CS255871B2 - Process for preparing derivatives of 6-/1-acyl-1-hydrohymethyl/-penicillanic acid - Google Patents

Description

Významy symbolů R^, R_fa a R_c jsou přitom definovány tak, že shora uvedený vzorec zahrnuje prakticky nekonečný počet sloučenin. Tento neúměrný obrovský rozsah by mohl zahrnovat i některé

1,1-dioxidy podle vynálezu. V citované práci však není ani zmínky o některé ze sloučenin podle vynálezu nebo o způsobu její přípravy, natož pak o tom, že by takovéto sloučeniny byly výhodné a vykazovaly mohutnou antibakteriální účinnost nebo/a působily jako inhibitory beta-laktamasy.

Vynález popisuje ^ntibakteriálně účinné sloučeniny, inhibitory beta-laktamasy nebo/a meziprodukty,· s parciální strukturou odpovídající obecnému vzorci

II o ve kterém n je číslo o hodnotě 0,1 nebo 2 a

X představuje hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu.

Vzhledem к jejich relativně snadné přípravě a vynikající aktivitě se vynález týká zejména antibakteriálně účinných nebo/a jako inhibitory beta-laktamasy působících sloučenin obecného vzorce I

ve kterém n je číslo o hodnotě 0,1 nebo 2,

X představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek OCOCH^;

R znamená atom vodíku nebo pivaloyloxymetylovou skupinu,

R¹ představuje alkylovou skupinu s .1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až atomy uhlíku, adámantylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu se až 12 atomy uhlíku, akylfenylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienylalkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, benzothienylovou skupinu, N-alkylpyrrolylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, N-( fenylalkyl)pyrrolylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, N-alkylindolylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, N-alkylimidazolylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, chinolylovou skupinu nebo některou z výše uvedených skupin substituovanou na alifatickém, aromatickém nebo heterocyklickém uhlíku fluorem, chlorem alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 ař 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, alkenyloxyskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo zbytkem obecného vzorce , _л

-N ^R11 kde ^R10 ^{a R}11 ^nezá^visle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, s těmi omezeními, že žádný tetrahedrální uhlík není současně vázán na atom dusíku nebo kyslíku a na fluor, chlor nebo druhý atom dusíku či kyslíku, a že žádný z dusíkových atomů není kvartérní, a farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, které v

obsahují karboxylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těchto shora uvedených sloučenin, které obsahují bázický atom dusíku.

Výhodné jsou ty shora uvedené sloučeniny, v nichž

X znamená hydroxylovou skupinu, r! představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylfenylovou nebo chloralkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu š 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylfenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části, kyanfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, alkenyloxyfenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenyloxylové části, hydroxyfenylovóu skupinu, aminofenylovou skupinu, dialkylaminofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, naftylovou skupinu, alkoxynaftylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzylovou skupinu, thenylovou skupinu, furfurylovou skupinu, fenylthiazolylovou skupinu, N-alkylmidazolylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, N-(fenylalkyl)pyrrolylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, N-alkylpyrrolylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku neob N-alkylindolylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku.

V ještě výhodnějších sloučeninách pak n má hodnotu 0 a

R¹představuje metylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, 1-metylcyklohexylovou skupinu, 1-adamantylovou skupinu, 1-amino-l-metyletylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-metylfenylovou skupinu, 4-(hydroxymetyl)fenylovou skupinu, 4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenylovou skupinu, 4-(chlorme ty lfeny lovou skupinu , 4-methoxyfeny lovou skupinu, 2-methoxyf enylovou skupinu, 4-propenyloxyfenylovou skupinu, 4-methoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu

4-fluorfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu,

4-aminofenylovou skupinu, 4-(dimetylamino)fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu,

2-ethoxy-l-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-thenylovou skupinu, 3-mety1-2-imidazolylovou skupinu, 2-fenyl-4-thiazolylovou skupinu, N-metyl-2-pyrrolylovou skupinu, N-benzyl-2-pyrrolylovou skupinu, N-metyl-2-indolylovou skupinu, N-metyl-3-indolylovou skupinu, 3-chinolinylovou skupinu nebo 1-isochinolylovou skupinu.

Nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, v nichž uhlíkový atom v postranním řetězci, nesoucí substituent X, je v konfiguraci S,‘tj. v konfiguraci odpovídající vzorci

Mezi farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami náležejí, bez jakéhokoliv omezení poue na tento výpočet, soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou 2-naftalensulfonovou a kyselinou methansulfonovou.

Mezi farmaceuticky upotřebitelné kationické soli náležejí, bez jakéhokoliv omezení pouze na tento výpočet, soli sodné, draselné, vápenaté, soli s N,N'-dimenzyletylendiaminem, N-metylglukaminem (megluminem) a dietanolaminem. Výhodnými kationickými solemi jsou soli draselné a sodné.

Pivaloyloxymetylester obecného vzorce I je představitelem esterů hydrolysovatelných na fyziologických podmínek, jimiž se míní estery často označované jako prekursory léčiv (pro-léčiva). Tyto estery jsou dobře známé a v oblasti penicilinů jsou stejně obvyklé jako farmaceuticky upotřebitelné soli. Zmíněné estery se obecně používají к zvýšení absropce při orálním podání, v každém případě se však snadno hydrolysují in vivo za regenerace původní volné kyseliny. Nejvýhodnějšími esterotvornými zbytky jsou (5-metyl-l,3-dioxol-2-on-4-yl)metylová .skupina, lH-isobenzofuran-3-on-l-ylová skupina, gama-butyrolakton-4-ylová skupina, zbytek vzorce -CHR³OCOR⁴ nebo zbytek vzorce -CHR³OCOOR⁵, kde R³ znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxycykloťiexylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnějšími esterotvornými zbytky jsou pivaloyloxymetylová a 1—(ethoxykarbonyloxy)etylová skupina.

Vynález rovněž popisuje farmaceutický prostředek pro léčbu bakteriálních infekcí, který obsahuje běžné beta-laktamové antibiotikum a sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R· představuje atom vodíku nebo esterotvorný zbytek hydrolysovatelný za fysiologických podmínek, v hmotnostním poměru od 10:1 do 1:3. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, použitelné v tomto prostředku, jsou definovány výše.

Výhodnými beta-laktamovými antibiotiky jsou peniciliny nebo cefalosporiny zavedené v klinické praxi, jako amoxicilin, ampicilin, apalcilin, azlocilin, azthreonam, bacampicilin, carbenicilin, carbenicilin-indaíiyl, carbenicilin-fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandol, cefamandol-nafate, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefbuperazon, cefmenoxim, cefonicid, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefotiam, cefoxitin, cefpimazol, cefpiramid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefuroxim, cefacetril, cefalexin, cefaloglycin, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefradin, cyclacilin, epicilin, furazlocilin, hetacilin, lenampicilin, levopropylcilin, mecilinam, mezlocilin, penicilín G, penicilín V, fenethicilin, piperacilin, pivampicilin, sarmoxicilin, sarpicilin, suncilin, talampicilin a ticarcilin, včetně jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.

Výhodné jsou rovněž kombinace inhibitorů beta-laktamasy podle vynálezu se 7-['D-(2-|4-karboxy-5-imidazolkarboxamido] ) -2-f enylacetamido] -3-[ 4- (2-sulfonatoetyl) pyridinium_: -3-cefem-4-karboxylovou kyselinou.

Dále vynález popisuje způsob léčby bakteriálních infekcí savců spočívající v orální nebo místní či parenterální aplikaci antibakteriálně účinného množství farmaceutického prostředku z předcházejícího odstavce, farmaceutický prostředek obsahující antibakteriálně účinné množství samotné sloučeniny obecného vzorce I a způsob léčby antibakteriálních infekcí aplikací antibakteriálně účinného množství samotné sloučeniny obecného vzorce I.

