FR2956400A1 - Procede de preparation de composes adamantyles - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet les composés de formule et de formule : Des procédés de préparation de ceux-ci, leur utilisation dans la synthèse de la saxagliptine.
Description
1 PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ADAMANTYLES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés utilisés dans la synthèse de composés adamantyles, ainsi que les produits intermédiaires de ce procédé.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE Le cétoacide AdCOCO2H (Ad représentant le groupe Adamantoyl) et le cétoacide HOAdCOCO2H, c'est-à-dire l'acide 3 -hydroxy-a- oxotricyclo [3.3.1.1 ]décape- l -acétique, sont des intermédiaires réactionnels importants notamment dans la synthèse de la saxagliptin ((1S,3S,5S)-2-[(2S)-2- amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl) acétyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile). Des méthodes permettant de préparer ces composés sont connues dans l'art antérieur. La demande de brevet WO-A-200452850 divulgue des dérivés d'adamantane de formule générale : R1 m (A) /R2 R3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci R' est choisi dans le groupe consistant en H et OH ; R2 est choisi dans le groupe consistant en -C(=O)-COR4, -C(=O)NR5R6, C(X)ri COR4 et C-NR7R8COR4, dans lequel X est un halogène ; n vaut delà 2 ; R4 est choisi dans le groupe consistant en les groupes O-alkyle, NH2 et OH; et R5, R6, R7 et R8 sont chacun choisis dans le groupe consistant en H et COOR9, dans R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc lequel R9 est un groupe alkyle substitué ou non substitué ; et R3 est choisi dans le groupe consistant en H, OH et R10, dans lequel R'0 est NHR"C(=O)R'2, R" est R13COOH, R12 est un groupe de formule : et R13 est un groupe alkyle ou aryle. NC La demande WO-A-200452850 divulgue également des procédés d'obtention 10 de certains composés mais ne divulgue pas de procédé conduisant au composé de formule (A) dans lequel R' est H, R2 est -C(=O)-COR4, R3 est H, et R4 est NH2. La demande de brevet WO-A-2005106011 divulgue deux méthodes d'obtention du cétoacide AdCOCO2H. La première méthode consiste à alkyler du bromure d'adamantyle en présence d'un catalyseur, le chlorure de zinc afin de 15 produire de l'acide a-hydroxytricyclo[3.3.1.1]décane-1-acétique. L'acide ahydroxytricyclo[3.3. 1.1]décane-1-acétique est ensuite estérifié en utilisant du chlorure d'acétyle dans du méthanol pour produire de l'ester méthylique de l'acide a-hydroxytricyclo[3.3.1. 1]décane-1-acétique. L'ester méthylique de l'acide ahydroxytricyclo [3.3.1.1 ] décape- l -acétique est ensuite converti en l'ester méthylique 20 de l'acide a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique, par oxydation de Swern. L'ester méthylique de l'acide a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique est ensuite hydroxylé pour former l'ester méthylique de l'acide 3-hydroxy-a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-lacétique, qui est lui-même ensuite hydrolysé pour former l'acide 3-hydroxy-aoxotricyclo[3.3.1.1]décane-1-acétique, c'est-à-dire le composé HOAdCOCO2H. 25 La seconde méthode consiste à faire réagir le (2,2-dichloro-1-méthoxyvinyloxy)-triméthylsilane avec du bromoadamantane, en présence de chlorure de zinc afin d'obtenir de l'ester méthylique de l'acide adamantan-1-yl-dichloroacétique. L'ester méthylique de l'acide adamantan- l -yl-dichloro-acétique est ensuite hydroxylé avec de l'acide nitrique dans de l'acide sulfurique concentré afin d'obtenir 30 de l'ester méthylique de l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique. L'ester méthylique de l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique est ensuite hydrolysé par de l'hydroxyde de sodium aqueux dans du méthanol, à température ambiante. On obtient l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique. Enfin, l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique est traité par 35 une base faible à température élevée, et le composé HOAdCOCO2H est obtenu. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc5 La demande de brevet US-A-2006270870 divulgue un procédé de préparation de l'acide 3-hydroxy-a-oxotricyclo[3.3.1. 1]décane-l-acétique, dans lequel un dérivé d'adamantane de formule : O dans laquelle R est un hydrocarbyle en Cl-05, CH2OH, CHO, ou COOH, est mis à réagir avec un oxydant dans des conditions oxydantes menant à l'acide 3-hydroxy-a-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique, un dérivé ou un sel de celui-ci. Néanmoins, il existe encore le besoin d'une voie de synthèse alternative plus économique.
