JPS60197691A - メチレンペネム誘導体、その製法及び含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、β−ラクタム化合物、ことにβ−ラクタマ
ーゼ阻害と抗菌活性を有する１群の６−アルキリデンペ
ネム類に関する。この発明の化合物は、単独又は他の抗
生物質との組合せでヒト及び動物の細菌感染症の治療に
■用である。 ヨーロッパ特許公告第ＥＰＯ０４１７６８Ａ号（１９８
１年１２月１６日公告、本願出願人名による）ｔこは、
式（転）： ａ （式中ＲａとＲｂはそれぞれ水素原子、又は任意に置換
された炭化水素又は異項環基、ＲＣは水素原子又は何機
基） の６−１ルキリデンペネム類を開示している。これらの
化合物は、抗菌活性とβ−ラクタマーセ阻盲活性ｔ−ａ
し、かつ他のβ−ラクタム抗生ｖ８血との組合せで相乗
効果を示す。 ヨーロッパ特許公告第ＥＰＯ１２０６１８ＡＩＪ（１９
８４年ｌθ月８日公告、本願出願人名による）には、式
（１）に属し、成因の他の化合物より活性が良好な、次
の式（Ｂ）の化合物が開示されている。 Ｒｄ 〔式中　ＲＣは水素原子又は有機基、ＲｄとＲｅの１つ
は水素原子で他は式（０： （式中Ｒｆは置換基、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は基＝
ＮＲｇ（Ｒｇは水素原子、炭化水素又はＮ含有保護基、
ｎは０，１．２又は８）〕。 この発明によって、成因に属する化合物が、同しく式囚
に属する他の化合物よりβ−ラクタマーゼ阻害作用と相
乗効果の改善されていることを見出した。 この発明によれに、 式Ｉ　Ｒ’ （式中　Ｒ１とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
方り非置換又社置換の６員複素芳香環　□基で、但し、
その炭素原子を介して結合し、かり環外原子として１〜
３個の窒素原子を有するものである　Ｒ１は水素原子又
は有機基）の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは
生体内で加水分解しうるエステルが提供される。 Ｒ１又はＲ２における複素芳香環（ヘテロアリール環と
も称しうる）は、６つの環原子を含み、その１り２つ又
は３つは窒素原子である。複素芳香環拡、環炭素原子を
介してメチレンの炭素原子に結合されゐ。 複素芳香環基、非置換でも、また環の芳香性が損われな
いかぎシ、１以上の置換分が環炭素又社環窒素に置換さ
れていてもよい。 Ｒ１又はＲ２の複素芳香環に存在しうる適切な置換分の
例として社、Ｃｌ−６アルカノイル、０１６アルカノイ
ルオキシ、ヘテロサイクリル、アミノ、Ｃ，−ｇアルカ
ノイルアミノ、モノ又はジＣ１−，アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、Ｃ，−ａアルコキシ、スルホ、メルカプト、
Ｃｌ−６アルキルテオ、Ｃ，−Ｏアルキルスルフィニル
、Ｃ１６アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、
アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジ
ノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲノ、カルボキシ、塩に
なったカルボキシ、エステル化されたカルボキン、アリ
（以下余白、次頁へ続く） 一ルカルボニル及ヒヘテロサイクリルカルボニル基、又
は非置換もしくは置換のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ア
ルケニル％Ｃ，−６アルキニル、アリール及びアリール
Ｃ１−６アルキル基が含まれる。 上記のＣ１−６アルキル、ｃ、−６アルケニル、Ｃ２−
６１ルキニル、アリール及びアリールＣｌ−４アルキル
置換分上の任意の置換分の例としては、Ｃアルカノイル
％ｃ１−６１ルカノイルオキシ、−６ ヘテロサイクリル、アミノ％ｃ１−ｓアルカノイルアミ
ノ、モノ又はジＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ％
　Ｃｌ−６アルキルスルフイニル、Ｃ１−ａアルキルス
ルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スル
ファモイル、カルバモイル、アミジノ、りγニジｉ、ニ
トロ、ハロゲン、カルボキシ、塩になったカルボキシ、
エステル化されたカルボキシ、アリールカルボニル及び
ヘテロサイクリルカルボニル基が含まれる。 複素芳香環基Ｒ１又はＲ２に塩になったカルボキシ又は
エステル化されたカルボキシ８置換分として含むとき、
その置換分は、医薬的に受容な塩又は医薬的に受容なエ
ステルであるのが適する。 ここで用いた“ヘテロサイクリル”とは、芳香族又は非
芳香族、単環又は縮合源で、４つまでの異原子を含み、
その異原子は酸素、窒素及び硫黄から選択されるもので
、かつ環は非置換又は置換でもよく、置換分は８つまで
で、ハロゲン’Ｃｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ
、ハロｃ、−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシ％Ｃ１ｇアルコキシカルボニル％Ｃ１６アルコキシ
カルボニルＣｔ−ｅアルキル、アリール、Ｃｌ−６アル
キルチオ、アリールチオ、メルカプト及びオキソ基から
選択される、ものを意味する。 ここで使用した“アリール”とはフェニルとナフチルを
含み、非置換でも、６つまで、好ましくは８つまでの置
換分で置換されてもよく、その置換分ハハロゲン％　Ｃ
１−６アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ
Ｃ１−５アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
ボキシ、Ｃｔ−ｅアルコキシカルボニル％　Ｃ１−６１
ルコキシ力ルボニルｃｌ−６アルキル％ｃ１−ｓアルキ
ルカルボニルオキシ、Ｃ，−Ｓアルキルカルボニル、Ｃ
ｌ−１１アルキルチオ、アリールチオ及びメルカプト基
よシ選択されたものを意味する。 ここで用いた１炭化水素”とｔｉ、１８１での炭素原子
、好ましくａｌ　Ｏｌでの炭素原子、通常６までの炭素
原子を含む基が含まれる。炭化水素基の適切な例にｔｃ
ｃ１１１アルキル、Ｃ，−。アルケニル、Ｃ３−。アル
キニル、ｃ、−ｔシクロアルキル、Ｃ３−７シクロアル
キルーＣ８−６アルキル、アリール及びアリールＣ１−
６アルキルがある０適切に杜、Ｒ’とＲ１の１つが水素
原子で、他が香環基である。 Ｒ１又はＲ２の６員複素芳香環基の適切な例には、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルとトリ
アジニルが含まれ、これらは非置換又は置換であっても
よい。（上記の複素芳香環の全つＯ環窒素原子を含むの
が有利である。 Ｒ１とＲ２の個々の複素芳香環基の例としては、３−ピ
リジル、４−ピリジル、メトキシピリジル、ピラジニル
、４−ピリミジニル、３−ピリダジニルとジメチルトリ
アジニル基がある。 式■において、Ｒ３Ｈ水素原子、又は有機基で、この基
は硫黄又は炭素原子を介して結合するのが適する。例え
ば、Ｒ３は水素原子、又は式−Ｒ４又ｔｉ−８Ｒ’（Ｒ
’は非置換又祉置換のＣ１−１０炭化（以下余白、次頁
へ続く） 水素又はヘテロサイクリル基）である。好ましい口 Ｒは、水素原子、Ｃアルキル、Ｃｌ−１０−１０ アルキルチオ、置換Ｃアルキル又は置換−１０ Ｃ１−１゜アルキルチオ、ここで置換分がヒドロキシ’
ｃ１−６１ルコキシ％　Ｃ１−１１１ルカノイルオキシ
、ハロゲン、メルカプト％Ｃ１ｇアルキルチオ、ヘテロ
サイクリルチオ、アミノ、モノ又はジＣ１４アルキルア
ミ／％Ｃ１１＄アルカノイルアミノ、カルボキシ又はＣ
１−６１ルコキシ力ルボニルであるものである。 Ｒａの有機基の適する例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル
、エチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、アセトキシメチル、１又は２−
１セトキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、
アセタミドメチル、２−１セタミドエチル、カルボキシ
メチル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチ
オ、２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、
２−１ミノエチルチオ、アセタミドメチルチオ、２−ア
セタミドエチルチオ、カルボキシエチルチオ、２−カル
ボキシエチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリー
ルチオ（特にフェニルチオ入ピリジル、ピリミジニル、
インオキザゾリル、ピリミジニルチオ、テトラゾリルチ
オ、ピリジルチオ基がある。特にＲ８は水素原子である
のが好ましいＯ この発明の式Ｉの化合物の医薬的に受容な生体内で加水
分解しうるエステル＠（代謝■能なエステル類とも称し
うる）としては、人体内で加水分解され親の酸又はその
塩を生成しうるものである。 このようなエステル類は、テスト動物に経口又は静脈内
投与をし、テスト動物の体液中の式Ｉの化合物又は塩を
検査する仁とにより同定できる。 ある場合には、生体内で加水分解しうるエステルは、２
つの異なる活性分子の結合で構成してもよく、その成分
１つがこの発明の化合物で、他の成分が他の治療上有効
な化合物でもよく、エステル分子の生体内加水分解で、
エステル結合が切断され２つの別々の活性物質が生成さ
れるものであってもよい。結合した化合物は、相互前駆
薬と称することができる。 生体内で加水分解しうるエステル基の適する例として、
部分式（ａ）、　（ｂ）、　（ｃ）のものが含まれる、
４ ■ ６ ６（ｃ） −ＣＯ２ＣＨ，−ＯＡ 上式中Ａ１は水素原子、メチル又はフェニル、Ａ２はＣ
アルキル％ｃ１−６アルコキシ又はフ　−１８ エニル、又はＡ　とＡ　が共に、非置換又は１又は２の
メトキシ基で置換の１．　２−フェニレン基を形成する
、 Ａ８は非置換又はメチルもしくはエチル置換のＣ１−６
１ルキレン基、 Ａ４とＲ６はそれぞれ同−又は異なり、Ｃ１−６アルキ
ル Ａ６はＣアルキルである。 −６ 生体内で加水分解しうるエステル基の適する例には、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセト
キシエチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロイル
オキシエチル、エトキシカルボニルオキシメチル、α−
エトキシカルボニルオキシエチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジエチルアミノメチル、フタリジルとジメトキシフ
タリジル基がある。 式Ｉの化合物の８−カルボン酸基における医薬的に受容
な塩類の適する例には、金属塩　（例えばアルミニウム
塩）、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム
＃１）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマ
グネシウム塩）、アンモニウム塩、及び置換アンモニウ
ム塩例えば低級アルキルアミン ヒドロキシ低級アルキルアミン〔２−ヒドロキシエチル
アミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２
−ヒドロキシエチルアミン）との塩、シクロアルキルア
ミン（ジシクロヘキシルアミン）との塩、又はプロ力イ
ンとの塩；ジベンジルアミン、　Ｎ，　Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン、１−エビレナミン、Ｎ−エチルピペ
ラジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒド
ロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロアビエチルエ
チレン−ジアミン、又はピリジンタイプの塩基（ピリジ
ン、コリジン、キノリンなど）との塩、及びペニシリン
と塩を形成するのに用いられたか用いうる他のアミン類
との塩がある。 この発明の式Ｉの化合物、その塩及びエステルは２つの
光学活性体として存在でき、これらの活性体及びラセミ
混合物もこの発明に含まれると理　。 解さるべきである、 より活性な形は、構造式ＩＡであると思われる、式中Ｒ
　、Ｒ　、Ｒ　は式１の定義と同じ０なお、式ＩとＩＡ
中、Ｒ１は複素芳香環基、Ｒが水素原子であるのが有利
と考えられる０この発明に含まれる個々の化合物の例と
して次のものが含まれる。 （５ＲＳ）２−メチル−Ｚ−６−（３−ピリジ虐ｋ　７
１チレン）ペネム−３−カルボン酸、（　５ＲＳ　）２
−エチルチオ−６−（３−ピリジルメチレン）ペネム−
３−カルボン酸、（５ＲＳ）６−（３−ピリジルメチレ
ン）ペネム−３−カルボン酸、 （５ＲＳ）６−ピラジニルメチレン−ペネムー３−カル
ボン酸、 （５″ＲＳ）６−（４−ピリミジニルメチレン）ペネム
−３−カルボン酸、 （５ＲＳ）６−（４−ピリジルメチレン）ペネム−３−
カルボン酸、 （５ＲＳ）（６）６−（６−メドキシー３−ピリジル）
メチレン−ペネム−３−カルボン酸、（５ＲＳ　）（ト
）６−（６−メドキシー３−ピリジル）メチレン−ペネ
ム−３−カルボン酸、（５ＲＳ）６−（３−ピリダジニ
ル）メチレン−ペネム−３−カルボン酸、又は （５Ｒ８）６−（（５．６−シメチルー１．２、４−ト
リアジン−３−イル）メチレン〕ペネムー３ーカルボン
酸、 あるいはこれらの医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
水分解しうるエステル０ （以下余白、次頁へ続く） この発明によれば、部分式■ （式中Ｒ１とＲ２は式１における定義と同じ、Ｘはヒド
ロキシ基又は除去する基〕 のペネムもしくはペネム中間体から、式■Ｈ−Ｘ　ｕ （式中Ｘはヒドロキシ又は除去する２！１）の化合物の
要素を除去し、部分式■ １ （式中Ｒ１とＲ２は式ｌにおける定義と同じ）の化合物
を得、式■の化合物がペネム中間体のとき、それを式１
のペネム化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体
内で加水分解しうるエステルに変換する仁とからなる式
Ｉ １ （式中、式中の定義は前記号参照） の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは厭体円で加
水分解しうるエステルの製法が提供される。 部分式■の化合物は、部分式ＩＡの化合物であるのが適
する。 （式中Ｒ，ＲとＸは前の定義と同じ） より好ましくは、式ＩＢの化合物である。 式中Ｒ’、Ｒ”とＸは、前の定義と同じ、ＲｌｇはＣ１
−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、
Ｃｌ−４アルキルチオ、アリールチオ、複素芳香族チオ
、アシル（例えば、Ｃ１−６アルキルカルボニル、特に
アセチル）％Ｃ２−６アルケニル（特にビニル）又はア
リールＣ２−６１ルケニル、これらは任意に置換されて
いてもよい、Ｒ１４は水素原子又はＮ−保護基、又はＲ
ｌｇとＲ１４は共にペネム核の残部を構成し、これらは
置換されていてもよくかつ／又は任意に保護基を■して
いてもよい。 式ＩＢ（７）Ｒ”とＲ１４が共にペネム核の残部である
場合、これらは開式■であるのが適する。 式中Ｒは水素原子、又は五機基Ｒあるいは式Ｉのペネム
化合物もしくはその塩がエステルを製造する工程中にＲ
に変換しうる基、 ＲＸは水素原子又はカルボキシの保護基である。 その場合に、部分式■のペネム又はペネム中間体は下記
の式ＭＩＤとなる。 カルボキシの保護基ＲＸはペネム化合物の製造の後の方
の段階で容易に除去しうる基が適する。 基−ＣＯ，ＲＸ全形成しうるカルボキシの保護基誘導体
の適する例としては、カルボン酸の塩、エステル及び無
水物誘導体がある。 その塩は、有機又は無機でもよく、医薬的に受容である
ことは必要としない。塩形成基ＲＸの適する例には、無
機塩例えばアルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム塩な
ど）、他の金属塩、８級アミ７基（トリ低級アルキルｒ
ミノ、Ｎ−エチルピペラジノやジメチルピペラジノ基な
ど）がある。 好ましい塩形成ＭＲｘはトリエチルアミノ基である。 エステル形成基ＲＸは鳩常の条件下で除去できる基が望
ましい０その適する例としては、ベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、２，４．６−トリメチルベンジル、８．　
５−ジー

【−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、ベンゾ
イルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−Ｌ’ｌＪシルメ
チル、２，２．２−トリクロロエチル、２．　２．　２
−トリクロロエチル、アリル、アセトニル、ｔ−ブチル
、ｔ−アミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル
、アダマンチル、２−ベンジルオキシメチル、４−メチ
ルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラ
ヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、ｐ−
トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル基、及び式
−Ｎ＝ＣＨＲ’（ＲＯはアリール又はヘテロサイクリル
）のオキシム基がある。 その上、エステル形成基ＲＸには上記したような生体内
で〃口水分解しうるエステル基が含まれる。 遊離のカルボキシル基は、上記のエステル類から、特定
のｌａＸ基に適する１Ｎ法、例えば酸触媒イに塩基触媒
化又は酵素的に触媒化の加水分解、又は水素添加で内生
さすことができる。〃■水分解は分子の残りの基が安）
εである条件下で行う必要のあることは当然である。 この発明による方法で、式Ｉの化合物を遊離酸又は塩の
形で製造したい場合には、ＲＸがカルボキシの保護基で
ある化合物を用いるのが一般に有利である。−万、式１
の化合物を医薬的に受容なエステルで作りたい場合には
　ＲＸが所望のエステル基である化合物を用いるのが一
般に便利である。 この発明による方法には、部分式ｌｌＩＣ式がヒドロキ
シ基又は除去する基ンのペネム化合物又はペネム中間体
から、化合物Ｈ−Ｘの要素を脱離させる工程が含まれる
、 Ｘがヒドロキシ基の場合、弐〇　−Ｘの化合物が脱離さ
れるのは水であり、脱離反応は脱水反応であって、部分
