JPH0534358B2 - - Google Patents

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JPH0534358B2
JPH0534358B2 JP61089867A JP8986786A JPH0534358B2 JP H0534358 B2 JPH0534358 B2 JP H0534358B2 JP 61089867 A JP61089867 A JP 61089867A JP 8986786 A JP8986786 A JP 8986786A JP H0534358 B2 JPH0534358 B2 JP H0534358B2
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Pfizer Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、特定の構造 （式中ｎは０、１または２であり、Ｘはヒドロキ
シまたはアシルオキシ基である）を持つ６−（１
−アシル−１−ヒドロキシメチル）ペニシリン酸
誘導体に関する。この誘導体は抗菌剤またはβ−
ラクタマーゼ阻害剤として一般に有効である。こ
の化合物のいくつかはそれ自体優秀な抗菌活性を
持つので、それ自身工業用または医薬用抗菌剤と
して貴重である。更に、より一般的には、これら
β−ラクタマーゼとして特別に価値があり、β−
ラクタマーゼ酵素の産生によりβ−ラクタム抗生
物質に耐性または部分的に耐性を持つ細菌に対し
て従来のβ−ラクタム抗生物質（ペニシリンおよ
びセフアロスポリン）と組合せて有効である。 従来の技術 β−ラクタマーゼ阻害６−（１−ヒドロキシア
ルキル）ペニシリン酸１，１−ジオキシド（スル
ホン）およびその３−カルボン酸エステルはケロ
ツグ（Kellogg）により米国特許第4287181号、
第4342768号；ヨーロツパ特許第83977号に報告さ
れており、６−（アミノアシルオキシメチル）ペ
ニシリン酸１，１−ジオキシドはバース
（Barth）により米国特許第4503040号に報告され
ている。抗菌性６−（１−ヒドロキシアルキル）
ペニシリン酸およびその１−オキシド（スルホキ
シド）はビーテイー（Beattie）らにより米国特
許第4207323号に広範囲に報告されている。ビー
テイーらの請求の範囲に含まれる種類として非特
異的方法に本化合物のいくつかを含むと解釈され
うるが、この参考文献は本発明の本質的な特色を
表わす６−（１−アシル−１−ヒドロキシアルキ
ル）置換基を含むいかなる化合物も一般論的にも
開示されていない。 英国特許第2053220号は式 のβ−ラクタマーゼ阻害化合物を多数開示してい
る。Ra，RbおよびRcの定義は事実上無数の化合
物を示す。主張される無数の該化合物は本発明の
１，１−ジオキシド化合物のいくつかを含有する
と解釈されうる。しかし本発明の型の化合物につ
いて特別述べていないし、予備的方法も与えてお
らず、本発明の化合物が強力な抗菌性あるいはβ
−ラクタマーゼ阻害活性を持つ好適な化合物と指
摘する暗示を示しただけである。 発明が解決しようとする問題点 本発明は次の部分的構造 （式中ｎは０、１または２であり、Ｘはヒドロキ
シまたはアシルオキシ基である）を含む抗菌剤、
β−ラクタマーゼ阻害剤あるいは中間体に関す
る。その製造の相対的な容易さおよび優秀な活性
のため、本発明は式 ［式中RxはR1
【式】または
【式】であ り；ｎは０、１または２であり；ＸはOHまたは
OCOCH3であり；Ryは水素、生理的条件下で加
水分解し得るエステルを形成する基または−
CH2CH＝CH2であり、ただしRxがR1CO以外の
ときはRyは−CH2CH＝CH2であり；R1は（C1−
C7）アルキル、（C5−C7）シクロアルキル、アダ
マンチル、フエニル、フエニル（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）アルキルフエニル、ナフチル、
フリル、チエニル、チエニル（C1−C6）アルキ
ル、ベンゾチエニル、Ｎ−（C1C4）アルキルピロ
リル、Ｎ−（フエニル（C1−C2）アルキル）ピロ
リル、Ｎ−（C1−C5）アルキルインドリル、Ｎ−
（C1−C4）アルキルイミダゾリル、キノリル、で
あるか、または、これらのR1の基の脂肪族、芳
香族または複素環炭素がフルオロ、クロロ、（C1
−C4）アルキル、フエニル、ヒドロキシ、（C1−
C4）アルコキシ、フエノキシ、（C2−C4）アルケ
ニルオキシ、（C2−C5）アルコキシカルボニル、
シアノ、または （式中R10およびR11は各々水素または（C1−C4）
アルキルである） で置換されたものであり；R7はフエニル、ナフ
チル、フリル、ベンゾチエニル、（C8−C11）−Ｎ
−アルキルインドリル、ピリジル、キノリル、イ
ソキノリル、キノキサリニルであるか、またはこ
れらのR7の基の芳香族または複素環炭素がフル
オロ、クロロ、（C1−C4）アルキル、フエニル、
（C1−C4）アルコキシまたはジ［（C1−C4）アル
キル］アミノで任意に置換されたものであり、二
置換の置換基は同一または異種であり；R8は水
素またはメチルであり；R9はメチルまたはエチ
ルであつて、ただし窒素または酸素原子とフルオ
ロ、クロロ、または第２の窒素または酸素原子と
に同時に結合した四面体型（テトラヘドラル）炭
素がなく、いずれの窒素も四級でない。］の化合
物；カルボキシル基を含有するときは医薬として
適当なその陽イオン塩；および塩基性窒素を含有
するときは医薬として適当なその酸付加塩に特に
関連する。 最も好適な化合物は側鎖のＸ置換基がヒドロキ
シでＳ−配置のものである。 医薬として適当な酸付加塩としては塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、くえん酸、マレイン酸、こは
く酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、２−ナフタレンスルホン酸およびメタンス
ルホン酸によるものがあるが、それらに限定され
る訳ではない。医薬として適当な陽イオン塩とし
ては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル
グルカミン（メグルミン）およびジエタノールア
ミンによるものがあるが、それらに限定される訳
ではない。好適な陽イオン塩はカリウムおよびナ
トリウムの塩である。 生理的条件下で加水分解されるエステルへの参
照例は「前駆薬品」としてしばしば注目される。
このようなエステルは現在医薬として適当な塩と
してペニシリン産業においては一般に良く知られ
ており、普通である。このようなエステルは口腔
吸収を促進するために一般に使用されているが、
少なくともインビボで元の酸に容易に加水分解さ
れる。基を形成するより好適なエステルはＲが： （５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オン
−４−イル）メチル； 1H−イソベンゾフラン−３−オン−１−イ
ル； γ−ブチロラクトン−４−イル； −CHR3OCOR4；または −CHR3OCOOR5； （式中R3は水素またはメチルであり、R4は（C1
−C6）アルキル、（C1−C6）カルボキシアルキ
ル、カルボキシシクロヘキシルまたはカルボキシ
フエニルであり、R5は（C1−C6）アルキルであ
る）のものである。最も好適な基はピバロイルオ
キシメチルおよび１−（エトキシカルボニル）エ
チルである。 従来のβ−ラクタム抗生物質から誘導されるア
シルオキシメチルまたは１−（アシルオキシ）エ
チルへの参照例としてＲが通常のものの一つ、す
なわちβ−ラクタム環にα炭素にカルボン酸基を
含むよく知られたβ−ラクタム抗生物質： から誘導される式(1)の複合メタンジオールエステ
ルが注目される。 この種類の好適なエステルはＲが： （式中Ｙは水素、ヒドロキシ、（C2−C7）アルカ
ノイルオキシ、（C2−C7）アルコキシカルボニル
オキシ、（C1−C4）アルキルが一置換したベンゾ
イルオキシ、（C1−C4）アルコキシまたはハロで
ある）のものである。 本発明は従来のβ−ラクタム抗生物質と本発明
の式（′）の化合物に含まれる式（） の化合物（Ｒは水素または生理的条件下加水分解
されるエステルを形成する基である）が10：３か
ら１：３の重量比からなる細菌感染治療用の医薬
組成物にも適用できる。この組成物に好適な化合
物は上で明示されたものである。好適なβ−ラク
タム抗生物質は臨床的有用性が確立されたペニシ
リン類またはセフアロスポリン類である、すなわ
ちアモキシシリン、アンピシリン、アパルシリ
ン、アズロシリン、アズスレオナム、バカンピリ
シン、カルベニシリン、カルベニシリンインダニ
ル、カルベニシリンフエニル、セフアクロール、
セフアドロキシル、セフアロラム、セフアマンド
ール、セフアマンドールナフエイト、セフアパロ
ール、セフアトリジン、セフアゾリン、セフブペ
ラゾン、セフメノキシム、セフオニシド、セフオ
デイジム、セフオペラゾン、セフオラニド、セフ
オタキシム、セフオチアム、セフオキシチン、セ
フピマゾール、セフピラミド、セフピローム、セ
フスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セ
フトリアキソン、セフロキシム、セフアセトリ
ル、セフアレキシン、セフアログリシン、セフア
ロリジン、セフアロシン、セフアピリン、セフラ
ジン、シクラシリン、エピシリン、フラズロシリ
ン、ヘタシリン、レナンピリシン、レボプロピル
シリン、メシリナム、メズロシリン、ペリシリン
Ｇ、ペニシリンＶ、フエネチシリン、ピペラシリ
ン、ピバンピシリン、サルモキシシリン、サルピ
シリン、サンシシリン、タランピシリンおよびチ
カルシリンとそれらの医薬として適当な塩であ
る。これらのβ−ラクタムに使用された名称は一
般にUSAN（すなわち米国採用名称）である。 また好適なのはβ−ラクタマーゼ阻害剤と７−
〔Ｄ−（２−〔４−カルボキシ−５−イミダゾール
カルボキシアミド〕）２−フエニルアセトアミド〕
−３−〔４−（２−スルホネイトエチル）ピリジニ
ウム〕−３−セフエム−４−カルボン酸との組合
せである。 更に式（）の化合物は局所的、経口または非
経口投与による哺乳動物における細菌感染症の治
療に有用である。 式（）の化合物は以下の中間体化合物： および （式中ｎ、ＸおよびX1は上で定義されたもので
あるが、ヒドロキシ基はジメチル−ｔ−ブチルシ
リル基によつて随意に保護され、１級および２級
アミノ基はベンジルオキシカルボニル基によつて
保護され； R7はフエニル、ナフチル、フリル、ベンゾチ
エニル、（C8−C11）−Ｎ−アルキルインドリル、
ピリジル、キノリル、イソキノリルまたはキノキ
サリニルであり； またはフルオロ、クロロ、（C1−C4）アルキ
ル、フエニル（C1−C4）アルコキシ、またはジ
〔（C1−C4）アルキル〕アミノで置換された上記
各基の一つであるが、ただし二置換基は同一また
は異なり、窒素または酸素原子とフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたは第２の窒素または酸素原子と同
時に結合した四面体型炭素がなく、４級窒素もな
い、であり； R8は水素またはメチルであり； R9がメチルまたはエチルである、 から合成できる。 化合物（）および（）では、R1の好適な
基は一般に化合物（′）において上で定義され
たものである。化合物（）および（）では、
好適なのはR7はフエニルまたはチエニル、R8は
メチル、R9はエチルである。側鎖のヒドロキシ
置換炭素は次の配置； でC.6にBrがない場合はＳ−配置であり、C.6に
BrがあるとＲ−配置である。 問題を解決するための手段 式（）の化合物は以下の合成経路によつて最
も一般的に合成される。
【表】
【表】 上記合成経路の第一工程においては、ジブロモ
化合物（）を−50〜−100℃に冷却した反応温
度でも液体であるテトラヒドロフラン、トルエ
ン、メチレンクロリドまたはそれらの混合物のよ
うな反応不活性の無水溶媒に溶解し、ジエチルエ
ーテルのようなエーテル性溶媒中で臭化メチルマ
グネシウムのようなグリニヤー（Grignard）試
薬の実質的に１モル当量と反応させ（該試薬は実
験室に普通の方法で合成したり、商品を購入し
た）、一般には同一の低反応温度を保持しながら
５〜15分間に滴加した。完全に反応させ、平衡化
するために10−30分間撹拌した後、グリオキサー
ル を同一または他の反応不活性溶媒に随意に溶解
し、同様の方法で添加する。同一の低温で10分か
ら１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸のような
弱酸または塩化アンモニウムのような酸性塩中で
反応を停止し、式（）の中間体を留去、抽出お
よびクロマトグラフイーのような普通の方法によ
つて側鎖のＲ−およびＳ−配置に相当するエピマ
ー（安定性および極性に差異が認められる）
【式】
【式】 をクロマトグラフ分離を含めて単離する。この反
応工程では、特に溶媒がトルエンの場合にＲ−エ
ピマーが一般に優先する。 これ以後使用する時には、「反応不活性溶媒」
という表現は、目的の生成物の収量をかなり減少
する出発原料、試薬、中間体またはある意味では
生成物と相互作用する溶媒でないものを示す。 出発原料のジブロモ化合物は特に下に記述する
アリール６，６−ジブロモペニシリン酸塩の合成
に例示される方法により、相当するペニシリン酸
塩とアリールブロミドとから容易に合成される。 必要な式（）のグリオキサールは新たに合成
したり精製するのが好ましい。それらの合成は下
に広範囲に例示されるものである。必要なグリオ
キサールの合成の一般的方法の一つは以下の合成
経路を経るものである： 他の方法はＮ−（ジメトキシアセチル）モルホ
リンによるアシル化を使用する、例えば 他に、より古い一般的方法は： である〔ワーグナー（Wagner）およびズツク
（Zook）によるシンセテイツクオーガニツクケミ
ストリー（Synthetic Organic Chemistry）、ジ
ヨンウイリーアンドサンズ（John Wiley and
Sone）社、1953年、288−９、381−２ページ参
照）。 式（）の中間体Ｃ−６位の立体化学は明記さ
れていない。しかしＣ−６位の立体化学は化合物
（）における６位の立体化学に係らず水素化ト
リブチルすずによる脱臭化工程で６−βとして配
置される。この脱臭化工程はベンゼンまたはトル
エンのような反応不活性溶媒中、少量の２，2′−
アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）のような
遊離基開始剤の存在下に随意に実施される。温度
は反応が適度の時間に起こるが、不適な熱分解を
引起こすほどには高くない、例えば60〜100℃に
通常設定する。上述のように生成物を再度回収
し、この工程で最もよく実施されるＲ−およびＳ
−側鎖エピマーのクロマトグラフによる分離とい
う方法で精製する。 もしも１−オキシドまたは１，１−ジオキシド
が目的で、硫黄が未だ望ましい酸化状態でない時
には、合成順序中の本工程で硫黄を酸化した。過
度に複雑な混合物を避けるため、１−オキシド
（スルホキシド）が目的の場合は、該酸化を分離
したＲ−またはＳ−側鎖エピマーで実施するのが
好ましい。式（）（ｎ＝１）の１−α−オキシ
ド（Ｓ−Ｏ）および１−β−オキシド（Ｓ…Ｏ）
の混合物を形成するには、相当するスルフイド
（、ｎ＝Ｏ）をメチレンクロリドや酢酸エチル
のような反応不活性溶媒中、0°−50℃（室温が便
利である）で、実質上１モル当量のｍ−クロル過
安息香酸のような過酸で酸化する。生じた混合物
を抽出、留去、結晶化および合成順序の本工程ま
たは後の工程での１−α−および１−β−オキシ
ドのクロマトグラフによる分離を含めたクロマト
グラフイーのような通常の方法で単離する。式
（）（ｎ＝２）の１，１−ジオキシド（スルホ
ン）を製造するため、スルフイドを少なくとも２
モル当量の過酸、さもなければスルホキシドのた
めに上述したような条件および単離法で酸化す
る。 目的の最終生成物がOCOR2のようなＸを含む
場合には、合成の本工程でアシル化も実施するの
が好ましい。通常のアシル化はピリジン存在下適
当な酸無水物（またはホルミル化にはアセト蟻酸
試薬）で行なう。同様にヒドロキシル基を保護す
るプロペニル基は本工程において、室温で加水分
解を触媒する弱酸またはHgCl2／HgOにより除
去するのが好ましい。 Ｒが水素である化合物（）の合成の最終工程
で、アリル保護基を除去し、通常は同時に生成物
のナトリウムまたはカリウム塩の形成および単離
を行なう。この変換は反応不活性溶媒中触媒量の
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ム（代表的なのは５モル％）およびトリフエニル
ホスフイン（代表的なのは20〜25％モル）存在
下、実質上１モル当量のエチルヘキサン酸ナトリ
ウムまたはカリウムとの反応によつて実施するの
が好ましく、反応成分が可溶性で、目的生成物の
アルカリ金属塩が相対的に不溶性であるのが好ま
しい。この場合に特によく適合するのは酢酸エチ
ル溶媒中の２−エチルヘキサン酸カリウムであ
る。もし塩が沈殿しない場合は、エーテルのよう
な不溶性溶媒を更に添加して沈殿させるか、また
は水に抽出して凍結乾燥で回収する。生成物が反
応混合物から沈殿する。あるいは沈殿させた時で
も、通常水に溶かし、不純物を過または抽出し
て除去し、凍結乾燥により再び単離する。この脱
保護化工程では、温度は決定的ではなく、例えば
０−50℃が通常適当である。最も便利なのは室温
を用いることである。 もし必要ならば、塩の水溶液を酸性にし、遊離
酸を水と混じらない有機溶媒に抽出するというよ
うな通常の方法により、単離中または後に塩を遊
離酸の型に変換する。 本発明の他の医薬として適当な陽イオン塩も通
常の方法で容易に合成される。例えば当量の相当
する陽イオン性水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩
あるいはアミンを有機溶媒または水溶液中、なる
べくなら低温（例、０−５℃）で激しく撹拌しな
がら、その塩基をゆつくりと添加することにより
カルボン酸と結合する。その塩を濃縮または非溶
媒の添加により単離する。 同様に、本発明の医薬として適当な酸付加塩は
通常の方法により容易に合成される。例えば、有
機または水性有機溶媒中、化合物の遊離アミン型
と当量の酸を結合する。上述のように、塩は反応
混合物から直接単離することもできる、すなわ
ち、遊離アミンを単離せず、同様の濃縮または非
溶媒の添加という方法を用いる。 保護基としてアリルの代りにベンジルを使用す
る場合、または１級や２級アミノ基をベンジルオ
キシカルボニル基で保護する場合、該保護基を当
事者に一般的によく知られた方法を用いて、反応
不活性溶媒中、貴金属触媒による水素化分解によ
つて除去する。好適な貴金属触媒はパラジウムで
あり、炭素または珪藻土のような支持体上のパラ
ジウムが最も好適である。温度と圧力は決定的で
はないが、副反応を最小にするため穏やか（例え
ば、０−50℃、便利なのは室温および１〜８気
圧）なのが好ましい。 R1がカルボニル基に隣接した−CH2−を含む
式（）の中間体化合物は以下の経路で合成する
のが好ましい。
【表】 ↓
() 式中X＝OH，R′はR７−CH２である
グリニヤー（Grignard）反応および水素化ト
リブチルすずによる脱臭素は上述の方法で行な
う。加水分解は穏やかな条件下で行なう。本工程
はR7がフエニルまたはチエニルである場合が最
も好適である。 本合成に必要な出発アルデヒドは芳香族または
複素環アルデヒドを２−〔１−（アルコキシ）アル
コキシ〕アセトアルデヒドと塩基触媒で縮合し、
同時に脱水することにより容易に合成される： Ｒがインビボで加水分解されるエステルである
式（）の化合物は既知の方法に従つて相当する
遊離酸または陽イオン塩から合成され、ペニシリ
ン当事者により容易に同定される（例えば米国特
許第3951954；4234579；4287181；4342693；
4452796；4348264；4416891；および4457924号を
参照）。好適な合成法を下に例示する。必要なら
ば、塩基性アミンまたはカルボン酸機能を含むエ
ステルをすぐ次の節の方法に従つて、それぞれ酸
付加塩または陽イオン塩に変換する。 Ｒが従来のペニシリンから誘導されるアシルメ
チル基である式（）の共役エステルはＲが水素
である式（）の相当する化合物の塩（テトラブ
チルアンモニウム塩が好ましい）と、１級または
２級アミノ基またはカルボン酸機能を含む場合に
は保護された形状をとるペニシリンのハロメチル
エステル（ヨウドメチルエステルが好ましい）と
から合成するのが便利である。好適な保護基は、
特にR1が芳香族、複素環または側鎖カルボニル
基と共役した二重結合を含むものである場合に
は、水素化分解よりむしろ加水分解で容易に除去
される。典型はエナミン（例えばアセトアセテイ
ト誘導体）およびフエニルエステルである。Ｒが
上で定義された式(A)の好適な基の形態である式
（）の化合物への予備経路が類例である。まだ
用意していない場合は、必要なアンピシリンをま
ず陽イオン塩に変える。その塩はアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属塩のような無機塩または３
級アミンや４級アンモニウム塩のような有機塩で
ある。後者の型の塩が好ましく、テトラブチルア
ンモニウム塩が最も好適である。必要な陽イオン
塩は普通の方法で容易に合成される。例えば、テ
トラブチルアンモニウム塩は水とクロロホルムの
ような反応不活性非混合有機溶媒との混合液中、
当量の酸形態のペニシリン誘導体とテトラブチル
アンモニウム水酸化物を混合して合成するのが便
利である。有機層を分離し、（乾燥剤または共沸
により）乾燥し、留去により回収された塩を乾燥
する。 上記の塩を少なくとも１当量のアセト酢酸
（C1−C3）アルキル（便利なのはアセト酢酸メチ
ル）と反応不活性溶媒中10−70℃で反応させる。
複雑な反応を容易にするため過剰のアセト酢酸エ
ステルを使用するのが好ましい。この方法で、式 （式中Ｙは上で定義されたもので、R″は（C1−
C3）アルキルで、M+は次節に記述されるような
陽イオンである）の中間体エナミン化合物が得ら
れる。本工程で形成される水は乾燥剤またはベン
ゼンのような共沸蒸留によつて除去され、留去し
て生成物を回収する。 まだ塩（テトラブチルアンモニウム塩が好適で
ある）である上記エナミンを典型的な求核置換反
応の条件下、少なくとも１当量のヨウ化クロロメ
チルと反応させる。 塩がテトラブチルアンモニウム塩のような４級
塩である場合は、求該置換はアセトンのような反
応不活性溶媒中０−50℃（好都合なのは室温）の
ような穏やかな条件下速く起こる。 クロロメチルエステルは次の工程に直接使用さ
れうるが、まずクロロメチルエステルを相当する
ヨウドメチルエステルに変換することが好まし
い。反応が実質的に完了するまでアセトン中０−
50℃でクロロメチルエステルをヨウ化ナトリウム
と接触させることが本目的に特に良く適合した条
件である。次に反応不活性溶媒中、０−50℃でヨ
ウドメチルエステルをＲが水素で、上述のように
して合成された式（）の目的化合物の塩と反応
させる。再び好適な塩はテトラブチルアンモニウ
ム塩である。 最後に上記エナミンエステルを単純な水または
水と水に混ざるまたは混ざらない反応不活性有機
溶媒とからなる水性溶媒中、０−50℃（好都合な
のは室温）という穏やかな酸性条件下で加水分解
する。室温での水と酢酸エチルとの２層系が特に
適した条件である。都合のよいのは、１当量の
HClや硫酸塩のような強酸を使用し、生成物をそ
の酸付加塩の形態で単離するものである。 上に示したように、式（）の化合物のいくつ
か（一般にＲは水素である）はインビトロで抗菌
性を有する。この活性は種々の微生物に対する最
小阻害濃度（MIC′s、mcg／ml）を測定して示さ
れる。次の手順は抗生物質感度試験の国際共同研
究〔エリクソン（Ericcson）およびシエリス
（Sherris）、アクタパソロジカ エト ミクロビ
オロジア スカンジナーブ（Acta.Pathologica
et Microbiologia Scandinav）、増刊217号、Ｂ
項：64−68〔1971〕）により推薦されたものであ
り、脳心臓浸出液（BHI）寒天培養基および接
種反復装置を使用する。前液からの増殖管を標準
接種物質として使用するため100倍に希釈する
（約0.002mlに20000〜10000細胞を寒天培養基の表
面に置く；20mlのBHI寒天培養基／容器）。12個
の試験化合物２倍希釈液を使用する（試験薬品の
初期濃度は200μｇ／mlである）。37℃で18時間後
にプレートを読む時、単一のコロニーは無視す
る。試験生物の感受性（MIC）は肉眼で判定さ
れるような増殖の完全なる阻害を起こしうる化合
物の最少量として認められる。 該インビトロ抗菌活性を持つ式（）の化合物
は工業用抗生物質として有用である、例えば哺乳
動物への代表的な適用と同様に水処理、ヘドロ制
御、塗料保存および木材保存用である。代表的な
適用にこれらの化合物を使用する場合には、植物
油や鉱油または軟化クリームのような無毒性担体
と活性成分を混合するのがしばしば好ましい。同
様に、水、アルカノール、グリコールまたはそれ
らの混合液のような液状希釈剤または溶媒に溶か
したり分散することもできる。大部分の場合、全
組成を基にして、重量で約0.1〜10％の活性成分
濃度を使用するのが適当である。 また上に示したように、式（）の化合物は一
般に全身的抗菌剤として、側鎖が好適なＳ−配置
である時は特に、有効になるのに十分な抗菌活性
を持つ。このインビボ活性を決定するには、５％
ブタ胃ムチンに懸濁した試験生物の標準培養をマ
ウスに腹腔内接種してマウスに実験的急性感染を
起こさせる。感染の激烈さはマウスが致死量の生
物を受けるので標準化する（致死投与量は感染非
治療の対照マウスを一貫して100％殺すのに必要
な生物の最少接種量である）。式（）の試験化
合物を感染マウス群に経口または腹腔内に種々の
服用量で投与する。試験の終りに、混合物の活性
は投与して治療された動物のうちの生存数を計算
して評価される。活性は、投与量で生残つた動物
の百分率で表わされるか、またはPD50（感染から
50％の動物を守る投与量）として計算される。 更に一般には、式（）の化合物は細菌のβ−
ラクタマーゼの強力な阻害剤として特別な価値が
ある。この機構によりこれらの化合物は、多くの
細菌特にβ−ラクタマーゼを産生する細菌に対す
るそれら自身の抗菌的効力、または従来のβ−ラ
クタム抗生物質（ペニシリンやセフアロスポリ
ン）の抗菌的効力を増す。式（）の該化合物の
インビトロ能力も、Ｒが水素である化合物（）
がβ−ラクタマーゼ酵素によるβ−ラクタム抗生
物質の加水分解を阻害する能力によつて評価され
る。例えばアンピシリンおよびペニシリンＧの加
水分解はノビツク（Novick）〔バイオケミカル
ジヤーナル（Biochem.J.）83、236（1962）〕の微
量ヨウ素滴定法によつて決定され、セフアロリジ
ンの加水分解は255nｍの紫外線吸収の減少を追
つて測定される〔オカラガン（O′Callaghan）
ら、アンチミクロバイアル エージエンツ ケモ
セラピー（Antimicrob.Agents Chemother.）
1968、57−63（1969）〕。両方の分析の条件は同一
である：0.5Mリン酸カリウム、PH6.5、37℃。細
胞を含まないβ−ラクタマーゼの添加により反応
が開始されるが、プレインキユベーシヨン実験の
場合には阻害剤と酵素は、基質の添加による反応
開始の10分前に分析混合物中に一緒に培養する。
スタフイロコツカス アウレウス
（Staphylococcus aureus）、エシエリチアコリ
（Escherichia coli）、クレブシーラ ニユーモニ
エ（Klebsiella pneumoniae）およびプソイドモ
ナス アエルギノサ（Pseudomonas
aeruginosa）の細胞を含まない抽出物では、基
質は33μM（13μｇ／ml）のアンピシリンである。
β−ラクタマーゼ調製試料の典型的な特異活性は
蛋白質１mg当り6019、88970、260および
76μmol／hrである。ペニシリンＧ（33μmol）は
エンテロバクター クロアカエ（Enterobacter
cloacae）β−ラクタマーゼに使用される基質で
あり、蛋白質１mg当り10080μM／hrの典型的な
特異活性を示す。 細胞を含まない抽出物は回転振とう培養器で脳
心臓浸出液で増殖した培養物の〔４℃で３回30−
Ｓ破裂（ただしＳ、アウレウスではフランス圧搾
器で破壊される）させる〕音波処理で産生され
る。S.アウレウス、P.アエルギノサおよびＥ、ク
ロアカエ系では、β−ラクタマーゼの最初の合成
を、それぞれペニシリンＧが100、1000および
300μｇ／mlの致死量に達しない濃度で存在下、
25時間対数増殖期に培養して誘発する。 β−ラクタム抗生物質の効力を増進する式
（）の化合物の能力は、抗生物質のみのMIC値
および式（）の化合物（Ｒは水素）のみの
MIC値を測定する実験を参照して判断できる。
これらのMICをその抗生物質とＲが水素である
式（）の化合物との組合せで得られたMIC値
と比較する。 その混合物の抗菌力が個々の化合物の効力より
予想されるよりも有意に大きい場合は、活性を増
進すると考えられる。混合物のMIC値はバリー
（Barry）およびサバス（Sabath）によりレネツ
テイ（Lenette）、スポルデイング（Spaulding）
およびトリユアント（Truant）編集の「臨床微
生物学の手引き（Manual of Clinical
Microbiology）」第２版、1974、アメリカ微生物
学会に記載された方法を用いて測定する。 式（）の化合物は一般にインビボでβ−ラク
タム抗生物質の抗菌能力をも増進する。すなわ
ち、ある種のβ−ラクタマーゼ産生菌の致死量の
はずの接種物質に対してマウスを保護するのに必
要な抗生物質の量を低下させる。このようにイン
ビボ試験は単一薬剤に対して上述の方法で実施さ
れるが、今回はＲが水素またはインビボで加水分
解されるエステルである試験化合物（）と研究
中のβ−ラクタム抗生物質との混合物としてマウ
スに投与される。 特定の系列の細菌がＲがβ−ラクタム抗生物質
から誘導されるアシルオキシメチル基である式
（）の特定の化合物に鋭敏であるかを決定する
のに、インビボ試験を実施する必要はない。代り
にＲが水素である式（）の化合物と適当なβ−
ラクタム抗生物質の１：１モルの混合物のMIC
を上述の方法に従つて測定する。 β−ラクタマーゼ産生菌に対するβ−ラクタム
抗生物質の効力を増進するＲが水素またはインビ
ボで加水分解されるエステルである式（）の化
合物の能力は哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治
療におけるβ−ラクタム抗生物質との共同投与を
有益なものにする。細菌感染の治療において、式
（）の化合物をβ−ラクタム抗生物質と混合し、
その２種の薬剤を同時に投与しうる。一方、式
（）の化合物をβ−ラクタム抗生物質による治
療過程で別々の薬剤として投与することもでき
る。いくつかの場合には、β−ラクタム抗生物質
による治療を始める前に式（）の化合物を患者
に前もつて投与することが有利となる。 式（）の化合物とβ−ラクタム抗生物質とを
同時に投与する場合、（）とβ−ラクタム抗生
物質との混合物を単一の処方物として投与するの
が好ましい。この薬物組成物は通常β−ラクタム
抗生物質、式（）の化合物および重量で約５〜
80％の医薬として適当な担体または希釈剤からな
る。該担体または希釈剤は予定の投与方法を基に
して選択される。経口投与では、標準的な製剤の
慣例に従つて、錠剤、カプセル、ロジエンジ（甘
味入り錠剤）、トローチ（口内錠）、粉末、シロツ
プ、エリキシル、水溶液、懸濁液などが使用され
る。担体に対する活性成分の相対比は意図された
投与量と同様に活性成分の化学的性質、溶解性お
よび安定性に依る。経口用の錠剤の場合に通常使
用される担体としては乳糖、クエン酸ナトリウム
およびリン酸塩が挙げられる。澱粉およびステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
タルクなどの潤滑剤のような種々の崩壊剤も錠剤
に普通に使用される。カプセル形態での経口投与
では、有効な希釈剤は乳糖および分子量2000〜
4000の高分子量のポリエチレングリコールであ
る。水性懸濁液を経口で使用する場合には、活性
成分を乳濁剤または懸濁剤に結合する。必要なら
ば、甘味料または香料を添加しうる。筋肉内、腹
