NO873599L

NO873599L - Nye cefem-forbindelser egnet som mellomprodukt ved fremstilling av antibakterielle penicillansyre-derivater.

Info

Publication number: NO873599L
Application number: NO873599A
Authority: NO
Inventors: Lawrence Andrew Reed Iii
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1985-04-18
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1986-10-20
Also published as: FI861630A0; NO861508L; HUT40669A; DK175186D0; PT82401B; IL78509A0; EP0201221A1; ZA862876B; AU565926B2; GR860997B; EG18288A; FI85272C; KR880000974B1; PT82401A; IE861014L; PH22795A; AU5631886A; KR860008187A; FI861630A; CN1003712B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 6-(1-acyl-1-hydroksymetyl)penicillansyre-derivater.

6-(1-acyl-1-hydroksymetyl)penicillansyre-derivater med partialstrukturen

hvor n er 0, 1 eller 2 og X er hydroksy eller en acyloksygruppe,

er generelt anvendbare som antibakterielle midler og/eller beta-laktamase inhibitorer. Noen av disse forbindelsene har utmerket antibakteriell aktivitet per se, og er således verdifulle som industrielle eller medisinske, antibakterielle midler som sådanne.

I tillegg, og mere generelt, har de spesiell verdi som beta-laktamase inhibitorer. Som slike er de anvendbare i kombinasjon med konvensjonelle beta-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente mot beta-laktam-antibiotika ved produksjon av beta-laktamase enzymer.

Beta-laktamase-inhiberende 6-(1-hydroksyalkyl)-penicillan-syre-1,1-dioksyder (sulfoner) og 3-karboksylatestere av disse er omtalt av Kellogg (US-patent 4.287.181; 4.342.768; europeisk patentpublikasjon 83977), mens 6-(aminoacyloksymetyl)-penicillan-syre-1,1-dioksyder er omtalt i US-patent 4.503.040. Antibakterielle 6-(1-hydroksyalkyl)penicillansyrer og deres 1-oksyder (sulfoksyder) er bredt omtalt i US-patent 4.207.323.

Mens det som er krevet i det sistnevnte patentet muligens kan

anses å omfatte noen av de foreliggende forbindelsene på en ikke-spesifikk måte, beskriver denne referansen ikke engang generelt (og særlig ikke spesielt) noen forbindelser som inneholder 6-(1-acyl-1-hydroksyalkyl)substituenten som representerer et essensielt trekk ved foreliggende oppfinnelse.

GB-patentsøknad 2.053.220 beskriver bredt beta-laktamase-inhiberende forbindelser med formelen

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. Definisjonene av R cl , R, .D og R C definerer et ubestemt antall forbindelser. Dette ubestemte antall foreslåtte forbindelser kan anses å omfatte noen av 1,1-dioksydforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Det nevnes imidlertid ikke spesielt noen forbindelser av typen ifølge foreliggende oppfinnelse eller til-veiebringes ikke noen fremstillingsmetode for slike forbindelser, og heller ikke noen antydning eller noe forslag om at foreliggende forbindelser representerer foretrukne forbindelser,

med kraftig antibakteriell og/eller beta-laktamase-inhiberende aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse gjelder antibakterielle midler, beta-laktamase inhibitorer og/eller mellomprodukter som inneholder følgende delstruktur: hvor n er 0, 1 eller 2 og X er hydroksy eller en acyloksygruppe. På grunn av at de er relativt lette å fremstille og har utmerket aktivitet, gjelder foreliggende oppfinnelse spesielt antibakterielle og/eller beta-laktamase-inhiberende forbindelser med formelen

hvor

n er 0, 1 eller 2;

X er OH eller OCOR 2 , hvor R 2er hydrogen eller (C1-C4)alkyl;

R er hydrogen, en radikalgruppe som danner en ester som

kan hydrolyseres under fysiologiske betingelser, eller et acyloksymetyl- eller 1-(acyloksy)etylradikal oppnådd fra et konvensjonelt beta-laktam-antibiotikum, og

R1 er (C1~C7)alkyl, (C5-C?)cykloalkyl, (Cg-C,2)cykloalkyl-alkyl, (Cg-Cj 2) alkylcykloalkyl, adamantyl, fenyl, ( C^- C^^~ fenylalkyl, (C^-Cj 2) alkylf enyl, (C^-Cj 2) fenoksyalkyl, naftyl, furyl, (C^-Cj Q)furylalkyl, benzofuranyl, benzofuranylmetyl, tienyl, (C^-Cj q)tienylalkyl, benzotienyl, benzotienylmetyl, (C5-Cg)-N-alkylpyrrolyl, N-fenylpyrrolyl, (C11-C,2)-N-(fenylalkyl) pyrrolyl, (Cg-Cj 2)-N-alkylpyrrolylalkyl, (C9-<C>12)<->N<->alkylindo<lyl>,(Cg-Cj 2)-N-alkylindolylmetyl, (Cg-C12)-N-alkyl-isoindolyl, ( C^- C^2)-N-alkylisoindolylmetyl, indolizinyl, indolizinylmetyl, oksazolyl, ( C^- C^)oksazolylalkyl, benzoksasolyl, benzoksazolylmetyl, isoksazolyl, (C4-Cg)isoksasolylalkyl, benz-isoksazolyl, benzisoksazolylmetyl, tiazolyl, (C4-Cg)tiazolyl-alkyl, benzotiazolyl, benzotiazolylmetyl, isotiazolyl, (C4~Cg)isotiazolylalkyl, benzotiazolyl, benzotiazolylmetyl, (C4~C7)-N-alkylpyrazolyl, { C^- C^1)-N-alkylpyrazolylalkyl, (Cg-C^1)-N-alkylindazolyl, (Cg-Cj1)-N-alkylindazolylmetyl, (C4~C7)-N-alkylimidazolyl, ( C^- C^1)-N-alkylimidazolylalkyl, (C<g-C>11)-N-alkylbenzimidazolyl, (Cg-Cj .j-N-alkylbenzimidazolyl-metyl, pyridyl, ( C^- C^ 1)pyridylalkyl, kinolyl, kinolylmetyl, isokinolyl, isokinolylmetyl, pyrazinyl, (<C>^<->C^q)pyrazinylalkyl, kinoksalinyl, kinoksalinylmetyl, pyrimidinyl, (C5~C1Q)-pyrimidinylalkyl, kinazolinyl, kinazolinylmetyl, pyridazinyl, (C5-C1Q)pyridazinylalkyl, ftalazinyl, ftalazinylmetyl, cinnolinyl eller cinnolinylmetyl;

eller én av de nevnte grupper som er mono- eller di-substituert på et alifatisk, aromatisk eller heterocyklisk karbon med fluor, klor, brom, (Cj-C^) alkyl, fenyl, hydroksy, (C| ~C4)alkoksy, fenoksy, benzyloksy, (C2~C^)alkoksykarbonyl-oksy, ( C2~ C^)alkenyloksy, formyloksy, (C2_C^)alkanoyloksy, (C2_C^)alkoksykarbonyl, (Cj-C^)alkansulfonamido, cyano, karbamoyl, (C2-C^)alkylkarbamoyl, di[(Cj-C^)alkylkarbamoyl, aminosulfonyl, (C^-C^)alkylaminosulfonyl eller di[(C^-C4)-alkyl]aminosulfonyl eller

10 11

hvor R og R tas separat og

R 1 0 er hydrogen, (C1- C.)alkyl, fenyl eller benzyl, og

11

R er hydrogen, (Cj-C^) alkyl, fenyl, benzyl, formyl, (C2-C^)alkanoyl, benzoyl, fenoksyacetyl, fenylacetyl eller fenylacetyl substituert på aromatisk karbon med hydroksy eller amino, eller

10 11

R og R sammen med det nitrogenet som de er festet til danner en pyrrolidin-, piperidin-, perhydroazepin-, morfolin-, piperazin-, N-[(Cj-C4)alkyl]-piperazin- eller N-[(C2-C5)-alkanoyl]piperazin-ring; hvor nevnte disubstituenter kan være like eller forskjellige, med de forbehold at intet tetraedrisk karbon samtidig er bundet til et nitrogen- eller oksygenatom og et fluor-, klor-, brom- eller andre nitrogen- eller oksygenatom, og at intet nitrogen er kvaternært,

et farmasøytisk godtagbart, kationisk salt når forbindelsen inneholder en karboksylsyregruppe,

et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt når forbindelsen inneholder et basisk nitrogenatom.

Foretrukne forbindelser har X som hydroksy og R som alkyl, aminoalkyl, benzyloksyalkyl, cykloalkyl, adamantyl, fenyl, alkylfenyl, hydroksyalkylfenyl, kloralkylfenyl, alkoksyfenyl, alkoksykarbonylfenyl, cyanofenyl, fluorfenyl, alkenyloksy-fenyl, hydroksyfenyl, aminofenyl, dialkylaminofenyl, naftyl, alkoksynaftyl, furyl, tienyl, benzotienyl, benzyl, tenyl, furfuryl, fenyltiazolyl, N-alkylimidazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, N-(fenylalkyl)pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl eller N-alkylindolyl. Mere foretrukne forbindelser har n som 0 og Ri som metyl, t-butyl, 1-benzyloksy-1-metyletyl, 1-metylcyklo-heksyl, 1-adamantyl, 1-amino-1-metyletyl, fenyl, 4-metylfenyl, 4-(hydroksymetyl)fenyl, 4-(1-hydroksy-1-metyletyl)fenyl, 4-(klormetyl)fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 4-propenyl-oksyfenyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 4-cyanofenyl, 4-fluorfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-aminofenyl, 4-(dimetylamino)fenyl, 1-naftyl, 2-etoksy-1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-benzotienyl, benzyl, 2-tenyl, 3-metyl-2-imidazolyl, 2-fenyl-4-tiazolyl, N-metyl-2-pyrrolyl, N-benzyl-2-pyrrolyl, N-metyl-2-indolyl, N-metyl-3-indolyl, 3-kinolinyl eller 1-isokinolyl. De mest foretrukne forbindelsene har dessuten det X-substituerte karbonet på sidekjeden i S-konfigurasjonen:

Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke begrenset til, de med saltsyre, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre og metan-sulfonsyre. Farmasøytisk godtagbare kationiske salter omfatter, men er ikke begrenset til, de av natrium, kalium, kalsium,N,N-dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin (meglumine) og dietanolamin. De foretrukne kationiske saltene er de av kalium og natrium.

Henvisningen til estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser refererer til de estere som ofte refereres til som "for-medisiner". Slike estere er nu så velkjente og vanlige på penicillinområdet som farmasøytisk godtagbare salter. Slike estere anvendes generelt for å øke oral absorbsjon, men hydrolyseres i alle tilfeller lett in vivo til utgangssyren. De mere foretrukne esterdannende.radikaler er

de der R er:

(5-metyl-1,3-dioksol-2-on-4-yl)metyl,

1H-isobenzofuran-3-on-1-yl,

gamma-butyrolakton-4-y1,

-CHR3OCOR4 eller

-CHR<3>OCOOR<5>,

hvor R 3 er hydrogen eller metyl, R<4>er (Cj-Cg) alkyl, (C.-C,)karboksyalkyl, karboksycykloheksyl eller karboksyfenyl, og R 5er (Cj-Cg) alkyl. De mest foretrukne radikaler er pivaloyloksymety1 og 1-(etoksykarbonyloksy)etyl.

Henvisningen til et acyloksymetyl eller 1-(acyloksy)etyl oppnådd fra et konvensjonelt beta-laktam-antibiotikum refererer til en blandet metandiolester med formelen (I) der R er oppnådd fra én av de vel kjente standard beta-laktam-antibiotikaene som inneholder en karboksylsyregruppe på det karbonet som står i alfa-stilling til beta-laktamringen:

Foretrukne estere av denne klassen er de der R er:

hvor Y er hydrogen,

hydroksy, (C2-C.7) alkanoyloksy,

(C2-C7)alkoksykarbonyloksy,

benzoyloksy monosubstituert med (Cj-C^) alkyl, (C^-C^)-alkoksy eller halogen. Mere foretrukket er de der Y er hydroksy

eller hydrogen, spesielt den sistnevnte.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også et farmasøytisk preparat for behandling av bakterieinfeksjoner som omfatter i et vektforhold på 10:1 til 1:3 et konvensjonelt beta-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel (I) der R i er hydrogen eller en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser. For dette preparatet er foretrukne forbindelser med formel (I) definert ovenfor. Foretrukne beta-laktam-antibiotika er penicilliner eller cefalosporiner med fastslått klinisk nytte, det vil si, amoxicillin, ampicillin, apalcillin, azlocillin, azthreonam, bacampicillin, carbenicillin, carbenicillin indanyl, carbenicillin fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandole, cefamandole nafate, cefaparole, cefatrizine, cefazolin, cefabuperazone, cefmenoxime, cefonicid, cefodizime, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cefotiam, cefoxitin, cefpimazole, cefpiramide, cefpirome, cefsulodin, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone, cefuroxime, cefacetrile, cephalexin, cephalo-glycin, cephaloridine, cephalothin, cephapirin, cephradine, cyclacillin, epicillin, furazlocillin, hetacillin, lenampicillin, levopropylcillin, mecillinam, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, phenethicillin, piperacillin, pivampicillin, sarmoxicillin, sarpicillin, suncillin, talampicillin og ticarcillin, inkludert de farmasøytisk godtagbare salter derav. De navn som anvendes for disse beta-laktamer er generelt

USAN, det vil si United States Adopted Names.

Foretrukket er også kombinasjoner av beta-laktamase-inhibitorerene ifølge oppfinnelsen med 7-[D-(2-[4-karboksy-5-imidazolkarboksamido])-2-fenylacetamido]-3-[4-(2-sulfonato-etyl)pyridinium]-3-cefem-4-karboksylsyre.

Foreliggende oppfinnelse omfatter dessuten en fremgangsmåte for behandling av en bakterieinfeksjon hos et pattedyr ved hjelp av lokal, oral eller parenteral administrasjon av en antibakterielt effektiv mengde av et farmasøytisk preparat fra de foranstående avsnitt, et farmasøytisk preparat som omfatter en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som sådan, og en fremgangsmåte for behandling av bakterieinfeksjoner med en antibakterielt effektiv mengde av en for-

bindelse med formel (I) som sådan.

Foreliggende oppfinnelse omfatter tilslutt mellomprodukt-forbindelser som følger: og

hvor n, X og R 1er som definert ovenfor, bortsett fra at hydroksygrupper eventuelt beskyttes med dimetyl-t-butylsilyl-grupper og primære og sekundære aminogrupper beskyttes med benzyloksykarbonylgrupper,

R 7 er fenyl, naftyl, furyl, benzotienyl, (Cg-Cj^)-N-alkylindolyl, pyridyl, kinolyl, isokinolyl eller kinoksalinyl;

eller én av de nevnte grupper R<7>som eventuelt er substituert på det aromatiske eller heterocykliske karbonet med fluor, klor, brom, (C^-C^)alkyl, fenyl, (Cj-C^) alkoksy, di[(Cj ~C^)alkyl]amino, hvor nevnte disubstituenter kan være like eller forskjellige, med de forbehold at intet tetraedrisk karbon samtidig er bundet til et nitrogen- eller oksygenatom og et fluor-, klor-, brom- eller andre nitrogen- eller oksygenatom, og at intet nitrogenatom er kvaternært,

R ger hydrogen eller metyl og

9

R er metyl eller etyl.

I forbindelsene (II) og (III) er de foretrukne verdiene for R i de som er definert ovenfor for forbindelsen (I). I forbindelsene (IV) og (V) er de foretrukne verdiene R 7 som fenyl eller tienyl, R 8 som metyl og R 9 som etyl. Det hydroksy-substituerte karbonatomet i sidekjeden er fortrinnsvis i konfigurasjonen:

betegnet som S-konfigurasjonen når det ikke er Br ved C.6 og betegnet som R-konfigurasjonen når det er en Br-substituent ved C.6.

Forbindelsene med formelen (I) fremstilles mest generelt etter følgende syntetiske rute:

I det første trinnet i den ovenstående, syntetiske ruten oppløses dibromforbindelsen (VI) i et tørt, reaksjons-inert løsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran, toluen, metylenklorid eller en kombinasjon derav, som vil forbli flytende ved reaksjonstemperaturen, avkjøles til -50 til -100°C og omsettes med i hovedsak én mol ekvivalent av et Grignard-reagens som for eksempel metylmagnesiumbromid i et eterløsnings-middel som for eksempel dietyleter (nevnte reagens er dannet ved standardmetoder i laboratoriet eller kjøpt kommersielt), som generelt tilsettes porsjonsvis i løpet av 5-15 minutter mens den samme lave reaksjonstemperaturen beholdes. Etter omrøring i 10-30 minutter for å tillate fullstendig reaksjon og likevekt, tilsettes glyoksalen, eventuelt oppløst i det samme eller et annet reaksjons-inert løsningsmiddel, på samme måte. Etter omrøring i 10 minutter til 1 time ved samme lave temperatur helles reaksjonsblandingen i en svak syre som for eksempel eddiksyre eller et surt salt, som for eksempel ammoniumklorid, og mellomproduktet med formel (III) isoleres ved hjelp av standardmetoder som for eksempel fordampning, ekstraksjon og kromatografi, inkludert kromatografisk separering av epimerer som tilsvarer R- og S-sidekjede konfigurasjoner:

hvor stabilitet og forskjeller i polaritet tillater det. I dette reaksjonstrinnet dominerer generelt R-epimeren, spesielt når løsningsmidlet er toluen.

Slik det brukes her og senere refererer uttrykket "reaksjons-inert løsningsmiddel" til et hvilket som helst løsningsmiddel som ikke reagerer med startmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produktene på en måte som signifikant reduserer utbyttet av detønskede produktet.

Start-dibrom-forbindelsen fremstilles lett fra det tilsvarende penicillansyresaltet og allylbromid, som for eksempel ved hjelp av den metoden som er eksemplifisert ved fremstillingen av allyl-6,6-dibrompenicillanat, som er spesielt beskrevet nedenfor.

De nødvendige glyoksalene med formel (X) er fortrinnsvis nyfremstilte eller nyrensede. Fremstillingen av dem er uttøm-mende eksemplifisert nedenfor. En generell metode for fremstilling av de nødvendige glyoksalene er via den følgende syntetiske rute:

En annen fremgangsmåte anvender acylering med N-(dimetoksyacetyl)morfolin, for eksempel,

En annen, eldre, generell metode er:

(se Wagner og Zook, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc. 1953, sider 288-9, 381-2). C.6-stereokjemien til mellomproduktet med formelen (III) er ikke spesifisert. C.6-stereokjemien settes imidlertid som 6-beta i tributyl-tinnhydrid-debromeringstrinnet, uavhengig av stereokjemien ved 6-stillingen i forbindelse (III). Dette debromeringstrinnet utføres eventuelt i nærvær av små mengder av en fri-radikal initiator som for eksempel 2,2'-azobisiso- butyronitril (AIBN), i et reaksjons-inert løsningsmiddel som for eksempel benzen eller toluen. Temperaturen er vanligvis forhøyet (for eksempel 60-100°C), slik at reaksjonen foregår i løpet av en rimelig tidsperiode, men ikke så høy at det for-årsaker unødvendig varme-nedbrytning. Produktene gjenvinnes igjen og renses ved hjelp av standardmetoder, som bemerket ovenfor, idet kromatografisk separering av R- og S-sidekjede-epimerer for det meste utføres på dette trinnet.

Dersom 1-oksyd eller 1,1-dioksyd er ønsket og svovelet ikke allerede er i denønskede oksydasjonstilstanden, oksyderes svovelet på dette stadium i syntesesekvensen. For å unngå for komplekse blandinger når 1-oksydene (sulfoksyder) er ønsket, utføres nevnte oksydasjon fortrinnsvis på separerte R- eller S-sidekjede-epimerer. For å danne en blanding av 1-alfa-oksydet (S—^l 0) og 1-beta-oksydet (S| | | | | 110) med formelen (II) der n er 1, oksyderes de tilsvarende sulfider (II, n=0) med i det vesentlige 1 molarekvivalent av en persyre, hensiktsmessig m-klorperbenzosyre, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som for eksempel metylenklorid eller etylacetat ved 0-50°C, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blandingen isoleres ved standardmetoder som for eksempel ekstraksjon, fordampning, krystallisasjon og kromatografi, inkludert kromatografisk separering av 1-alfa- og 1-beta-oksydene ved dette eller et senere trinn i syntesesekvensen, som ønsket.

For å fremstille 1,1-dioksydet (sulfon) med formelen (II) der n=2, oksyderes sulfidet med minst 2 molarekvivalenter av per-syren, forøvrig under betingelser og med isolasjon som beskrevet ovenfor for sulfoksydene.

Dersom det ønskede sluttproduktet inneholder X som 0C0R 2, utføres også acyleringen fortrinnsvis på dette trinnet av syntesen. Standardmetoder for acylering anvendes, som for eksempel det passende anhydridet (eller acetomaursyre-reagenset for formylering) i nærvær av pyridin. Likeledes fjernes fortrinnsvis propenylgrupper som beskytter hydroksylgrupper på dette trinnet av syntesen, hensiktsmessig med svak syre eller HgC^/HgO-katalysert hydrolyse ved omgivelsestemperatur.

I slutt-trinnet ved syntesen av de forbindelser (I) der R er hydrogen, fjernes den allyl-beskyttende gruppen, vanligvis med samtidig dannelse og isolasjon av produktet som et natrium-eller kaliumsalt. Denne omdannelsen utføres hensiktsmessig ved reaksjon med i det vesentlige 1 molekvivalent av natrium- eller kaliumetylheksanoat (eller et annet lipofilt karboksylatsalt)

i nærvær av katalytiske mengder av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (typisk 5 mol%), og trifenylfosfin (typisk 20-25 mol%) i et reaksjons-inert løsningsmiddel, fortrinnsvis et i hvilket reaktantene er løselige og alkalimetallsaltet av det ønskede produktet er relativt uløselig. Særlig velegnet i foreliggende tilfelle er kaliumsaltet av 2-etylheksanoat i etylacetat som løsningsmiddel. Dersom saltet ikke faller ut, kan det utfelles ved tilsetning av et ytterligere ikke-løsningsmiddel som for eksempel eter, eller alternativt ekstraheres med vann og gjenvinnes ved frysetørking. Selv når produktet faller ut eller utfelles fra reaksjonsblandingen, tas det vanligvis opp i vann, forurensninger filtreres eller ekstraheres bort og gjenisoleres ved frysetørking. Temperaturen er ikke kritisk i dette debeskyttelsestrinnet, for eksempel 0-50°C er vanligvis tilfreds-stillende. Mest hensiktsmessig anvendes omgivelsestemperatur.

Om ønsket omdannes saltet til den frie syreformen, under eller etter isolasjon, ved standardmetoder, for eksempel sur-gjøring av en vandig løsning av saltet, med ekstraksjon av den frie syren med et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel.

Andre farmasøytisk godtagbare kationiske salter ifølge oppfinnelsen fremstilles også lett ved hjelp av standardmetoder. For eksempel kombineres en ekvivalent av det tilsvarende, kationiske hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet eller av et amin, med karboksylsyren i et organisk eller vandig løsningsmiddel, fortrinnsvis ved redusert temperatur (for eksempel 0-5°C), med kraftig omrøring og langsom tilsetning av basen. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel.

Likeledes fremstilles farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter ifølge foreliggende oppfinnelse lett ved standardmetoder. For eksempel kombineres en ekvivalent av

syren med den frie aminformen av forbindelsen i et organisk eller vandig organisk løsningsmiddel. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel.

Som angitt ovenfor isoleres saltet alternativt direkte fra en reaksjonsblanding, det vil si uten isolering av det frie aminet, forøvrig ved bruk av lignende teknikker med konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel.

Når benzyl anvendes i steden for allyl som en beskyttelses-gruppe, eller primære eller sekundære aminogrupper er beskyttet med benzyloksykarbonylgrupper, fjernes nevnte beskyttelses-grupper ved hydrogenolyse med en edelmetallkatalysator i et reaksjons-inert løsningsmiddel, ved bruk av metoder som er generelt velkjente på fagområdet. Den foretrukne edelmetall-katalysatoren er palladium, mest foretrukket palladium på en bærer som for eksempel karbon eller diatoméjord. Temperatur og trykk er ikke kritisk, men er fortrinnsvis milde (for eksempel 0-50°C hensiktsmessig omgivelsestemperatur og 1 til 8 atmosfærer) for å minimere sidereaksjoner.

Mellomproduktforbindelser med formelen (II) der R i inneholder -CH^- nær karbonylgruppen, fremstilles fortrinnsvis på følgende måte:

Grignard-reaksjonen og tributyl-tinnhydrid-debromeringene utføres på den måte som er beskrevet ovenfor. Hydrolyse gjennomføres under milde betingelser. Denne fremgangsmåten er mest foretrukket når R 7er fenyl eller tienyl.

Det start-aldehyd som kreves for denne syntesen fremstilles lett ved basekatalysert kondensasjon av et aromatisk eller heterocyklisk aldehyd med et 2-[1-(alkoksy)alkoksy]-acetaldehyd, med etterfølgende dehydrering:

De forbindelser med formel (I) der R representerer en ester som er hydrolyserbar in vivo, fremstilles fra de tilsvarende frie syrene eller kationiske saltene ifølge kjente metoder, som lett identifiseres av fagmannen på penicillinområdet (se for eksempel US-patenter 3.951.954; 4.234.579; 4.287.181; 4.342.693; 4.452.796; 4.342,693; 4,348,264; 4.416.891 og 4.457.924). Foretrukne fremstillingsmetoder er eksemplifisert nedenfor. Om ønsket omdannes en ester som inneholder et basisk amin eller en karboksylsyrefunksjon, til respektive et syreaddisjonssalt eller et kationisk salt, ifølge metodene fra de umiddelbart foranstående avsnittene.

Konjugerte estere med den ovenstående formel (I) der R er en acylmetylradikal oppnådd fra et konvensjonelt penicillin, fremstilles hensiktsmessig fra et salt (fortrinnsvis tetrabutylammoniumsaltet) av den tilsvarende forbindelse med formelen (I) der R er hydrogen, og halogenmetylesteren (fortrinnsvis jodmetylesteren) av penicillinet, i beskyttet form når penicillinet inneholder primær eller sekundær amino- eller karboksylsyre-funksjonalitet. De foretrukne beskyttelsesgruppene fjernes ved mild hydrolyse, eller en hydrogenolyse, spesielt når R^ er aromatisk, heteroaromatisk eller på annen måte inneholder en dobbeltbinding i konjugasjon med karbonylgruppen i sidekjeden. Eksempler er enaminer (for eksempel acetoacetatderivater) og fenylestere. Eksempelvis er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formelen (II) der R er i form av det foretrukne radikal med formelen (A) definert ovenfor. Om det ikke allerede foreligger, omdannes det nødvendige ampicillinet først til et kationisk salt. Saltet kan være et uorganisk salt som for eksempel det av et alkali- eller jordalkalimetall, eller et organisk salt som for eksempel det av et tertiært amin eller et kvaternært ammoniumsalt. Den sistnevnte type salt foretrekkes, idet tetrabutylammoniumsaltet er mest foretrukket. De nødvendige, kationiske saltene fremstilles lett ved hjelp av standardmetoder på fagområdet. For eksempel fremstilles tetrabutylammoniumsaltet hensiktsmessig ved å kombinere ekvivalente mengder av syreformen av penicillinderivatet og tetrabutyl-ammoniumhydroksydet i en blanding av vann og et reaksjons-inert, ublandbart, organisk løsningsmiddel som for eksempel kloroform. Det organiske sjiktet separeres fra, tørkes (med et tørkemiddel eller azeotropisk) og saltet gjenvinnes ved inndampning til tørrhet.