Konečně pak vynález popisuje meziprodukty níže uvedených obecných vzorců II, III, IV а V

(II)

(III)

(IV)

v nichž η, X a R¹ mají shora uvedený význam s tím, že přítomné hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny dimetyl-terc.butylsilylovými skupinami a primární a sekundární aminoskupiny jsou chráněny benzyloxykarbonylovou skupinou,

R⁷ představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fůrylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, N-alkylindolylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhlíku pyridylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu nebo některou z těchto skupin, popřípadě substituovanou na aromatickém nebo heterocyklickém uhlíku fluorem, chlorem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části, vždy 1 až 4 atomy uhlíku, s těmi omezeními, že žádný tetrahedrální uhlík nemůže být současně navázán na atom dusíku nebo kyslíku a na fluor, chlor, brom nebo druhý dusík či kyslík, a že žádný z dusíkových atomů není kvarterní, θ

R představuje atom vodíku neob metylovou skupinu a '

R znamená metylovou nebo etylovou skupinu.

Ve sloučeninách obecných vzorců II а III obecně odpovídají výhodné významy symboly R¹ výhodným významům uvedeným pro tento symbol výše u sloučenin obecného vzorce I. Ve sloučeninách у . Ί R obecných vzorců IV а V představují s výhodou R fenylovou nebo thienylovou skupinu, R metylovou 9 skupinu a R skupinu etylovou. Uhlíkový atom v postranním řetězci, substituovaný hydroxylovou skupinou, má s výhodou konfiguraci

která se označuje jako konfigurace S v případě, že na uhlíkovém atomu v poloze 6 není navázán brom, a jako konfigurace R v případě, že na uhlíkovém atomu v poloze 6 je navázán brom.

Nejobecněji se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují následující jsynthesou:

Metoda A

Metody

В, C, F a G

Metody D a E

cooch₂ch=ch₂ (IV) (1) CH-MgBr . Ί ^J (2) R COCHO (s chráněnými primárními a sekundárními aminoskupinami a popřípadě chráněnými hydroxyskupinami) (III) (1) (n-C₄H₉)₃SnH (Metoda B) (2) připadne odstranění chránících skupin hydroxylové funkce (Metoda G) (3) případná mono- nebo dioxidace síry pokud již oxidovaná není (Metoda F) (4) případná acylace (Metoda C)

V (II) (1) štěpení allyesterů (Metoda D) nebo benzylesterů (Metoda E) (2) odstranění chránících skupin ze všech primárních a sekundárních aminových funkcí (Metoda E)

Ψ (I)

V prvním reakčním stupni shora uvedené synthesy se dibromderivát vzorce VI rozpustí v suchém inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen, metylenchlorid nebo jejich směs, které zůstává při reakční teplotě kapalné, roztok se ochladí na -50 až -100 °C a podrobí se reakci s prakticky jedním molekvivalentem Grignardova činidla, jako metylmagnesiumbromidu v etherovém rozpouštědle, jako v dietyletheru (toto činidlo se vyrobí standardními laboratorními metodami je dostupné na trhu), přičemž se obvykle postupuje tak, že se zmíněné činidlo po částech přidává během 5 až 15 minut za udržování stejně nízké reakční teploty jak je uvedeno výše. Po deseti až třicetiminutovém míchání, které slouží к ukončení reakce a ustavení rovnováhy, se obdobným způsobem přidá glyoxal obecného vzorce X

O i и II

R -C-C-H (X) popřípadě rozpouštěný ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle. Reakční směs se 10 minut až 1 hodinu míchá při stejně nízké teplotě, pak se vylije do slabé kyseliny, jako je kyselina octová nebo roztok kyselé soli, jako chloridu amonného, a meziprodukt vzorce III se isoluje standardními metodami, jako odpařením, extrakcí a chromatografií, včetně chromatografické separace epimerů odpovídajících konfiguracím R a S v postranním řetězci

s R pokud to stabilita produktů a rozdíly v polaritě dovolují. V tomto reakčním stupni obecně převládá R-epimer, zejména pokud se jako rozpouštědlo používá toluen.