RESUME DE L'INVENTION Il est proposé deux nouveaux composés et des procédés pour leur préparation ainsi que des procédés les utilisant, notamment pour la synthèse de composés pharmaceutiques. L'invention a pour objet un composé de formule : R1 S R dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à Cl0 et R1 représente un hydroxyle ou un hydrogène,
ou un sel de celui-ci.
L'invention a pour objet un composé de formule : 30 R1 s X R 35 dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, R1 représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ouunaryl enC6àCl0,
ou un sel de celui-ci.
Avantageusement, R est un méthyle et R1 est un hydrogène.
L'invention a encore pour objet un procédé réparation d'un composé de formule: R1 /O S R dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à cm et R1 représente un hydroxyle ou un hydrogène ou un sel de celui-ci, comprenant les étapes suivantes : (i) préparation du sulfoxyde du composé de formule (II). R1 dans lequel R et R1 sont définis comme précédemment.
Selon un mode de réalisation, le sulfoxyde est préparé en présence de l'anion DMSO. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) est préparé par 25 l'étape (ia) (ia) estérification d'un composé de formule R1 30 (I) ou un de ses dérivés d'acide. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (IV): R1 o / s R X dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ouunaryl enC6àC10, comprenant l'étape (ii) d'oxydation d'un composé de formule(III)
R1 /O (III)
S R dans lequel R et R1 sont définis comme précédemment, ou un sel de celui-ci. Selon un mode de réalisation, l'oxydation est une halogénation, de préférence une bromation, avantageusement effectuée en présence de N-bromosuccinimide.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (III) est préparé par le procédé selon l'invention.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (V) R1 (V) R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc comprenant l'étape (iii) de cétoesterification d'un composé de formule (IV) : RI /° (IV) s
R dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, avec un agent de cétoestérification qui est un alcool primaire ou secondaire en Cl à C6, de préférence un alcool primaire en Cl à C6, avantageusement un alcool primaire en Cl à C4, notamment le méthanol.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (IV) est préparé par le procédé selon l'invention. Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend en outre 15 une étape de conversion du composé de formule (V) en un composé de formule (VII) HO ou un sel de celui-ci. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc Selon un mode de réalisation, l'étape de conversion comprend les sous-étapes suivantes : (iv) oxydation du composé de formule (V) en un composé de formule (VI) : HO (v) hydrolyse du composé de formule (VI) ainsi obtenu en un composé de formule (VII) HO 10 (VII) ou un sel de celui-ci.
L'invention a encore pour objet de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : 15 a. préparation d'un composé de formule (VII) par le procédé selon la revendication 12 ou 13; b. amination de la fonction carbonyle en alpha de l' adamantyle ; c. protection de la fonction amine ; d. réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano20 prolinamide ; e. cyanation de la fonction amide ; f. déprotection de la fonction amine.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES 25 La figure unique est un schéma réactionnel d'un procédé selon l'invention. DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit des modes de réalisation de l'invention. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc L'invention fournit donc le composé de formule III ci-dessous. R1 ,° (III) s \ R dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à ClO, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène, ou un de ses sels. Il est aussi proposé un procédé de préparation dudit composé de formule III : R1 /O (III) S R dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène. 15 Ce procédé comprend une étape (ia) d'estérification d'un composé de formule R1 10 (I) 20 ou un de ses dérivés d'acide.
L'étape (ia) permet d'obtenir un composé de formule (II) R1 O
OR dans lequel R est un aryl en C6 à CIO ou alkyl en Cl à C6, notamment méthyle et éthyle, de préférence méthyle, et Rl est comme défini ci-dessus. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc Le procédé comprend une étape (i) de formation de sulfoxyde du composé de formule (II) avec un agent de sulfoxydation approprié pour l'obtention d'un composé de formule (III).
Dans l'étape (ia), le composé de formule (I) peut être sous la forme de son dérivé d'acide. Le dérivé d'acide du composé de formule (I) peut être par exemple, l'anhydre d'acide ou le chlorure d'acide correspondant.
L'estérification est réalisée par tout réactif adapté. Typiquement, l'estérification est réalisée est présence de l'alcool correspondant à l'ester souhaité, par exemple un alcool en Cl à C6. Par exemple, elle est réalisée par ajout de méthanol ou d'éthanol. De préférence, l'estérification est réalisée en présence de méthanol. L'estérification est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier et peuvent être adaptées en fonction de la nature du composé de formule (I). Par exemple, l'estérification à partir d'un acide carboxylique est effectuée à une température comprise entre 40 et 100°C, de préférence entre 55 et 75°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée entre 60 et 65°C. Par exemple, l'estérification à partir du chlorure d'acyle correspondant est réalisée à une température comprise entre 10 et 60°C, de préférence entre 20 et 40°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée à température ambiante.
Par exemple, l'estérification est réalisée à pression atmosphérique.