De ovenstående saltene omsettes så med minst 1 ekvivalent av et (Cj -C-j) alkyl-acetoacetat, hensiktsmessig metylaceto-acetat, i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved 10-70°C. Det foretrekkes å bruke et overskudd av acetoacetatesteren, for lettere å oppnå fullstendig reaksjon, og esteren selv kan faktisk tjene som løsningsmiddel for reaksjonen. På denne måten oppnås en enaminforbindelse med følgende formel som mellom-produkt :

hvor Y er som definert ovenfor, R" er (C^-C^)alkyl og M<+>er et kation som angitt i det foregående avsnitt. Vann som dannes ved prosessen fjernes generelt enten ved bruk av et tørkemiddel eller ved azeotropisk destillasjon, for eksempel med benzen,

og produktet gjenvinnes ved fordampning.

Det ovenstående enaminet, fortsatt som saltet (fortrinnsvis tetrabutylammoniumsaltet) omsettes så under typiske nukleofile forflytningsbetingelser med minst 1 ekvivalent klormetyl-jodid.

Når saltet er et kvaternært salt som for eksempel tetra butylammoniumsaltet, foregår den nukleofile forflytningen raskt under milde betingelser, for eksempel ved 0-50°C, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur, i et reaksjons-inert løsnings-middel som for eksempel aceton.

Selv om en klormetylester kan anvendes direkte i det neste trinnet, foretrekkes det først å omdanne klormetylesteren til den tilsvarende jodmetylesteren. Kontakt mellom klormetylesteren og natriumjodid i aceton ved 0-50°C inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, representerer betingelser som er spesielt vel egnet for dette formål. Jodmetylesteren omsettes så, i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved 0-50°C, med et salt av denønskede forbindelse med formelen (I) der R er hydrogen, fremstilt som beskrevet ovenfor. Igjen er det foretrukne saltet tetrabutylammoniumsaltet.

Tilslutt hydrolyseres de ovenstående enaminesterene under milde, sure betingelser i et vandig løsningsmiddel, omfattende bare vann eller vann og et vann-blandbart eller -ublandbart, reaksjons-inert, organisk løsningsmiddel ved 0-50°C, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. Tofasesystemet av vann og etylacetat ved omgivelsestemperatur representerer spesielt egnede betingelser. Hensiktsmessig anvendes 1 ekvivalent av en sterk syre som for eksempel HC1 eller et sulfonatsalt, og produktet isoleres i form av dette syreaddisjonssaltet.

Som angitt ovenfor har noen av forbindelsene med formel (I), generelt de hvor R er hydrogen, antibakteriell aktivitet in vitro. Slik aktivitet påvises ved å måle de minimale, inhiberende konsentrasjonene (MIC) i mcg/ml mot en rekke mikroorganismer. Den fremgangsmåte som følges er den som anbefales av International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta. Pathologica et Micro-biologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]), og som anvender seg av hjerne-hjerteinfusjons (BHI)-agar og en reproduksjonsanordning for inokulum. Rør som har vokst over natten fortynnes 100 ganger for bruk som standard inokulum (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml plasseres på agarover-flaten, 20 ml BHI-agar/skål). Tolv 2 gangers fortynninger av testforbindelsen anvendes, idet start-konsentrasjonen av test-medisinen er 200 mcg/ml. Enkle kolonier oversees når platene avleses etter 18 timer ved 3 7°C. Testorganismens følsomhet (MIC) aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelse som er i stand til fullstendig å inhibere veksten ved bedøm-melse med det blotte øye.

De forbindelser med formel (I) som har nevnte antibakterielle aktivitet in vitro er således anvendbare som industrielle antimikrobielle midler, for eksempel ved vann-behandling, slimbekjempelse, malingskonservering og tre-konservering, så vel som for lokal applikasjon på pattedyr.

Når disse forbindelsene skal anvendes for lokal applikasjon, er det ofte hensiktsmessig å blande den aktive ingrediensen med en ikke-toksisk bærer, som for eksempel en vegetabilsk eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. På lignende måte kan den oppløses eller dispergeres i flytende fortynningsmidler eller løsningsmidler som for eksempel vann, alkanoler, glykoler eller blandinger derav. I de fleste tilfeller er det passende å anvende konsentrasjoner av den aktive ingrediensen på fra ca. 0,1 til ca. 10 vektprosent, basert på totalblandingen.

Som også angitt ovenfor, har forbindelsene med formel (I) vanligvis tilstrekkelig antibakteriell aktivitet til å være anvendbare som systemiske, antibakterielle midler, særlig når sidekjeden er i den foretrukne S-konfigurasjonen. Ved bestemmelse av en slik in vivo-aktivitet frembringes akutte eksperimentelle infeksjoner hos mus ved intraperitoneal inokulering av musen med en standardisert kultur av testorganismen suspendert i 5 %ig mucin fra svinemave. Infeksjonsstyrken standaridseres slik at musen mottar en dødelig dose av organismen (den dødelige dosen er det minimale inokulum av organismen som kreves for sikkert å drepe 100 % av de infiserte, ikke-behandlede kontrollmusene). Testforbindelsen med formelen (I) administreres i forskjellige doseringsnivåer, p.o. eller i.p., til grupper av infiserte mus. Ved slutten av testen bestemmes aktiviteten til blandingen ved

å telle antallet overlevende blant behandlede dyr ved en gitt dose. Aktiviteten uttrykkes som den prosent av dyrene som over-lever ved en gitt dose, eller beregnet som PD^q (dose som beskytter 50 % av dyrene fra infeksjon).

Enda mere generelt er forbindelsene med formelen (I) av spesiell verdi som kraftige inhibitorer av mikrobielle beta-laktamaser. Ved denne mekanismen øker de sin egen anti bakterielle effektivitet eller den antibakterielle effekt-tiviteten til et konvensjonelt beta-laktam-antibiotikum (penicillin eller cefalosporin) mot mange mikroorganismer, spesielt de som produserer en beta-laktamase. Således vurderes evnen til nevnte forbindelser med formelen (I) in vitro også ved evnen hos forbindelsene (I) der R er H, til å inhibere hydrolysen av visse beta-laktam-antibiotika av beta-laktamase-enzymer. For eksempel bestemmes hydrolysen av ampicillin eller penicillin G ved den mikrojodometriske metoden til Novick, (Biochem. J. 83_, 236 (1962)], mens cefaloridin-hydrolysen måles ved å følge minskningen i ultrafiolett absorbsjon ved 255 nm [0'Callaghan et al., Antimicrob. Agents Chemother. 19 68,

sider 57-63 (1969)]. Betingelsene for begge forsøkene er identiske: 0,5M kaliumfosfat, pH 6,5 og 37°C. Reaksjonene startes ved tilsetning av den celle-frie beta-laktamasen, unntatt i tilfelle av preinkuberingsforsøkene i hvilke inhibi-toren og enzymet ble inkubert sammen i forsøksblandingen i 10 minutter før start av reaksjonen ved tilsetning av substrat. For de celle-frie ekstraktene av Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ig Pseudomonas aeruginosa, er substratet ampicillin ved 33 mikro M (13 mikrog/ ml). Typiske, spesifikke aktiviteter av beta-laktamase-preparatene er, henholdsvis, 6,019, 88,970, 260 og 76 mikromol/ time pr. mg protein. Penicillin G (33 mikromol) er det substrat som anvendes med Enterobacter cloacae-beta-laktamase, som viser en typisk spesifikk aktivitet på 10,080 mikromol/time pr.

mg. protein.

Celle-frie ekstrakter fremstilles ved lydbehandling (bruk av tre 30-støt ved 4°C, bortsett fra S. aureus, som brytes med en French-presse) av kulturer som er dyrket i hjerne-hjerte-infusjon på en roterende risteinkubator. For S. aureus, P. aeruginosa og E. cloacae-stammene induseres de novo-syntesen av beta-laktamase ved å dyrke en log-fase-kultur i nærvær av en under dødelig konsentrasjon av penicillin G ved henholdsvis 100, 1.000 og 300 mikrog./ml, i 2,5 timer.

Evnen hos forbindelser med formelen (I) til å øke effektiviteten til et beta-laktam-antibiotikum kan vurderes med henvisning til forsøk i hvilke MIC-verdiene til antibiotikumet alene, og en forbindelse med formel (I) (med R som hydrogen) alene, bestemmes. Disse MIC sammenlignes så med de MIC-verdier som oppnås med en kombinasjon av det gitte antibiotikum og forbindelsen med formel (I), hvor R er hydrogen.

Når den antibakterielle styrken til kombinasjonen er signifikant større enn det kunne ventes på basis av styrken til de enkelte forbindelsene, anses dette å utgjøre en økning av aktiviteten. MIC-verdiene av kombinasjonen måles ved bruk av den metoden som er beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 19 74, American Society for Microbiology.

Forbindelsene med formelen (I) øker også generelt den antibakterielle effektiviteten til beta-laktam-antibiotika in vivo. Det vil si at de senker mengden av antibiotikum som er nødven-dig for å beskytte mus mot et ellers dødelig inokulum av visse beta-laktamaseproduserende bakterier. Slike in vivo-tester utføres på den måte som er beskrevet for de enkle midlene, men i dette tilfelle gis musene en kombinasjon av testforbindelsen (I) hvor R er hydrogen eller en ester som kan hydrolyseres in vivo og det beta-laktam-antibiotikum som skal undersøkes.

Ved bestemmelse av om en spesiell bakteriestamme er følsom for en spesiell forbindelse med formel (I) der R er en acyloksy-metylgruppe oppnådd fra et beta-laktam-antibiotikum, er det ikke nødvendig å utføre en in vivo-test. I steden måles MIC av en 1:1-molar blanding av en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen og det passende beta-laktam-antibiotikum ifølge metoder som er beskrevet ovenfor.

Evnen til forbindelsene med formel (I) hvor R er hydrogen eller en ester som er hydrolyserbar in vivo, til å øke effektiviteten til et beta-laktam-antibiotikum mot beta-laktamaseproduserende bakterier gjør dem verdifulle for samadministrering med beta-laktam-antibiotika ved behandling av bakterieinfeksjoner hos pattedyr spesielt mennesker. Ved behandling av en bakterieinfeksjon kan forbindelsen med formel (I) blandes med beta-laktam-antibiotikumet, og de to midlene derved administreres samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) administreres som et separat middel under et behandlingsforløp med et beta-laktam-antibiotikum. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å forhåndsdosere pasienten med forbindelsen med formel (I) før behandlingen startes med et beta-laktam-antibiotikum.

Når en forbindelse med formel (I) og et beta-laktam-antibiotikum administreres samtidig, foretrekkes det å administrere en blanding av (I) og beta-laktam-antibiotikumet i en enkelt blanding. Et slikt farmasøytisk preparat vil normalt omfatte beta-laktam-antibiotikumet, forbindelsen med formel (I) og fra ca. 5 til ca. 80 vektprosent av en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel. Nevnte bærer eller fortynningsmiddel velges på basis av den påtenkte administrasjonsmåten.

For oral administrasjon, tabletter, kapsler, pastiller, drasjeér, pulvere, siruper, eliksirer, vandige løsninger og suspensjoner, og lignende anvendes, ifølge standard-farmasøytisk praksis. Forholdet mellom aktiv ingrediens og bærer vil naturligvis avhenge av den kjemiske naturen, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediensen, så vel som den tenkte dosering.

Når det gjelder tabletter for oral anvendelse, omfatter bærere som vanligvis anvendes, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige desintegreringsmidler som for eksempel stivelse,

og smøremidler, som for eksempel magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talk, anvendes vanligvis i tabletter. For oral administrasjon i kapselform er anvendbare fortynningsmidler laktose og polyetylenglykoler med høy molekylvekt, for eksempel polyetylenglykoler med molekylvekter på fra 2000 til 4000. Når det kreves vandige suspensjoner for oral bruk, kombineres den aktive ingrediensen med emulgerings- eller suspenderingsmidler. Om ønsket kan visse søtnings- og/eller smaksstoffer tilsettes. For parenteral administrasjon, som omfatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs injeksjon, fremstilles vanligvis sterile løsninger av den aktive ingrediensen, og pH i løsningene justeres og buffres passende. For intravenøs bruk, skal totalkonsentrasjonen av oppløselige stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk. Når de doseres separat, tilblandes forbindelsene med formel (I) på samråe måte.

Når forbindelsene med formel (I) anvendes i kombinasjon

med et annet beta-laktam-antibiotikum, administreres nevnte forbindelser oralt eller parenteralt, det vil si intramuskulært,

subkutant eller intraperitonealt. Selv om den foreskrivende lege tilslutt vil avgjøre den dosering som skal anvendes for en pasient, vil vektforholdet mellom de daglige doseringene av forbindelsene med formel (I) og beta-laktam-antibiotikumet, normalt være i området fra ca. 1:10 til 3:1. Når forbindelsene med formel (I) anvendes i kombinasjon med et annet beta-laktam-antibiotikum, vil i tillegg den daglige orale dosen av hver bestanddel normalt være i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg kroppsvekt og den daglige parenterale dose av hver bestanddel vil normalt være ca. 5 til ca. 50 mg pr. kg kroppsvekt. Disse daglige dosene vil vanligvis være oppdelt. I noen tilfelle vil den foreskrivende lege avgjøre at det er nødvendig med doseringer utenfor disse grenser.

Som det vil være klart for fagmannen er noen beta-laktam-forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre er effektive bare når de administreres parenteralt. Når en forbindelse med formel (I) skal anvendes samtidig (det vil si sammenblandet) med et beta-laktam-antibiotikum som er effektivt bare ved parenteral administrasjon, kreves det en kombinasjonsblanding som er egnet for parenteral bruk. Når en forbindelse med formel (I) skal anvendes samtidig (blandet) med et beta-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det fremstilles en kombinasjon som er egnet for enten oral eller parenteral administrasjon. I tillegg er det mulig å administrere preparater av forbindelser med formel (I) oralt, mens et annet beta-laktam-antibiotikum samtidig administreres parenteralt, og det er også mulig å administrere preparater av forbindelsene med formel (I) parenteralt, mens det andre beta-laktam-antibiotikum på samme tid administreres oralt.

Det er kapasiteten til forbindelser med formel (I), hvor

R er et acyloksymetylderivat av et beta-laktam-antibiotikum, å hydrolysere og tilveiebringe både forbindelsene med formel (I) hvor R er hydrogen, og beta-laktam-antibiotikumet som øker aktiviteten og gjør det antibakterielle spektrum av disse forbindelsene bredere i forhold til bruken av en ekvivalent mengde av beta-laktam-antibiotikum alene.

Når en av de foreliggende, antibakterielle forbindelsene med formel (I) anvendes alene for bekjempelse av bakterieinfeksjoner hos et pattedyr, spesielt et menneske, administreres forbindelsen alene, eller blandet med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler, på den måte som er beskrevet ovenfor.

Når de mere aktive forbindelsene med formel (I) anvendes alene for å bekjempe bakterieinfeksjoner, vil den daglige doseringen være lik doseringene av andre klinisk anvendbare beta-laktam-antibiotika. Selv om den foreskrivende lege tilslutt vil avgjøre den dosering som skal anvendes hos en pasient, vil disse forbindelsene normalt anvendes oralt i doseringer i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, og parenteralt i doseringer fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis i oppdelte doser. I noen tilfeller vil den foreskrivende legen fastslå at det er nødvendig med doseringer utenfor disse grenser.

Foreliggende oppfinnelse illusteres ved hjelp av følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesielle detaljene i disse eksemplene. For-kortelser anvendes som følger: THF for tetrahydrofuran, AIBN

for azo-bis-isobutyronitril, DMAP for 4-dimetylaminopyridin,

DMF for dimetylformamid, DMSO for dimetylsulfoksyd, tic for tynnskiktskromatografi på silikagelplater, med påvisning ved u.v. og/eller KMn04~sprøyting, H-nmr for proton-kjernemagnetisk resonansspektra, delta i ppm i CDCl^ved 60 MHz, om ikke annet er spesifisert. Om ikke annet er spesifisert utføres alle operasjoner ved omgivelsetemperatur, spesifiserte temperaturer angis i °C, alle løsninger ble tørket over Na2S04, alle løsningsmidler ble fordampet i vakuum, og pH-justeringer ble utført med fortynnet NaOH eller fortynnet HCl, når det er nødvendig for å oppnå det ønskede pH.

Fremgangsmåte A - Grignard- reaksjoner

Eksempel Al

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)etyl]-penicillanat

Under N2, ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (23,4 g,

0,059 mol) oppløst i 200 ml THF og avkjølt til -78°. Med en sprøyte ble metylmagnesiumbromid (19 ml av 3,1M i eter, 0,059 mol) tilsatt i løpet av 10 minutter, idet temperaturen ble holdt ved -78° idet blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter.

I mellomtiden ble nyfremstilt fenylglyoksal (9 g, 0,067 mol) separat oppløst i 100 ml THF og avkjølt til -78°. Den kalde Grignard-løsningen ble overført til glyoksalløsningen via en kanyle i løpet av 10-15 minutter og blandingen omrørt i 30 minutter ved -78°. For å stanse reaksjonen ble blandingen helt i et like stort volum mettet NH^Cl og ekstrahert med 3 x 500 ml eter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket med 500 ml H20 og så 500 ml saltløsning, tørket og inndampet til en olje (28 g) som ble flash-kromatografert på 700 g silikagel ved bruk av 1:1 eter:heksan som elueringsmiddel og undersøkt ved hjelp av tic. Produktfraksjoner ble kombinert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 12,0 g, (45 %), tic Rf 0,6

(1:1 etylacetat:heksan), 0,4 (1:2 etylacetat-heksan). Det skal forstås at dette produktet er en blanding av diastereoisomerer med R- og S-sidekjeder av uspesifisert C.6-stereokjemi.

Eksempel A2

Benzyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)etyl]-penicillanat

Ifølge fremgangsmåten fra Eksempel A1, bortsett fra bruk av etylacetat i steden for eter for ekstraksjon, ble benzyl-6,6-dibrompenicillanat (8,35 g, 0,021 mol) og fenylglyoksal (3,0 g, 0,024 mol) omdannet til tittelproduktet som ble renset ved flash-kromatografi på et grunt sjikt av silikagel ved bruk av 4:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi 1,8 g.

tic Rf 0,5 (2:1 heksan:etylacetat), som ble forstått å være en 2:1-blanding av diastereoisomerer med R- og S-sidekjede med uspesifisert C.6-stereokjemi. ^H-nmr: 1,36 og 1,59 (2s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,14 og 4,36 (2d, 1H), 4,43 og 4,53 (2s, 1H),

5,22 (s, 2H), 5,48 og 5,81 (2s, 1H), 5,59 og 5,65 (2d, 1H), 7,32-7,93 (m, 10H).

Eksempel A3

Allyl-6-brom-6-(R- og S-1-hydroksy-2-oksopropyl)-penicillanat

Ifølge fremgangsmåten fra Eksempel A1, bortsett fra at det anvendes etylacetat i steden for eter for ekstraksjon etter NH^Cl-tilsetningen, ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (2,7 g, 0,0069 mol) og metyl-glyoksal (0,5 g, 0,0069 mol) omdannet til rått tittelprodukt som en olje (2,6 g) som ble flash-kromatografert på silikagel med 3:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel og behandling med tic for å gi tittelproduktet i to isomere former: mindre polar (lp), sidekjede R-epimeren, og mere polar (mp), sidekjede S-epimeren, begge med uetablert C.6-stereokjemi.

R-epimer (lp); 180 mg; tic Rf 0,75 (1:1 etylacetat:heksan);<1>H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (d, 1H, J=5,7Hz), 4,58 (s, 1H), 4,67 (m, 3H), 5,37 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,91 (m, 1H), ir (CHCl3) cm"<1>; 3490 (b), 3950 (w), 1795 (s) 1750 (s), 1735 (s), 1380 (m), 1265 (m), 1205 (m).

S-epimer (mp); 115 mg; tic Rf 0,65 (1:1 etylacetat:heksan);<1>H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,68 (m, 3H), 5,36 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,93

(m, 1H), ir (CHCl3) cm"<1>3550 (b), 2990 (w), 1795 (s), 1750

(s), 1380 (m), 1310 (m), 1250 (m), 1100 (m).

Eksempel A4

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(2-furyl)-etyl] penicillanat

Ifølge fremgangsmåten fra det foregående eksempel, bortsett fra at det anvendes 2:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel, ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (10,0 g, 0,025 mol)

og nyfremstilt 2-furylglyoksal (3,5 g, 0,028 mol) omdannet til tittelproduktet som en blanding av diastereoisomerer, 60 mg;

tic Rf 0,5 (1:1 etylacetat:heksan);<1>H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,49 og 4,52 (2s, 1H), 4,68 (m, 3H), 5,36 (m, 3H),

5,89 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,63

(m, 1H), ir (CDC13) cm"<1>3500 (b), 2940 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1680 (s), 1575 (w), 1470 (m), 1380 (m), 1310 (m) , 1090 (m) , 1035 (m).

Eksempel A5

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl)-etyl] penicillanat

Bortsett fra at 4-metoksyfenylglyoksal-monohydrat (6,5 g),

i THF ble gjort vannfri ved omrøring i 3 timer med 20 g av molekyl-sikter av 3A-typen ved omgivelsetemperatur før behandling med Grignard-løsningen, og bruk av etylacetat i steden for eter for ekstraksjon av reaksjonsblandingen der reaksjonen er stanset, idet metoden fra Eksempel A1 ble anvendt for å omdanne allyl-6,6-dibrompenicillanat (20 g) til rått tittelprodukt, 17,2 g, som en olje. En porsjon (10 g) ble flash-kromatografert på 400 g silikagel, ved bruk av 1:1 eter:heksan som elueringsmiddel for å gi tittelproduktet som en blanding av diastereoisomerer, 1,57 g;H-nmr 1,41 og 1,45 (2s, 3H), 1,61 og 1,62 (2s, 3H), 3,85 (m, 5H), 4,38 og 4,55 (2s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,55 og 5,82 (2s, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,97 og 8,01 (2m, 4H).

Eksempel A6

Allyl-6-brom-6-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-tienyl)-etyl ] penicillanat

Ved bruk av en molekylsikt av 4A-typen i fremgangsmåten i det foregående eksempel, ble nydestillert (2-tienyl)glyoksal (1,9 g, 0,0136 mol) og allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,2 g, 0,013 mol) omdannet til rå tittelprodukter (4 g), flash-kromatografert på silikagel med 2:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi tittelproduktene som en blanding av diastereoisomerer som en olje, 1,3 g; tic Rf 0,7 (1:1 etylacetat .-heksan) ;<1>H-nmr 1,45 og 1,46 (2s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,44 og 4,52 (2s, 1H), 4,45 (b, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,24-5,50 (m, 2H), 5,6 og 5,84 (2s, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,18 (m, 1H),

7,80 (m, 1H), 7,9 (m, 1H); ir (CHCl3) cm"<1>: 3500 (b), 2995 (w),

1795 (s), 1750 (s), 1670 (s), 1610 (w), 1410 (m) , 1360 (m), 1275 (s), 1050 (m).

Denne fremstilling ble gjentatt ved bruk av 6,0 g

(0,042 mol) (2-tienyl)glyoksal og 16 g (0,04 mol) allyl-6,6-dibrompenicillanat for å gi rå tittelprodukter (16 g) som ble mere omsorgsfullt kromatografert ved bruk av 3:2 eter:heksan som elueringsmiddel for å gi R- og S-epimerer, med uspesifisert C.6-stereokjemi, som følger: S-epimer (lp), 1,3 g; tic Rf 0,6 (3:2 eter:heksan), 0,7 (1:1 etylacetat:heksan).

Blandede epimerer, 1,5 g.

R-epimer (mp) 2,8 g; tic 0,5 (3:2 eter:heksan), 0,7 (1:1 etylacetat:heksan).

Eksempel A7

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(1-naftyl)etyl]-penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A2 ble (1-naftyl)-glyoksal (4,25 g, 0,023 mol) og allyl-6,6-dibrompenicillanat (9,21 g, 0,023 mol) omdannet til tittelproduktet, først isolert som et tørt skum som ble kromatografert på 4 00 g silikagel med 1:1 eter:heksan som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt som en blanding av isomerer, 5,38 g; tic Rf 0,3 (1:1 heksan:eter);<1>H-nmr 1,33, 1,41 og 1,51 (3s, 6H), 4,40 og 4,49 (2s, 1H), 4,65 (m, 3H), 5,55 (m, 2H), 5,46 og 5,85 (2s, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,40-8,78 (m, 7H).

Eksempel A8

Allyl-6-brom-6-[R-2-(1-(etoksy)etoksy)-1-hydroksy-3-( fenyl) prop- 2- enyl] penicillanat

Med omrøring under N2 / ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (4,25 g, 0,0106 mol) oppløst i 100 ml toluen og avkjølt til

-78°. Metylmagnesiumbromid (34,1 ml, 3,1M i eter, 0,106 mol) ble tilsatt som i Eksempel A1. 2-[1 -(etoksy)etoksy]-3-fenylpropenal (2,13 g, 0,0097 mol) i 10 ml toluen ble tilsatt dråpevis og omrøring fortsatt ved -78° i 1,5 timer.Blandingen ble helt i overskudd NH^Cl, fortynnet med 200 ml eter og sjiktene

separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 2 x 100 ml frisk eter. De tre organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 100 ml mettet NaHCO^, tørket over MgS04 og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 5,95 g; tic Rf 0,32 og 0,38

(1:1 eter:heksan). Produktet er i det vesentlige sidekjede-R diastereoisomer med R- og S-epimerer i 1-(etoksy)etoksy-sidekjeden og med uspesifisert C.6-stereokjemi.

Eksempel A9

Allyl-6-brom-6-[R-2-(1-(etoksy)etoksy)-1-hydroksy-3-( 2- tienyl) prop- 2- enyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (2,06 g, 0,0052 mol) og 2-[1-etoksy)]-3-(2-tienyl)propenal (1,17 g, 0,0052 mol) omdannet til tittelproduktet som en olje, 3,1 g, i det vesentlige alle diastereoisomerer med sidekjede R som er av uspesifisert C.6-stereokjemi; tic Rf 0,28 (1:1 eter:heksan);<1>H-nmr 1,22 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,60 (d, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,34

(m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,74 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,45 (ABq, 1H), 7,17 (m, 3H).

Eksempel A10

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-dimetylaminofenyl) etyl] penicillanat

(4-dimetylaminofenyl)glyoksal-monohydrat (3,5 g, 0,018 mol), fremstilt ifølge Fremstilling 22 nedenfor, ble oppløst i 150 ml benzen og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer (under anvendelse av en Dean-Stark-felle for å fjerne vann), inndampet til faststoffer, tatt opp i 50 ml tørt THF, videre tørket via molekyl-sikter og filtrert for å gi vannfritt (4-dimetylaminofenyl)-glyoksal, 0,18 mol i 50 ml THF. Den sistnevnte ble omsatt med allyl-6,6-dibrompenicillanat (7,82 g, 0,019 mol) og metylmagnesiumbromid ifølge fremgangsmåten fra Eksempel A2, for å gi kromatografert tittelprodukt som en blanding av diastereoisomerer (R og S i sidekjeden, uspesifisert i 6-stillingen), olje, 2,15 g;<1>H-nmr 1,42 og 1,50 (2s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 4,05 (m, 1H), 4,40 og 4,60 (2s, 1H), 4,72 (m, 2H),

5,50 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,95

(m, 2H).