Výrazem inertní rozpouštědlo, používaným v tomto textu, se míní libovolné rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty takovým způsobem, který by nějak výrazněji snižoval výtěžek žádaného produktu»

Výchozí dibromderivát se snadno připraví z příslušné soli penicilinové kyseliny a allylbromidu, například za použití metody konkrétně popsané dále pro přípravu allyl-6,6-dibrompenicilanátu.

Potřebné glyoxaly obecného vzorce X se s výhodou před reakcí čerstvě připraví nebo čerstvě vyčistí. Příprava těchto látek je rozsáhle popsána níže v příkladech. Jednu z obecných metod přípravy potřebných glyoxalů je možno popsat následujícím syntetickým postupem:

OO i ии

R -C-OCH₃ + CH SCH

OO i ilil

R -C-CH SCH ---

OH ° I

I

R C-CH-SCH₃

1) cu(ococh₃)₂

2) dehydratace hydrátu

R¹

II II -C-C-H

Další metoda využívá acylace N-(dimethoxyacetyl)morfolinem, například podle nálsedujícího reakčního schématu:

1) (n-C₄H₉)Li

с-с-н

Další, poněkud starší obecnou metodu je možno popsat následovně:

И

R -C-CH₃

0

(viz Wagner a Zook, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, lne. , 1953, str. 288 až 289, 381 až 382).

Stereochemie na Cg v meziproduktu vzorce III nebyla specifikovaná. Při debromaci trybutylcínhydridem je však na Cg stereochemické uspořádání 6beta bez ohledu na stereochemii v poloze 6 ve sloučenině vzorce III. Tato debromace se popřípadě provádí v přítomnosti malého množství iniciátoru volných radikálů, jako je 2,2'-azobisisobutyroniltril, v inertním rozpouštědle jako v benzenu nebo toluenu. Pracuje se obykle při zvýšené teplotě (například 60 až 100 °C) tak, aby reakce proběhla v přiměřené době, ne však při tak vysoké teplotě, a£y docházelo к nežádoucí thermické degradaci.

Produkty se opět izolují a čistí standardními metodami, jak již bylo uvedeno výše, s chromatografickou separací R- a S-epimerů, která se nejčastěji provádí v tomto stupni postupu.

Pokud je žádán 1-oxid nebo 1,1-dioxid a síra dosud není v tomto žádaném oxidačním stupni, provede se její oxidace v tomto stupni postupu. Aby se předešlo vzniku nežádoucí směsi produktů v případě přípravy l-oxidů (sulfoxidů), provádí se tato oxidace s výhodou na separovaných R- resp. S-epimerech pokud jde o uspořádání v postranním řetězci. К přípravě směsi X- lalfa-oxidu (S^iO) a lbeta-oxidu (SHIUIIO) obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 1, se odpovídající sulfid (vzorce II, kde n má hodnotu 0) oxiduje v podstatě jedním molekvivalentem perkyseliny, účelně m-chlorperbenzoové kyseliny, v inertním rozpouštědle, jako v metylenchloridu nebo etylacetátu, při teplotě od 0 do 50 °C, účelně při teplotě místnosti.

Vzniklá směs produktů se izoluje standardními metodami, jako extrakcí odpařením, krystalizaci a chromatografií, včetně chromatografické separace lalfa- a lbeta-oxidů, kterou je možno podle přání uskutečnit v tomto nebo až v pozdějším reakčním stupni postupu. К výrobě

1,1-dioxidu (sulfonu) obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 2, se příslušný sulfid oxiduje nejméně dvěma molekvivalenty perkyseliny, přičemž jinak se pracuje za podmínek popsaných výše pro sulfoxidy, přičemž obdobně se provádí i izolace produktu.