Dans l'étape (i), la fonctionnalisation peut être réalisée en présence de tout composé permettant d'obtenir à partir du composé de formule (II) un composé de formule (III). Par exemple, l'agent de sulfoxydation peut être l'anion dimsyl ou ses dérivés dissymétriques comprenant un groupement alkyl en Cl à C6 ou aryl en C6 à C10. La formation du dérivé sulfoxyde est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier. Par exemple, les conditions de cette fonctionnalisation sont décrites dans le document J. Am. Chem. Soc. 88, 5498-5504 (1966). Par exemple, la réaction est effectuée à une température comprise entre -20°C et 60°C, de préférence entre 10 et 30°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée à température ambiante. La fonctionnalisation peut être réalisée dans tout solvant ou mélange de solvant organique adapté. Par exemple, le solvant est choisi parmi les éthers, par exemple le THF, le DMSO, les aromatiques, par exemple le toluène, les alcanes, par exemple l'heptane.
L'anion diméthylsulfoxyde (anion dimsyl) ou ses dérivés dissymétriques comprenant un groupement alkyl en Cl-C6 ou aryl en C6-C10 peuvent être préparés par des R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc 5 méthodes bien connues par l'homme du métier. Par exemple, l'anion dimsyl peut être obtenu par réaction du diméthylsulfoxyde (DMSO) avec une base forte, par exemple, NaH, NaNH2, tBuOK, n-BuLi, LDA, LiHMDS peuvent être utilisés. De préférence, une solution de n-butyl lithium est utilisée.
Il est également proposé un nouveau composé de formule, utile dans la synthèse de composés pharmaceutiques : R1 /° (IV) s R 10 dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à ClO, R1 représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, 15 de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ouunaryl enC6àC10,
ou un de ses sels.
Il est également proposé un procédé de préparation d'un tel composé de formule : RI 20 0 ii s R par oxydation du composé de départ selon l'étape (iii), ainsi qu'il est indiqué dans la publication JACS 1966 précitée. L'oxydation peut se faire par halogénation (route g, composé (1) vers (7)). On peut encore procéder comme indiqué dans le schéma 25 réactionnel du schéma (c) par hydrolyse en le dérivé hydroxyle. L'action d'un thiol R' SH conduira de la même façon au dérivé soufré correspondant.
Cette oxydation est de préférence une halogénation (X est un atome d'halogène). Le procédé comprend alors une étape (iii) d'halogénation d'un composé de formule (III). R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc 11 L'atome d'halogène X peut être choisi parmi Cl, Br ou I, de préférence Br.
L'halogénation est réalisée en présence d'un agent d'halogénation. Par exemple, l'halogénation est une bromation, une iodation ou une chloration.
Les agents d'halogénation utilisés sont les agents bien connus par l'homme du métier. Notamment, les conditions sont telles que décrites dans le document Synthesis 1982, 41-42. Par exemple, l'agent d'halogénation peut être choisi parmi C12 Br2, SO2C12 le N-bromosuccinimide, le N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide ou les dérivés d'hydantoine tels que le 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoin, HBr plus de l'iode, le monochlorure d'iode, l'iode. De préférence, l'agent d'halogénation est le N-bromosuccinimide.
L'halogénation est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier, et dépend de la nature de l'agent d'halogénation. Par exemple, l'halogénation est effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C. Dans le cas d'une bromation, elle est effectuée de préférence entre 20 et 40°C. De manière encore plus préférentielle la bromation est réalisée à température ambiante.
L'halogénation est réalisée à toute pression adaptée, de préférence, elle est réalisée à pression atmosphérique. L'halogénation peut être réalisée dans tout solvant ou mélange de solvant adapté et bien connu de l'homme du métier. Par exemple, le solvant peut être choisi parmi l'acétone ou ses dérivés, l'acétonitrile, le DMF, le toluène ou un autre solvant aromatique, un solvant éthéré, par exemple le dioxane ,ou un solvant alcane.
L'hydrolyse est mise en oeuvre dans les conditions décrites dans JACS 1966 précitée. L'action d'un thiol se fera sensiblement dans les mêmes conditions. Les conditions 25 de l'halogénation, autres bien entendu que le réactif, sont aussi appropriées.
Si on souhaite isoler le dérivé hydroxyle, on peut le protéger. La protection n'est cependant pas nécessaire compte tenu des réactions ultérieures (notamment le réarrangement de Pummerer). R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape (iv) de cétoestérification d'un composé de formule (IV) en un composé de formule (V) : (V) o La cétoestérification est réalisée de préférence en milieu acide. De préférence, elle est réalisée par ajout d'acide concentré, par exemple, d'acide chlorydrique concentré. Alternativement, elle est réalisée par ajout d'acide sulfurique.