Eksempel A11

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-fluorfenyl)-etyl] penicillanat ( toluenløsning)

Allyl-6,6-dibrompenicillanat (13,0 g, 0,0326 mol), metylmagnesiumbromid (12,34 ml av 2,9M i eter, 0,0358 mol) og (4-fluorfenyl)glyoksal (4,95 g, 0,0326 mol) ble omsatt i THFifølge fremgangsmåten fra Eksempel A1. Reaksjonen ble stanset med 4 ml eddiksyre i 40 ml THF, varmet til omgivelsetemperatur, THF fjernet, fortynnet med 300 ml toluen, vasket med 200 ml vann, sjiktet med 200 ml friskt vann og pH justert til 8,0 med fortynnet NaOH. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 1 x 200 ml saltløsning, tørket, og den resulterende løsning av tittelproduktet, en blanding av diastereoisomerer, anvendt direkte i det neste trinnet, tic Rf 0,4 (9:1 toluen:eter).

EksempelA12

Allyl-6-brom-6-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(propenyloksy) fenyl) etyl] penicillanat

Ved bruk av 3:2 heksan:eter som elueringsmiddel, men ellers ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A2, ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,83 g, 0,015 mol), metylmagnesiumbromid (4,48 ml av 3,1M i eter, 0,015 mol) og nydestillert [4-(propenyloksy)fenyl]glyoksal (2,78 g, 0,015 mol) omdannet til tittelproduktene 7,78 g, først isolert som en blanding av isomerer uten kromatografi,H-nmr 1,46 og 1,52 (2s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,75 (dd, 3H), 4,45 og 4,61 (2s, 1H), 4,73 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,3-5,8 (m, 1H), 5,60 og 5,90 (2s, 1H), 6,0 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,1 (m, 2H). Ved kromatografi ble disse separert i en R- og S-epimer med uspesifisert C.6-stereokjemi: S-epimer (lp), 1,01 g; tic Rf 0,32 (1:1 heksan:eter);

R-epimer (mp), 1,13 g; tic Rf 0,28 (1:1 heksan:eter).

Eksempel Al 3

Allyl-6-brom-6-[R-2-(3-tienyl)-2-okso-1-hydroksy-etyl] penicillanat

Under N2, ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (9,10 g,

0,0228 mol) oppløst i 100 ml tørt toluen og avkjølt til -78°. CH^MgBr (7,35 ml av 3,1 OM i eter, 0,0228 mol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av 15 minutter, fulgt etter 12 minutter av (3-tienyl)glyoksal (nydestillert, 3,20 g, 0,0228 mol) i 15 ml toluen i løpet av 10 minutter, mens temperaturen holdes med et bad av aceton-tørris. Etter ytterligere 45 minutter ved -78° ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml mettet NH^Cl og ekstrahert med 3 x 150 ml eter. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 2 x 100 mlH20 og 1 x 200 ml saltløsning, tørket over Na2S04og inndampet til en olje (11,5 g). Denønskede R-epimeren av uspesifisert C.6-stereokjemi ble isolert ved kromatografi på silikagel, styrt med tic og eluert med 1:1 heksan:eter, 6 g; tic Rf 0,3 (3:2 eter:heksan).

Eksempel A14

Allyl-6-brom-6-[2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-2-okso-1 - hydroksyety1] penicillanat

Ifølge det foregående eksempel ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,90 g, 0,015 mol) og (1-metyl-2-pyrrolyl)-glyoksal (2,03 g, 0,015 mol) omsatt for å danne tittelproduktet. Etter omsetning i 1 time ved -78° ble eddiksyren (1,26 ml,

0,023 mol) i 10 ml THF tilsatt og blandingen oppvarmet til omgivelsestemperatur, fortynnet med like store volumer av hver av toluen og vann, pH justert til 8,5 med fortynnet NaOH og den vandige fasen separert og vasket med 40 ml nytt toluen. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 1 x 40 ml salt-løsning, tørket over Na2S04 og inndampet for å gi tittelproduktet som blandede R- og S-sidekjede-epimerer med uspesifisert C.6-stereokjemi; tic Rf 0,8 (11:1 CH2C12:etylacetat), hele satsen av produktet ble brukt direkte i det neste trinnet (Eksempel B17).

Eksempel A15

Allyl-6-brom-6-[2-(1-benzyl-2-pyrrolyl)-2-okso-1-hydroksyetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A14 ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (12,8 g, 0,0321 mol) og (1-benzyl-2-pyrrolyl)glyoksal (6,84 g, 0,0321 mol) omdannet til tittelproduktet, isolert som en løsning i 400 ml toluen, brukt direkte i det neste trinnet (EksempelB18), tic Rf 0,85

(9:1 toluen:etylacetat).

Eksempel A16

Allyl-6-brom-6-[2-(2-metoksyfenyl)-1-hydroksy-2-oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A13 ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (12,2 g, 0,031 mol) og (2-metoksyfenyl)-glyoksal (5,00 g, 0,031 mol) omdannet uten kromatografi til tittelproduktet som en isomer blanding, 15,3 g; olje; tic Rf 0,16 (3:2 heksan:etylacetat).

Eksempel A17

Allyl-6-brom-6-(1-hydroksy-3,3-dimetyl-2-oksobutyl) penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A1 ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (15,96 g, 0,04 mol) og (t-butyl)glyoksal (4,57 g, 0,04 mol) omsatt for å danne tittelproduktet. Etter 30 minutter ved -78° ble reaksjonen stanset ved rask tilsetning av CH3COOH (4,56 ml, 0,08 mol), så oppvarmet til 0°, fortynnet med like store volumer av hver av toluen og vann, pH justert til 7,5 og det organiske sjiktet separert, vasket med 1 x 200 ml H20 og 1 x 200 ml saltløsning og tørket for å gi en løsning av tittelproduktet (en blanding av sidekjede-epimerer), som alle ble brukt direkte i det neste trinnet (Eksempel B20), tic Rf 0,35 og 0,65 (9:1 toluen:etylacetat),

Rf 0,65 og 0,95 (9:1 CH2C12:etylacetat).

Eksempel Al 8

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-(N-metyl-2-indolyl)-2- oksoetyl3penicillanat

Fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble brukt for

å omsette allyl-6,6-dibrompenicillanat (22,38 g, 0,056 mol) med (N-metyl-2-indolyl)glyoksal (10,5 g, 0,056 mol). Etter stans av reaksjonen med CH^COOH og oppvarming til 0° ble blandingen helt i 200 ml av hver av H20 og etylacetat og pH justert til 3,0. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med friskt etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert, ekstrahert med 1 x 200 ml H20, 1 x 200 ml H20 med pH justert til 8,5, 1 x 200 ml H20 og 1 x 200 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, hvorav alt ble brukt i det neste trinnet (Eksempel B21).

Eksempel A19

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-(1-metyl-2-imidazolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A17 ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (0,52 g, 0,0013 mol) og (1-metyl-2-imidazolyl)glyoksal (0,18 g, 0,0013 mol) omdannet til en toluenløsning av tittelproduktet, tic Rf 0,9 (1:1 CH2Cl2:etylacetat) . Hele løsningen ble brukt i det neste trinnet (Eksempel B22).

Eksempel A20

Allyl-6-brom-6-[2-(2-benzotienyl)-1-hydroksy-2-oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A14 ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (8,39 g, 0,021 mol) og (2-benzotienyl)-glyoksal (4,0 g, 0,021 mol) omdannet til tittelproduktet. Etter ca. 30 minutter ved -78° ble reaksjonen stanset ved å helle blandingen i 250 ml mettet NH^Cl. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 3 x 200 ml eter. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 1 x 200 ml H20 og 1 x 200 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som 12 g olje, som fortsatt inneholdt toluen, som alt ble brukt direkte i det neste trinnet (Eksempel B23), tic Rf 0,32 og 0,41 (2:1 heksan: etylacetat), hvilket tyder på sidekjede-epimerer.

Eksempel A21

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(2-fenyl-4-tiazolyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåtene fra det foregående eksempel ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (7,35 g, 0,018 mol) og (2-fenyl-4-tiazolyl)glyoksal (4,0 g, 0,018 mol) omdannet til tittelproduktet, 10,6 g, som alt ble brukt direkte i det neste trinnet (Eksempel B24), tic (3:1 heksan) viste tre produkter med Rf-verdier 0,30, 0,24 og 0,18, det tyngste ved Rf 0,24.

Eksempel A22

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl] penicillanat

(4-metylfenyl)glyoksal-hydrat (3,5 g) ble destillert i et Kugelrohr-apparat (105°, 0,75 mm) for å gi 2,0 g (0,0135 mol)

(4-metylfenyl)glyoksal som umiddelbart ble oppløst i 25 ml toluen og omsatt med allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,38 g, 0,0135 mol) samtidig omdannet til Grignard ifølge Eksempel A14. Etter 1,5 timer ved -78° ble reaksjonen stanset og produktet isolert ifølge Eksempel A20 for å gi det rå tittelproduktet som en olje, tic Rf 0,27 og 0,32 (4:1 heksan:etylacetat), hvilket viser sidekjede-epimerer.

Eksempel A23

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-(4-metoksykarbonylfenyl)- 2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåtene fra det foregående eksempel [destillere 6 g (4-metoksykarbonylfenyl)glyoksal fra 7 g av hydratet ved 115°/1 mm ], ble allyl-6,6-dibrompenicillanat

(12 g, 0,03 mol) omdannet til tittelproduktet, endelig konsentrert til 200 ml av en toluenløsning som ble brukt direkte i det neste trinnet (Eksempel B26), tic viste tre produkter ved Rf-verdier 0,43, 0,35 og 0,29 (2:1 heksan:etylacetat).

Eksempel A24

Allyl-6-brom-6-[1-(4-cyanofenyl)-1-hydroksy-2-oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A22 [destillering av 6 g (4-cyanokarbonylfenyl)glyoksal fra 7 g av hydratet] ble allyl-6,6-dibrompenicillanat (14,7 g, 0,037 mol) omdannet til tittelproduktet, isolert som en olje, 15,8 g, tic Rf 0,24, 0,30, 0,35 (2:1 heksan:etylacetat).

Eksempel A25

Allyl-6-brom-6-(1-hydroksy-2-okso-3-metyl-3-fenoksy-butyl) penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A22 ble nydestillert (1-benzyloksy-1-metyletyl)glyoksal (1,5 g, 6,9 mmol) og allyl-6,6-dibrompenicillanat (2,75 g, 6,9 mmol) omdannet til tittelproduktet, 3,0 g, tic Rf 0,30, 0,40 og 0,49 (3:1 heksan: etylacetat).

Eksempel A26

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-3,3-(spirocyklo-heksyl) butyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble (1-metylcykloheksyl)glyoksal (12 g, 0,03 mol) omdannet til tittelproduktet, 12 g, tic Rf 0,39 og 0,43 (4:1 heksan:etylacetat).

Eksempel A27

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(1-adamantyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A28 nedenfor ble (1-adamantyl)glyoksal (3,0 g, 0,021 mol) omdannet til tittelproduktet som et skum, 10,7 g, tic Rf 0,26 (4:1 heksan:etylacetat).

Eksempel A28

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-(t-butyl-dimetylsiloksyrnetyl) fenyl) etyl] penicillanat Allyl-6,6-dibrompenicillanat (10,0 g, 0,025 mol) ble oppløst i 200 ml CH2C12og avkjølt til -78°. Mens temperaturen ble holdt under -70° ble metylmagnesiumbromid (8,37 ml av 3M i eter,

0,025 mol) tilsatt langsomt og blandingen omrørt i 1 time ved -75°. 4-(t-butyldimetylsiloksymetylfenyl)glyoksal (nydestillert fra 7 g hydrat, i 75 ml CH2C12) ble så tilsatt langsomt og blandingen omrørt i ytterligere 1,5 timer ved -75°, helt i et like stort volum mettet NH4C1. Det vandige sjiktet ble fra-skilt og ekstrahert med 3 x 100 ml CH2Cl2. De fire organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 1 x 200 ml H20 og 2 x 200 ml saltløsning, tørket over MgSO^og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 12,4 g, tic Rf 0,45 og 0,49 (2:1 heksan: etylacetat).

Eksempel A29

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-(1-hydroksy-1- metyletyl) fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble [4-(1-hydroksy-1-metyletyl)fenyl]glyoksal (1,0 g, 5,2 mmol) omdannet til tittelproduktet som en olje, 2,6 g, tic Rf 0,26, 0,30 (1:1 heksan:etylacetat).

Eksempel A30

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-(klormetyl)-fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A28 ble [4-(klormetyl) fenyl]glyoksal (4,0 g, 0,022 mol) omdannet til tittelproduktet, opprinnelig som en olje, 9,7 g, som ble kromatografert på silikagel ved bruk av 7:4 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi tre isomerer som følger: 0,49 g,

tic Rf 0,51 (1:1 heksan:etylacetat), 0,61 g, tic Rf 0,42 (1:1 heksan-.etylacetat) og 0,64 g, tic Rf 0,37 (1:1 heksan:etylacetat), idet den siste polare isomeren har S-sidekjede-stereokjemi og de to mere polare isomerene har den foretrukne

R-sidekjede-stereokjemi, den ene 6-alfa-brom-isomeren og den andre 6-beta-brom-isomeren.

Eksempel A31

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-(N-metyl-3-indolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel A18 ble N-metyl-3-indolyl)glyoksal (8,0 g, 0,043 mol) omdannet til tittelproduktet, isolert som en olje på samme måte, som alt ble brukt i det neste trinnet (Eksempel B34), tic Rf 0,05, 0,15

(9:1 toluen:etylacetat) .

Eksempel A32

Allyl-6-brom-6-[3-(benzyloksykarbonylamino)-1 - hydroksy- 3- metyl- 2- oksobuty1] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A8 ble [1-(benzyloksykarbonylamino)-1-metyletyl]glyoksal (4,41 g, 0,018 mol) omdannet til tittelproduktet og isolert som en olje, 9,48 g,

tic Rf 0,42, (2:3 etylacetat:heksan).

Eksempel A33

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(4-(benzyloksy-k arbonylamino) fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A13, bortsett fra at det anvendes 1:19 aceton :CHCl.j som elueringsmiddel ved kromatografi, ble [4-(benzyloksykarbonylamino)fenyl]glyoksal (5,0 g, 0,0176 mol) omdannet til tittelproduktet, isolert som en blanding av isomerer, 3,43 g, tic Rf 0,28, 0,35 (1:19 aceton:CHCl^)•

Eksempel A34

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-2-(2-etoksy-1 - naftyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A8 ble (2-etoksy-1-naftyl)glyoksal (4,50 g, 1,97 mmol) omdannet til tittelproduktet som en tykk olje, 11,02 g, tic Rf 0,35, 0,50 (2:1 heksan:etylacetat), som alt ble brukt i neste trinn

(Eksempel B37).

Eksempel A3 5

Allyl-6-brom-6-[1-hydroksy-2-okso-(3-hydroksyfenyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A2, ved bruk av 1:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ble (3-hydroksyfenyl)-glyoksal (3,0 g, 0,019 mol) omdannet til kromatografert tittelprodukt, 0,59 g,<1>H-nmr 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,50 (m, 3H), 5,20 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,95 (d,1H, J=4Hz) 7,13 (t, 1H, J=4Hz), 7,28 (m, 2H), 7,63 (br, s, 1H).

Eksempel A36

Allyl-6-brom-6-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(3-kinolyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A8 ble ved kromatografering av råproduktet ved bruk av 1:1 heksanetylacetat sorn elueringsmiddel (3-kinolyl) glyoksal (nydehydratisert fra 1,4 g av hydratet solubilisert i toluen ved tilsetning av volum THF) omdannet til tittelproduktet, 0,25 g, tic Rf 0,3 (1:1 heksan:etylacetat) .

Eksempel A3 7

Allyl-6-brom-6-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-hydroksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel, ved bruk av 2:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi, ble (4-hydroksyfenyl)glyoksal (0,22 g nydestillert fra 1,5 g av hydratet) omdannet til tittelproduktet, 0,16 g,

tic Rf (1:1 heksan:etylacetat);<1>H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,64

(s, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,40 (m, 4H), 5,59 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,87 (d, 2H, J=6Hz), 7,87 (d, 2H, J=6Hz) .

Eksempel A38

Allyl-6-brom-6-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(2-naftyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel A8 ble (2-naftyl)-glyoksal (3,3 g, 0,02 mol) omdannet til rått tittelprodukt,

11,6 g, som ble kromatografert på silikagel for å gi en blanding av 6-alfa-brom- og 6-beta-brom-isomerer med R-sidekjede-stereokjemi, 2,11 g, tic Rf 0,37, 0,42 (2:1 heksan:etylacetat).

Metode B - Debromering

Eksempel B1 (\ j_ L^ Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel A1 (6,0 g, 0,0132 mol) i

100 ml benzen ble tørket og filtrert over i en kolbe. Under N2ble tributyltinnhydrid (3,6 ml, 0,0132 mol) tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 1,75 timer, styrt ved tic. Mere av hydridet (1,8 ml, 0,0066 mol) ble tilsatt og tilbakeløpet fortsatt i 1 time til, ved hvilken tid tic indikerte at noe startmateriale fortsatt var tilstede. AIBN (10 mg) ble så tilsatt og tilbakeløp fortsatt i 1 time. Blandingen ble avkjølt og inndampet, resten tatt opp i 100 ml CH^CN og vasket med 3 x 100 ml heksan, og CH^CN fordampet for å gi en rå blanding av tittelproduktene som en olje (6,0 g). Tittelproduktene ble separert og renset ved kromatografi på 600 g silikagel med liten partikkelstørrelse, og eluering med 1:1 eter:heksan. Den mere polare (mp) bestanddel er S-epimeren, og den mindre polare R-epimeren.

S-epimer (mp); 1,29 g, tic Rf 0,3 (1:1 etylacetat:heksan)<1>H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,90 (b, s, 1H), 4,03 (dd,

1H, J=4,8 9Hz), 4,48 (s, 1H), 4,65 (d, 1H, J=9Hz), 5,27-5,47

(m, 2H), 5,57 (d, 1H, J=4,8 Hz), 5,94 (m, 1H), 7,45-8,04 (m,

5H, Ar), ir (CHCl3) cm"<1>: 3551 (b), 2965 (m), 1769 (s), 1759

(s), 1690 (s), 1601 (m), 1450 (m), 1270 (s), 980 (m);

nøyaktig masse: beregnet 3 75,1141; funnet, 375,1115; stereokjemien til S-epimeren ble påvist ved krystallografisk røntgen-

stråleanalyse.

R-epimer (lp); 0,74 g; tic Rf 0,2 (1:1 etylacetat:heksan)<1>H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J=4,5, 6,2Hz), 4,23 (s, 1H), 4,63 (d, 1H, J=6,2Hz), 5,23-5,44 (m, 3H), 5,98 (m, 1H), 7,30-8,01 (m, 5H); ir (CHC13) cm"<1>: 3472 (b), 2968 (m), 1785 (s), 1749 (s), 1689 (s), 1602 (m), 1450 (m), 1274 (s), 985 (m); nøyaktig masse: beregnet, 375,1141, funnet, 375,1149.

Et midt-kutt (0,64 g) bestående av en blanding av disse to isomerene, passende for recyklering, ble også oppnådd fra foreliggende kromatografi.

Eksempel B2

Benzyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-( fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel, bortsett fra å bruke 2:1 heksan:etylacetat i silikagel-kromatografien, ble tittelproduktet fra Eksempel A2 (0,65 g, 0,0013 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukter, resulterende i mindre polar R-epimer, 60 mg, tic Rf 0,35

(2:1 heksan:etylacetat), blandede epimerer, 200 mg, og mere polare S-epimer, 160 mg, tic Rf 0,25 (2:1 heksan-etylacetat). R-epimeren visteH-nmr 1,35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,45 (d, 1H, J=4,5Hz), 5,55 (dd, 1H, J=6, 9,5Hz), 7,25-8,10 (m, 10H).

Eksempel B3 (j.

Allyl- 6- beta-( S- 1- hydroksy- 2- oksopropyl) penicillanat Mindre polart (R) tittelprodukt fra Eksempel A3 (0,18 g, 0,00046 mol) ble oppløst i 3 ml benzen, tørket og filtrert over i en kolbe. Tributyltinnhydrid (0,14 ml, 0,00052 mol) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer, avkjølt, inndampet til en olje og kromatografert på silikagel med små partikler for å gi tittelproduktet, 43 mg, tic Rf 0,4 (1:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,32

(s, 3H), 3,82 (dd, 1H, J=4,5, 8,5Hz), 4,50 (s, 1H), 5,35 (m, 2H), 5,56 (d, 1H, J=4,5Hz), 5,92 (m, 1H); ir (CHCl3) cm"<1>: 3495 (b), 2985 (w), 1775 (s), 1750 (s), 1730 (s), 1370 (m), 1270 (m)., 1155 (m) , 980 (m) .

EksempelB4 JJ

Allyl- 6- beta-( R- 1- hydroksy- 2- oksopropyl) penicillanat Mere polart (S) tittelprodukt fra Eksempel A3 (700 mg, 0,0018 mol) i 25 ml benzen ble behandlet med tributyltinnhydrid (0,53 ml, 0,0020 mol), tilbakeløpsbehandlet i 3,5 timer, behandlet med ytterligere hydrid (0,3 ml) og AIBN (5 mg), til-bakeløpsbehandlet i ytterligere 3 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble kromatografert på finmasket silikagel med 3:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt, 160 mg, tic Rf 0,75 (1:1 etylacetat:heksan);

<1>K-nmr 1,52 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H,J=6,0, 10,0Hz), 4,7 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,46 (d, 1H, J=4,5Hz), 5,92 (m, 1H); ir (CHCl3) cm<-1>. 3450 (b), 2950 (w), 1785 (s), 1755 (s), 1730 (s), 1380 (m), 1310 (m), 1160 (m).

EksempelB5 JJ

Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-furyl)-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel A4 (1,3 g, 0,0030 mol) i

30 ml benzen ble behandlet med tributyltinnhydrid (1,58 ml, 1,71 g, 0,0059 mol). Etter tilbakeløpsbehandling i 2 timer ble en like stor mengde tributyltinnhydrid og 5 mg AIBN tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 5 timer til. Reaksjonsblandingen ble inndampet, tatt opp i 10 ml acetonitril, vasket med 3 x 5 ml heksan, inndampet igjen og flash-kromatografert ved bruk av 2:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi tittelproduktene: R-epimer (lp), 220 mg, tic Rf 0,5 (1:1 etylacetat:heksan)<1>H-nmr 1,43 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), ir (CHCl3) cm"<1>: 3495 (b), 2980 (w), 1790 (s), 1755 (s), 1580 (w), 1470 (m), 1480 (m), 1305 (s), 1155 (m), 1090 (m), 1020 (m), 990 (m).

Blandede epimerer, 9 0 mg.

S-epimer (mp) 420 mg, tic Rf 0,4 (1:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,82 (b, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,91

(m, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), ir (CHC13 cm"1: 3500 (b), 2980 (w), 1780 (s), 1755 (s), 1685 (s), 1625 (m),

1580 (w), 1470 (m), 1295 (m), 1160 (m), 1020 (m), 990 (m).

Eksempel B6 li

Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl) etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel A5 (1,57 g, 0,00324 mol) i

30 ml benzen ble tilbakeløpsbehandlet med tributyltinnhydrid (1,414 ml, 0,0049 mol) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med acetonitril (50 ml), ekstrahert med 4 x 3 5 ml heksan og inndampet til en olje (1,21 g) som ble kromatografert ifølge det foregående eksempel for å gi tittelproduktene som følger: S-epimer (mp), 221 mg, tic Rf 0,2 (2:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,48 (s, b, 1H), 3,90 (s,

3H), 4,40 (dd, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).

R-epimer (lp), 124 mg, tic Rf 0,15 (2:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,42 (d, 1H), 5,92

(m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

Denne fremgangsmåte ble gjentatt på 1,5 g av tittelproduktet fra Eksempel A4, bortsett fra at det anvendes 1:1 eter:heksan som elueringsmiddel ved kromatografi, for å gi 248 mg av lp R-epimer og 329 mg av mp S-epimer.

Eksempel B7 IL

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-tienyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B5 ble R-epimeren fra EksempelA6 (2,8 g) omdannet til kromatografert tittelprodukt, opprinnelig som en olje (600 mg) som krystalliserte ved skraping med eter, 202 mg, tic Rf 0,7 (1:1 etylacetat : heksan) , ir (CHC13) cm"<1>: 3530 (b), 2985 (w), 1780 (s), 1755 (s), 1670 (s), 1410 (m), 1360 (m), 1265 (s),<1>H-nmr 1,48

(s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,58 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 8,09 (dd, 1H).

EksempelB8 jj^

Allyl-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(2-tienyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B5 ble S-epimeren fra Eksempel A6 (1,2 g) omdannet til kromatografert tittelprodukt som en olje, 0,37 g, tic Rf 0,6 (1:1 etylacetat: heksan), ir (CHC13) cm"<1>: 3450 (b), 2990 (w), 1785 (s), 1755 (s), 1670 (s), 1410 (m), 1310 (m), 1270 (m),<1>H-nmr 1,51 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,66

(m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H).

Eksempel B9 jj^

Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(1-naftyl)-et yl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B4 ble tittelproduktet fra Eksempel A7 (5,30 g, 0,011 mol) omdannet til tittelprodukter ved bruk av 2:5 heksan:etylacetat som elueringsmiddel, for å gi:Blandede tittelisomerer, 1,17 g, egnet for videre kromatografisk separering, tic Rf 0,18 og 0,25 (2:5 heksan: etylacetat),

Ren tittel S-epimer (den mere polare, Rf 0,18), 0,63 g.

<1>H-nmr 1,45 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H), 3,90 (s, b, 1H, OH) , 4,04

(dd, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 4,50 (m, 4H) , 5,95 (m, 1H) , 7,5-8,6 (m, 7H, Ar), ir (CHCl3) cm"<1>: 3480 (b), 2980 (w),

1780 (s), 1740 (s) , 1685 (s) , 1495 (m) , 1210 (s), 1050 (m),

950 (m).

Eksempel B10 [V

Allyl-6-beta-[S-2-(R- og S-1-(etoksy)etoksy)-1-hydroksy- 3-( fenyl) prop- 2- enyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel A8 (5,95 g, 0,011 mol), tributyltinnhydrid (4,4 ml, 4,8 g, 0,0165 mol) og AIBN (20 mg)

ble kombinert i 80 ml benzen og tilbakeløpsbehandlet i 18

timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 200 ml heksan og 200 ml acetonitril og sjiktene separert. Acetonitrilsjiktet ble vasket med 4 x 100 ml frisk heksan og inndampet til en olje (4,77 g) som ble kromatografert på 475 g silikagel med 1:1 heksan :eter som elueringsmiddel for å gi en blanding av tittelprodukter, 800 mg. Disse isomerene ble unødvendig separert på 80 g frisk silikagel ved bruk av 1:3 aceton:CHCl^som elueringsmiddel for å gi separerte tittelprodukter, hver med uspesifisert stereokjemi i 1 -(etoksy)etoksy-sidekjeden:

lp epimer, 0,22 g,<1>H-nmr 1,15 (t, 3H), 1,38 (d, 3H),

1,44 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,14 (m, 3H), 4,50

(s, 1H) , 4,70 (d, 2H) , 5,05 (q, 1H) , 5,44 (m, 3H) , 5,94 (m, 1H) , 6,12 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,59 (m, 2H).

mp epimer, 0,16 g,H-nmr 1,14 (t, 3H), 1,45 (s, 3H),

1,69 (s, 3H), 3,63 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,70

(m, 3H), 5,42 (m, 3H) , 5,92 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 7,36 (m, 3H) , 7,69 (m, 2H).