Pokud má žádaný produkt obsahovat ve významu symbolu X skupinu OCOCH₃, provede se v tomto stupni synthesy s výhodou rovněž acetylace. Používají se standardní acetylační metody, jako působení acetanhydridu v přítomnosti pyridinu. Obdobně se v tomto reakčním stupni rovněž s výhodou odstraňují propenylové chránící skupiny hydroxylových funkcí, a to účelně mírně kyselou hydrolýzou nebo směsí chloridu rtuťnatého a oxidu rtuťnatého katalýzovanou hydrolýzou při teplotě místnosti. ¹

Ve finálním stupni synthesy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, se allylová chránící skupina odštěpí, obvykle se současným vznikem a isolací produktu ve formě draselné nebo sodné soli. Tato přeměna se účelně provádí reakcí v podstatě jednoho molekvivalentu etylhexanoátu sodného či draselného (nebo jiné lipofilní soli karboxylové kyseliny) v přítomnosti katalytického množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (obvykle 5 % molárních ) a trifenylfosfinu (obvykle 20 až 25 % molárních) v inertním rozpouštědle, s výhodou v takovém, v němž jsou reakční složky rozpustné a sůl žádaného produktu s alkalickým kovem poměrně nerozpustná. V tomto případě je zvlášl vhodné použití draselné soli 2-etylhexanové kyseliny v etylacetátu jako rozpouštědle. Pokud se výsledná sůl z reakční směsi nevysráží sama, lze ji vysrážet přidáním nerozpouštědla, jako etheru, nebo alternativně ji lze extrahovat vodou a pak izolovat lyofilizací.

At už se produkt z reakční směsi vysráží sám nebo vysrážen, vyjme se obvykle vodou, nečistoty se odfiltrují nebo se odstraní extrakcí a produkt se opět izoluje lyofilizací. Při tomto odstraňování chránících skupin nehraje teplota rozhodující úlohu. Obvykle se pracuje při teplotě například od 0 do 50 °C, nejúčelněji při teplotě místnosti.

Je-li žádoucí, přemění se získaná sůl na volnou kyselinu, a to v průběhu isolace nebo po isolaci, standardními metodami, například okyselením vodného roztoku soli a extrakcí volné kyseliny organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou.

Jiné farmaceuticky upotřebitelné kationické soli podle vynálezu lze rovněž připravit standardními metodami. Tak například se ekvivalentní množství příslušného hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhličitanu obsahujícího žádaný kationt, nebo aminu smísí s karboxylovou kyselinou v organickém nebo vodném rozpouštědle, s výhodou při snížené teplotě (například 0 až 5 °C), přičemž se pracuje za intensivního míchání a za pomalého přidávání báze. Výsledná sůl se isoluje zahuštěním nebo/a přídavkem nerozpouštědla.

Standardními metodami se rovněž snadno připravují farmaceuticky upotřebitelné adiČní soli s kyselinami podle vynálezu. Postupuje se například tak že se ekvivalentní množství kyseliny smísí se sloučeninou podle vynálezu, ve formě volného aminu, v organickém nebo vodně organickém rozpouštědle. Vzniklá sůl se isoluje zahuštěním nebo/a přidáním nerozpouštědla.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno alternativně žádanou sůl isolovat přímo z reakční směsi, tj. bez isolace volného aminu, přičemž se jinak používají obdobné techniky, tj. zahuštování nebo/a přidávání nerozpouštědla.