La cétoestérification peut être réalisée dans tous les solvants bien connus de l'homme du métier. Par exemple, le solvant peut être un solvant organique tel qu'un alcool ou de l'eau ou un mélange hydroalcoolique. Préférentiellement, le solvant est un mélange hydroalcoolique.
L'étape (iv) de cétoestérification peut être réalisée après isolement du composé de formule (IV) ou directement, sans isolement du composé. Préférentiellement, il est réalisé un échange de solvant après l'étape (iii) d'oxydation afin de réaliser la cétoestérification dans un solvant adapté, par un jeu de concentrations et dilutions successives.
La cétoestérification est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier. Par exemple, la cétoestérification est effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C, de préférence entre 25 et 65°C. De manière encore plus préférentielle la cétoestérification est réalisée entre 35 et 55°C. La cétoestérification est réalisée à toute pression adaptée, de préférence, elle est réalisée à pression atmosphérique. Par exemple, la cétoestérification est conduite dans les conditions réactionnelles décrites dans Synthesis 1982, 41-42 ou les conditions de la publication JACS 1966. 25 L'agent de cétoestérification est un alcool primaire ou secondaire en Cl à C6, de préférence un alcool primaire en Cl à C6, avantageusement un alcool primaire en Cl à C4, notamment le méthanol. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc Le procédé peut comprendre en outre une étape (v) d'oxydation du composé de formule (V) en un composé de formule : HO ~~ \ (VI) O L'oxydation est réalisée par ajout d'un oxydant, telle qu'une solution HNO3/H2SO4, telle que décrit dans la demande WO-A-2005106011, selon le schéma suivant : R O HO O HNO3/H2SO4 R O O Selon une variante, l'oxydation est réalisée par ajout d'un oxydant classique, tel que, et de manière non limitative, le nitrite de sodium, le permanganate de potassium, le peroxyde d'hydrogène, le dioxyde de chlore, le dichromate de potassium, le trioxyde de chrome. De préférence, l'oxydant utilisé est l'acide nitrique dans l'acide sulfurique. Les conditions opératoires utilisées sont celles décrites par exemple dans la demande de brevet US 2006/0207870 ou encore dans la demande WO-A-2005106011. De préférence, l'étape d'oxydation est réalisée à l'acide nitrique dans l'acide sulfurique dans un rapport massique HNO3/H2SO4 de 1/10 à 1/20. Selon une variante, le rapport massique HNO3/H2SO4 est de 1/12 à 1/15. 25 Selon une autre variante, le rapport massique HNO3/H2SO4 est de 1/20.
Le procédé peut comprendre également une étape d'hydrolyse du composé de formule (VI) en un composé de formule HO 30 (VII). OH O L'hydrolyse de l'ester est réalisée dans les conditions notamment celles indiquées dans le document WO-A-2005106011, par exemple par ajout d'une base (par ex. NaOH) dans un solvant, aqueux ou organique (par ex. THF). R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc L'hydrolyse est réalisée dans les conditions usuelles pour l'homme du métier. Par exemple, l'hydrolyse est effectuée à une température comprise entre 10 et 100°C, de préférence entre 10 et 30°C. De manière encore plus préférentielle elle est réalisée à température ambiante.
L'hydrolyse est réalisée à toute pression adaptée, de préférence, elle est réalisée à pression atmosphérique. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide de toute base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques, tels que, par exemple, l'acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action de toute base aminée organique comme la triéthylamine ou la diéthylamine.
De manière générale, les étapes du procédé selon l'invention peuvent être suivies d'étape de lavage, purification, recristallisation... selon les méthodes bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les produits sont purifiés par lavage par une solution basique. Par exemple, le lavage est effectué par une solution saturée de NaHCO3. Le lavage consiste en un lavage unique, ou en plusieurs lavages successifs.
Le lavage permet d'éliminer les impuretés et d'augmenter la pureté des produits.
Il est également proposé un procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : a. préparation d'un composé de formule (VII) par le procédé objet de l'invention; b. amination de la fonction carbonyle en alpha de l' adamantyle ; c. protection de la fonction amine ; d. réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthanoprolinamide ; e. cyanation de la fonction amide ; f. déprotection de la fonction amine. Les réactions des étapes (b) et (c) sont décrites par exemple dans la demande WO-A-200506011. Les réactions des étapes (d), (e) et (f) sont notamment décrites dans la demande WO-A-2004052850. La synthèse peut notamment être mise en oeuvre selon les schémas réactionnels VII, VIIA et VIIB décrits dans cette demande.
De préférence, la synthèse de la saxagliptin est réalisée selon le schéma donné dans la figure 1. R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc De manière non limitative, les exemples suivants permettent de mieux illustrer l'invention, les détails expérimentaux donnés s'appliquant mutatis mutandis aux autres cas.