EksempelB11 T\ f

Allyl-6-beta-[S-2-(1-(etoksy)etoksy)-1-hydroksy-3-( 2- tienyl) prop- 2- enyl3penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel

ble tittelproduktet fra Eksempel A9 (3,1 g, 0,0057 mol)

omdannet til foreliggende, kromatograferte tittelprodukt som en olje, 0,77 g, en blanding av 1 -(etoksy)etoksy-sidekjede-

epimerer, tic Rf 0,15 og 0,2 (1:1 eter:heksan), 1H-nmr 1,23

(t, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 4.09 (dd, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,73 (m, 3H), 5,49 (m, 4H), 6,01 (m, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 7,06 (m, 2H), 7,34 (m, 1H) .

Eksempel Bl 2 jj-

Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-dimetylaminofenyl) etyl] penicillanat

Ved bruk av en reaksjonstid på 6 timer på tilbakeløp og

48 timer ved omgivelsestemperatur og 1:1 eter:heksan som elueringsmiddel ble metoden fra Eksempel B10 anvendt for å omdanne tittelproduktet fra Eksempel A10 (2,15 g, 0,0040 mol) til foreliggende tittelprodukter: R-epimer (lp), 396 mg,<1>H-nmr 1,50 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 3,90 (dd, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,41 (m, 4H), 5,90 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), ir (KBr) cm~<1>: 3485 (b), 2980 (m), 1760 (s), 1665 (s), 1615 (s), 1380 (s), 1300 (s), 1190 (s).

S-epimer (mp), 570 mg, 1,46 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,07

(s, 6H) , 3,56 (d, 1H) , 4,01 (dd, 1H) , 4,48 (s, 1H) , 4,64 (d, 2H) , 5,35 (m, 3H), 5,52 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,91

(d, 2H), (KBr) cm"<1>: 3481 (b), 2975 (w), 2930 (w), 1775 (s), 1743 (s), 1649 (m), 1605 (s), 1288 (s), 1193 (s).

EksempelB13

Allyl-6-beta-R-[R- og S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-fluorfenyl) etyl] penicillanat

Til hele produktet (toluenløsning) fra Eksempel A11

(0,0326 mol, forutsatt kvantitativ omdannelse) ble behandlet med tributyltinnhydrid (12 ml, 0,037 mol) og blandingen omrørt i 60 timer, og så tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsningsmidlet fordampet og resten flash-kromatografert på silikagel først med Ct^C^ for å fjerne tinnderivater og så med 8:1 C^C^ :etylacetat. Det sistnevnte elueringsmidlet ble fordampet for å gi 9,19 g råprodukt som ble kromatografert på 650 silikagel, ved bruk av 9:1 toluen: etylacetat som elueringsmiddel, for å gi en blanding av tittel-

epimerer (inneholdende lp-R-epimeren som hovedbestanddel)

1,94 g og ren S-epimer (mp), 2,16 g,H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,49 (bd, 1H), 4,06 (dd, J=4 og 9,1, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, J=4,1H), 5,92 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 8,11 (m, 2H).

De blandede epimerene ble kromatografert to ganger, én gang med 3:2 eter:toluen som elueringsmiddel, én gang med 10:2 toluen:etylacetat som elueringsmiddel for å gi renset R-epimer (lp), 0,7 g,<1>H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1H), 5,91

(m, 1H) , 7,18 (ra, 2H) , 8,05 (m, 2H) .

Eksempel Bl 4 JJ_

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4 -(propenyloksy) fenyl)ety l] penicillanat

Ved bruk av en tilbakeløpstid på 18 timer og 3:2 eter: heksan som elueringsmiddel ble det mere polare R-epimere tittelproduktet fra Eksempel A12 (1,13 g, 0,0022 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 473 mg, tic Rf 0,25 (3:2 eter:heksan),<1>H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,70 (s, H), 1,74 (dd, 3H), 3,41 (d, 1H, OH), 4,03 (dd, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,45

(m, 1H), 7,06 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), ir (CHC13> cm<-1>: 3498 (b), 2940 (m), 1770 (s), 1680 (s), 1600 (s), 1250 (s), 980 (s).

Eksempel Bl 5

Allyl-6-beta-[R-1 -hydroksy-2-okso^4~ProPenY1-oksy) fenyl) etyl] penicillanat

Ved bruk av en tilbakeløpstid på 18 timer ble det mindre polare S-epimere tittelproduktet fra Eksempel A12 (1,01 g, 0,0020 mol) omdannet til foreliggende, kromatograferte tittelprodukt, 297 mg, tic Rf 0,33 (3:2 eter:heksan),<1>H-nmr 1,51

(s, 3H), 1,72 (dd, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 3,97

(d, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 5,40 (m, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 8,02

(d, 2H), ir (CHC13) cm~<1>: 3485 (b), 2940 (m), 1785 (s),

1755 (s), 1605 (s), 1260 (s), 1170 (s), 980 (s).

Eksempel Bl 6 li

Allyl-6-beta-[S-2-(3-tienyl)-2-okso-1-hydroksy-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel A13 (6,Og, 0,013 mol) i

100 ml benzen ble behandlet med tributyltinnhydrid (10,5 ml, 11,4 g, 0,039 mol) og tilbakeløpsbehandlet i 8 timer, ved hvilken tid tic (2:1 heksan:etylacetat) indikerte tungt produkt (Rf 0,26) og middels lett startmateriale (Rf 0,35) .Ytterligere tributyltinnhydrid (1,5 ml) og ca. 10 mg AIBN ble tilsatt og blandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 2 timer ved hvilken tid tic ikke indikerte startmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet, tatt opp i 250 ml CH^CN, vasket med 3 x 100 ml heksan, gjeninndampet til en olje og krystallisert ved omrøring av resten med eter, 1,50 g, smp. 94-96°,

<1>H-nmr (CDC13) delta (300 MHz) : 1,5 (s, 3H) , 1,7 (s, 3H) , 3,5 (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (q, 1H), 5,3-5,45 (dd, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,9-6,0 (multiplett, 1H),

7,4 (q, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).

EksempelB17 JJ.

Allyl-6-beta-[R- og S-2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-2-okso- 1- hydroksyetyl] penicillanat

Hele satsen av produkt fra Eksempel A14 (antatt 0,015 mol) ble omsatt med tributyltinnhydrid (5,17 ml, 0,019 mol) i 100 ml toluen i 3,5 dager. Løsningsmidlet ble fordampet og resten kromatografert på 600 g silikagel, opprinnelig ved bruk av C^C^ og så med 11:1 C^C^:etylacetat som elueringsmiddel, idet tittel-R- og S-epimerene ble separert som følger: R-epimer (mindre polar), 1,21 g, tic Rf 0,55 (11:1CH2C<1>2:etylacetat),<1>H-nmr (CDCl3) delta: 1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H, J=4Hz, 7Hz), 3,97 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,44 (d, 1H, J=7Hz), 5,92 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,94 (br, s, 1H), 7,08 (m, 1H).

S-epimer (mere polar), 1,15 g, tic Rf 0,3 5 (11:1 CH2C12: etylacetat),<1>H-nmr (CDCl3) delta: 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4Hz, 8Hz), 4,47 (s, 1H), 4,65

(m, 2H), 5,19 (d, 1H, J=8Hz), 5,34 (m, 2H), 5,50 (d, 1H, J=4Hz), 5,93 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,16 (m, 1H).

Eksempel Bl 8 ~ j£

Allyl-6-beta-[R~og S-2-(1-benzyl-2-pyrrolyl)-2- okso- 1- hydroksyetyl 3 penicillanat

Til hele produktet fra Eksempel A15 i 400 ml toluen ble det tilsatt tributyltinnhydrid (10 ml). Etter omrøring over natten ble ytterligere hydrid (1 ml) tilsatt og blandingen til-bakeløpsbehandlet i 2 timer, avkjølt, inndampet og utgnidd med pentan for å gi 12,5 g råprodukt. Pentantrituratet ble inndampet og kromatografert på silikagel, idet tributyltinnrester ble eluert med CH2C12 og så ytterligere 3,0 g råprodukt med 10:1 CH2Cl2:etylacetat. De kombinerte råproduktene (15,5 g) ble kromatografert på silikagel. En mindre polar forurensning og så R-tittelprodukt ble eluert med 8:1 toluen:etylacetat, 2,11 g, tic Rf 0,35 (9:1 toluen:etylacetat),<1>H-nmr 1,44 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,36 (m, 3H), 5,62 (ABq, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 7,16 (m, 7H), fulgt av det mere polare S-tittelproduktet, eluert med 7:1 toluen:etylacetat, 2,68 g, tic Rf 0,2 (9:1 toluenetyl-acetat) ,<1>H-nmr (CDCl3) delta: 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H, J=4,3, 7,5Hz), 4,45 (s, 1H), 4,64 (m, 2H, J=7,5Hz), 5,18 (d, 1H), 5,27 (d, 1H, J=4,3Hz), 5,56 (ABq, 2H, J=14,6Hz), 5,93 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 7,17 (m, 7H).

Eksempel Bl9 jj_

Allyl-6-beta-[R- og S-2-(2-metoksyfenyl)-1 - hydroksy- 2- oksoetyl] penicillanat

Hele produktet fra EksempelA16 (antatt 0,031 mol), tributyltinnhydrid (24,6 ml, 26,6 g, 0,092 mol) og ca. 100 mg AIBN ble kombinert i 225 ml benzen, tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, inndampet til en olje, fortynnet med 500 ml CH^CN, vasket med 4 x 200 ml heksan, gjeninndampet til en olje og kromatografert på silikagel (8 cm diameter x 30 cm dybde) med 3:1 eter:heksan som elueringsmiddel under oppsamling av 75 ml fraksjoner. Fraksjonene 21-27 ble kombinert og inndampet for å gi R-tittelproduktet som en gelatinøs olje, 1,23 g,

<1>H-nmr 1,5 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,0-4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (dd, 2H), 5,3-5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H),

5,9-6,0 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,9 (dd, 1H) tic Rf 0,26 (3:1 eter:heksan). Fraksjonene 31-42 ble kombinert og inndampet for å gi S-tittelproduktet som et gelatinøst faststoff, 3,50 g,<1>H-nmr 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0-4,5 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,65 (d, 2H),

5,65 (t, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H),

7,6 (t, 1H), 7,8 (dd, 1H), tic Rf 0,14 (3:1 eter:heksan).

Eksempel B20 ii

Allyl-6-beta-R- og S-(1-hydroksy-3,3-dimetyl-2-oksobutyl) penicillanat

Hele satsen av tittelprodukt fra Eksempel A17 (antatt

0,04 mol) som en toluenløsning ble omrørt mens tributyltinnhydrid (20 ml, 0,074 mol) ble tilsatt. Etter omrøring i 16 timer ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer, så avkjølt, inndampet, resten tatt opp i 20 ml CHCl^og kromatografert på 1 kg silikagel ved bruk av 9:1 CH2C12:etylacetat som elueringsmiddel, styrt med tic, for å gjenvinne 2,61 g av mindre polar (R)-epimer av tittelproduktet, 2,61 g, tic Rf 0,3 (9:1 toluen: etylacetat, 0,6 (9:1 CH2C12:etylacetat),<1>H-nmr 1,22 (d, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,55 (d, 1H, J=10,6), 3,89 (dd, 1H, J=6,28, 4,48), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,01 (dd, 1H, J=10,6, 6,28), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1H, J=4,48), 5,92 (m, 1H), og 2,84 g av mere polar (S)-epimer av tittelproduktet, tic Rf 0,2 (9:1 toluen:etylacetat), 0,5 (9:1 CH2C12:etylacetat),

<1>H-nmr 1,25 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,89 (dd,

1H, J=9,33, 4,45), 4,43 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J=9,33), 5,34 (m, 2H), 5,49 (d, 1H, J=4,45), 5,92 (m, 1H).

Eksempel B21 f|

Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-(N-metyl-2-indolyI- 2- oksoetyl] penicillanat

Bortsett fra bruk av en reaksjontid på 1 time på tilbake-løp, ble hele satsen av tittelproduktet fra Eksempel A18 (antatt 0,056 mol) debromert og renset ifølge det foregående eksempel for å gi en mindre polar fraksjon inneholdende R-tittelprodukt forurenset med en svakt men enda mindre polar forurensning, og foretrukket mere polart, S-tittelprodukt, 5,54 g, tic Rf 0,25 (9:1 toluen:etylacetat),<1>H-nmr (250 MHz), 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,58 (br, s, 1H), 4,06 (s, 3H),

4,09 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 5,29 (m, 3H),

5,45 (d, 1H), 5,89 (m, 1H), 7,46 (m, 5H). Den mindre polare fraksjonen ble rekromatografert ved bruk av 9:1 toluenetyl-acetat som elueringsmiddel for å gi renset, mindre polart tittelprodukt, 1,25 g, tic Rf 0,35 (9:1 toluen:etylacetat),<1>H-nmr (250 MHz), 1,50 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,88 (d, 1H),

4,05 (dd, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,47 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,47 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,45 (m, 5H).

EksempelB22 IT

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(1-metyl-2-imidazolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel B20, ved bruk av en reaksjonstid på 1 time ved 100°, 4:3 CH2Cl2:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi og gjenvinning av bare den mere polare produktfraksjonen, idet hele satsen av toluenopp-løst produkt fra Eksempel A19 (antatt 0,0013 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt, 39 mg, tic Rf 0,5 (1:1 CH2C12: etylacetat),<1>H-nmr (300MHz), 1,49 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4,8, 9,0), 4,50 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,31 (m, 3H), 5,61 (d, 1H, J=4,8), 5,90 (m> 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (s, 1H).

EksempelB23 17

Allyl-6-beta-[S-2-(2-benzotienyl)-1-hydroksy-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B1, ved bruk av 3:1 heksanetylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi og gjenvinning av bare den mere polare produktfraksjonen, ble hele det toluenholdige produktet fra Eksempel A20 (antatt 0,021 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,92 g,

tic Rf 0,12 (3:1 heksan etylacetat) ,<1>H-nmr (300 MHz), 1,45

(s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,65 (br, s, 1H), 4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,65 (d, 2H) , 5,3-5,45 (m, 3H) , 5,6 (d, 1H) , 5,85-6,0 (m, 1H) , 7,4-7,55 (m, 2H), 7,9-8,0 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H).

1f

Eksempel B24

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-fenyl-4-tiazolyl) etyl] penicillanat

Hele satsen av produkt fra Eksempel A21 (antatt 0,018 mol) ble omsatt og produkt isolert ifølge Eksempel B10, bortsett fra bruk av en tilbakeløpstid på 3 timer, bruk av 2:1 heksan: etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi og å gjenvinne bare den ønskede S-epimeren ved kromatografi for å gi 1,6 g av delvis renset tittelprodukt. Det sistnevnte ble rekromatografert med 5:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt som et skumaktig faststoff, 0,78 g, tic Rf 0,23 (2:1 heksan:etylacetat), 0,12 (5:2 heksan:etylacetat),

<1>H-nmr 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,15 (q, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 3H), 5,7 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,5

(m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (s, 1H).

EksempelB25

Allyl-6-[S-1-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-2-oksoetyl] penicillanat

Bortsett fra bruk av en reaksjonstid på 4 timer ved 80°, 3:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi, og å gjenvinne bare den overveiende, mere polare S-epimeren, ble metoden fra Eksempel B1 anvendt for å omdanne produktet fra Eksempel A22 (6,0 g, 0,013 mol) til foreliggende tittelprodukt, 1,06 g, tic Rf 0,13 (3:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr (300 MHz), 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (br, s, 1H), 4,0-4,05 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3-5,4 (m, 2H), 5,4-5,5 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H), 7,3-7,4 (d, 2H), 7,9-8,0 (d, 2HJ .

Eksempel B26

Ally1-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(4-metoksykarbonylfenyl)- 2- oksoetyl] penicillanat

Hele satsen av tittelprodukt fra Eksempel A23 (antatt 0,026 mol) som en løsning i 200 ml toluen ble omsatt og isolert ifølge Eksempel B24. 5:2 heksan:etylacetat ble anvendt som elueringsmiddel ved den første kromatografien, og 5:4 eter:heksan for den andre kromatografien for å oppnå renset, mere polart, mere rikelig tittelprodukt, 0,3 9 g, tic Rf 0,16 (2:1 heksan:etylacetat).

EksempelB27 IL

Allyl-6-beta-[S-2-(4-cyanofenyl)-1-hydroksy-2-oksoetyl] penicillanat

Hele satsen av produkt fra Eksempel A24 (15,8 g, antatt 0,033 mol) ble omsatt og råprodukt isolert ifølge Eksempel B24. Etter en første kromatografi med 3:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ble konsentratet av tittelprodukt (inneholdende ca. 1 del i 6 av R-epimeren) fullstendig renset ved omkrystal-lisasjon fra varm metanol, 0,77 g, tic Rf 0,15 (3:1 heksan: etylacetat), 0,20 (2:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr (300 MHz), 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 4,45

(s, 1H) , 4,65 (d, 2H) , 5,3-5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H) , 5,85-5,95 (m, 1H), 7,7-7,8 (d, 2H), 8,1-8,2 (d, 2H).

Eksempel B28 Jj,

Allyl-6-beta-(S-1-hydroksy-2-okso-3-metyl-3-fenoksybutyl) penicillanat

Ved hjelp av metoden fra EksempelB24, bortsett fra bruk av toluen som løsningsmiddel, ble hele produktsatsen fra Eksempel A25 (3,0 g, 5,7 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, ved bruk av 3:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi for å fremstille renset tittelprodukt som en olje, 1,2 g, tic Rf 0,23 (3:1 heksan:etylacetat).

<1>H-nmr (CDC13) delta (ppm): 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,55

(s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,8 (br, d, 1H, OH), 3,9 (q, 1H),

4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,25-5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,8-6,0 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H).

Eksempel B29 j7

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-3,3-(spiro-cykloheksyl) butyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel ble hele produktsatsen fra Eksempel A26 (12 g, 0,025 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, først kromatografert med 5:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel og rekromatografert med 32:1 CH2Cl2:aceton som elueringsmiddel for å gi mindre polar R-isomer, 0,50 g, tic Rf 0,26 (5:1 heksan:etylacetat), 0,38 (32:1 C^C^:etylacetat) og tittelproduktet, den foretrukne, mere polare S-isomeren, 1,59 g, tic, Rf 0,26 (5:1 heksan:etylacetat, 0,29 (32:1 CH2C12:aceton).

Eksempel B3 0<j>tT

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(1-adamantyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B28 ble produktet fra Eksempel A27 (10,7 g, 0,021 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, kromatografert med 7:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel og utgnidning av de resulterende, hvite faststoffene med heksan for å fjerne en liten porsjon av den mindre ønskede, mindre polare R-isomeren. Utbyttet var 2,28 g, tic Rf 0,18 (3:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr (300 MHz), 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,75-2,1 (multipletter, 15H), 3,0 (br, d, 1H), 3,9 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,25-5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H) , 5,85-5,95 (m, 1H) .

Eksempel B31 TF

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(t-butyl-dimetylsiloksymetyl) fenyl) etyl] penicillanat Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B28 ble produktet fra Eksempel A28 (12 g, 0,020 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, kromatografert med 4:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi den mindre polare R-isomeren, 0,03 g, tic Rf 0,20 (4:1 heksan:etylacetat) og det foretrukne, mere polare, S-tittelproduktet, 0,87 g, tic Rf 0,15 (4:1 heksan: etylacetat),<1>H-nmr (300 MHz), 0,1 (s) , 0,9 (s), 1,45 (s) , 1,65 (s), 3,4 (d), 4,0 (q), 4,45 (s), 4,65 (d), 4,8 (s), 5,25-5,45 (m), 5,55 (d), 5,8-6,0 (m), 7,4 (d), 7,95 (d).

Eksempel B32 il

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(1-hydroksy-1- metyletyl) fenyl) etyljpenlcillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B28, ved bruk av 4:5 heksan:etylacetat som elueringsmiddel, ble produktet fra Eksempel A29 (2,6 g, 5,2 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, den mere polare S-isomeren, 0,40 g, tic Rf 0,28 (1:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr (300 MHz) omfatter 1,45 (s), 1,6 (s), 1,65 (s), 4,0 (q), 4,45 (s).

Eksempel B3 3 Ji-Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(klormetyl) fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B28, ved bruk av 5:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi, ble den andre isomeren som skal elueres ved den kromatografiske separeringen i EksempelA30 (0,61 g, 1,21 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,13 g, tic Rf 0,24 (5:2 heksan: etylacetat), 0,29 (1:1 heksan:etylacetat).Det tilsvarende, deklorerte materialet, allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metylfenyl)etyl]penicillanat ble oppnådd som biprodukt, 0,13 g tic Rf 0,30 (5:2 heksan:etylacetat), 0,34 (2:1 heksan:etylacetat).

På samme måte ble den mest polare isomeren fra Eksempel A30 omdannet til foreliggende tittelprodukt, og den minst polare isomeren ble omdannet til den tilsvarende 6-beta-(R-isomer).

EksempelB34 It

Allyl-6-beta-[R- og S-1-hydroksy-2-(N-metyl-3-indolyl)- 2- oksoetyl] penicillanat

Hele produktet fra Eksempel A31 (antatt 0,043 mol) ble tatt opp i 100 ml toluen, tributyltinnhydrid (17,35 ml,

0,0645 mol) ble tilsatt, blandingen tilbakeløpsbehandlet i

1 time, inndampet til en olje (14,7 g) som ble kromatografert ved bruk av 7:1 C^C^: etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjoner inneholdende den minst polare isomeren ble kombinert

og rekromatografert for å gi tittel-R-isomeren73,65 g,

<1>H-nmr 1,49 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,98 (dd,

1H, J=4,73, 7,88Hz), 4,45 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,28 (m, 3H), 5.45 (d, 1H, J=4,73Hz), 5,93 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 8,08

(s, 1H), 8,38 (m, 1H). Fraksjoner inneholdende den foretrukne, mere polare isomeren ble kombinert og rekromatografert for å gi tittel-S-isomeren, 3,37 g, tic Rf 0,3 (7:1 CH2Cl2:etylacetat),<1>H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),

4,06 (dd, 1H, J=4,33, 8,66Hz), 4,48 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,59 (d, 1H, J=4,33Hz), 5,94 (m, 1H), 7,36

(m, 3H), 8,25 (m, 1H), 8,39 (m, 1H).

Eksempel B3 5

Allyl-6-beta-[S-3-(benzyloksykarbonylamino)-1 - hydroksy- 3- metyl- 2- oksobutyl] penicillanat Ved hjelp av metoden fra Eksempel B28, ved bruk av 3:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi, ble produktet fra Eksempel A32 (4,58 g, 8,2 mmol) omdannet til det foreliggende tittelproduktet, 0,91 g,<1>H-nmr 1,43 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, 4Hz), 3,89 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,40 (s, 1H), 4,62 (d, 2H, 4Hz), 4,93 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,22-5,48 (m, 4H), 5,89 (m, 1H), 7,30 (s, 5H) .

Eksempel B3 6 Jt

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(benzyl-oksykarbonylamino) fenyl) etyl] penicillanat Ved hjelp av metoden fra Eksempel B28, ved bruk av 1:7 etylacetat:CHC13som elueringsmiddel ved kromatografi, ble produktet fra Eksempel A33 (2,81 g, 4,65 mmol) omdannet til foreliggende, mindre polare, R-isomer av tittelproduktet,

0,68 g, og det foretrukne, mere polare tittelproduktet, 0,94 g,<1>H-nmr 1,44 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,69 (d, 1H,J=4Hz),

3,96 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,45 (d, 2H, J=4Hz),5,18 (s, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,50 (d, 1H, J=3Hz), 5,89 (m, 1H), 7,35 (s, 5H), 7.46 (d, J=6Hz), 7,95 (d, 2H, J=6Hz).

Eksempel B3 7 <i-Allyl-6-beta-6-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-etoksy-1- naftyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel B28, ved bruk av 1:9 etylacetat:CHCl2som elueringsmiddel, ble hele produktet fra Eksempel A34 (11,0 g, 0,02 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 2,82 g,<1>H-nmr 1,27 (s, 3H), 1,40 (t, 3H,J=4Hz),

1,59 (s, 3H), 3,76 (d, 1H, J=4Hz), 3,80 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,19 (q, 2H, J=4Hz), 4,39 (s, 1H), 4,52 (d, 2H, J=4Hz), 4,89

(d, 1H, J=3Hz), 5,26 (m, 4Hz), 5,80 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8Hz), 7,32 (t, 1H, J=4Hz) , 7,43 (t, 1H, J=4Hz) , 7,57 (d, 1H, J=4Hz) , 7,73 (d, 1H, J=4Hz), 7,87 (d, 1H, J=6Hz).

Eksempel B38 ^

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(3-hydroksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel B28, ved bruk av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel, ble produktet fra EksempelA35 (0,59 g, 1,25 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,14 g, olje,<1>H-nmr 1,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 3,94 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,38 (s, 1H), 4,57 (d, 2H, J=4Hz), 5,25 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J=4Hz), 5,81 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J=4Hz) , 7,21 (m, 2H) , 7,39 (s, 2H) .

EksempelB39 ~7£.

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(3-kinolyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel B10, ved bruk av en reaksjontid på 6 timer ved 55° og gjenvinning av bare den foretrukne S-epimeren ved kromatografi med 1:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel, ble produktet fra Eksempel A3 6 (0,25 g,

0,5 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 41 mg,

tic Rf 0,4 (2:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr 1,44 (s, 3H), 1,64

(s, 3H), 4,11 (dd, 1H, J=3 og 4Hz), 4,48 (s, 1H), 4,63 (d, 3H, J=4Hz), 5,30 (m, 2H), 5,54 (d, 1H, J=8Hz), 5,61 (d, 1H, J=3Hz), 7,56 (t, 1H, J=4Hz), 7,76 (t, 1H, J=4Hz), 7,87 (d, 1H, J=4Hz), 8,05 (d, 1H, J=4Hz), 8,90 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

Eksempel B4 0 ji-Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-hydroksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B28 uten kromatografi, ble produktet fra Eksempel A3 7 (0,16 g, 0,34 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,11 g, tic Rf 0,25 (1:1 etylacetat,-heksan) ,<1>H-nmr 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) ,

4,04 (dd, 1H, J=4 og 5Hz), 4,50 (s, 1H), 4,69 (d, 3H, J=4Hz), 5,38 (m, 4H), 5,57 (d, 1H,J=4Hz), 5,95 (m, 1^), 6,80 (br d, 2H), 7,94 (d, 2H, J=8Hz).