腔内、皮下および静脈内注射などの非経口投与で
は、活性成分の無菌溶液を通常作製し、溶液のPH
は適当に調整し、緩衝液にする。静脈内注射で
は、溶質の全体の濃度を等張になるように調節し
なければならない。別々に投与する場合は、式
（）の化合物も同様の方法で処方する。 式（）の化合物を他のβ−ラクタム抗生物質
と混合して使用する場合は、該化合物を経口また
は筋肉内、皮下、静脈内などの非経口で投与す
る。処方医がヒト患者に使用される投与量を最終
的に決定するのであるが、式（）の化合物およ
びβ−ラクタム抗生物質の毎日の投与量の比率は
通常重量で約１：10〜３：１の範囲内である。更
に式（）の化合物を他のβ−ラクタム抗生物質
と混合して使用する場合は、各成分の毎日の経口
投与量は通常体重１Kg当り約10〜200mgの範囲内
であり、各成分の毎日の非経口投与量は通常体重
１Kg当り約５〜50mgである。これらの毎日の投与
量は通常分割される。ある場合には、処方医がこ
の範囲外の投与量が必要であると決定しうる。 当業者に認識されているように、あるβ−ラク
タムは経口または非経口で投与する時に効果的で
あるのに、他のものは非経口経路で投与した時の
み効果的である。式（）の化合物を非経口投与
でのみ効果的なβ−ラクタム抗生物質と同時に
（すなわち混合して）使用する時は、非経口的使
用に適した混合処方が必要である。式（）の化
合物を経口的または非経口的に効果的なβ−ラク
タム抗生物質と同時に（混合して）使用する時
は、経口または非経口投与に適した混合物を作製
する。更に、式（）の化合物の製剤を経口で、
同時にβ−ラクタム抗生物質を非経口で投与する
ことが可能であり、式（）の化合物の製剤を非
経口で、同時にβ−ラクタム抗生物質を経口で投
与することも可能である。 加水分解し、Ｒが水素である式（）の化合物
および当量のβ−ラクタム抗生物質のみの使用に
比べて活性を増進し抗菌範囲を拡大するβ−ラク
タム抗生物質の両方を与えるのがＲがβ−ラクタ
ム抗生物質のアシルオキシメチル誘導体である式
（）の化合物の能力である。 哺乳動物、特にヒトの細菌感染の制御のために
本発明の式（）の抗菌化合物を使用する場合、
化合物は単独で、または上述の方法で医薬として
適当な担体や希釈剤と混合して投与される。 細菌感染を制御するため、より活性な式（）
の化合物を単独で使用する場合、毎日の投与量は
他の臨床的に有効なβ−ラクタム抗生物質の投与
量と同様である。処方医がヒト患者に使用される
投与量を最終的に決定するのであるが、これらの
化合物は通常経口では１日に体重１Kg当り約20〜
100mgの範囲内の投与量で、非経口では１日に体
重１Kg当り約10〜100mgの範囲内の投与量で、普
通は分割投与で使用される。ある場合には、処方
医がこの範囲外の投与量が必要であると決定しう
る。 本発明を以下の実施例で例証する。しかし、本
発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定されな
いことを理解すべきである。略語は以下のものと
使用する：AIBN、アゾ−ビス−イソブチロニト
リル；DMAP、４−ジメチルアミノピリジン；
DMF、ジメチルホルムアミド；DMSO、ジメチ
ルスルホキシド；mmまたはｍmol、ミリモル；
mol、モル；tlc、シリカゲルプレートによる薄層
クロマトグラフイーでU.V.またはKMnO4スプレ
ーで検出する；1H−nmr、プロトン核磁気共鳴
スペクトルで、特にことわらない限り、60MHzで
CDCl3中ppmをδ（デルタ）で示す。特にことわ
らない限り、全ての操作を室温で実施した；特定
の温度は℃を示す；全ての溶液をNa2SO4で乾燥
した；全ての溶媒は真空で留去した；PH調整は目
的のPHになるよう希釈NaOHまたは希釈HClで行
なつた。 実施例 方法Ａ−グリニヤー反応 参考例 A1 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル 窒素気流下、６，６−ジブロモペニシリン酸ア
リル（23.4ｇ、0.059mol）をTHF200mlに溶解
し、−78°に冷却した。注射器でメチルマグネシウ
ムブロミド（3.1Mエーテル溶液で19ml、
0.059mol）を10分間に添加し、−78°に保持しなが
ら、混合物を更に15分撹拌した。その間に新たに
合成したフエニルグリオキサール（９ｇ、
0.067mol）をTHF100mlに別に溶解し、−78°に冷
却した。冷グリニヤー溶液を10−15分間にカニユ
ーレ経由でグリオキサール溶液に移し、混合物を
−78°で30分間撹拌した。反応を停止するため、
当容量の飽和NH4Clに注ぎ、エーテル（３×500
ml）で抽出した。エーテル抽出液を一緒にし、水
500ml、次に塩水500mlで洗浄し、乾燥し、留去す
ると油状物（28ｇ）が得られ、これを溶離液に
１：１エーテル：ヘキサンを用いtlcで検査する
シリカゲル700ｇのフラツシユクロマトグラフイ
ーを行なつた。生成物分画を一緒にし、留去する
と油状物として表題生成物が得られた、120ｇ
（45％）；tlc Rf0.6（１：１酢酸エチル：ヘキサ
ン）、0.4（１：２酢酸エチル：ヘキサン）。本生成
物は明記されていないC.6立体化学がＲ−および
Ｓ−側鎖ジアステレオマーの混合物であると考え
られる。 参考例 A2 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸ベ
ンジル 抽出にエーテルの代りに酢酸エチルを用いるの
を除いて参考例A1の方法に従つて、６，６−ジ
ブロモペニシリン酸ベンジル（8.35ｇ、
0.021mol）およびフエニルグリオキサール（3.0
ｇ、0.024mol）を表題生成物に変換し、溶離後
に４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲ
ルの浅い層の“フラツシユ”クロマトグラフイー
で精製すると1.8ｇの生成物が得られた；tlc
Rf0.5（２：１ヘキサン：酢酸エチル）；明記され
ていないC.6立体化学はＲ−およびＳ−側鎖ジア
ステレオマーの２：１混合物と考えられる； 1H−nmr：1.36および1.59（2s、3H）、1.59（ｓ、
3H）；4.14および4.36（2d、1H）、4.43および4.53
（2s、1H）、5.22（ｓ、2H）、5.48および5.81（2s、
1H）；5.59および5.65（2d、1H）；7.32−7.93（ｍ、
10H）． 参考例 A3 ６−ブロモ−６−（Ｒ−およびＳ−１−ヒドロ
キシ−２−オキソプロピル）ペニシリン酸アリ
ル NH4Clによる停止からの抽出にエーテルの代
りに酢酸エチルを用いることを除いて参考例A1
の方法に従つて、６，６−ジブロモペニシリン酸
アリル（2.7ｇ、0.0069mol）およびメチルグリオ
キサール（0.5ｇ、0.0069mol）から油状物として
粗製の表題生成物（2.6ｇ）を得、溶離液に３：
１ヘキサン：酢酸エチルを用い、tlcで検査する
シリカゲルのフラツシユクロマトグラフイーで精
製すると２種の異性体として表題生成物が得られ
た；弱酸性（lp）、側鎖Ｒ−エピマー；強極性
（mp）、側鎖Ｓ−エピマー；両者ともC.6立体化学
は明記されない。 Ｒ−エピマー（lp）；180mg；tlc Rf0.75（１：１
酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.49（ｓ、
3H）、1.67（ｓ、3H）、2.46（ｓ、3H）、4.19（ｄ、
1H、Ｊ＝5.7Hz）、4.58（ｓ、1H）、4.67（ｍ、3H）、
5.37（ｍ、2H）；5.63（ｓ、1H）；5.91（ｍ、1H）；
ir（CHCl3）cm-1；3490(b)、3950(w)、1795(s)、
1750(s)、1735(s)、1380(m)、1265(m)、1205(m)。 Ｓ−エピマー（mp）；115mg；tlc Rf0.65（１：
１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.49（ｓ、
3H）、1.67（ｓ、3H）、2.39（ｓ、3H）、4.12（ｍ、
1H）、2.58（ｓ、1H）、2.68（ｍ、3H）、5.36（ｍ、
2H）、5.68（ｓ、1H）；5.93（ｍ、1H）、ir（CHCl3）
cm-13550(b)、2990(w)、1795(s)、1750(s)、1380(m)、
1310(m)、1250(m)、1100(m)。 参考例 A4 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（２−フリル）エチル〕ペニシリン酸
アリル 溶離液に２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いる
のを除いて前述参考例の方法に従つて、６，６−
ジブロモペニシリン酸アリル（10.0ｇ、
0.025mol）および新たに合成した２−フリルグ
リオキサール（3.5ｇ、0.028mol）から本表題生
成物がジアステレオマーの混合物として得られ
た、60mg；tlc Rf0.5（１：１ 酢酸エチル：ヘキ
サン）；1H−nmr1.42（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、
4.49および4.52（2s、1H）、4.68（ｍ、3H）、5.36
（ｍ、3H）、5.89（ｄ、1H）、5.92（ｍ、1H）、6.59
（ｍ、1H）、7.41（ｍ、1H）、7.63（ｍ、1H）；ir
（CDCl3）cm-13500(b)、2940(w)、1795(s)、1750(s)、
1680(s)、1575(w)、1470(m)、1380(m)、1310(m)、1090
(m)、1035(m)、 参考例 A5 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペ
ニシリン酸アリル ４−メトキシフエニルグリオキサール−水和物
（6.5ｇ）をグリニヤー溶液と処理する前に、
THF中室温で20ｇの3A型モレキユラーシーブと
３時間撹拌して無水にすることと停止した反応混
合物の抽出にエーテルの代りに酢酸エチルを用い
ることを除いて、参考例A1の方法を使用し、６，
６−ジブロモペニシリン酸アリル（20ｇ）から油
状物として粗製の表題生成物（17.2ｇ）が得られ
た。一部（10ｇ）を溶離後に１：１エーテル：ヘ
キサンを用いたシリカゲル400ｇのフラツシユク
ロマトグラフイーを行ない、ジアステレオマーの
混合物として表題生成物が得られた、1.57ｇ．、
1H−nmr1.41および1.45（2s、3H）、1.61および
1.62（2s、3H）、3.85（ｍ、5H）、4.38および4.55
（2s、1H）、4.65（ｍ、2H）、5.35（ｍ、2H）、5.55
および5.82（2s、1H）、5.91（ｍ、1H）、6.97および
8.01（2m、4H）． 参考例 A6 ６−ブロモ−６−（Ｒ−およびＳ−１−ヒドロ
キシ−２−オキソ−２−（２−チエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 前述の参考例の方法における4A型モレキユラ
ーシーブを用いて、新たに蒸留した（２−チエニ
ル）グリオキサール（1.9ｇ、0.0136mol）および
６，６−ジブロモペニシリン酸アリル（5.2ｇ、
0.013mol）から粗製の表題生成物（４ｇ）が得
られ、溶離液に２：１ヘキサン：酢酸エチルを用
いたシリカゲルのフラツシユクロマトグラフイー
で精製すると油状物でジアステレオマーの混合物
として表題生成物が得られた、1.3ｇ．；tlc Rf0.7
（１：１酢酸エチル：ヘキサン）1H−nmr1.45およ
び1.46（2s、3H）、1.62（ｓ、3H）、4.44および4.52
（2s、1H）、4.45（ｂ、1H）、4.5−4.7（ｍ、2H）、
5.24−5.50（ｍ、2H）、5.6および5.84（2s、1H）、
5.90（ｍ、1H）、7.18（ｍ、1H）、7.80（ｍ、1H）、
7.9（ｍ、1H）；ir（CHCl3）cm-1：3500(b)、2995
(w)、1795(s)、1750(s)、1670(s)、1610(w)、1410(w)、
1360(m)、1275(s)、1050(m)． （２−チエニル）グリオキサール（6.0ｇ、
0.042mol）および６，６−ジブロモペニシリン
酸アリル（16ｇ、0.04mol）を用いて、本合成を
繰返すと、粗製の表題生成物（16ｇ）が得られ、
溶離液に３：２エーテル：ヘキサンを用いてより
注意深くクロマトグラフイーを行なうと以下の
C.6立体化学の明記されないＲ−およびＳ−エピ
マーが得られた： Ｓ−エピマー（lp）、1.3ｇ：tlc Rf0.6（３：２
エーテル：ヘキサン）、0.7（１：１酢酸エチル：
ヘキサン）。 混合エピマー、1.5ｇ Ｒ−エピマー（mp）2.8ｇ：tlc0.5（３：２エー
テル：ヘキサン）、0.7（１：１酢酸エチル：ヘキ
サン） 参考例 A7 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（１−ナフチル）エチル〕ペニシリン
酸アリル 参考例A2の手順により、（１−ナフチル）グリ
オキサール（4.25ｇ、0.023mol）および６，６−
ジブロモペニシリン酸アリル（9.21ｇ、
0.023mol）から本表題生成物が得られ、溶離液
に１：１エーテル：ヘキサンを用いてシリカゲル
400ｇで最初に単離された乾燥泡状物をクロマト
グラフイーで精製すると、異性体の混合物として
精製された表題生成物が得られた、5.38ｇ．；tlc
Rf0.3（１：１ヘキサン：エーテル）；1H−
nmr1.33、1.41および1.51（3s、6H）、4.40および
4.49（2s、1H）、4.65（ｍ、3H）、5.55（ｍ、2H）、
5.46および5.85（2s、1H）、5.95（ｍ、1H）、7.40−
8.78（ｍ、7H）． 参考例 A8 ６−ブロモ−６−（Ｒ−２−（１−（エトキシ）
エトキシ）−１−ヒドロキシ−３−（フエニル）
プロプ−２−エニル〕ペニシリン酸アリル 窒素気流下撹拌しながら、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（4.25ｇ、0.0106mol）をトル
エン100mlに溶解し、−78°に冷却した。メチルマ
グネシウムブロミド（3.1Mエーテル溶液34.1ml、
0.106mol）を参考例A1と同様にして添加した。
２−〔１−（エトキシ）エトキシ〕−３−フエニル
プロペナール（2.13ｇ、0.0097mol）のトルエン
（10ml）溶液を滴加し、−78°で1.5時間撹拌を続け
る。混合物を過剰のNH4Clに注ぎ、エーテル200
mlで希釈し、層を分離した。水層を新鮮なエーテ
ル（２×100ml）で抽出した。３個の有機層を一
緒にし、飽和NaHCO3100mlで洗浄し、MgSO4で
乾燥し、留去すると油状物として表題生成物が得
られた、5.95ｇ；tlc Rf0.32および0.38（１：１エ
ーテル：ヘキサン）。生成物は１−（エトキシ）エ
トキシ側鎖におけるＲ−およびＳ−エピマーに関
しては、ほとんど側鎖Ｒ−ジアステレオマーであ
り、C.6立体化学は明記されない。 参考例 9A ６−ブロモ−６−（Ｒ−２−（１−（エトキシ）
エトキシ）−１−ヒドロキシ−３−（２−チエニ
ル）プロプ−２−エニル〕ペニシリン酸アリル 前述の参考例の方法により、６，６−ジブロモ
ペニシリン酸アリル（2.06ｇ、0.0052mol）およ
び２−〔１−（エトキシ）エトキシ〕−３−２−（チ
エニル））プロペナール（1.17ｇ、0.0052mol）か
ら油状物として、ほとんど全てが側鎖Ｒ−ジアス
テレオマーであつてC.6立体化学が明記されない
本表題生成物が得られた、3.1ｇ；tlc Rf0.28
（１：１エーテル：ヘキサン）；1H−nmr1.22（ｍ、
3H）、1.47（ｓ、3H）、1.60（ｄ、3H）、1.69（ｓ、
3H）、3.70（ｍ、2H）、4.34（ｍ、1H）、4.61（ｓ、
2H）、4.74（ｍ、3H）、5.44（ｍ、2H）、5.94（ｍ、
1H）、6.04（ｓ、1H）、6.45（ABq、1H）、7.17
（ｍ、3H）． 参考例 A10 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−ジメチルアミノフエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アニル 下記の合成例22に従つて合成した（４−ジメチ
ルアミノフエニル）グリオキサール一水和物
（3.5ｇ、0.018mol）をベンゼン150mlに溶解し、
18時間還流し（水を除くためデイーン−スターク
（Dean−Stark）トラツプを使用する）、留去して
固体にし、無水THF50mlに溶解し、モレキユラ
ーシーブで乾燥し、過すると無水の（４−ジメ
チルアミノフエニル）グリオキサール、0.18mol
のTHF（50ml）溶液が得られた。これを参考例
A2の方法に従つて６，６−ジブロモペニシリン
酸アリル（7.82ｇ、0.019mol）およびメチルマグ
ネシウムブロミドと反応させ、クロマトグラフイ
ーで精製するとジアステレオマーの混合物として
表題生成物が得られた（側鎖においてはＲおよび
Ｓで、６位については明記されない、油状物、
2.15ｇ．、；1H−nmr1.42および1.50（2s、3H）、
1.63（ｓ、3H）、3.11（ｓ、6H）、4.05（ｍ、1H）、
4.40および4.60（2s、1H）、4.72（ｍ、2H）、5.50
（ｍ、3H）、5.87（ｓ、1H）、5.95（ｍ、1H）、6.70
（ｍ、2H）、7.95（ｍ、2H）． 参考例 A11 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−フルオロフエニル）エチル〕ペ
ニシリン酸アリル（トルエン溶液） 参考例A1の方法に従つて、６，６−ジブロモ
ペニシリン酸アリル（13.0ｇ、0.0326mol）、メチ
ルマグネシウムブロミド（2.9Mエーテル溶液
12.34ml、0.0358mol）および（４−フルオロフエ
ニル）グリオキサール（4.95ｇ、0.0326mol）を
THF中で反応させる。反応はTHF40ml中の酢酸
４mlで停止され、室温に暖め、THFを留去し、
トルエン300mlで希釈し、水200mlで洗浄し、新鮮
な水200mlを加層し、希NaOHでPH8.0に調整し
た。有機層を分離し、塩水（１×200ml）で洗浄
し、乾燥すると、表題生成物の溶液がジアステレ
オマーの混合物として得られ、直接次の工程に使
用した；tlc Rf0.4（９：１トルエン：エーテル）。 参考例 A12 ６−ブロモ−６−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロ
キシ−２−オキソ−（４−（フエニルオキシ）フ
エニル）エチル〕ペニシリン酸アリル 溶離液に３：２ヘキサン：エーテルを用いる以
外は参考例A2の方法によつて、６，６−ジブロ
モペニシリン酸アリル（5.83ｇ、0.015mol）、メ
チルマグネシウムブロミド（3.1Mエーテル溶液
4.48ml、0.015mol）および新たに蒸留した〔４−
（プロペニルオキシ）フエニル〕グリオキサール
（2.78ｇ、0.015mol）からクロマトグラフイーな
しで本表題生成物が異性体の混合物として単離さ
れた；1H−nmr1.46および1.52（2s、3H）、1.68
（ｓ、3H）、1.75（dd、3H）、4.45および4.61（2s、
1H）、4.73（ｍ、2H）、5.15（ｍ、1H）、5.3−5.8
（ｍ、1H）、5.60および5.90（2s、1H）、6.0（ｍ、
1H）、6.51（ｍ、1H）、7.15（ｍ、2H）、8.1（ｍ、
2H）． クロマトグラフイーで、この混合物はC.6立体
化学が明記されないＲ−およびＳ−エピマーに分
離される： Ｓ−エピマー（lp）、1.01ｇ；tlc Rf0.32（１：
１ヘキサン：エーテル）； Ｒ−エピマー（mp）、1.13ｇ；tlc Rf0.28（１：
１ヘキサン：エーテル）。 参考例 A13 ６−ブロモ−６−〔Ｒ−２−（３−チエニル）−
２−オキソ−１−ヒドロキシエチル〕ペニシリ
ン酸アリル 窒素気流下、６，６−ジブロモペニシリン酸ア
リル（9.10ｇ、0.0228mol）を無水トルエン100ml
に溶解し、−78°に冷却した。CH3MgBr（3.1Mエ
ーテル溶液7.35ml、0.0228mol）を15分間で注射
器によつて添加し、12分後（３−チエニル）グリ
オキサール（新たに蒸留されたもの、3.20ｇ、
0.0228mol）のトルエン（15ml）溶液を10分間で
添加し、その間アセトン−ドライアイス浴で温度
を保持した。更に45分間−78°にし、混合物を200
mlの飽和NH4Clに注ぎ、エーテル（３×150ml）
で抽出した。有機層を一緒にし、水（２×100ml）
および塩水（１×200ml）で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、留去すると油状物（11.5ｇ）が得られ
た。C.6立体化学の明記されていない目的のＲ−
エピマーをtlcで検査し、１：１ヘキサン：エー
テルで溶離するシリカゲルのクロマトグラフイー
により単離された、６ｇ；tlc Rf0.3（３：２エー
テル：ヘキサン）。 参考例 A14 ６−ブロモ−６−〔２−（１−メチル−２−ピロ
リル）−２−オキソ−１−ヒドロキシエチル〕
ペニシリン酸アリル 前述の参考例に従つて、６，６−ジブロモペニ
シリン酸アリル（5.90ｇ、0.015mol）および（１
−メチル−２−ピロリル）グリオキサール（2.03
ｇ、0.015mol）を反応して表題生成物を合成し
た。−78°で１時間後、THF（10ml）中の酢酸
（1.26ml、0.023mol）を添加し、混合物を室温に
暖め、それぞれ等量のトルエンと水で希釈し、希
NaOHでPH8.5に調整し、水層を分離し、新鮮な
トルエン（40ml）で洗浄した。有機層を一緒に
し、塩水（１×40ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、留去するとC.6立体化学の明記されないＲ−
およびＳ−側鎖エピマーの混合した表題生成物を
得た、tlc Rf0.8（11：１ CH2Cl2：酢酸エチル）。
生成物の全バツジを直接次の工程（参考例B17）
に使用した。 参考例 A15 ６−ブロモ−６−〔２−（１−ベンジル−２−ピ
ロリル）−２−オキソ−１−ヒドロキシエチル〕
ペニシリン酸アリル 参考例A14の方法により、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（12.8ｇ、0.0321mol）および
（１−ベンジル−２−ピロリル）グリオキサール
（6.84ｇ、0.0321mol）から本表題生成物を得、ト
ルエン溶液（400ml）として単離し、直接次の工
程（実施例B18）に使用した；tlc Rf0.85（９：１
トルエン：酢酸エチル）。 参考例 A16 ６−ブロモ−６−〔２−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペ
ニシリン酸アリル 参考例A13の手順により、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（12.2ｇ、0.031mol）および
（２−メトキシフエニル）グリオキサール（5.00
ｇ、0.031mol）からクロマトグラフイーなしで
異性体混合物として表題生成物が得られた、15.3
ｇ；油状物；tlc Rf0.16（３：２ヘキサン：酢酸
エチル）。 参考例 A17 ６−ブロモ−６−（１−ヒドロキシ−３，３−
ジメチル−２−オキソブチル）ペニシリン酸ア
リル 参考例A1の方法により、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（15.96ｇ、0.04mol）および
（ｔ−ブチル）グリオキサール（4.57ｇ、
0.04mol）を反応させ表題生成物を形成する。−
78°で30分保持した後、混合物にCH3COOH（4.56
ml、0.08mol）を素速く添加して反応を停止し、
0°に暖め、それぞれ等量のトルエンと水で希釈
し、PH7.5に調整し、有機層を分離して水（１×
200ml）および塩水（１×200ml）で洗浄し、乾燥
すると、表題生成物（側鎖エピマーの混合物）が
得られた、それらの全てを直接次の工程（実施例
B20）に使用した；tlc Rf0.35および0.65（９：１
トルエン：酢酸エチル）、Rf0.65および0.95（９：
1CH2Cl2：酢酸エチル）。 参考例 A18 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
メチル−２−インドリル）−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸アリル 前述の参考例の方法を用いて６，６−ジブロモ
ペニシリン酸アリル（22.38ｇ、0.056mol）を
（Ｎ−メチル−２−インドリル）グリオキサール
（10.5ｇ、0.056mol）と反応した。CH3COOHで
停めて、0°に暖めた後、混合物をそれぞれ200ml
の水および酢酸エチルに注ぎ、PH3.0に調整した。
水層を分離し、新鮮な酢酸エチルで抽出した。有
機層を一緒にし、水（１×200ml）、PH8.5の水
（１×200ml）および塩水（１×200ml）で洗浄し、
乾燥して、留去すると油状物として表題生成物が
得られ、それら全てを直接次の工程（実施例
B21）に使用した。 参考例 A19 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（１−
メチル−２−イミダゾイル）−２−オキソエチ
ル〕ペニシリン酸アリル 参考例A17の方法により、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（0.52ｇ、0.0013mol）および
（１−メチル−２−イミダゾリル）グリオキサー
ル（0.18ｇ、0.0013mol）から表題生成物のトル
エン溶液を得た；tlc Rf0.9（１：1CH2Cl2：酢酸
エチル）。全溶液を次の工程（実施例B22）に使
用した。 参考例 A20 ６−ブロモ−６−〔２−（２−ベンゾチエニル−
１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリ
ン酸アリル 参考例A14の方法により、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（8.39ｇ、0.021mol）および
（２−ベンゾチエニル）グリオキサール（4.0ｇ、
0.021mol）から本表題生成物を得た。−78°で30分
保持した後、反応混合物を250mlの飽和NH4Clに
注ぎ反応を停めた。水層をエーテル（３×200ml）
で抽出した。有機層を一緒にし水（１×200ml）
および塩水（１×200ml）で洗浄し、乾燥して、
留去するとまだトルエンを含有している油状物
（12ｇ）として表題生成物が得られ、これら全て
を直接次の工程（実施例B23）に使用した；tlc
Rf0.32および0.41（２：１ヘキサン：酢酸エチル）
（側鎖のエピマーによる分離）。 参考例 A21 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（２−フエニル−４−チアゾリル）エ
チル〕ペリシリン酸アリル 前述の方法により、６，６−ジブロモペニシリ
ン酸アリル（7.35ｇ、0.018mol）および（２−フ
エニル−４−チアゾリル）グリオキサール（4.0
ｇ、0.018mol）から本表題生成物10.6ｇを得、そ
れら全てを直接次の工程（実施例B24）に使用し
た；tlc（３：１ヘキサン：酢酸エチル）はRf値
0.30、0.24および0.18の３種の生成物を示し、そ
のうち最も重量のあつたのはRf0.24の生成物であ
つた。 参考例 A22 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（４−
メチルフエニル）−２−オキソエチル〕ペニシ
リン酸アリル （４−メチルフエニル）グリオキサール水和物
（3.5ｇ）をクーゲルロア（Kugelrohr）装置内で
蒸留（105°、0.75mm）すると（４−メチルフエニ
ル）グリオキサールが2.0ｇ（0.0135mol）得ら
れ、直ちに25mlのトルエンに溶解し、６，６−ジ
ブロモペニシリン酸アリル（5.38ｇ、0.0135mol）
と反応させ、参考例A14に従つて、同時にグリニ
ヤーに変換した。−78°で1.5時間保持した後、反
応を停め、実施例A20に従つて単離すると油状物
として粗製の表題生成物が得られた；tlc Rf0.27
および0.32（４：１ヘキサン：酢酸エチル）（側鎖
のエピマーによる分離）。 参考例 A23 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシカルボニルフエニル）−２−オキソエ
チル〕ペニシリン酸アリル 前述の参考例の方法により、（４−メトキシカ
ルボニルフエニル）グリオキサール（６ｇ）をそ
の水和物（７ｇ）の蒸留（115°／１mm）から得、
６，６−ジブロモペニシリン酸アリル（12ｇ、
0.03mol）とから表題生成物を合成し、最終的に
は200mlのトルエン溶液に濃縮し、直接次の工程
（実施例B26）に使用した；tlcはRf値0.43、0.35
および0.29（２：１ヘキサン：酢酸エチル）に３
種の生成物を示した。 参考例 A24 ６−ブロモ−６−〔１−（４−シアノフエニル）
−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシ
リン酸アリル 参考例A22の方法により、（４−シアノカルボ
ニルフエニル）グリオキサール（６ｇ）をその水
和物（７ｇ）の蒸留から得、６，６−ジブロモペ
ニシリン酸アリル（14.7ｇ、0.037mol）とから本
表題生成物を合成し、油状物（15.8ｇ）として単
離された；tlc Rf0.24、0.30、0.35（２：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）。 参考例 A25 ６−ブロモ−６−（１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−３−メチル−３−フエノキシブチル）ペニ
シリン酸アリル 参考例A22の方法により、新たに蒸留した（１
−ベンジルオキシ−１−メチルエチル）グリオキ
サール（1.5ｇ、6.9ｍmol）および６，６−ジブ
ロモペニシリン酸アリル（2.75ｇ、6.9ｍmol）か
ら本表題生成物3.0ｇが得られた；tlc Rf0.30、
0.40および0.49（３：１ヘキサン：酢酸エチル）。 参考例 A26 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−３，３−（スピロシクロヘキシル）ブチル〕
ペニシリン酸アリル 前述参考例の方法により、（１−メチルシクロ
ヘキシル）グリオキサール（12ｇ、0.03mol）か
ら本表題生成物12ｇが得られた；tlc Rf0.39およ
び0.43（４：１ヘキサン：酢酸エチル）。 参考例 A27 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（１−アダマンチル）エチル〕ペニシ
リン酸アリル 以下の参考例A28の方法により、（１−アダマ
ンチル）グリオキサール（3.0ｇ、0.021mol）か
ら泡状物として表題生成物10.7ｇが得られた；tlc
Rf0.26（４：１ヘキサン：酢酸エチル）。 参考例 A28 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル）フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル ６，６−ジブロモペニシリン酸アリル（10.0
ｇ、0.025mol）を200mlのCH2Cl2に溶解し、−78°
に冷却した。温度を−70°以下に保持し、メチル
マグネシウムブロミド（3Mエーテル溶液8.37ml、
0.025mol）をゆつくり添加し、混合物を−75°で
１時間撹拌した。４−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシメチルフエニル）グリオキサール（水和物７
ｇから新たに蒸留し、CH2Cl275mlに溶解）をゆ
つくりと添加し、混合物を更に−75°で1.5時間撹
拌し、等量の飽和NH4Clに注ぐ。水層を分離し、
CH2Cl2（３×100ml）で抽出した。４個の有機層
を一緒にし、水（１×200ml）および塩水（２×