EXEMPLES Exemple 1 Synthèse Dans cette synthèse, le chlorure d'acide d'adamantyl commercial a été utilisé. Essai Quantité de Conditions Conversion Rendement Pureté par Aspect chlorure (par GC) (%) GC d'acyle (1) 22.2 g - méthanol (réactif et >90% 43% - N/A (3.2 g) Solide ACROS solvant) 20 mL (9.4 g à partir - N/A (6.2 g) blanc (exothermicité détectée de 2 phases) +10°C) pertes = - décantation observée à .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... . 28.5% la fin de la synthèse - traitement des 2 phases (concentration à sec) - cristallisation dans methanol (2) 21.0 g -DCM 30 mL >90% 43% - 96.2% Solide ACROS - addition de méthanol (8.8 g) pds/pds blanc sur solution DCM de pertes = 32% comparé à la chlorure d'acyle référence (réactif) 35 mL .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... . HPLC - distillation du DCM - cristallisation dans méthanol (3) 24.7 g - DCM 50 mL >90% 54% -97.8% Solide - addition de méthanol (13.2 g) pds/pds blanc sur solution DCM de chlorure d'acyle (réactif) 25 mL - distillation du DCM - cristallisation dans mét/i mol .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... (4) Retraitement - cristallisation dans N/A 13.8 g obtenus - 99.6% Solide de (3) methanol pds/pds blanc R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc Résultats Point de fusion : 38,5°C HPLC w/w = 96.2% (Synergi Max-RP 60, 4µm, 150*4.6 mm, 0.5 ml/min, H3PO4 0.1 %/ACN) Les pics caractéristiques obtenus avec des paramètres standard 1H RMN (Brucker 200MHz) sont les suivants : 1.70-2.00 ppm (Ad, 15H), 3.64 ppm (3H, CO2Me) FT-IR (ATR): Vcsp3-H 2900 et 2852 cni 1, Vc=o 1726 cni 1, Vo-o 1234 et 1072 cni 1 Exemple 2 16 20 Synthèse Essai Quantité Conditions Conversion Rdt (%) Pureté par Aspect de (par HPLC) HPLC AdCO2H (5) 5.3 g - méthanol 5 vol, H2SO4 .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .... 85% 94%w/w par Solide (2% mol), chauffage à >99% (5.3 g) rapport à la blanc 65°C suivant après une >99% pertes dans référence Solide nuit avec distillation phase aq = commerciale. blanc avec méthanol pour 1.5% 94%w/espar compléter la réaction 87% rapport à la - neutralisation inverse (5.4 g) référence avec NaHCO3 sat à pertes dans commerciale. température ambiante phase aq = - addition de 20 mL de 0.5% MTBE - concentration à sec de la phase organique - méthanol 2 vol, SOC12 (1.15 eq) - neutralisation inverse avec NaHCO3 sat à température ambiante - addition de 20 mL de MTBE - concentration à sec de la phase organique (6) 5.3 g R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc Essai Quantité Conditions Conv.par Rdt (%) Pureté par Aspect de HPLC HPLC AdCO2H (7) 91.6 g - méthanol 2 vol, H2SO4 >97% 86% N/A solution Solution Réacteur (2% mol), chauffage à (Rdt brut limpide double 60°C suivant après une 94%) enveloppe nuit avec distillation azéotropique avec méthanol pour compléter la réaction (2.3 vols) - neutralisation inverse avec NaHCO3 5% à température ambiante - addition de toluène (1.4 vols) - extraction de la phase aqueuse plus dilution of la solution finale avec toluène Détails expérimentaux de l'essai (7) Dans un réacteur double enveloppe de 1L, muni d'une agitation mécanique, d'une ampoule de coulée, d'un Dean Stark surmonté d'un réfrigérant, 91,6g d'adamantyl acide carboxylique sont introduits à température ambiante et sous ciel d'azote ainsi que 183mL de méthanol anhydre. La solution est chauffée à 55°C en masse puis 0,5mL d'acide sulfurique concentré sont rajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux du méthanol pendant 24h (distillation azéotropique de méthanol 2,3vols environ afin d'éliminer l'eau formée). Le milieu réactionnel est ensuite coulé sur une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium (6.4g dans 128mL d'eau) et de 128mL de toluène (neutralisation inverse, pas d'exothermie forte observée). La phase organique est récupérée et diluée avec 180mL de toluène. La phase aqueuse est extraite avec 60mL de toluène. La phase organique est reconcentrée légèrement à 257g ou 237.8mL. Le produit est dosé en solution par HPLC par rapport à une référence commerciale. 