EksempelB41 Jt

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-naftyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel B10, uten kromatografi, ble det rensede produktet fra Eksempel A38

(2,11 g, 4,2 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt,

1,08 g, tic Rf 0,31 (2:1 heksan:etylacetat),<1>H-nmr 1,46 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 3,74 (d, 1H, J=6Hz), 4,1 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,50 (s, 1H) , 4,66 (d, 1H, J=6Hz) , 5,34 (m, 2H) , 5,60 (m, 2H) ,

5,94 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,97 (m, 4H), 8,64 (s, 1H).

Metode C - Acylering

EksempelCl IjU

Allyl-6-beta-[S-1-acetoksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Ved 0° ble det viktigste, mere polare (S) tittelproduktet fra Eksempel B1 (100 mg, 0,0027 mol) i 3 ml pyridin behandlet med 1 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen fikk lov å varme seg opp og ble etter 3 timer helt i 3 ml mettet NaHCO^og ekstrahert med 2 x 5 ml eter. Det organiske sjiktet ble inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 110 mg, tic Rf 0,75

(1:1 eter:heksan),<1>H-nmr 1,48 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12

(s, 3H), 4,20 (dd, 1H, J=4,8, 10Hz), 2,54 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,32-5,44 (m, 2H), 5,68 (d, 1H, J=4,8), 5,96 (m, 1H), 6,78

(d, 1H, J=10Hz).

Eksempel C2

Benzyl-6-beta-[S-1-acetoksy-2-okso-2-(fenyl) - etyl] penicillanat

Ved 0° ble S-epimer-tittelproduktet fra EksempelB2

(100 mg, 0,0026 mol) i 2 ml pyridin inneholdende 0,1 ml DMAP behandlet med 1 ml eddiksyreanhydrid og tillatt å varme seg opp i løpet av 1 time under omrøring, helt i 2 ml avkjølt, mettet NaHCO^ i ekstrahert med 2 x 5 ml etylacetat, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som et fast skum, 110 mg, tic Rf 0,85 (1:1 etylacetat:heksan), 1,44 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,12

(s, 3H), 4,21 (dd, 1H, J=4,5, 8,5Hz), 5,22 (s, 1H), 5,57 (d, 1H, J=4,5Hz), 6,34 (d, 1H), J=8,5Hz), 7,30-8,06 (m, 10H),

ir (CHC13) cm"<1>: 2970 (m), 1780 (s), 1745 (s), 1695 (s), 1450 (m), 1230 (s), 765 (s).

Eksempel C3

Benzyl-6-beta-[R-1-acetoksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble R-epimer-tittelproduktet fra Eksempel B2 (2 00 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 220 mg som en olje, tic Rf 0,70 (1:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr 1,42 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,21 (dd, 1H, J=4,5, 9,5Hz), 5,21 (s, 2H), 5,54 (d, 1H, J=4,5Hz), 6,34 (d, 1H, J=9,5Hz), 7,32-8,10 (m, 10H),

ir (netto) cm"<1>: 2985 (m), 1780 (s), 1748 (s), 1692 (s),

1600 (w), 1450 (w) 1375 (m), 1230 (s).

Metode D - Fjerning av beskyttelse fra allylestere

Eksempel D1

Kalium-6-beta-[S-(1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Det mere polare (S) hovedtittelproduktet fra Eksempel B1 (0,56 g, 1,5 mmol) ble oppløst i 25 ml etylacetat, behandlet i rekkefølge med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,086 g,

0,075 mmol), trifenylfosfin (0,086 g, 0,33 mmol) og tilslutt med kalium-2-etylheksanoat i etylacetat (2,98 ml av 0,5M,

1,5 mmol), omrørt i 2 timer og filtrert for å gjenvinne tilstede-værende rått tittelprodukt. Det sistnevnte ble oppløst i 30 ml H^ „0, vasket med 2 x 30 ml etylacietat og frysetørket for å gi renset tittelprodukt, 324 mg, H-nmr (D20) 1,34 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J=4,2, 9,9Hz), 4,15 (s, 1H), 5,40 (d,

1H, J=4,2Hz), 5,44 (d, 1H, J=9,9Hz), 7,43-7,89 (m, 5Hz),

ir (KBr) cm"<1>: 3449 (b), 2965 (w), 1785 (s), 1760 (s), 1595 (m), 1620 (s), 1380 (m), 1240 (m).

Eksempel D2

Natrium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Til det mindre viktige, mindre polare (R) tittelproduktet fra Eksempel B1 (150 mg, 0,0004 mol) i 6 ml etylacetat ble det tilsatt i rekkefølge tetrakis(trifenylfosfin)palladium (20 mg), trifenylfosfin (20 mg) og 0,8 ml (0,0004 mol) 0, 5M kalium-2-etylheksanoat i etylacetat. Etter omrøring i 1 time ble blandingen fortynnet med eter hvorved det falt ut et gummiaktig faststoff. Det hele ble ekstrahert med et like stort volum vann, det vandige sjiktet ble separert, surgjort med fortynnet HCl og vasket med et like stort volum etylacetat, og etylacetatsjiktet ble inndampet. Den resulterende frie syren ble oppløst i vann ved nøytralisering med NaHCO^og løsningen vasket med etylacetat og tilslutt frysetørket for å gi tittelproduktet som et glassaktig faststoff, 30 mg,<1>H-nmr (D20): 1,39 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,06 (dd, 2H, J=4,2, 10Hz), 5,38 (d, 1H, J=4,2Hz), 5,50 (d, 1H, J=10Hz), 7,40-7,88

(m, 5H).

Eksempel D3

Kalium-6-beta-[S-1-acetoksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel C1 (100 mg, 0,00024 mol) ble oppløst i 5 ml etylacetat. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (15 mg) trifenylfosfin (15 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Kalium-2-etylheksanoat i etylacetat (2 50 ml av 0,5M) ble så tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer, og ekstrahert med 2 volum vann. Med noen vanskelighet, på grunn av emulgeringsproblemer, ble det vandige sjiktet separert og frysetørket for å gi tittelproduktet som et gummiaktig faststoff, 70 mg,<1>H-nmr (D20): 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,18 (dd, 1H, J=4,2, 9,5Hz), 4,20 (s, 1H), 5,48 (d, 1H, J=4,2Hz), 6.42 (d, 1H, J=9,5Hz), 7,40-7,96 (m, 5H).

Eksempel D4

Kalium- 6- beta-( S- 1- hydroksy- 2- okso- propyl) penicillanat Tittelproduktet fra Eksempel B3 (75 mg, 0,24 mmol) ble oppløst i 2,5 ml etylacetat og behandlet i rekkefølge med tetrakis(trifenylfosfin)palladium (14 mg, 0,053 mmol) og kalium-2-etylheksanoat (0,5 ml av 0,5M, 0,25 mmol). Etter 5 minutters omrøring begynte materialet å falle ut fra den resulterende løsning. Etter omrøring i 2,5 timer ble det gjenvunnet rått, hygroskopisk tittelprodukt ved filtrering (130mg). Det sistnevnte ble tatt opp i 5 ml H20, ekstrahert med 5 ml etylacetat og den vandige fasen frysetørket for å gi fast tittelprodukt, 48 mg, tic, Rf 0,01 (1:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr (D20): 1,41 (s, 3H), 1,55 (s, 3HO, 2,23 (s, 3H), 3,84

(dd, 1H, J=3,9, 9,6Hz), 4,16 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), J=9,6Hz), 5.43 (d, 1H, J=3,9Hz), ir (KBr) cm"<1>: 3500 (b), 2985 (m),

1775 (s), 1760 (s), 1605 (s), 1395 (m), 1200 (s), 1060 (m).

Eksempel D5

Kalium- 6- beta-( R- 1- hydroksy- 2- oksopropyl) penicillanat Ifølge metoden fra det foregående eksempel ble tittelproduktet fra Eksempel B4 (0,14 g, 0,0045 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Siden det rå bunnfallet var klebrig og ikke lett lot seg filtrere, ble reaksjonsblandingen fortynnet med 5 ml etylacetat og 10 mlH20. Den vandige løsningen ble frysetørket for å gi tittelproduktet som et hygroskopisk skum, 140 mg,<1>H-nmr (D20) 1,41 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,26

(s, 3H), 3,92 (dd, 1H, J=3,6, 9,6Hz), 4,12 (s, 1H), 5,34 (d,

1H, 3,6Hz), ir (KBr) cm"<1>3450 (b), 2995 (w), 1760 (s), 1610 (s), 1400 (s) 1320 (m).

Eksempel D6

Kalium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(2-furyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel 1, bortsett fra at kalium-etyl-heksanoatet ble tilsatt 15 minutter senere enn de andre reagensene, ble lp-R-epimer-tittelproduktet fra Eksempel B5 (80 mg) omdannet til foreliggende, frysetørkede tittelprodukt, 65 mg,<1>H-nmr (D20): 1,52 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H), 4,18 (s, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,89 (m, „1H) , ir (KBr) cm"1 : 3480 (b) , 1760 (s), 1670 (s), 1610 (s), 1470 (m),1390 (m), 1320 (m).

Eksempel D7

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-furyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel D6 ble mp, S-epimer-tittelproduktet fra Eksempel B5 (125 mg) omdannet til foreliggende, frysetørkede tittelprodukt, 97 mg,H-nmr (D20): 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H),

5,28 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,89

(m, 1H), ir (KBr) cm"<1>: 3475 (b), 1785 (s), 1685 (s), 1610 (s), 1470 (m), 1390 (m), 1320 (m).

Eksempel D8

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D6 ble S-tittelproduktet fra Eksempel B6 (221 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt 174 mg,<1>H-nmr (D20): 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 5,50 (m, 2H), 7,05 (d, 2H),

8,00 (d, 2H), (KBr) cm"<1>: 3450 (b), 2995 (w), 1785 (s), 1770 (m), 1685 (m), 1610 (s), 1395 (m), 1320 (m), 1275 (m), 1180 (m).

Eksempel D9

Kalium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D6, ble R-tittelproduktet fra Eksempel B6 (124 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 93 mg,<1>H-nmr (D20): 1,51 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (m, 1K), 4,16 (s, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), ir (KBr) cm"<1>: 3420 (b), 2995 (w), 1770 (s), 1680 (m), 1610 (s), 1400 (m), 1365 (m), 1180 (m).

E ksempel D10

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-tienyl)-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel B7 (130 mg) ble omsatt ifølge metoden fra Eksempel D1. Ved slutten av reaksjonsperioden ble reaksjonsblandingen fortynnet med 10 ml etylacetat og 20 ml vann. Det vandige sjiktet ble separert, vasket med 2 x 20 ml nytt etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet, i overskudd av 20 mg, ir (KBr) cm"<1>: 3480 (b), 2985 (w),

1790 (s), 1770 (s), 1670 (m), 1610 (s), 1390 (m),<1>H-nmr (D20): 1,63 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H).

Eksempel D11

Kalium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(2-tienyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel ble tittelproduktet fra Eksempel B8 (3 00 mg) omdannet til foreliggende, frysetørkede tittelprodukt, i overskudd av 20 mg,

ir (KBr) cm"<1>: 3420 (b), 2985 (w), 1785 (s), 1765 (s), 1605 (s), 1415 (m),<1>H-nmr (D20): 1,56 (s, 3H); 1,72 (s, 3H), 4,22 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 7,32

(m, 1H) , 8,06 (m, 2H) .

Eksempel D12

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat- 1- beta- oksyd

Ifølge fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble beta-oksydet fra Eksempel F1 (80 mg, 0,2 mmol) omdannet til frysetørket tittelprodukt, i overskudd av 20 mg, ir (KBr) cm -1: 3450 (b), 2995 (w), 1780 (s), 1765 (s), 1680 (s), 1620 (s), 1445 (w), 1390 (m), 1330 (m), 1060 (m),<1>H-nmr (D20): 1,28

(s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,35 (d, 1H) , 5,89 (d, 1H) , 7,52-8,01 (m, 5H) .

Eksempel D13

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(fenyl)etyl]-penicillanat- 1- alfa- oksyd

Ifølge metoden fra Eksempel D11 ble alfaoksydet fra EksempelF1 (0,1 g) omdannet til frysetørket tittelprodukt,

ir (KBr) cm"<1>: 3420 (b), 2990 (w), 1775 (s), 1685 (m), 1620 (s), 1400 (m), 1040 (m),<1>H-nmr (D20): 1,34 (s, 3H), 1,65

(s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 7,55-8,04 (m, 5H).

Eksempel Dl 4

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat- 1, 1- dioksyd

Ifølge metoden fra Eksempel D11 ble tittelproduktet fra Eksempel F2 (0,028 g) omdannet til foreliggende, frysetørkede tittelprodukt, i overskudd av 20 mg,H-nmr (D20: 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H) , 4,25 (dd, 1H), 4,35 (s, 1H) , 5,31 (d, 1H) , 5,95 (d, 2H), 7,58-8,10 (m, 5H).

Eksempel Dl 5

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(1-naftyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel D1 ble den mere polare S-epimeren fra Eksempel B9 (0,40 g, 0,94 mmol) omdannet til en etylacetatløsning av tittelproduktet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 0 ml vann og det vandige sjiktet separert, vasket med 5 x 20 ml ny etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet som et pulver, 300 mg,H-nmr 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,21 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,58-8,20 (m, 7H), ir (KBr) cm"<1>3815 (s, b), 2985 (w), 1740 (s), 1 720 (s) , 1600 (s), 1400 (m) , 1315 (w).

Eksempel D16

Kalium-6-beta-(S-1-hydroksy-2-okso-3-fenyl-propyl) penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel G1 (116 mg, 0,28 mmol) ble oppløst i 6 ml etylacetat. Tilsatt i rekkefølge ble tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (10 mg), trifenylfosfin (10 mg) og kaliumetylheksanoat (0,57 ml av 0,5M i etylacetat, 0,28 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen filtrert og kaken vasket med 4 x 10 ml etylacetat. Filterkaken ble tatt opp i 15 ml H20, vasket med 3 x 15 ml nytt etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet som et hvitt, bløtt pulver, 61 mg,<1>H-nmr 1,45 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H),

7,36 (m, 3H).

Eksempel Dl 7

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-3-(2-tienyl)-propyl] penicillanat

Til tittelproduktet fra Eksempel G2 (0,255 g, 0,64 mmol) oppløst i 8 ml etylacetat ble i rekkefølge tilsatt tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (15 mg), trifenylfosfin (15 mg) og kalium-2-etylheksanoat (1,28 ml av 0,5M i etylacetat, 0,64 mol). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert, og palladiumkatalysatoren gjenvunnet, men det utfelte, kolloid-lignende produktet gikk gjennom filtrerpapiret. Filtratet ble ekstrahert med 30 ml H20. Den vandige fasen ble separert, tilbakevasket med 4 x 20 ml nytt etylacetat og frysetørket for å

gi rått tittelprodukt, 243 mg. Det sistnevnte ble utgnidd med etylacetat for å oppnå renset tittelprodukt, 159 mg,

<1>H-nmr (D20/CD3CN): 1,81 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 4,20 (dd, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 5,09 (d,1H), 5,80 (d, 1H), 7,31

(m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).

Eksempel D18

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl) etyl] penic illanat- 1- alfa- oksyd

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D16 ble 1-alfa-oksyd-tittelproduktet fra Eksempel F3 (50 mg, 0,12 mmol) omdannet til ovenstående tittelprodukt, 48 mg, iK-nmr (D20): 1,27

(s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (dd, 1H), 4,36 (s,

1H), 5,37 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Eksempel D19

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl) etyl] penicillanat- 1- beta- oksyd

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D16 ble 1-beta-oksyd-tittelproduktet fra Eksempel F3 (50 mg, 0,12 mmol) omdannet til ovenstående tittelprodukt, 53 mg,H-nmr (D20): 1,35 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,91

(d, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Eksempel D20

Kalium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-(4-metoksyfenyl)-etyl] penicillanat- 1- beta- oksyd

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D15 ble tittelproduktet fra Eksempel F4 (50 mg, 0,12 mmol) omdannet til ovenstående tittelprodukt, 40 mg,<1>H-nmr (D20): 1,33 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,93 (s, 3H) 4,34 (s, 1H) , 4,42 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H) , 5,85

(d, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

Eksempel D21

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-dimetylaminofenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D16 ble S-tittelproduktet fra Eksempel B12 (0,20 g, 0,48 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,14 g,H-nmr (D20): 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 4,08 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 5,46 (d, 1H) , 5,51 (d, 1H) , 6,82 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , ir (KBr) cm"<1>3433 (b), 2975 (w), 1780 (s), 1655 (s), 1601 (s), 1375 (m), 1197 (m).

Eksempel D22

Kalium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-dimetylaminofenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel 16 ble R-tittelproduktet fra Eksempel B12 (0,20 g, 0,48 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,13 g,<1>H-nmr (D20): 1,54 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 4,15 (dd, 1H), 4,19 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), ir (KBr) cm"<1>: 3460 (b), 2988 (w), 1756 (m), 1603 (s), 1193 (w).

Eksempel D23

Natrium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-fluorfenyl) etyl] penicillanat

S-tittelproduktet fra Eksempel B13 (2,16 g, 5,49 mmol)

ble oppløst i 20 ml CH2C12og renset med N2. I rekkefølge ble trifenylfosfin (220 mg), natrium-etylheksanoat (3,95 ml av 1,391M i etylacetat, 5,49 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)-

palladium (220 mg) tilsatt. Etter 1 time ble tittelproduktet gjenvunnet ved filtrering, vasket med 4:1 etylacetat:CH2C12

og tilslutt med eter, 2,08 g,<1>H-nmr (D20): 1,45 (s, 3H),

1,61 (s, 3H), 4,08 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,516 (d, 1H),

5,523 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), ir (KBr) cm"<1>: 1770, 1754, 1688, 1602.

Eksempel D24

Natrium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-fluorfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel ble R-tittelproduktet fra Eksempel B13 (1,06 g, 2,69 mmol) omdannet til en CH2Cl2-løsning av foreliggende tittelprodukt. (Et like stort volum etylacetat ble tilsatt og CH2C12fordampet, men produktet forble i løsning). Løsningsmidlet ble fordampet fra blandingen og den gjenværende oljen utgnidd med heksan og så med 1:1 etylacetat:heksan for å gi rått tittelprodukt som et filtrerbart faststoff, 0,79 g. Det sistnevnte ble tatt opp i etylacetat og vann (5 ml av hvert), pH ble justert fra 8,1 til 2,8 og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 5 ml nytt etylacetat og de organiske sjiktene ble kombinert og inndampet for å gi 6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-fluorfenyl) etyl ] penicillansyre , 0,513 g. (1,45 mmol). Den sistnevnte ble tatt opp i 5 ml etylacetat.Natriumetylheksanoat (1,04 ml av 1,391N i etylacetat, 1,45 mmol) ble tilsatt og tittelproduktet utfelt ved tilsetning av 3 volumer heksan, 0,43 g,<1>H-nmr (D20): 1,52 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 4,20 (q, 1H) , 5,49 (d, 1H) , 5,61 (d, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 8,08 (m, 2H) , ir (KBr) cm"<1>: 1757, 1685, 1602, 1372.

Eksempel D25

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4 -(propenyloksy) fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D16 ble tittelproduktet fra Eksempel B14 (65 mg, 0,15 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 52 mg,<1>H-nmr (D20): 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,68 (dd, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,52

(2d, 2H) , 6,52 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), ir (KBr) cm"1: 3450 (b), 2985 (w), 1785 (s), 1770 (s), 1690 (s), 1610 (s), 1395 (m), 1280 (m).

Eksempel D26

Kalium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(propenyl-oksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D16, bortsett fra at

det ble tilsatt et like stort volum eter til reaksjonsblandingen for først å utfelle produktet, ble tittelproduktet fra Eksempel B15 (62,5 mg, 0,145 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 41 mg,<1>H-nmr (D20): 1,52 (s, 3H), 1,65 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,58 (d, 1H),

6,54 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H) , 8,00 (d, 2K) , ir (KBr) cm"<1>:

3450 (b), 1760 (s), 1680 (s), 1610 (s), 1400 (m).

Eksempel D27

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D16 ble tittelproduktet fra Eksempel G3 (25 mg, 0,064 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 8,5 mg.<1>H-nmr (D20): 1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Eksempel D28

Kalium-6-beta-[S-2-(3-tienyl)-2-okso-1-hydroksy-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel B16 (1,50 g , 0,0039 mol)

ble oppløst i 25 ml etylacetat. I rekkefølge ble det tilsatt palladium-tetrakis(trifenylfosfin) (100 mg, 0,087 mmol) og trifenylfosfin (100 mg 0,39 mmol) og blandingen omrørt i 3 minutter. Tilslutt ble kalium-2-etylheksanoat (7,86 ml av 0,5M i etylacetat, 0,0039 mol) tilsatt med sprøyte i løpet av

2 minutter. Etter omrøring i 2,5 timer ble faststoffene gjenvunnet ved filtrering og tildannet til en grøt i etylacetat for å gi tittelproduktet, 0,92 g, smp. 233-234° (spaltning)

ms: utg.prod. 263, base 100;<1>H-nmr (D20) delta (300 MHz):

1,45 (d, 3H), 1,65 (d, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,4

(d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).

Eksempel D29

Natrium-6-beta-[S-2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-2-okso-1- hydroksyetyl] penicillanat

Det mere polare, S-epimerproduktet fra Eksempel B17 (1,15 g, 3,04 mmol) i 12 ml etylacetat og 5 mlCH2C12ble omsatt med palladium-tetrakis(trifenylfosfin) (120 mg), trifenylfosfin (120 mg) natrium-etylheksanoat (2,2 ml av 1,39M i 12:5 etylacetat :CH2C12) ifølge det foregående eksempel. Etter 2 timers reaksjonsperiode ble CH2C12 fordampet og erstattet med etylacetat. Tittelproduktet ble gjenvunnet ved filtrering, med vasking med etylacetat og tilslutt med eter, 0,99 g,

ir (KBr) cm"<1>: 1752, 1643 og 1605,<1>H-nmr (D20) delta: 1,43

(s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H), J=4Hz, 9,4Hz), 4,23 (s, 1H), 5,28 (d, 1H, J=9,4Hz), 5,40 (d, 1H, J=4Hz), 6,28 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).

Eksempel D3 0

Natrium-6-beta-[R-2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-2-okso-1- hydroksyetyl] penicillanat

Det mindre polare, R-epimerproduktet fra Eksempel B17

(1,21 g, 0,0032 mol) ble omdannet ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel, til rått tittelprodukt, 0,84 g. Det sistnevnte ble tatt opp i 10 ml vann og 10 ml etylacetat og filtrert. Det vandige sjiktet ble separert, ekstrahert med ytterligere

10 ml nytt etylacetat, pH justert fra 8,3 til 7,5 med fortynnet HCl gjenekstrahert med 10 ml nytt etylacetat, justert til pH

3,0 med fortynnet HCl og den frie syreformen av tittelproduktet ekstrahert med ytterligere 2 x 10 ml etylacetat. De sure etylacetatekstraktene ble kombinert, tørket over Na2S04og inndampet for å gi 6-beta-[R-2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-2-okso-1-hydroksy-etyl ] penicillansyre , 0,65 g, (1,8 mmol). Den sistnevnte ble

tatt opp i 6 ml etylacetat, 1,3 ml 1,39N natrium-etylheksanoat i etylacetat (1,8 mmol) ble tilsatt, fulgt av 10 ml eter og

utfelt tittelprodukt ble gjenvunnet ved filtrering, 0,346 g,

ir (KBr) 1766, 1636, 1616 cm"<1>,<1>H-nmr (D20) delta: 1,53

(s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,12 (dd, 1H, J=4,10Hz), 4,18 (s, 1H), 5,35 (d, 1H), J=10Hz), 5,51 (d, 1H, J=4Hz),

6,26 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).

Eksempel D31

Natrium-6-beta-[S-2-(1-benzyl-2-pyrrolyl)-2-okso-1- hydroksyetyl] penicillanat

Ifølge metoden fra Eksempel D29 ble det mere polare S-tittelproduktet fra EksempelB18 (2,68 g, 0,0059 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 1,8 g,H-nmr (D20) delta: 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,81 (dd, 1H, J=4,3, 10,2Hz),

4,14 (s, 1H) , 4,92 (d, 1H,. J=4,3Hz) , 5,2 (d, 1H, J=10,2Hz),

5,48 (ABq, 2H, J=15,4Hz), 6,34 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,34

(m, 6H), ir (KBr) 1758, 1642, 1607 cm~1 .

Eksempel D3 2

Natrium-6-beta-[R-2-(1-benzylpyrrolyl)-1-hydroksy-2- oksoety1] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel ble det mindre polare R-tittelproduktet fra Eksempel B18 (1,17 g,

2,57 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,50 g,<1>H-nmr (D20): 1,49 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H), J=4,2, 9,1Hz), 4,14 (s, 1H), 5,25 (d, 1H, J=4,2Hz), 5,33 (d, 1H, J=9,1Hz), 5,56 (ABq, 2H, J=15,6Hz), 6,36 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), ir (KBr) 1761, 1640, 1611 cm"<1>.

Eksempel D33

Kalium-6-beta-[S-2-(2-metoksyfenyl)-1-hydroksy-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel D28 ble det mere polare S-tittelproduktet fra Eksempel B19 (3,38 g, 0,0083 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 2,50 g, smp. 199-201°

(spaltn.)<1>H-nmr (D20): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H).

Eksempel D34

Kalium-6-beta-[R-2-(2-metoksyfenyl)-1-hydroksy-2- oksoe tyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel D28 ble det mindre polare R-tittelproduktet fra Eksempel B19 (1,18 g, 0,0029 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,50 g, smp. 184-186°, 1H-nmr (D20): 1,5 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,1 (dd, 1H), 4,15 (s, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,7

(d, 1H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H).

Eksempel D3 5

Natrium-6-beta-(S-1-hydroksy-3,3-dimetyl-2-oksobutyl) penicillanat

Mere polart, S-tittelprodukt fra Eksempel B20 (2,61 g, 0,0073 mol) ble oppløst i en blanding av 25 ml etylacetat og 10 ml CH2C12- Natrium-etylheksanoat (5,80 ml av 1,25M i etylacetat 0,0072 mol), (C6H5)3P (260 mg) og Pd[(CgH5)3P]4

(260 mg) ble tilsatt i rekkefølge og blandingen omrørt i 3 timer, fortynnet med 20 ml etylacetat og foreliggende tittelprodukt gjenvunnet ved filtrering, 1,48 g, ir (KBr) 1770,

1705, 1597 cm~<1>,<1>H-nmr (D20): 1,24 (s, 9H), 1,47 (s, 3H),

1,62 (s, 3H), 3,93 (dd, 1H, J=4,35, 9,88), 4,22 (s, 1H),

5,06 (d, H, J=9,88), 5,42 (d, 1H, J=4,35).

Eksempel D36

Natrium-6-beta-(R-1-hydroksy-3,3-dimetyl-2-oksobutyl) penicillanat

Mindre polart, R-tittelprodukt fra Eksempel B20 (0,67 g, 0,0019 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt ifølge foregående eksempel. Etter fortynning av blandingen med etylacetat ble CH2C12fordampet, et like stort volum vann ble tilsatt og pH ble justert til 8,5 med fortynnet NaOH. Den vandige fasen ble separert, justert til pH 7,5 med fortynnet HCl, ekstrahert 2 ganger med like stort volum 1:1 eter:heksan, justert til pH 2,5 og ekstrahert med 2 ganger like stort volum etylacetat. De sistnevnte etylacetatekstraktene ble kombinert, sjiktet med volum vann og pH justert til 7,5 med fortynnet

NaOH. Det vandige sjiktet ble separert og frysetørket for å fremstille foreliggende tittelprodukt, 0,392 g, ir (KBr)

1768, 1694, 1606 cm"<1>,<1>H-nmr (D20) : 1,19 (s, 9H), 1,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H), 4,16 (dd, 1H, J=9,88, 4,03), 4,17 (s, 1H), 5,08 (d, 1H, J=9,88), 5,48 (d, 1H, J=4,03).