式ｍの化合物を式■ ６　７　ＶＩ Ｒ０２Ｃ−Ｎ＝Ｎ−Ｃｏ２Ｒ （式中Ｒ６とＲ７は同−又は異なって、アリール、Ｃ１
−ａアルキル又はアリールＣ１−６アルキル）の化合物
及び式■ （式中ａ、ｂ、ｃは同−又は異なって０又は１１Ｒ８，
Ｒ９とＲＩＧは同−又は異なって、アリール、Ｃｌ−６
アルキル又はアリールＣ１−６アルキル）の化合物と処
理することにより行うのが適する。 式■の化合物中、ＲとＲはメチル、エチル、プロピル、
ブチル、フェニル及びベンジルカラ選択するのが好まし
く、ことにエチルとイソプロピルが好ましい。Ｒ６とＲ
７は同一であるのが有利である。かくして、式■の好ま
しい化合物はジエチルアゾジカルボキシレートである。 式■の好ましい化合物には、トリアリールホスフィン類
とトリアルキルホスファイト類がある。 好ましいＲ，ＲとＲにはメチル、エチル、ｎ−フロビル
、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルとメトキシフェニル
がある。Ｒ，ＲとＲは全て同一であるのが有利である。 かくして好ましい■の化縫物はトリフェニルホスフィン
である。 式■と式■の各々の化合物は、弐■の化合物のモル当り
、はぼ２等量用いるのが有利である。 脱水反応は、極端ではない温度、例えば−２０℃〜＋１
００℃の温度で行うのが適する０低下させた温度例えば
０℃で反応を開始し、室温に上昇させて行うのが便利で
ある。 反応は、不活性な中性有機溶媒中で行うのが適するであ
ろう。このような溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸エチル、ベンゼン、ジクロロメタンが含ま
れる。 式■でＸが除去する基（後でＸ　とに表示）の場合、ハ
ロゲン原子又は式 ％式％ ） （式中ｎはＯ又は１、ＲはＣ１−６γルキル、アリール
又はアリールＣ１−６）′ルキル、ＲはＣ１−６アルキ
ル又はアリール） の何れか１つの基であるのが逸する。 式■Ｂの好ましい基には、ｎが０で、ＲがＣ１−６アル
キルであるもの、ことに１セトキシ基である。 式ｍの化合物から、式…の化合物（Ｘが除去する基Ｘ１
である）の要素の脱離は、弐■の化合物を中性媒体中塩
基と処理することにより行うのが適する。 この目的に適する塩基には、粉末の無機塩基、例えば、
炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、水酸化アルカ
リ金ｈ１水索化アルカリ金属、ことに炭酸カリウム粉末
、及び偏組求核性の有機塩基、例えばｉ、ｓ−ジアゾビ
シクロ［５，４，０］ウンデク−７−ヱンがある。中性
媒体として適する溶媒として、ジメチルホルマミド、ヘ
キサメチルホスホアミド、ジクロロメタンとテトラヒド
ロフランがある。 脱離は、低温、例えば−７０℃〜＋７０℃の漏曳、有利
には一４０℃〜０℃で行うのが逸する〇弐ｍの化合物（
Ｘが除去する基ｘ１である）は、Ｘがヒドロキシの対応
する化合物のヒドロキシ晶を除去するＡＸ　で１１を換
することによって作るＣとができる。代りに、式ＩＤの
化合物の場合、除去するＡＩ　は、ペネム核の合成の初
期の工程で導入できる。特に、式■ＩＡ又は■ｌｌＢ’
７Ｊ基Ｘ　は、ペネム合成の最初又は何れかの工程で導
入できる。 その場合基Ｘ　はヒドロキシ基を公知方法で置換する仁
とにより導入するのが適する。 仁の発−明による方法中の脱水反応又は他の脱離反応は
、式１のペネム化合物、又はその塩もしくはエステルを
製造する工程の適当な段階、初期の工程又は後での工程
で行うことができる、除去する基の他の例は、当業者に
明らかであり、公知法で脱離できるスルホキシドセレノ
キシド及びキサテート基が含まれる（参照、■−Ｃａｒ
ｒｕｔｈｅｒｓ。 ′Ｍ機合成の最近の方法、ケンブリッジ大学出版１９７
８（第２版）９８〜１０８頁）。 特に、脱水又は他の脱離反応を、式ｌｌＩｃ〔式中Ｒ１
とＲ２及びＸはｎｎ述の疋−と同じ、Ｒ１７はＣｌ−６
アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１
−６アルキルチオ、アリールチオ、複索芳香族チオ、ア
シル（例えばＣ１−６アルキルカルボニル、特にア七チ
ル）、Ｃ２−６アルケニル（Ｎにビニルフ、又はアリー
ルｃ２−６アルケニルで、これらの全ては任意に置換さ
れていてもよい、 Ｒ１８は水素原子又はＮ〜保ａ基） の化合物について行い、式ＩＶＣ １ （式中Ｒ１１ｇ２．　Ｒ１７とｎｌＢは前の疋ｉと同じ
）の化合物を得ることができる。次いで、式ＩＶｃｖ化
合物は、公知の方法、適切には通常のペネム製造法によ
り、式ｌのペネム化合物又はその塩もしくはエステルに
導く仁とができる。 代りに、脱水又は他の脱出反応を、弐ＢＩＤＣ式中Ｒ’
、　Ｒ２，Ｒ１６，ＲｘトＸハＦＮＯ）定’ｄトｔｉｉ
’ｊＪじ） の化合物について行い、式ＩＶＤ １ （式中Ｒ”、Ｒ”＊　Ｒ”　トＲ”　ハｎｉｌ　（’）
定ｍ　トｆｊｌ　Ｌ／　）の化合物を得、その後必要又
は所望により（ａ）　カルボキシの保ｒＪＬ基Ｒｘ７１
−除去し、及び／又は （ｂ）　基Ｒを基Ｒに変換し、及び／又は（Ｃ）　生成
物をＭ２Ｒ酸に、又は医薬的に受容な塩もしくは生体内
で加水分解しうるエステルに変換するＣとができる。 式ＩＶＣの化合物の所望のペナムへの変換は、公知のペ
ネム製法に従って、式ＩＶＤの化合物を経て進行さすの
が適する。 式ＩＤの化合物、特にＸが除去する基Ｘ　である化合物
は、式１ｃの化合物特にＸが除去する基Ｘ１の化合物か
ら、公知のペネム製法に従って作るのが便利である。 式１１Ｂ又はＩ　Ｃ１））化合物中、Ｒ又はＲ１７はそ
れ８ ぞれトリフェニルメチル基であるのが適するＯＮ−保Ｎ
基Ｒ１４又はＲ１８の適する例は、シリル基、例えばｔ
−ブチルジメチルシリル基である。 式ｌ１ｌＤとＩＶＤにおいて、Ｒ１６はペネム製造工程
中にＲ８へ変換しうる基であってもよい、式−８Ｒ’（
Ｒ４は前記の定義と同じ）の基Ｒの製造に便宜に使用し
うろこのような基の１つの特別な例には、式■ を ５−Ｒｌ６ （式中Ｒは４Ｒとは興なる有機基である）の基がある。 式ＩＩＤ又はＩＶＤＣ式中Ｒが式■の基である）のスル
ホキシド化合物を、式ＸのチオールＲ’−５ＨＸＩ （式中Ｒは前記の定義と同じ） 又はその反応Ｉ！１：誘導体と反応させると、式ＩＤは
■Ｄの化合物り式中Ｒ１６が式刈、−８Ｒ’（Ｒ’は前
記の定義と同じ）の基である）の化合物を得る仁とがで
きる。 スルホキシドとチオールとの反応はヨーロッパ特許公告
用ＥＰ　００４６８６８Ａ号に記載の方法で行うことが
できる。 式ｌＤ又は■ＤでＲ１６が式■のスルホキシド基である
スルホキシド化合物は、式１ＩＩＤ又はＩＶＤ　（Ｒ”
が式−５Ｒｌｇの基である）の化合物をＳ−酸（シシて
作ることができる。Ｓ−酸化反応は、緩和なＭ他剤、例
えば過安息香酸、過酸化水系、２酸化ゼレン、過沃素【
慣ナトリウムを用いて行うことができる。過安息香ば例
えばｍ−クロロ過寞息査酸の使用が好ましい。 この発明によれば、また、 式ＸＩ （式中Ｒ１とＲ町よ式ｌにおける定義と同じ、Ｒ１５は
式ＸにおけるＲ　と異なる有機基、ＲＸは水素原子又は
カルボキシルの保護基）の化合物に、式Ｘ Ｒ’　−５ＨＸＩ （式中Ｒ４は非置換又は叡換の０１−１゜級化水素又は
異項環基） のチオール又はその反応ＢＨ３体を反応させ、その後必
要又は所望に応じ（ａ）カルボキシルの保護基ＲＸを除
去し及び／又は（ｂ）生成物を遊＃＃へ又は医薬的に受
容な塩もしくは生体内で加水分解しうるエステルに導く
ことからなる式（１）［但しＲが式−８Ｒ’（Ｒ’は前
記定義と同じ）である］化合物又はその医薬的に受容な
塩もしくは生体内で〃０水分解しうるエステルのｉ法が
提供される。 式ＩＩＣと■■化合物は、新規な中間体で、かつこの発
明の対象物を構成するものである。式ＩＤで特にＲがＲ
又は式■のスルホキシド基を形成する化合物は、これも
新規な中間体で、この発明の対象物を形成する。式ｒＶ
ＤでＲ１６が式■のスルホキシド基である化合物も、さ
らに新規な中間体で、この発明の対象物を構成する。 （以下余白、次頁へ続く） この発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害及び抗
菌の性質を有し、動物特に哺乳動物（ヒト、及び飼慣ら
した（農場を含む）動物）の感染治療に有用である。こ
の発明の化合物線、ことに呼吸系、尿路系、柔組織の感
染症の治療、特にヒトに対して、用いることができる。 この発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス
、クレグシラ・エアロゲネス、エシェリヒア・コリ、プ
ロテウス種やバクチオロイデス・フラギリスなどの菌で
の感染症の治療に使用できる。この発明の化合物Ｌ２ペ
ニシリン、セファロスポリン又り他のβ−ラクタム抗生
物質と組合せて使用するのが一般に有利である。これは
この発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害効果のため相
−乗効果が得られることが多いためである。この場合に
、この発明の化合物と他のβ−ラクタム系抗生物質とは
、別々に投与することも、両者を１つの組成物の形にし
て投与することもできる。 この発明による化合物Ｌ１実質的に純粋な形、例えば少
なくとも５０チ純度（重１１／重量％による）、有利に
は少なくとも７５チ純度、好ましくは少なくとも９５％
純度、特に少なくとも９８％純度で提供するのが適切で
ある。不純又は純度の低い化合物は、例えば、医薬的に
使用に適するよう同じ化合物のより高い純度のもの、又
は関連化合物（例えば、対応する塩、エステル又は遊離
酸）の製造に使用できる。中間体として使用される化合
物の純度は、最終物質例えば区薬用に直接使用されるも
の（例えば下記のこの発明による組成物に）に比較し問
題ではないが、中間体も実質的に純粋な形で提供するの
が有利である。この発明による化合物は結晶形で提供す
るのが一般に有利である。 との発明拡、この発明の化合物すなわち、式■の化合物
、又はその医薬的に受容な塩もしくれ生体内で加水分解
しうるエステルと、医薬的に受容な賦形剤とからなる医
薬組成物を提供するものである。 この発明は、またこの発明の組成物を動物に投与するこ
とからなる動物、特に人間及び飼育哺乳動物での細菌感
染症を治療する方法を提供するものである。このような
投与において、ペニシリン、セファロスポリン又は他の
β−ラクタム抗生物質を、前に、同時にないし続いて投
与することを組合すのが有利であろう。 この発明の組成物は、経口、局所又は非経口用に適用さ
れる形であってもよく、動物、人間を含む哺乳動物特に
人間と飼育動物（農場の動物を含む）における感染の治
療に用いることができる。 この発明の組成物社、例えば、錠剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、再生粉末剤及び注
射もしく社注入に適する滅菌形に作り上げてもよい。こ
のような組成物祉、抗生物質の製剤技術での当莱者によ
りよく知られた通常の製薬実務に従い、医薬的に受容な
賦形剤、たとえば希釈剤、結合剤、着色剤、香味剤、保
存剤や崩解剤を含めることができる。 この発明の化合物Ｌ１注射また社注入により患者に投与
することがＯｒ（−有利である。その投与法によれば、
投与される活性物質の血中レベルが速やかに高くなる利
点がある。従って、この発明の組成物の１つの好ましい
形態は、この発明による化合物が、滅菌結晶形を含む滅
菌形にあることである。さらにこの発明の組成物の好ま
しい形態杜、組成物が注射又祉注入しうる形であること
である。　□この発明の組成物の１つの注射又り注入可
能な形態は、この発明の化合物を滅菌の発熱物質を含ま
ない液体、例えば水又は水性エタノールに溶解　・した
溶液からなる注射又は注入液である０この発明の組成物
のさらに注射又は注入可能な形態には注射又は注入可能
な懸濁液があり、この場合この発明の化合物は微粉末の
形であるのが有利である。懸濁液は、例えば滅菌水又り
滅菌食塩水中での水性懸濁液であってもよく、これにポ
リビニルピロリドンのような懸濁剤が添加されてもよい
。その代シに、懸濁液は、医薬的に受容な油懸濁剤、例
えば落花生油中での油性！＠濁液とすることができる。 この発明による組成物は、単位投与形例えば経口投与、
局所投与、又拡非紅口投与（注射又は注人による投与を
含む）用の単位投与形とすることができる。 この発明による組成物Ｌ１この発明の化合物を唯一の活
性剤ないし治療剤として含むものであってもよく、また
１以上の付加的活性剤又は治療剤、例えばペニシリン、
セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質又社こ
れらの前駆薬を含むものでもよい。この発明の化合物と
、他の活性剤又は治療剤特にペニシリン、セファロスポ
リン又は他の抗生物質、又はこれらの前駆薬とからなる
組成物は、効果を増強でき、特に相乗効果が期待できる
。 この発明の化合物と共に投与する（別々に投与又はこの
発明の組成物に含めて投与）に適するペニシリン類、セ
ファロスポリン類、及び他のβ−β−ラクタマーゼ類に
ある程度耐性であることが知られたものが共に含まれる
。 この発明の化合物と共に投与するのに適するペニシリン
類の例Ｋ　祉、ベンジルペニシリン、フェノキシメチル
ペニシリン、カルベニシリン、アシ１ドシリン、プロピ
シリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、
タイカルシリン、シクラシリン、ピルペニシリン、アゾ
シリン、メズロシリン、スルペニシリン、ピペラジリン
、及ヒ他ノ公知のペニシリン類が含まれる。ペニシリン
類は、前駆薬の形、例えば、アンピシリン、ベンジルペ
ニシリン及びアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエ
、チル及び７タリジルエステル類のような生体内で加水
分解しうるエステル類；６−ａ−アミノアセタミド側鎖
を含有するペニシリン類のアルデヒド又社ケトン付加物
（例えばヘタシリン、メタンピシリン及びアモキシシリ
ンの類似誘導体）；カルベニシリンやタイカルシリンの
α−ニス？／’Ｍ（例、ｔｔｆフェニルやインダニルα
−エステル類）として用いることができる。 この発明の化合物と共に投与しうるセファロスホリン類
の例には、セファトリジン、セファロリシン、セファロ
チン、セファゾリン、セファレキシン、セフアセドリル
、セファピリン、セファマンドール・ナフエート、セフ
ラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリ
シン、セポペラゾン、セファロチン、セフタジジム、セ
フ０キシム、セフメタゾール、セフ０キシム、セフトリ
アキシン、及び他の公知のセファロスポリン類が含まれ
、とれらの全てＬ前ＰＡ薬の形で使用してもよい。 この発明の化合物と共に投与できるペニシリン類やセフ
ァロスポリン類以外の他のβ−ラクタム抗生物質の例に
は、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標名−モキサラ
クタム）、他の公知のβ−ラクタム抗生物質が含まれ、
これらは前駆薬の形であってもよい。 この発明の組成物において、この発明の化合物ト、ペニ
シリン、セファロスポリンもしくは他のβ−ラクタム抗
生物質とは、相互に前駆薬の形に、生体内に加水分解し
うるエステル基の手段で結合してもよい。 この発明の組成物に含めうるある種のペニシリン類やセ
ファロスホリン類は、経口投与に適さない場合があシ、
その場合り非経口又は局所投与に適する形にされるであ
ろう。 この発明の化合物と共に投与する特に適するペニシリン
類に祉、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリ
ン、ピペラジリン、アゾロシリン、ミズロシリンとタイ
カルシリンが含まれる。このようなペニシリン類社、医
薬的に受容な堪類、例えばナトリウム塩と形で用いうる
。代シに、アンピシリン又Ｌアモキシシリンは、例えば
この発明の化合物について前述した仕方に従って、注射
又は注入できる懸濁液に用いるのに適する双性イオン形
の微粉末の形（一般にはアンピシリン３水和物やアモキ
シシリン３水和物として）用いることができる。ナトリ
ウム塩や３水和物のような形でのアモキシシリンは、こ
の発明による相乗組成物に用いるのに特に好ましい。 この発明の化合物と共に投与する特に適するセファロス
ポリン類に鉱、セファロリジン、セホベラプンとセファ
ゾリンがあシ、とれられ医薬的に受容な塩類、例えばナ
トリウム塩の形であってもよい。 この発明による化合物は、患者に抗菌的に有効な量投与
されるが、ペニシリン、セファロスポリン又は他のβ−
ラクタム抗生物質と共に用いるときは、相乗的に有効な
量で用いることができる。 この発明による化合物は、患者に対し、１日投与量とし
て０．７〜５０　’／、体重、投与するのが適する。大
人（ｔ”！、＃Ｙ、　７０　Ｋ、体重）に対しては、こ
の発明の化合物の５０〜３０００９好ましくは１００〜
１００ＯＷを一日量として、１〜６回、好ましくは２〜
４回に分けた用量で投与できる。しかし、臨床実務に従
って、これよシ多いか少ない投与量であってもよい。 この発明による組成物を単位投与形とする場合、各単位
量、この発明の化合物の２５〜１０００ｖが適し、５０
〜５００ｍｇが好ましい。各単位量は、この発明の化合
物が例えば６２５．１００．１２５．１５０．２００又
Ｆｉ５００ｑである。 この発明の化合物をペニシリン、セファロスポリン又祉
他のβ−ラクタム抗生物質と共に投与する場合、この発
明の化合物の量とβ−ラクタム抗生物質の量の割合は、
広い範囲に変えるととができる。例えば、その割合１ｉ
、１００：１　〜１：１００で、特に例えｔｆ２　：　
１〜１：３０であってもよい。 この発明による相乗組成物中のペニシリン、セファロス
ポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質の量は、それ自体
を通常用いる址に？１　Ｚ匹敵する量り約１２５．２５
０．５００又は１０００岬である０ この発明による特に適切な組成物の例はζ単位量当シ、
この発明の化合物の５〜５００岬好ましくは２０〜２５
０■と混合して、アモキシシリンもしく鉱アンピシリン
又はこれらの前駆薬の１５０〜１０００９．好ましくは
２００〜７００岬からなるものである。このような組成
物で、アモキシシリン社３水和物又杖ナトリウム塩であ
るのが適し、アンピシリンは、アンピシリン３水和物、
アンピシリン無水物、アンピシリンナトリウム塩、ヘタ
シリン、ピバンピシリン塩酸塩、パカンピシリン塩酸塩
又はタランビシリン塩酸塩であるのが好ましく、この発
明の化合物社結晶形であるのが最も適する。このような
組成物は、経口又は非経口用に適する形にすることがで
きる。しかし、アンピシリンもしくはアモキシシリンが
生体内で加水分解しうるエステルであるとき社、組成物
は通常非経口投与にされない。 この発明の組成物に特に適する組成物の別の例は、単位
投与当り、この発明の化合物の５〜５００２０００１９
からなるものである。このような組成物で、カルベニシ
リン又はタイカルシリンはジナトリウム塩の形が最も適