200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥して、留去する
と油状物として表題生成物12.4ｇが得られた、tlc
Rf0.45および0.49（２：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）。 参考例 A29 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル 前述の参考例の方法により、〔４−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）フエニル〕グリオキサ
ール（1.0ｇ、5.2ｍmol）から油状物として本表
題生成物2.6ｇが得られた；tlc Rf0.26、0.30
（１：１ヘキサン：酢酸エチル）。 参考例 A30 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−（クロロメチル）フエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 参考例A28の方法により、〔４−（クロロメチ
ル）フエニル〕グリオキサール（4.0ｇ、
0.022mol）から本表題生成物が、まず油状物9.7
ｇとして得られ、溶離液に７：４ヘキサン：酢酸
エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフイー
を精製すると以下の３種の異性体が得られた：
0.49ｇ、tlc Rf0.51（１：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）；0.61ｇ、tlc Rf0.42（１：１ヘキサン：酢酸
エチル）；および0.64ｇ、tlc Rf0.37（１：１ヘキ
サン：酢酸エチル）、最も極性の弱い異性体はＳ
−側鎖立体化学を持ち、より極性の強い２種の異
性体はＲ−側鎖立体化学で、一方は６−α−ブロ
モ異性体では他方６−β−ブロム異性体であつ
た。 参考例 A31 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−
メチル−３−インドリル）−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸アリル 参考例A18の方法により、（Ｎ−メチル−３−
インドリル）グリオキサール（8.0ｇ、0.043mol）
から同様の方法で表題生成物が油状物として単離
され、その全てを次の工程（実施例B34）に使用
した；tlc Rf0.05、0.15（９：１トルエン：酢酸エ
チル）。 参考例 A32 ６−ブロモ−６−〔３−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−
２−オキソブチル〕ペニシリン酸アリル 参考例A8の方法により、〔１−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−１−メチルエチル〕グリ
オキサール（4.41ｇ、0.018mol）から本表題生成
物が油状物9.48ｇとして得られた；tlc Rf0.42
（２：３酢酸エチル：ヘキサン）。 参考例 A33 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル クロマトグラフイーの溶離液に１：19アセト
ン：CHCl3を使用する他の参考例A13の方法によ
り、〔４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フ
エニル〕グリオキサール（5.0ｇ、0.0176mol）か
ら表題生成物が異性体の混合物3.43ｇとして単離
された；tlc Rf0.28、0.35（１：19アセトン：
CHCl3）。 参考例 A34 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 参考例A8の方法により、（２−エトキシ−１−
ナフチル）グリオキサール（4.50ｇ、1.97ｍmol）
から濃厚な油状物として本表題生成物11.02ｇが
得られた；tlc Rf0.35、0.50（２：１ヘキサン：酢
酸エチル）；その全てを次の工程（実施例B37）
に使用した。 参考例 A35 ６−ブロモ−６−〔１−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−（３−ヒドロキシフエニル）エチル〕ペニ
シリン酸アリル 溶離液に１：１ヘキサン：酢酸エチルを用い
て、参考例A2の方法により、（３−ヒドロキシフ
エニル）グリオキサール（3.0ｇ、0.019mol）か
ら表題生成物を得、クロマトグラフイーで精製し
た、0.59ｇ．；1H−nmr1.35（ｓ、3H）、1.52（ｓ、
3H）、4.50（ｍ、3H）、5.20（ｍ、3H）、5.44（ｍ、
2H）、5.71（ｍ、1H）、6.95（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、
7.13（ｔ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.28（ｍ、2H）、7.63
（br s1H）． 参考例 A36 ６−ブロモ−６−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−
オキソ−２−（３−キノリル）エチル〕ペニシ
リン酸アリル 参考例A8の方法により、溶離液に１：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いて粗製生成物をクロマト
グラフイーで精製して、（３−キノリル）グリオ
キサール（トルエンに溶解した水和物1.4ｇに半
量のTHFを添加して新たに脱水したもの）から
本表題生成物0.25ｇが得られた；tlc Rf0.3（１：
１ヘキサン：酢酸エチル）。 参考例 A37 ６−ブロモ−６−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−
オキソ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 前述の参考例により、クロマトグラフイーの溶
離液に２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いて、
（４−ヒドロキシフエニル）グリオキサール
（0.22ｇ、水和物1.5ｇから新たに蒸留したもの）
から本表題生成物0.16ｇが得られた；tlc Rf
（１：１ヘキサン：酢酸エチル）；1H−nmr1.49
（ｓ、3H）、1.64（ｓ、3H）、4.54（ｓ、1H）、4.72
（ｍ、1H）、5.40（ｍ、4H）、5.59（ｓ、1H）、5.81
（ｓ、1H）、5.92（ｍ、1H）、6.87（ｄ、2H、Ｊ＝
６Hz）、7.87（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）。 参考例 A38 ６−ブロモ−６−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−
オキソ−２−（ナフチル）エチル〕ペニシリン
酸アリル 参考例A8の方法により、（２−ナフチル）グリ
オキサール（3.3ｇ、0.02mol）から粗製の表題生
成物11.6ｇが得られ、シリカゲルクロマトグラフ
イーで精製するとＲ−側鎖立体化学を持つ６−α
−ブロモおよび６−β−ブロモ異性体の混合物
2.11ｇが得られた；tlc Rf0.37、0.42（２：１ヘキ
サン：酢酸エチル）。 方法Ｂ−脱臭素反応 実施例 B1 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−ヒドロキシ−２−オ
キソ−２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸
アリル 参考例A1の表題化合物（6.0ｇ、0.0132mol）
をベンゼン100mlに溶解し、乾燥して、フラスコ
内に過した。窒素気流下、水素化トリブチルす
ず（3.6ml、0.0132mol）を添加し、混合物を1.75
時間還流し、tlcで検査した。更に水素化物（1.8
ml、0.0066mol）を添加し、更に１時間還流して
も、tlcで出発原料がまだ残つていた。次に
AIBN（10mg）を添加し、更に１時間還流を続け
た。混合物を冷却し、留去して、残留物を100ml
のCH3CNに溶解し、ヘキサン（３×100ml）で洗
浄して、CH3CNを留去すると油状物として表題
生成物の粗製の混合物（6.0ｇ）が得られた。表
題生成物を分離し、600ｇの微細シリカゲルのク
ロマトグラフイーで１：１エーテル：ヘキサンを
溶離液として精製した。より極性の強い成分
（mp）はＳ−エピマーであり、より極性の弱い成
分はＲ−エピマーである。 Ｓ−エピマー（mp）；1.29ｇ．：tlc Rf0.3（１：
１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.46（ｓ、
3H）、1.68（ｓ、3H）、3.90（ｂ、ｓ、1H）、4.03
（dd、1H、Ｊ＝4.8，９Hz）、4.48（ｓ、1H）、4.65
（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）、5.27−5.47（ｍ、2H）、
5.57（ｄ、1H、Ｊ＝4.8Hz）、5.94（ｍ、1H）、7.45
−8.04（ｍ、5H、Ar）；ir（CHCl3）cm-1：3551(b)、
2965(m)、1769(s)、1759(s)、1690(s)、1601(m)、1450
(m)、1270(s)、980(m)；高分解能マス：計算値375、
1141：測定値、375、1115；Ｓ−エピマーの立体
化学はＸ線結晶回析により証明された。Ｒ −エピマー（lp）；0.74ｇ．；tlc Rf0.2（１：１
酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.47（ｓ、
3H）、1.70（ｓ、3H）、3.98（dd、1H、Ｊ＝4.5、
6.2Hz）、4.23（ｓ、1H）、4.63（ｄ、1H、Ｉ＝6.2
Hz）、5.23−5.44（ｍ、3H）、5.98（ｍ、1H）、7.30
−8.01（ｍ、5H）；ir（CHCl3）cm-13472(b)、2968
(m)、1785(s)、1749(s)、1689(s)、1602(m)、1450(m)、
1274(s)、985(m)；高分解能マス：計算値、375、
1141：測定値、375、1149。 これら２種の異性体の混合物からなるセンター
カツト（0.69ｇ）は、リサイクルに適し、本クロ
マトグラフイーからも得られた。 実施例 B2 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロキシ−２
−オキソ−２−（フエニル）エチル〕ペニシリ
ン酸ベンジル シリケゲルクロマトグラフイーに２：１ヘキサ
ン：酢酸エチルを使用する他は前述実施例の方法
に従つて、参考例A2の表題化合物（0.65ｇ、
0.0013mol）から本表題生成物を得た。これらは
より極性の弱いＲ−エピマー、60mg、tlc Rf0.35
（２：１ヘキサン：酢酸エチル）；エピマー混合
物、200mg；より極性の強いＳ−エピマー、160
mg、tlc Rf0.25（２：１ヘキサン：酢酸エチル）。
Ｒ−エピマー；1H−nmr1.35（ｓ、3H）、1.68
（ｓ、3H）、3.97（ｍ、2H）、4.48（ｓ、1H）、5.15
（ｓ、2H）、5.45（ｄ、1H、Ｊ＝4.5Hz）、5.55（dd、
1H、Ｊ＝６、9.5Hz）、7.25−8.10（ｍ、10H）。 実施例 B3 ６−β−〔Ｓ−ヒドロキシ−２−オキソプロピ
ル）ペニシリン酸アリル 参考例A3の弱極性(R)の表題化合物（0.18ｇ、
0.00046mol）を３mlのベンゼンに溶解し、乾燥
して、フラスコ内に過した。水素化トリブチル
すず（0.14ml、0.00052mol）を添加し、混合物を
1.5時間還流し、冷却し、留去すると油状物が得
られ、微細シリカゲルのクロマトグラフイーで精
製すると表題生成物43mgが得られた；tlc Rf0.4
（１：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.50
（ｓ、3H）、1.71（ｓ、3H）、2.32（ｓ、3H）、3.82
（dd、1H、Ｊ＝4.5、8.5Hz）、4.50（ｓ、1H）、5.35
（ｍ、2H）、5.56（ｄ、1H、Ｊ＝4.5Hz）、5.92（ｍ、
1H）；ir（CHCl3）cm-1：3495(b)、2985(w)、1775
(s)、1750(s)、1730(s)、1370(m)、1270(m)、1155(m)、
980(m)。 実施例 B4 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロオキシ−２−オキソ
プロピル）ペニシリン酸アリル 参考例A3の弱極性(S)の表題化合物（700mg、
0.0018mol）を25mlのベンゼンに溶解し、水素化
トリブチルすず（0.53ml、0.0020mol）を添加し、
3.5時間還流し、更に水素化物（0.3ml）および
AIBN（５mg）を添加し、更に３時間還流し、冷
却して留去した。残留物を微細シリカゲルのクロ
マトグラフイーで溶離液として３：１ヘキサン：
酢酸エチルを用いて精製すると精製された表題生
成物160mgが得られた；tlc Rf0.75（１：１酢酸エ
チル：ヘキサン）；1H−nmr1.52（ｓ、3H）、1.74
（ｓ、3H）、2.46（ｓ、2H）、3.66（ｍ、2H）、4.49
（ｓ、1H）、4.60（dd、1H、Ｊ＝6.0、10.0Hz）、4.7
（ｍ、2H）、5.38（ｍ、2H）、5.46（ｄ、1H、Ｊ＝
4.5Hz）、5.92（ｍ、1H）；ir（CHCl3）cm-13450(b)、
1950（ｗ、）1785(s)、1755(s)、1730(s)、1380(m)、
1310(m)、1160(m)。 実施例 B5 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロキシ−２
−オキソ−２−（２−フリル）エチル〕ペニシ
リン酸アリル 参考例A4の表題化合物（1.3ｇ、0.0030mol）
を30mlのベンゼンに溶解し、水素化トリブチルす
ず（1.58ml、1.71ｇ、0.0059mol）を添加した。
２時間還流後、等量の水素化トリブチルすずおよ
びAIBN（５mg）を添加し、更に５時間還流した。
反応混合物を留去し、アセトニトリル10mlに溶解
し、ヘキサン（３×５ml）で洗浄し、再留去し
て、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを
用いて精製すると表題生成物が得られた。 Ｒ−エピマー（lp）、220mg．；tlc Rf0.5（１：１
酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.43（ｓ、
3H）、1.73（ｓ、3H）、4.01（ｍ、2H）、4.45（ｓ、
1H）、4.63（ｍ、2H）、5.27（ｍ、2H）、5.45（ｄ、
1H）、5.92（ｍ、1H）、6.58（ｍ、1H）、7.41（ｍ、
1H）、7.62（ｍ、1H）；ir（CHCl3）cm-1：3495
(b)；2980(w)、1790(s)、1755(s)、1580(w)、1470(m)、
1480(m)、1305(s)、1155(m)、1090(m)、1020(m)、990
(m)。 エピマー混合物、90mg。 Ｓ−エピマー（mp）420mg；tlc Rf0.4（１：１
酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr1.42（ｓ、
3H）、1.61（ｓ、3H）、3.82（ｂ、1H）、4.01（dd、
1H）、4.46（ｓ、1H）、4.65（ｍ、2H）、5.27（ｍ、
2H）、5.53（ｄ、1H）、5.91（ｍ、1H）、6.53（ｍ、
1H）、7.45（ｍ、1H）、7.60（ｍ、1H）、；ir
（CHCl3）cm-1：3500(b)、2980(s)、1780(s)、1755
(s)、1685(s)、1625(m)、1580(w)；1470(m)、1295(m)、
1160(m)、1020(m)、990(m)。 実施例 B6 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−ヒドロキシ−２−オ
キソ−２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
ペニシリン酸アリル 実施例A5の表題化合物（1.57ｇ、0.00324mol）
を30mlのベンゼンに溶解し、水素化トリブチルす
ず（1.414ml、0.0049mol）と４時間還流した。反
応混合物を冷却し、アセトニトリル（50ml）で希
釈し、ヘキサン（４×35ml）で抽出して留去する
と油状物（1.21ｇ）が得られ、これを前述参考例
に従つてクロマトグラフイーで精製すると下記の
表題生成物が得られた： Ｓ−エピマー（mp）、221mg．；tlc Rf0.2（２：
１ヘキサン：酢酸エチル）；1H−nmr：1.46（ｓ、
3H）、1.69（ｓ、3H）、3.48（ｓ、ｂ、1H）、3.90
（ｓ、3H）、4.40（dd、1H）、4.48（ｓ、1H）、4.68
（ｍ、2H）、5.35（ｍ、2H）、5.58（ｄ、1H）、5.92
（ｍ、1H）、6.98（ｄ、2H）、8.03（ｄ、2H）． Ｒ−エピマー（lp）、124mg．；tlc Rf0.15（２：
１ヘキサン：酢酸エチル）；1H−nmr1.50（ｓ、
3H）、1.75（ｓ、3H）、3.88（ｓ、3H）、3.92（ｍ、
2H）、4.48（ｓ、1H）、4.65（ｍ、2H）、5.40（ｍ、
2H）、5.42（ｄ、1H）、5.92（ｍ、1H）、6.98（ｄ、
2H）、8.01（ｄ、2H）． 参考例A4の表題化合物1.5ｇを用いて、クロマ
トグラフイーの溶離液に１：１エーテル：ヘキサ
ンを使用する他は本操作を繰返すとＲ−エピマー
（lp）248mgおよびＳ−エピマー（mp）329mgが得
られた。 実施例 B7 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−チエニル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル 参考例B5の手順により、実施例A6のＲ−エピ
マー（2.8ｇ）から表題生成物が得られ、クロマ
トグラフイーで分離すると油状物（600mg）が単
離され、エーテル中でこすると結晶化した、202
mg；tlc Rf0.7（１：１酢酸エチル：ヘキサン）；ir
（CHCl3）cm-1：3530(b)、2985(w)、1780(s)、1755
(s)、1670(s)、1710(m)、1360(m)、1265(s)；1H−
nmr1.48（ｓ、3H）、1.67（ｓ、3H）、3.55（ｓ、
1H）、4.03（dd、1H）、4.49（ｓ、1H）、4.65（ｍ、
2H）、5.30（ｍ、3H）、5.58（ｄ、1H）、5.91（ｍ、
1H）、7.18（dd、1H）、7.74（ｍ、1H）、8.09（dd、
1H）． 実施例 B8 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−チエニル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル 参考例B5の手順により、実施例A6のＳ−エピ
マー（1.2ｇ）から表題生成物が得られ、クロマ
トグラフイーで分離すると油状物（0.37ｇ）が得
られた；tlc Rf0.6（１：１酢酸エチル：ヘキサ
ン；ir（CHCl3）cm-1：3450(b)、2990(w)、1785(s)、
1755(s)、1670(s)、1410(m)、1310(m)、1270(m)；1H
−nmr1.51（ｓ、3H）、1.74（ｓ、3H）、3.97（dd、
1H）、4.04（ｄ、1H）、4.48（ｓ、1H）、4.66（ｍ、
2H）、5.35（ｍ、2H）、5.50（ｄ、1H）、5.90（ｍ、
1H）、7.19（dd、1H）、7.74（ｍ、1H）、7.92（dd、
1H）． 実施例 B9 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−ヒドロキシ−２−オ
キソ−２−（１−ナフチル）エチル〕ペニシリ
ン酸アリル 実施例B4の方法により、溶離液として２：５
ヘキサン：酢酸エチルを用いて、参考例A7の表
題化合物（5.30ｇ、0.011mol）から表題生成物が
得られた： 表題異性体混合物、1.17ｇ、更にクロマトグラ
フイーで分離；tlc Rf0.18および0.25（２：５ヘキ
サン：酢酸エチル）； 純粋な表題のＳ−エピマー（より強極性、
Rf0.18）、0.63ｇ．；1H−nmr1.45（ｓ、3H）、1.69
（ｓ、3H）、3.90（ｓ、ｂ、1H、OH）、4.04（dd、
1H）、4.55（ｓ、1H）、4.70（ｍ、2H）、4.50（ｍ、
4H）、5.95（ｍ、1H）、7.5−8.6（ｍ、7H、Ar）；ir
（CHCl3）cm-1：3480(b)、2980(w)、1780(s)、1740
(s)、1685(s)、1495(m)、1210(s)、1050(m)、950(m)。 実施例 B10 ６−β−〔Ｓ−２−（Ｒ−およびＳ−１−（エト
キシ）エトキシ）−１−ヒドロキシ−３−（フエ
ニル）プロプ−２−エニル〕ペニシリン酸アリ
ル 参考例A8の表題化合物（5.95ｇ、0.011mol）、
水素化トリブチルすず（4.4ml、4.8ｇ、
0.0165mol）およびAIBN（20mg）をベンゼン（80
ml）中で一緒にし、18時間還流した。混合物を冷
却し、ヘキサン（200ml）とアセトニトリル（200
ml）で希釈し、層を分離した。アセトニトリル層
を新鮮なヘキサン（４×100ml）で洗浄し、留去
すると油状物（4.77ｇ）が得られ、溶離液として
１：１ヘキサン：エーテルを用いた475ｇのシリ
カゲルクロマトグラフイーにより精製すると表題
生成物の混合物800mgが得られた。これらの異性
体は溶離液として１：３アセトン：CHCl3を用い
た新しいシリカゲル80ｇで分離され表題生成物が
得られた、１−（エトキシ）エトキシ側鎖におけ
る立体化学はそれぞれ明記されない： lpエピマー、0.22ｇ．；1H−nmr1.15（ｔ、3H）、
1.38（ｄ、3H）、1.44（ｓ、3H）、1.69（ｓ、3H）、
3.6（ｍ、2H）、4.14（ｍ、3H）、4.50（ｓ、1H）、
4.70（ｄ、2H）、5.05（ｑ、1H）、5.44（ｍ、3H）、
5.94（ｍ、1H）、6.12（ｓ、1H）、7.36（ｍ、3H）、
7.59（ｍ、2H）． mpエピマー、0.16ｇ．；1H−nmr1.14（ｔ、
3H）、1.45（ｓ、3H）、1.69（ｓ、3H）、3.63（ｍ、
3H）、4.07（ｍ、2H）、4.50（ｓ、1H）、4.70（ｍ、
3H）、5.42（ｍ、3H）、5.92（ｍ、1H）、6.02（ｓ、
1H）、7.36（ｍ、3H）、7.69（ｍ、2H）． 実施例 B11 ６−β−〔Ｓ−２−（１−（エトキシ）エトキシ）
−１−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロ
プ−２−エニル〕ペニシリン酸アリル 前述参考例の方法により、実施例A9の表題化
合物（3.1ｇ、0.0057mol）から表題生成物が得ら
れ、クロマトグラフイーで分離すると油状物0.77
ｇ（１−（エトキシ）エトキシ側鎖エピマーの混
合物）が得られた；tlc Rfs0.15および0.2（１：１
エーテル：ヘキサン）；1H−nmr1.23（ｔ、3H）、
1.44（ｓ、3H）、1.46（ｄ、3H）、1.70（ｓ、3H）、
3.91（ｍ、3H）、4.09（dd、1H）、4.50（ｓ、1H）、
4.73（ｍ、3H）、5.49（ｍ、4H）、6.01（ｍ、1H）、
6.34（ｓ、1H）、7.06（ｍ、2H）、7.34（ｍ、1H）． 実施例 B12 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロキシ−２
−オキソ−２−（４−ジメチルアミノフエニル）
エチル〕ペニシリン酸アリル 反応時間を６時間還流と室温48時間および溶離
液として１：１エーテル：ヘキサンを用いて、参
考例B10の方法により、実施例A10の表題化合物
（2.15ｇ、0.0040mol）から表題生成物が得られ
た： Ｒ−エピマー（lp）、396mg．；1H−nmr1.50
（ｓ、3H）、1.78（ｓ、3H）、3.10（ｓ、6H）、3.90
（dd、1H）、4.02（ｄ、1H）、4.45（ｓ、1H）、4.64
（ｍ、2H）、5.41（ｍ、4H）、5.90（ｍ、1H）、6.68
（ｄ、2H）、7.90（ｄ、2H）；ir（KBn）cm-1：3485
(b)、2980(m)、1760(s)、1665(s)、1615(s)、1380(s)、
1300(s)、1190(s)． Ｓ−エピマー（mp）、570mg．；1.46（ｓ、3H）、
1.70（ｓ、3H）、3.07（ｓ、6H）、3.56（ｄ、1H）、
4.01（dd、1H）、4.48（ｓ、1H）、4.64（ｄ、2H）、
5.35（ｍ、3H）；5.52d、1H）、5.91（ｍ、1H）6.66
（ｄ、2H）、7.91（ｄ、2H）；（KBr）cm-1：3481
(b)、2975(w)、2930(w)、1775(s)、1743(s)、1649(m)、
1605(s)、1288(s)、1193(s)． 実施例 B13 ６−β−Ｒ−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロキシ
−２−オキソ−２−（４−フルオロフエニル）
エチル〕ペニシリン酸アリル 参考例A11の全生成物（0.0326mol、定量的に
変換したと仮定して）のトルエン溶液に水素化ト
リブチルすず（12ml、0.037mol）を添加し、混
合物を60時間撹拌し、次に２時間還流した。反応
混合物を冷却し、溶媒を留去し、残留物はフラツ
シユクロマトグラフイーを行ない、まずすず誘導
体を除くためCH2Cl2で、次に８：1CH2Cl2：酢
酸エチルで溶離した。後者の溶出液を留去すると
粗製生成物9.19ｇが得られ、溶離液として９：１
トルエン：酢酸エチルを用いて650ｇのシリカゲ
ルクロマトグラフイーで精製すると表題生成物の
混合物（主要成分としてＲ−エピマー（lp）を含
む）1.94ｇおよび純粋なＳ−エピマー（mp）2.16
ｇが得られた；1H−nmr1.46（ｓ、3H）、1.68
（ｓ、3H）、3.49（bd、1H）、4.06（dd、Ｊ＝４お
よび9.1、1H）、4.47（ｓ、1H）、4.66（ｄ、2H）、
5.35（ｍ、3H）、5.58（ｄ、Ｊ＝４、1H）、5.92
（ｍ、1H）、7.16（ｍ、2H）、8.11（ｍ、2H）． エピマー混合物を溶離液として３：２エーテ
ル：トルエンで一回、10：２トルエン：酢酸エチ
ルで一回の合計二回、クロマトグラフイーで精製
すると純粋なＲ−エピマー（lp）0.7ｇが得られ
た；1H−nmr1.49（ｓ、3H）、1.74（ｓ、3H）、
3.94（ｍ、1H）、4.46（ｓ、1H）、4.64（ｍ、2H）、
5.34（ｍ、2H）、5.48（ｄ、1H）、5.91（ｍ、1H）、
7.18（ｍ、2H）、8.05（ｍ、2H）． 実施例 B14 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（プロペニルオキシ）フエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 18時間の還流時間および溶離液に３：２エーテ
ル：ヘキサンを用いて、参考例A12のより強極性
のＲ−エピマー性の表題化合物（1.13ｇ、
0.0022mol）から本表題生成物473mgが得られ
た；tlc Rf0.25（３：２エーテル：ヘキサン）；1H
−nmr1.49（ｓ、3H）、1.70（ｓ、Ｈ）、1.74（dd、
3H）、3.41（ｄ、1H、OH）、4.03（dd、1H）、4.50
（ｓ、1H）、4.68（ｍ、2H）、5.05（ｍ、1H）、5.35
（ｍ、3H）、5.58（ｄ、1H）、5.92（ｍ、1H）、6.45
（ｍ、1H）、7.06（ｄ、2H）、8.05（ｄ、2H）；ir
（CHCl3）cm-1：3498(b)、2940(m)、1770(s)、1680
(s)、1600(s)、1250(s)、980(s)。 実施例 B15 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（プロペニルオキシ）フエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 18時間還流して、参考例A12の弱極性のＳ−エ
ピマーの表題化合物（1.01ｇ、0.0020mol）から
本表題生成物を得、直ちにクロマトグラフイーで
精製した、297mg；tlc Rf0.33（３：２エーテル：
ヘキサン）；1H−nmr1.51（ｓ、3H）、1.72（dd、
3H）、1.75（ｓ、3H）、3.92（dd、1H）、3.97（ｄ、
1H）、4.47（ｓ、1H）、4.65（ｍ、2H）、5.07（ｍ、
1H）、5.40（ｍ、3H）、5.43（ｄ、1H）、5.91（ｍ、
1H）、6.45（ｍ、1H）、7.08（ｄ、2H）、8.02（ｄ、
2H）；ir（CHCl3）cm-13485(b)、2940(m)、1785(s)、
1755(s)、1605(s)、1260(s)、1170(s)、980(s)． 実施例 B16 ６−β−〔Ｓ−２−（３−チエニル）−２−オキ
ソ−１−ヒドロキシエチル〕ピニシリン酸アリ
ル 参考例A13の表題化合物（6.0ｇ、0.013mol）
を100mlのベンゼンに溶解し、水素化トリブチル
すず（10.5ml、11.4ｇ、0.039mol）を添加して８
時間還流すると、tlc（２：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）で生成物（Rf0.26）および出発原料
（Rf0.35）が認められた。更に水素化トリブチル
すず（1.5ml）およびAIBN（約10mg）を添加し、
混合物を更に２時間還流するとtlcにおける出発
原料が認められなくなつた。反応混合物を留去
し、CH3CN250mlに溶解し、ヘキサン（３×100
ml）で洗浄し、再留去すると油状物が得られ、エ
ーテルで撹拌すると結晶化した、1.50ｇ；mp94
−96°；1H−nmr（CDCl3）δ（300MHz）：1.5（ｓ、
3H）、1.7（ｓ、3H）、3.5（ｄ、1H）、4.0（ｑ、
1H）、4.5（ｓ、1H）、4.7（ｄ、2H）、5.3（ｑ、
1H）、5.3−5.45（dd、2H）、5.6（ｄ、2H）、5.9−
6.0（ｍ、1H）、7.4（ｑ、1H）、7.7（ｄ、1H）、8.5
（ｄ、1H）． 実施例 B17 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−２−（１−メチル−２
−ピロリル）−２−オキソ−１−ヒドロキシエ
チル〕ペニシリン酸アリル 参考例A14の化合物の全バツチ（0.015mol、仮
定値）をトルエン100ml中で水素化トリブチルす
ず（5.17ml、0.019mol）と3.5日間反応させた。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル600ｇのクロ
マトグラフイー（溶離液として最初CH2Cl2、次
に11：1CH2Cl2：酢酸エチルを用いた）で精製す
ると以下の表題のＲ−およびＳ−エピマーが分離
された： Ｒ−エピマー（弱極性）、1.21ｇ．；tlc Rf0.55
（11：1CH2Cl2：酢酸エチル）；1H−nmr（CDCl3）
δ：1.49（ｓ、3H）、1.74（ｓ、3H）、3.92（dd、
1H、Ｊ＝４Hz、７Hz）、3.97（ｓ、3H）、4.46（ｓ、
1H）、4.65（ｍ、2H）、5.34（ｍ、3H）、5.44（ｄ、
1H、Ｊ＝７Hz）、5.92（ｍ、1H）、6.19（ｍ、1H）、
6.94（br ｓ、1H）、7.08（ｍ、1H）。 Ｓ−エピマー（強極性）、1.15ｇ．；tlc Rf0.35
（11：1CH2Cl2：酢酸エチル）；1H−nmr（CDCl3）
δ：1.47（ｓ、3H）、1.70（ｓ、3H）、3.95（ｓ、
3H）、4.03（dd、1H、Ｊ＝４Hz、８Hz）、4.47（ｓ、
1H）、4.65（ｍ、2H）、5.19（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、
534（ｍ、2H）、5.50（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、5.93