85,1g (34.3% p/p) ont été obtenus en solution toluènique (172g de toluène), ce qui représente un rendement de 86%. (Un extrait sec a été réalisé afin de confirmer ce titre) Résultats %Aire solution finale par HPLC = 97,9% (210 nm) 1H RMN 1.70-2.00 ppm (Ad, 15H), 3.64 ppm (3H, CO2Me) R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc 18 Exemple 3 0 s \ Essai Quantité Conditions Conversion Rdt (%) Pureté Aspect de par HPLC par Adester HPLC (8) 6.8 g Formation Dimsyl anion (2 eq/ester): >99% 80% -96.2% Huile -DMSO à 70°C puis introduction tBuOK corrigé jaune (poudre) avec - solution maintenue 0.5h à 70°C DMSO Formation sulfoxyde: résiduel - addition de 5 g d'ester portions par (par portions (poudre directement) RMN'H) - solution maintenue 24 h et analysée. 8.1 g - traitement : 25 ml de THF, 25 ml de IPE et 25 ml d'eau froide ajoutée. - phase aqueuse extraite deux fois avec 25 mL de IPE, acidification à pH 1-2 et extraction avec DCM (25 ml) trois fois. - phase organique DCM lavée avec NaHCO3 sat/eau 1/1 (12.5/12.5 ml) - concentration à sec de la phase DCM après séchage sur Na2SO4 (9) 12.8 g Formation Dimsyl anion (2 eq/ester): >95% 60% > 97% Solide FU -DMSO à 70°C puis introduction tBuOK 9.5 g blanc 1394A (poudre) 16% de - solution maintenue 2h à 65°C pertes Formation sulfoxyde: dans - addition de 12.8 g d'ester portions par liqueurs portions (poudre directement) mères - solution maintenue une nuit et analysée. - traitement : 50 ml de IPE et 75 ml d'eau froide ajoutée. - phase aqueuse extraite avec 75 ml d' IPE, acidification à pH 1-2 et extraction avec DCM (50 ml) trois fois. - phase organique DCM lavée avec NaHCO3 sat/eau 1/1 (25/25 ml) - concentration à sec de la phase DCM après séchage sur Na2SO4 - recristallisation avec 70 ml d' IPE, filtration et lavages trois fois avec 10 ml d 'IPE. R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc (10) 2.34 g Formation Dimsyl anion (2 eq/ester): >99% 66% > 75% Solide (solution - DMSO à -20°C puis introduction de légèrement toluene THF (dilution - 23 vol) et nBuLi (2.7M sol jaune à 34,3% dans heptane ù 2 eq/ester)) p/p) - solution maintenue l h à -15-20°C Formation sulfoxyde: - addition de 6.8 g de solution ester en 20 min - solution laissée à température ambiante, maintenue une nuit et analysée - traitement : 50 ml eau froide ajoutée, phase aqueuse acidifiée à pH 2. Extraction avec DCM (20 vol + 10 vol) - séchage, concentration à sec Détails expérimentaux de l'essai (10) Dans un tricol de 100mL muni d'un réfrigérant, d'une ampoule de coulée et d'une sonde de température, sont chargés sous ciel azote 10.0g de DMSO et 50.0g de THF. La solution est refroidie à -20°C puis 6,84g de n-BuLi (2,7 M dans l'heptane) sont ajoutés. Après 1 heure de maintien environ, 6.8g d'ester adamantyl méthylique en solution dans le toluène (34.3%p/p) est coulé (représentant 2,34g d'ester en poids sec). Le milieu est ensuite laissé à température ambiante et sous azote pour la nuit. Un suivi par HPLC indique une conversion supérieure à 99%. 23,9g d'eau glacée sont ajoutés au milieu. La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée avec 25mL d'eau. Les deux phases aqueuses récupérées sont rassemblées et acidifiées jusqu'à pH 2 ou 3 par de l'acide chlorhydrique 12N puis extraites avec 50mL de dichlorométhane. Une seconde extraction est réalisée avec 25mL de dichlorométhane.
Les deux phases d'extraction avec le dichlorométhane sont rassemblées puis lavées avec un mélange de 12,5mL de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 12,5mL d'eau. La phase organique obtenue après ce lavage est concentrée à sec. 2.4g d'une solide jaune huileux sont obtenus et analysés.