し、この発明の化合物量結晶体であるのが最も適する。 組成物がカルベニシリン又はタイカルシリンをジ塩の形
で含む場合、非経口投与に適する形とするのが最も適切
である。 次にこの発明を実施例によって説明する０％に断らない
限シ、温度は全て　℃であジノく一セント祉重量ペース
である。また実施例中で用いた１ノ（イオゲル”は商品
名である。 （本頁以下余白次頁につづくｏ）　′ 製造例１（→ ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．９Ｍ。 １２．６ｍ）を、乾燥アルゴン雰囲気下で一３０℃下、
攪拌されたジイソプロピルアミン（８，３５Ｗｔ）の乾
燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｄ）溶液に加
えた。−３０°Ｃ下で１０分間攪拌した後、この混合物
を一７６°Ｃに冷却し、１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン（１）（９，
１８９’）　（ブリストル・マイヤーズ特許ＧＢ２０４
２５１５Ａ）の乾燥ＴＨＦ　（５Ｑｍｅ　）溶液を５分
かけて滴加して処理した。さらに−７６°Ｃで１５分後
、混合物を゛撹拌下新たに蒸留した３−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（２，７８ｆ）の乾燥ＴＨＦ（１（１／
）溶液を１０分かけて滴加して処理した。−７６℃で２
０分後置拌された混合物を飽和塩化アンモニウム溶［（
５０ｍ）で処理し、室温になるまで放置した。この混合
物を酢酸エチル（５００ｗｔりで希釈し、塩水で洗浄（
５０ｄＸａ回）した。硫酸マグネシウムで乾燥した有機
層を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合物で
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付すことに
より標題の化合物（２）を固型物（８，１４ｆ）として
得た。この物性は次の通りであった。 ｍｐ：ｔｏｓ〜１１０°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから
の微針状結 晶） ＩＲニジ　（ＣｕＣｌ２）３６００−３１００゜ａｘ １７３５ａｗ−’ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤ（Ｊ８）　−０，０３及び−０
，０２（６Ｈ，それぞれｓ）。 ０．７９　（９Ｈ，ｓ）、　２．５−２．９　（ＩＨ。 ブロードなシグナル）、８．７８（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ　１．７及び６．２　Ｈｚ）　、　Ｂ、ｇ　
４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　１．７　Ｈｚ）　、　４．０７　
（ＩＨ。 ｄ、Ｊ　６．２Ｈｚ）、　７．１−７．５（１７Ｈ。 ｍ）、７．９９−８．０２（ＩＨ，ｍ）。 ８．４６−８．５０　（ＩＨ，ｍ） 元素分析： 製造例１＠ 水浴中で冷却された、製造例１（ａ）からのトランス−
アゼチジン（２）（８，０７９）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１５７Ｍｇ）及びトリエチルアミン（２，３
８ｄ）を含有する乾燥ジクロロメタン（２００ＩＩＩＩ
＋）中に、攪拌下、無水酢酸（１，６２ｄ）の乾燥ジク
ロロメタン（５ｄ）溶液を５分間かけて滴加した。室温
で２時間攪拌した後、混合物を、５％クエン酸（２０ｄ
）、塩水（２０Ｗｄり、飽和炭酸水素ナトリウム（２０
ｙｄ）及び塩水（２〇−文３回）で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した有機層を蒸発し、残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付すことにより、標題のアセテート（３）（
７，５２Ｆ）を非晶質固型物として得た。物性は以下の
通りであった。 ■ＲニジｍａＸ（ＣｕＣｌ２　）　１７４５　ｃｗｔ　
’ＮＭＲ：δｐ１）ｍ（ＣＤＣＩＩ　８）　−０，０９
及び−０，０８（６Ｈ，それぞれｓ）。 ０．７５　（９Ｈ，８）、　２．００　（３Ｈ，Ｓ）。 ８．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　２．ＯＨｚ）。 ８．８９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　２．０及び５．９Ｈｚ
）、　５．０７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．９Ｈｚ）。 ７．１５−７．５５（１７Ｈ，ｍ）。 ８．０３−８．０７（ＩＨ，ｍ）。 ８．４９−８．５４　（ＩＨ，ｍ） 製造例１（Ｃ） 製造例１（６）からのアセテ−）（３）（７，５Ｏｆ　
）を含有する一２０℃のメタノール（２００ｍｆ）溶液
に、撹拌下、無水フッ化カリウム（７８６ｑ）のメタノ
ール（２０−ｆ）溶液を１５分かけて滴加した。−２０
°Ｃ下で１時間攪拌した後、混合物を水（６００ｆｉｅ
）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出（２００ｄＸ３回）
した。各有ｍｌ？）を合わせて塩水で洗浄（１００ｍｌ
’Ｘ２回）シ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して粗
ガム状物を得た。この粗カム状物をエーテルでトリチュ
レートすることにより標題のアゼチジノン（４）（５，
７５９’）を固型物として得た。物性は以下の通りであ
った。 ｍｐ：２１９−２２０°Ｃ（クロロホルム／エーテルか
らの柱状晶） Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣＩＢ）３３８０．１７７０
０１１ＮＭＲ：　８ｐｐｍ（ＣＤＣ１ａ）２．１７　（
３Ｈ，ｓ）。 ８．６１　（１）１．　ｄｄｄ、　Ｊ　６．２．２．８
及び１．０Ｈｚ）、　４．２８　（ＩＨ，わずかにブロ
ード化したＳ　）　、４．４０　（ＬＨ。 ｄ、　Ｊ　２．８Ｈ，ｚ）、　６．１３　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ６．２Ｈｚ）、７．２０−７．４２　（１６Ｈ。 ｍ）、７．６０−７．６６（ＩＨ，ｍ）。 ８．５４−８．６７　（２Ｈ，ｍ） 元素分析： 製造例１（ｄ） チジンー２−オン 水の共沸除去系を設＠（モレキュラーシーブ４Ａを含む
Ｄｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒｋ　の装置）したベンゼン
（１００ｍ）の還流中で、製造例１（Ｃ）からのアゼチ
ジノン（４）（５，５Ｏｆ　）及びパラニトロベンジル
グリオキシレートの１水塩（２，７８１を１時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（１１
２ｊｌで処理した。室温下３０分間撹拌した後、混合物
を蒸発して粗ヒドロキシエステル（５）を非晶質固型物
として得た（ＩＲニジｍａｘ（ＣＨＣ６８）３６００−
３１００．　１７７０（ｂｒ）α　〕。粗ヒドロキシエ
ステル（５）の乾燥Ｔｌ（Ｆ（１００Ｔｎり溶液を一１
０℃に冷却し、２゜６−ルチジン（１，９４ｄ）で処理
し、次いで塩化チオニル（１，２１ｍ１’）の乾燥ＴＦ
ｉＦ（！Ｍ）溶液を１０分かけて滴加した。さらに１０
分間、−１０’Ｃで撹拌した後、混合物をｒ過し蒸発さ
せた。残留物を乾燥トルエンで再蒸留（ｌＱｍｆｆＸＺ
回）することにより粗クロロエステル（６）を非晶質ホ
スフィン（１１，７ｙ）及び２．６−ルチジン（１，５
５＋＋ｆ）の混合物を、乾燥ジオキサン（１５０−）中
で、乾燥アルゴン下、１００℃下１２時間加熱した。混
合物を酢酸エチル（５００−）で希釈し、ＩＮ塩酸（２
０ｍｌ’）、塩水（２０−）、飽和炭酸水素ナトリウム
（２０＋ｄ）及び塩水（２０ｄＸ３回）で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥した有機層を蒸発し、残留物を酢
酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付して標題のホスホラン（υ（１，７
９９）（ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨＣＡ’Ｂ）１７５０゜
１６２０．１６０５（Ｓｈ）ＣＩｓ　）を得た。 製造例１（ｅ） 製造例１＠からのホスホラン（７）（２００ｑ）をメタ
ノール（２献）に溶解し、ピリジン（２２ｑ）及び硝酸
銀（Ｑ、１５Ｍのメタノール溶液１．８ｔｒｉ）で処理
した。室温下で３０分後、攪拌した混合物を水浴中で１
０分冷却し、Ｖ過した。残留物を冷メタノール（１ｙｄ
）及び乾燥エーテル（ＩＴｎｌＸ３回）で洗浄し、減圧
乾燥して標題の銀塩（８）（１５２ｍｇ）を灰白色の非
晶質固型物（ＩＲニジｍａＸ（ヌジョール）１７４５．
１６００ＣＩＩＩ　）として得た。 製造例１（ｆ） ゼチジンー２−オン 製造例１（ｅ）からの銀塩（８）（１５０ｑ）の溶液を
、乾燥ジクロロメタン中に溶解し、水浴中で冷却し、ピ
リジン（５１４）及び塩化アセチル（４４ｑ）で処理し
た。この混合物を水浴中で１５分攪拌し、１過し、残留
物を酢酸エチル（１０，ｄ）で洗浄した。ｆ液を合わせ
、５％クエン酸（ｌＴｎり、塩水（ＩＭ＞、飽和重炭酸
ナトリウム（ｌＷｄり及び塩水（１ｄＸ３回）で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥した有機層を蒸発し残留物
を酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルの
クロマトグラフィーに付すことにより標題のホスホラン
（９）（９５ｑ）を非晶質固型物（ＩＲニジｍａｘ（Ｃ
Ｈ（Ｊｓ）１７６０．１６９５．１６２０゜１６０５（
８ｈ）ＣＩｌｌ　）として得た。 製造例１（ω 製造例１（０からのホスホラン（９）　（９０ｑ）を、
乾燥アルゴン雰囲気下、還流トルエン（４５１ｎｌ）中
で５時間加熱した。この混合物を蒸発し、残留物を酢酸
エチル／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
させることより標題のペネム（１０（、３９■）を得た
。物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１３６−１３７°Ｃ（針状晶） Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２６１　（Ｅｍ１５２８
５）及び ３１０　（Ｅｍ ８８６０　）　ｎｍ ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨＣ４’５）１７９０．１７４０
゜１７１０ｃＩｉ′″１ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣｌ　、　）　２．１７　（３
Ｈ，８）。 ２．３９　（３Ｈ，ｓ）、　４．２１　（ＩＨ，ｄｄ。 １６．５及び１．７Ｈｚ）、５．２５及び５．４１　（
２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１３　Ｈｚ　）。 ５．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１゜７　Ｈｚ）、　６．
２２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　６．５　Ｈｚ）、７．３１−７
．３７　（ＩＨ，ｍ）、７．６０　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ　９Ｈｚ）、　７．６７−７．７３　（ＩＨ，ｍ）＋
８．２５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９　Ｈｚ）、８．６６（
２Ｈ，ブロードＳ） ＭＳ：Ｍ　４６９．０９５７（計算値 ４６９．０９４３） 実施例１（ａ） ボキシレート 製造例１（ロ）からのペネム（１１（４０１１ｇ）の乾
燥ジクロロメタン（２−）溶液を一４０゛Ｃに冷却し、
１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）（１９ダ）で処理した。−４０°Ｃ下で
３０分攪拌した後、この混合物を酢酸エチル（１０ｍｇ
）で希釈し、５％クエン酸（１ｆｎｔ）、塩水（１ｍ／
）、飽和重炭酸ナトリウム（１−）及び塩水（１ｄＸ３
回）で洗浄しｔこ。ｆｉ硫酸マグネシウムで乾燥しｔこ
有機層を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／酢酸エチ
ル混合物で溶離するシ’Ｊカゲルのクロマトグラフィー
に付すことにより標題のペネムθＵ（２７′ｑ）（（Ｚ
）及び（ハ）異性体の４：１の混合物〕を非晶質固型物
として得た。この物性は以下の通りであった。 ＮＭＲ：δｐｐｒｎ（ＣＤＣ１８）　２．４０　（３Ｈ
，ｓ　）。 ６．２３及び５．４９　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ１４　Ｈ
ｚ）、６．２２　（０，２Ｈ，Ｓ）。 ６．４２　（０，８Ｈ，８）、６．６１（０，２Ｈ。 Ｓ）、　７．１２　（０，８Ｈ，ｓ）、　７．２５−７
．６０　（２Ｈ，ｍ）、　７．６５　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ　９　Ｈｚ）、　８．２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９Ｈ
ｚ）。 ８．６１　（２Ｈ，ブロードなＳ） この混合物を酢酸エチル／ヘキサンから２回結晶化させ
ることにより純粋なの一異性体を得た。 この物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１８１−１８４℃（淡黄色の針状晶）Ｕｖ：χｍ
ａｘ（ＥｔｏＨ）２７０　（Ｅｍ２９８２０）及び約 ２９１（変曲点）ｎｍ ＩＲ：　ｖｍａｘ（ＣＨ（ＪＢ）１７８０．１７１０ｉ
’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１８）２．４０　（３Ｈ，
ｓ）。 ５．２３及び５．４９　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊｌ　４Ｈ
ｚ）、　６．４２　（ＩＨ，８）、　７．１２（ＩＨ，
８）、　７．２７−７．６０　（２Ｈ，ｍ）。 ７、６４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９　Ｈｚ）、　８．２２
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９　Ｈｚ）、　８．５５−８．７０
（２Ｈ，ｍ）。 ＭＳ：Ｍ　４０９．０７０８（計算値 ４０９．０７３０） 元素分析： 実施例１＠ キシレート 実施例１（ａ）からのペネムエステルａυ（３０′ＲＩ
）〔■−異性体〕をジオキサン（８−）及び水（２−）
の混合物中に溶解し、これを５％パラジウム−炭触媒（
４５１１ｖ）で常温前圧下、４０分間水素添加した。さ
らに融媒（３０ｗｇ）を加え、水素添加を４０分続けた
。１９６重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を多孔質
ケイ藻土（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ　）を通じてｒ過し、
残留物を少量の水を含んだジオキサンで洗浄した。Ｐ液
を合わせて蒸発させ、残留物を水で溶離するバイオゲル
Ｐ２６クロマトグラフイーに付した。目的のフラクショ
ンを蒸発させ、残留物をエタノール（１−）及び乾燥ト
ルエンで再蒸留し、乾燥エーテルでトリチュレートする
ことにより標題のナトリウム塩（２）（７，５りを橙黄
色の非晶質固型物として得た。物性は以下の通りであっ
た。 Ｕｖニスｍａｘ（Ｈ２Ｏ）２６８　（Ｅｍ　１８９００
）及び３７０　（Ｆ、ｍ １８９０　）　ｎｍ ＮＭＲ：δｐ１）ｍ（ＤｚＯ）　２．２６　（３Ｈ，ｓ
）。 ６．５８　（ＩＨ，ｓ）、　７．２１　（ＩＨ，ｓ）。 ７．４６−７．５６（ＩＨ，ｍ）、７．８１−７、８７
　（ＩＨ，ｍ）、　８．４２−８．６５（２Ｈ，ブロー
ドなシグナル）。 製造例２（ａ） ニルチオ−１−（１−ｐ−二トロベンジルオキ水浴中で
冷却され攪拌された、製造例１　（ｅ）からノ銀塩（ｓ
）　（５４０〜）の乾燥ジクロロメタン（１０ＴＩＩり
溶液を、ピリジン（１５７Ｍｇ）及びエチルジチオクロ
ロホルメート（１８７Ｍｇ）で処理した。水浴を除き、
混合物を１時間攪拌した。この混合物を多孔質ケイ藻土
を通じてｒ過し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。 ｒ液を合わせて濃縮し、酢酸エチル（５０ｍ）で希釈し
、５％クエン酸（１０，ｄ）、塩水（ｌＱ−）、飽和重
炭酸ナトリウム（１０ｗ／）及び塩水（１０ｍｌ！Ｘ３
回）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した有機層を
蒸発し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離す
るシリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、
標題のホスホランＱ１（３２０〜）を黄色非晶質固型物
（Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ（Ｃ１ｌＣＩＢ　）１７６０．１
６２０傷　〕として得た。 製造例２＠ （５Ｒ５，ａＳＲ）及び（５Ｒ８，６Ｒ５）ｐ製造例２
（ａ）からのホスホランＱｌ（１５０〜）を、アルゴン
雰囲気下、還流キシレン（７５ｄ）中で８時間加熱した
。この混合物を冷却し、蒸発し、残留物を、酢酸エチル
／ヘキサン混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付すことにより、標題のトランス及びシス−ペ
ネムα４の３＝１の混合物（３０４）を非晶質固型物と
して得た。 物性は以下の通りであった。 ＵＶ：　ｉｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６１　（Ｅｍ１７６８
０）及び ３３６　（Ｅｍ ９２７０）ｎｍ ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨＣＪ８）１７９５，１７４５゜
６９０３ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣＩＢ）１．１−１．５　（３
Ｈ。 ｍ）、２．０７及び２．１０　（３Ｈ，ツレぞれｓ　）
　ｅ　２．８−８．１　（２Ｈ＋　ｒｎ）。 ４．２０　（０，７５Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　１．４及び６．