（ｍ、1H）、6.19（ｍ、1H）、6.90（ｍ、1H）、7.16
（ｍ、1H）． 実施例 B18 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−２−（１−ベンジル−
２−ピロリル−２−オキソ−１−ヒドロキシエ
チル〕ペニシリン酸アリル 参考例A15の全バツチのトルエン溶液400mlに
水素化トリブチルすず（10ml）を添加した。一晩
撹拌した後、更に水素化物（１ml）を添加し、混
合物を２時間流し、冷却し、留去してペンタン中
でこすると粗製生成物12.5ｇが得られた。ペンタ
ン粉化残液を留去し、シリカゲルクロマトグラフ
イーで、CH2Cl2によりトリブチルすず残留物を
溶出し、次に10：1CH2Cl2：酢酸エチルで溶出し
て更に3.0ｇの粗製生成物が得られた。一緒にし
た粗製生成物（15.5ｇ）をシリカゲルのクロマト
グラフイーで精製した。より極性の弱い不純物、
次にＲ−表題生成物が８：１トルエン：酢酸エチ
ルで溶出した、2.11ｇ：tlc Rf0.35（９：１トルエ
ン：酢酸エチル）；1H−nmr1.44（ｓ、3H）、1.71
（ｓ、3H）、3.76（ｍ、1H）、4.42（ｓ、1H）、4.64
（ｍ、2H）、5.08（ｄ、1H）、5.36（ｍ、3H）、5.62
（ABq、2H）、5.92（ｍ、1H）、6.27（ｍ、1H）、
7.16（ｍ、7H）；次により極性の強いＳ−表題生
成物が７：１トルエン：酢酸エチルで溶出した、
2.68ｇ；tlc Rf0.2（９：１ トルエン：酢酸エチ
ル 1H−nmr（CDCl3）δ：1.45（ｓ、3H）、1.68
（ｓ、3H）、3.83（dd、1H、Ｊ＝4.3、7.5Hz）、4.45
（ｓ、1H）、4.64（ｍ、2H、Ｊ＝7.5Hz）、5.18（ｄ、
1H）、5.27（ｄ、1H、Ｊ＝4.3Hz）、5.56（Abq、
2H、Ｊ＝14.6Hz）、5.93（ｍ、1H）、6.26（ｍ、
1H）、7.17（ｍ、7H）． 実施例 B19 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−２−（２−メトキシフ
エニル）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸アリル 参考例A16の全生成物（0.031mol、仮定値）水
素化トリブチルすず（24.6ml、26.6ｇ、
0.092mol）およびAIBN（約100mg）をベンゼン
（225ml）中で一緒にし、16時間還流し、留去する
と油状物が得られ、CH3CN500mlで希釈し、ヘキ
サン（４×200ml）で洗浄し、再留去すると油状
物が得られ、シリカゲル（直径８cm×長さ30cm）
クロマトグラフイーで溶離液として３：１エーテ
ル：ヘキサンを用いて精製し、75mlの分画を集め
た。分画21〜27を一緒にし、留去するとゼラチン
状油状物としてＲ−表題生成物1.23ｇが得られ
た；1H−nmr1.5（ｓ、3H）、1.75（ｓ、3H）、4.0
（ｓ、3H）、4.0−4.1（ｑ、1H）、4.5（ｓ、1H）、
4.7（dd、2H）、5.3−5.4（ｍ、3H）、5.6（ｄ、1H）、
5.9−6.0（ｍ、1H）、7.1（ｄ、1H）、7.15（ｔ、
1H）、7.6（ｔ、1H）、7.9（dd、1H）；tlc Rf0.26
（３：１エーテル：ヘキサン）、分画31〜42を一緒
にし、留去するとゼラチン状固型物としてＳ−表
題生成物が3.50ｇが得られた。1H−nmr1.5（ｓ、
3H）、1.7（ｓ、3H）、3.95（ｓ、3H）、4.0−4.5
（ｍ、1H）、4.45（ｓ、1H）、4.65（ｄ、2H）、5.65
（ｔ、1H）、5.85−5.95（ｍ、1H）、7.0（ｄ、1H）、
7.1（ｔ、1H）、7.6（ｔ、1H）、7.8（dd、1H）；tlc
Rf0.14（３：１ エーテル：ヘキサン）． 実施例 B20 ６−β−Ｒ−およびＳ−（１−ヒドロキシ−３，
３−ジメチル−２−オキソブチル）ペニシリン
酸アリル 参考例A17の表題化合物の全バツチ（0.10mol、
仮定値）のトルエン溶液に水素化トリブチルすず
（20ml、0.074mol）を添加し、撹拌した。16時間
撹拌した後、混合物を５時間還流し、次に冷却
し、留去し、残留物を20mlのCH2Clに溶解し、
tlcで検査しながら溶離液として９：１
CH2Cl2：酢酸エチルを用いた１Kgのシリカゲル
クロマトグラフイーで分離すると表題生成物の弱
極性(R)−エピマー2.61ｇが得られた；tlc Rf0.3
（９：１ トルエン：酢酸エチル、0.6（９：
1CH2Cl2：酢酸エチル）；1H−nmr1.22（ｄ、
9H）、1.49（ｓ、3H）、1.70（ｓ、3H）、3.55（ｄ、
1H、Ｊ＝10.6）、3.89（dd、1H、Ｊ＝6.28、4.48）、
4.46（ｓ、1H）、4.65（ｍ、2H）、5.01（dd、1H、
Ｊ＝10.6、6.28）、5.34（ｍ、2H）、5.48（ｄ、1H、
Ｊ＝4.48）、5.92（ｍ、1H）；および表題生成物の
強極性(S)−エピマー2.84ｇ；tlc Rf0.2（９：１ト
ルエン：酢酸エチル）、0.5（９：1CH2Cl2：酢酸
エチル）；1H−nmr1.25（ｓ、9H）、1.46（ｓ、
3H）、1.66（ｓ、3H）、3.89（dd、1H、Ｊ＝9.33、
4.45）、4.43（ｓ、1H）、4.66（ｍ、2H）、4.98（ｄ、
1H、Ｊ＝9.33）、5.34（ｍ、2H）、5.49（ｄ、1H、
Ｊ＝4.45）、5.92（ｍ、1H）。 実施例 B21 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−メチル−２−インドリル−２−オキソ
エチル〕ペニシリン酸アリル 参考例A18の表題化合物の全バツチ
（0.056mol、仮定値）を反応時間を還流１時間と
することの他は前述実施例に従つて精製するとＲ
−表題生成物を含む弱極性分画（より弱極性の不
純物がわずかに混入）および優先的な強極性Ｓ−
表題生成物、5.54ｇが得られた；tlc Rf0.25（９：
１トルエン：酢酸エチル）；1H−nmr（250MHz）、
1.47（ｓ、3H）、1.70（ｓ、3H）、3.58（br ｓ、
1H）、4.06（ｓ、3H）、4.09（dd、1H）、4.49（ｓ、
1H）、4.69（ｍ、2H）、5.29（ｍ、3H）、5.54（ｄ、
1H）、5.89（ｍ、1H）、7.46（ｍ、5H）。弱極性分
画を９：１トルエン：酢酸エチルを溶離液とした
クロマトグラフイーで再び分離すると弱極性表題
生成物1.25ｇが精製されて得られた；tlc Rf0.35
（９：１トルエン：酢酸エチル）；1H−nmr
（250MHz）、1.50（ｓ、3H）、1.76（ｓ、3H）、3.88
（ｄ、1H）、4.05（dd、1H）、4.08（ｓ、3H）、4.47
（ｓ、1H）、4.63（ｍ、2H）、5.42（ｍ、2H）、
5.47d、1H）、5.92（ｍ、1H）、7.45（ｍ、5H）． 実施例 B22 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（１−メチ
ル−２−イミダゾリル）−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸アリル 100°で１時間の反応時間、クロマトグラフイー
における溶離液として４：3CH2Cl2：酢酸エチル
を用い、強極性生成物分画のみを回収して、参考
例B20の方法により、参考例A19のトルエン溶液
化合物の全バツチ（0.0013mol、仮定値）から本
表題生成物39mgが得られた；tlc Rf0.5（１：
1CH2Cl2：酢酸エチル）；1H−nmr（300MHz）
1.49（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、3.99（ｓ、3H）、
4.03（dd、1H、Ｊ＝4.8、9.0）、4.50（ｓ、1H）、
4.63（ｍ、2H）、5.31（ｍ、3H）、5.61（ｄ、1H、Ｊ
＝4.8）、5.90（ｍ、1H）、7.07（ｓ、1H）、7.15（ｓ
、
1H）． 実施例 B23 ６−β−〔Ｓ−２−ベンゾチエニル）−１−ヒド
ロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリン酸アリ
ル クロマトグラフイーにおける溶離液として３：
１ヘキサン：酢酸エチルを用い、強極性生成物分
画のみを回収して、実施例B1の方法により、参
考例A20の化合物を含むトルエン溶液全体
（0.021mol、仮定値）から本表題生成物0.92ｇが
得られた；tlc Rf0.12（３：１ヘキサン：酢酸エ
チル）；1H−nmr（300MHz）1.45（ｓ、3H）、1.7
（ｓ、3H）、3.65（br ｓ、1H）、4.1（ｑ、1H）、4.5
（ｓ、1H）、4.65（ｄ、2H）、5.3−5.45（ｍ、3H）、
5.6（ｄ、1H）、5.85−6.0（ｍ、1H）、7.4−7.55
（ｍ、2H）、7.9−8.0（dd、2H）、8.4（ｓ、1H）． 実施例 B24 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−フエニル−４−チアゾリル）エチル〕
ペニシリン酸アリル 参考例A21からの化合物の全バツチ
（0.018mol、推定値）を３時間の還流、クロマト
グラフイーの溶離液として２：１ヘキサン：酢酸
エチルの使用およびクロマトグラフイーで主とし
て目的のＳ−エピマーを回収することの他は実施
例B10に従つて反応して生成物を単離すると1.6
ｇの部分的に精製された表題生成物が得られた。
これを溶離液に５：２ヘキサン：酢酸エチルを用
いたクロマトグラフイーで再び分離すると泡状固
型物として精製表題生成物0.78ｇが得られた；tlc
Rf0.23（２：１ヘキサン：酢酸エチル、0.12（５：
２ ヘキサン：酢酸エチル）；1H−nmr1.5（ｓ、
3H）、1.7（ｓ、3H）、4.15（ｑ、1H）、4.55（ｓ、
1H）、4.65（ｍ、2H）、5.3−5.5（ｍ、3H）、5.7
（ｄ、1H）、5.9（ｍ、1H）、7.5（ｍ、3H）、8.0（ｍ
、
2H）、8.3（ｓ、1H）． 実施例 B25 ６−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルフ
エニル）−２−オキソエチル〕ペニシリン酸ア
リル 反応時間が80°で４時間、クロマトグラフイー
の溶離に３：１ヘキサン：酢酸エチルの使用、お
よび優先的な強極性のＳ−エピマーのみを回収す
る他は、参考例B1の方法により、実施例A22の
化合物（6.0ｇ、0.013mol）から本表題生成物
1.06ｇが得られた；tlc Rf0.13（３：１ヘキサン：
酢酸エチル）；1H−nmr（300MHz）、1.5（ｓ、
3H）、1.7（ｓ、3H）、2.45（ｓ、3H）、3.65（br ｓ、
1H）、4.0−4.05（ｑ、1H）、4.5（ｓ、1H）、4.7
（ｄ、2H）、5.3−5.4（ｍ、2H）、5.4−5.5（ｍ、
1H）、5.6（ｄ、1H）、5.9−6.0（ｍ、1H）、7.3−7.4
（ｄ、2H）、7.9−8.0（ｄ、2H）． 実施例 B26 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシカルボニルフエニル）−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸アリル 参考例A23の表題化合物の全バツチ0.026mol推
定値）を200mlのトルエン溶液とし、実施例B24
に従つて反応させ単離した。最初のクロマトグラ
フイーの溶離液として５：２ヘキサン：酢酸エチ
ルを用い、次のクロマトグラフイーには５：４エ
ーテル：ヘキサンを用いて精製した強極性で、よ
り多量の表題生成物0.39ｇが得られた；tlc
Rf0.16（２：１ヘキサン：酢酸エチル）。 実施例 B27 ６−β−〔Ｓ−２−（４−シアノフエニル）−１
−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリン
酸アリル 参考例A24からの化合物の全バツチ（15.8ｇ、
0.033mol推定値）を実施例B24に従つて反応さ
せ、粗製生成物を単離した。まず溶離液に３：１
ヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフイ
ーで分離し、表題生成物（Ｒ−エピマー中に約1/
６含まれる）の濃縮液を温メタノールからの再結
晶により十分に精製された、0.77ｇ；tlc Rf0.15
（３：１ヘキサン：酢酸エチル）、0.20（２：１ヘ
キサン：酢酸エチル）；1H−nmr（300MHz）、1.45
（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、3.7（ｄ、1H）、4.0
（ｑ、1H）、4.45（ｓ、1H）、4.65（ｄ、2H）、5.3−
5.4（ｍ、3H）、5.6（ｄ、1H）、5.85−5.95（ｍ、
1H）、7.7−7.8（ｄ、2H）、8.1−8.2（ｄ、2H）． 実施例 B28 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３−メチル−３−フエニノキシブチル）−ペニ
シリン酸アリル 溶媒をトルエンとする他は実施例B24の方法に
により、参考例A25からの化合物の全バツチ
（3.0ｇ、5.7ｍmol）から本表題生成物が得られ、
溶離液に３：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたク
ロマトグラフイーにより油状物として表題生成物
1.2ｇが精製された；tlc Rf0.23（３：１ヘキサ
ン：酢酸エチル1H−NMR（CDCl3）delta
（ppm）：1.45（ｓ、3H）、1.5（ｓ、3H）、1.55（ｓ、
3H）、1.65（ｓ、3H）、3.8（br ｄ、1H、OH）、
3.9（ｑ、1H）、4.45（ｓ、1H）、4.55（ｓ、2H）、
4.65（ｄ、2H）、5.1（ｑ、1H）、5.25−5.4（dd、
2H）、5.45（ｄ、1H）、5.8−6.0（ｍ、1H）、7.3−
7.4（ｍ、5H）． 実施例 B29 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３，３−（スピロシクロヘキシル）ブチル〕ペ
ニシリン酸アリル 前述参考例の方法により、実施例A26からの生
成物の全バツチ（12ｇ、0.025mol）から本表題
生成物を得、まず溶離液に５：1CH2Cl2：アセト
ンを用いたクロマトグラフイー、次いで32：１
CH2Cl2：アセトンを用いたクロマトグラフイー
で分離して弱極性Ｒ−異性体、0.50ｇ、tlc
Rf0.26（５：１ヘキサン：酢酸エチル）、0.38
（32：1CH2Cl2：酢酸エチル）および優先的な強
極性Ｓ−異性体である表題生成物、1.59ｇ；tlc
Rf0.26（５：１ヘキサン：酢酸エチル）、0.29
（32：1CH2Cl2：アセトン）を得た。 実施例 B30 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
（１−アダマンチル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル 参考例B28の方法により、実施例A27の化合物
（10.7ｇ、0.021mol）から本表題生成物を得、溶
離液に７：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたクロ
マトグラフイーで分離し、生じた白色固型物をヘ
キサンとこすり、少量の目的物でない弱極性Ｒ−
異性体を除いた。収量は2.28ｇであつた；tlc
Rf0.18（３：１ヘキサン：酢酸エチル）；1H−
nmr（300MHz）1.5（ｓ、3H）、1.7（ｓ、3H）、1.75
−2.1（ｍ、15H）、3.0（br ｄ、1H）、3.9（ｑ、
1H）、4.4（ｓ、1H）、4.65（ｄ、2H）、4.95（dd、
1H）、4.25−5.4（dd、2H）、5.45（ｄ、1H）、5.85
−5.95（ｍ、1H）． 実施例 B31 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチ
ル）フエニル〕エチル〕ペニシリン酸アリル 参考例B28の方法により、実施例A28の化合物
（12ｇ、0.020mol）から本表題生成物を得、溶離
液に４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマ
トグラフイーで分離すると弱極性Ｒ−異性体、
0.03ｇ、tlc Rf0.20（４：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）および目的の強極性Ｓ−表題生成物0.87ｇが
得られた；tcl Rf0.15（４：１ヘキサン：酢酸エ
チル）；1H−nmr（300MHz）0.1(s)、0.9(s)、1.45
(s)、1.65(s)、3.4(d)、4.0(q)、4.45(s)、4.65(d)、4.
8
(s)、5.25−5.45(m)、5.55(d)、5.8−6.0(m)、7.4(d)、
7.95(d)． 実施例 B32 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル 溶離液として４：５ヘキサン：酢酸エチルを用
いて、参考例B28の方法により、実施例A29の化
合物（2.6ｇ、5.2ｍmol）から強極性Ｓ−異性体
である表題生成物0.40ｇを得た；tlc Rf0.28（１：
１ヘキサン：酢酸エチル）；1H−nmr（300MHz）
1.45(s)、1.6(s)、1.65(s)、4.0(q)、4.45(s)。 実施例 B33 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（クロロメチル）フエニル）エチル〕
ペニシリン酸アリル クロマトグラフイーの溶離液に５：２ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて、実施例B28の方法によ
り、参考例A30のクロマトグラフイー分離により
２番目に溶出する異性体（0.61ｇ、1.2ｍmol）か
ら本表題生成物0.13ｇが得られた；tlc Rf0.24
（５：２ヘキサン：酢酸エチル）0.29（１：１ヘキ
サン：酢酸エチル）。相当する脱塩素化合物、６
−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−
（４−メチルフエニル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル、0.13ｇが副産物として得られた。tlc
Rf0.30（５：２ヘキサン：酢酸エチル）、0.34
（２：１ヘキサン：酢酸エチル）。 同様にして、参考例A30の最も強極性の異性体
からも表題生成物が得られ、最も弱極性の異性体
からは相当する６−β−（Ｒ−異性体）が得られ
た。 実施例 B34 ６−β−〔Ｒ−およびＳ−１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−メチル−３−インドリル）２−オキソ
エチル〕ペニシリン酸アリル 参考例A31の全生成物（0.043mol推定値）を
100mlのトルエンに溶解し、水素化トリブチルす
ず（17.35ml、0.0645mol）を添加し、混合物を１
時間還流し、留去すると油状物（14.7ｇ）が得ら
れ、これを溶離液に７：1CH2Cl2：酢酸エチルを
用いたクロマトグラフイーで分離した。弱極性異
性体を含む分画を一緒にし、再度クロマトグラフ
イーにより表題のＲ−異性体、3.65ｇが得られ
た；1H−nmr1.49（ｓ、3H）、1.76（ｓ、3H）、
3.87（ｓ、3H）、3.98（dd、1H、Ｊ＝4.73、7.88
Hz）、4.45（ｓ、1H）、4.65（ｍ、2H）、5.28（ｍ、
3H）、5.45（ｄ、1H、Ｊ＝4.73Hz）、5.93（ｍ、
1H）、7.35（ｍ、3H）、8.08（ｓ、1H）、8.38（ｍ、
1H）．目的の強極性異性体を含む分画を一緒に
し、再度クロマトグラフイーにより表題のＳ−異
性体、3.37ｇが得られた；tlc Rf0.3（７：
1CH2Cl2：酢酸エチル）；1H−nmr1.47（ｓ、
3H）、1.69（ｓ、3H）、3.86（ｓ、3H）、4.06（dd、
1H、Ｊ＝4.33、8.66Hz）、4.48（ｓ、1H）、4.72
（ｍ、2H）、5.34（ｍ、3H）、5.59（ｄ、1H、Ｊ＝
4.33Hz）、5.94（ｍ、1H）、7.36（ｍ、3H）、8.25
（ｍ、1H）、8.39（ｍ、1H）． 実施例 B35 ６−β−〔Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−
オキソブチル〕ペニシリン酸アリル クロマトグラフイーの溶離液に３：２ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いて、実施例B28の方法によ
り、参考例A32の化合物（4.58ｇ、8.2ｍmol）か
ら本表題生成物0.91ｇが得られた；1H−nmr1.43
（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）、1.51（ｓ、3H）、1.60
（ｓ、3H）、3.62（ｄ、1H、４Hz）、3.89（dd、1H、
Ｊ＝４Hz、４Hz）、4.40（ｓ、1H）、4.62（ｄ、2H、
４Hz）、4.93（ｍ、1H）、5.06（ｓ、2H）、5.22−
5.48（ｍ、4H）、5.89（ｍ、1H）、7.30（ｓ、5H）。 実施例 B36 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル クロマトグラフイーの溶離液に１：７酢酸エチ
ル：CHCl3を用いて、実施例B28の方法により、
参考例A33の化合物（2.81ｇ、4.65ｍmol）から
弱極性の表題生成物のＲ−異性体、0.68ｇ、およ
び目的の強極性の表題生成物、0.94ｇが得られ
た；1H−nmr1.44（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、
3.69（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、3.96（dd、1H、Ｊ＝４
Hz、４Hz）、4.45（ｄ、2H、Ｊ＝４Hz）、5.18（ｓ、
2H）、5.30（ｍ、3H）、5.50（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz）、
5.89（ｍ、1H）、7.35（ｓ、5H）、7.46（ｄ、Ｊ＝６
Hz）、7.95（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）． 実施例 B37 ６−β−６〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ
−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）エチル〕
ペニシリン酸アリル 溶離液に１：９酢酸エチル：CHCl3を用いて、
参考例B28の方法により、実施例A34の全生成物
（11.0ｇ、0.02ml）から本表題生成物2.82ｇが得ら
れた；1H−nmr1.27（ｓ、3H）、1.40（ｔ、3H、Ｊ
＝４Hz）、1.59（ｓ、3H）、3.76（ｄ、1H、Ｊ＝４
Hz）、3.80（dd、1H、Ｊ＝４Hz、４Hz）、4.19（ｑ、
2H、Ｊ＝４Hz）、4.39（ｓ、1H）、4.52（ｄ、2H、
Ｊ＝４Hz）、4.89（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz）、5.26（ｍ、
４Hz）、5.80（ｍ、1H）、7.19（ｄ、1H、Ｊ＝８
Hz）、7.32（ｔ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.43（ｔ、1H、
Ｊ＝４Hz）、7.57（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.73（ｄ、
1H、Ｊ＝４Hz）、7.87（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）． 実施例 B38 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）エチル〕ペニ
シリン酸アリル 溶離液に１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いて
参考例B28の方法により、実施例A35の化合物
（0.59ｇ、1.25ｍmol）から油状物として本表題生
成物0.14ｇが得られた；1H−nmr1.39（ｓ、3H）、
1.59（ｓ、3H）、3.94（dd、1H、Ｊ＝４Hz、４Hz）、
4.38（ｓ、1H）、4.57（ｄ、2H、Ｊ＝４Hz）、5.25
（ｍ、3H）、5.45（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、5.81（ｍ、
1H）、6.98（ｄ、2H、Ｊ＝４Hz）、7.21（ｍ、2H）、
7.39（ｓ、2H）． 実施例 B39 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（３−キノリル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル 反応時間を55°で６時間とし、優先的なＳ−エ
ピマーのみを１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離
液とするクロマトグラフイーで回収する実施例
B10の方法により、参考例A36の化合物（0.25ｇ、
0.5ｍmol）から本表題生成物41mgが得られた；
tlc Rf0.4（２：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−
nmr1.44（ｓ、3H）、1.64（ｓ、3H）、4.11（dd、
1H、Ｊ＝３および４Hz）、4.48（ｓ、1H）、4.63
（ｄ、3H、Ｊ＝４Hz）、5.30（ｍ、2H）、5.54（ｄ、
1H、Ｊ＝８Hz）、5.61（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz）、7.56
（ｔ、1H、Ｊ−４Hz）、7.76（ｔ、1H、Ｊ＝４
Hz）、7.87（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、8.05（ｄ、1H、
Ｊ＝４Hz）、8.90（ｓ、1H）、9.41（ｓ、1H）． 実施例 B40 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕ペニ
シリン酸アリル クロマトグラフイーなしで、実施例B28の方法
により、参考例A37の化合物（0.16ｇ、0.34ｍ
mol）から本表題生成物、0.11ｇが得られた；tlc
Rf0.25（１：１酢酸エチル：ヘキサン）；1H−
nmr1.47（ｓ、3H）、1.70（ｓ、3H）、4.04（dd、
1H、Ｊ＝４および５Hz）、4.50（ｓ、1H）、4.69
（ｄ、3H、Ｊ＝４Hz）、5.38（ｍ、4H）、5.57（ｄ、
1H、Ｊ＝４Hz）、5.95（ｍ、1H）、6.80（br ｄ、
2H）、7.94（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）． 実施例 B41 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−ナフチル）エチル〕ペニシリン酸ア
リル クロマトグラフイーなしで、実施例B10の方法
により、参考例A38の精製物（2.11ｇ、4.2ｍ
mol）から本表題生成物1.08ｇが得られた；tlc
Rf（２：１ヘキサン：酢酸エチル）、1H−nmr1.46
（ｓ、3H）、1.71（ｓ、3H）、3.74（ｄ、1H、Ｊ＝
６Hz）、4.1（dd、1H、Ｊ＝４Hz、４Hz）、4.50
（ｓ、1H）、4.66（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）、5.34（ｍ、
2H）、5.60（ｍ、2H）、5.94（ｍ、1H）、7.60（ｍ、
2H）、7.97（ｍ、4H）、8.64（ｓ、1H）． 方法Ｃ−アシル化 実施例 C1 ６−β−〔Ｓ−１−アセトキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル 実施例B1の主要の強極性(S)表題生成物（100
mg、0.0027mol）を３mlのピリジンに溶解し、0°
で１mlの無水酢酸と反応させる。混合物を暖め、
３時間後３mlの飽和NaHCO3に注ぎ、エーテル
（２×５ml）で抽出した。有機層を留去すると油
状物として表題生成物、110mgが得られた、tlc
Rf0.75（１：１エーテル：ヘキサン）；1H−
nmr1.48（ｓ、3H）、1.76（ｓ、3H）、2.12（ｓ、
3H）、4.20（dd、1H、Ｊ＝4.8、10Hz）、2.54（ｓ、
1H）、4.68（ｍ、1H）、5.32−5.44（ｍ、2H）、5.68
（ｄ、1H、Ｊ＝4.8）、5.96（ｍ、1H）、6.78（ｄ、
1H、Ｊ＝10Hz）． 実施例 C2 ６−β−〔Ｓ−１−アセトキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸ベンジ
ル 実施例B2のＳ−エピマー表題化合物（100mg、
0.0026mol）を0.1mlのDMAPを含む２mlのピリ
ジンに溶解し、0°で１mlの無水酢酸と反応させ、
撹拌しながら１時間で暖め、２mlの冷却した飽和
NaHCO3で反応を停め、酢酸エチル（２×５ml）
で抽出し、乾燥し、留去すると泡状固型物として
表題生成物110mgが得られた；tlc Rf0.85（１：１
酢酸エチル：ヘキサン）；1.44（ｓ、3H）、1.68
（ｓ、3H）、2.12（ｓ、3H）、4.21（dd、1H、Ｊ＝
4.5、8.5Hz）、5.22（ｓ、1H）、5.57（ｄ、1H、Ｊ＝
4.5Hz）、6.34（ｄ、1H）、Ｊ＝8.5Hz）、7.30−8.06
（ｍ、10H）；i.r.（CHCl3）cm-1：2970(m)、1780(s)、
1745(s)、1695(s)、1450(m)、1230(s)、765(s)。 実施例 C3 ６−β−〔Ｒ−１−アセトキシ−２−オキソ−
１−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸ベンジ
ル 前述の実施例の方法により、実施例B2のＲ−
エピマー表題化合物（200mg）から油状物として
本表題生成物、220mgが得られた、tlc Rf0.70
（１：１酢酸エチル：ヘキサン）、1H−nmr1.42
（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、2.12（ｓ、3H）、4.21
（dd、1H、Ｊ＝4.5、9.5Hz）、5.21（ｓ、2H）、5.54
（ｄ、1H、Ｊ＝4.5Hz）、6.34（ｄ、1H、Ｊ＝9.5
Hz）、7.32−8.10（ｍ、10H）；i.r.（ニート）cm-1：
2985(m)、1780(s)、1748(s)、1692(s)、1600(w)、1450
(w)、1375(m)、1231(s)． 方法Ｄ−アリルエステルの脱保護化 実施例 D1 ６−β−〔Ｓ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸カリウ
ム 実施例B1の主要な強極性(S)表題化合物（0.56
ｇ、1.5ｍmol）を25mlの酢酸エチルに溶解し、
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ム（0.086ｇ、0.075mol）、トリフエニルホスフイ
ン（0.086ｇ、0.33ｍmol）および酢酸エチル
（2.98ml）中の２−エチルヘキサン酸カリウムの
順に反応させ、２時間撹拌し、過すると粗製の
本表題生成物が回収された。これを30mlの水に溶
解し、酢酸エチル（２×30ml）で洗浄し凍結乾燥
すると精製された表題生成物、324mlが得られ
た；1H−nmr（D2O）1.34（ｓ、3H）、1.50（ｓ、
3H）、3.98（dd、1H、Ｊ＝4.2、9.9Hz）、4.15（ｓ、
1H）、5.40（ｄ、1H、Ｊ＝4.2Hz）、5.44（ｄ、1H、
Ｊ＝9.9Hz）、7.43−7.89（ｍ、５Hz）；i.r.（KBr）
cm-13449(b)、2965(w)、1785(s)、1760(s)、1595(m)、