Eksempel D3 7

Natrium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(N-metyl-2-indolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Det mere polare S-tittelproduktet fra Eksempel B21 (5,46 g, 0,0013 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt ifølge metoden fra Eksempel D35, 4,27 g, ir (KBr), 1760, 1657,

1602 cm~<1>,<1>H-nmr (D20 250 MHz), 1,34 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H, J=4,4, 9,87), 4,20 (s, 1H), 5,34

(d, 1H, J=9,87), 5,40 (d, 1H, J=4,4), 7,27 (m, 5H).

Eksempel D38

Natrium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-(N-metyl-2-indolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Det mindre polare R-tittelproduktet fra Eksempel B21

(1,25 g, 0,0029 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt, først dannet som gummiaktige faststoffer. Løsnings-midler ble fjernet og resten utgnidd flere ganger med etylacetat inntil tittelproduktet ble oppnådd som filtrerbare faststoffer, 0,818 g, ir (KBr) 1760, 1659, 1 606 cm~<1>,

<1>H-nmr (D20, 250 MHz): 1,49 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,71

(s, 3H), 4,10 (s, 1H), 4,12 (m, 1H, dd uklar), 5,38 (d, 1H, J=9,60), 5,50 (d, 1H, J=4,03).

Eksempel D39

Natrium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(1-metyl-2-imidazolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D35 ble produktet fra Eksempel B22 (39 mg, 0,1 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 16 mg,<1>H-nmr (D20): 1,44 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H, J=9,6, 4,5), 4,24 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J=4,5), 5,58 (d, 1H, J=9,6), 7,22 (s, 1H, 7,42 (s, 1H).

Eksempel D40

Kalium-6-beta-[S-2-(2-benzotienyl)-1-hydroksy-2- oksoetyl] penicillanat

Produktet fra Eksempel B23 (0,90 g, 0,0021 mol) ble opp-løst i 12 ml etylacetat. I rekkefølge ble deretter hver av Pd[ (C6H5) 3P] 4 (<4>8 mg), (CgH^P (55 mg) og kalium-etylheksanoat (4,17 ml av 0,5M i etylacetat, 0,0021 mol) tilsatt i løpet av 3-5 minutter. Etter omrøring i 4 timer ble faststoffer gjenvunnet ved filtrering. Disse ble tildannet til en grøt i 6 ml etylacetat for å gi renset tittelprodukt, 0,74 g, smp. 211-213° (spaltning),<1>H-nmr (CDCl^ med noen få dråper CD3CN for å oppnå oppløsning, 300 MHz 1,55 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,15 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,1-8,2 (dd, 2H), 8,6 (s, 1H).

Eksempel D41

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-fenyl)-4- tiazolyl) etyl] penicillanat

Ved metoden fra foregående eksempel ble produktet fra Eksempel B24 (0,78 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,68 g, smp. 199-201° (spaltning),<1>H-nmr (300 MHz, D20): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,4 (s, 1H) .

Eksempel D42

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(4-metylfenyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40 ble produktet fra Eksempel B25 (1,06 g, 0,0027 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. I sluttstadiet ble det materialet som ble filtrert fra etylacetat tatt opp i 50 ml H20 og frysetørket for å gi 0,79 g, smp. 229-231° (spaltning),<1>H-nmr (300 MHz,D20): 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (q,H), 4,2 (s, 1H), 5,45 (2d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Eksempel D43

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(4-metoksykarbonylfenyl)- 2- oksoetyl] penicillanat

Produktet fra Eksempel B26 (0,39 g, 0,0009 mol) ble omdannet til frysetørket tittelprodukt ifølge foregående eksempel, 0,31 g,<1>H-nmr (D20, 300 MHz): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,5 (dd, 2H), 8,05-8,15 (dd, 4H).

Eksempel D44

Kalium-6-beta-[S-2-(4-cyanofenyl)-1-hydroksy-2- oksoetyl] penicillanat

Produktet fra Eksempel B27 (0,75 g, 0,0019 mol) ble omdannet til frysetørket tittelprodukt ifølge Eksempel D42, 0,71 g, smp. 196-198°.

Eksempel D45

Kalium-6-beta-(S-1-hydroksy-2-okso-3-metyl-3-fenoksybutyl) penicillanat

Produktet fra Eksempel B28 (1,13 g, 2,52 mmol) ble omdannet til tittelproduktet ifølge Eksempel D40, 0,77 g faststoff, omdannet til frysetørket produkt ved oppløsning i vann og frysetørking, 0,55 g, smp. 132-135 o C,<1>H-nmr (D20) delta (ppm): 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,9

(q, 1H), 4,1 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H).

Eksempel D46

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-3,3-(spiro-cykloheksyl) butyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D42 ble tittelproduktet fra Eksempel B29 (1,59 g, 4,02 mmol) omdannet til foreliggende frysetørkede tittelprodukt, 1,41 g, smp. 249-251°C,<1>H-nmr (D20, 250 MHz): 1,35 (s, 3H), 1,4-1,75 (m, 10H), 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,3 (br m, 1H), 4,0-4,1 (q 1H), 4,3 (s, 1H), 5,5-5,15 (d, 1H), 5,6 (d, 1H).

Eksempel D4 7

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(1-adamanty1)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D42 ble produktet fra Eksempel B30 (2,28 g, 5,26 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 2,0 g, smp. 265-267° (spaltning),<1>K-nmr (D20/CD3CN, 300MHz): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,85-2,2 (multipletter, 15H), 4,05 (q, 1H) , 4,3 (s, 1H) , 5,15 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).

Eksempel D48

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-hydroksymetyl) fenyl) etyljpenicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40 ble produktet fra Eksempel G4 (0,20 g, 0,493 mmol) omdannet til tittelproduktet, 0,176 g faststoff,<1>H-nmr (300 MHz): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,55

(d, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H) .

Eksempel D49

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(1-hydroksy-1- metyletyl) fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40 ble produktet fra Eksempel B32 (0,40 g, 0,92 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,29 g, smp. 198-199°C, 1H-nmr (D20, 300 MHz): 1.4 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25

(s, 1H), 5,5 (d, 1H) , 5,55 (d, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) .

Eksempel D50

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(klormetyl)-fenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40 ble tittelproduktet fra Eksempel B33 (0,125 g, 0,295 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,11 g,<1>H-nmr (D20, 300 MHz): 1,45

(s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s 1H), 4,7 (s, 2H), 5.5 (overlappende dubletter, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Eksempel D51

Natrium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(N-metyl-3-indolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D35 ble S-tittelproduktet fra Eksempel B34 (3,37 g, 7,86 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 1,9 g,<1>H-nmr 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,64

(s, 3H), 4,05 (dd, 1H, J=4,0, 10Hz), 4,22 (s, 1H), 5,21 (d, 1H, J=10Hz), 5,39 (d, 1H, J=4,0Hz), 7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1H),

8,17 (s, 1H), ir (KBr) 1752, 1632, 1611 cm"<1>.

Eksempel D52

Natrium-6-beta-[R-1-hydroksy-2-(N-metyl-3-indolyl)-2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D35 ble R-tittelproduktet fra Eksempel B34 (3,65 g, 8,52 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 2,96 g. Dette produkt ble renset ytterligere ved oppløsning i 25 ml hver av vann og etylacetat, justert til pH 8,5 med fortynnetNaOH med kraftig omrøring, separering av sjiktene, vasking av vannsjiktet med 1 x 25 ml nytt etylacetat og 1 x 25 ml 1:1 heksan:eter, justering av det vandige sjiktet til 2,5 med fortynnet HCl, ekstrahering av produktet med nytt etylacetat, ekstrahering av produktet tilbake med vann ved pH 8,0 og frysetørking av det vandige sjiktet, 1,93 g, H-nmr 1.52 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (m, 1H, uklart, uoppløst dd), 4,18 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J=10Hz), 5,48 (d, 1H, J=4,0Hz), 7,30 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), ir (KBr) 1757, 1637,

1608 cm~<1>.

Eksempel D53

Kalium-6-beta-[S-3-(benzyloksykarbonylamino)-1- hydroksy- 3- metyl- 2- oksobutyl] penicillanat Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40, men bruk av 1:1 etylacetat:eter som løsningsmiddel, ble produktet fra Eksempel B35 (0,10 g, 0,2 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt 0,058 g,<1>H-nmr (D20) 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3,90 (br s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,91 (d, 1H, J=6Hz), 5,08 (m, 2H), 5,36 (br s, 1H), 7,40 (s, 5H).

Eksempel D54

Kaliurn-6-beta-[S-1 -hydroksy-2-okso-2-(4- (benzyloksy-karbonylamino) fenyl)e tyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D53 ble produktet fra Eksempel B36 (0,5 g, 0,95 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,24 g,<1>H-nmr (D20) 1,59 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,60 (m, 2H), 7,46

(s, 5H), 7,64 (d, 2H, J=6Hz), 8,08 (d, 2H, J=6Hz), tic Rf 0,45 (17:2:1 CHCl3:CH3OH:CH3C02H).

Eksempel D55

Kalium-6-beta-6-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-etoksy-1- naftyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D53 ble produktet fra Eksempel B37 (0,59 g, 1,2 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,48 g,<1>H-nmr (D20) 1,19 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J=4Hz), 1,44 (s, 3H), 4,01 (m, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J=3Hz), 5,42 (d, 1H, J=8Hz), 7,03 (d, 1H, J=4Hz), 7,24 (t, 1H, J=4Hz), 7,40 (t, 1H, J=4Hz), 7,52 (d, 1H, J=4Hz), 7,61 (d, 1H, J=4Hz), 7,67 (d, 1H, J=4Hz).

Eksempel D56

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(3-hydroksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40 ble produktet fra Eksempel B38 (44 mg, 0,112 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 31 mg,<1>H-nmr (D20) 1,47 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H, J=4 og 8Hz), 4,27 (s, 1H), 5,51 (d, 1H, J=4Hz), 5,54

(d, 1H, J=8Hz) , 7,18 (m, 1H), 7,49 (m, 3H) .

Eksempel D57

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(3-kinolyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D40 ble produktet fra Eksempel B39 (41 mg, 0,095 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 31 mg,<1>H-nmr (D20) 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H, J=4 og 8Hz), 4,30 (s, 1H), 5,60 (d, 1H, J=4Hz), 5,62 (d, 1H, J=8Hz), 7,67 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,87 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), i det vesentlige identisk med produktet fra Eksempel D2 7.

Eksempel D58

Kaliura-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-hydroksyfenyl) etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D45 ble produktet fra Eksempel B40 (0,11 g), omdannet til frysetørket tittelprodukt, 0,065 g,<1>H-nmr (D20) 1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,26 (s, 1H), 5,47 (d, 1H, J=4Hz), 5,52 (d, 1H, J=8Hz), 6,88 (d, 2H, J=8Hz), 7,95 (d, 2H, J=8Hz).

Eksempel D59

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-naftyl)-etyl] penicillanat

Ved hjelp av metoden fra Eksempel D45 ble produktet fra Eksempel B41 (1,08 g, 2,5 mmol) omdannet til frysetørket tittelprodukt, 0,78 g,<1>H-nmr (D20) 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

4,13 (dd, 1H, J=4Hz, 4Hz), 4,26 (s, 1H), 5,01 (d, 1H, J=4Hz), 5,70 (d, 1H, J=10Hz), 7,67 (m, 2H), 7,98 (m, 4H), 8,62 (s, 1H).

Metode E - Hydrogenolyse

Eksempel E1

Natrium-6-beta-[R-1-acetoksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel C3 (150 mg) og NaHC03

(0,8 ekvivalenter) i 10 ml 1:1 H20:CH3OH ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk over 250 mg prehydrogenert 10 % Pd/C inntil opptak av hydrogen hadde stoppet. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, metanolen fordampet og den vandige resten ekstrahert med eter og frysetørket for å gi tittelproduktet som et hygroskopisk faststoff, 70 mg, iH-nmr (D20): 1,46

(s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,28 (dd,

1H, J=3,6, 9,6Hz), 5,44 (d, 1H, J=3,6Hz), 6,32 (d, 1H, J=9,6Hz), 7,56-8,01 (m, 5H).

Ved i den samme metoden å anvende KHC03i steden for

NaHCO^, omdannes tittelproduktet fra Eksempel C2 til tittelproduktet fra Eksempel D3.

Eksempel E2

6-beta-(S-3-amino-1-hydroksy-3-metyl-2-oksobutyl)-penicillansyre

5 % Pd/diatoméjord (0,20 g 50 % vannvåt) ble oppslemmet

1 30 ml 1:1 CH3OH:H20, pH justert til 4,5 med fortynnet HCl og blandingen prehydrogenert i 15 minutter ved atmosfærisk trykk. Produktet fra Eksempel D53 (0,10 g, 0,2 mmol) ble tatt opp i 5 ml CH^OH, pH justert til 4,5 med fortynnet HCl, den resulterende løsning tilsatt til den hydrogenerte katalysatoropp-slemmingen og blandingen hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 40 minutter. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering, THF ble fordampet fra filtratet og den vandige resten frysetørket for å gi 0,085 g råprodukt. Det sistnevnte ble tatt opp i 15 ml av hver av H20 og etylacetat og pH justert til 2,5. Den vandige fasen ble separert, ekstrahert med 3 x 15 ml nytt etylacetat, justert til pH 5,15 og frysetørket for å gi renset tittelprodukt, 0,035 g,<1>H-nmr (D20) 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H),

1,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J=4 og 6Hz), 5,58

(s, 1H), 5,09 (d, 1H, J=6Hz), 5,56 (d, 1H, J=4Hz).

Ved metoder som er velkjent for acylering av 6-aminopenicillansyre, acyleres sidekjede-aminogruppen i det foreliggende produktet for å danne ytterligere anvendbare N-formyl-, N-(C2~C^)alkanoyl-, N-benzoyl-, N-fenoksyacetyl- eller N-fenylacetyl- (eventuelt substituert på aromatisk eller alifatisk karbon med hydroksy eller amino) derivater.

Eksempel E3

Kalium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-aminofenyl) etyl] penicillanat

5 % Pd/C (0,10 g) ble preredusert med hydrogen ved atmosfærisk trykk i 30 ml 1:1 H20:CH3OH i 15 minutter. Produktet fra Eksempel D54 (0,10 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert i 2 timer ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over diatoméjord, metanol ble fordampet fra filtratet og den vandige resten frysetørket for å gi fore liggende tittelprodukt, 0,066 g, tic Rf 0,28 (17:2:1 CHC13:CH30H:CH3C02H), 1H-nmr (D20) 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 5,42 (m, 2H), 6,76 (d, 2H, J=6Hz), 7,82 (d, 2H, J=6Hz).

Ved metoder som er velkjent på fagområdet, slik de rutine-messig anvendes ved acylering av 6-aminopenicillansyre, acyleres foreliggende produkt for å danne N-acylderivater,

slik som de som er oppsummert i foregående eksempel.

Metode F - Oksydering til sulfoksyd eller sulfon Eksempel F1 (^&-) Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl]-penicillanat- 1- alfa- og 1- beta- oksyd

Under N2ble S-epimeren fra Eksempel B1 (0,43 g, 1,15 mmol) oppløst i 4,3 ml CH2C12og avkjølt til 0°. m-klorperbenzosyre (85 %, 0,227 g, 1,15 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen holdt ved 0° i 1,5 timer, så tilsatt 4,3 ml mettet NaHC03og 8,6 ml CH2C12. Det vandige sjiktet ble separert, vasket med 2 x 16 ml mettet NaHC03og 1 x 16 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi blandede tittelprodukter som et fast skum, 420 mg, som ble kromatografert på silikagel med 1:1 etylacetat: heksan som elueringsmiddel for å gi: 1-beta-oksyd (lp), 100 mg, tic Rf 0,5 (1:1 etylacetat: heksan), ir (CHClg) cm"<1>: 3400 (b), 2990 (w), 1790 (s), 1755 (s), 1685 (s), 1600 (w), 1585 (w), 1450 (m), 1375 (m), 1270 (s), 1050 (s),<1>H-nmr: 1,22 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 5,40 (m, 2H), 5,95 (m, 1H) , 6,10 (d, 1H) , 7,39-8,08 (m, 5H) .

1-alfa-oksyd 8mp), 130 mg, tic Rf 0,15 (1:1 etylacetat: heksan), ir (CHC13) cm"<1>: 3450 (b) , 2990 (w), 1795 (s) , 1755 (s), 1695 (s), 1600 (w), 1450 (w), 1270 (s),<1>H-nmr: 1,42

(s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,60 (dd, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,51-8,02 (m, 5H).

EksempelF2 Ji-Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(fenyl)-etyl] penicillanat- 1, 1- dioksyd

Ved bruk av 2,2 molekvivalenter m-klorperbenzosyre, ble tittelproduktet fra Eksempel B1 (0,25 g) omdannet til foreliggende, kromatograferte tittelprodukt, 119 mg, tic Rf 0,8

(1:1 etylacetat:heksan), ir (CHC13) cm"<1>: 3495 (b), 2998 (w), 1795 (s) , 1770 (s) , 1680 (s), 1605 (w), 1325 (m), 1200 (m) ,<1>H-nmr: 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 4,15 (dd,

1H), 4,50 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,95 (m, 1H) , 6,05 (dd, 1H) , 7,45-8,10 (m, 5H) .

Eksempel F3

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl)-etyl] penicillanat- 1- alfa- og 1- beta- oksyd

Under N2, ble mere polart S-tittelprodukt fra Eksempel

B6 (0,329 g, 0,81 mmol) oppløst i 10 ml CH2C12og behandlet med m-klorperbenzosyre (85 %, 0,16 g, 0,81 mmol). Etter 40 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 30 ml nytt CH2Cl2, vasket med 2 x 20 ml mettet NaHC03, tørket over MgS04

og inndampet til en olje, 310 mg. Den sistnevnte ble kromatografert på 35 g silikagel ved bruk av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel for å gi tittelproduktene som følger:

1-alfa-oksyd (lp) 99 mg,<1>H-nmr: 1,23 (s, 3H), 1,65

(s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,70 (s, 3H), 4,71 (d, 2H),5,14 (d, 1H) , 5,37 (m, 2H) , 5,93 (m, 1H) , 6,03

(dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

1-beta-oksyd (mp), 128 mg,<1>H-nmr: 1,42 (s, 3H), 1,65

(s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,91

(m, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 7,96 (d, 2H) .

Tf

Eksempel F4

Allyl-6-beta-[R-1-hydroksy-2-okso-2-(4-metoksyfenyl) etyl] penicillanat- 1- beta- oksyd

Mindre polart R-tittelprodukt fra Eksempel B6 (0,248 g, 0,61 mmol) ble oksydert ifølge foregående eksempel for å gi råproduktet, 231 mg. Det ovenstående tittelproduktet (det mere polare av de to 1-oksydene) ble isolert ved kromatografi på 20 g silikagel med 1:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel. Utbytte, 110,5 mg,<1>H-nmr: 1,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,85

(s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

Metode G - Enol- eter hydrolyse

Eksempel G1 Allyl-6-beta-(S-1-hydroksy-2-okso-3-fenylpropyl)-penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel B10 (én av eller begge epimerene, 0,127 g, 0,276 mmol) ble tatt opp i 8,28 ml THF

og omrørt i et is-vann-bad. HCl (0,1N, 2 76 mmol) ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0° i 1 time og ved omgivelsetemperatur i 1,5 timer, så helt i 15 ml mettet NaHCO^og ekstrahert med 1 x 15 ml og 3 x 10 ml eter. De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 105 mg, H-nmr: 1,46 (s, 3H), 1,64

(s, 3H), 3,47 (d [OH], 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,73 (dd, 1H), 5,35 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), ir (KBr) cm"<1>: 3461 (b), 2929 (m), 1769 (s), 1750 (s), 1207 (m), ms (m/e): 91, 114, 200, 269, 298, 304, 389.

EksempelG2

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-3-(2-tienyl)-propyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble tittelproduktet fra Eksempel B11 (0,76 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som en olje, 0,74 g, kromatografert på 80 g silikagel med 1:49 aceton:CHCl3 som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt, 0,26 g, tic Rf 0,25 (1:49 aceton:CHCl3), 1H-nmr: 1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,33 (d[0H], 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,23 (3, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (dd, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,94 (m, 1H) , 6,98 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) .

Eksempel G3

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-2- ok<s>os3?enicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel B14 (98 mg, 0,23 mmol) ble oppløst i 3 ml 10:1 aceton:H20. Med omrøring ble HgO (63 mg)

og så HgCl2(63 mg, 0,23 mmol) tilsatt i løpet av 3 minutter. Etter 18 timer ble 10 ml mettet Kl og 10 ml etylacetat tilsatt. Det vandige sjiktet ble separert og vasket med 3 x 10 ml nytt etylacetat. De fire organiske sjiktene ble kombinert, tørket (MgSO^), inndampet til en olje og kromatografert på silikagel ved bruk av 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt som en farveløs olje, 25 mg,<1>H-nmr: 1,47 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,85 (d, 2H),

7,95 (d, 2H).

Eksempel G4

Allyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(4-(hydroksymetyl) fenyl) etyl] penicillanat

Tittelproduktet fra Eksempel B31 (0,80 g, 1,54 mmol) i

3 ml THF ble avkjølt til 0-5°. Iseddik (0,924 g, 0,881 ml,

15,4 mmol) ble tilsatt med sprøyte i løpet av 3 minutter,

fulgt av tetrabutylammoniumfluorid (4,62 ml av 1M i THF) i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 45 minutter ved 0-5° og 2 timer ved romtemperatur, helt i 25 ml H20 og ekstrahert med 3 x 25 ml H20, 2 x 25 ml mettet NaHC03og 1 x 25 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som et faststoff, 0,45 g, tic Rf 0,12 (1:1 heksan:etylacetat).

Metode H -Fremstilling av estere

som er hydrolyserbare in vivo

Eksempel Hl

Pivaloyloksymetyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-( 2- tienyl) etyl] penicillanat

Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,374 g, 1,1 mmol) ble oppløst i 2,5 ml H20. NaHC03(92 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt porsjonsvis med en hastighet som regulerte skummingen. Tilslutt ble tittelproduktet fra Eksempel D10 (0,42 g, 1,1 mmol) tilsatt. Etter ca. 3 0 minutters omrøring ble løsningen ekstrahert med 4 x 5 ml CHCl^og de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi tetrabutylammonium-6-beta-[S-1-hydroksy-2-okso-2-(2-tienyl)etyl]penicillanat som et skum (ca. 350 mg). Under nitrogen ble dette tetrabutylammoniumsaltet oppløst i 2 ml aceton og klormetyl-pivalat (0,216 ml, 1,1 mmol) ble tilsatt. Etter 24 timer ble acetonet fordampet og resten oppløst i 5 ml etylacetat, vasket med 3 x 5 ml vann og 1 x 5 ml salt-løsning, tørket og inndampet igjen til en olje. Det sistnevnte ble kromatografert på silikagel med 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt som et tørt skum, 121 mg, tic Rf 0,7 (1:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr: 1,22 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H),

6,25 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,83 (ABq, 2H), 7,18 (dd, 1H),

7,74 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H).

Eksempel H2

Pivaloyloksymetyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(N-metyl-2- indolyl)- 2- oksoetyl] penicillanat

Produktet fra Eksempel D37 (0,616 g, 0,0015 mol) ble opp-løst i 5 ml DMF. Klormetyl-pivalat (0,218 ml, 0,0015 mol) og blandingen ble omrørt i 16 timer, så fortynnet med 10 ml hver av H20 og etylacetat, pH justert til 7,0 og det organiske sjiktet separert, vasket med 3 x 5 ml H20 og 1 x 5 ml salt-løsning, tørket og inndampet til en olje, renset ved kromatografi på 13 g silikagel med 7:1 CH2C12:etylacetat som elueringsmiddel, 0,446 g, tic Rf 0,6 (7:1 CH2Cl2:etylacetat),<1>H-nmr: 1,22 (s, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (dd, 1H, J = 4,3,8,27) , 4,50 (s,1H), 5,39 (d, 1H, J=8,27), 5,54 (d, 1H,

J=4,3), 5,82 (ABq, 2H, J=5,1), 7,46 (m, 5H).

Eksempel H3

Pivaloyloksymetyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(N-metyl-2- pyrrolyl)- 2- oksoety1] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel, bortsett fra bruk av 9:1 CH2Cl2:etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi, ble produktet fra Eksempel D29 (0,25 g,

0,007 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 118 mg,<1>H-nmr (250 MHz): 1,21 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,40 (br d, 1H, J=5,53), 3,94 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4,67, 7,7), 4,47 (s, 1H), 5,17 (br dd, 1H, J=5,53, 7,7), 5,48 (d, 1H, J=4,67), 5,80 (ABq, 2H, J=5,45), 6,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 1H).

EksempelH4

Pivaloyloksymetyl-6-beta-[S-1-hydroksy-2-(4-metylfenyl)- 2- oksoetyl] penicillanat

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Eksempel H1 ble tittelproduktet fra Eksempel D42 (2,0 g, 0,0052 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som en olje (2,15 g) som ble kromatografert på silikagel med 5:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å danne renset tittelprodukt som et fast skum, 1,55 g, smp. 111-113°,<1>H-nmr (300 MHz): 1,15 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,4

(s, 1H), 5,35 (d, 1H) , 5,45 (d, 1H) , 5,75 (dd, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H).

Fremstilling 1

Allyl- 6, 6- dibrompenicillanat

Under nitrogen ble 6,6-dibrompenicillansyre (20,0 g,

55,7 mmol) oppløst i 60 ml DMF og avkjølt til 0°C. Trietylamin (7,74 ml), NaHC03(0,5 g) og allylbromid (4,5 ml) ble tilsatt i rekkefølge til den kalde løsningen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet, omrørt i 20 timer ved omgivelsetemperatur, helt i 600 ml is og vann, og ekstrahert med 600 ml eter. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltløsning, tørket og inndampet for

å gi tittelproduktet som en sirup, 18,0 g, tic Rf 0,9 (1:1 etylacetat:heksan),<1>H-nmr: 1,46 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,92

(m, 1H).

Fremstilling 2

Metyl- 2-( 2- furyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd

DMSO (35 ml, tørt, destillert fra CaH2) ogNaH (3,08 g, 0,076 mol som en 60 %ig suspensjon i olje) ble oppvarmet under nitrogen inntil utvikling av H2var fullstendig, avkjølt til 0°C, og fortynnet med 35 ml THF.Metyl-furan-2-karboksylat (5 ml,, 5,89 g, 0,047 mol) ble tilsatt, blandingen varmet til omgivelsestemperatur, omrørt i 2 timer, helt i et like stort volum vann og ekstrahert med 5 volum eter. Det vandige sjiktet ble justert til pH 3 med 6N HCl og ekstrahert med 3 x 150 ml CHC1.J. CHCl-j-ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand i vakuum. Krystallene ble oppslemmet i minimalt 1:1 CHCl-j :heksan og gjenvunnet ved filtrering, 2,84 g, tic Rf 0,7 (3:1 etylacetat: metanol), 1H-nmr: 2,75 (s, 3H), 4,21 (ABq, 2H), 6,58 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).