６　Ｈｚ）、　４．４４　（０，２５Ｈ，ｄｄ。 Ｊ８．６及び１０．３Ｈｚ）、５．０８−５．５０　（
２Ｈ，ｍ）、　５．６６　（０，７５Ｈ。 ｄ、　Ｊ　１．４Ｈｚ）、　５．８２　（０，２５Ｈ。 ｄ、　Ｊ　８．６　Ｈｚ）、　６．１４　（ｄ、　Ｊ　
１０．３Ｈｚ）及び６．１９　（ｄ、　Ｊ　６．６　Ｈ
ｚ）ＩＨを共存、　７．３０−７．８５　（４Ｈ。 ｍ）、　８．１−８．３　（２Ｈ，ｍ）、　８．６−３
．８ｂｒ（２Ｈ，ｍ）。 実施例２（ａ） 製造例２（ロ）からのペネムＱ４（トランス及びシス−
異性体の混合物）（６０＃）を実施例１（ａ）のように
ＤＢＵ（２７ｑ）で処理することにより標題のペネムに
）（４４＃）（■及び（ハ）−異性体の２＝１混合物〕
を、橙黄色固型物として得た。物性は以下の通りであっ
た。 Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６７　（Ｅｍ３０２０５
）及び ３２５（変曲点）ｎｍ Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣｌｇ）　１７８０．１６９
０Ｃ１１ＮＭＲ：δｐりｍ（ＣＤＣｌ８）　１．３８　
（３Ｈ，ｔ。 Ｊ　７　Ｈｚ）、　２．７５−８．２０　（２Ｈ。 ｍ）、　５．２４及び５．５１　（２Ｈ，ＡＢｑ。 Ｊ　１４　Ｈｚ）、　６．３０　（ＩＨ，ｓ）。 ６、５１　（ＴＨ，わずかにブロード化したＳ）、６．
６５（Ｔ、Ｈｌわずかにプロ−ド化したＳ　）、　７．
１４　（ＩｒＨ，わすかにブロード化した８）、７．２
５− ’１．７０Ｈ及び７．６５　（ｄ、　Ｊ　８．５Ｈ２）
。 ４Ｈ共存、　８．２２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．５Ｈｚ）
、　８．５−８．９　ｂｒ　（２Ｈ，ｍ）。 ＭＳ：実測値　Ｍ＋４５５．０６２０ 計算値　Ｍ　４５５．０６０９ （Ｃ２□Ｈ１□Ｎ８Ｃ）５５２として）実施例２（ｂ） （５Ｒ３）ナトリウム２−エチルチオ−６−キシレート 実施例２（ａ）からのペネムエステルαＯＣの及び（ハ
）異性体の２＝１混合物）（４０１ｑ／）を実施例１（
ｂ）のように水素添加して標題のナトリウム塩Ｑｌ（■
及び０異性体の３＝１混合物）（７，３ｑ）を橙黄色の
非晶質固型物として得た。物性は以下の通りであった。 Ｕｖ：λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）　２７２　（Ｅｍ　１８２３
０）及び３９０　（Ｅｍ ２８２０　）　ｎｍ ＮＭＲ：δｐｐｍＣＤ、０）　ｔ、　２７−１．３４　
（３Ｈ。 ｍ）、　２．７６−８．０６　（２Ｈ，ｍ）。 ６．３５　（０，２５Ｈ，ｓ）、　６．６６（０，７５
Ｈ，ｓ）、　６．８９　（０，２５Ｈ。 ｓ　）、７．２２　（０，７５Ｈ，８）。 ７．５０−７．６２（ＩＨ，ｍ）、７．８４−７．９０
　（ＩＨ，ｍ）、　８．５−８．６　（２Ｈ。 ｍ）。 製造例３（ａ） 水浴で冷却され、攪拌された、製造例１（ｅ）からの銀
チオレート（８）　（２００１Ｗ　）の溶液を、酢酸−
蟻酸無水物（０，３０ｍｆ）及びトリエチルアミン塩酸
塩（６８り）で処理した。水浴を除き、混合物を１５分
間攪拌した。この混合物を多質ケイ藻土で濾過し、残渣
を酢酸エチル（５ｔｄ）で洗浄した。 ｒ液を合わせて酢酸エチル（２５＋ｎｅ）で希釈し、水
（５ｍｒ）、飽和屯炭酸ナトリウム（５−）及び塩水（
５ｄＸ３回）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
有機層を約５０１１１まで酢酸エチルで希釈し、アルゴ
ン雰囲気下５０°Ｃで３０分加熱した。混合物を蒸発し
、残留物を、酢酸エチル／クロロホルム混合物で溶離す
るシリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより標
題のペネム割（４ｘｅ）を非晶質固型物として得た。物
性は以下の通りであった。 ＵＶ　：　１ｍａｘ（ＥｔＯＨ）　２６０　（Ｅｍ１４
６２０）及び ３１４　（Ｅｍ ７５７５）ｎｍ ＩＲニジｍａｘ（ＣＦＣｌ２）１１，８００１１７４５
（ａｈ）、１７２０ａ ＮＭＲ：６９２ｍ（ＣＤＣ１ｇ　）　２．１２　（３Ｈ
，ｓ　）。 ４．２９　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ　６．３　、１．９及
び約１．０Ｈｚ）、５．２１及び５．４１（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、　Ｊ　１４　Ｈｚ　）、５．７８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　１．９Ｈｚ）、　６．１８（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ　６．３Ｈｚ）、　７．２−７．８（５Ｈ。 ｍ）、　８．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ　）。 ８．５−８．７＜２Ｈ，ｍ）。 ＭＳ：実測値　ＭＨ＋４５６．０８２６計算値　Ｃ２１
Ｈ１８Ｎ８０７Ｓ　として４５６．０８６５ 実施例３（ａ） 製造例３（ａ）からのペネムαη（１００４）を、実施
例１（ａ）のようにＤＢＵ　（５０■）で処理すること
により、標題のペネム（至）（６９＃）（（Ｚ）及び＠
−異性体の４：１の混合物〕を黄色固型物として侵た。 物性は以下の通りであった。 Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７０（Ｅｍ２７６６５）
及び２９５　（Ｅｍ ２１７２５）ｎｍ Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣ６Ｂ）　１７８５．１７２
０Ｉ：ＷＮＩＶＩＲ：６９２ｍ（ＣＤ（Ｊ８）５．３１
及び５．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　６
．４７（０，２Ｈ，Ｓ　）、　６．６６　（０，８ｉ（
、Ｓ　）。 ６．６９（０，２Ｈ，ｓ）、　７．２０（０，８Ｈ，ｓ
）。 ７．３６−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７、６７
（３）（、ｍ）、　８．２６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ８　Ｈｚ
）、　８．６１−８．９０（２１（、ｍ）。 ＭＳ：実測値　ＩＶＩ　３９５．０５８４計算値　Ｃ１
ｅＨｔａＮａＯ６Ｓとして３９５．０５７６（Ｍ） 実施例３（ｂ） （５Ｒ８）ナトリウム６−（３−ピリジルメチ実施例３
（ａ）からのペネムエステルＱｌ（Ｚ及びＥ−異性体の
混合物）（６０＋１１１＆）を実施例１（ｂ）のように
水素添加することにより、標題のナトリウム塩（１１（
１５〜）〔（イ）及び（ハ）−異性体の約６：１の混合
物〕を黄色非晶質同型物として得た。物性は以下の通り
であった。 ＵＶ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２７５（Ｅｍ１５５００）
、２９２（Ｅｍ１５０６５） 及び３７０　（Ｅｍ １７１０）ｎｍ ＮＭＲ：６９２ｍ（Ｄ２０）６．４８　（１／７Ｈ，ｓ
　）。 ６．７９　（６／７Ｈ，ｓ　）、　６．８８　（ｌ／７
Ｈ。 Ｓ）、　７．０６　（６／７Ｈ，ｓ）、　７．１５（１
／７Ｈ，ｓ　）、　７．２４　（６／７Ｈ，Ｓ　）。 ７．４８−７．５６（ＬＨ，ｍ）、７．８２−７．８８
　（ＩＨ，ｍ）、　８．４６−８．６０（２Ｈ，ｍ）。 製造例４（ａ） （３Ｒ５，４ＳＲ）Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシルチオ−
アゼチジン−２−オン ｎ−ブチルリチウムを含むｎ−ヘキサン（１，６４Ｍ；
　１４．６ｒｎｌ）を、ジイソプロピＪｌ／７ミンＣ８
，２２ｍ１）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８
０ｄ）溶液中に、−６０°Ｃ下、アルゴン雰囲気下で加
えた。３０分後、アゼチジノン（１）（９，２ｆ　）の
ＴＨＦ（３０ｄ）溶液を攪拌下滴加した。 得られたピンク色の溶液を一６０°Ｃ下３０分保持し、
攪拌下、メチルピラジン−カルボキシレー）（６ｆ　：
２．２ｅＱ　）（７）ＴＨＦ（２０＋ｄ）溶ｉを一度に
加えた。−６０℃下で１５分後、この黒っぽい溶液を飽
和塩化アンモニウム溶液及び塩水で希釈した。この水性
混合物を酢酸エチル（２０〇−）で抽出し、抽出物を塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させるこ
とによりガム状の粗生成物を得た。これを酢酸エチル／
ｎ−ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付すことにより、標題の化合物を白色固型物（８，
４４１として得た。 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶によるアゼチジ
ノン−ケトン翰は以下の物性、を有していた。 ｍｐ：１５４−１５６°Ｃ Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣｕＣｌ２）　ｌ　７４５．１６
９０ｒｙｓＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１ｇ）０．９９　（９Ｈ
，ｓ）；４．９８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）；５．
０５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　；　７．０−７．５
（１５Ｈ，ｍ）　；　８．６−８．７５　（２Ｈ。 ｍ）　；　９．０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝＝約ＩＨｚ）；￥
ｅ２Ｓｉのシグナルは観察されず 製造例４＠ 製造例４（ａ）からのアゼチジノン−ケトン（イ）Ｃ８
，２９）ｋｐＨ７リンｌｉｐ塩緩衝液（１０ｍ）を含む
ジオキサン（１２０ｄ）中に溶解し、水浴中で冷却した
。水素化ホウ素ナトリウム（６００４）を、攪拌下、少
量ずつ５分間かけて加えた。 水浴を除きこの溶液を室温になるまで放置した。 ４０分後、溶液を塩水及び酢酸エチル（約２００−）で
希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残留物ヲ酢ａ　：Ｔ−チ
ル／ｎ−ヘキサンによるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付すことにより下記二つの異性体を一得た。 異性体１＠Ｉ）１．７３ｙ　、 ｍｐ：１６３−１６５　（酢酸エチル／　ｎ　−ヘキサ
ンからの結晶 物） ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｊ８）　３３００−３５００
゜１７４５ｚ’ ＮＭＲ：　ａ（ＣＤＣ＃ａ　）　０．９３　（９Ｈ，ｓ
　）　；’８．３８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７，１．９
Ｈ２）。 ８．７５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．２．７Ｈｚ）Ｄ２
０でｄ、Ｊ＝２．７に崩壊；４．０６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝　６．　Ｄ、Ｏ交換）；４．６８　（１’Ｈ，ｄ、
　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ）　；７、１−７．７　（約１
５）（、ｍ）；８．２５−８．５　（３Ｈ，ｍ）。 異性体ＩＧ！２４．７６ｇ ｍｐニア９〜８１°買酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの
結晶物） ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣｕＣｌ２）　３２００−３５００
゜７３５１ｍ ＮＭＲ：　ａ（”ＤＣＩｓ　）　０．８　（９Ｈ，ｓ　
）　；　８．０５（ＩＨ＋　ｄ＋　Ｊ　＝９　Ｈ２，Ｌ
）２ｏ交換）；８．８１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．３
．１．８Ｈｚ）；４．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１
．８　Ｈｚ）　；４．３７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９．
６．３Ｈ２）Ｄ２０　Ｔ’　ａ、　Ｊ　＝６−３　Ｈｚ
に崩壊；７、１５−７．５　（約１５Ｈ，ｍ）；８、３
−８．５　（３ｆｉ、　ｍ）。 製造例４（Ｃ） アゼチジン−アルコール（イ）〔製造例４に）からの異
性体員・４．５４ｆ）を、トリエチルアミン（２，０５
ｍｅ　；　１．５　ｅｑ　）及び４−ジメチルアミノピ
リジン（４０ｑ）を含む乾燥ジクロロメタン（６５ｄ）
中に溶解した。この溶液を水浴中で冷却し、無水酢酸（
８，７＋ｎｌ；５ｅＱ）を加えた。 水浴を除き、反応混合物を室温になるまで約１時間放置
した。この溶液を希塩酸、重炭酸ナトリウム溶液及び塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発するこ
とにより粗生成物を得、これをシリカゲル−酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンのクロマトグラフィーに付した。 メタノールからの再結晶により、１４２−１５０°の不
明瞭な融点を有する標題のアセテ−１１４，４Ｆを得た
。この物性は以下の通りであった。 Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩｌｌ）　１７４５ＣＩＩ
ＩＮＭＲ：　ａ（ＣＤＣＩＢ）０．７４　（９Ｈ，ｓ）
；１．９８　（３Ｈ，Ｓ）　；　８．９７　（ＩＨ，ｄ
ｄ。 Ｊ＝６．２Ｈｚ）；　４．３４　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ　＝　２Ｈ２）　；　５．２８　（１）１．　ｄ、　
Ｊ　＝６Ｈｚ）；７．１−７．６（約１５Ｈ，ｍ）；８
．２５−８．３５　（３Ｈ，ｍ）。 製造例４（ｄ） −２−：’＝ン シリル基で保護されたアセトキシ・アゼチジノン（ト）
〔製造例４（Ｃ）、４Ｆ）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＤに溶
解し、１８−クラウン−６（９８１！ＩＰ）を加えた。 粉末フッ化カリウム（７６０ｑ；２ｅＱ）　を加え、室
温で攪拌した。 以後５日間に、さらに１８−クラウン−６（２００ｑと
２３０！　）と、同様にフッ化カリウム（２００■と３
６０１＃ｌ）を加えた。ｔｌｃ　により反応を追跡する
と出発物質のゆるやかな減少がみられた。 反応混合物を塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出物を集め、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し蒸発することによりガム状物を得た。 クロマトグラフィー（シリカゲル／内１酸エチル−ｎ−
ヘキサン）により標題の化合物（ハ）２．６４ｆを得た
。物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１８４−１８６℃ Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣ１１８）　３４００．１７
７５ＣＩＲＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１８）　２．１　（３Ｈ
，ｓ　）　；　８．８５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　５　
、２．５　Ｈｚ）　；約４．２　（ＩＨ，ｂｒ）　；４
．５５　（ｉｆ（、ｄ。 Ｊ＝２．５Ｈｚ）　：６．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５
１−１ｚ）　；　７．１−７．５　（約１５Ｈ，ｍ）；
８．５５−８．７　（３Ｈ，ｍ）。 製造例４（ｅ） ｐ−二トロベンジルグリオキシレート１水塩（１，１６
９）を乾燥ベンゼン（８０ｍ）に懸濁し水除去用のＤｅ
ａｎ　５ｔａｒｋ装置（モレキュラーシーブ４Ａ使用）
のもとで還流した。１時間後、透明な溶液は室温まで冷
却され、これを製造例４（ロ）から得られたアゼチジノ
ン■（２，３ｆ）のＴＨＦ（１５，ｆ）溶液に加えた。 トリエチルアミン（０，Ｉｔ／）を加え室温に３時間放
置した。蒸発することにより粗ヒドロキシ−エステル８
．６ｇを泡状物として得た。（ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨ
ＣＪ８）３３００−３６００．１７７５．１７６０（ｓ
ｈ）ｎ　）。 トリエチルアミン（０，７８ｍ）と４−ジメチルアミノ
ピリジン（５０ｗＩｇ）を含んだ、ヒドロキシ−エステ
ル（８，３９）のジクロロメタン（５０ｍ）溶液を０°
まで冷却した。メタンスルホニルクロライド（０，３７
ｍ／）のジクロロメタン（１０ｄ）　′溶液を攪拌下、
滴加した。溶液を０℃で９０分攪拌し、室温まで３０分
加温した。溶媒を蒸発して得た黒っぽいガム状物に乾燥
ジオキサン（５−）、２．６−ルチジン（１，１ＴＲ１
）及びトリフェニルホスフィン（５Ｆ、４ｅｑ　’）を
加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下４０℃で１
７時間加熱した。 得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍ）に溶解し、ｌ
ＮＨＣｌ５０ｙ、３回）、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳ０４）　し、蒸発して
得られた暗赤色のガム状物を、クロマトグラフ（シリカ
／酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に付した。 標題のホスホラン四が黄色泡状物として１．７５１得ら
れた。Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣｌｓ）　１７５０　
。 １６００−１６２０　（、−１１１。 製造例４（ｆ） 製造例４（ｅ）からのホスホラン＠Ｃ１，８７ｆ）をジ
ク０Ｏ）メタン（２Ｗ＃ｌ）−メタ／−ル（１０ｍ）に
溶解し、ピリジン（０，２７）を加えた。硝酸銀のメタ
ノール溶液（０，ｌ　５Ｍ；　１５ｄ）を攪拌下滴加し
た。 １時間後、黄色の沈殿物を遠心分離し、エーテルで洗浄
した。上記チオレート（ホ）が淡黄色の固型物として得
られた（１．４６Ｆ）。Ｉ　Ｒ；　ｙｍａｘ（ＣＨＣＪ