1620(s)、1380(m)、1240(m)． 実施例 D2 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸ナトリ
ウム 実施例B1の少量の方の弱極性(R)表題化合物
（150mg、0.0004mol）の酢酸エチル（６ml）溶液
中にテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム（20mg）、トリフエニルホスフイン（20mg）
および0.5M2−エチルヘキサン酸カリウムの酢酸
エチル溶液0.8ml（0.0004mol）の順に添加した。
１時間撹拌後、混合物をエーテルで希釈するとゴ
ム状固型物が沈殿した。それら全体を等量の水で
抽出し、水層を分離し、希HClで酸性にし、等量
の酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル層を留去し
た。生成した遊離酸をNaHCO3で中和して水に
溶解し、酢酸エチルで洗浄し、最後は凍結乾燥す
るとガラス状固型物として表題生成物30mgが得ら
れた；1H−nmr（D2O）：1.39（ｓ、3H）、1.54（ｓ、
3H）、4.05（ｓ、1H）、4.06（dd、2H、Ｊ＝4.2、
10Hz）、5.38（ｄ、1H、Ｊ＝4.2Hz）、5.50（ｄ、
1H、Ｊ＝10Hz）、7.40−7.88（ｍ、5H）． 実施例 D3 ６−β−〔Ｓ−１−アセトキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸カリウ
ム 実施例C1の表題化合物（100mg、0.00024mol）
を５mlの酢酸エチルに溶解した。テトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム（15ml）トリ
フエニルホスフイン（15mg）を添加し、混合物を
30分撹拌した。次に0.5M2−エチルヘキサン酸カ
リウム酢酸エチル溶液（250ml）を添加し、混合
物を２時間撹拌し、半量の水で抽出した。浮濁化
のため、辛じて水層が分離され、凍結乾燥すると
ゴム状固型物として表題生成物、70mgが得られ
た；1H−nmr（D2O）1.40（ｓ、3H）、1.58（ｓ、
3H）、2.02（ｓ、3H）、4.18（dd、1H、Ｊ＝4.2、
9.5Hz）、4.20（ｓ、1H）、5.48（ｄ、1H、Ｊ＝4.2
Hz）、6.42（ｄ、1H、Ｊ＝9.5Hz）、7.40−7.96（ｍ、
5H）． 実施例 D4 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソプ
ロピル）ペニシリン酸カリウム 実施例B3の表題生成物（75mg、0.24ｍmol）を
2.5mlの酢酸エチルに溶解しテトラキス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム（14mg、0.053ｍ
mol）および２−エチルヘキサン酸カリウムの順
に反応させた。撹拌５分後、反応溶液から沈殿が
生成し始めた。2.5時間撹拌後、粗製の吸湿性の
表題生成物（130mg）が過により回収された。
これを５mlの水に溶解し、５mlの酢酸エチルで抽
出し、水層を凍結乾燥すると固型の表題生成物、
48mgが得られた；tlc Rf0.01（１：１）；1H−nmr
（D2O）1.41（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、2.23（ｓ、
3H）、3.84（dd、1H、Ｊ＝3.9、9.6Hz）、4.16（ｓ、
1H）、4.62（ｄ、1H）、Ｊ＝9.6Hz）、5.43（ｄ、1H、
Ｊ＝3.9Hz）；i.r.（KBr）cm-13500(b)、2985(m)、
1775(s)、1760(s)、1605(s)、1395(m)、1200(s)、1060
(m)． 実施例 D5 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソプ
ロピル）ペニシリン酸カリウム 前述実施例の方法に従つて、実施例B4の表題
化合物（0.14ｇ、0.0045mol）から本表題化合物
が得られた。粗製沈殿物は粘着性で、うまく過
できないので、反応混合物を５mlの酢酸エチルお
よび10mlの水で希釈した。水層を分離し、凍結乾
燥すると吸湿性泡状物として表題生成物、140mg
が得られた；1H−nmr（D2O）1.41（ｓ、3H）、
1.58（ｓ、3H）、2.26（ｓ、3H）、3.92（dd、1H、
Ｊ＝3.6、9.6Hz）、4.12（ｓ、1H）、5.34（ｄ、1H、
3.6Hz）；i.r.（KBr）cm-13450(b)、2995(w)、1760(s)
、
1610(s)、1400(s)、1320(m)． 実施例 D6 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−フリル）エチル〕ペニシリン酸カリ
ウム エチルヘキサン酸カリウムを他の試薬よりも15
分後に添加すること以外は実施例D1の方法によ
り、実施例B5のlp Ｒ−エピマーである表題化
合物（80mg）から凍結乾燥された表題生成物、65
mgが得られた；1H−nmr（D2O）1.52（ｓ、3H）、
1.69（ｓ、3H）、4.13（dd、1H）、4.18（ｓ、1H）、
5.38（ｄ、1H）、5.52（ｄ、1H）、6.72（ｍ、1H）、
7.62（ｄ、1H）、7.89（ｍ、1H）；i.r.（KBr）cm
-13480(b)、1760(s)、1670(s)、1610(s)、1470(m)、
1390(m)、1320(m)． 実施例 D7 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−フリル）エチル〕ペニシリン酸カリ
ウム 実施例D6の方法により、実施例B5のmp Ｓ−
エピマーである表題化合物（125mg）から凍結乾
燥された本表題生成物、97mgが得られた；1H−
nmr（D2O）：1.45（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、4.11
（dd、1H）、4.24（ｓ、1H）、5.28（ｄ、1H）、5.47
（ｄ、1H）、6.73（ｍ、1H）、7.68（ｍ、1H）、7.89
（ｍ、1H）；i.r.（KBr）cm-13475(b)、1785(s)、
1685(s)、1610(s)、1470(m)、1390(m)、1320(m)． 実施例 D8 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸カリウム 実施例D6の方法により、実施例B6のＳ−表題
化合物（221mg）から本表題生成物、174mgが得ら
れた；1H−nmr（D2O）1.44（ｓ、3H）、1.60（ｓ、
3H）、3.88（ｓ、3H）、4.14（dd、1H）、4.23（ｓ、
1H）、5.50（ｍ、2H）、7.05（ｄ、2H）、8.00（ｄ、
2H）；（KBr）cm-1：3475(b)、2995(w)、1785(s)、
1770(m)、1685(m)、1610(s)、1395(m)、1320(m)、1275
(m)、1180(m)． 実施例 D9 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸カリウム 実施例D6の方法により実施例B6のＲ−表題化
合物（124mg）から本表題生成物93mgが得られ
た；1H−nmr（D2O）1.51（ｓ、3H）、1.67（ｓ、
3H）、3.90（ｓ、3H）、4.15（ｍ、1H）、4.16（ｓ、
1H）、5.47（ｄ、1H）、5.58（ｄ、1H）、7.15（ｄ、
2H）、8.01（ｄ、1H）；ir（KBr）cm-13420(b)、
2995(w)、1770(s)、1680(m)、1610(s)、1400(m)、1365
(m)、1180(m)． 実施例 D10 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−チエニル）エチル〕ペニシリン酸カ
リウム 実施例B7の表題化合物（130mg）を実施例D1
の方法に従つて反応させた。反応終了時に、反応
混合物を10mlの酢酸エチルおよび20mlの水で希釈
した。水層を分離し、新鮮な酢酸エチル２×20ml
で洗浄し、凍結乾燥すると20mg以上の表題生成物
が得られた；ir（KBr）cm-13480(b)、2985(w)、
1790(s)、1770(s)、1670(m)、1610(s)、1390(m)；1H
−nmr（D2O）1.63（ｓ、3H）、4.11（dd、1H）、
4.28（ｓ、1H）、5.39（ｄ、1H）、5.50（ｄ、1H）、
7.30（dd、1H）、7.98（ｍ、1H）、8.11（dd、1H）． 実施例 D11 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−チエニル）エチル〕ペニシリン酸カ
リウム 前述実施例の方法により、実施例B8の表題化
合物（300mg）から凍結乾燥された本表題生成物
が20mg以上得られた；ir（KBr）cm-1：3420(b)、
2985(w)、1785(s)、1765(s)、1605(s)、1415(m)；1H
−nmr（D2O）1.56（ｓ、3H）、1.72（ｓ、3H）、
4.22（dd、1H）、4.23（ｓ、1H）、5.46（ｄ、1H）、
5.58（ｓ、1H）、7.32（ｍ、1H）、8.06（ｍ、2H）． 実施例 D12 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−フエニル）エチル〕ペニシリン酸カリウム
１−β−オキシド 前述実施例の方法に従つて、実施例F1のβ−
オキシドから凍結乾燥された表題生成物が20mg以
上得られた；ir（KBr）cm-13450(b)、2995(w)、
1780(s)、1680(s)、1620(s)、1445(w)、1390(m)、1330
(m)、1060(m)；1H−nmr（D2O）1.28（ｓ、3H）、
1.60（ｓ、3H）、4.14（dd、1H）、4.34（ｓ、1H）、
5.35（ｄ、1H）、5.89（ｄ、1H）、7.52−8.01（ｍ、
5H）． 実施例 D13 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（フエニ
ル）エチル〕ペニシリン酸カリウム１−α−オ
キシド 実施例D11の方法に従つて、実施例F1のα−オ
キシド（0.1ｇ）より表題生成物を得、凍結乾燥
した；ir（KBr）cm-13420(b)、2990(w)、1775(s)、
1685(m)、1620(s)、1400(m)、1040(m)；1H−nmr
（D2O）：1.34（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、4.28（ｓ
、
1H）、4.42（dd、1H）、4.90（ｄ、1H）、4.81（ｄ、
1H）、7.55−8.04（ｍ、5H）． 実施例 D14 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸カリウ
ム１，１−ジオキシド 実施例D11の方法に従つて、実施例F2の表題化
合物（0.028ｇ）から凍結乾燥した本表題生成物、
20mg以上、が得られた；1H−nmr（D2O）1.45
（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、4.25（dd、1H）、4.35
（ｓ、1H）、5.31（ｄ、1H）、5.95（ｄ、2H）、7.58
−8.10（ｍ、5H）． 実施例 D15 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（１−ナフチル）エチル〕ペニシリン酸カ
リウム 実施例D1の手順により、実施例B9の強極性の
Ｓ−エピマー（0.40ｇ、0.94ｍmol）から表題生
成物の酢酸エチル溶液が得られた。反応混合物を
30mlの水で希釈し、水層を分離し、新鮮な酢酸エ
チル（５×20ml）で洗浄し、凍結すると粉末とし
て表題生成物、300mgが得られた；1H−nmr1.35
（ｓ、3H）、1.58（ｓ、3H）、4.09（dd、1H）、4.21
（ｓ、1H）、5.28（ｄ、1H）、5.60（ｓ、1H）、7.58
−8.20（ｍ、7H）；ir（KBr）cm-13815（ｓ、ｂ）、
2985(w)、1740(s)、1720(s)、1600(s)、1400(m)、1315
(w)． 実施例 D16 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３−フエニルプロピル）ペニシリン酸カリウム 実施例G1の表題化合物（116mg、0.28ｍmol）
を６mlの酢酸エチルに溶解した。テトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム（10mg）、ト
リフエニルホスフイン（10mg）およびエチルヘキ
サン酸カリウム（0.5M酢酸エチル溶液0.57ml、
0.28ｍmol）の順に添加した。30分撹拌した後、
混合物を過し、塊を酢酸エチル（４×10ml）で
洗浄し、15mlの水に溶解し、新鮮な酢酸エチル
（３×15ml）で洗浄し、凍結乾燥すると白色のふ
わふわした粉末として表題生成物、61mgが得られ
れ；1H−nmr1.45（ｓ、3H）、1.57（ｓ、3H）、
3.92（dd、1H）、4.07（ｓ、2H）、4.20（ｓ、1H）、
4.78（ｄ、1H）、5.45（ｄ、1H）、7.23（ｄ、2H）、
7.36（ｍ、3H）． 実施例 D17 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３−（２−チエニル）プロピル〕ペニシリン酸
カリウム ８mlの酢酸エチルに溶解した実施例G2の表題
化合物（0.255ｇ、0.64ｍmol）に、テトラキス
（トリフエニルホスフイン）パラジウム（15mg）、
トリフエニルホスフイン（15mg）および２−エチ
ルヘキサン酸カリウム（5M酢酸エチル溶液1.28
ml、0.64mol）の順に添加した。30分後、反応混
合物を過し、パラジウム触媒を回収するが、沈
殿したコロイド状生成物は紙を通過した。液
を30mlの水で抽出した。水層を分離し、新鮮な酢
酸エチル（４×20ml）で洗浄し、凍結乾燥すると
粗製の表題生成物、243mgが得られた。これを酢
酸エチルとこすると精製された表題生成物、159
mgが得られた。 1H−nmr（D2O／CD3CN）1.81（ｓ、3H）、1.94
（ｓ、3H）、4.20（dd、1H）、4.52（ｓ、1H）、4.62
（ｓ、2H）、5.09（ｄ、1H）、5.80（ｄ、1H）、7.31
（ｍ、1H）、7.40（ｍ、1H）、7.73（ｍ、1H）． 実施例 D18 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸カリウム１−α−オキシド 実施例D16の方法により、実施例F3の１−α−
オキシド表題化合物（50mg、0.12ｍmol）から本
表題生成物、48mgが得られた。1H−nmr（D2O）
1.27（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、3.94（ｓ、3H）、
4.16（dd、1H）、4.36（ｓ、1H）、5.37（ｄ、1H）、
5.86（ｄ、1H）、7.12（ｄ、2H）、8.05（ｄ、2H）． 実施例 D19 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸カリウム１−β−オキシド 実施例D16の方法により、実施例F3の１−β−
オキシド表題化合物（50mg、0.12ｍmol）から本
表題生成物、53mgが得られた；1H−nmr（D2O）
1.35（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、3.94（ｓ、3H）、
4.29（ｓ、1H）、4.41（dd、1H）、4.91（ｄ、1H）、
5.78（ｄ、1H）、7.13（ｄ、2H）、8.05（ｄ、2H）． 実施例 D20 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸カリウム１−β−オキシド 実施例D15の方法により、実施例F4の表題化合
物（50mg、0.12ｍmol）から本表題生成物、40mg
が得られた；1H−nmr（D2O）1.33（ｓ、3H）、
1.72（ｓ、3H）、3.93（ｓ、3H）、4.34（ｓ、1H）、
4.42（dd、1H）、5.20（ｄ、1H）、5.85（ｄ、1H）、
7.10（ｄ、2H）、8.01（ｄ、2H）． 実施例 D21 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−ジメチルアミノフエニル）エチル〕
ペニシリン酸カリウム 実施例D16の方法により、実施例B12のＳ−表
題化合物（0.20ｇ、0.48ｍmol）から本表題生成
物0.14ｇが得られた；1H−nmr（D2O）1.45（ｓ、
3H）、1.63（ｓ、3H）、3.07（ｓ、6H）、4.08（dd、
1H）、4.27（ｓ、1H）、5.46（ｄ、1H）、5.51（ｄ、
1H）、6.82（ｄ、2H）、7.94（ｄ、2H）；ir（KBr）
cm-1：3433(b)、2975(w)、1780(s)、1655(s)、1601
(s)、1375(m)、1197(m)． 実施例 D22 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−ジメチルアミノフエニル）エチル〕
ペニシリン酸カリウム 実施例D16の方法により、実施例B12のＲ−表
題化合物（0.20ｇ、0.48ｍmol）から本表題生成
物、0.13ｇが得られた；1H−nmr（D2O）1.54
（ｓ、3H）、1.69（ｓ、3H）、3.05（ｓ、6H）、4.15
（dd、1H）、4.19（ｓ、1H）、5.50（ｄ、1H）、5.60
（ｄ、1H）、6.77（ｄ、2H）、7.89（ｄ、2H）；ir
（KBr）cm-1：3460(b)、2988(w)、1756(m)、1603(s)、
1193(w)． 実施例 D23 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−フルオロフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸ナトリウム 実施例B13のＳ−表題化合物（2.16ｇ、5.49ｍ
mol）を20mlのCH2Cl2に溶解し、N2で一掃した。
トリフエニルホスフイン（220mg）、エチルヘキサ
ン酸ナトリウム（1.391M酢酸エチル溶液3.95ml、
5.49ｍmol）およびテトラキス（トリフエニルホ
スフイン）パラジウム（220mg）の順に添加した。
１時間後、表題生成物を過で回収し、４：１酢
酸エチル：CH2Cl2そして最後にエーテルで洗浄
した、2.08ｇ．；1H−nmr（D2O）1.45（ｓ、3H）、
1.61（ｓ、3H）、4.08（ｑ、1H）、4.25（ｓ、1H）、
5.516（ｄ、1H）、5.523（ｄ、1H）、7.28（ｍ、2H）、
8.08（ｍ、2H）；ir（KBr）cm-11770、1754、1688、
1602. 実施例 D24 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−フルオロフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸ナトリウム 前述実施例の方法により、実施例B13のＲ−表
題化合物（1.06ｇ、2.69ｍmol）から本表題生成
物のCH2Cl2溶液が得られた。（等量の酢酸エチル
を添加し、CH2Cl2を留去するが、生成物は溶液
中に残つた。）混合物の溶媒を留去し、残留物の
油状物をヘキサンと、次に１：１酢酸エチル：ヘ
キサンとこすると過できる固形物として粗製の
表題生成物、0.79ｇが得られた。これをそれぞれ
５mlの酢酸エチルと水に溶解した。PHを8.1から
2.8に調整し、層を分離した。水層を５mlの新鮮
な酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にし、留去
すると、６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オ
キソ−２−（４−フルオロフエニル）エチル〕ペ
ニシリン酸、0.513ｇ、1.45ｍmolが得られた。こ
れを５mlの酢酸エチルに溶解した。エチルヘキサ
ン酸ナトリウム（1.391M酢酸エチル溶液1.04ml、
1.45ｍmol）を添加し、３倍量のヘキサンを添加
すると表題生成物、0.43ｇが沈殿した；1H−nmr
（D2O）1.52（ｓ、3H）、1.67（ｓ、3H）、4.19（ｓ、
1H）、4.20（ｑ、1H）、5.49（ｄ、1H）、5.61（ｄ、
1H）、7.29（ｍ、2H）、8.08（ｍ、2H）；ir（KBr）
cm-11757、1685、1602、1372. 実施例 D25 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−プロペニルオキシ）フエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸カリウム 実施例D16の方法により、実施例B14の表題化
合物（65mg、0.15ｍmol）から本表題生成物、52
mgが得られた；1H−nmr（D2O）：1.45（ｓ、3H）、
1.62（ｓ、3H）、1.68（dd、3H）、4.05（dd、1H）、
4.25（ｓ、1H）、5.14（ｍ、1H）、5.52（2d、2H）、
6.52（ｍ、1H）、7.12（ｄ、2H）、8.02（ｄ、2H）；
ir（KBr）cm-13450(b)、2985(w)、1785(s)、1770(s)、
1690(s)、1610(s)、1395(m)、1280(m)． 実施例 D26 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（プロペニルオキシフエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸カリウム 等量のエーテルを反応に添加して、最初に生成
物を沈殿させることの他は、実施例D16の方法に
より、実施例B15の表題化合物（62.5mg、0.145ｍ
mol）から本表題生成物、41mgが得られた；1H
−nmr（D2O）：1.52（ｓ、3H）、1.65（ｍ、6H）、
4.18（ｍ、2H）、5.15（ｍ、1H）、5.49（ｄ、1H）、
5.58（ｄ、1H）、6.54（ｍ、1H）、7.13（ｄ、2H）、
8.00（ｄ、2H）；ir（KBr）cm-13450(b)、1760(s)、
1680(s)、1610(s)、1400(m)． 実施例 D27 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）−２−オキソエチル〕ペニシ
リン酸カリウム 実施例D16の方法により、実施例G3の表題化
合物（25mg、0.064ｍmol）から本表題生成物、
8.5mgが得られた；1H−nmr（D2O）：1.42（ｓ、
3H）、1.62（ｓ、3H）、4.05（dd、1H）、4.23（ｓ、
1H）、5.46（ｄ、1H）、5.50（ｄ、1H）、6.82（ｄ、
2H）、7.95（ｄ、2H）． 実施例 D28 ６−β−〔Ｓ−２−（３−チエニル）−２−オキ
ソ−１−ヒドロキシエチル〕ペニシリン酸カリ
ウム 実施例B16の表題化合物（1.50ｇ、0.0039ｍ
mol）を25mlの酢酸エチルに溶解した。テトラキ
ス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（100
mg、0.0087ｍmol）およびトリフエニルホスフイ
ン（100mg、0.39ｍmol）の順に添加し、混合物
を３分撹拌した。最後に２−エチルヘキサン酸カ
リウム（0.5M酢酸エチル溶液7.86ml、
0.0039mol）を注射筒で２分間に添加した。2.5時
間撹拌後、固型物を過で回収し、酢酸エチルで
再びパルプ状にすると表題生成物、0.92ｇが得ら
れた；mp233−234°（分解）；ms：親ピーク263、
基準ピーク100；1H−nmr（D2O）δ（300MHz）；
1.45（ｄ、3H）、1.65（ｄ、3H）、4.1（ｍ、1H）、
4.3（ｓ、1H）、5.4（ｄ、1H）、5.5（ｄ、1H）、7.6
（ｍ、1H）、8.6（ｓ、1H）． 実施例 D29 ６−β−〔Ｓ−２−（１−メチル−２−ピロリ
ル）−２−オキソ−１−ヒドロキシエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例B17の強極性Ｓ−エピマー化合物（1.15
ｇ、3.04ｍmol）を酢酸エチル（12ml）および
CH2Cl2（５ml）に溶解し、テトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム（120mg）、トリフエ
ニルホスフイン（120mg）およびエチルヘキサン
酸ナトリウム（1.39M12：５酢酸エチル：
CH2Cl2溶液2.2ml）を前述実施例に従つて反応さ
せた。2.5時間反応させた後、CH2Cl2を留去し、
酢酸エチルと置換した。表題生成物が過により
回収され、酢酸エチル次にエーテルで洗浄した。
0.99ｇ、；ir（KBr）1752、1643および1605cm-1；
1H−nmr（D2O）δ：1.43（ｓ、3H）、1.61（ｓ、
3H）、3.87（ｓ、3H）、4.07（dd、1H、Ｊ＝４Hz、
9.4Hz）、4.23（ｓ、1H）、5.28（ｄ、1H、Ｊ＝9.4
Hz）、5.40（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、6.28（ｍ、1H）、
7.18（ｍ、1H）、7.4（ｍ、1H）． 実施例 D30 ６−β−〔Ｒ−２−（１−メチル−２−ピロリ
ル）−２−オキソ−１−ヒドロキシエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例B17の弱極性Ｒ−エピマー化合物（1.21
ｇ、0.0032mol）から前述実施例の方法により精
製の表題生成物、0.84ｇ、が得られた。これを水
（10ml）と酢酸エチル（10ml）に溶解し、過し
た。水層を分離し、新しい酢酸エチル（10ml）で
抽出し、希HClでPH8.3〜7.5に調整し、新しい酢
酸エチルで再び抽出し、希HClでPH3.0に調整し、
遊離酸型の表題生成物を酢酸エチル２×10mlで抽
出した。酸性酢酸エチル抽出液を一緒にし、
Na2SO4で乾燥し、留去すると６−β−〔Ｒ−２
−（１−メチル−２−ピロリル）−２−オキソ−１
−ヒドロキシエチル〕ペニシリン酸（0.65ｇ、18
ｍmol）が得られた。これを６mlの酢酸エチルに
溶解し、1.39Mエチルヘキサン酸ナトリウムの酢
酸エチル溶液（1.3ml、1.8ｍmol）を添加し、次
にエーテル10mlを添加すると、表題生成物が沈殿
し、過で回収した、0.346ｇ；ir（KBr）1766、
1636、1616cm-1；1H−nmr（D2O）δ：1.53（ｓ、
3H）、1.67（ｓ、3H）、3.91（ｓ、3H）、4.12（dd、
1H、Ｊ＝４、10Hz）、4.18（ｓ、1H）、5.35（ｄ、
1H、Ｊ＝10Hz）、5.51（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、6.26
（ｍ、1H）、7.21（ｍ、1H）、7.25（ｍ、1H）． 実施例 D31 ６−β−〔Ｓ−２−（１−ベンジル−２−ピロリ
ル）−２−オキソ−１−ヒドロキシエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例D29の方法に従つて、実施例B18の強極
性Ｓ−表題化合物（2.68ｇ、0.0059mol）から本
表題生成物、1.8ｇが得られた；1H−nmr（D2O）
δ：1.35（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、3.81（dd、
1H、Ｊ＝4.3、10.2Hz）、4.14（ｓ、1H）、4.92（ｄ、
1H、Ｊ＝4.3Hz）、5.2（ｄ、1H、Ｊ＝10.2Hz）、
5.48（ABq、2H、Ｊ＝15.4Hz）、6.34（ｍ、1H）、
7.02（ｍ、1H）、7.34（ｍ、6H）；ir（KBr）1758、
1642、1607cm-1. 実施例 D32 ６−β−〔Ｒ−２−（１−ベンジルピロリル）−
１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリ
ン酸ナトリウム 前述実施例の方法により、実施例B18の弱極性
Ｒ−表題化合物（1.17ｇ、2.57ｍmol）から本表
題生成物、0.50ｇ．が得られた、1H−nmr（D2O）
1.49（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、3.98（dd、1H）、
Ｊ＝4.2、9.1Hz）、4.14（ｓ、1H）、5.25（ｄ、1H、
Ｊ＝4.2Hz）、5.33（ｄ、1H、Ｊ＝9.1Hz）、5.56
（ABq、2H、Ｊ＝15.6Hz）、6.36（ｍ、1H）、7.07
（ｍ、2H）、7.34（ｍ、5H）；ir（KBr）1761、
1640、1611cm-1. 実施例 D33 ６−β−〔Ｓ−２−（２−メトキシフエニル）−
１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリ
ン酸カリウム 実施例D28の手順により、実施例B19の強極性
Ｓ−表題化合物（3.38ｇ、0.0083mol）から本表
題生成物、2.50ｇ．得られた。；mp199−201°（分
解）；1H−nmr（D2O）1.45（ｓ、3H）、1.65（ｓ、
3H）、3.95（ｓ、3H）、3.95−4.05（ｍ、1H）、4.25
（ｓ、1H）、5.45（ｄ、1H）、5.55（ｄ、1H）、7.1−
7.25（ｍ、2H）、7.6−7.7（ｍ、2H）． 実施例 D34 ６−β−〔Ｒ−２−（２−メトキシフエニル）−
１−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリ
ン酸カリウム 実施例D28の手順により、実施例B19の弱極性
Ｒ−表題化合物（1.18ｇ、0.0029mol）から本表
題生成物、0.50ｇ．が得られた；mp184−186°；
1H−nmr（D2O）1.5（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、
3.95（ｓ、3H）、4.05−4.1（dd、1H）、4.15（ｓ、
1H）、5.4（ｄ、1H）、5.7（ｄ、1H）、7.1−7.25
（ｍ、2H）、7.6−7.7（ｍ、2H）． 実施例 D35 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−２−オキソブチル）ペニシリン酸ナトリ
ウム） 実施例B20と強極性Ｓ−表題化合物（2.61ｇ、
0.0073mol）を酢酸エチル（25ml）とCH2Cl2（10
ml）の混合物に溶解した。エチルヘキサン酸ナト
リウム（1.25M酢酸エチル溶液5.80ml、
0.0072mol）、（C6H5）3P（260mg）およびPd
〔（CH6H5）3P〕4（260mg）の順に添加し、混合物を
３時間撹拌し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、本
表題生成物を過により回収した。1.48ｇ．：ir
（KBr）1770、1705、1597cm-1；1H−nmr（D2O）
1.24（ｓ、9H）、1.47（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、
3.93（dd、1H、Ｊ＝4.35、9.88）、4.22（ｓ、1H）、
5.06（ｄ、Ｈ、Ｊ＝9.88）、5.42（ｄ、1H、Ｊ＝
4.35）。 実施例 D36 ６−β−（Ｒ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−２−オキソブチル）ペニシリン酸ナトリ
ウム 実施例B20の弱酸性Ｒ−表題化合物（0.67ｇ、
0.0019mol）から、前述実施例に従つて、本表題
生成物が得られた。次に混合物を酢酸エチルで希
釈し、CH2Cl2を留去し、等量の水を添加し、PH
を希NaOHで8.5に調整した。水層を分離し、希
HClでPH7.5に調整し、１：１エーテル：ヘキサ
ン（２×等量）で抽出し、PH2.5に調整し、酢酸
エチル（２×等量）で抽出した。この酢酸エチル
抽出液を一緒にし、半量の水を加層し、希
NaOHでPH7.5に調整した。水層を分離し、凍結
