解し、水４ゴ、炭酸水素ナトリウム７ダ、５％
バフジウム一度素７４１ｖを逐次加える。水素雰囲気上
室温で１時間攪拌する。触媒を沖去し、ろ液を酢酸エチ
ルで洗浄後、減圧下に約Ｉｍｇに濃縮する。セファデッ
クスＬＨ−２０樹脂でクロマトグラフ処理し、水で展開
する。目的物を含有する分画液を凍結乾燥することにょ
シ標題化合物１５ＩＩｇが白色粉末として得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６８．１６２０．１１８０．１Ｂ
２５゜１１７６、　７１４ｃ＊ ＮＭＲ（Ｄ２０）Ｊ：ＩＪ４ｄ（Ｊ−６Ｈｚ、ＣＨｓＣ
ＨＯＨ）。

ａ、８４ｄｄ（Ｊ−１０＆４Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、４．０
７Ｓ（Ｔ）’２シー、ＴＩ／−ＯＨ５）、−４，１５ｍ
（ＣＨ３ｃＨＯＨ）。

５、ａ５ｄ（Ｊ−ＩＨｚ、Ｃ３−Ｈ）、５．６．４ｄ（
Ｊ−４Ｈｚ。

Ｃ３−Ｈ）、６．５０ｄ（Ｊ−ＩＨｚ、−ＣＨ−８）Ｒ
ｆ　１ｆ（ＡｃＯＥｔ：ＡｃＯＨ：ＨａＯ（８：　１　
：　１　）　）　：０．８０比旋光度：　〔ａ　％５＋
ｔｏｓ、ｔ°（Ｃ−０，６０５％、Ｈ２Ｏ）２０ Ｕｖ：λｍａｚ　　２６２ｎｍ　　（ｇ、９６８０）実
施例９ （ＳＲ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキＶエチ／
Ｌ’）−２−（１−メチ／Ｌ／−ＩＨ−テトフゾ−／Ｌ
／−５−イ／Ｌ／）チオメチＡ／−２−ベネムー８−力
〃ボン酸ナトリウム（エンド体と呼称）および（ＳＲ，
６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−
（１−メチｆｉ／−ＩＨ−テトッゾーＡ／−６−イ／Ｌ
／）チオベナム−８−カルボン酸ナトリウム（エキソ体
と呼称） （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
）−２−（１−メチμｍＩＨ−テトラゾ−Ａ／−５−イ
ル）チオメチＡ／−２−ベネムー８−力ｐｙホン酸ｐ−
ニトロベンｖ〜エステ／Ｉ／４９ｑｔ酢酸エチ１４／４
．６７１１／に溶解し、水４．６７ｍｇ、旋酸　　　　
′水素ナトリウムｅｗｔｔ、ｓｓパラジウム−脚素９８
岬を逐次加える。水素雰囲気上室温で１時間攪拌する。

触媒を炉去し、ろ液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に約
１ｓ？に濃縮する。セファデックスＬＨ−２０樹脂でク
ロマトグラフ処理し、水で展開する。目的物を含む分画
液を凍結乾燥することによりエンド体７．５　ｑ、エキ
ソ体４．５　ｊｌＦが各々白色粉末として得られる。

Ｊ：Ｈ（ＫＢｒ）： エンド体　１７７０．１６！０．１８８４，１５１５．
７０５！ＩＩ”エキソ体　１７６８．１６２４，１８８
８．１１７８．７０６ｃｓｉ””ＮＭＲＣＤ２０）δ：
エンド体　１．２ａｄ（、ｒ−６Ｈｚ。