、）　１７４５．１６００−１６２０３　。 製造例４（２） 製造例４（ｆ）からの銀チオレート（ホ）（０，９Ｆ）
を乾燥ジクロロメタン（１５ｍ）に溶解し、水浴で冷却
した。トリエチルアミン塩酸塩（７５０ｑ；５ｅｑ）及
び４−ジメチルアミノピリジン（１５゜ＩＩｌ；１．１
ｅｑ）を、次イテ酢１１１−１１１１ｔＮｌ無水’１ｈ
（０，９ｄ；１０ｅｑ）のジクロロメタン（４−）溶液
を加えた。 混合物を０℃で３０分攪拌し、沈殿が形成した。 沈殿をｒ取し酢酸エチルで充分洗浄した。Ｐ液をｌＮ塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。乾
燥（Ｍｇ’ＳＯ，）　して酢酸エチル溶液を４．約２０
０４の量まで希釈し、アルゴン算囲気下４０°Ｃで１時
間加熱した。 蒸発して得たガム状物をクロマトグラフ（シリカゲル／
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に付した。 上記ペネム＠０．３２２ｆ　（ｍｐ　１４８−１４９°
）を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶した。 ＩＲニジｍａｘ（ＣＨＣｎ８）　１７９０．１７４０゜
１７２０ａＩＩ−” ＮＭＲ：　ａ（ＣＤＣ１８）２．１２　（３Ｈ，５）ｉ
４．５１（ＩＨ，ｍ）；５．２３（ＩＨ，Ａ。 Ｊ＝１３Ｈｚ）　；５．４３　（ＩＨ，Ｂ、　Ｊ＝１３
Ｈｚ）　；６．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈ２）；６
．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；７．３０　（ＬＨ，
ｂｒｓ）　；７．５−７．６及び８．１５−８．２５（
共に４ｆ（、ｍ）；８．５−８．７５　（３Ｈ，ｍ）。 実権例４（ａ） 製造例４（ｇ）からのペネム＠（２２８ＭｆＩ）を乾燥
ジクロロメタン（２（１／）に溶解し、−４０’まで冷
却した。１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
カ−７−エン（ＤＢＵ）（９１〜）を含む乾燥ジクロロ
メタン（１，５ｍ）を攪拌下滴加した。 １０分後、溶液をｌＮ塩酸で洗浄し、ジクロロメタン（
３０ｍ）を加えた。有機相をさらに炭酸水素ナトリ６ム
水溶液と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ３）　し、溶
媒を蒸発し、続いて少量のエーテルを加えて、標題の化
合物−の黄色結晶１５０１％ｌを得た。ｍｐ：　１６６
−１６９℃。 Ｕｖニスｍａｘ（ＥｔＯＨ）３０９（Ｅｍ１８６００）
及び２５０　（Ｅｍ １９８００）ｎｍ ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＡ’　）１７８０．１７１５
ｃｍＮＭＲ：　ａ（ｄ　７セ）：／　）　５．３８　（
ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１８．８Ｈｚ）　；５．５０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１８．８Ｈ２）；６．７５（ＩＨ，ｄ。 Ｊ−１，１Ｈｚ）　；７．３９　（ＩＨ，ｂｒｓ）；７
．７０　（ＩＨ，ｓ）；７．７７及び７．８０（共に２
Ｈ，２つのｂｒｓ）；ｇ、２６及び８．２９（共に２Ｈ
，２ツｃＤｂｒｓ）；８．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝
　２．４　Ｈｚ）　；８．７５−８．７７　（ＩＨ，ｍ
）　；８．９２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ）
。 実施例４＠ ペネムエステル＠（１００ｑ）を水＜８ｍ）−ジオキサ
ン（３２ｄ）に溶解し、予備水添された５９６パラジウ
ムー炭（１００＃）の懸濁液（同じ溶媒（２Ｗ／））に
加えた。混合物を大気圧下、室温下で４０分水素添加し
た。 少量の水に溶解した炭酸水素ナトリウム（１７ダ）を反
応混合物に加え、触媒を１過して除く。 触媒を水−ジオキサンで洗浄し、Ｐ液を蒸発してガム状
物を得た。 粗生成物をバイオゲルＰ２カラムに通じて水で溶離して
精製した。生成物を含む両分を合せ、凍結乾燥した。標
題の化合物（至）が黄かっ免囚型物として得られた（１
９１１ｇ）。 Ｕｖ：λｍａｘ（Ｈ２Ｏ）　２９９　（Ｅｍ　ｌ　２２
００）２４６（Ｅｍ　１３３００） １ｍ ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＫＢｒ）１７６０．１５９８ａＩＩ
ＮＭＲ：　ａ（Ｌ）２０）　６．６７　（ＩＨ，Ｓ）　
；　７．０４（ＩＨ，８）　；　７．２４　（ＩＨ，８
）　：８．５１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ
）　；８．６９　（ＩＨ，ｂｒｓ）　；　８．７３　（
ＩＨ。 ｂｒｓ）。 製造例５ ピリジン−４−カルボン酸（４，５ｆ　）　（Ｂｅｒ。 １９６０．９３．２４０７）をメタノール（１００−／
）中に懸濁し、濃硫酸（０，１ｄ）を加えた。この混合
物を、還流下４８時間煮沸し、冷却し、重炭酸ナトリウ
ムで中和した。減圧上蒸発させることにより粗生成物を
得、これを塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成
物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離するシリカゲル
のクロマトグラフィーに付すことにより、標題のメチル
エステル（２，５１：ｍｐ　６７〜６９℃。 Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（４８）　１７３５３　）を
得た。 製造例５（ａ） アゼチジノン（１）　（６，９９）を、製造例４（ａ）
に示した方法によりメチルピリミジン−４−カルボキシ
レート（２，３ｙ）で縮合した。 この粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、隙題
の化合物に）６．３ｇを得た。この物性は以下の通りで
あった。 ｍｐ：士−ｆｘ４＞　１６０℃（分解）Ｉ　Ｒ：　ｙｍ
ａｘ（ＣＨ（Ｊ８）　１７５０．１７００ｃｍＮＭＲ：
δ（ＣＤＣｎ、　）　０．９５　（９）１．８）；４．
９３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）；５．０５（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）；６．９−７．５（１５Ｈ，ｍ）；
７．６５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ）；８．８
７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；　９．３０　（Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ）；Ｍｅ２Ｓ　ｉ　のシグナルは観察さ
れず元素分析： 製造例５０） ２−オン 製造例５（ａ）からのアゼチジノン−ケトン（至）（６
，２ｆ）を、製造例４＠に記載した方法を用いて、水素
化ホウ素ナトリウム（０，５Ｆ）で処理した。 この粗生成物をクロマトグラフィーに付すことにより、
下記二つの異性体を得た。 異性体１ｅ１１．３５Ｆ ｍｐ：１８８−１９０℃（酢酸エチル／　ｎ　−ヘキサ
ンから結晶化） Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｊ８）　３４００　（ｂｒ
　）。 ７４５ｚ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩｍ　）　０．９　（９Ｈ，ｓ　）
　；　８．３５（ＩＨ，ｂｒなｄｄ、　Ｊ　＝　２．７
　、　Ｄ、Ｏ添加後１．８Ｈｚ）；８．６−８．７　（
ＩＨ。 ｂｒ、Ｄ２０によりｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；４−１　（
Ｉ　Ｈ＝　ｂ　ｒ−ＤｓＯ交４％）；４．６２（ＩＨ，
ｂｒなＳ、Ｄ２０ニよりｄ、Ｊ＝ｌ、　ｇ　Ｈｚに崩壊
）　；　６．９４　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）；７．２　（１５Ｈ，ｍ）；８．５６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）：　９．０３（ＩＨ，ｓ）。 異性体量＠４．１６Ｆ ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＪ８）３２００−３５００゜
１７３０ＣＩＩＩ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＪａ　）　０．８　（９Ｈ９ｓ　）
　；　８−０−８、５　（ＩＨ，ｂｒ、　Ｄ、Ｏ交換）
；８．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．２．１．７Ｈ２）；
４．３２　（ＩＨ，ｂｒ、　ｄ、　Ｊ　＝　６．２　Ｈ
ｚ。 Ｄ、Ｏで鋭くなる）　；　４．３５　（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝１．７Ｈ２）；７．１−７．５　（１６Ｈ１
ｍ）；８．４９　（ｌ）（、ｄｌ　Ｊ＝５Ｈ２）；９．
０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ約ＩＨｚ）。 製造例５（Ｃ） Ｎ−シリル基保護アゼチジノン−（異性体■；４．１Ｆ
）をメタノール（７０ｍ）中に溶解し、−３０°Ｃに冷
却した。フッ化カリウム（０，５５Ｍ）のメタノール（
ｉＭ）溶液を、攪拌下滴加した。 この溶液は１時間かけて０℃まで暖められ、ｔｌｃ（薄
層クロマトグラフィ）は、出発原料の消失を示していた
。 この溶液を塩水（１００ｔ／）で希釈し、酢酸エチル（
１００ｍＸＺ回）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄しＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、蒸発することにより泡状物を得、こ
れをさらにクロロホルムによる共沸によって乾燥した。 シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン）により標題の化合物（至）のクロロホルム溶媒化物
８．４ｇを、白色固型物として得た。物性は以下の通り
であった。 Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｊ８）　３１００−３６０
０゜３４００（ａｈ）。 １７６０ｃＩｒ１ ＮＭＲ：δ（ｄ６−アセトン）　８．８　ａ　（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ）；４．４０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ　＝　２　Ｈｚ）　；　５．０９　（ＬＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；５．４５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）；７．２５（１５
Ｈ，ｂｒ）；７．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）；
８．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）；９．１５　（Ｉ
Ｈ，ｓ）；及びＣＨＣｌ８のシグナル （至）の試料を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化さ
せたところｍｐは１８２−１８６℃で、元素分析は以下
の通りであった。 製造例５（ｄ） 製造例５（Ｃ）からのアゼチジノン＠（クロロホルム溶
媒化物８．３５Ｆ）を乾燥メチレンクロライド（３５ｄ
）中に溶解し、トリエチルアミン（０，９：Ｍ）、次い
で４−ジメチルアミノピリジン（５０＃）を加えた。こ
の溶液を水浴中で冷却し、無水酢酸（０，５９ｗ／）を
加えた。０℃で４０分後、仁の溶液をＩＮ塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で
乾燥し、蒸発して泡状物を得た。ξれをクロマトグラフ
イ−に付す仁とにより標題のアセテート■２．８ｒを得
た。物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１８５−１８７℃ Ｉ　Ｒ：　ｙｒｎａｘ（ＣＨＣ４）　３３８０．１７７
０ａｔｔＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１ｇ　）　２．１２　（３
Ｈ，ｓ）；８．８３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．３Ｈｚ
）；４．２５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）；４．４９−（ＩＨ＊
ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）；６．０４　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝５Ｈｚ）；７．１５−７．４５　（１６Ｈ。 ｍ）；８．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；９．２７
　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。 元素分析： 製造例５（ｅ） （３Ｒ５，４ＳＲ）３−（アセトキシ−（４−ｐ−ニト
ロベンジルグリオキシレートｌ水塩（１，３１Ｆ）を乾
蝉ベンゼン中に懸濁し、水除去用ｃＤＤｅａｎ　ａｎｄ
　５ｔａｒｋ　装置のもとで還流煮沸した。１時間後、
この透明溶液は室温まで冷却され、これにアゼチジノン
（至）（２，６Ｆ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍ）溶液を加え
た。トリエチルアミン（０，０５ｇＲ１）をこの溶液に
加え、室温下３時間放置し、出発原料が消失しているこ
とがｔｌｃ　でモニターされた。溶剤を蒸発させること
により粗ヒドロキシ−エステルを泡状物４．１ｆとして
得た。 上記ヒドロキシ−エステルを乾燥ＴＨＦ（６０Ｗｔ）中
に溶解し、２．６−ルｆジ：’　（０，７６ｍｅ　）を
加えた。この溶液を一２５℃に冷却し、チオニルクロラ
イド（０，４ｆＭ）（７）ＴＨＦ（１０ｍ／）溶液を、
攪拌下滴加した。 ３０分後、沈殿物を１過により除去し、ＰＲを蒸発して
黒っぽい沈状物を得た。この粗クロローエステルはｔｌ
ｃ上で主として１スポツトであった。 仁のクロロ−エステルにトリフェニルホスフィン（６，
５Ｆ）を加え、混合物を乾燥ジオキサン（１２ｍ）中に
溶解した。この混合物を減圧下で蒸発濃縮し、２．６−
ルチジン（１，！Ｍ）を加えた。 この混合物を、アルゴン雰囲気下、４０°Ｃで２４時間
加熱し、室温下で約１７時間放置した。 この混合物を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。 ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、ガム状物
を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。 標題のホスホラン（至）を、淡黄色の泡状物８，２ｖ（
ＩＲ：　ｖｍａｘ（ＣＨ（Ｊｓ）　１７５０．１６００
−１６２０ｃＭ　’）とｔ、　テ得？＝。 −ピリ廻ジル）メチル）−１−（ｐ−ニトロベ製造例５
（ｅ）からのホスホラン（至）（８，５４Ｆ）を、製造
例４（ｆ）のようにして硝酸銀を含むメタノールで処理
した。 沈殿固型物を１過し、エーテルで洗浄することにより所
望の銀塩ａ１２．４２　ｆ　（Ｉ　Ｒ：　ｖｍａｘ（Ｃ
ＨＣＪｓ　）　１７４５．１６００−１６２０ｒｙｓ　
”　）を得た。 製造例５（２） からの銀チオレート−（１，５５Ｆ）を、所望の題記化
合物（ロ）に変換し、シリカゲルのクロマトグラフィー
をくり返す（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル
／二塩化メチレン）ことにより精製した。 標題のペネム＠５０５１ｑを灰白色固型物として得た。 この物性は以下の通りであった。 Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２５４（Ｅ　１４６００）
及びａ　１　ｓ　ＣＥ８４００） ０ｍ Ｉ　Ｒ、＋　ｖｒｎａｘ　（ＣＨＣｌ５　）　１７９５
．１７４０（ｓｈ）、１７２０３−１ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｈ）２．１８　（３Ｈ，８）；４．
５４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝４．２．２゜Ｉ　Ｈｚ）
；５．２４　（ＩＨ，Ａ、　Ｊ＝１’３Ｈ２）：５．４
２　（ＩＨ，Ｂ　Ｊ＝１３Ｈｚ）；６．２０　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）；７．２８（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ＝１．１
Ｈｚ）；７．３８（ＩＨ。 ｄｄ、　Ｊ　＝６．　１Ｈｚ）ニア、４５−７．６（２
Ｈ１芳香族）　；　８．１５−８．２５（２Ｈ１芳香族
’）　；　８．７５　（１）１．　ｄ。 Ｊ＝６Ｈｚ）；９．１６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　
）。 衷皇週ｌ鯨 （５Ｒ３）ｐ−ニトロベンジル６−（４−ピリミジニル
メチレン）ペネム−３−カルボキシレート 製造例５（２）からのペネム＠Ｃ４８０１１９＞を、実
施例４（ａ）の方法に用いて、ＤＢＵで処理した。粗生
成物を酢酸エチル／二塩化メチレンで溶離するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製した。 標題の化合物（至）２９４〜を黄色結晶状固型物として
得た。物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１［０以上（分解）（クロロホルム／エーテルか
ら結晶化） Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６１（Ｅ　２２３０８）
及び２８３（Ｅ ２２０００）ｎｍ Ｉ　Ｒ：　ｙｒｎａｘ（ＣＨＣＩｇ）　１７７５．１７
０（ｂｒ）ＣＩＩＩ ＮＭＲ：δ（ｄａアセトン”）　５．３８　（ＩＨ，ｄ