乾燥すると本表題生成物、0.392ｇ．が得られ
た；ir（KBr）1768、1694、1606cm-1；1H−nmr
（D2O）1.19（ｓ、9H）、1.52（ｓ、3H）、1.65（ｓ、
3H）、4.16（dd、1H、Ｊ＝9.88、4.03）、4.17（ｓ、
1H）、5.08（ｄ、1H、Ｊ＝9.88）、5.48（ｄ、1H、
Ｊ＝4.03）． 実施例 D37 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチ
ル−２−インドリル）−２−オキソエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例B21の強極性Ｓ−表題化合物（5.46ｇ、
0.0013mol）から実施例D35の方法に従つて、本
表題生成物4.27ｇが得られた；ir（KBr）、1760、
1657、1602cm-1；1H−nmr（D2O、250MHz）、
1.34（ｓ、3H）、1.51（ｓ、3H）、3.67（ｓ、3H）、
4.06（dd、1H、Ｊ＝4.4、9.87）、4.20（ｓ、1H）、
5.34（ｄ、1H、Ｊ＝9.87）、5.40（ｄ、1H、Ｊ＝
4.4）、7.27（ｍ、5H）． 実施例 D38 ６−β−（Ｒ−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−メチ
ル−２−インドリル）−２−オキソエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例B21の弱極性Ｒ−表題化合物（1.25ｇ、
0.0029mol）から本表題生成物がゴム状固型物が
得られた。溶媒が留去し、表題生成物が過でき
る固型物になるまで残留物を酢酸エチルと繰返し
こすつた、0.818ｇ．；ir1760、1659、1606cm-1；
1H−nmr（D2O、250MHz）、1.49（ｓ、3H）、1.57
（ｓ、3H）、3.71（ｓ、3H）、4.10（ｓ、1H）、4.12
（ｍ、1H、dd、不鮮明）、5.38（ｄ、1H、Ｊ＝
9.60）、5.50（ｄ、1H、Ｊ＝4.03）． 実施例 D39 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（１−メチ
ル−２−イミダゾリル）−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸ナトリウム 実施例D35の方法により、実施例B22の生成物
（39mg、0.1ｍmol）から本表題生成物、16mg．が
得られた；1H−nmr（D2O）1.44（ｓ、3H）、1.61
（ｓ、3H）、3.97（ｓ、3H）、4.14（dd、1H、Ｊ＝
9.6、4.5）、4.24（ｓ、1H）、5.45（ｄ、1H、Ｊ＝
4.5）、5.58（ｄ、1H、Ｊ＝9.6）、7.22（ｓ、1H）、
7.42（ｓ、1H）． 実施例 D40 ６−β−〔Ｓ−２−（２−ベンゾチエニル）−１
−ヒドロキシ−２−オキソエチル〕ペニシリン
酸カリウム 実施例B23の生成物（0.90ｇ、0.0021mol）を
酢酸エチル12mlに溶解した．Pd〔（C6H5）3P〕4（48
mg）、（C6H5）3P（55mg）およびエチルヘキサン酸
カリウム（0.5M酢酸エチル溶液4.17ml、
0.0021mol）の順に、それぞれ３−５分間に添加
した．４時間撹拌した後、固型物を過により回
収した．これを酢酸エチル６mlで再びパルプ状に
すると精製された表題生成物、0.74ｇ、が得られ
た；mp211−213°（分解）；1H−nmr（数滴の
CD3CNを加えたCDCl3溶液；1.55（ｓ、3H）、
1.75（ｓ、3H）、4.15（ｑ、1H）、4.4（ｓ、1H）、
5.6（ｄ、1H）、5.65（ｄ、1H）、7.6−7.8（ｍ、
2H）、8.1−8.2（dd、2H）、8.6（ｓ、1H）． 実施例 D41 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−フエニル−４−チアゾリル）エチル〕
ペニシリン酸カリウム 前述実施例の方法により、実施例B24の生成物
（0.78ｇ）から本表題生成物、0.68ｇ．が得られ
た；mp199−201°（分解）；1H−nmr（300MHz、
D2O）1.45（ｓ、3H）、1.6（ｓ、3H）、4.1（ｍ、
1H）、4.3（ｓ、1H）5.4（ｄ、1H）、5.5（ｄ、1H）、
7.3−7.5（ｍ、3H）、7.66−7.75（ｍ、2H）、8.4
（ｓ、1H）． 実施例 D42 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチ
ルフエニル）−２−オキソエチル〕ペニシリン
酸カリウム 実施例D40の方法により、実施例B25の生成物
（1.06ｇ、0.0027mol）から本表題生成物が得られ
た。最終工程で、酢酸エチルから過された化合
物を50mlの水に溶解し凍結乾燥すると0.79ｇ得ら
れた；mp229−231°（分解）；1H−nmr（300MHz、
D2O）1.4（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、2.35（ｓ、
3H）、4.0（ｑ、1H）、4.2（ｓ、1H）、5.45（2d、
2H）、7.35（ｄ、2H）、7.85（ｄ、2H）． 実施例 D43 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシカルボニルフエニル）−２−オキソエチル〕
ペニシリン酸カリウム 前述実施例に従つて、実施例B26の生成物
（0.39ｇ、0.0009mol）から凍結乾燥した表題生成
物、0.31ｇ．が得られた；1H−nmr（D2O、300M
Hz）1.45（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、3.95（ｓ、
3H）、4.1（ｑ、1H）、4.25（ｓ、1H）、5.5（dd、
2H）、8.05−8.15（dd、4H）． 実施例 D44 ６−β−〔Ｓ−２−（４−シアノフエニル）−１
−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル〕ペニシリ
ン酸カリウム 実施例D42に従つて、実施例B27の生成物
（0.75ｇ、0.0019mol）から凍結乾燥した表題生成
物、0.71ｇ．が得られた；mp196−198°. 実施例 D45 ６−β−（Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３−メチル−３−フエノキシブチル）ペニシリ
ン酸カリウム 実施例D40に従つて、実施例B28の生成物
（1.13ｇ、2.52ｍmol）から表題生成物0.77ｇが固
型物として得られ、これを水に溶解し凍結乾燥し
た生成物0.55ｇが得られた；mp132−135℃．、1H
−nmr（D2O）δ（ppm）1.35（ｓ、3H）、1.45（ｓ、
3H）、1.5（ｓ、3H）、3.9（ｑ、1H）、4.1（ｓ、
1H）、4.5（ｓ、2H）、5.0（ｄ、1H）、5.35（ｄ、
1H）、7.3−7.4（ｍ、5H）． 実施例 D46 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３，３−（スピロシクロヘキシル）ブチル〕ペ
ニシリン酸カリウム 実施例D42の方法により、実施例B29の表題化
合物（1.59ｇ、4.02ｍmol）から凍結乾燥した本
表題生成物、1.41ｇ．が得られた；mp249−251
℃．1H−nmr（D2O、250MHz1.35（ｓ、3H）、1.4−
1.75（ｍ、10H）、1.6（ｓ、3H）、1.75（ｓ、3H）、
2.05−2.3（brm、1H）、4.0−4.1（ｑ、1H）、4.3
（ｓ、1H）、5.5−5.15（ｄ、1H）、5.6（ｄ、1H）． 実施例 D47 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（１−アダマンチル）エチル〕ペニシリン
酸カリウム 実施例D42の方法により、実施例B30の生成物
（2.28ｇ．5.26ｍmol）から本表題生成物、2.0ｇ．
が得られた；m.p.265−267°（分解）；1H−nmr
（D2O／CD3CN；300MHz）1.6（ｓ、3H）、1.75
（ｓ、3H）、1.85−2.2（multiplets、15H）、4.05
（ｑ、1H）、4.3（ｓ、1H）、5.15（ｄ、1H）、5.5
（ｄ、1H）． 実施例 D48 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（ヒドロキシメチル）フエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸カリウム 実施例D40の方法により、実施例G4の生成物
（0.20ｇ、0.493ｍmol）から表題生成物、0.176
ｇ．が得られた；固型物；1H−nmr（300MHz）
1.45（ｓ、3H）、1.6（ｓ、3H）、4.05（ｑ、1H）、
4.25（ｓ、1H）、4.7（ｓ、2H）、5.5（ｄ、1H）、
5.55（ｄ、1H）、7.5（ｄ、2H）、8.0（ｄ、2H）． 実施例 D49 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）フエニル）エチル〕ペニシリン酸カリウム 実施例D40の方法により、実施例B32の生成物
（0.40ｇ、0.92ｍmol）から本表題生成物、0.29
ｇ．が得られた；m.p.198−199℃．；1H−nmr
（D2O、300MHz）1.4（ｓ、3H）、1.55（ｓ、6H）、
1.6（ｓ、3H）、4.05（ｑ、1H）、4.25（ｓ、1H）、
5.5（ｄ、1H）、5.55（ｄ、1H）、7.6（ｄ、2H）、
7.95（ｄ、2H）． 実施例 D50 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（クロロメチル）フエニル）エチル〕
ペニシリン酸カリウム 実施例D40の方法により、実施例33の表題化合
物（0.125ｇ、0.295ｍmol）から本表題生成物、
0.11ｇ．が得られた；1H−nmr（D2O、300MHz）
1.45（ｓ、3H）、1.6（ｓ、3H）、4.05（ｑ、1H）、
4.25（ｓ、1H）、4.7（ｓ、2H）、5.5（overlapping
doublets、2H）、7.6（ｄ、2H）、7.95（ｄ、2H）． 実施例 D51 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチ
ル−３−インドリル）−２−オキソエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例D35の方法により、実施例B34のＳ−表
題化合物（3.37ｇ、7.86ｍmol）から本表題生成
物、1.9ｇが得られた、1H−nmr1.38（ｓ、3H）、
1.57（ｓ、3H）、3.64（ｓ、3H）4.05（dd、1H、Ｊ
＝4.0、10Hz）、4.22（ｓ、1H）、5.21（ｄ、1H、Ｊ
＝10Hz）、5.39（ｄ、1H、Ｊ＝4.0Hz）、7.23（ｍ、
3H）、8.05（ｍ、1H）、8.17（ｓ、1H）；ir（KBr）
1752、1632、1611cm-1. 実施例 D52 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチ
ル−３−インドリル）−２−オキソエチル〕ペ
ニシリン酸ナトリウム 実施例D35の方法により、実施例B34のＲ−表
題化合物（3.65ｇ、8.52ｍmol）から本表題生成
物、2.96ｇ．が得られた。この生成物を更にそれ
ぞれ25mlの酢酸エチルと水に溶解し、激しく撹拌
しながら希NaOHでPH8.5に調整し、層を分離し、
水層を新しい酢酸エチル（１×25ml）および１：
１ヘキサン：エーテル（１×25ml）で洗浄し、水
層をHClでPH2.5に調整し、生成物を新しい酢酸
エチルに抽出し、PH8.0で生成物を再び水層に抽
出し、水層を凍結乾燥した、1.93ｇ；1H−
nmr1.52（ｓ、3H）、1.68（ｓ、3H）、3.68（ｓ、
3H）、4.15（ｍ、1H、不鮮明で解析できないdd）、
4.18（ｓ、1H）、5.22（ｄ、1H、Ｊ＝10Hz）、5.48
（ｄ、1H、Ｊ＝4.0Hz）、7.30（ｍ、3H）、8.07（ｍ、
2H）；ir（KBr）1757、1637、1608cm-1. 実施例 D53 ６−β−〔Ｓ−３−（ベンゾルオキシカルボニル
アミノ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−２−
オキソブチル〕ペニシリン酸カリウム 実施例D40の方法によるが、溶媒として１：１
酢酸エチル：エーテルを用いて、実施例B35の生
成物（0.10ｇ、0.2ｍmol）から本表題生成物、
0.058ｇ．が得られた；1H−nmr（D2O）1.42（ｓ、
3H）、1.43（ｓ、3H）、1.48（ｓ、3H）、1.53（ｓ、
3H）、3.90（br ｓ、1H）、4.15（ｓ、1H）、4.91
（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）、5.08（ｍ、2H）、5.36（br
ｓ、1H）、7.40（ｓ、5H）． 実施例 D54 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
フエニル）エチル〕ペンシリン酸カリウム 実施例D53の方法により、実施例B36の生成物
（0.5ｇ．0.95ｍmol）から本表題生成物、0.24ｇ．
が得られた；1H−nmr（D2O）1.59（ｓ、3H）、
1.75（ｓ、3H）、4.16（ｍ、1H）、4.37（ｓ、1H）、
5.28（ｓ、2H）、5.60（ｍ、2H）、7.46（ｓ、5H）、
7.64（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）8.08（ｄ、2H、Ｊ＝６
Hz）；tlc Rf0.45（17：２：１ CHCl3：
CH3OH：CH3CO2H）． 実施例 D55 ６−β−６〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ
−２−エトキシ−１−ナフチル）エチル〕ペニ
シリン酸カリウム 実施例D53の方法により、実施例B37の生成物
（0.59ｇ．1.2ｍmol）から本表題生成物、0.48ｇ．
が得られた；1H−nmr（D2O）1.19（ｓ、3H）、
1.27（ｔ、3H、Ｊ＝４Hz）、1.44（ｓ、3H）、4.01
（ｍ、3H）、4.12（ｓ、1H）、4.94（ｄ、1H、Ｊ＝
３Hz）、5.42（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、7.03（ｄ、1H、
Ｊ＝４Hz）、7.24（ｔ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.40（ｔ、
1H、Ｊ＝４Hz）、7.52（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.61
（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.67（ｄ、1H、Ｊ＝４
Hz）． 実施例 D56 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（３−ヒドロキシフエニル）エチル〕ペニ
シリン酸カリウム 実施例D40の方法により、実施例B38の生成物
（44mg、0.112ｍmol）から本表題生成物、31mg．
が得られた；1H−nmr（D2O）1.47（ｓ、3H）、
1.64（ｓ、3H）、4.08（dd、1H、Ｊ＝４および８
Hz）、4.27（ｓ、1H）、5.51（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、
5.54（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、7.18（ｍ、1H）、7.49
（ｍ、3H）． 実施例 D57 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（３−キノリル）エチル〕ペニシリン酸カ
リウム 実施例D40の方法により、実施例B39の生成物
（41mg、0.095ｍmol）から本表題生成物、31mg．
が得られた；1H−nmr（D2O）1.50（ｓ、3H）、
1.67（ｓ、3H）、4.15（dd、1H、Ｊ＝４および８
Hz）、4.30（ｓ、1H）、5.60（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、
5.62（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、7.67（ｍ、1H）、7.94
（ｍ、3H）、8.87（ｓ、1H）、9.11（ｓ、1H）；実質
的に実施例D27の生成物と同一である． 実施例 D58 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕ペニ
シリン酸カリウム 実施例D45の方法により、実施例B40の生成物
（0.11ｇ）から凍結乾燥した表題生成物、0.065
ｇ．が得られた；1H−nmr（D2O）1.46（ｓ、
3H）、1.64（ｓ、3H）、4.07（dd、1H、Ｊ＝４Hz、
４Hz）、4.26（ｓ、1H）、5.47（ｄ、1H、Ｊ＝４
Hz）、5.52（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、6.88（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）、7.95（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）． 実施例 D59 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−ナフチル）エチル〕ペニシリン酸カ
リウム 実施例D45の方法により、実施例B41の生成物
（1.08ｇ、2.5ｍmol）から凍結乾燥した表題生成
物、0.78ｇ．が得られた；1H−nmr（D2O）1.43
（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、4.13（dd、1H、Ｊ＝
４Hz、４Hz）、4.26（ｓ＝1H）、5.01（ｄ、1H、Ｊ
＝４Hz）、5.70（ｄ、1H、Ｊ＝10Hz）、7.67（ｍ、
2H）、7.98（ｍ、4H）、8.62（ｓ、1H）． 方法Ｅ−水素化分解 実施例 E1 ６−β−〔Ｒ−１−アセトキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸ナトリ
ウム 実施例C3の表題化合物（150mg）および
NaHCO3（0.8当量）を１：1H2O：CH3OH10mlに
溶解し、予め水素添加した10％Pd／Ｃ（250mg）
上、大気圧で水素の吸収が停止するまで水素添加
した。触媒を過で回収し、メタノールを留去
し、水性残留物をエーテルで抽出し、凍結乾燥す
るとヒドロスコピツクな固型物として表題生成
物、70mg、が得られた；1H−nmr（D2O）：1.46
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、2.11（ｓ、3H）、4.12
（ｓ、1H）、4.28（dd、1H、Ｊ＝3.6、9.6Hz）、5.44
（ｄ、1H、Ｊ＝3.6Hz）、6.32（ｄ、1H、Ｊ＝9.6
Hz）、7.56−8.01（ｍ、5H）． NaHCO3の代りにKHCO3を用いた同様の方法
により、実施例C2の表題化合物から実施例D3の
表題生成物が得られる。 実施例 E2 ６−β−（Ｓ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−
３−メチル−２−オキソブチル）ペニシリン酸 ５％Pd／珪藻土（50％含水物、0.20ｇ）を30ml
の１：1CH3OH：H2Oでスラリーにし、希HClで
PH4.5に調整し、混合物を大気圧で15分間予め水
素添加した。実施例D53の生成物（0.10ｇ、0.2ｍ
mol）を５mlのCH3OHに溶解し、希HClでPH4.5
に調整し、その溶液を水素添加した触媒のスラリ
ーに添加し、混合物を大気圧で40分間水素添加し
た。触媒を過により除去し、液のメタノール
を留去し、水性残留液を凍結乾燥すると0.085ｇ
の粗製生成物が得られた。これをそれぞれ15mlの
水と酢酸エチルに溶解し、PHを2.5に調整した。
水層を分離し、新しい酢酸エチル（３×15ml）中
で抽出し、PH5.15に調整し凍結乾燥すると精製表
題生成物0.035ｇが得られた；1H−nmr（D2O）
1.55（ｓ、3H）、1.64（ｓ、3H）、1.70（ｓ、3H）、
1.73（ｓ、3H）、4.07（dd、1H、Ｊ＝４および６
Hz）、5.58（ｓ、1H）、5.09（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）、
5.56（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）． ６−アミノペニシリン酸のアシル化によく知ら
れた方法により、本生成物の側鎖アミノ基をアシ
ル化し、更に有用なＮ−ホルミル、Ｎ−（C2−
C5）アルカノイル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−フエ
ノキシアセチルまたはＮ−フエニルアセチル（芳
香族または脂肪族炭素上をヒドロキシまたはアミ
ノで任意に置換されうる）誘導体を形成する． 実施例 E3 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−アミノフエニル）エチル〕ペニシリ
ン酸カリウム ５％Pd／Ｃ（0.10ｇ）を30mlの１：1H2O：
CH3OH中で30分間、大気圧で水素により予め還
元した。実施例D54の生成物（0.10ｇ）を添加
し、混合物を大気圧で２時間水素添加した。触媒
を珪素土上で過して除去し、液のメタノール
を留去し、水性残留物を凍結乾燥すると表題生成
物、0.066ｇ、が得られた；tlc Rf0.28（17：２：
１ CHCl3：CH3OH：CH3CO2H）；1H−nmr
（D2O）1.40（ｓ、3H）、1.57（ｓ、3H）、4.01（ｍ、
1H）、4.21（ｓ、1H）、5.42（ｍ、2H）、6.76（ｄ、
2H、Ｊ＝６Hz、7.82（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）． 当業者によく知られた、６−アミノペニシリン
酸のアシル化に日常的に用いられる方法により、
本生成物をアシル化すると、前述実施例に列挙さ
れたようなＮ−アシル化誘導体を形成する。 方法Ｆ−スルホキシドまたはスルホンへの酸化 実施例 F1 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル
１−α−および１−β−オキシド 窒素気流下、実施例B1のＳ−エピマー（0.43
ｇ、1.15ｍmol）を4.3mlのCH2Cl2に溶解し、0°に
冷却した．ｍ−クロロ過安息香酸（85％、0.227
ｇ、1.15ｍmol）を添加し、0°で1.5時間保持し、
次に4.3mlの飽和NaHCO3および8.6mlのCH2Cl2で
反応を停止した。水層を除去し、飽和NaHCO3
（２×16ml）および塩水（１×16ml）で洗浄し、
乾燥して留去すると泡状固型物として表題の混合
生成物、420mgが得られ、これを溶離液に１：１
酢酸エチル：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマ
トグラフイーで分離した； １−βチオシド（lp）、100mg．；tlc Rf0.5（１：
１ 酢酸エチル：ヘキサン）；ir（CHCl3）cm-1：
3400(b)、2990(w)、1790(s)、1755(s)、1685(s)、1600
(w)、1585(s)、1450(m)、1375(m)、1270(s)、1050(s)；
1H−nmr；1.22（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、4.09
（dd、1H）、4.72（ｓ、1H）、4.72（ｍ、2H）、5.07
（ｄ、1H）、5.40（ｍ、2H）；5.95（ｍ、1H）、6.10
（ｄ、1H）、7.39−8.08（ｍ、5H）． １−αオキシド（mp）、130mg；tlc Rf0.15
（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）；ir（CHCl3）
cm-1：3450(b)、2990(w)、1795(s)、1755(s)、1695
(s)、1600(w)、1450(w)、1270(s)；1H−nmr1.42（ｓ、
3H）、1.67（ｓ、3H）、4.30（ｍ、2H）、4.43（ｓ、
1H）、4.65（ｍ、2H）、4.90（ｄ、1H）、5.32（ｍ、
2H）、5.60（dd、1H）、5.9（ｍ、1H）、7.51−8.02
（ｍ、5H）． 実施例 F2 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（フエニル）エチル〕ペニシリン酸アリル
１，１−ジオキシド ２，２モル当量のｍ−クロロ過安息香酸を用い
て、実施例B1の表題化合物（0.25ｇ）から、ク
ロマトグラフイーで精製された本表題生成物、
119mgが得られた；tlc Rf0.8（１：１ 酢酸エチ
ル：ヘキサン）；ir（CHCl3）cm-1；3495(b)、2998
(w)、1795(s)、1770(s)、1680(s)、1605(w)、1325(m)、
1200(m)；1H−nmr：1.44（ｓ、3H）、1.58（ｓ、
3H）、3.22（ｄ、1H）、4.15（dd、1H）、4.50（ｍ、
1H）、4.74（ｍ、2H）、4.98（ｄ、1H）、5.38（ｍ、
2H）、5.95（ｍ、1H）、6.05（dd、1H）、7.45−8.10
（ｍ、5H）． 実施例 F3 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニル）エチル〕ペニシ
リン酸アリル１−α−および１−β−オキシド 窒素気流下、実施例B6の強極性Ｓ−表題化合
物（0.329ｇ、0.81ｍmol）を10mlのCH2Cl2に溶
解しｍ−クロロ過安息香酸（85％、0.16ｇ、0.81
ｍmol）と反応させた．40分後、反応混合物を30
mlの新しいCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3（２×
20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥して、留去する
と油状物、310mgが得られた。これを溶離液に
１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いた35ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフイーで分離すると下記の
表題生成物が得られた： １−α−オキシド（lp）99mg．；1H−nmr；
1.23（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、3.58（ｄ、1H）、
3.85（ｓ、3H）、4.06（dd、1H）、4.70（ｓ、3H）、
4.71（ｄ、2H）、5.14（ｄ、1H）、5.37（ｍ、2H）、
5.93。 （ｍ、1H）、6.03（dd、1H）、6.90（ｄ、2H）、
8.05（ｄ、2H）、１−β−オキシド（mp）、1.28
mg．；1H−mnmr；1.42（ｓ、3H）、1.65（ｓ、
3H）、3.90（ｓ、3H）、4.30（dd、1H）、4.35（ｄ、
1H）、4.44（ｓ、1H）、4.67（ｄ、2H）、4.90（ｄ、
1H）、5.34（ｍ、2H）、5.55（dd、1H）、5.91（ｍ、
1H）、7.00（ｄ、2H）、7.96（ｄ、2H）。 実施例 F4 ６−β−〔Ｒ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（４−メトキシフエニニル）エチル〕ペニ
シリン酸アリル１−β−オキシド 前述実施例に従つて、実施例B6の弱極性Ｒ−
表題化合物（0.248ｇ、0.61ｍmol）を酸化すると
粗製生成物、231mgが得られた。上述表題生成物
（２種の１−オキシドのうちの強極性のもの）を
溶離液に１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いた20
ｇのシリカゲルクロマトグラフイーにより単離し
た。収量、110.5mg；1H−nmr：1.26（ｓ、3H）、
1.70（ｓ、3H）、3.85（ｓ、3H）、4.04（dd、1H）、
4.66（ｄ、1H）、4.67（ｓ、1H）、5.09（ｄ、1H）、
5.12（ｄ、1H）、5.34（ｍ、2H）、5.55（dd、1H）、
5.92（ｍ、1H）、6.95（ｄ、2H）、8.10（ｄ、2H）。 方法Ｇ−エノールエーテル加水分解 実施例 G1 ６−β−（S−１−ヒドロキシ−２−オキソ−３
−フエニルプロピル）ペニシリン酸アリル 実施例B10の表題化合物（２種エピマーのいず
れかまたは両方、0.127ｇ、0.276ｍmol）を8.28
mlのTHFに溶解し、氷水浴中で撹拌した。HCl
（0.1N、276ｍmol）をゆつくり添加した。混合物
を0°で１時間、室温で1.5時間撹拌し、次に15ml
の飽和NaHCO3に注ぎ、エーテル（１×15ml）
および（３×10ml）で抽出した。有機層を一緒に
し、乾燥して留去すると、油状物として表題生成
物、105mg．が得られた；1H−nmr；1.46（ｓ、
3H）、1.64（ｓ、3H）、3.47（ｄ〔OH〕、1H）、3.82
（dd、1H）、3.99（ｓ、2H）、4.45（ｓ、1H）、4.66
（ｄ、2H）、4.73（ｄ、1H）、5.35（ｍ、2H）、5.50
（ｄ、1H）、5.92（ｍ、1H）、7.24（ｍ、2H）、7.31
（ｍ、3H）；ir（KBr）cm-13461(b)、2929(m)、1769
(s)、1750(s)、1207(m)；ms（ｍ／ｅ）：91、114、
200、269、298、304、389. 実施例 G2 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
３−（２−チエニル）プロピル〕ペニシリン酸
アリル 前述実施例の手順により、実施例B11の表題化
合物（0.76ｇ、0.0016mol）から油状物として本
表題生成物、0.74ｇが得られ、溶離液に１：49ア
セトン：CHCl3を用いた80ｇのシリカゲルクロマ
トグラフイーで分離すると表題生成物、0.26ｇ。
が得られた；tlc Rf0.25（１：49 アセトン：
CHCl3）；1H−nmr；1.48（ｓ、3H）、1.67（ｓ、
3H）、3.33（ｄ〔OH〕、1H）、3.86（dd、1H）、4.23
（３、2H）、4.46（ｓ、1H）、4.67（ｄ、2H）、4.77
（dd、1H）、5.34（ｍ、2H）、5.53（ｄ、1H）、5.94
（ｍ、1H）、6.98（ｍ、2H）、7.24（ｍ、1H）。 実施例 G3 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）−２−オキソ〕ペニシリン酸
アリル 実施例B14の表題化合物（98mg、0.23ｍmol）
を３mlの10：１アセトン：水に溶解した。撹拌し
ながら、HgO（63mg）次にHgCl2（63mg、0.23ｍ
mol）を３分間に添加した。18時間後、飽和KI10
mlおよび酢酸エチル10mlを添加した。水層を分離
し、新しい酢酸エチル（３×10ml）で洗浄した。
４つの有機層を一緒にし、乾燥（MgSO4）して、
留去すると油状物が得られ、溶離液に１：１酢酸
エチル：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフイーで分離すると無色油状物として精製表題
生成物、25mg、が得られた；1H−nmr：1.47（ｓ、
3H）、1.72（ｓ、3H）、4.12（ｍ、2H）、4.52（ｓ、
1H）、4.67（ｍ、2H）、5.35（ｍ、2H）、5.57（ｄ、
1H）、5.91（ｍ、1H）、6.85（ｄ、2H）、7.95（ｄ、
2H）。 実施例 G4 ６−β−〔S−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２
−（４−（ヒドロキシメチル）フエニル）エチ