Fremstilling 3

2- ( 2- furyl)- 2- okso- 1-( metyltio) etanol

En oppløsning av tittelproduktet fra den foregående fremstilling (1,0 g) i 2 ml DMSO, 0,75 ml H20 og 0,1 ml 12N HCl fikk stå i 16 timer, ved hvilken tid produktet begynte å krystallisere. Blandingen ble fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert med 2 x 15 ml CHCl^. De organiske sjiktene ble kombinert, tørket, inndampet til en sirup og krystallisert fra CHC13 og heksan, 0,6 g, tic Rf 0,9 (3:1 etylacetat:metanol),<1>H-nmr: 2,1 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H).

Fremstilling 4

( 2- furyl) glyoksal

Til en oppløsning av tittelproduktet fra den foregående fremstilling (8,5 g, 0,049 mol) i 6:1 THF:H20 (60 ml) ble det tilsatt vannfritt CuS04 (9,0 g) og natriumacetat (9,0 g).

En svak varmeutvikling ble notert og det oppnåddes en blågrønn løsning. Etter 1 time ble utfelte faststoffer fjernet ved filtrering og vasking med THF. Det kombinerte filtratet og vaskevæsken ble fortynnet med vann og ekstrahert med 6 x 50 ml CHCl^og 2 x 50 ml etylacetat. Alle 8 ekstrakter ble kombinert, tørket og inndampet for å gi 5 g rått tittelprodukt, renset ved destillasjon, 3,6 g, kp. 63°/0,5 mm; tic Rf 0,25 (1:1 etylacetat :heksan) .

Fremstilling 5

Metyl- 2-( 4- metoksyfenyl- 2- oksoetyl- sulfid

Under nitrogen ble natriumhydrid (12 g, 0,5 mol, 20 g av 60 %ig suspensjon i olje) vasket med 3 x 50 ml heksan, tilsatt til tørt DMSO (250 ml) og oppvarmet ved 6 7° i 2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til -12° og metyl-anisat (41,54 g, 0,25 mol) i 50 ml THFtilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Etter oppvarming til romtemperatur og henstand i 2 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt til 200 ml vann, ekstrahert med 3 x 100 ml eter, surgjort til pH 3 med 6N HCl og ekstrahert med 3 x 150 ml CHCl^. CHCl^-ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som et pulver, 70,2 g (litt vått),<1>H-nmr: 2,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (ABq, 2H), 7,01 (d, J=9Hz, 2H), 8,12 (d, J=9Hz, 2H).

Fremstilling 6

2-( 4- metoksyfenyl)- 2- okso- 1-( metyltio) etanol Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (70,2 g) ble oppløst i 100 ml DMSO, fortynnet med vann (750 ml) og behandlet med 100 ml 12N HCl. Etter omrøring i 18 timer ble tittelproduktet utvunnet ved filtrering, 39,8 g,H-nmr: 2,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,33 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,01

(d, J=9Hz, 2H), 8,12 (d, 9Hz, 2H).

Fremstilling 7

( 4- metoksyfenyl) glyoksal- monohydrat Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (39,8 g, 0,187 mol) ble oppløst ved oppvarming i 2 00 ml CHCl^. Med kraftig omrøring ble kupri-acetat-monohydrat (28,15 g,

0,141 mol) tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, så filtrert ved vasking med 3 x 75 ml CHCl^. Filtratet og CHCl^-vaskevæskene ble kombinert og ekstrahert med 100 ml vann. Vannsjiktet ble separert, nøytralisert med K^ CO-^

(ca. 2 g var nødvendig), rekombinert og brakt i likevekt med det organiske sjiktet, reseparert og ekstrahert med 4 x 30 ml CHCl^• Det organiske sjiktet som var brakt i likevekt og CHCl^-ekstraktene ble kombinert, tørket over MgS04 og inndampet for å gi tittelproduktet som et halvfast stoff, 36,5 g.

Fremstilling 8

Metyl- 2-( 2- tienyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd

Bortsett fra å ekstrahere produktet med Ct^C^ ved pH 2,8 ble metoden fra Fremstilling 5 anvendt for å omdanne metyl-tiofen-2-karboksylat (27,5 g, 0,193 mol) til foreliggende tittelprodukt, en olje som ble krystallisert ved oppslemming i eter, 195 g,<1>H-nmr : 2,75 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,05

(m, 1H), 7,80 (m, 2H).

Fremstilling 9

2- ( 2- tienyl)- 2- okso- 1-( metyltio) etanol Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (19,5 g) ble oppløst i 38 ml DMSO, 14 ml vann og 1,9 5 ml 12N HCl, tillatt å stå i 18 timer, helt i 500 ml vann og tittelproduktet gjenvunnet ved filtrering, 14 g, H-nmr: 2,05 (s, 3H) , 4,30

(d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,90 (m, 1H).

Fremstilling 10

( 2- tienyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 7 ble produktet fra den foregående fremstilling (3,3 g) omdannet til hydratet av foreliggende tittelprodukt som en væske, 2,3 g, destillert under vakuum ved bruk av et kortveis destillasjonshode for å gi tittelproduktet som et lavtsmeltende faststoff, 1,9 g,

tic Rf 0,3 (1:1 etylacetat:heksan).

Fremstilling 11

Metyl- 2-( 1- naftyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd

Bortsett fra å justere pH til 1,5 med konsentrert HCl,

og vaske CHClj-ekstraktene med 2 x 100 ml mettet NaHCO^ før tørking ble metyl-naftyl-1-karboksylat (25,0 g, 0,134 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som en olje, 35,5 g,<1>H-nmr: 2,85 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,4-8,80 (m, 7H).

Fremstilling 12

2- ( 1- naftyl)-2-okso-1-( metyltio) etanol Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (35,5 g) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt. Den vannvaskede, våte kaken ble tatt opp i CHCl^, separert fra den vandige fasen, tørket over MgSO. og inndampet for å gi renset tittelprodukt som et pulver, 26,8 g, H-nmr: 2.05 (s, 3H), 4,68

(d, 1H) , 6,25 (d, 2H) , 7,4-8,82 (m, 7H) .

Fremstilling 13

( 1- naftyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 7 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling omdannet for å gi hydratet av tittelproduktet som en sirup, 22,4 g. Den sistnevnte, 10 g, ble destillert ved 147°/0,4 mm for å gi tittelproduktet, 5,1 g som en olje.

Fremstilling 14

Fenylglyoksal

For bruk i foreliggende synteser ble tittelproduktet nyfremstilt ved å krakke N-(2-fenyl-2-okso-1-hydroksyetyl)-benzamid i et bad ved 150°C under høyvakuum ved bruk av et kortveis destillasjonshode og en tarert mottager.

Fremstilling 15

3-[ 1- ( etoksy) etoksy]- 1- propen

Allyl-alkohol (46,8 ml, 40 g, 0,69 mol) og etylvinyl-eter (98,8 ml, 74,5 g, 1,033 mol) ble omrørt sammen ved -12°. dl-kamfersulfonsyre (150 mg) ble tilsatt og omrøring fortsatt i 3 timer ved denne temperaturen. Blandingen ble så vasket med 1 x 100 ml mettet NaHC03, 1 x 100 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (100 ml, i det vesentlige kvantitativt utbytte).<1>H-nmr: 1,14 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 3,56 (dp, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,75 (q, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,99 (m, 1H).

Fremstilling 16

2-[ 1 -( etoksy) etoksy] acetaldehyd 3-[1-(etoksy)etoksy]-1-propen (40 g, 0,0307 mol) ble omrørt i 100 ml metanol ved -78° i 5,5 timer mens 0^ ble ført gjennom løsningen. Den resulterende, blekblå løsningen ble renset med H2, dimetylsulfid (34 ml, 43,4 g, 0,68 mol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur i løpet av 45 minutter. K2C03(0,2 g) ble tilsatt, reaksjonsblandingen inndampet og resten fortynnet med 1:1 vann:eter. Det vandige sjiktet ble separert, fortynnet med saltløsning og ekstrahert med ny eter. De organiske sjiktene ble kombinert, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 15,25 g,<1>H-nmr: 1,24 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 9,87 (s, 1H).

Fremstilling 17

2-[ 1-( etoksy) etoksy]- 3- fenylpropenal

Benzaldehyd (4,2 ml, 4,41 g, 0,0416 mol) ble omrørt ved 0° i en blanding av 150 ml CH3OH, 54 ml H20 og 42 ml 10 %NaOH. Tittelproduktet fra det foregående eksempel (5,00 g, 0,038 mol) ble tilsatt langsomt og blandingen omrørt ved omgivelsetemperatur i 16 timer, så ekstrahert med 3 x 200 ml heksan. De organiske sjiktene ble kombinert, tørket og inndampet til en olje (4,78 g) som ble kromatografert på 450 g silikagel med 7:1 heksan:eter som elueringsmiddel for å gi renset tittelprodukt, 2,75 g, 1H-nmr: 1,10 (t, 3H), 1,49 (d, 3H) , 3,68 (m, 2H) , 5,78 (q, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 8,00 (m, 2H), 9,46 (s, 1H).

Fremstilling 18

2-[ 1-( etoksy) etoksy]- 3-( 2- tienyl) propenal

Bortsett fra å bruke en reaksjonstid på 3 6 timer ved omgivelsestemperatur og å anvende toluen som elueringsmiddel ved kromatografering, ble tiofen-2-karbaldehyd (3,1 ml, 3,74 g, 0,083 mol) og 2-[1-(etoksy)etoksy]acetaldehyd (4,0 ml, 0,030 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som et gult faststoff, 1,39 g, krystallisert fra heksan, 109 mg,H-nmr: 1,14 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 3,75 (m, 2H), 6,01 (q, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15

(m, 1H) , 7,53 (m, 2H), 9,40 (s, 1H) .

Fremstilling 19

Metyl- p- dimetylaminobenzoat

p-dimetylaminobenzosyre (50 g) og konsentrert H-SO,

(25 ml) i 350 ml metanol ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatt is og vann (350 ml), nøytralisert porsjonsvis med KHCO^ inntil skummingen opphørte og ekstrahert med 3 x 200 ml CHCl^• De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 1 x 150 ml saltløsning, tørket (MgSO^)

og redusert i volum for å gi krystallinsk tittelprodukt, 52 g,<1>H-nmr: 3,02 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,66 (d, J=16Hz, 2H),

7,95 (d, J=16Hz, 2H).

Fremstilling 20

Metyl- 2-( 4- dimetylaminofenyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd Bortsett fra å utføre CHCl^-ekstraksjonen ved pH 5,0, ble metoden fra Fremstilling 5 anvendt for å omdanne tittelproduktet fra den foregående fremstillingen (52,8 g, 0,25 mol) til ovenstående tittelprodukt som hvite krystaller, 41,4 g, tic Rf 0,5, (4:1 etylacetat:metanol) ^-nmr: 2,70 (s, 3H), 3,0 (s, 6H),

4,30 (ABq, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Fremstilling 21

2-( 4- dimetylaminofenyl)-2-okso-1-( metyltio) etanol Bortsett fra at pH ble justert til 8,2 med 4N NaOH før opprinnelig gjenvinning, ble metoden fraFremstilling 6 anvendt for å omdanne tittelproduktet fra den foregående fremstilling (41,4 g, 0,18 mol) til foreliggende tittel. Den resulterende, vannvaskede, våte kaken ble tatt opp i overskudd CHCl^og separert fra den vandige fasen. Den organiske fasen ble inndampet for å gi tittelproduktet, 40,2 g, som ble brukt uten karakterisering i det neste trinnet.

Fremstilling 22

( 4- dimetylaminofenyl) glyoksal- monohydrat

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 7 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (19,17 g, 0,085 mol) omdannet til det foreliggende tittelproduktet, 11,6 g, som ble brukt uten karakterisering i fremgangsmåten i Eksempel A10.

Fremstilling 23

Metyl- 2-( 4- fluorfenyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd

Bortsett fra CH^C^ for ekstraksjon, å tilbakevaske de kombinerte ekstraktene med 1 x 100 ml mettet NaHCO^/ble metoden fra Fremstilling 5 anvendt for å omdanne etyl-p-fluor-benzoat (20 g, 0,12 mol) til foreliggende tittalprodukt, krystallisert ved utgnidning med eter,13,7 g, smp. 94,5-96°,<1>H-nmr: 2,75 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,02 (m, 2H).

Fremstilling 24

2-( 4- fluorfenyl)-2-okso-1-( metyltio) etanol Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (15,2 g, 0,076 mol) ble oppløst i 26,5 ml DMSO og fortynnet med 9,9 mlH2O. Konsentrert HCl (1,35 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 20 timer, så helt i et like stort volum vann og ekstrahert med 4 x 50 ml CH2CI2. De organiske sjiktene ble kombinert, tilbakevasket med 1 x 50 ml H20, tørket og inndampet for å gi foreliggende tittelprodukt som en olje som krystalliserte ved henstand, 14,3 g,<1>H-nmr: 2,20 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 6,03

(d, 1H) , 7,12 (m, 2H), 8,05 (m, 2H) .

Fremstilling 25

( 4- fluorfenyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 7 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (14,3 g) omdannet til (4-fluorfenyl) glyoksal-hydrat, dehydratisert til foreliggende tittelprodukt ved vakuumdestillasjon, 6,0 g, kp. 77-78°/4,5 mm,<1>H-nmr: 7,15 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 9,60 (s, 1H).

Fremstilling 26

Metyl- 4-( allyloksy) benzoat

NaH (60 % i olje, 0,25 mol, 10 g) ble vasket med 3 x 100 ml heksan på stedet. 3 50 ml DMF ble så tilsatt, blandingen omrørt under N2»og metyl-4-hydroksybenzoat (38,0 g, 0,25 mol) tilsatt porsjonsvis i løpet av 20 minutter mens det ble utviklet H2. Allylbromid (21,6 ml, 0,25 mol) så tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av 5 minutter. Etter 4 0 minutters ytterligere omrøring ble reaksjonsblandingen helt i 400 ml is og vann og 150 ml eter ble tilsatt. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ekstrahert med 4 x 150 ml ny eter og 1 x 100 ml heksan. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 2 x 150 ml mettet NaHCO^# tørket over MgSO^ og inndampet for å gi tittelproduktet, 47,6 g, 3,89 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,46

(m, 2H) , 6,1 (m, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 8,10 (d, 2H) .

Fremstilling 27

Metyl- 2-[ 4-( propenyloksy) fenyl]- 2- oksoetyl- sulfoksyd

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling B5, ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (47,6 g, 0,25 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, først isolert som et halvfast stoff som ble krystallisert fra CHCl^-heksan, 29,6 g,<1>H-nmr: 1,69 (dd, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,40 (ABq, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,05 (d, 2H). Det ble notert at allylgruppen ble omarrangert til en propenylgruppe under denne fremgangsmåten.

Fremstilling 28

2- [ 4-( propenyloksy) fenyl]- 2- okso- 1-( metyltio) etanol Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 6 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (29,6 g, 0,124 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, først dispergert som en olje i reaksjonsblandingen. Akkurat tilstrekkelig metanol til å oppløse oljen ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av vann til tåkepunktet. Det foreliggende tittelproduktet krystalliserte ved henstand, 8,4 g,<1>H-nmr: 1,8 (dd, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2

(d, 2H) .

Fremstilling 29

[ 4-( propenyloksy) fenyl] glyoksal

Ifølge fremgangsmåten fra Fremstilling 25 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (4,8 g, 0,020 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 2,78 g, kp. 180°/3 torr.

Fremstilling 3 0

( 3- tienyl) glyoksal

3- acetyltiofen (20,0 g, 0,159 mol) og Se02(19,4 g,

0,175 mol) ble oppløst i 100 ml dioksan og 8 ml E^ O ved oppvarming til 35°, så oppvarmet på tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet inndampet til et slam (hydratet av tittelproduktet i rå form).

Det sistnevnte ble destillert ved redusert trykk for å gi tittelproduktet forurenset med ca. 10 % startmateriale,

8,53 g, tic (5:3 heksan:etylacetat) Rf 0,27 (tittelprodukt) og 0,59 (3-acetyltiofen). Det sistnevnte ble kromatografert på silikagel med 5:3 heksan:etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjoner med rent produkt ble kombinert og inndampet til et faststoff, utgnidd med heksan, filtrert og faststoffene (5,60 g) sublimert for å gi renset tittelprodukt, 3,20 g, tic Rf 0,27 som ovenfor, sublimeringspunkt 70°/1 mm, ms: utgangs-produkt 141, base 111.

Fremstilling 31

Metyl- 1- metylpyrrol- 2- karboksylat

Til 1-metylpyrrol-2-karboksylsyre (28,66 g, 0,229 mol) i 75 ml DMF ved 0° ble det tilsatt N-etyldiisopropylamin (39,4 ml, 0,229 mol) fulgt av CH3I (14,27 ml, 0,229 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med like volumer av hver av etylacetat og vann, pH justert fra 3,4 til 8,5 og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble vasket med 1 x 100 ml nytt etylacetat, kombinert, vasket med 2 x 100 ml H20 og 1 x 100 ml saltløsning, tørket over Na2S04

og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 24,83 g,<1>H-nmr (CDC13delta: 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,78 (m, 1H).

Fremstilling 32

Metyl- 2-( 1- metyl- 2- pyrrolyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd

Ved hjelp av fremgangsmåten fra Fremstilling 5 under anvendelse av CH2C12for ekstraksjon, ble tittelproduktet fra den foregående fremstillingen (24,83 g, 0,178 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, en olje som krystalliserte ved henstand i kjøleskap, 21,64 g, smp. 74-76°, 1H-nmr (CDC13) delta: 2,73 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,10 (ABq, J=13Hz, 2H),

6,12 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H) .

Fremstilling 33

1- metyl- 2-[ 2- hydroksy- 2-( metyltio) acetyl] pyrrol Tittelproduktet fra den foregående fremstillingen

(21,63 g, 0,117 mol) ble omrørt med DMSO (40,9 ml), H20

(14,56 ml) og 8N HCl (2,078 ml, 0,26 mol) i 16 timer, helt i like volumer av hver av vann og CH2Cl2, pH justert til 8,5 med fortynnet NaOH og sjiktene separert. Det vandige sjiktet ble vasket med 3 x 50 ml CH2C12. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 2 x 25 ml H20, tørket over Na2S04 og inndampet for å gi tittelproduktet, 16,62 g,H-nmr (CDC13) delta: 2,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,83

(m, 1H) , 7,05 (m, 1H) .

Fremstilling 34

( 1- metyl- 2- pyrrolyl) glyoksal

Tittelproduktet fra den foregående fremstilling (16,62 g, 0,090 mol) og kupri-acetat-hydrat (13,43 g, 0,067 mol) ble kombinert i 80 ml CHCl^. Etter omrøring i 1,5 timer ble blandingen filtrert og filtratet vasket med 1 x 40 ml mettet NaHCO-j og 1 x 40 ml H20, tørket over Na2S04, inndampet og resten destillert for å gi tittelproduktet, 2,03 g, kp. 80-84°/2,4 ram,<1>H-nmr (CDC13) delta: 3,98 (s, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H). 7,45 (m, 1H), 9,60 (s, 1H).

Fremstilling 35

Metyl- pyrroi- 2- karboksylat

Til pyrrol-2-karboksylsyre (1,11 g, 0,010 mol) i 5 ml

DMF ved 0° ble det tilsatt N-(etyl)diisopropylamin (1,806 ml, 0,0105 mol) fulgt av metyljodid (0,654 ml, 0,0105 mol). Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, fortynnet med 10 ml etylacetat og 10 ml H20, pH justert til 8,5 og det organiske sjiktet separert, vasket med 1 x 10 ml H20, tørket overNa2S04og inndampet med CHCl^-tilsetning for å gi tittelproduktet som et gummiaktig faststoff inneholdende 10 % DMF, 0,93 g, H-nmr (CDCl^) delta (bare nærliggende produkttopper): 3,80 (s, 3H), 6,15 (m, 1H), 6,83 (m, 2H).

Fremstilling 3 6

Metyl- 1- benzylpyrrol- 2- karboksylatTittelproduktet fra det foregående eksempel (19,87 g, 0,159 mol) ble oppløst i 200 ml THF ved 0°. NaH (7,622 g, av 50 % i olje, 0,159 mol) ble tilsatt porsjonsvis for å kontrollere skumming, fulgt av benzylbromid (18,9 ml, 0,159 mol) og Nal (0,6 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 9 dager ved romtemperatur, så helt til like volumer av hver av etylacetat og H20, pH justert til 8,5 med fortynnet HCl, det vandige sjiktet separert og ekstrahert med 200 ml etylacetat, de organiske sjiktene kombinert og vasket med 2 x 100 mlH20, tørket over Na2S04, inndampet og resten kromatografert på silikagel (1:1 CH2Cl2:heksan som elueringsmiddel) for å gi renset tittelprodukt, 22 g, tic Rf 0,3 (1:1 CH2Cl2 -.heksan) ,<1>H-nmr (CDCl3) delta: 3,80 (s, 3H) , 5,60 (s, 2H) , 6,20 (ra, 1H) , 7,13 (m, 7H).

Fremstilling 3 7

Metyl- 2-( 1- benzyl- 2- pyrrolyl)- 2- oksoetyl- sulfoksyd Natriumhydrid (9,95 g av 50 % i olje, 0,207 mol) ble vasket to ganger med heksan, oppvarmet ved 70° i DMSO, 80 ml inntil hydrogenutviklingen hadde stanset (1 til 1,5 timer), avkjølt til -15° og fortynnet med 8 0 ml THF. Idet temperaturen på -5 til +5° ble bibeholdt ble tittelproduktet fra den foregående fremstillingen (22,31 g, 0,104 mol) tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer, helt i 160 ml isvann, ekstrahert med 2 x 100 150 ml eter, justert til pH med fortynnet HCl og ekstrahert med 5 x 150 ml C^C^. CH2Cl2-ekstraktene ble kombinert, vasket med 1 x 200 ml mettet NaHCO^, tørket over Na2S04 og inndampet for å gi tittelproduktet, 19,36 g, smp. 95-97°, tic Rf 0,2 (etylacetat)<1>H-nmr (CDC13) delta: 2,6 (s, 3H), 4,17 (ABq, 2H, J=13Hz),

5,58 (s, 2H) , 6,30 (m, 1H), 7,20 (m, 7H) .

Fremstilling 38

1- benzyl- 2-[ 2- hydroksy- 2-( metyltio) acetyl] pyrrol Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 33 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (19,4 g, 0,074 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 19,2 g,<1>H-nmr (CDCl3) delta: 1,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,03 (m, 7H).

Fremstilling 39

( 1- benzyl- 2- pyrrolyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 34 ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling omsatt for å gi destillert tittelprodukt, 9,1 g, kp. 134-140°/0,3 mia,

<1>H-nmr (CDC13) delta: 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 9,50 (s, 1H) .

Fremstilling 40

( 2- metoksyfenyl) glyoksal

Se02 (12,4 g, 0,112 mol) ble oppløst i 75 ml 95 %ig etanol ved oppvarming til 55°. o-metoksyacetofenon (15,3 g, 0,102 mol) ble tilsatt i én porsjon og blandingen tilbakeløps-behandlet i 21 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktivert karbon, filtrert over diatoméjord og filtratet inndampet for å gi en olje, 23,2 g. Den sistnevnte ble destillert for å gi renset tittelprodukt, 8,4 g, kp. 94-96°/0,5 mm,

som ble fast ved avkjøling.

Fremstilling 41

( t- butyl) glyoksal

Se02 (23,18 g, 0,21 mol) ble oppløst ved oppvarming i C2H5OH (60 ml) inneholdende H20 (3,76 g, 0,21 mol), t-butyl-metylketon (24,8 ml, 0,20 mol) ble tilsatt og blandingen til-bakeløpsbehandlet i 20 timer, avkjølt, filtrert over diatoméjord og inndampet med toluentilsetning. Resten ble fordelt mellom 50 ml av hver av CHCl3og H20 (pH var 2,6). Det organiske sjiktet ble separert, ekstrahert med 1 x 50 ml mettet NaHC03, 1 x 50 ml H20 og 1 x 50 ml saltløsning, tørket ved føring over en kolonne av Na2S04og inndampet til en olje. Den sistnevnte ble tatt opp i 50 ml toluen, omrørt i 5 timer med molekylsikter av 4A-typen, filtrert, inndampet og resten destillert og gjendestillert for å gi tittelproduktet, 7,85 g, kp. 109-111°,<1>H-nmr: 1,27 (s, 9H), 9,27 (s, 1H).

Fremstilling 42

( N- metyl- 2- indolyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstillinger 4 til 6 ble metyl-N-metylindol-2-karboksylat omdannet til 2-(N-metyl-2-indolyl)-2-okso-1-(metyltio)etanol. Den sistnevnte (31,21 g, 0,13 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt ifølge fremstilling 7, bortsett fra at de kombinerte filtratene og CHCl3~vaske-væskene ganske enkelt ble vasket med 1 x 120 ml mettet NaHC03og 1 x 120 ml H20, tørket og inndampet til en olje som ble kromatografert på silikagel med 4:1 CH2C12:etylacetat som elueringsmiddel for å gi renset hydrat av tittelproduktet som en olje. Ved destillasjon (kp. 130°/0,65 mm) ble tittelproduktet oppnådd som et faststoff, 10,5 g,<1>H-nmr: 4,06 (s, 3H),

7,45 (m, 5H), 9,57 (s, 1H).

(N-metyl-3-indolyl)glyoksal ble fremstilt ved hjelp av samme metode. Hydratet visteH-nmr: 4,03 (s, 3H), 7,28 (m, 5H). Hydratet ble omdannet til den vannfrie formen ved oppvarming ved 140° og 1,2 mm i 1 time. Det viste<1>H-nmr: 4,06 (s, 3H), 7,45 (m, 5H), og 9,57 (s, 1H).

Frems tilling 43

2-( dimetoksyacetyl) benzotiofen

En oppløsning av benzotiofen (7,11 g, 0,053 mol) i

120 ml tørt THF ble avkjølt til 0°. Butyllitium (35,3 ml 1 , 5M i heksan, 0,053 mol) ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt ved 0-5°, og blandingen ble så varmet til omgivelsetemperatur i 1,5 timer, avkjølt til -75°C og N-(dimetoksyacetyl) morf olin (10,0 g, 0,053 mol) i 50 ml tørt THF tilsatt dråpevis ved -75° til -70°. Reaksjonen ble stanset ved å til-sette 300 ml mettet NH4C1 og 300 ml eter. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltløsning, tørket over MgSO^ og inndampet til en olje, 14 g, .som ble destillert for å gi renset tittelprodukt, 8,00 g, kp. 137-139°/0,25 mm, tic Rf 0,23

(6:1 heksan:etylacetat), 0,47 (2:1 heksan:etylacetat),

<1>H-nmr: 3,6 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 2H), 7,8-8,05

(m, 2H), 8,4 (s, 1H), tic Rf 0,31 (4:1 heksan:etylacetat), 0,47 (2:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling 44

( 2- benzotienyl) glyoksal

Produktet fra det foregående eksempel (8,0 g) ble oppvarmet til 85° i 2 timer i 130 ml 6N HCl, så avkjølt og ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 3 x 100 ml mettet NaHCO^og 1 x 100 ml saltløsning, tørket over MgSO^og inndampet for å gi 7,3 g av hydratisert tittelprodukt som ble dehydratisert ved oppvarming (og smelting) under høyvakuum ved 110°C for å gi

ca. 6,5 g av tittelproduktet.