。 Ｊ＝１４Ｈｚ）；　５．５０（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１４Ｈｚ）ｉ　６．８０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝ＩＨｚ）；　７．２８　（ＩＨ，ｂｒ　ｇ）；７．
７３　（ＩＨ，ｓ）ｉ　６．９０　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ　＝　ＩＨ２）　；　８．２６−８．２９　（２Ｈ。 ｍ）；８．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；９．２５
　（ＩＨ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。 元素分析： 実施例５（ｂ） 実施例５（ａ）からのペネム＠（２９１ｑ）をジオキサ
ン（１５ｍＱ−水（３ｍ／）中に溶解した。１％の炭酸
水素ナトリウム水溶液（０，６２Ｗｄり、次いで５％パ
ラジウム−炭（３６ｑ）を加え、混合物を常温常圧下１
５分間水素添加した。 濾過して触媒を除去し、Ｐ液を蒸発乾固した。 粗生成物を、バイオゲルＰ２のカラムに通し水で溶離し
て精製した。紫外吸収に基づいてカラムのフラクション
を合わせ、凍結乾燥して標題の化合物−７，５ηを得た
。 ＵＶ：、λｍａｘ（ＨＩＩＯ）２８５（Ｅ　１１９００
）及び２４８．５（Ｅ １０３００）ｎｍ Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）　１７６０．約１５９０
（ｂｒ）ＣＩＩＩ ＮＭＲ：δ（ＤｇＯ）　６．７２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ約
ＩＨｚ）；７．０６　（ＩＨ，８）；７．１５（ＩＨ，
ｂｒ　ｓ）；７．６１　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５．約ＩＨｚ）；８．７８（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；９．１６　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ約Ｉ
Ｈｚ）、７．１５での照射により６．７２のシグナルが
一重線に崩 壊 製麺例ａ（ａ５ チル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−オ製造例１
（ａ）に記した方法により、４−ピリジンカルボキサル
デヒド（２，４Ｆ）を、１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン（９，２Ｆ）
と縮合した。 粗生成物を、酢酸エチル／ｎ−へキサンで溶離するシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して標題の化合物−９
，４ｆを得た。物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１７０−１７１℃ Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩＢ）　１７３０ｔｘＮＭ
Ｒ：δ（ＣＤＣｌ　８＋　Ｄ、Ｏ）　０．７５　（９Ｈ
。 ｓ）；８．７３　（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝６．２゜１
．８Ｈｚ）；８．９３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ
）；、４．１０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ）　；
　６．８３　（２Ｈ，ｍ）　；　７．３０（１５Ｈ，ｍ
）　；　８．３５　（２Ｈ，ｍ）。 製造例６（呻 シリル基保護ヒドロキシ−アゼチジノンに）（製造例６
（ａ）からの９．３５Ｆ）のメタノール（３００−）溶
液に、−１０℃で攪拌下、フッ化カリウム無水塩（１，
２５Ｆ）のメタノール（１０（Ｉｆ）溶液を加えた。攪
拌を一１０°Ｃで０．５時間、更に続いて０℃で０．５
時間攪拌した後、標題の化合物（ロ）を溶液から結晶化
させ、ｒ取し乾燥した。収量は５．４４Ｆであった。物
性は以下の通りであった。 ｍｐ：１３１℃ Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩ１８）　３４００．１７
６０ｃ１１４ＮＭＲ：δ（ＣＬ）（Ｊ８）　８．４８　
（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝２．９　Ｈｚ）　；　４．３０　
（ＩＨ，ｓ）　：　４．４１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．９
Ｈｚ）；４．１０−４．５５（ＩＨ，ｂｒ）；５．１４
（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝２．９Ｈｚ）；７．０５−７．５０（１７Ｈ，ｍ）
　；　８．６３　（２Ｈ，ｍ）。 元素分析： 製造例６（Ｃ） ジン−２−オン 脱保護されたアゼチジノン＠】）〔製造例６（ロ）から
の６．３８９）を、４−ジメチルアミノピリジン（１，
９０ｆ；１．１ｅＱ）を含む乾燥ジクロロメタン（２０
０，ｆ）中に溶解した。この溶液を水浴で冷却し、無水
酢酸（１，５６ｄ：　１．２ｅＱ　）を加えた。反応混
合物を０．５時間攪拌したところｔ、　１．　ｃは出発
原料が残存していない仁とを示していた。 この溶液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水
で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発することにより
粗生成物を得これをクロマトグラフィー（シリカゲル−
酢酸エチル）に付した。 ジクロロメタンから結晶化したこのアセテートｆｉ６．
８Ｆは１９０〜１９３℃の融点を有していた。 この物性は以下の通りであった。 ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣ１８）３４００，１７７０３
ＮＭＲ：δ（ＣＤ（Ｊ８）　２．１０　（３Ｈ，Ｓ）；
８．５６　（ＩＨ，ｄｑ、　Ｊ＝　１．０．２．９゜５
．６　Ｈｚ）　；　４．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　
２．９Ｈｚ）；４．３７　（ＩＨ，８）：６．０３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．０５−７．５０　（１
７Ｈ，ｍ）；８．５５−８．７５（２Ｈ，ｍ） 元素分析： 製造例６（ｄ） ンジルオキシカルボニルー１−トリフェニルホオアゼチ
ジンー２−オン ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート（１，５８Ｆ）を
乾燥ベンゼン（８０ｄ）中に懸濁し、水除去用のＤｅａ
ｎ−５ｔａｒｋ装置のもとで、還流煮沸した。１時間後
、この透明溶液は室温まで冷却され、これを製造例６（
Ｃ）からのアゼチジン（転）（８，１３Ｅｌ　）ｃ７）
’ｒＨＦ　（３０ｄ　）　ｉ［ニ加１．：。 トリエチルアミン（０，０６ｍＺ）を加え、この溶液を
室温下２時間放置した。蒸発により粗ヒドロキシエステ
ルを泡状物４．７Ｏｆ　（ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨ（Ｊ
８）　１７６０３　）として得た。 このとドロキシエステル（８，６３Ｆ）の乾燥ＴＨＦ（
１００１ｎり溶液を０℃に冷却し、２．６−ルチジン（
１，７２／）を加えた。塩化チオニル（１，０ｓＺ）の
乾燥ＴＨＦ（２０ｔｄ）溶液を攪拌下滴加し、反応を０
℃下１時間続けた。溶媒を蒸発することにより着色した
泡状物を得、これに乾燥ジオキサン（８ｄ）、２．６−
ルチジン（２，１４ｄ）及びトリフェニルホスフィン（
９，６６Ｆ、３ｅｑ）を加えた。得られた混合物をアル
ゴン雰囲気下、６０°Ｃで５時間加熱した。 この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍ）中に溶解し、
ＩＮ塩酸（１００ｍ）、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩
水で洗浄した。Ｍｇ５Ｕ４で乾燥し、蒸発することによ
り暗赤色の泡状物を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付した。 標題のホスホラン−を、黄色泡状物５．６５ｆ（ＩＲニ
ジｍａｘ（ＣＨ（Ｊ８）１７４５．１６００−１ １６２０ＣＩＲ〕として得た。 製造例６（ｅ） 製造例６（ψからのホスホランＲ（５，６５ｉをジクロ
ロメタン（１５−）−メタノール（４ｆＭ’）中に溶解
し、ピリジン（０，６３ｍｅ）を加えた。硝酸銀のメタ
ノール溶液（０，１５Ｍ；４８ｄ）を、攪拌下加えた。 常温下で１時間、さらに０℃で０．５時間後、得られた
黄色沈殿をｆ別しエーテルで洗浄した。上記チオレート
に）が、淡黄色固型物、４．１（１（ＩＲニジｍａｘ（
ＣＨＣＪ８）１７５０．１６００−１６２０ｃＰ１１　
）として得た。 製造例６（ｆ） 〔アセトキシ−（４−ピリジル）メチル〕ペネ製造例６
（ｅ）からの銀チオレート（財）（２，１７Ｆ）を乾燥
ジクロロメタン（３１Ｍ）中に溶解し、水浴中で冷却し
た。４−ジメチルアミノピリジン（０，３５８ｆ　；１
．１ｅｑ　）及び酢酸−蟻酸無水物（２，１３ｄ；１０
ｅｑ）を、続いてトリエチルアミン塩酸塩＜　１．８４
ｆ　；５ｅｑ　）を加えた。この混合物を０℃で５分間
攪拌したところ沈殿が形成された。水浴を除き、２０分
間攪拌を続けた。沈殿物を１取し酢酸エチルで充分に洗
浄した。Ｐ液をＩＮ塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥して酢酸エチル溶
液を得、これを５００−の量に希釈し、アルゴン下４０
℃で１時間加熱した。 蒸発によりガム状物を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付す
ことにより、標題のペネム轡（０，７５Ｆ）を、トリフ
ェニルホスフィンオキサイドが混入した３＋＝１°の異
性体混合物として得た。この物性は以下の通りであった
。 ＵＶ：　１ｍａｘ（ＥｔＯＨ）２５９（Ｅｍ１５０００
）及び ３１４（Ｅｍ７７００） １ｍ Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ（ＣＨＣｌ、）　１７５５　（ｓｈ
）。 ７４０１ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣ１８）　２．１９　（ｓ）及
び２．２０　（８）（３Ｈ）；４．２４から４．２９（
ｌｆｌ、　ｍ）　；　５．２４　から５．４３（２１−
１゜Ｑ、　Ｊ＝１４．３３Ｈｚ）；５．６２゜（１／４
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　２　Ｈｚ　）　：　５．７５＋（３
／４Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；６．１６（ＩＨ，ｍ）ｉ７
．２３から７．３０ （２去Ｈ１ｍ）、７．５３°（１／２Ｈ，ｍ）　；７、
５７　（２Ｈ，ｍ）　；　８．２３　＜２Ｈ，ｍ）　；
８、６６　（２Ｈ，ｍ）。 実施例６（ａ） 製造例６（０からのペネム−（７１０１ｑ）を実施例１
（ａ）（７）ようにＤＢＵ　（３０２ｑ、１．２６Ｑ　
）で処理することにより、標題のペネム−（３７８＃）
を（イ）及び（ハ）異性体の混合物として得た。この異
性体混合物を、メチレンジクロライド／酢酸エチル／ｎ
−ヘキサンから結晶化させることによりｍｐ１７１−１
７２℃の■−異性体を単独で得た。この物性は以下の通
りであった。 Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２６６ｎｍ（Ｅｍ３１３１
１） ＩＲ：　νｍａｘ（ＣＨＣｌ８）１７８５．１７２０Ｇ
＋ＮＭＲ：δｐｐｍ（Ｃ１）ＣＡｉＢ　）　５．４０　
（２Ｂ、　ｍ）　；６．６５　（ＩＨ，８）；７．１２
　（ＩＨ，ｓ）；７．１７　（２Ｈ，ｍ）、　７．３７
　（ＩＨ，Ｓ）；７．６２　（２Ｈ，ｍ）；８．２４　
（２Ｈ，ｍ）；８．７３　（２Ｈ，ｍ）。 元素分析： 実施例６（ｂ） （５Ｒ５）ナトリウム６−（４−ピリジルメチレン）ペ
ネム−３−カルボキシレート 実施例６（ａ）からのペネムエステル−（Ｚ及びＥ異性
体の混合物）（１１３ｑ）を、ジオキサン（２４Ｗｔ）
及び水（６−）の混合物中に溶解し、５％パラジウム−
炭触媒（１５０ｑ）で常温常圧下、３０分水素添加した
。１％の炭酸水素ナトリウム溶液（２，５ｄ）を加え、
混合物をセライトパッドで１過した。このパッドを水で
充分に洗浄し、Ｐ液を５−の小容燻に濃縮した。この濃
縮１液を、水で溶離するバイオゲルＰ２のクロマトグラ
フィーに付した。目的のフラクションを凍結乾燥し標題
のペネム＠η（３４４）を■：（ハ）異性体の７：１混
合物として得た。物性は次の通りであった。 Ｕｖ：χｔｎａｘ（Ｈ，０）２６７ｎｍ（Ｅｍ１７７０
０） ＩＲ：　νｍａｘ（ＫＢｒ）１７６５．１６００ｃＮＮ
ＭＲ：δｐｐｍ（Ｄ２０）　ｅ、　４８　（１／８）１
．　ｓ　）　；６．８０　（７／８Ｈ，ｓ）　；　６．
８８　（１／８Ｈ，８）；７．０９　（７／８Ｈ，ｓ）
ニア、１８（ｉ／ｓｌ（、ｌｉ　７．２１　（７／８Ｈ
−８）；７．４２　（２Ｈ，ｍ）；８．５９　（２Ｈ，
ｍ）。 製造例７（ａ） ルボニルー４−トリチルチオーアゼチジン−２−オン １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−トリチルチオアゼ
チジン−２−オン（１）（９，２ｆ　”）を、製造例４
（ａ）に記したように３−カルボエトキシ−６−メトキ
シ−ピリジン（４，０９９）　（Ｎ、　Ｍ、　Ｃｈｕｎ
ｇＮｏ、８．Ｐ−２５１７）と縮合した。 クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンで溶離）に付すことにより、標題のアゼチジノン
−（９，２２Ｆ）を得た。この物性は以下の通りであっ
た。 ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｖ８）１７４０，１６６５゜
１５９０ＣＩＩ−” ＮＭ′Ｒ：δｐｐｍ（Ｃ１）（Ｊｓ　）　０．３９　（
６Ｈ，８）　；０．９９（９Ｈ，ｓ）；４．００（４Ｈ
，ｍ）：５．１４　（ＬＨ，ｍ）；６．６０−８．０３
（１８Ｈ，ｍ）　；　８．５０　（ＩＨ，ｍ）。 製造例７（ｂ） リルー３−〔ヒドロキシ（６−メドキシー３−ピリジル
）メチル）−４−）ジチルチオ−アゼチジン−２−オン 製造例７（ａ）からのアゼチジノン−ケトンに）（９゜
２２ｆ）を、ｐｆ（７のリン酸塩緩衝液（１〇−）を含
むジオキサン（１００，７）中に溶解した。 水素化ホウ素ナトリウム（１，５３Ｆ）を攪拌下２時間
かけて少しづつ加え、攪拌を２．５時間続けた。 仁の溶液を塩水及び酢酸エチルで希釈（約２５０ｗＩり
した。この有機相を分離し、塩水で況浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶
離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付すことによ
り標題のアゼチジノン＠（７，Ｏｆ）を得、これを酢酸
エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化させたものはｍｐ１４
９°Ｃであった。この物性を以下に示す。 Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｊｓ）　１７４０　（ｓ、
ｈ）。 １７２５．１６０５ｃＩＲ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤ（Ｊｓ）−０，０５（３Ｈ。 ｓ）　；　０．００　（３Ｈ，ｓ）ｉ　０．７７　（９
Ｈ。 ８）；　２．３４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）
；８．７３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．４．　１．８Ｈ
ｚ）；８．９０　（５Ｈ，ｍ）；６．６１　（ＩＨ，ｄ
。 Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２０−７．５０（１６Ｈ１ｍ）
　；　７．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２．３Ｈｚ）
元素分析 製造例７（Ｃ） シリル基保護ヒドロキシ−アゼチジノン−〔製造例７＠
からの７．Ｏｇ〕を、製造例５（Ｃ）Ｋ記しｔコように
保護基脱離させた。 クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンで溶離）に付すことにより、標題のアゼチジノン
■５．５６ｆを得た。物性は以下の通りであった。 ｍｐ：１９８°Ｃ Ｉ　Ｒ：　ｙｒｎａｘ（ＣＨＣ１８）　３４００．１７
５５ｚＮＭＲ：δｐ　ｐｍ（ＣＤＣＩＢ　＋　Ｄ、０　
）　８．４５（ＩＨｌｍ）；８．９７　（３）１．　ｓ
）；４．３０　（１）１．８）；４．５０　（ＩＨ，ｄ
。 Ｊ＝３Ｈｚ）；５．１３　（ｉｆ（、ｄ、　Ｊ＝５Ｈ２
）；６．８０　（１１（、ｄ、　Ｊ＝ｔ　ＩＨｚ）；７
．２５　（１５Ｈ，ｍ）；７．５７　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈｚ）；８．２２（１）（。 ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 製造例７（ｄ） ルチオアゼチジンー２−オン 脱保護基したアゼチジノンω〔製造例７　（ｃ）からの
ａ、５６Ｆ）を、製造例５（ｄ）に記したようにアセチ
ル化した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンで浴部）に付すことにより標題のアゼ
チジノンＩＩ５．３１ｇを白色泡状物として得た。物性
は以下のｊＩｌりだった。 ｌ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｊ、）　３４００．１７６
５ｏ＋＋　’ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＬ）Ｃ１ｌ、　）　
２．１２　（３Ｈ，８）　；８．６０　（ＩＨ，ｍ）；
８．９７　（３Ｈ。 ８）；４．３３　（ＩＨ，ｓ）；４．４０　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．０４　（ＩＨ。 ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）；６．７５　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．２０〜７．６０（１６Ｈ，ｍ）