Ｃ！！ＪＣＨＯＨ）、ａ、９０ｄｄ（Ｊ＝９＆４Ｈｚ、
Ｃ６−Ｈ）。

４．１４Ｂ（？トラジー１ｖ　−ＣＨｓ　）　、　５．
７０ｄ　（Ｊ−４Ｈｚ　）エキソ体１．２６ｄ（、ｒ−
６Ｈｚ　、ＣＨ３Ｈ３ＯＨ）。

−３，９ｍ　（Ｃ６−Ｈ）　、　４．１４８　（テトラ
ゾ−）ｖ−ＯＨ３）。

５．４１’ｂｒｓ（Ｃ３−Ｈ）Ｃ５，６３ｄ（Ｊ−４Ｈ
ｚ、ｃ、−Ｈ）。

６．５ａ　ｂｒｓ　（−ＣＨ−５） Ｒｆ　Ｍ［（Ａ（！０Ｅｔ−ＡＱＯＨ−Ｈ２０（８：　
１　：　１　）　）　：エンド体　０．２４ エキソ体　０．１８ ＵＶ：Ｌ７ド体　弓斬　２６０ｎｍ（ε、４２４０）。

２０ エキソ体　λｍａｘ２６０ｎｍ（ｔ、６８５０）実施例
１０ （６Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ　−プチ
ルジメチ〃シリμオキシエチル）−２−（１一メチμｍ
ＩＨ−テトラゾーｆｉ／−６−イＡ／）チオメチ！−２
−ペネムー８−力μポン＃ｐ−ニトロベンジルエステμ ！−（（８Ｒ，４Ｒ）−８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
グチμジメチμシリ〜オキＶエチμ〕−４−（ｌ−メチ
μｍＩＨ−テトッゾーμｍ６−イ／＆／）チオアセチル
チオ−２−２’−キソアイチジンー１−イμ）−２−）
リフェニ〃ホスホフニリデン酢駿ｐ−ニトロベンジμエ
ステ／％／１９！雫ヲ用い、実施例８と同様に操作する
ことにより、標題化合物４６１ｆが淡黄色の粘稠な油状
物として得られる。

水晶は実施例８で得られた１’Ｓ体と工Ｒ、ＮＭＲ。

ＴＬＣで完全に一致する。

実施例１１ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−（４−ｐ−ニトロ
ベンジ〃オキシカμボニ！アミノブチ〜）−２−ベネム
−８−力ｙポン酸ｐ−ニトロベンジルエステ／Ｌ／（１
’Ｓ体と呼称）および＜５Ｒ。

６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−−＃／９ジメチ
ルシリμオキＶエチμ）−２−（４−１）−二トロベン
ジ〃オキシカ′〃ボニ〜アミノブチ／Ｉ／）−２−ベネ
ム−８−カルボン酸ｐ−ニトロペンジルエヌテＡ／（１
’Ｒ体と呼称） ２−（ｉＲ，４Ｒ）−８−（（Ｒ，５）−１−ｔｅｒｔ
−ブチρジメチｐシリ〜オキＶエチμ〕−４−（６−ｐ
−ニトロベンジμオキＶ力μボニμアミノパレロイｌｖ
）チオ−２−オキソアゼチジ７−１−イＩＶ）−２−ト
リフェニルホスホフニリデン酢酸ｐ−ニトロベンｙ〃エ
ステ／Ｉ／３０　Ｂ１１１を乾燥トルエン７０−に溶解
し、微量のｐ−ハイドロキノンを加えアルゴ７雰囲気下
に１００°Ｃで１時間１０分、１１０°Ｑで６．６時間
攪拌する。冷後減圧下に溶媒を留去し、残留物を１０％
の水で不活性化したンリカゲμでクロマトグラフ処理し
、酢酸エチルｍヘキサン（１：１）で溶離することによ
、？１’Ｓ体５４Ｗｖ、１’Ｒ体９８ダが各々無色の粘
稠な油状物として得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）： Ｉ’Ｓ体　１７８８　、１７１７　、１５２４　、１８
６０　、１８１８　。

１２６０．８４０国 １’Ｒ体　１７８８　、１７１６　、１５２６　、１８
４Ｂ　、　１ａ１６　。

１２６ａ、８８８ｍ （Ｃ’２−ＣＨ２）　ｔ〜８．２４ｍ（ＣＨ２ＮＨＣＯ
２）　、　３．８４５ｄｄ（Ｊ−１０＆４Ｈｚ、Ｃ６−
Ｈ）、−４，８５ｍ（ＣＨ３０Ｅ［０８ｉ）　、〜４．
９ｂｒ　（ＮＨＣＯ２）　、　５．１８　＆５．４５Ａ
Ｂ（１（Ｊ−１ａＨｚ　、　Ｃ３−Ｃｏ、　ＣＨ，、）
　、　５．Ｈ）ｓ（ＮＨＣＯ２ＣＨ２）　、５．６４ｄ
（、Ｔ−４Ｈｚ−Ｃｓ−Ｈ）−７，５０＆８．２１ＡＢ
（１（Ｊ−８Ｈ２，４Ｈ，芳＊＊水素）。