ル〕ペニシリン酸アリル 実施例B31の表題化合物（0.80ｇ、1.54ｍmol）
を３mlのTHFに溶解し、０−5°に冷却した。氷
酢酸（0.924ｇ、0.881ml、15.4ｍmol）を注射筒
で３分間に添加し、次にテトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（1MTHF溶液4.62ml）を10分間に
添加した。混合物を０−5°で45分、室温で２時間
撹拌し、25mlの水に注ぎ、水（３×25ml）、飽和
NaHCO3（２×25ml）、および塩水（１×25ml）
で抽出し、乾燥すると固型物として表題生成物、
0.45ｇが得られた；tlcRf 0.12（１：１ヘキサン：
酢酸エチル）。 方法Ｈ−インビボで加水分解されるエステルの合
成 実施例 H1 ６−β−〔S−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２
−（２−チエニル）エチル〕ペニシリン酸ピパ
ロイルオキシメチル 硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.374ｇ、
1.1ｍmol）を2.5mlの水に溶解した。NaHCO3（92
mg、1.1ｍmol）を泡の生成を制御するような速
度で一部ずつ添加した。最後に実施例D10の表題
化合物（0.42ｇ、1.1ｍmol）を添加した。約30分
撹拌した後、溶液をCHCl3（４×５ml）で抽出し、
一緒にした抽出液を乾燥し、留去すると泡状物と
して６−β−〔S−１−ヒドロキシ−２−オキソ−
２−（２−チエニル）エチル〕ペニシリン酸テト
ラブチルアンモニウム塩（約350mg）が得られた。
窒素気流下、このテトラブチルアンモニウム塩を
２mlのアセトンに溶解し、クロロメチルピバレイ
ト（0.216ml、1.1mmol）を添加した。24時間後、
アセトンを留去し、残留物を５mlの酢酸エチルに
溶解し、水（３×５ml）および塩水（１×５ml）
で洗浄し、乾燥し、再度留去すると油状物が得ら
れた。これを溶離液に１：１酢酸エチル：ヘキサ
ンを用いたシリカゲルクロマトグラフイーで分離
すると乾燥泡状物として精製表題生成物、121mg
が得られた；tlc Rf0.7（１：１酢酸エチル：ヘキ
サン）；1H−nmr：1.22（ｓ、9H）、1.33（ｓ、
3H）、1.67（ｓ、3H）4.04（dd、1H）、4.49（ｓ、
1H）、6.25（ｄ、1H）、5.57（ｄ、1H）、5.83（Abq、
2H）、7.18（dd、1H）、7.74（dd、1H）、8.07（dd、
1H）。 実施例 H2 ６−β−〔S−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチ
ル−２−インドリル）−２−オキソエチル〕ペ
ニシリン酸ピバロイルオキシメチル 実施例D37の生成物（0.616ｇ、0.0015mol）を
５mlのDMFに溶解した。クロロメチルピバレイ
ト（0.218ml、0.0015mol）を添加し、混合物を16
時間撹拌し、それぞれ10mlの水および酢酸エチル
で希釈し、PH7.0に調整し、有機層を水（３×５
ml）および塩水（１×５ml）で洗浄し、乾燥して
留去すると油状物が得られ、これを溶離液に７：
1CH2Cl2：酢酸エチルを用いた13ｇのシリカゲル
クロマトグラフイーで精製した；0.446ｇ．；
tlcRf 0.6（７：1CH2Cl2：酢酸エチル）；1H−
nmr1.22（ｓ、9H）、1.49（ｓ、3H）、1.71（ｓ、
3H）4.08（ｓ、3H）、4.12（dd、1H、Ｊ＝4.3、
8.27）、4.50（ｓ、1H）、5.39（ｄ、1H、Ｊ＝8.27）、
5.54（ｄ、1HJ＝4.3）、5.82（ABq、2H、Ｊ＝51）、
7.46（ｍ、1H）。 実施例 H3 ６−β−〔S−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−メチ
ル−２−ピロリル）−２−オキソエチル〕ペニ
シリン酸ピパロイルオキシメチル クロマトグラフイーの溶離液に９：1CH2Cl2：
酢酸エチルを用いる他は、前述実施例の方法によ
り、実施例D29の生成物（0.25ｇ、0.007mol）か
ら本表題生成物、118mg、が得られた；1H−nmr
（250MHz）1.21（ｓ、9H）、1.48（ｓ、3H）、1.68
（ｓ、3H）、3.40（br ｄ、1H、Ｊ＝5.53）、3.94
（ｓ、3H）、4.03（dd、1H、Ｊ＝4.67、7.7）、4.47
（ｓ、1H）、5.17（br dd、1H、Ｊ＝5.53、7.7）、
5.48（ｄ、1H、Ｊ＝4.67）、5.80（ABq、2H、Ｊ＝
5.45）、6.19（ｍ、1H）、6.90（ｍ、1H）、７、20
（ｍ、1H）。 実施例H4 ６−β−〔Ｓ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチ
ルフエニル）−２−オキソエチル〕ペニシリン
酸ピバロイルオキシメチル 実施例H1の方法により、実施例D42の表題化
合物（2.0ｇ、0.0052mol）から油状物として本表
題生成物（2.15ｇ）が得られ、溶離液に５：２ヘ
キサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマト
グラフイーで分離すると泡状固型物として精製さ
れた表題生成物、1.55ｇ、が得られた；mp111−
113°；1H−nmr（300MHz）1.15（ｓ、9H）、1.4
（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、2.35（ｓ、3H）、3.95
（ｑ、1H）、4.4（ｓ、1H）、5.35（ｄ、1H）、5.45
（ｄ、1H）、5.75（dd、2H）、7.2（ｄ、2H）、7.8
（ｄ、2H）。 合成例 １ ６、６−ジブロモペニシリン酸アリル 窒素気流下、６、６−ジブロモペニシリン酸
（20.0ｇ、55.7ｍmol）を60mlのDMFに溶解し、0°
に冷却した。トリエチルアミン（7.74ml）、
NaHCO3（0.5ｇ）およびアリルブロミド（4.5ml）
の順に冷却溶液に添加した。反応混合物を暖め、
室温で20時間撹拌し、600mlの氷水に注ぎ、600ml
のエーテルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄
し、乾燥して、留去するとシロツプとして表題生
成物、18.0ｇ、が得られた、tlcRf 0.9（１：１
酢酸エチル：ヘキサン）；1H−nmr：1.46（ｓ、
3H）、1.59（ｓ、3H）、4.53（ｓ、1H）、4.62（ｍ、
2H）、5.38（ｍ、2H）、5.76（ｓ、1H）、5.92（ｍ、
1H）。 合成例 ２ メチル２−（２−フリル）−２−オキソエチルス
ルホキシド DMSO（35ml、CaH2から蒸溜した無水物）お
よびNaH（3.08ｇ、油中60％懸濁液として
0.076mol）をH2の放出が完了するまで窒素気流
下で加熱し、0°に冷却して、35mlのTHFで希釈
した。フラン−２−カルボン酸メチル（５ml、
5.89ｇ、0.047mol）を添加し、混合物を室温に暖
め、２時間撹拌し、等量の水に注ぎ、半量のエー
テルで抽出した。水層を6N HClでPH３に調整
し、CHCl3（３×150ml）で抽出した。CHCl3抽出
液を一緒にして乾燥し、留去すると油状物が得ら
れ、これを真空下に放置すると結晶化した。これ
を最少量の１：1CHCl3：ヘキサンでスラリーに
し、過して回収した、2.84ｇ．；tlc Rf0.7（３：
１ 酢酸エチル：メタノール）；1H−nmr2.75
（ｓ、3H）、4.21（ABq、2H）、6.58（dd、1H）、
7.32（ｄ、1H）、7.62（ｄ、1H）。 合成例 ３ ２−（２−フリル）−２−オキソ−１−（メチル
チオ）エタノール 前述合成例の表題化合物（1.0ｇ）をDMSO（２
ml）、水（0.75ml）および12NHCl（0.1ml）に溶解
し、16時間放置すると生成物が結晶化し始めた。
混合物を水（10ml）で希釈し、CHCl3（２×15ml）
で抽出した。有機層を一緒にして乾燥し、留去す
るとシロツプが得られ、CHCl3およびヘキサンか
ら結晶化された、0.6ｇ．、tlcRf 0.9（３：１ 酢
酸エチル：メタノール；1H−nmr：2.1（ｓ、
3H）、4.23（ｄ、1H）、5.95（ｄ、1H）、6.62（dd、
1H）、7.42（dd、1H）、7.63（ｍ、1H）。 合成例 ４ （２−フリル）グリオキサール 前述合成例の表題化合物（8.5ｇ、0.048mol）
の６：1THF：H2O（60ml）の溶液に無水CuSO4
（9.0ｇ）および酢酸ナトリウムを添加した。僅か
に発熱し、青緑色溶液が生じた。１時間後、沈殿
した固型物を過で除去し、THEで洗浄した。
液と洗浄液を一緒にし、水で希釈し、CHCl3
（６×50ml）、および酢酸エチル（２×50ml）で抽
出した。８個の抽出液を一緒にして乾燥し、留去
すると５ｇの粗製生成物が得られ、蒸留で精製し
た。3.6ｇ；bp 63°／0.5mm；tlc Rf0.25（１：１酢
酸エチル：ヘキサン）。 合成例 ５ メチル２−（４−メトキシフエニル）−２−オキ
ソエチルスルフイド 窒素気流下、水素化ナトリウム（12ｇ、
0.5mol、油中60％懸濁液で20ｇ）をヘキサン
（３×50ml）で洗浄し、無水DMSO（250ml）に添
加し、２時間67°に加熱した。生じた溶液を−12°
に冷却し、アニス酸メチル（41.54ｇ、0.25mol）
のTHF（50ml）溶液を20分間に滴加した。室温に
暖め、２時間保持した後、反応混合物を水200ml
で反応を停止し、エーテル（３×100ml）で抽出
し、6N HClでPH３の酸性にし、CHCl3（３×150
ml）で抽出した。CHCl3抽出液を一緒にして乾燥
し、留去すると粉末として表題生成物、70.2ｇ
（僅かに湿つている）が得られた；1H−nmr：
2.72（ｓ、3H）、3.80（ｓ、3H）、4.42（ABq、
2H）、7.01（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）、8.12（ｄ、Ｊ＝
９Hz、2H）。 合成例 ６ ２−（４−メトキシフエニル）−２−オキソ−１
−（メチルチオ）エタノール 前述合成例の表題化合物（70.2ｇ）を100mlの
DMSOに溶解し、水（750ml）で希釈し、12N
HCl（100ml）と反応させた。18時間撹拌した後、
表題生成物が過により回収された、39.8ｇ．；
1H−nmr：2.00（ｓ、3H）、3.91（ｓ、3H）、4.33
（bs、1H）、6.15（ｓ、1H）、7.01（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H）、8.12（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）。 合成例 ７ （４−メトキシフエニル）グリオキサール−水
和物 前述合成例の表題化合物（39.8ｇ、0.187mol）
を200mlのCHCl3中で暖めて溶解した。激しく撹
拌しながら、酢酸第二銅−水和物（28.15ｇ、
0.141mol）を一部ずつ添加した。反応混合物を
１時間撹拌して過しCHCl3（３×75ml）で洗浄
した。液とCHCl3洗浄液を一緒にし、100mlの
水で抽出した。水層を分離し、K2CO3で中和し
（約２ｇが必要）、再度有機層と一緒にして平衛に
し、再び分離してCHCl3（４×30ml）で抽出した。
平衡化した有機層とCHCl3抽出液を一緒にし、
MgSO4で乾燥して留去すると半固型物として表
題生成物、36.5ｇ、が得られた。 合成例 ８ メチル２−（２−チエニル）−２−オキソエルチ
スルホキシド 生成物をPH2.8でCH2Cl2に抽出することを除い
て、合成例５の方法を用いてチオフエン−２−カ
ルボン酸メチル（27.5ｇ、0.193mol）から表題生
成物を得、その油状物をエーテル中で撹拌して結
晶化した、19.5ｇ．；1H−nmr：2.75（ｓ、3H）、
4.30（ｓ、2H）、7.05（ｍ、1H）、7.80（ｍ、2H）。 合成例 ９ ２−（２−チエニル）−２−オキソ−１−（メチ
ルチオ）エタノール 前述合成例の表題化合物（19.5ｇ）を38mlの
DMSO、14mlの水および19.5mlの12N HClに溶
解し、18時間放置し、500mlの水に注ぎ、表題生
成物を過により回収した、14ｇ．；1H−nmr：
2.05（ｓ、3H）、4.30（ｄ、1H）、5.90（ｄ、1H）、
7.15（ｍ、1H）、7.90（ｍ、1H）。 合成例 10 （２−チエニル）グリオキサール） 合成例７の方法により、前述合成例の表題化合
物（3.3ｇ）から液体として表題生成物の水和物、
2.3ｇが得られ、短径蒸留頭を用いて真空蒸留す
ると低融点固型物として表題生成物、1.9ｇ、が
得られた、tlc Rf0.3（１：１ 酢酸エチル：ヘキ
サン）。 合成例 11 メチル２−（１−ナフチル）−２−オキソエチル
スルホキシド 濃HClでPH1.5に調整すること、および乾燥前
にCHCl3抽出液を飽和NaHCO3（２×100ml）で
洗浄することを除いて、ナフチル−１−カルボン
酸メチル（25.0ｇ、0.134mol）から油状物として
表題生成物、35.5ｇ、が得られた；1H−nmr；
2.85（ｓ、3H）、4.58（ｓ、3H）、7.4−8.80（ｍ、
7H）。 合成例 12 ２−（１−ナフチル）−２−オキソ−１−（メチ
ルチオ）エタノール 前述合成例の表題化合物（35.5ｇ）から本表題
生成物が得られた。水洗した湿つた塊をCHCl3に
溶解し、水層から分離し、MgSO4で乾燥して留
去すると粉末として表題生成物、26.8ｇが得られ
た；1H−nmr：2.05（ｓ、3H）、4.68（ｄ、1H）、
6.25（ｄ、2H）、7.4−8.82（ｍ、7H）。 合成例 13 （１−ナフチル）グリオキサール 合成例７の方法により、前述合成例の表題化合
物からシロツプとして表題生成物の水和物、22.4
ｇ、が得られた。このうち10ｇを147°／0.4mmで
蒸留すると油状物として表題生成物5.1ｇが得ら
れた。 合成例 14 フエニルグリオキサール 本合成法に使用するため、Ｎ−（２−フエニル
−２−オキソ−１−ヒドロキシエチル）ベンズア
ミドを150℃の浴中、短径蒸留頭および風袋を計
つた容器を用いて高度真空下にクラツキングによ
り表題生成物を新たに合成した。 合成例 15 ３−〔１−（エトキシ）エトキシ〕−１−プロペ
ン アリルアルコール（46.8ml、40ｇ、0.69mol）
およびエチルビニルエーテル（98.8ml、74.5ｇ、
1.033mol）を−12°で一緒に撹拌した。dl−カン
ホルスルホン酸（150ml）を添加し、その温度で
３時間撹拌を続けた。次に混合物を飽和
NaHCO3（１×100ml）、塩水（１×100ml）で洗
浄し、乾燥して留去すると、油状物として表題生
成物（100ml、実質上定量的収量）が得られた。
1H−nmr：1.14（ｔ、3H）、1.29（ｄ、3H）、3.56
（dp、2H）、4.06（ｍ、2H）、4.75（ｑ、1H）、5.26
（ｍ、2H）、5.99（ｍ、1H）。 合成例 16 ２−〔１−（エトキシ）エトキシ〕アセトアルデ
ヒド ３−〔１−（エトキシ）エトキシ〕−１−プロペ
ン（40ｇ、0.0307mol）を100mlのメタノール中、
−78°で5.5時間O3を通じながら撹拌した。生じた
淡青色溶液をN2で一掃し、ジメチルスルフイド
（34ml、43.4ｇ、0.68mol）を添加し、混合物を45
分間で室温に暖めた。K2CO3（0.2ｇ）を添加し、
溶媒を留去し、残留物を１：１水：エーテルで希
釈した。水層を分離し、塩水で希釈し、新しいエ
ーテルで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥して
留去すると、油状物として表題生成物、15.25ｇ、
が得られた、1H−nmr：1.24（ｔ、3H）、1.37（ｄ、
3H）、3.50（ｓ、2H）、3.61（ｍ、2H）、4.81（ｍ、
1H）、9.87（ｓ、1H）。 合成例 17 ２−〔１−（エトキシ）エトキシ〕−３−フエニ
ルプロペナール ベンズアルデヒド（4.2ml、4.41ｇ、
0.0416mol）を150mlのCH3OH、54mlのH2Oおよ
び42mlの10％NaOHの混合液中、0°で撹拌した。
前述合成例の表題化合物（5.00ｇ、0.038mol）を
ゆつくりと添加し、混合物を室温で16時間撹拌し
て、ヘキサン（３×20ml）で抽出した。有機層を
一緒にし、乾燥して留去すると油状物（4.78ｇ）
が得られ、溶離液に７：１ヘキサン：エーテルを
用いた450ｇのシリカゲルクロマトグラフイーで
精製した、2.75ｇ．、1H−nmr；1.10（ｔ、3H）、
1.49（ｄ、3H）、3.68（ｍ、2H）、5.78（ｑ、1H）、
6.66（ｓ、1H）、7.46（ｍ、3H）、8.00（ｍ、2H）、
9.46（ｓ、1H）。 合成例 18 ２−〔１−（エトキシ）エトキシ〕−３−（２−チ
エニル）プロペナール 室温で36時間という反応時間を用いること、お
よびクロマトグラフイーの溶離液にトルエンを用
いることを除いて、チオフエン−２−カルボアル
デヒド（3.1ml、3.74ｇ、0.083mol）および２−
〔１−（エトキシ）エトキシ〕アセトアルデヒド
（4.0ｇ、0.030mol）から黄色固型物として本表題
生成物1.39ｇが得られ、ヘキサンから再結晶し
た、109mg．；1H−nmr；1.14（ｔ、3H）、1.52
（ｄ、3H）、3.75（ｍ、2H）、6.01（ｑ、1H）、6.99
（ｓ、1H）、7.15（ｍ、1H）、7.53（ｍ、2H）、9.40
（ｓ、1H）。 合成例 19 ｐ−ジメチルアミノ安息香酸メチル ｐ−ジメチルアミノ安息香酸（50ｇ）および濃
H2SO4（25ml）をメタノール350mlに溶解して18
時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水（350
ml）で反応を停止させ、発泡が終るまでKHCO3
で一部分ずつ中和し、CHCl3（３×200ml）で抽出
した。有機層を一緒にし、塩水１×150mlで洗浄
し、MgSO4で乾燥し、容量を減らすと、結晶性
の表題生成物、52ｇ、が得られた；1H−nmr：
3.02（ｓ、6H）、3.87（ｓ、3H）、6.66（ｄ、Ｊ＝16
Hz、2H）、7.95（ｄ、Ｊ＝16Hz、2H）。 合成例 20 メチル２−（４−ジメチルアミノフエニル）−２
−オキソエチルスルホキシド PH5.0でCHCl3抽出を実施することを除いて、
合成例５の方法を用いて、前述合成例の表題化合
物（52.8ｇ、0.25ml）から白色結晶として表題生
成物41.1ｇが得られた；tlc Rf0.5（４：１酢酸エ
チル：メタノール）1H−nmr：2.70（ｓ、3H）、
3.0（ｓ、6H）、4.30（ABq、2H）、6.67（ｄ、2H）、
7.85（ｄ、2H）。 合成例 21 メチル２−（４−ジメチルアミノフエニル）−２
−オキソ−１−（メチルチオ）エタノール 最初の回収の前に4N NaOHでPH8.2に調整す
ることを除いて、合成例６の方法により、前述合
成例の表題化合物（41.1ｇ、0.18mol）から本表
題生成物が得られた。生じた液を洗浄し、湿つた
塊を過剰のCHCl3に溶解させ、水層から分離し
た。有機層を留去すると表題化合物（40.2ｇ）が
得られ、確認せずに、次工程に使用された。 実施例 22 （４−ジメチルアミノフエニル）グリオキサー
ル−水和物 合成例７の方法により、前述合成例の表題化合
物（19.17ｇ、0.085mol）から本表題生成物11.6
ｇが得られ、確認せずに実施例A10の手順で使用
した。 合成例 23 メチル２−（４−フルオロフエニル）−２−オキ
ソエチルスルホキシド 抽出にCH2Cl2を用いること、一緒にした抽出
液を塩水（１×100ml）で洗浄することを除いて、
合成例５の方法によりｐ−フルオロ安息香酸エチ
ル（20ｇ、0.12mol）から本表題生成物が得ら
れ、エーテルとこすると結晶化した、13.7ｇ．；
mp94.5−96°：1H−nmr；2.75（ｓ、3H）、4.33
（ｓ、2H）、7.15（ｍ、2H）、8.02（ｍ、2H）。 合成例 24 ２−（４−フルオロフエニル）−２−オキソ−１
−（メチルチオ）エタノール 前述合成例の表題化合物（15.2ｇ、0.076mol）
を26.5mlのDMSOに溶解し、9.9mlのH2Oで希釈
した。濃HCl（1.35ml）を添加し、混合物を20時
間撹拌し、等量の水に注ぎ、CH2Cl2（４×50ml）
で抽出した。有機層を一緒にし、CH2Cl2（１×30
ml）で洗浄して留去すると油状物として本表題生
成物が得られ、放置しておくと結晶化した、14.3
ｇ．；1H−nmr：2.20（ｓ、3H）、4.31（ｄ、1H）、
6.03（ｄ、1H）、7.12（ｍ、2H）、8.05（ｍ、2H）。 合成例 25 （４−フルオロフエニル）グリオキサール 合成例７の方法により、前述合成例の表題化合
物（14.3ｇ）から（４−フルオロフエニル）グリ
オキサール水和物が得られ、真空蒸留により脱水
すると本表題生成物、6.0が得られた；bp77−
78°／4.5mm．；1H−nmr：7.15（ｍ、2H）、8.23
（ｍ、2H）、9.60（ｓ、1H）。 合成例 26 ４−（アリルオキシ）安息香酸メチル NaH（油中60％、10ｇ、0.25mol）をヘキサン
（３×100ml）で適切に洗浄した。次に350mlの
DMFを添加し、混合物をN2気流下撹拌し、４−
ヒドロキシ安息香酸メチル38.0ｇ、0.25mol）を
20分間で一部ずつ添加すると、H2が放出された。
次にアリルプロミド（21.6ml、0.25mol）を注射
筒により、５分間に添加した。更に40分撹拌した
後、反応混合物を400mlの氷水に注ぎ、150mlのエ
ーテルを添加した。層を分離し、水層を新しいエ
ーテル（４×150ml）およびヘキサン（１×100
ml）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和
NaHCO3（２×150ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥
して留去すると、表題生成物、47.6mg、が得られ
た；3.89（ｓ、3H）、4.60（ｍ、2H）、5.46（ｍ、
2H）、6.1（ｍ、1H）、6.99（ｄ、2H）、8.10（ｄ、
2H）。 合成例 27 メチル２−〔４−（プロペニルオキシ）フエニ
ル〕−２−オキソエチルスルホキシド 実施例B5の方法により、前述合成例の表題化
合物から本表題生成物が最初半固型物として単離
され、CHCl3−ヘキサンから結晶化した、29.6
ｇ．；1H−nmr；1.69（dd、3H）、2.70（ｓ、3H）、
4.40（ABq、2H）、5.10（ｍ、1H）、6.60（ｍ、
1H）、7.10（ｄ、2H）、8.05（ｄ、2H）。アリル基
は本工程中にプロペニル基に転位したことは注目
された。 合成例 28 ２−〔４−（プロペニルオキシ）フエニル−２−
オキソ−１−メチルチオ）エタノール 合成例６の方法により、前述合成例の表題化合
物（29.6ｇ、0.124mol）から本表題生成物が最
初、油状物として反応混合物中に分散して得られ
た。油状物を溶解するのに正に十分なメタノール
を添加し、混濁点まで水を滴加した。表題生成
物、8.4ｇは、静置により結晶化した。 1H−nmr：1.8（dd、3H）、2.1（ｓ、3H）、4.70
（ｍ、1H）、5.2（ｍ、1H）、6.25（ｍ、1H）、7.2
（ｄ、2H）、8.2（ｄ、2H）。 合成例 29 〔４−（プロペニルオキシ）フエニル〕グリオ
キサール 合成例25の方法に従つて、前述合成例の表題化
合物から本表題生成物2.78ｇが得られた；
bp180°／3torr。 合成例 30 （３−チエニル）グリオキサール ３−アセチルチオフエン（20.0ｇ、0.159mol）
およびSeO2（19.4ｇ、0.175mol）を100mlのジオ
キサンおよび８mlの水に35°に暖めることにより
溶解し、16時間還流した。反応混合物を冷却し、
過して液を留去するとスラツジ（軟泥）が得
られた（表題生成物の水和物の粗製形態）。これ
を減圧蒸留すると約10％の出発原料の混入した表
題生成物、8.53ｇ、が得られた；tlc（５：３ ヘ
キサン：酢酸エチル）Rf0.27（表題生成物）およ
び0.59（３−アセチルチオフエン）。これを溶離液
に５：３ ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフイーで分離した。純粋な生成
物分画を一緒にして留去してヘキサンとこすると
固型物（5.60ｇ）が得られ、これを過して昇華
すると精製された表題生成物、3.20ｇ、が得られ
た；tlc Rf0.27（上記と同じ）；昇華点70°／１mm；
ms：親ピーク141、基準ピーク111。 合成例 31 １−メチルピロール−２−カルボン酸メチル 75mlのDMFに溶解した１−メチルピロール−
２−カルボン酸（28.66ｇ、0.229mol）に0°でＮ
−エチルジイソプロピルアミン（39.4ml、
0.229mol）を添加し、次にCH3I（14.27ml、
0.229mol）を添加した。反応混合物を室温で16
時間撹拌し、等量の酢酸エチルおよび水で希釈
し、PHを3.4から8.5に調整し、層を分離した。水
層を新しい酢酸エチル（１×100ml）で洗浄し、
有機層と酢酸エチル洗浄液を一緒にし、水（２×
100ml）および塩水（１×100ml）で洗浄し、
Na2SO4で乾燥して留去すると油状物として表題
生成物、24.83ｇが得られた；1H−nmr（CDCl3）
δ：3.75（ｓ、3H）、3.87（ｓ、3H）、5.97（ｍ、
1H）、6.62（ｍ、1H）、6.78（ｍ、1H）。 合成例 32 メチル２−（１−メチル−２−ピロリル）−２−
オキソエチルスルホキシド 合成例５の手順により、抽出にはCH2Cl2を用
いて、前述合成例の表題化合物（24.83ｇ、
0.178mol）から油状物として本表題生成物が得
られ、それを冷蔵庫内に静置して結晶化した、
21.64ｇ；mp74−76°；1H−nmr（CDCl3）δ：
2.73（ｓ、3H）．3.92（ｓ、3H）、4.10（ABq、Ｊ＝
13Hz、2H）、6.12（ｍ、1H）、6.82（ｍ、1H）、6.97
（ｍ、1H）。 合成例 33 １−メチル−２−〔２−ヒドロキシ−２−（メチ
ルチオ）アセチル〕ピロール 前述合成例の表題化合物（21.63ｇ、0.117mol）
をDMSO（40.9ml）、H2O（14.56ml）および8NHCl
（2.078ml、0.26mol）中で16時間撹拌し、等量の
水およびCH2Cl2に注ぎ、希NaOHでPH8.5に調整
し層を分離した。有機層を一緒にし、H2O（２×
25ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥して留去すると
表題生成物、16.62ｇ、が得られた；1H−nmr
（CDCl3）δ：2.17（ｓ、3H）、3.95（ｓ、3H）、
5.80（ｓ、1H）、6.10（ｍ、1H）、6.83（ｍ、1H）、
7.05（ｍ、1H）。 合成例 34 （１−メチル−２−ピロリル）グリオキサール 前述合成例の表題化合物（16.62ｇ、0.090mol）
および酢酸第二銅水和物（13.43ｇ、0.067mol）
を80mlのCHCl3中で混合した。1.5時間撹拌した
後、混合物を過し、液を飽和NaHCO3（１×
40ml）およびH2O（１×40ml）で洗浄し、
Na2SO4で乾燥して留去し、残留物を蒸留すると
表題生成物、2.03ｇ、が得られた；bp80−84°／
24mm；1H−nmr（CDCl3）δ：3.98（ｓ、1H）、
6.18（ｍ、1H）、6.95（ｍ、1H）、7.45（ｍ、1H）、
9.60（ｓ、1H）。 合成例 35 ピロール−２−カルボン酸メチル ５mlのDMAFに溶解したピロール−２−カル
ボン酸（1.11ｇ、0.010mol）に0°でＮ−（エチル）
ジイソプロピルアミン（1.806ml、0.0105mol）を
添加し、次にヨウ化メチル（0.654ml、
0.0105mol）を添加した。混合物を室温で16時間
撹拌し、酢酸エチル（10ml）およびH2O（10ml）
で希釈し、PHを8.5に調整し、有機層を分離し、
H2O（１×10ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥して
CHCl3を留去すると10％DMFを含有したゴム状
固型物として表題生成物、0.93ｇが得られた；
1H−nmr（CDCl3）δ（狭い生成物ピークのみ）；
3.80（ｓ、3H）、6.15（ｍ、1H）、6.83（ｍ、2H）。 合成例 36 １−ベンジルピロール−２−カルボン酸メチル 前述合成例の表題化合物（19.87ｇ、0.159mol）
を0°で200mlのTHFに溶解した。NaH（油中50％、
7.622ｇ、0.159mol）を泡立ちを制御するように
一部ずつ添加し、次にベンジルブロミド（18.9
ml、0.159mol）およびNaI（0.6ｇ）を添加した。
反応を室温で９日間撹拌し、等量の酢酸エチルお
よびH2Oに注ぎ、希HClでPH8.5に調整し、水層
を分離し、200mlの酢酸エチルで抽出し、有機層
を一緒にし、H2O（２×100ml）で洗浄し、
Na2SO4で乾燥して留去し、残留物を溶離液に
１：1CH2Cl2：ヘキサンを用いたシリカゲルクロ
マトグラフイーで分離すると精製された表題生成
物、22ｇ、が得られた； tlc Rf0.3（１：１ CH2Cl2：ヘキサン）；1H−
nmr（CDCl3）δ：3.80（ｓ、3H）、5.60（ｓ、2H）、
620（ｍ、1H）、7.13（ｍ、7H）。 合成例 37 メチル２−（１−ベンジル−２−ピロリル）−２
−オキソエチルスルホキシド 水素化ナトリウム（油中50％、9.95ｇ、
0.207mol）をヘキサンで２回洗浄し、DMSO（80
ml）中、水素放出が終了するまで（１〜1.5時間）
70°に暖め、−15°に冷却し、80mlのTHFで希釈し
た。−５〜＋5°に保持しながら、前述合成例の表
題化合物（22.31ｇ、0.104mol）を一部ずつ添加
した。次に反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、
160ｇの氷水に注ぎ、エーテル（２×100ml、150
ml）で抽出し、希HClでPHを調整し、CH2Cl2（５
×150ml）で抽出した。CH2Cl2抽出液を一緒に
し、飽和NaHCO3（１×200ml）で洗浄し、
Na2SO4で乾燥して留去すると表題生成物、19.36
ｇ、が得られた；mp95−97°；tlc Rf0.2（酢酸エ
チル）；1H−nmr（CDCl3）δ：2.6（ｓ、3H）、
4.17（ABq、2H、Ｊ＝13Hz）、5.58（ｓ、2H）、
6.30（ｍ、1H）、7.20（ｍ、7H） 合成例 38 １−ベンジル−２−〔２−ヒドロキシ−２−（メ
チルチオ）アセチル〕ピロール 合成例33の方法により、前述合成例の表題化合
物（19.4ｇ、0.074mol）から本表題、19.2ｇが得
られた。1H−nmr（CDCl3）δ：1.83（ｓ、1H）、
5.48（ｓ、2H）、5.75（ｓ、1H）、6.15（ｍ、1H）、
7.03（ｍ、7H）。 合成例 39 （１−ベンジル−２−ピロリル）グリオキサー
ル 合成例34の方法により、前述合成例の表題化合
物を反応させ、蒸留により表題生成物、9.1ｇ、
が得られた；bp134−140°／0.3mm；1H−nmr
（CDCl3）δ：5.60（ｓ、2H）、6.20（ｍ、1H）、
7.10（ｍ、6H）、7.48（ｍ、1H）、9.50（ｓ、1H）。 合成例 40 （２−メトキシフエニル）グリオキサール SeO2（12.4ｇ、0.112mol）を75mlの95％エタノ
ールに、55°に暖めることにより溶解した。ｏ−
メトキシアセトフエノン（15.3ｇ、0.102mol）を
一部ずつ添加し、混合物を21時間還流した。反応
混合物を活性炭処理し、珪藻土で過し、液を
留去すると油状物、23.2ｇが得られた。これを蒸
留すると精製された表題生成物、8.4ｇが得られ
た、bp94−96°／0.5mmで冷却すると固体化した。 合成例 41 （ｔ−ブチル）グリオキサール SeO2（23.18ｇ、0.21mol）をH2O（3.76ｇ、
0.20mol）を含んだC2H5OH（60ml）中暖めて溶解
した。ｔ−ブチルケトン（24.8ml、0.20mole）を
添加し、混合物を20時間還流し、冷却して、珪藻
土で過し、トルエンと留去した。残留物は各々
50mlのCHCl3およびH2O（PH2.6）に分配された。
有機層を分離し、飽和NaHCO3（１×50ml）、水
（１×50ml）、塩水（１×50ml）で洗浄し、
Na2SO4のカラムを通して乾燥して留去すると油