；　８．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 争υの試料を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化した
ものはｆｎｐ１５８−１５９℃であり、元素分析は以下
の通りであった。 製造例７（ｅ） リフェニルホスホラニリデンメチル）−４−）製造例７
（山からのアゼチジノン争υ（５，１ｆ）を、製造例６
（ψに記したように、ｐ−ニトロベンジルグリオキシレ
ート（２，５５Ｆ、　１．１　ｅＱ　）と反応させ、粗
ヒドロキシエステルを泡状物７．６　Ｏｆ（Ｉ　Ｒ：　
ｙｍａｘ（ＣＨ（Ｊ８）　１７６０−ｃＮ）として得た
。 このとドロキシエステル（７，６０Ｆ）の乾燥ＴＨＦ（
８０ｍ）溶液を一１０℃に冷却し、２．６−ルチジン（
１，４１ｄ）を加えた。塩化チオニル（０，８３ｄ）の
乾燥ＴＨＦ（１０ｆｉｅ）溶液を攪拌下、滴加し、反応
を一１０°Ｃ下０．５時間続けた。 濾過及び溶媒の蒸発を行なうことによし泡状物を得、こ
れに乾燥ジオキサン（ｉ）、）リフェニルホスフィン（
７，９０ｆ、３ｅｑ）、および２．６−ルチジン（１，
７６ｔ／）を加えた。得られた混合物をアルゴン算囲気
下、４０°Ｃで６０時間攪拌した。 この反応混合物を酢酸エチル（３００ｄ）に溶解し、Ｉ
Ｎ塩酸（１００ｍ）、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水
で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させて着色
した泡状物を得、これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標
題のホスホラン輪を泡状物（６，８ｆ　１１　Ｍ　：　
ｙｆｎａＸ　（ＣＨＣｌ１ａ　）１７５０．１６１０［
）として得た。 製造例７（ｆ） 製造例７（ｅ）からのホスホランＭ（６，８Ｆ）を、製
造例６（ｅ）に記したように、メタノール中の硝酸銀と
反応させた。 このチオレートＱは黄色固型物５．７Ｏｆとして得られ
た。 ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣｌ）１７４０．１６１０ａｍ
製造例７（鐙 （５Ｒ５，６ＳＲ）Ｉ）−二トロベンジル６−製造例７
（０からのチオレー）１１（２，５１）を、製造例６（
０に記した方法によって環化した。 クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンで溶りに付すことにより標題のペネム６４．１．
２９を得た。物性は以下の通りであった。 ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＩＢ）１８００．１７４０（
ｓｈ）、１６１０ａ ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣＩＢ　）　２．１２　（３Ｈ
，Ｓ　）　；８．９０　（３Ｈ，８）　；　４．３０　
（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝２Ｈｚ、６Ｈｚ）ｉ５．２６　（ＩＨ。 Ａ、Ｊ＝１３Ｈｚ）；５．３３（ＩＨ，Ｂ。 Ｊ　＝１３　Ｈｚ　）　；　５．７７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
Ｊ　＝２Ｈ２）；６．１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
；ｅ、７８（１）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）；７．３０（Ｌ
Ｈ，ｓ　）　；　７．５０−７．７０　（３Ｈ，ｒｎ）
；８．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．５１（ｚ）；８、
２５　（２Ｈ，ｍ）。 実施例７（ａ） カルボキシレート 製造例７（２）からのペネムｆ４（５３６１１ｇ）を実
施例１（ａ）に記した方法でＤＢＵと反応させた。 クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エテル／ｎ−ヘ
キサンで溶離）に付して２つの異性体からなるペネムを
得た〔標題の＠−異性体ｔ４５２ｗｌと（４−異性体−
２７４１９で、いずれも黄色固型物〕。 ０＠−異性体−の物性 Ｕｖ：λｍａｘ（ＥｔＯＨ）２８８（Ｅｍ２００３７）
及び３１６（Ｅｍ ２６６９４）ｎｍ ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＡｉＢ）　１７８０．１７１
５ｃＩＲＮｉＶＩＲ：８９９ｍＣＣ１）ＣＩＢ　）　４
．００　（３Ｈ，ｓ　）　；６．４０　（２Ｈ，ｍ）；
６．４４　（ＩＨ，ｓ）；６．６０　（ＩＨ，ｓ）；６
．８４　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４５（ＩＨ，ｓ）；７．６３　
（２Ｈ，ｄ、芳香族）；８．２６（２）１．ｄ、芳香族
）　；　８．３４　（１）１゜ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
８．６５　（１）１゜ｄｄ、Ｊ＝ｇ、ｓ、２．４Ｈｚ）
。 ０■−異性体−の物性 ＵＶ：ｉｍａｘ（ＥｔＯＨ）２９０（Ｅｍ１７２３０）
及び３１１（Ｅｍ ２０５３０）ｎｍ Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣ１８）　ｌ　７８Ｑ、　ｌ
　７１５ｃｌＩＩＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣｌｌ５　）
　８．９９　（３Ｈ，８）　；５．３７　（２Ｈ，ｍ）
；６．６１　（ＩＨ，ｓ）；６．８３　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１３　（ＩＨ，ｓ）；７．３４
　（ＩＨ，ｓ）；７．４８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．
７及び２．０）（Ｚ）ニア、６２　（２）１．　ｄ、芳
香族）；８、２５　（３Ｈ，ｍ、　２　ツノ芳香族ｅ含
ｔｒ）実施例７＠ 実施例７（ａ）からのペネムエステル（至）（４７ｑ）
を、実施例６０）に記したように、水添分解しナトリウ
ム塩に変換した。 標題の化合物ψηを、黄色固型物７１５ｇとして単離し
た。この物性は以下の通りであった。 Ｕｖ：λｒｎａｘ（ｌ（，０）　２９１　（Ｅｒｎ１０
７００　）及び３０９（Ｅｍ １１７００）ｎｍ ＮＭＲ：δｐｐｍ（Ｄ２０）　８−９３　（３Ｈ１ｓ　
）　；６．４４　（ＩＨ，ｓ）；６．７９　（ＩＨ，ｓ
）；６．９２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．
１３　（ＩＨ，ｓ）；　８．３８　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．４４．８．４７（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ及び２．３Ｈｚ）。 実施例７（Ｃ） 実施例７（ａ）からのペネムエステル［４（１７６４）
を、実施例６＠に記したように、水添分解しナトリウム
塩に変換した。 標題の化合物−を、黄色固型物８０〜として単離した。 物性は以下の通り。 Ｕｖ：λｍａｘ（Ｈ２Ｏ’）２９３（Ｅｍ１９９９０）
及び３０７（Ｅｍ ２１２００）ｎｍ ＩＲ：　ｙｍａｘ（ＫＢｒ）１７６０．１６７５゜１６
００ＣＩＩＩ ＮＭＲ：δｐｐｍ（Ｄ２０）　８．９２　（３Ｈ，ｓ　
）　；６．６５　（ＩＨ，ｂｓ）：　６．９０　（ＩＨ
。 ｂｄ、　Ｊ＝８．５Ｈ２）；７．０１　（ＩＨ。 ８）；７．０６　（ＩＨ，ｂｓ）；７．６４（ＩＨ，ｂ
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）；８．１１（ＩＨ，ｂｓ）。 （以下余白） 製造例８（ａ） 土と ８−ピリダジンカルボキサルデヒド（０，２２Ｆ）［Ｇ
、Ｈｅ１ｎｌｓｃｈ及びＡ、　Ｍａｙｒｈｏｊｅｒ　。 Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ　ｆｕｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　、
　１０８　。 ２１８−２２４（１９７７））を、製造例１　（ａ）に
記したように、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−ト
リチルチオ−アゼチジン−２−オン（１）（０，９２ｆ
）と縮合した。 粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル答酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサンで溶離）に付すことにより、標題のア
ゼチジノン（５９）０．６０ＩＩを泡状物として得た。 物性は下記の通り。 Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣｌｇ）　８４００（ｂ）
　。 １７４５　ｃｍ−’ ＮＭＲ：ａｐｐｍ（ＣＤＣ＃ｓ　）　０．７９　（９Ｈ
，ｓ　）　。 ８．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６１，２１）蓚４．８５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　１４．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝６１）１７．８２　（１７Ｈ。 ｍ　）＋　８．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。 ２１）。 製造例８（ｂ） シリノげゼチジノン（５９Ｎ製造例８（ａ）か也の１．
１４ｆｌを、製造例６（ｂ）に記した方法で保護基脱離
した。 クロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチルで溶離口
こ付すことにより標題のアゼチジノン（４３０）０．８
５Ｆを得た。物性は以下の通り。 Ｉ　Ｒ：　ｙｍａｘ（ＣＨＣＡ’ｓ）　８４００　、８
８５０（ｂｌ。 １７６５　ｃｍ　’ ＮＭＲ：　ａｐｐｍ（ＣＤＣＡ’ｓ）　８．６５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）　＋４．２２　（ＩＨ，ｂｓ）＋４．２８　（
ＩＨ，Ｓ）＋４．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８庵）１５．
８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｕｌ　１７．００−７．８０
（１７Ｈ，ｍ）＋　９．２１　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ＝５ル、２ル）。 製造例８（ｃ） 脱保護基アゼチジノン（６０）［製造例８（ｂ）からの
０．８５Ｆ］を、製造例６（ｃ）に記した方法によりア
セチル化した。 クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶離ｌ
）に付すことにより、標題のアゼチジノン（６１）０．
８５ｇを得た。物性は次の通り。 Ｉ　Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣｌｇ）　８４００　、１
７７５（ｓｈ）。 １７７０　ｃｍ　Ｉ ＮＭＲ：ａｐｐｍ（ＣＤＣ１ｓ）８．８８　（ＩＨ，ｍ
）；４．２０（１Ｂ、ｓ）＋４．６４（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝８１）　＋　６．２２　（ｘｎ、ａ、　）＝６ル乃
７、１０−７．６０　（１７Ｈ，ｍ）　＋　９．１７（
ＩＨ，ｍ）。 製造例８（ｄ） （８Ｒ５，４ＳＲ）８−［アセトキシ−（８−製造例８
（Ｃ）からのアゼチジノン（６１’）　（１，８５ｆ）
を、製造例６（ｄ）に記したようにＰ−ニトロベンジル
グリオキシレート（０，６８Ｆ、１．１ｅＱ）と反応さ
せて、粗ヒドロキシエステル２．Ｏｆを泡状物（ＩＲニ
ジｍａｘ（ＣＨＣＩＢ）１７６５ｃｍ’　］として得た
。 とのヒドロキシエステル（１２４ｇＩＩＩ）の乾燥ＴＨ
ｐ（５ｇ＋／）溶液を一２０°Ｃに冷却し、２，６−ル
チジン（２４μｌ）を加えた。塩化チオニル（１４μｌ
）の乾燥ＴＨＦ（２ｇ／）溶液を撹拌下、消却し、反応
を一１６℃で２０分続けた。−過及び溶媒の蒸発により
泡状物を得、これに乾燥ジオキサン（Ｉｇ／）、）リフ
エニルホスフィン（１８８ｊｌＦ、８ｅｑ）及び２，６
−ルチジン（２９ｐｇ、　１．５ｅｑ　）を加えた。得
られた混合物をアルゴン雰囲気下、４５℃で１２時間撹
拌した。 反応混合物を、酢酸エチル（４０ｇ／）に溶解し、ＩＮ
塩酸（５ｇ／）、重炭酸す）　ＩＪウム水溶液及び塩水
で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させること
により粗生成物を得、これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した
。 標記ホスホラン（６２）を泡状物５０１１ｆ（ＩＲ＋ｖ
　ｍａｘ（ＣＨＣＡ’ａ）１７５５．１６２５〜１６０
５ｃｍ　）、として得た。 製造例８（ｅ） 製造例８（ｄ）からのホスホラン（６２）（０，８Ｏｆ
）をメタノール（５，４ｇ／）及び乾燥ＭＤＣ（２，０
ｗ／ｌ二塩化メチレン）の混合物に溶解した。 ピリジン（０，ｏ　８　Ｂｍｌ　）を加え、次いで硝酸
銀のメタノール溶液（０，’１５Ｍ　！６．７ｇ／）を
消却した。 この溶液を常温で１時間撹拌し、次いで分離した黒い固
型物からデカンテーションさせた。デカンテーションさ
れた溶液を６０％容量まで濃縮し、同容量や乾燥ジエチ
ルエーテルを加え、５℃で０．６時間、冷却した。得ら
れた沈殿固型物を炉取し、エーテルで洗浄し乾燥するこ
とにより、標題のチオレート（６８）０．４２ｆ（ＩＲ
：ｕｍａｘ（ＣＨＣＡ’ｇ）１７４５．１６１０ｃｍ　
）を得た。 実施例８（ａ） ：」− チオレート（６８）［製造例８（ｅ）からの４２０岬］
を乾燥ＭＤＣ（１０ｇ＋／）に溶解し、水浴で冷却した
。４−ジメチルアミノピリジン（６９４゜１、１　ｅｑ
　）及び酢酸−蟻酸無水物（４００ｔｔｌ　。 １０　ｅｑ　）を加え、さらにトリエチルアミン塩酸塩
（８５５＃、５ｅｑ）を加えた。この混合物を０℃で６
分撹拌し、沈殿物が形成された。水浴を除き０．５時間
撹拌を続けた。沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルで充分
に洗浄した。炉液をＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液
及び塩水で洗浄した。 ＭｇＳＯ４で乾燥して酢酸エチル溶液とし、これを１０
０ｍ＋／の量まで希釈し、アルゴン雰囲気下４０℃で１
０分間加熱し、続いて常温下１時間保持した。 この酢酸エチル溶液を、アルゴン雰囲気下−４０℃に冷
却し、ＤＢＵ　（２５０ｇＩＩ）を溶解した酢酸エチル
（１０ｍ？）を加えた。−４０℃で８０分撹拌した後、
酢酸エチル溶液を６％クエン酸（５（１＋／）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（５０ｇ／！Ｘ２回）及び塩水（５
０禦ｌ）で洗浄した。 ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機層を蒸発し、残留物を酢酸エ
チルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
て標題のベネム（６４）７０１ｇを黄色結晶状固体とし
て得た。物性は次の通り。 Ｕｖ：λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２６０　（Ｅｍ　１９
０００）及び　８１０　（Ｅｍ　７９４０）ｎｍ１ １Ｒニジｍａｘ（ＣＨ（Ｊａ）１７８５．１７２０ｃｍ
ＮＭＲ：δｐｐｍ（ＣＤＣＡ’ｓ）５．８０　（ＩＨ，
ｄ。 Ｊに１８．５ル）１５゜４７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝　１８．５Ｈｚ）　＋　６．７４　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１ル’）７．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１ル）＋７．
４１　（ＩＨ，ｓ）＋　７．５８−７．６５（４Ｈ，ｍ
）　；８．２８　（２Ｈ，ｍ）　！９．１７（ＩＨ，ｍ
）。 実施例８（ｂ） ペネムエステル（６４）（実施例８（ａ）　＋　７０　
＃）を実施例６（ｂ）に記したように水素添加分解しナ
トリウム塩に変換した。 標題の化合物（６５）が黄色固型物として単離された（
２５ｑ）。 ＵＶ’：λｍａｘ　（＋２０）　２５２　ｎｍ　（Ｅｍ
　１４Ｂ８０）ＩＲニジｍａｘ（１０３ｒ）１７６０．
１６００ｃｍ’ＮＭＲ：δｐｐｍ（Ｄ２０）６．６４　
（ＩＨ，ｓ）＋７．０８（ＩＨ，ｓ）＋７．２５（１Ｂ
、ｓ）＋７．８０−７．８５　（２Ｈ，ｍ）　＋　９．
０８（ＩＨ，’ｍ）。 製造例９ （参考文献、　Ｄ、　Ｋｒａｓｓ及びＷ、　Ｐａｕｄｌ
ｅｒ　。 ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７４　、８５１　）乾燥ＴＨ
Ｆ中で、エチルオキサルアミトラシネ−）　（ｅｔｈｙ
ｌ　ｏｘａｌａｍｉｄｒａｚｏｎａｔｅ　）（４８０岬
）と２，８−ブタンジオン（０，４肩／）を反応させ、
クロマトグラフによる精製の後、標題のエステル４２８
　＋４を油状物として得た。ＩＲスペクトルは１７４０
　ｃｍ　’で吸収を示した。 製造例９（ａ） 製造例４（ａ）に記した方法を用いて、アゼチジノン（
１）（４５９１ｑＩ）をエチル５，６−シメチルー１．
２．４−）リアジン−８−カルボキシレート（２７０１
１Ｆ）と縮合させた。カラムクロマトグラフィ（シリカ
ゲル／酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製し標題の化合
物（６６）を泡状物（２８０ダ）として得た。 ｒ　Ｒ：　ｖ　ｍａｘ　（ＣＨＣＡ’Ｂ　）　１７５０
　、１７１０ｃｍ−’ＮＭＲ：　Ｊ（ＣＤＣＪ？ｓ）０
．８２（９Ｈ，ｓ）　＋２．５８　（８Ｈ，ＩＩ）　＋
　２．７２　（８Ｈ，ｓ）　＋４．９９　（１Ｂ、ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）　＋　５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２ル）＋
６．９−７．５（１５Ｈ＋　ｍ　）　Ｉ Ｍｅ２ＳｉのシグナルはＴＭＳによっ て不明瞭。 製造例９（ｂ） 製造例９（ａ）からのアゼチジノン−ケトン（６６）（