７．６０＆　８１！ＩＡＢｑ（Ｊ−８Ｈｚ、４Ｈ，芳香
族水素）〜１．６１ｍ（−ＣＨ２ＣＨ２−）、−２，９
ｍ（Ｃ２−ＣＨ２）。

３．２Ｒｍ（Ｃ！Ｌ２ＮＨＣＯ２）　、３．９ａ（ｌｄ
（Ｊ−９＆４Ｈ２゜Ｃ６−Ｈ）　、〜ｔａｓｍ（（Ｈ３
６ａｏｓｘ　）　、−４，９ｂｒ（Ｎ１（Ｃ０２）　、
　６．２０８　（ＮＨＣＯ２０毛）劃、２２＆５．４２
ＡＢ（１（Ｊ−１４Ｈｚ、Ｃ３−ＣＯ２ＣＨ２）、６．
６５（１（Ｊ−４）（ｚ、Ｃ３−Ｈ）、７．５０＆　８
．２１ＡＢｑ（Ｊ−８Ｈｚ　、　４Ｈｒ芳香族水素）、
７．６０＆８．２１ＡＢｑ（Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ，芳香族
水素） Ｒｆ値（ＡＯＯＥｔ−ヘキサン（１：１））：１’Ｓ体
　０．６１ １’Ｒ体　０．６８ 実施例１１！ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキンエチμ
）−２−（４−ｐ−ニトロベンジμオキシカμボニμア
ミノブチ〜）−２−ベネム−８−力μボン酸ｐ−ニトロ
ベンジ〜エステμ（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチμジメチμシリルオキシエチｙ）−２−
（４−ｐ−ニトロベンジ！オキシカμボニμアミノグチ
μ〕−２−ベネム−８−力μボン酸ｐ−二）ロベンジ〜
エステル６４ダをテトラヒドロフラン１ｄに溶解し、酢
酸０．０４８２ｓｅ（、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオフイド８水和物５９．５１１Ｆのテトラヒドロ
フラン１ｄ溶液を逐次加え、室温で２８．５時間攪拌す
る。減圧下Ｋｌ縄を留去し、残留物を酢酸エチ〃にとか
し、水９脚酸水素ナトリウム水溶液９食塩水で逐次洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残留物を１０％の水で不活性化したＶリカゲμで
クロマトグラフ処理し、酢酸エチル−ヘキサン（２：ｌ
）で溶離するととＫよ〕標題化合物８４！が無色の粘稠
表油状物として得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）：１７８４．１７１８．１６！０．１８
５Ｇ。

１８２０　ｃｘｉＴ　１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　Ｉ　：　１．４８ｄ　（Ｊ−
６Ｈｚ　、　ＣＨ２ＣＨ２Ｈ）　。

〜ｔ、ａｍ（−ＣＨ２ＣＨ２−）　、１０４ｂｒ（ＯＨ
）　、＝１９ｍ（Ｃ２−ＣＨ２）、〜ａ、２８ｍ（ＯＲ
２ＮＨＣＯ２）。

ａ、８４ｄｄ（Ｊ＝１１＆４Ｈｚ、　Ｃ６＝Ｈ）−−４
，ａｍ（ＣＨ２Ｏ，ＨＯＨ）　１４．９８ｂｒ（ＮＨＣ
Ｏ２）　１５．１１１＆５．４５ＡＢｑ　（Ｊ−１４Ｈ
ｚ　、　Ｃ３−ＣＯ２，’ＣＨ２）　−６，ｇｏｓ（Ｎ
ＨＣＯ２ＣＨ）、　）　、５．６８ｄ（Ｊ−４Ｈｚ　、
Ｃ５−４（）　。