状物が得られた。これを50mlのトルエンに溶解
し、4A型モレキユラーシーブと５時間撹拌し、
過、留去し、残留分を蒸留し、再度蒸留すると
表題生成物、7.85ｇが得られた；bp109−111；
1H−nmr1.27（ｓ、9H）、9.27（ｓ、1H）。 合成例 42 （Ｎ−メチル−２−インドリル）グリオキサー
ル 合成例４〜６の方法により、Ｎ−メチルインド
ール−２−カルボン酸メチルを２−（Ｎ−メチル
−２−インドリル）−２−オキソ−１−（メチルチ
オ）エタノールに変換した。これ（31.21ｇ、
0.13mol）を合成例７に従つて本表題生成物に変
換した。唯し、一緒にした液およびCHCl3洗浄
液は飽和NaHCO3（１×120ml）およびH2O（１×
120ml）で簡単に洗浄し、乾燥して留去すると油
状物が得られ、これを溶離液に４：1CH2Cl2：酢
酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフイー
で分離すると油状物として精製された表題生成物
の水和物が得られた。蒸留（bp130°／0.65mm）に
より表題生成物、10.5ｇ、が固型物として得られ
た；1H−nmr4.06（ｓ、3H）、7.45（ｍ、5H）、
9.57（ｓ、1H）。 （Ｎ−メチル−３−インドリル）グリオキサー
ルも同様の方法で合成される。その水和物は1H
−nmr4.03（ｓ、3H）、7.28（ｍ、5H）を示した。
水和物を140°／1.2mmに１時間加熱して無水物が
得られた；1H−nmr4.06（ｓ、3H）、7.45（ｍ、
5H）および9.57（ｓ、1H）。 合成例 43 （ジトメトキシアセチル）ベンゾチオフエン ベンゾチオフエン（7.11ｇ、0.053mol）を無水
THF120mlに溶解して0°に冷却した。０−5°に保
ちながらブチルリチウム（1.5Mヘキサン溶液、
35.3ml、0.053mol）を滴加し、次に混合物を1.25
時間室温に暖め、−75°に冷却して、−75°から−70°
に保ちながらＮ−（ジメトキシアセチル）モルホ
リン（10.0ｇ、0.053mol）の無水THF溶液（50
ml）を滴加した。300mlの飽和NaHCO3および
300mlのエーテルを添加して反応を停止させた。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
して留去すると油状物、14ｇ、が得られ、蒸留す
ると精製された表題生成物、8.00ｇ、が得られ
た；bp137−139°／0.25mm．；tlc Rf0.23（６：１ヘ
キサン：酢酸エチル）、0.47（２：１ヘキサン：酢
酸エチル）；1H−nmr3.6（ｓ、6H）、5.2（ｓ、
1H）、7.3−7.6（ｍ、2H）、7.8−8.05（ｍ、2H）、
8.4（ｓ、1H）、tlc Rf0.31（４：１ヘキサン：酢酸
エチル）、0.47（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）。 合成例 44 （２−ベンゾチエニル）グリオキサール 前述合成例の生成物（8.0ｇ）を6NHCl（130
ml）中85°で２時間加熱し、次に冷却し、酢酸エ
チル（２×100ml）で抽出した。有機層を一緒に
し、飽和NaHCO3（３×100ml）および塩水（１
×100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥して留去する
と表題生成物の水和物7.3ｇが得られ、これを高
度真空下110°に加熱（および溶融）することによ
り脱水すると約6.5ｇの表題生成物が得られた。 合成例 45 （１−メチル−２−イミタゾリル）グリオキサ
ール 合成例41の方法により、１−メチル−２−アセ
チルイミタゾールを本表題生成物に変換した。水
和物（200ml）を100−110°／0.2mmで昇華させる
と97mgの表題生成物が得られた；1H−nmr4.03
（ｓ、3H）、7.32（ｓ、1H）、7.63（ｓ、1H）、10.33
（ｓ、1H）、；tlc Rf0.16（２：１ ヘキサン：酢酸
エチル） 合成例 46 （２−フエニル−４−チアゾリル）グリオキサ
ール ４−アセチル−２−フエニルチアゾール（16.9
ｇ、0.083mol）をCH3CO2H（165ml）およびH2O
（65ml）の混合液に50°に暖めて溶解した。SeO2
（19.4ｇ、0.175mol）を添加し、混合物を３時間
還流し、活性炭で脱色して過し、液を濃縮す
ると油状物が得られた。これを600mlの酢酸エチ
ルに溶解し、飽和NaHCO3（２×300ml）および
塩水（１×300ml）で洗浄して留去すると固型物
（粗製水和物）、16.2ｇ、が得られた。このうち６
ｇを真空下で10分間溶融（155°）し、冷却すると
ガラス状物として表題生成物が得られた；1H−
nmr7.4−7.7（ｍ、3H）、7.9−8.2（ｍ、2H）、8.8
（ｓ、1H）、9.9（ｓ、1H）。 合成例 47 ４−（ジメトキシアセチル）トルエン 合成例43の方法により、４−ヨウドトルエン
（11.5ｇ、0.053mol）から蒸留した表題生成物、
6.05ｇ、が得られた；bp78−80°／0.2mm；1H−
nmr2.45（ｓ、3H）、3.5（ｓ、6H）、5.2（ｓ、1H）、
7.2−7.3（ｄ、2H）、8.0−8.1（ｄ、2H）。 合成例 48 （４−メチルフエニル）グリオキサール水和物 合成例44の方法により、前述合成例の生成物
（5.9ｇ）を表題生成物、3.8ｇ、に変換し、次の
工程に使用する直前に蒸留により脱水した。 合成例 49 ４−アセチル安息香酸メチル ４−アセチル安息香酸メチル（12.7ｇ、
0.077mol）を750mlのメタノールに溶解した。濃
H2SO4（1.6ml）を添加し、混合物を70°で８時間
加熱し、冷却して留去すると固型物が得られ、
400mlのエーテルに溶解して、飽和NaHCO3（３
×150ml）および塩水（１×150ml）で洗浄し、
MgSO4で乾燥して留去すると表題生成物、12.9
ｇ、が得られた；tlc Rf0.46（２：１ヘキサン：
酢酸エチル）。 合成例 50 （４−メトキシカルボニルフエニル）グリオ
キサール水和物 前述合成例の生成物（12.4ｇ、0.070ml）およ
びSeO2（19.3ｇ、0.174mol）をジオキサン（100
ml）およびH2O（14ml）の混合液中で16.5時間還
流（約110°）した。熱い溶液を珪藻土で過し、
液を留去すると柔らかい固型物が得られ、500
mlの熱３：7THF：H2Oから結晶化すると精製さ
れた表題生成物、9.06ｇ、が得られた；mp127−
131°。 合成例 51 （４−シアノフエニル）グリオキサール水和物 前述合成例の方法により、４−シアノアセトフ
エノン（15.0ｇ、0.103mol）を粗製表題生成物に
変換した。これを熱酢酸エチルに溶解し、過し
て液を留去し、ベンゼン飽和の熱湯から結晶化
すると表題生成物、13.9ｇ、が得られた。 合成例 52 ２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオン酸
メチル ２−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオン酸
（4.4ｇ、0.0023mol）を50mlのメタノールに溶解
し、塩化アセチル（1.61ml、1.78ｇ、0.0023mol）
と反応させて、16時間撹拌し、留去すると油状物
が得られ、75mlの酢酸エチルに溶解し、飽和
NaHCO3（１×50ml）および塩水（１×50ml）で
洗浄し、MgSO4で乾燥して留去すると油状物と
して精製された表題生成物、4.22ｇ、が得られ
た；1H−nmr1.5（ｓ、6H）、3.8（ｓ、3H）、4.5
（ｓ、2H）、7.3−7.5（ｍ、5H）。 合成例 53 メチル３−ベンジルオキシ−３−メチル−２−
オキソブチルスルホキシド 合成例２の方法により、前述合成例の生成物
（4.2ｇ、0.020mol）から油状物として本表題生成
物、5.0ｇ、が得られた；1H−nmr1.5(s)、2.6(s)、
3.9−4.5(q)、4.5(s)、7.3−7.5(s)。 合成例 54 ３−ベンジルオキシ−３−メチル−１−メチル
チオ−１−ブタノール 合成例３の方法により、前述合成例の生成物
（5.0ｇ、0.02mol）を本表題生成物（4.0ｇ）に変
換した；1H−nmr（300MHz）1.45（ｓ、3H）、
1.65（ｓ、3H）、1.95（ｓ、3H）、4.45−4.65（ｇ、
2H）、7.35(m)。 合成例 55 （１−ベンジルオキシ−１−メチル）グリオキ
サール 合成例４の方法により、前述合成法の生成物
（3.5ｇ、0.014mol）から油状物として表題生成物
の水和物（2.7ｇ）が得られクーゲルロール装置
中125°／４mmで蒸留すると、1.5ｇの表題生成物
が得られた；1H−nmr（300MHz）、1.6（ｓ、6H）、
4.5（ｓ、2H）、7.4（ｍ、5H）、9.6（Ｓ、1H）。 合成例 56 （１−メチルシクロヘキシル）グリオキサール 合成例52〜55の方法により、１−メチルシクロ
ヘキシルカルボン酸（30.0ｇ、0.211mol）を表題
生成物、12.0ｇ、に変換し、125°／５mmで蒸留し
た；1H−nmr（300MHz）9.2（ｓ、1H）、1.2（ｓ、
3H）、1.2−1.6（ｍ、10H）。 合成例 57 １−アダマンチル（エチルチオ）メチルケトン エチルメルカプタン（5.76ml、4.83ｇ、
0.078mol）を250半のTHFに溶解し、−70°に冷却
した。ｎ−ブチルリチウム（1.5Mヘキサン溶液、
50ml、0.078mol）を−70°で10分間で添加した。
次に混合物を10°に暖め、再び−70°に冷却し、１
−アダマンチルブロモメチルケトン（20ｇ、
0.078mol）のTHF溶液（125ml）を添加した。混
合物を−70°で15分間撹拌し、1/5の容積に濃縮
し、エーテルで600mlに希釈して飽和NH4Cl（２
×200ml）、H2O（３×150ml）および塩水（１×
200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥して留去する
と、油状物として表題生成物、18.5ｇ、が得られ
た。1H−nmr（300MHz）1.2（ｔ、3H）、1.6−2.1
（ｍ、15H）、2.5（ｑ、2H）、3.35（ｓ、2H）。 合成例 58 エチル（１−アダマンチルカルボニル）メチル
スルホキシド 前述合成例の生成物（18ｇ、0.078mol）を300
mlのCH2Cl2に溶解し、0°に冷却した。ｍ−クロ
ロ過安息香酸を100mlのCH2Cl2中スラリーとして
添加した。0°で1.5時間撹拌した後、反応混合物
を飽和NaHCO3（１×150ml）で抽出した。水層
を100mlの新しいCH2Cl2で抽出し、有機層を一緒
にして、塩水（３×100ml）で洗浄し、MgSO4で
乾燥して留去すると油状物として表題生成物、
19.5ｇ、が得られた；1H−nmr（300MHz）1.3
（ｔ、3H）、1.55−1.80（br ｍ）、2.0（br ｓ）、2.7
(m)、3.8（dd）。 合成例 59 （１−アダマンチル）グリオキサール 合成例52−55の方法により、前述合成例の生成
物から油状として（１−アダマンチル）グリオキ
サール水和物、160ｇ、が得られた；1H−nmr
（300MHz）は予想通りの１−アダマンチル基のピ
ークを示し、OHピークは広がつて検出できなか
つた。 水和物（6.0ｇ）をクーゲルロール装置内で真
空蒸留により結晶性の表題生成物（4.0ｇ）に変
換した；1H−nmr（300MHz）は予想通りの１−
アダマンチルおよびアルデヒド水素のピークを示
した。 合成例 60 ４−（２−メチル−１，３−ジオキソル−２−
イル）フエニルブロミド ４−ブロモアセトフエノン（50.0ｇ、025mol）
のベンゼン溶液（500ml）にエチレングリコール
（21.7ml、24.2ｇ、0.39mol）を添加し、次にBF3
エーテレイト（3.69ml、4.26ｇ、0.03mol）を添
加した。混合物をデイーン−スタークトラツプで
還流し、冷却して飽和NaHCO3（１×350ml）で
洗浄し、乾燥して留去すると油状物として表題生
成物、60.2ｇ、が得られ、これは静置しておくと
結晶化した。ペンタンより再結晶（アセトン−ド
ライアイス浴で冷却）すると43.6ｇの表題生成物
が得られた；1H−nmr1.6（ｓ、3H）、3.75（ｍ、
2H）、4.0（ｍ、2H）、7.3（ｄ、2H）、7.45（ｄ、
2H）。 合成例 61 ４−（ヒドロキシメチル）アセトフエノン 前述合成例の生成物（25ｇ、0.103mol）を550
mlのTHFに溶解し、−78°に冷却した。温度を−
75〜78°に保ちながら、ｎ−ブチルリチウム
（1.55Mヘキサン溶液、0.103mol）を45分間で添
加した。過剰のパラホルムアルデヒドを175°に加
熱し、ガス状のホルムアルデヒドを窒素気流によ
り冷却反応混合物に泡立てた。反応をtlc（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）で追跡し、出発原料
（Rf0.59）が生成物（Rf0.19）にほとんど完全に
変化するまで続けた。次に−78°で酢酸
（0.103mol）で反応を停止させ、室温に暖め、水
（500ml）および酢酸エチル（750ml）で希釈した。
有機層を分離し、H2O（３×600ml）で洗浄し、
MgSO4で乾燥して留去すると表題生成物のエチ
レングリコールケタール中間体、20ｇ、が得られ
た。この中間体を80mlの1NHClと2.5時間撹拌
し、留去すると油状物が得られ、300mlの酢酸エ
チルに溶解して飽和NaHCO3（３×150ml）およ
び塩水（１×150ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し
て再び留去すると油状物（8.0ｇ）が得られ、溶
離液に１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリ
カゲルクロマトグラフイーで精製すると白色固型
物として表題生成物5.46ｇが得られた；tlc
Rf0.29（１：１ヘキサン：酢酸エチル）。 合成例 62 〔４−（ｔ−ブチルトリメチルシロキシメチル
フエニル）〕グリオキサール 前述合成例の生成物（4.43ｇ、0.0295mol）の
DMF（55ml）の溶液にイミダゾール（4.02ｇ、
0.059mol）を添加し、次にｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド（6.67ｇ、0.0443mol）を添加し
た。３時間撹拌した後、反応混合物を留去し、残
留物をそれぞれ100mlの水および酢酸エチルに分
配し、層を分離し、水層を新しい酢酸エチル（１
×50ml）で抽出した。有機層を一緒にし、H2O
（３×50ml）および塩水（１×50ml）で洗浄し、
乾燥して留去すると中間体の４−（ｔ−ブチルト
リメチルシロキシメチル）アセトフエノン、7.66
ｇが油状物として得られた。この中間体および
SeO2（9.66ｇ）をジオキサン（100ml）中、110℃
で６時間加熱し、珪藻土で過し、留去すると油
状物が得られ、CH2Cl2200mlに溶解し、再び過
し留去すると油状として表題生成物、７ｇ、が得
られた、tlc Rf0.30（２：１ヘキサン：酢酸エチ
ル）。 合成例 63 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ア
セトフエノン 合成例60の方法により、過剰のホルムアルデヒ
ド３当量のアセトンに換えて、４−（２−メチル
−１，３−ジオキソル−２−イル）フエニルブロ
ミド（5.0ｇ、0.021mol）から本表題生成物、2.5
ｇが得られた；これは油状物で真空下静置すると
結晶化した；1H−nmr（300MHz）1.55（ｓ、6H）、
2.5（ｓ、3H）、7.5（ｄ、2H）、7.85（ｄ、2H）。 合成例 64 〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチルフ
エニル〕グリオキサール 前述合成例の生成物（2.0ｇ、0.11mol）および
SeO2（3.1ｇ、0.028mol）を12.5mlのジオキサンお
よび1.0mlのH2O中で混合し、100°で４時間加熱
した。混合物を冷却し、珪藻土で過し、液を
留去すると油状物が得られ、その油状物を溶離液
に１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲ
ルクロマトグラフイーで精製すると油状物として
表題生成物の水和物、1.25ｇ、が得られた。水和
物1.2ｇをクーゲルロール装置で蒸留（130°／0.2
mm）すると表題生成物、1.0ｇが得られた；11−
nmr1.6−1.7（2s、6H）、7.6−8.1（2d、4H）、9.6
（ｓ、1H）。 合成例 65 ４−（２−メチル−１，３−ジオキソル−２−
イル）ベンジルクロリド 合成例60の方法に従つて、４−アセチル安息香
酸メチル（20.5ｇ、合成例49をそのエチレングリ
コールケタールに変換した、〔25.5ｇ．；1H−
nmr2.65（ｓ、3H）、3.8（ｍ、2H）、3.9（ｓ、3H）、
4.1（ｍ、2H）、7.55（ｄ、2H）、8.0（ｄ、2H）〕。ケ
タ、オール（25.5ｇ、0.115mol）をトルエン
（300ml）中水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウム（3.4Mトルエン溶液、
40.6ml、0.138mol）で還流し、H2Oで停止し、
1NNaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出して
留去すると中間体のベンジルアルコール、21.8ｇ
が得られた、油状物；合成法61の中間体と一致；
1H−nmr1.6（ｓ、3H）、2.8（br ｔ、1H）、3.8
（ｍ、2H）、4.0（ｍ、2H）、4.7（ｄ、2H）、72−7.6
（ｑ、4H）〕。このアルコール（21.8ｇ、
0.112mol）およびピリジン（9.06ml、8.86ｇ、
0.112mol）およびピリジン（9.06ml、8.86ｇ、
0.112mol）を200mlのCHCl3中で混合した。
SOCl2（8.20ml、13.4ｇ、0.112mol）のCHCl3溶液
（60ml）を15分で滴加した。４時間撹拌した後、
反応混合物を留去し、残留物を350mlの酢酸エチ
ルに溶解し、ピリジン塩を過で除去した。液
をH2O（２×150ml）、飽和NaHCO3（１×150ml）
および塩水（１×150ml）で洗浄し、乾燥して留
去すると油状物として表題生成物、23.0ｇ、が得
られた：1H−nmr1.6（ｓ、3H）、3.7（ｍ、2H）、
4.0（ｍ、2H）、4.55（ｓ、2H）、7.3（ｄ、2H）、7.4
（ｄ、2H）。 合成例 66 〔４−（クロロメチル）フエニル〕グリオキ
サール 合成例61および64の方法に従つて、前述合成例
の生成物（22.8ｇ）を加水分解してアセトフエノ
ン（16.5ｇ）とし、SeO2と反応させると表題生
成物の水和物、９ｇ、が得られ、クーゲルロール
装置で真空蒸留すると油状物として表題生成物、
4.0ｇが得られた。 合成例 67 ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
メチル−２−ブタノン 700mlの１：1THF：H2Oに溶解した３−アミ
ノ−３−メチル−２−ブタノン塩酸塩水和物〔ジ
ヤーナルオブオーガニツクケミストリー（J.Org.
Chem.）49、1209（1984）〕（10.6ｇ、0.076mol）
のPHを希NaOHで6.8に調整した。同時に希
NaOHを滴加してPH6.8−7.0に保ちながら、ベン
ジルクロロホルメイト（11.93ml、0.084mol）を
滴加した。PHは安定するまで、そうやつて保持し
た。反応混合物をCHCl3（４×100ml）で抽出し
た。有機層を一緒に、過して留去すると、油状
物として表題生成物、9.26ｇ、が得られた。 合成例 68 〔１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１
−メチルエチル〕グリオキサール 前述合成例の全生成物（9.26ｇ、0.04mol）を
ジオキサン（70ml）およびH2O（８ml）に溶解し
た。SeO2（4.36ｇ、0.04mol）を撹拌しながら添
加し、15分後、90°で７時間加熱し、次に同量の
SeO2を添加し、撹拌した混合物を更に18時間90°
に加熱した。反応混合物を冷却し、砂および珪藻
土で過し、過をMgSO4で乾燥して留物去し、
残留を酢酸エチルとこすり、留去して残留物を溶
離液に３：２ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリ
カゲルクロマトグラフイーで精製すると油状物と
して表題生成物、4.62ｇ、が得られた；1H−
nmr1.46（ｓ、6H）、5.02（４、2H）、5.56（br ｓ、
1H）、7.25（ｍ、5H）、9.15（ｓ、1H）。 合成例 69 〔４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フ
エニル〕グリオキサール 前述合成例の方法で、クロマトグラフイーの溶
離液に３：17ヘキサン：酢酸エチルを用いて、４
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトフ
エノン（20ｇ、0.074mol）から固型物として表
題生成物の水和物、18.7ｇ、が得られ、140°／
0.25torrに加熱して脱水した；1H−nmr5.17（ｓ、
2H）、7.34（ｓ、5H）、7.51（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）
8.52（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）、9.57（ｓ、1H）。 合成例 70 （３−ヒドロキシフエニル）グリオキサール 溶離液に１：１ヘキサン：酢酸エチルを用い
て、合成例68の方法により３−ヒドロキシアセト
フエノン（15.0ｇ、0.11mol）を本表題生成物7.4
ｇに変換した；1H−nmr（DMSO−d6）7.09（ｍ、
2H）、7.43（ｍ、3H）、9.75（br ｍ、1H）。 合成例 71 ３−（ジトメキシアセチル）キノリン ３−ブロモキノリン（3.29ml、0.032mol）を
300mlのTHFに溶解し、−78°に冷却した。ｎ−ブ
チルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、13.6ml、
0.034mol）をゆつくり添加し、混合物を−75〜
78°で15分撹拌した。次にＮ−（ジメトキシアセチ
ル）モルホリン（5.98ｇ、0.032mol）のTHF溶
液（10ml）を添加し、同じ温度で1.75時間撹拌を
続けた。次に飽和NH4Cl300mlにより反応を停止
させた。水層を分離し、エーテル（４×100ml）
で抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥
して留去すると表題生成物、7.0ｇ、が得られた。
bp120−123°／0.125torr。 合成例 72 （３−キノリル）グリオキサール 前述の合成例の生成物（3.17ｇ、0.014mol）を
6NHCl（20ml）中、45°で3.5時間加熱し、冷却し
てエーテル（３×50ml）および酢酸エチル（３×
50ml）で洗浄した。有機性抽出液を一緒にして留
去すると表題生成物1.40ｇが得られた；1H−
nmr5.75（ｔ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.15（ｄ、2H、Ｊ
＝４Hz）、7.76（ｔ、1H、Ｊ＝４Hz）、7.91（ｔ、
1H、Ｊ＝４Hz）、8.12（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz、8.24
（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz）、9.12（ｓ、1H）、9.45（ｓ、
1H）。無水の表題生成物は145°／0.20torrで加熱
すると得られた。 合成例 73 （４−ヒドロキシフエニル）グリオキサール ４−ヒドロキシアセトフエノン（15ｇ、
0.11mol）を70mlのジオキサンおよび8.3mlのH2O
に溶解した。SeO2（12.2ｇ、0.11mol）を添加し、
混合物を80°で18時間加熱し、珪藻土で過した。
液を留去し、150mlのH2Oに溶解し、蒸気浴上
で加熱し、活性炭で脱色して冷蔵庫の温度に冷却
し、過により表題生成物の水和物、5.72ｇ、が
回収された。無水の表題生成物はクーゲルロール
蒸留によつて得られた。1H−nmr5.97（ｓ、1H）、
6.97（ｄ、2H、Ｊ＝６Hz）、8.22（ｄ、2H、Ｊ＝６
Hz）、9.68（ｓ、1H）。 合成例 74 （２−ナフチル）グリオキサール ２−アセトナフタレン（15ｇ、0.088mol）お
よびSeO2（9.78ｇ、0.088mol）を82°で14時間還流
した。新しいSeO2（4.89ｇ、0.044mol）を添加し
て、更に18時間還流を続けた。反応混合物を冷却
し、珪藻土で過して、液を留去すると油状物
が得られ、溶離液に３：１ヘキサン：酢酸エチル
を用いたシリカゲルクロマトグラフイーで分離す
ると、5.3ｇの水和物が得られ、クーゲルロール
装置内で蒸留すると油状物として3.3ｇの表題生
成物が得られた、1H−nmr7.66（ｍ、2H）、8.05
（ｍ、4H）、8.91（ｓ、1H）、9.81（ｓ、1H）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中RxはR1【式】または【式】であ り；ｎは０、１または２であり；ＸはOHまたは
    OCOCH3であり；Ryは水素、生理的条件下で加
    水分解し得るエステルを形成する基または−
    CH2CH＝CH2であり、ただしRxがR1CO以外の
    ときはRyは−CH2CH＝CH2であり；R1は（C1−
    C7）アルキル、（C5−C7）シクロアルキル、アダ
    マンチル、フエニル、フエニル（C1−C6）アル
    キル、（C1−C6）アルキルフエニル、ナフチル、
    フリル、チエニル、チエニル（C1−C6）アルキ
    ル、ベンゾチエニル、Ｎ−（C1−C4）アルキルピ
    ロリル、Ｎ−（フエニル（C1−C2）アルキル）ピ
    ロリル、Ｎ−（C1−C5）アルキルインドリル、Ｎ
    −（C1−C4）アルキルイミダゾリル、キノリル、
    であるか、または、これらのR1の基の脂肪族、
    芳香族または複素環炭素がフルオロ、クロロ、
    （C1−C4）アルキル、フエニル、ヒドロキシ、
    （C1−C4）アルコキシ、フエノキシ、（C2−C4）
    アルケニルオキシ、（C2−C5）アルコキシカルボ
    ニル、シアノ、または （式中R10およびR11は各々水素または（C1−C4）
    アルキルである） で置換されたいるものであり；R7はフエニル、
    ナフチル、フリル、ベンゾチエニル、（C8−C11）
    −Ｎ−アルキルインドリル、ピリジル、キノリ
    ル、イソキノリル、キノキサリニルであるか、ま
    たはこれらのR7の基の芳香族または複素環炭素
    がフルオロ、クロロ、（C1−C4）アルキル、フエ
    ニル、（C1−C4）アルコキシまたはジ［（C1−C4）
    アルキル］アミノで任意に置換されたものであ
    り、二置換の置換基は同一または異種であり；
    R8は水素またはメチルであり；R9はメチルまた
    はエチルであつて、ただし窒素または酸素原子と
    フルオロ、クロロ、または第２の窒素または酸素
    原子とに同時に結合した四面体型（テトラヘドラ
    ル）炭素がなく、いずれの窒素も四級でない。］
    の化合物；カルボキシ基を含有するときは医薬と
    して適当なその陽イオン塩；および塩基性窒素を
    含有するときは医薬として適当なその酸付加塩。 ２ Ｘがヒドロキシであり、R1がアルキル、ア
    ミノアルキル、ベンジルオキシアルキル、シクロ
    アルキル、アダマンチル、フエニル、アルキルフ
    エニル、ヒドロキシアルキルフエニル、クロロア
    ルキルフエニル、アルコキシフエニル、アルコキ
    シカルボニルフエニル、シアノフエニル、フルオ
    ロフエニル、アルケニルオキシフエニル、ヒドロ
    キシフエニル、アミノフエニル、ジアルキルアミ
    ノフエニル、ナフチル、アルコキシナフチル、フ
    リル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンジル、テ
    ニル、フルフリル、フエニルチアゾリル、Ｎ−ア
    ルキルイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニ
    ル、Ｎ−（フエニルアルキル）ピロリル、Ｎ−ア
    ルキルピロリル、またはＮ−アルキルインドリル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ｎが０である特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 ４ R1がメチル、ｔ−ブチル、１−ベンジルオ
    キシ−１−メチルエチル、１−メチルシクロヘキ
    シル、１−アダマンチル、１−アミノ−１−メチ
    ルエチル、フエニル、４−メチルフエニル、４−
    （ヒドロキシメチル）フエニル、４−（１−ヒドロ
    キシ−１−メチルエチル）フエニル、４−（クロ
    ロメチル）フエニル、４−メトキシフエニル、２
    −メトキシフエニル、４−プロペニルオキシフエ
    ニル、４−メトキシカルボニルフエニル、４−シ
    アノフエニル、４−フルオロフエニル、３−ヒド
    ロキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、４−
    アミノフエニル、４−（ジメチルアミノ）フエニ
    ル、１−ナフチル、２−エトキシ−１−ナフチ
    ル、２−ナフチル、２−フリル、２−チエニル、
    ３−チエニル、２−ベンゾチエニル、ベンジル、
    ２−テニル、３−メチル−２−イミダゾリル、２
    −フエニル−４−チアゾリル、Ｎ−メチル−２−
    ピロリル、Ｎ−ベンジル−２−ピロリル、Ｎ−メ
    チル−２−インドリル、Ｎ−メチル−３−インド
    リル、３−キノリニル、または１−イソキノリル
    である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 側鎖のＸ−置換炭素がＳ−配置 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ryが水素であり、側鎖のＸ−置換炭素がＳ
    −配置である特許請求の範囲第４項記載の化合
    物。 ７ R1がフエニルである特許請求の範囲第６項
    記載の化合物。 ８ R1が４−ヒドロキシフエニルである特許請
    求の範囲第６項記載の化合物。 ９ R1がチエニルである特許請求の範囲第６項
    記載の化合物。 １０ R1がベンジルである特許請求の範囲第６
    項記載の化合物。 １１ R1がテニルである特許請求の範囲第６項
    記載の化合物。 １２ ｎが１または２であり、Ｘがヒドロキシで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ Ryが生理的条件下で加水分解し得るエス
    テルを形成する基である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １４ Ryがピバロイルオキシメチルである特許
    請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５ Ryが従来のβ−ラクタム抗生物質から誘
    導されるアシルオキシメチルまたは１−（アシル
    オキシ）エチル基である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
JP61089867A 1985-04-18 1986-04-18 ６‐（１‐アシル‐１‐ヒドロキシメチル）ペニシリン酸誘導体 Granted JPS61243089A (ja)

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