１，８５Ｆ）を製造例４（ｂ）に記した方法で水素化ホ
ウ素ナトリウム（１４６１Ｆ）で処理した。 粗生成物のクロマトグラフィにより２つの異性体を得た
。 異性体Ｉ（６７）、６８８１Ｆ： ＩＲ：ｖｍａｘ（ＣＨＣｌｇ）８２００−８５００゜１
７４０　ｃｍ　’ ＮＭＲ：　Ｊ（ＣＤＣ１ａ）０．９　（９Ｈ，ｓ）＋２
．４８（８Ｈ，ｓ）　寥　２．６　０　（８Ｈ，８）　
＋　８．７５−８．８５　（ＩＨ，ｂｒ）　＋　８．９
０　（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ　＝２．２ル’）　＋　４．０−４．１５　（
約ＩＨ，ｂｒ）　＋　４．６５　（１Ｂ、ｄ、Ｊ−２Ｈ
ｔ）＋７、１−７．６　（約１５Ｈ，ｍ）＋ 異性体ＩＩ（６８）、（より極性）白色固型物。 ６２８ダ ＩＲ：ｙｍａｘ（Ｃｌ（Ｊｇ）８２００−８６００゜１
７４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ：　Ｊ（ＣＤＣＪ？ｓ）０．４　（８Ｈ，ｓ）１
．５６（８Ｈ，ｓ）＋　０．８（９１，ｓ）＋　８．８
−８．６　（ＩＨ，ｂｒ）　＋　８．９１　（ＩＨ，ｄ
ｄ。 Ｊ　＝　９．２１）＋　４．８６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２
）ｈ）　＋　４．４５　４．６５　（ＩＨ，ｂｒ）＋７
．１−７．５　（１５Ｈ，ｍ）。 製造例９（ｃ） 一オン アゼチジノン−アルコール［製造例９（ｂ）からの異性
体ｎ（６８））（６２Ｂ岬）を乾燥メタノール（１６ｇ
／）−メチレンクロライド（１，５＊／）に溶解し、−
８０°Ｃに冷却した。フッ化カリウム（８１Ｂｇ）を含
むメタノール（２＊／）溶液を撹拌下消却した。一時間
以上かけて０℃まで昇温され、ｔｌｃ　は出発物質を示
さなくなった。塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ蒸発して、粗製の脱シリルアゼチ
ジノンを泡状物として得た（５１６１ｖ）。 ＩＲニジｍａｘ（ＣＨ（Ｊｓ）８２００−８５００゜８
４００（ｓｈ）、１７６５ｃｍ’ このアゼチジノンは更に精製することなく以下に用いた
。 粗製の脱シリル化アゼチジノン（５１６１１）をＣＨ２
Ｃ１ｋ　（１０ｍｌ　）に溶解し、トリエチルアミン（
０，１６ｇ／）と４−ジメチルアミノピリジン（９１ｑ
）を加えた。溶液を水中で冷却し無水酢酸（０，１１６
ｇ／）を加える。０℃で５０分後浴液をｌＮＨＣｌ、水
性ＮａＨＣＯＢ及び塩水で洗浄した。 乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｉ、蒸発して粗生成物を得、クロ
マトグラフィで精製して標題の化合物（６９）を泡状物
として得た（　４８８１Ｆ）。 ＩＲ：　ｖｍａｘ（ＣＨ（Ｊｓ）８４００，１７７０ｃ
ｍＮＭＲ：　Ｊ（ＣＤＣＡ！ｓ）２．１　（８Ｈ，５）
１２．５６（８Ｈ，ｓ）＋　２．７２（８Ｈ，ｓ）　１
８．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８．８ル）＋４．２（
ＩＨ，ｂｒｓ）＋　４．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊｅ＝８）
１ｘ）　＋　６．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）　
＋７．１５−７゜４（１５Ｈ，ｍ） 製造例９（ｄ） ジカルボニル−１−トリフェニルホスホラエリ−２−オ
ン 製造例９（ｃ）からのアゼチジノン−アセテート（６９
）（５１４ｑ）を、製造例６（ｅ）に記した手法を用い
てヤーニトロベンジルグリオキシレートと縮合した。得
られたヒドロキシ−エステルと塩化チオニルとの次の反
応として、再び製造例６（ｅ）方法を用いることにより
、粗クロローエステルを淡黄色の泡状物として得た。さ
らに、製造例５（ｅ）に記したように、２，６−ルチジ
ンの存在下で過剰のトリフェニルホスフィンと反応させ
、クロマトグラフィーに付すことにより、標題のホスホ
ラン（７０）を灰白色の泡状物６６１ダ［ＩＲニジｍａ
ｘ（ＣＨＣＪｇ）１７５０．　１６００〜１６２０　ｃ
ｍ　］として得た。 製造例９（ｅ） ンジルオキシカルボニルー１−トリフェニルホ製造例９
（ｄ）からのホスホラン（ＴＯ）（７４６ダ）をメタノ
ール（１０ｇ／）−メチレンクロリド（ｌｓ＋／）中に
溶解した。ピリジン（０，０８ｇ／）を、続いて硝酸銀
のメタノール溶液（０，１６Ｍ＋６．１簿ｌ）を加えた
。室温で４０分後、この溶液を０℃に冷却し、１時間撹
拌した。目的生成物の一部（５０１１Ｆ）を、−過によ
って灰白色固型物として単離した。 上記炉液を蒸発してガム状物を得、これを２〜８回エー
テルでトリチュレートすることにより、標題の化合物（
７１）を更に灰色固型物６７６岬（ＩＲ＋ｙｍａｘ（Ｃ
ＨＣｌｇ）１７４５．１６００〜１６２０ｃｍ”””］
として得た。 製造例９（ｆ） 製造例９（ｅ）からの銀チオレート（７１）（４２０１
ｖ）を乾燥メチレンクロライド（１０禦ｌ）に溶解し、
水浴で冷却した。酢酸−蟻酸無水物（０，４耐）及び４
−ジメチルアミノピリジン（６９ｗｇ）を加え、続いて
トリエチルアミン塩酸塩（ｓ７ｏｑ）を加えた。６分撹
拌した後、沈殿物が形成し水浴を除いた。 ８０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。炉
液を酢酸エチルで１００ｍ＋／まで希釈し、冷水、ＩＮ
塩酸、ＮａＨＣＯＩＢ水溶液及び塩水で洗浄した。得ら
れた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、４０℃で４６分加
熱した。 蒸発によりガム状物を得、これを酢酸エチル／ｎ−へキ
サンによるシリカゲルのクロマトグラフィーをくり返し
て精製した。標題の化合物（７２）を淡黄色固型物１１
ｗＩとして得た。物性は次の通り。 Ｕｖ；λｍｉｘ　（ＥｔｕＨ）　２６１（Ｅｍ　１７１
００）及び８１５（Ｅｍ　８４００）ｎｍ ＩＲ：ｖｍａｘ（ＣＨＣＡ’ｓ）　１７９５，１７６０
゜１７２０　ｃｍ　’ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＪ？ａ）２．１９　（８Ｈ，ｓ）纂
２．５６　（８Ｈ，ＩＩ）　＋　２．７１（８Ｈ，８）
１４．６８−４．６５　（ＩＨ，ｍ）　＋　５．２７（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）　＋　６．４２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）蓚６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２１＞　！　６．８８　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝８．フル）　＋　７．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
ＩＨｚ）＋７．５７−７．６１　（２Ｂ、ｍ）＋８．２
２−８．２５　（２Ｂ、ｍ）　。 さらに１７９岬の標記化合物（７２）を得、これはわず
かにトリフェニルホスフィンオキサイドを混入していた
が、実施例９（ａ）で用いるには充分な純度であると判
断された。 実施例９（ａ） 製造例９（ｆ）からのアセトキシ−ペネム（７２）（１
６９１ｖ）を乾燥二塩化メチレン（１０Ｍｊ）中に溶解
しアルゴン雰囲気下−８０℃に冷却した。 ＤＢＵ（６１１ｊｌ）の二塩化メチレン（Ｉｇ／）溶液
を撹拌下、消却した。 ８０分後、ｔｉｃは出発原料を示して壌らず、この溶液
をＩＮ塩酸、ＮａＨＣＯａ水溶液及び塩水で洗浄した。 ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発することにより、粗生成物を
得、これをシリカゲルのクロマトグラフィをくり返して
（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル／二塩化メ
チレン）精製した。 生成物（７８）は黄色固形物９８岬として得られた。物
性は以下の通り。 Ｕｖ：λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２６２　（Ｅｍ　８０
５００）ｎｍＩ　Ｒ：　νｍａｘ　（ＣＨＣｌｇ）　１
７８５，１７１５ｃｍＮＭＲ：　Ｉ　（ＣＩＤ（Ｊｓ）
　２．６０　（８Ｈ，ｓ）　＋２．７５（８Ｈ，ｓ）　
＋５．８１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．５）１ｘ）　１５
．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｘｇ、５ｒｈ）　＋　６．６
　６　（ｔｏ、　ｄ、　Ｊ＝ｔ＋＋し）１７．８４　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１ル）＋７．８９（ＩＨ，ｓ）　＋
７．６１−７．６５　（２Ｈ。 芳香族）　＋　８．２４−８．２７　（２Ｈ，芳香族）
。 酢酸エチルから結晶化した試料（７８）は、ｍｐ　１８
５−１８７℃（分解）の、ｎ−ヘキサンを微量含む、オ
レンジ色結晶であった。 実施例９（ｂ） 実施例９（ａ）からのペネムエステル（７８）（６１１
１Ｆ）をジオキサン（１６ｇ／）及び水（４璽ｊ）中に
溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液（１％客１．２５ｇ
／）を加え、続いて６％パラジウム−炭（９０１Ｆ）を
加えた。 常温常圧下で２０分間水素添加した後ｔａｌｃは出発原
料が存在していないことを示していた。 触媒を炉別し、炉液を蒸発乾固した。残査を少量の水に
再溶解し、バイオゲルＰ２のカラムに通じ、水で溶離し
た。紫外吸収（λｍａｘ）約２６１ｎｍに基づいてフラ
クションを集めた。合わせたフラクションを凍結乾燥す
ることにより、標題の化合物（７４）を、黄色凍結乾燥
固型物２７ｇＩｆＩ。 として得た。物性は次の通り。 Ｕｖ：λｍａｘ（＋２０）　２６０　ｎｍ　（Ｅｍ１６
９００）ＩＲ：　ａ＋ｍａｘ（ＫＢｒ）１７６Ｇ、１６
００ｃｍＮＭＲ：　Ｊ（ＤｇＯ）　２．６０　（８Ｈ，
ｓ）　＋　２．６５（８Ｂ、ｓ）纂６．６５　（ＩＨ，
ｓ　）　＋　７．０６（ＩＨ，ｓ）＋　７．２０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。 生物学的試験データ 下記第１表に、この発明の選択された化合物（実施例に
射いて与えた化合物番号で示した）の選択された微生物
に対する抗菌活性を示した。な詔比較のためにアモキシ
シリンについての同じｄａｔａも併記した。またデータ
はＭＩＣ値〔最小発育阻止濃度（μｆ／’ｓ／））で示
した。 第２表には第１表に挙げた化合物をアモキシシリンとと
もに用いた場合の、同じ微生物類に対するβ−ラクタマ
ーゼ活性を示した。 このデータは、仁の発明のそれぞれの化合物の６μｆ／
ｘｌとともに用いた場合のアモキシシリンの最小発育阻
止濃度（μｆ／ｍｌ）で示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ　式Ｉ （式中　Ｒ１とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
   方は非置換又は置換の６員複素芳香環基で、但し、その
   炭素原子を介して結合し、かつ環異原子として１〜３個
   の窒素原子を有するものである、Ｒ３Ｌ水素原子又は有
   機基）の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体
   内で加水分解しうるエステル。 ２　式ＩＡ １ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）における定義と
   同じ） の化合物又れその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
   水分解しうる主ステルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 Ｊ　Ｒ’が６員複素芳香環基でＲ２が水素原子である特
   許請求の範囲第１又は２項記載の化合物。 ４１．６員複素芳香塊基が、ピリジル、ピラジニル、ピ
   リミジニル、ピリダジニル又はトリアジニル基である特
   許請求の範囲第１，２又は３項記載の化合物。 Ｊ　Ｒ”が水−素原子、又は式−Ｒ４もしくは−ＳＲ’
   （Ｒ４は非置換又祉置換のＣｌ−１ｏ炭化水木もしくは
   異項Ｒ基である特許請求の範囲第１〜グ項の何れか１つ
   に記載の化合物。 ｌ、、　（５Ｒ８）２−メチ＃−Ｚ−６−（３−ピリシ
   ールメチレン）ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ８）２
   −エチルチオ−６−（３−ピリジルメチレン）ペネム−
   ３−カルボン酸、（５Ｒ８）６−（３−ピリジルメチレ
   ン）ペネム−３−カルボン酸、 （５Ｒ８）６−ピラジニルメチレン−ペネムー３−カル
   ボン酸、 （５Ｒ８）６−（４−ピリミジニルメチレン）ペネム−
   ３−カルボン酸、 （５Ｒ８）６−（４−ピリジルメチレン）ペネム−３−
   カルボン酸、 （５Ｒ８）侶）６−（６−メドキシー３−ピリジル）メ
   チレン−ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ８）（ト）６
   −（６−メドキシー３−ピリジル）メチレン−ペネム−
   ３−カルボン酸、（５Ｒ８）６−（３−ピリダジニル）
   メチレン−ペネム−３−カルボン酸、又は （５Ｒ８）６−（（５，６−ジメテルー１，２、４−　
   ）　リアジン−３−イル）メチレン〕ベネムー３−カル
   ボン酸、 あるいはこれらの医薬的に受容な塩もしく杜生体内で加
   水分解しうるエステルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 Ｚ　部分式■ （式中Ｒ１とＲ２社式１における定義と同じ、Ｘはヒド
   ロキシ基又は除去する基） のペネムもしくはペネム中間体から、式■Ｈ−ＸＩ［ （式中Ｘはヒドロキシ又れ除去する基）の化合物の要素
   を除去し、部分式■ （式中ＲとＲは式Ｉにおける定義と同じ）の化合物を得
   、式■の化合物がペネム中間体のとき、それを式Ｉのペ
   ネム化合物又社その医薬的に受容な塩もしくは生体内で
   加水分解しうるエステルに変換することからなる、 式１ （式中、Ｒ′とＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
   方は非置換又は置換の６員複素芳香環基で、但し、その
   炭素原子を介して結合し、かつ環異原子として１〜３個
   の窒素原子を有するものである、Ｒ３紘水素原子又紘有
   機基）の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくれ生体
   内で加水分解しうるエステルの製法。 と　式Ｘ■ （式中Ｒ１と８２は式■における定義と同じ、ＲｌＢは
   弐累におけるＲ４と異なる有機基　ＲＸは水素原子又は
   カルボキシルの保護基）化合物に弐℃ Ｒ’　−ＳＨＸＩ （式中Ｒ４は非置換又は置換のＣ８−１゜炭化水素又は
   異項環基） のチオール又社その反応性誘導体を反応させ、その後必
   要又り所望に応じ（ａ）カルボキシルの保護基　□Ｈｚ
   を除去し及ヒ／又ハ（ｂ）生成物を遊離酸へ又は医薬的
   に受容な塩もしく拡止体内で加水分解しうるエステルに
   導くことからなる、 〔式中、Ｒ１とＲ２の一方は水素原子　Ｒ１とＲ２の他
   方は非置換又社置換の６員複素芳香環基で、但し、その
   炭素原子を介して結合し、かり環外原子として１〜３個
   の窒素原子を有するものである、Ｒ３は基−８Ｒ’（Ｒ
   ’は、弐可における定義と同じ）〕 の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加
   水分解しうるエステルの製法。 Ｚ　式ｍｅ 〔式中、Ｒ’　、！：Ｒ”の一方は水素原子、Ｒ１とＲ
   ２の他方は非置換又は置換の６員複素芳香環基で、但し
   、その炭素原子を介して結合し、かつ環外原子として１
   〜３個の窒素原子を有するものである、Ｒ３７はＣ１−
   ６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ
   １６アルキルテオ、アリールチオ、複素芳香族チオ、ア
   シル（たとえｔ−１：Ｃ１，アルキルカルボニルことに
   アセチル）、Ｃ２−６アルケニルくことにビニル）又は
   アリールＣ２−６フルクニル、但しこれらの基は任意に
   置換されていてもよい、１１８ｔ’水素原子又ａＮ−保
   護基、及びＸはヒドロキシ基又は除去する基〕の化合物
   。 ／θ　式■Ｃ １ 〔式中、Ｒ１と８２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
   方は非置換又は置換の６員複素芳香環基で、但し、その
   炭素原子を介して結合し、かつ環外原子として１〜３個
   の窒素原子を有するものである、Ｒ１７はＣ１−１１ア
   ルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ＣＩ＋
   １アルキルチオ、アリールチオ、複素芳香族チオ、アシ
   ル（たとえばＣ１−６アルキルカルボニルことにアセチ
   ル）、Ｃ２６アルクニルくことにビニル）又はアリール
   Ｃ２−６アルケニル、但しこれらの基は任意に置換され
   ていてもよい、及びＲ１１１は水素原子又社Ｎ−保護基
   〕 の化合物。 ／／　式ＢＩＤ （式中　Ｒ１と￥、２の一方は水ａｔ子、Ｒ１とＲ２の
   他方は非置換又は置換の６Ａ複素芳香環基で、但し、そ
   の炭素原子を介して結合し、かり理外原子として１〜３
   個の窒素原子を有するものである、Ｒ１６は水素原子又
   は有機基、ＲＸは水素原子又はカルボキシの保論基、及
   びＸはヒドロキシ基又は除去する基） の化合物。 ７２　式ＩＶＥ （式中、Ｒ１どＲ２の一方は水素原子、Ｒ１とＲ２の他
   方は非置換又は置換の６員複素芳香環基で、但し、その
   炭素原子を介して結合し、かり環外原子として１〜３個
   の窒素原子を有するものである、Ｒ１６ｔｉ有機基、及
   びＨｚは水素原子又はカルボキシの保護基） の化合物。 ／Ｊ式１ （式中　ＨｌとＲ２の一方は水素原子　Ｒ１とＲ２の他
   方り非置換又紘置換の６員複素芳香環基で、但し、その
   炭素原子を介して結合し、かり環外原子として１〜３個
   の窒素原子を有するものである、Ｒ３は水素原子又社有
   機基）の化合物又はその医薬的に受容な塩もしくは生体
   内で加水分解しうるエステルと医薬的に受容な賦形剤と
   からなる抗菌組成物。 ／〆　さらにペニシリン、セファロスポリン又は他のβ
   −ラクタム抗生物質を含む特許請求の範囲７３′項記載
   の組成物。