７．５０＆８．２０ＡＢ（Ｌ（Ｊ−８Ｈｚ、芳香族水素
］。

７．６１＆　８．２１ＡＢｑ　（Ｊ−９Ｈｚ　、芳香族
水素）Ｒｆ　ｉ！［（Ａｃ０Ｅｔ−ヘキサン（２：１）
）：Ｏ，ａｔ実施例１３ （５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−ヒＦロキシエチ〜
）−２−（４−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルア
ミノプチ／Ｉ／）−２−ヘ＊Ａ−８−力μボン酸ｐ−ニ
トロベンジμエステ〜（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−
１−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリルオキシエチ〜）−
２−（４−（ｐ−ニトロベンジμオキシカμボールアミ
ノブチＡ／）−２−ベネム−ａ−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルｓａｗｔ−テトラヒドロフラン１．５
−に溶解し、酢１１０．０７４７３ｗ１　、５’トラ−
ｎ−フチルアンモニウムフルオライドａ　水和物１０１
！、６１１Ｆのテトラヒドロフラン１．５ｄ溶液を逐次
加え、室温で５２．５時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチルにとかし、水。

炭酸水素すＦリウム水溶液９食塩水で逐次洗浄する。硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下Ｋｌ謀を留去する。残
留物を１０％の水で不活性化したＶリカゲルでクロマト
グラフ処理し、酢酸エチル−ヘキサンｌ！：１）で溶離
するととＫよシ標題化合物４６ＷＩＩが無色の粘稠表油
状物として得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：１７８０　、１？１６　、１５２０
　、１８４８　。

１８１６国 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　ａ　：　１．２ａｌｄ（Ｊ−
５Ｈ２，ＣＨ３ＣＨＯＨ）　。

−１，６ｍ（−ＣＨ２ＣＨ２−）　、　ＬＯａｌ）ｒ　
（ＯＨ）　。

＝２．８５ｍ（Ｃ２−ＣＨ２）　、−８，２ｍ（ＣＨ２
ＮＨＣＯ２）　。

ａ、８０ｄｄ（Ｊ−９＆４Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、−ｊａｎ
（ＣＨ，Ｃ旦ＯＨ）　、ｔ９８ｂｒ（ＮＨＣＯ２）　、
５．２０８（ＮＨｏｏ２ｃジ）、６．２１　＆　５．４
７ＡＢｑ（Ｊ−ｔ４Ｈｚ　、Ｃ３−ｃｏｇ　ＣＨ２）　
、　５，６２６（Ｊ　＝　４　ＨＺ　ｅ　Ｃ５−Ｈ）　
。

丁、５２　　＆　　８．１ＡＢｑ（、Ｔ−９Ｈｚ、４Ｈ
，芳香族水素）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または相異なって水素原子ま
   たは炭化水素基を、あるいはＲ１とＲ２が結合してアル
   キレン基を、Ｒは水素原子またはアシル基を、Ｒは水素
   原子でＲけ置換されていてもよいアルキμ、アμキμチ
   オ、複素環チオ、アルコキシまたは複素環オキシ基を、
   あるいは−とＲが結合して置換されていてもよい低級ア
   ルキレン基を、Ｒは水素原子またはエステｆｉ／！！Ｕ
   基を示す〕で表わされる（６Ｒ）−置換−（６Ｒ）−ベ
   ネム−８−カルホン酸１１導体。 （２）式 〔式中、Ｒ１、Ｂ２は同一または相異なつそ水素　　。 原子ｉ九は炭化水素基を、あるいはＲ１とＲ２が結合し
   てアルキレン基を、Ｒは水素原子を丸はアシル基を、Ｒ
   ′は水素原子でＲ５は置換されていてもよいアルキ〜、
   アルキμチオ、複素環チオ、ア〜コキＶまたは複素環オ
   キシ基を、あるいはＲ′とＲ５が結合して置換されてい
   てもよい低級アルキレン基を、ＲＬはエステμ残基を、
   Ｚは＊スホニオまたはホスホノ基を示す〕で表わされる
   化合物を閉環することを特徴とする、式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる（６Ｒ）−
   置換−（５Ｒ）−ベネム−ａ−力〃ボン酸誘導体の製造
   法。