Le produit est dosé en solution par HPLC par rapport à une référence purifiée, le titre est estimé à 79% p/p (solvants inclus), ce qui représente un rendement de 66%. Résultats Essai (9) iH RMN 1.68-2.05 ppm (15H, m; Ad), 2.68 ppm (3H, s, alpha S=O), 3.75 (1H, d, 2J=16Hz, alpha C=0 and S=O), 4.13 (1H, d, 2J=16Hz, alpha C=0 and S=O) Pas de DMSO détecté. HPLC % Area > 95% (97.3%) Point de fusions 85°C. R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc 20 Exemple 4 o ~, s s0 " Essai Quantité Conditions Conv.par Rdt (%) Pureté Aspect de HPLC par Adester HPLC 11 1.3 g - 1.3g (1.05 g sans DMSO résiduel) de >99% 68% après > 99% Poudre sulfoxide est dissout dans de l'acétone chromatographie après blanche ù (25 mL). (sans correction chrom. intermediate - 1.0 g of NBS (1.3 eq) est ajouté. solvant résiduel) non stable- - la solution est maintenue une nuit dégradation (analyse après 10 min a confirmé que après 1 la réaction est pratiquement complète). mois sous - concentration à sec azote à 0- .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... ........................................ 4°C - chromatographie flash 12 6.0 g - 5.0 g (sans DMSO résiduel) de >99% N/A N/A N/A sulfoxyde est dissout dans de l'acétone .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... ........................................ (30 mL). - 4.4 g de NBS (1.3 eq) sont ajoutés en une portion. - solution maintenue 1 h30 (analyse après 20 min a confirmé que la réaction est pratiquement complète). - remplacement de l'acétone par du méthanol par série de concentrations et dilutions successives. 13 8.0 g - 8.0 g de sulfoxyde est dissout dans de >99% N/A N/A N/A l'acetone (30 mL). - 7.1 g de NBS (1.2 eq + 0.2 eq) sont ajoutés en une portion + 10 mL d'acétone. - solution maintenue une nuit. Filtration effectuée pour éliminer une partie du précipité observé (intermédiaire dibromé = détermination par HPLC).
Détails expérimentaux de l'essai (12) Dans un tricol de 250mL muni d'une ampoule de coulée et d'une sonde de température, sont chargés sous ciel azote 6.05g de sulfoxyde et 30mL d'acétone. A température ambiante, sont ajoutés en une fraction 4.39 g de N-Bromosuccinimide. L'addition est exothermique (+10°C) et le milieu devient orangé puis s'éclaircit petit à petit. Après 1h30 de maintien à température ambiante, l'analyse HPLC montre que la conversion est quasi complète (>99%). Le milieu réactionnel est alors concentré à sec puis repris dans 25 mL de méthanol. 15 R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc 5 Résultats 1.73-2.10 ppm (15H, m; Ad), 2.79 ppm (3H, d, 2J=9Hz, alpha S=O), 5.48 (1H, s, alpha Br, C=0 and S=0) Exemple 5 10 Essai Quantité Conditions Conv.par Rdt (%) Pureté Aspect de HPLC par Adester HPLC 14 6.0 g .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .......................................................................... .................. > 95% brut = 96% N/A N/A - 60 mL de méthanol et 20 mL de Après HCl 12N ajouté. chromatographie - chauffage à 45°C pendant 40h. flash = 41% - - trempe inverse avec NaHCO3 FU 1400 25% suspension (100 ml) - IPE addition 75 ml - phase aqueuse extraite avec 50 ml d7PE - phase organique lavée avec NaHCO3 sol 7% (60 ml) - concentration à sec 15 4.0 g - 40 mL de méthanol et 14 mL de > 80% Crist = 27% >97% Solide HCl 12N ajouté. (jusmères = blanc - chauffage à 45°C. 29%) - precipitation observée Global=50-60% - filtration (confirmation par LC/MS que le produit désiré est obtenu), lavage à l'eau/méthanol mélange 90/10 (15 ml) 15 Détails expérimentaux de l'essai (14)
Dans un tricol de 250mL est introduit la solution méthanolique contenant le dérivé bromé preparé préalablement (voir page 25) sous ciel azote. 35mL de méthanol sont rajoutés ainsi que 20mL d'acide chlorhydrique concentré. 20 Le mélange réactionnel est chauffé à 45°C pendant 40h. Après cette période de maintien, l'analyse HPLC montre que la conversion est quasi complète (>95%).
Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution d'hydrogénocarbonate 25 de sodium (25g NaHCO3 dans 100mL d'eau). 75mL d'isopropylether (IPE) sont ensuite R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc ajoutés. La phase aqueuse est réextraite avec 50mL d'IPE. Les deux phases organiques sont rassemblées, lavées avec 60 mL d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 7% puis concentrées à sec afin de fournir 4.8 g d'une huile jaune. Résultats Ce produit a été purifié par chromatographie sur colonne afin d'avoir un rendement isolé de 41 %. (15) 1H RMN 1.72-2.06 ppm (Ad, 15H), 3.83 ppm (3H, CO2Me) Point de fusion = 64°C Exemple 6 O 0 HO HO Essai Quantité Conditions Conv.par Rdt (%) Pureté Aspect Essai de HPLC par Adester HPLC 16 0.6g - conditions du brevetWO2005106011 > 99% 36% N/A Huile N/A 17 1.9 g (HNO3/H2SO4) > 99% (20% en N/A jaune N/A - addition d'eau à la fin de la réaction phase Huile (3 ml) organique ù jaune - extraction avec DCM 2 fois (10 ml 16% en phase chaque) aqueuse) concentration à sec 32% brut - conditions du brevet W02005106011 - traitement non realisé en totalité - dosage du milieu réactionnel R:A31200\31223\31223--100215 texte dépôt final.doc
Claims (15)
- REVENDICATIONS1. Composé de formule : dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à Cl0 et R1 représente un hydroxyle ou un hydrogène, ou un sel de celui-ci.
- 2. Composé de formule : R1 o (IV) /i s R dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ouunaryl enC6àC10, ou un sel de celui-ci.
- 3. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle R est un méthyle et Rl est un hydrogène. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc 5
- 4. Procédé de préparation d'un composé de formule: dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à Cl0 et R1 représente un hydroxyle ou un hydrogène ou un sel de celui-ci, comprenant les étapes suivantes : (ii) préparation du sulfoxyde du composé de formule (II). R1 /O S R 10 dans lequel R et R1 sont définis comme précédemment.
- 5. Procédé selon la revendication 4 dans lequel le sulfoxyde est préparé en présence de l'anion DMSO. 15
- 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5 dans lequel dans le composé de formule (II) est préparé par l'étape (ia) (ia) estérification d'un composé de formule R1 ou un de ses dérivés d'acide. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc (I) 20
- 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (IV): R1 vR (IV) o // S dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ouunaryl enC6àC10, comprenant l'étape (ii) d'oxydation d'un composé de formule(III) R dans lequel R et R1 sont définis comme précédemment, ou un sel de celui-ci.
- 8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'oxydation est une halogénation, 15 de préférence une bromation, avantageusement effectuée en présence de N-bromosuccinimide.
- 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le composé de formule (III) est préparé par le procédé selon l'une des revendications 4 à 6.
- 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (V) R1 R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc 20comprenant l'étape (iii) de cétoesterification d'un composé de formule (IV) : RI \R (IV) O // s dans lequel R est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, Rl représente un hydroxyle ou un hydrogène, et X est un halogène, un alcool éventuellement protégé, de préférence sous forme sylilée, un dérivé soufré SR', avec R' qui est un alkyl en Cl à C6 ou un aryl en C6 à C10, avec un agent de cétoestérification qui est un alcool primaire ou secondaire en Cl à C6, de préférence un alcool primaire en Cl à C6, avantageusement un alcool primaire en Cl à C4, notamment le méthanol.
- 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel le composé de formule (IV) est préparé par le procédé selon l'une des revendications 7 à 9.
- 12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, comprenant en outre une étape de 15 conversion du composé de formule (V) en un composé de formule (VII) HO ou un sel de celui-ci. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc
- 13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'étape de conversion comprend les sous-étapes suivantes : (iv) oxydation du composé de formule (V) en un composé de formule : HO (v) hydrolyse du composé de formule (VI) ainsi obtenu en un composé de formule (VII) HO 10 (VII) ou un sel de celui-ci.
- 14. Procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : a. préparation d'un composé de formule (VII) par le procédé selon la 15 revendication 12 ou 13; b. amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ; c. protection de la fonction amine ; d. réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthanoprolinamide ; 20 e. cyanation de la fonction amide ; f. déprotection de la fonction amine.
- 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 14, dans lequel R est un groupe méthyle et Rl est un atome d'hydrogène. R:A31200\31223\31223--100215_texte_dépôt final.doc
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0201221A1 (fr) * | 1985-04-18 | 1986-11-12 | Pfizer Inc. | Dérivés d'acide 6-(1-acyl-1-hydroxy méthyl) pénicillanique |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0201221A1 (fr) * | 1985-04-18 | 1986-11-12 | Pfizer Inc. | Dérivés d'acide 6-(1-acyl-1-hydroxy méthyl) pénicillanique |
| WO2005106011A2 (fr) * | 2004-04-14 | 2005-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Procede de preparation d'inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase iv et de leurs intermediaires |
| WO2006100502A1 (fr) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Sterix Limited | Inhibiteurs de la 11-beta-hydroxysteroide deshydrogenase |
| US20060270870A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Kemfine Oy | Process for the preparation of adamantane derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HIROSE, K, ET AL: "Temperature dependent inversion of enantiomer selectivity in the complexation of optically active azophenolic crown ethers containing alkyl substituents as chiral barriers with chiral amines", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS II, 1997 - 1997, XP002597522 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20151030 |