Fremstilling 45

( 1- metyl- 2- imidazolyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 41 ble 1-metyl-2-acetylimidazol omdannet til foreliggende tittelprodukt. Hydratet (200 mg) ble sublimert fra et bad ved 100-110°C ved 0,2 mm for å gi 97 mg av tittelproduktet, H-nmr: 4,03 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H),. 10,33 (s, 1H), tic Rf 0,16 (2:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling 46

( 2- fenyl- 4- tiazolyl) glyoksal

4-acetyl-2-fenyltiazol (16,9 g, 0,083 mol) ble oppløst i en blanding av 165 ml CH^CC^H og 65 ml ^0 ved oppvarming til 50°. Se02(19,4 g, 0,175 mol) ble tilsatt og blandingen til-bakeløpsbehandlet i 3 timer, så avfarvet med aktivert karbon, filtrert, filtratet konsentrert til en olje, resten tatt opp i 600 ml etylacetat, vasket med 2 x 300 ml mettet NaHCO^ og 1 x 300 ml saltløsning, inndampet til faststoffer (rått hydrat), 16,2 g. Det sistnevnte (6 g) ble oppvarmet til smelting (155°) i vakuum i 10 minutter og avkjølt for å gi tittelproduktet som et glass, H-nmr: 7,4-7,7 (m, 3H),

7,9-8,2 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).

Fremstilling 47

4-( dimetoksyacetyl) toluen

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 43 ble 4-jodtoluen (11,5 g, 0,053 mol) omdannet til destillert tittelprodukt, 6,05 g, kp. 78-80°/0,2 mm ,<1>H-nmr: 2,45 (s, 3H), 3,5 (s, 6H), 5,2 (s, 1H) , 7,2-7,3 (d, 2H) , 8,0-8,1 (d, 2H) .

Fremstilling 48

( 4- metylfenyl) glyoksal- hydrat

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 44 ble produktet

fra den foregående fremstilling (5,9 g) omdannet til tittelproduktet, 3,8 g, dehydratisert ved destillasjon like før bruk i det neste trinnet (Eksempel A22).

Fremstilling 49

Metyl- 4- acetylbenzoat

4-acetylbenzosyre (12,7 g, 0,077 mol) ble oppløst i

750 ml metanol. Konsentrert I^SO^(1,6 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70° i 8 timer, avkjølt, inndampet til tørrhet, tatt opp i 400 ml eter, vasket med 3 x 150 ml mettet NaHCO^ og 1 x 150 ml saltløsning, tørket over MgS04og inndampet for å gi tittelproduktet, 12,9 g, tic Rf 0,4 6 (2:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling 50

( 4- metoksykarbonylfenyl) glyoksal- hydrat

Produktet fra det foregående Eksempel (12,4 g, 0,070 mol) og Se02(19,3 g, 0,174 mol) ble tilbakeløpsbehandlet (ca. 110°C) i en blanding av 100 ml dioksan og 14 ml H^O i 16,5 timer. Den varme løsningen ble filtrert over diatoméjord og filtratet inndampet til et grøtaktig faststoff, som ble krystallisert fra 500 ml varm 3:7 THF:H20 for å gi renset tittelprodukt, 9,06 g, smp. 127-131°C.

Fremstilling- 51

( 4- cyanofenyl) glyoksal- hydrat

Ved hjelp av metoden fra den foregående fremstilling ble 4-cyanoacetofenon (15,0 g, 0,103 mol) omdannet til rått tittelprodukt. Det sistnevnte ble tatt opp i varmt etylacetat, filtrert, filtratet inndampet og tittelproduktet krystallisert fra varmt vann mettet med benzen, 13,9 g.

Fremstilling 52

Metyl- 2- benzyloksy- 2- metylpropionat 2-benzyloksy-2-metylpropionsyre (4,4 g, 0,0023 mol) ble oppløst i 50 ml metanol, behandlet med acetylklorid (1,61 ml, 1,78 g, 0,0023 mol), omrørt i 16 timer, inndampet til en olje, tatt opp i 75 ml etylacetat, vasket med 1 x 50 ml mettet NaHCO^ og 1 x 50 ml saltløsning, tørket over MgSO4 . og innda1mpet for å gi renset tittelprodukt som en andre olje. 4,22 g, H-nmr: 1.5 (s, 6H), 3,8 (s, 3H) , 4,5 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H) .

Fremstilling 53

Metyl- 3- benzyloksy- 3- metyl- 2- oksobutyl- sulfoksyd

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 2 ble produktet fra den foregående fremstilling (4,2 g, 0,020 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt som en olje, 5,0 g,<1>H-nmr: 1,5 (s), 2.6 (s), 3,9-4,5 (q), 4,5 (s), 7,3-7,5 (s).

Fremstilling 54

3- benzyloksy- 3- metyl- 1- metyltio- 1- butanol

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 3 ble produktet fra den foregående fremstilling (5,0 g, 0,02 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt (4,0 g,<1>H-nmr (300 MHz): 1,45 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H), 1,95 (s, 3H) , 4,45-4,65 (q, 2H) , 7,35 (m) .

Fremstilling 55

( 1- benzyloksy- 1- metylthyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstilling 4 ble produktet fra den foregående fremstilling (3,5 g, 0,014 mol) omdannet til hydratet av tittelproduktet som en olje (2,7 g) / destillert i Kugelrohr-apparat ved 125°/4 mm for å gi 1,5 g tittelprodukt, 1H-nmr (300 MHz): 1,6 (s, 6H), 4,5 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 9,6 (s, 1H).

Fremstilling 56

( 1- metylcvkloheksyl) glyoksal

Ved hjelp av metodene for Fremstilling 52 til 55 ble 1-metylcykloheksylkarboksylsyre (30,0 g, 0,211 mol) omdannet til tittelproduktet, 12 g, destillert ved 125°/5 mm, 1H-nmr (300 MHz): 9,2 (s, 1H), 1,2 (s, 3H), 1,2-1,6 (m, 10H).

Fremstilling 57

1- adamantyl-( etyltio) metyl- keton

Etylmerkaptan (5,76 ml, 4,83 g, 0,078 mol) i 250 ml THF ble avkjølt til-70°. n-butyllitium (50 ml 1,55M i heksan,

0,078 mol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved nevnte temperatur.Blandingen fikk så varme seg opp til 10°, avkjølt igjen til -70° og 1-adamantyl-brommetyl-keton (20 g, 0,078 mol) i 125 ml THF tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -70°, inndampet til en 1/5 volum, fortynnet til 600 ml med eter, vasket med 2 x 200 ml mettet NH4C1, 3 x 150 ml H20 og 1 x 200 ml saltløsning, tørket over MgS04og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 18,5 g,<1>H-nmr (300 MHz); 1,2 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 15H), 2,5 (q, 2H), 3,35 (s, 2H).

Fremstilling 58

Etyl-( 1- adamantylkarbonyl) metyl- sulfoksyd

Produktet fra den foregående fremstilling (18 g, 0,078 mol) ble oppløst i 300 ml CH2C12og avkjølt til 0°. m-klorperbenzosyre (16,2 g, 0,078 mol) ble tilsatt som en oppslemming i 100 ml CH2C12. Etter omrøring i 1,5 timer ved 0° ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 1 x 150 ml mettet NaHCO^. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 100 ml nytt CH2Cl2. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 3 x 100 ml salt-løsning, tørket over MgS04og inndampet til tittelproduktet som en olje, 19,5 g,<1>H-nmr (300 MHz): 1,3 (t, 3H), 1,55-1,80 (br m), 2,0 (br s), 2,7 (m), 3,8 (dd).

Fremstilling 59

( 1- adamantyl) glyoksal

Ved hjelp av metoden fra Fremstillinger 54-55 ble produktet fra den foregående fremstilling omdannet til (1-adamantyl)-glyoksal-hydrat, 16,0 g, olje,H-nmr (3 00 MHz) viste de ventede 1-adamantyltoppene, de diffuse OH-toppene ble ikke påvist.

Hydratet (6,0 g) ble omdannet til krystallinsk tittelprodukt (4,0 g) ved destillasjon i vakuum i et Kugelrohr-apparat,H-nmr (300 MHz) viste de ventede 1-adamantyl- og aldehyd-hydrogentoppene.

Fremsti lling 60

4-( 2- metyl- 1, 3- dioksol- 2- yl) fenyl- bromid

Til 4-bromacetofenon (50,0 g, 0,25 mol) i 500 ml benzen ble det tilsatt etylenglykol (21,7 ml, 24,2 g, 0,39 mol) fulgt av BF^-eterat (3,69 ml, 4,26 g, 0,03 mol). Blandingen ble oppvarmet på tilbakeløp med en Dean-Stark-felle, avkjølt, vasket med 1 x 350 ml mettet NaHCO^/tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje som krystalliserte ved henstand 60,2 g, omkrystallisert fra pentan (avkjølt i et aceton-tørris-bad), 43,6 g,<1>H-nmr: 1,6 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).

Fremstilling 61

4-( hydroksymetyl) acetofenon

Produktet fra den foregående fremstilling (25 g, 0,103 mol) i 550 ml THF ble avkjølt til -78°. n-butyllitium (66,5 ml 1,55M i heksan, 0,103 mol) ble tilsatt i løpet av 45 minutter, idet temperaturen ble holdt ved -75° til -78°. Overskudd para-formaldehyd ble oppvarmet til 175° og gassformig formaldehyd boblet inn i den kalde reaksjonsblandingen under nitrogentil-førsel. Reaksjonen ble styrt ved tic (3:1 heksan:etylacetat) og fortsatt inntil omdannelsen av startmaterialet (Rf 0,59) til produkt (Rf 0,19) var i det vesentlige fullstendig. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt eddiksyre (0,103 mol) ved

-78°, oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med 500 ml H20

og 750 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 3 x 600 ml H20, tørket over MgS04 og inndampet for å gi mellomproduktet etylenglykol-ketal av tittelproduktet, 20 g. Det sistnevnte ble omrørt med 80 ml 1N HCl i 2,5 timer, inndampet til en olje, tatt opp i 300 ml etylacetat, vasket med 3 x 150 ml mettet NaHC03og 1 x 150 ml saltløsning, tørket over MgS04, inndampet igjen til en olje (8,0 g) og kromatografert på silikagel med 1:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, 5,46 g, tic Rf 0,29 (1:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling 62

[ 4-( t- butyltrimetylsiloksymetylfenyl) ] glyoksal

Til en oppløsning av produktet fra den foregående fremstilling (4,43 g, 0,0295 mol) i 55 ml DMF ble det tilsatt imidazol (4,02 g, 0,059 mol) fulgt av t-butyldimetylsilyl-klorid (6,67 g, 0,0443 mol). Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, resten fordelt mellom 100 ml av hver av vann og etylacetat, sjiktene separert og det vandige sjiktet ekstrahert med 1 x 50 ml nytt etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med 3 x 50 ml H20 og 1 x 50 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi mellomproduktet 4-(t-butyltrimetylsiloksymetyl)acetofenon som en olje, 7,66 g. Den sistnevnte og Se02(9,66 g) ble oppvarmet ved 110° i 100 ml dioksan i 6 timer, filtrert gjennom diatoméjord, inndampet til en olje, tatt opp i 200 ml CH2C12, filtrert igjen og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 7 g, tic Rf 0,30 (2:1 heksan:etylacetat).

Fremstilling 63

4 -( 1- hydroksy- 1- metyletyl) acetofenon

Ved hjelp av metodene fra Fremstilling 60 men erstatning av overskudd formaldehyd med 3 ekvivalenter aceton, ble 4-(2-metyl-1,3-dioksol-2-yl)fenyl-bromid (5,0 g, 0,021 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 2,5 g, olje som krystalliserte ved henstand i vakuum,<1>H-nmr (300 MHz): 1,55 (s, 6H) , 2,5 (s, 3H) , 7,5 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) .

Fremstilling 64

[ 4-( 1- hydroksy- 1- metyletyl) fenyl] glyoksal

Produktet fra den foregående fremstilling (2,0 g, 0,011 mol) og Se02(3,1 g, 0,028 mol) ble kombinert i 12,5 ml dioksan og 1,0 ml H20 og oppvarmet ved 100° i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert over diatoméjord, filtratet inndampet til en olje og oljen kromatografert på silikagel med 1:1 heksan: etylacetat som elueringsmiddel for å gi hydratet av tittelproduktet som en olje, 1,25 g. Hydratet, 1,2 g, ble destillert i et Kugelrohr-apparat (130°/0,2 mm) for å gi tittelproduktet, 1,0 g,<1>H-nmr: 1,6-1,7 (2s, 6H), 7,6-8,1 (2d, 4H), 9,6 (s, 1H).

Fremstilling 65

4-( 2- metyl- 1, 3- dioksol- 2- yl) benzyl- klorid Metyl-4-acetylbenzoat (20,5 g, Fremstilling 49) ble omdannet til dets etylenglykol-ketal [25,5 g, H-nmr: 2,65

(s, 3H) , 3,8 (m, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,1 (m, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 8,0 (d, 2H)] ifølge metoden fra Fremstilling 60. Ketalen (25,5 g, 0,115 mol) ble redusert i toluen (300 ml) med natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminium-hydrid (40,6 ml 3,4M i toluen, 0,138 mol) for å gi, etter H20-tilsetning, alkalisering med 1N NaOH, ekstraksjon med etylacetat og fordampning, mellomprodukt-benzylalkoholen, 21,8 g, [olje, identisk med mellomproduktet fra Fremstilling 61,<1>H-nmr: 1,6 (s, 3H), 2,8 (br t, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 7,2-7,6 (q, 4H)].

Alkoholen (21,8 g, 0,112 mol) og pyridinet (9,06 ml, 8,86 g, 0,112 mol) ble kombinert i 200 ml CHC13. S0C12(8,20 ml,

13,4 g, 0,112 mol) i 60 ml CHC13ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble tatt opp i 350 ml etylacetat og pyridinsaltene fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med 2 x 150 ml H^O, 1 x 150 ml mettet NaHC03og 1 x 150 ml saltløsning, tørket og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 23,0 g,<1>H-nmr: 1,6 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,55 (s, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) .

Fremstilling 66

[ 4-( klormetyl) fenyl] glyoksal

Ifølge metodene fra Fremstillingene 61 og 64 ble produktet fra det foregående eksempel (22,8 g) hydrolysert til aceto-fenonet (16,5 g) og omsatt med Se02for å danne hydratet av tittelproduktet, 9 g, destillert i vakuum i et Kugelrohr-apparat for å gi tittelproduktet som en olje, 4,0 g.

Fremstilling 67

3-( benzyloksykarbonylamino)- 3- metyl- 2- butanon 3-amino-3-metyl-2-butanon-hydroklorid-hydrat [J. Org. Chem. 49, 1209 (1984)] (10,6 g, 0,076 mol) ble oppløst i 700 ml 1:1 THF:H20 og pH justert til 6,8 med fortynnet NaOH. Benzylklor-formiat (11,93 ml, 0,084 mol) ble tilsatt dråpevis, idet pH

ble holdt ved 6,8-7,0 ved samtidig dråpevis tilsetning av fortynnet NaOH. pH ble bibeholdt slik inntil den stabiliserte seg. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 4 x 100 ml CHCl^. De organiske ekstraktene ble kombinert, filtrert og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje, 9,2 6 g.

Fremstilling 68

[ 1-( benzyloks ykarbonylamino)- 1- metyletyl] glyoksal

Hele produktet fra det foregående eksempel (9,26 g,

0,04 mol) ble oppløst i 70 ml dioksan og 8 ml H20. Se02

(4,36 g, 0,04 mol) ble tilsatt med omrøring og ble etter 15 minutters oppvarming til 9 0° holdt der i 7 timer, ved hvilken tid en like stor mengde Se02ble tilsatt og den omrørte blandingen oppvarmet ved 90° i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert over sand og diatoméjord, og filtratet tørket over MgSO^, inndampet, resten utgnidd med etylacetat. Trituratet ble inndampet og resten kromatografert på silikagel 3:2 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi tittelproduktet som en olje, 4,62 g,H-nmr: 1,46 (s, 6H),

5,02 (s, 2H), 5,56 (br s, 1H), 7,25 (m, 5H), 9,15 (s, 1H).

Fremstilling 69

[ 4-( benzyloks ykarbonylamino) fenyl] glyoksal

Ved hjelp av metoden fra den foregående fremstilling og

ved bruk av 3:17 etylacetat som elueringsmiddel ved kromatografi ble 4-(benzyloksykarbonylamino)acetofenon (20 g, 0,074 mol) omdannet til hydratet av tittelproduktet, 18,7 g som et faststoff, som ble dehydratisert ved oppvarming ved 140°/0,25 torr,<1>H-nmr: 5,17 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,51 (d, 2H, J=6Hz), 8,52

(d, 2H, J=6Hz), 9,57 (s, 1H).

Fremstilling 70

( 3- hydroksyfenyl) glyoksal

Ved bruk av 1:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel ble metoden fra Fremstilling 68 anvendt for å omdanne 3-hydroksyacetofenon (15,0 g, 0,11 mol) til foreliggende tittelprodukt, 7,4 g,<1>H-nmr (DMSO-dg): 7,09 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 9,75

(br m, 1H).

Fremstilling 71

3-( dimetoksyacetyl) kinolin

3-bromkinolin (3,29 ml, 0,032 mol) ble oppløst i 300 ml

THF og avkjølt til -78°. n-butyllitium (13,6 ml 2,5M i heksan, 0,03 4 mol) ble langsomt tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter ved -75° til -78°. N-(dimetoksyacetyl)morfolin (5,98 g, 0,03 2 mol) i 10 ml THF ble så tilsatt og omrøring fortsatt i 1,75 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt til 300 ml mettet NH4C1. Det vandige sjiktet ble separert og ekstrahert med 4 x 100 ml eter. De organiske sjiktene ble kombinert, tørket over MgS04, inndampet for å gi tittelproduktet, 7,0 g, kp. 120-123°/0,125 torr.

Fremstilling 72

( 3- kinolyl) glyoksal

Produkt fra den foregående fremstilling (3,17 g, 0,014 mol) ble oppvarmet i 6N HCl ved 4 5° i 3,5 timer, så avkjølt og ekstrahert med 3 x 50 ml eter og 3 x 50 ml etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert og inndampet for å gi 1,40 g av hydratet av tittelproduktet,<1>H-nmr: 5,75 (t, 1H, J=4Hz), 7,15 (d, 2H, J=4Hz), 7,76 (t, 1H, J=4Hz), 7,91 (t, 1H, J=4Hz), 8,12 (d, 1H, J=4Hz), 8,24 (d, 1H, J=4Hz), 9,12 (s, 1H), 9,45 (s, 1H). Det vannfrie tittelproduktet ble oppnådd ved oppvarming ved 145°/0,2 0 torr.

Fremstilling 73

( 4- hydroksyfenyl) glyoksal

4-hydroksyacetofenon (15 g, 0,11 mol) ble oppløst i 70 ml dioksan og 8,3 ml H20. Se02(12,2 g, 0,11 mol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 80° i 18 timer, så filtrert over diatoméjord. Filtratet ble inndampet, tatt opp i 150 ml H20, oppvarmet på et dampbad, avfarvet med aktivert karbon, avkjølt til kjøleskaptemperatur og hydratet av tittelproduktet gjenvunnet ved filtrering, 5,72 g. Vannfritt tittelprodukt ble oppnådd ved hjelp av Kugelrohr-destillasjon, H-nmr: 5,97 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J=6Hz), 8,22 (d, 2H, J=6Hz), 9,68 (s, 1H).

Fremstilling 74

( 2- naftyl) glyoksal

2-acetonaftalen (15 g, 0,088 mol) og Se02(9,78 g,

0,088 mol) ble tilbakeløpsbehandlet ved 82° i 14 timer. Nytt Se02(4,89 g, 0,044 mol) ble tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom diatoméjord, filtratet redusert til en olje, kromatografert på silikagel med 3:1 heksan:etylacetat som elueringsmiddel for å gi 5,3 g filtrat, og destillert i et Kugelrohr-apparat for å gi 3,3 g av tittelproduktet som en olje,<1>H-nmr: 7,66 (m, 2H), 8,05 (m, 4H), 8,91 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).

Claims

Ny forbindelse, karakterisert ved formelen

eller

hvor n er 0, 1 eller 2, X er OH eller OCOR <2> , hvor R <2> er hydrogen eller (C -C ) - alkyl, og R <1> er (CrC7 )al ky <l,> (C5-C?) cykloalkyl, A-G^ -G^^ ykl -oa-l-k-y-l- ^a-l-ky-1-^ (c6-C12) alkylcykloalkyl, adamantyl, fenyl, (C?-C )-fenylalkyl, (C^C., 2) alkylfenyl, (c?-C12)fenoksyalkyl, nlftyl, furyl, CG^ -G^-f-u-r-^ tienyl, ( c5~ C^ Q) tienylalkyl, benzotienyl, [benzot-i-eny-lmetyl-J (C5 -C8 ) -N-alkylpyrrolyl, iN-f-eny-l-py-troly^, (c 11 -C1 ) -N- (fenylalkyl) pyrrolyl, [(.C.6^C^)--N-al^^ (Cg -C^ ) -N_ <alkylindolyl,> /(-e^C-p^N^a-lkyl-i-ndoi-yl-mety-l^— CCg"C™r=N=aT:ky-l-i-so^rdmTlT~(-eg-<^ -±ndel^4^1mgt^j^ k- sa- zo. l be^nzok-s-az-øl-yAmety^^^^ rsrrk-sa-zol-yl—^eTfzTs^k^-a-zm^l-metyi-^ tiazolyl, [(-C^-^g->-tiaaoiyJr=— al-k-yl-,—be n z o t i a z.ol yl_t_benz ot-i-az oiy ime t yl-?—i-sot i-a z o-l-y 1, - (C 4 -C g )• - i-sotia-zolyl-alkyl-,-ben-z©txLazAl^^ ('C^pCy) - -N-a-lky-l-pyrazoly17- (C5=C ^i—N-al-ky 1-pyfazoIylaXKyT^rc^-C 1"1 )• -N alk-ylindazolylr" ('C8"-C|j)~-N-aIkyiindazolyl-mety.l (C4"C7) -N-alkylimidazolyl, Lte^Gy^-N-allcylrLmi^^^ benz-i-m-i-dazo-l-y-l > —(e-g—C ^") -ft-alkYIEéVzimTd (-e-6—eYy)---py-ti-dyl-al-k-y-W{ kinolyl, ^•rn' oTryl-me-fey-1-,—isok-i-no-l-y-l-,-~ irs»k-i-nø-l--y-l-me.tyl,,_p.yr.az.iny.l.,~-(-C-5~G--1 ^ ) -pyraz-i-nyl-a4-k^l«,^kinoksal-iny-l-7 Jtinok s a-l-i-ny-l-met y l—py r imidThy 1 / i C ^ -G-^-pyr-imi-d-iny-1 a Ikyl- . k-inazo-irnyl-,-' kin-az' oTin <y> Ime t <yi>? - pyridaz-iny 1~> -(C^ -G^^ )-pyr-ida.z.i-ny--l-r--. ^l-kyJ-z^tal-azd-nylT- *f tad-az inylmety'^ meiryi\ eller én av nevnte grupper mono- eller di-substituert på a 1 i f at i skYcirorna t i sk Vel-rer^he^ e rocyJCl-isk| karbon med fluor, .y^s^-Oai^ Vklorr brom, (C'1 -C4) alkyl,- fenylf hydroksy, (C1 -C4) alkoksy, khr- CCt- C^) ai^ ly -fce-nok-sy-,-ben-z-y-lo-k-s-y-,—.(.G2^C5-)-alk.Qksy.kar.b©nyiok-s-y-/ (C2-C4) - alkenyloksy, tornwl-ok-sy-,_(-C„—Cc -)-a-l-k-ano.y-loksy-/ (C0-Cc) alkoksy-karbonyl, /(-CY= C~)" aHL-K-ansurtfon^ mido-r cyano, jra-rtramey-1--;—(G^ —e^ -)— -aUt-y-lk-a-r-bamoy-l-7 —d'i~ (' CJ=Cjj-airkyl-learbamdyl, amiTibsuFf o*nyl";— (-G^-e7^)-aiLicyl"amTTosu-l^nyl—e-tie eller

hvor R1^ og R <11> tas separat og R<10> er hydrogen, (C1 -C4) alkyl, l£efl -yi—e-3rrer—b" en <*> zy-t-r-|bgR<11> er Ihyd-r-øgen-rj (C1 -C4> alkyl, lfen.y.1.,—benz-y-l-7—førmyl-,— -(-C,;-C,-)-a-l-k-a-n©y-l——be-n-z-oy-1——f-enoks.y_ acetv l.,_Xen-y-l-acetyU eller^f-e-nyi-acety-lj^substituert på aromatisk karbon med ^l ydxxDrsy—e-l-l-eir) amino, eller ~r1!L_pj3—R-H_t d— det—n-i-et-i?og e n at ome.t__s Qm_.de._er_. f.e tl-1— for—å—danne-en~ py-r-r©l-id-i-n=.,—pi-pe^ idi-n-v —pechy.droazep.in_-, •mor f o-l-i-n—, - -p ipe r az "in"=7~N—[-(-G-^G^^a-l-ky-l-] p i-pe-r-a z-i~n—e-l-l-er- — —[-.(- G-^= Gy).a Ikano.yJ. J-p-ipe-ra-z-i-n=r-i ng„„h .v.or_.ne.vn.te-d-i-subst-i-tuen-fee-r— «^B_væ^e~l-i«k-e-eA-ler^—* tetraedrisk- karbon' samtidig * er--"bundet^ti*l^ét''*nit"ro,ge'ris-'el"ier«-« oksygenatom-og et- f luor-, ~k"ll)"r::7~brom- e~l~l"er—andre~n-rtrogen—= eJJj2r__oks.yg ena tom-;—og—at—i-n-te-t—n-i-trogenatom—e-r—k-va-ternær-tr-og—-a.t_primære_j3.g_sekundæ-i?e-- ami-nogcupper''beskytte-s~av~ben'z"yroksy-~ •k-a-r-bonylgr.upperv^^ R er fenyl)^p^f-ty4r-/--f-u-r-y-l-7—benzotienyl, (^g-Cy^-N— —alrky__ndøl-y-l-,.-pyridyl,.- kinolyl-, -isokinol.yl,,,-kinoksalinylv ' ' eTIer" én av nevnte-grupper—R-• eventue-ife- er- subst-ituert^påT ^■r-omat±sk— e-1-1- e-r—h e t er o ey-k-l-i-s k—ka rbon-atom_med~ fl' uor-r" k" lor-> brom, (C1 -C4) alkyl.,- f enyl ,~ A- C^- Q^) alkoksyr- di [ (■C^ -e^T a-rkyl-] - amino, -hvor-, ne.vnte^disubs.tituente-r -k-an være -like-e-ller «f or-, ^4e_-l-ig me d—de t—f ©r-beho-l-d— a-cf—in-teefc- -tet-r-ae dr -isk— ka-r-bon a-tom^ s-amfidTg^éT 'buTVdlTE^iTri^eY^ vfruor-, klor-7 brom—-e-l-ler—andre nitrogen- eller^ oks.ygena.to.m, og- at - intet-^nrtrogenatom- er kva ter nær. t^j R ger hydrogen eller metyl og 9 R er metyl eller etyl.