Pokud se jako chránící skupina použije namísto allylové skupiny skupina benzylová, nebo jsou-li primární či sekundární aminoskupiny chráněny benzyloxykarbonylovými skupinami, odstraňují se takovéto chránící skupiny hydrogenolysou v přížomnosti katalysátoru na bázi ušlechtilého kovu v inertním rozpouštědle, za použití obecně známých metod. Výhodným katalysátorem na bázi ušlechtilého kovu je paladium na nosiči, jako na aktivním uhlí nebo křemelině. Reakční teplota a tlak nehrají rozhodující roli, s výhodou se však pracuje za mírných podmínek (například při teplotě 0 až 50 °C, účelně při teplotě místnosti a za tlaku 160 až 800 kPa), aby se omezil na minimum výskyt vedlejších reakcí.

Meziprodukty obecného vzorce II, v němž R¹ obsahuje skupinu -CH^-ν sousedství karbonylové skupiny, se s výhodou připravují následujícím postupem:

(VI)

Metoda A (1) (2)

CHO

8 9 (kde R , R a R mají shora uvedený význam)

0	7)
Metoda В	(n-C^Hg)SnH
(]	CV)
	hydrolysa
(1	Cl) kde X = OH a R1 == R7-CH

Griggardova reakce a debromace tributylcínhydridem se provádějí shora popsaným způsobem. Hydrolýsa se uskutečňuje za mírných podmínek. Tento postup je nejvýhodnější v případě, že R⁷ znamená fenylovou nebo thienylovou skupinu.

Výchozí aldehyd potřebný pro tuto synthesu se snadno připraví básicky katalysovanou kondensací aromatického nebo heterocyklického aldehydu s 2-[l-(alkoxy)alkoxy]acetaldehydem, se souběžnou dehydratací, ve smyslu následujícího schématu:

R⁸ ' 7 9 '

R -CHO R*O-CH-O-CH₂CHO _________>

I⁸ I

----> R⁹-0-CH-0—tf^R⁷

CHO

Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R představuje zbytek hydrolysovatelného in vivo, jmenovitě povaloyloxymetylovou skupina, se připravují z odpovídajících volných kyselin nebo jejich kationických solí známými metodami běžnými v chemii penicilinů (viz například americké patentové spisy č. 3 951 954, 4 234 579, 4 287 181, 4 342 693, 4 452 796, 4 342 693, 4 348 264, 4 416 891 a 4 457 924) . Výhodné způsoby přípravy těchto esterů jsou popsány níže v příkladech provedení. Je-li to žádoucí, lze ester obsahující bázickou aminovou funkci nebo kyselou karboxylovou funkci převést metodami popsanými v předcházejícím odstavci na adiční sůl s kyselinou resp. na kationickou sůl.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují některé sloučeniny obecného vzorce 1, obecně ty, v nichž R znamená atom vodíku, in vitro antibakteriální účinnost. Tuto aktivitu dokládá měření minimálních inhibičních koncentrací (MIC) v/ug/ml proti řádě mikroorganismů. Následující postup je doporučován v práci International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B, 64 až 68 (1971)J a používá se při něm agaru s nálevem z mozku a srdce a zařízení к opakované inokulaci.

Obsah zkumavek kultivovaných přes noc se stonásobně zředí a používá se jako standardní inokulum (do Petriho misek se vnese vždy 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce a na povrch tohoto agaru se nanese 20 000 až 10 000 buněk v objemu cca 0,002 ml). Účinná látka se testuje v řadě dvanácti dvojnásobných ředění, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 /ug/ml. Stav desek se vyhodnocuje po osnináctihodinové kultivaci při teplotě 37 °C, přičemž ojedinělé kolonie se neberou v úvahu. Jako citlivost (MIC) pokusného organismu se uvažuje nejnižší koncentrace testované sloučeniny schopná úplně inhibovat růst organismu při vyhodnocování pouhým okem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují in vitro tuto antibakteriální činnost jsou tedy užitečné jako průmyslová antimikrobiální činidla, například při úpravě vody, zpracování kalů, ochraně nátěrů a ochraně dřeva, jakož i pro místní aplikace savcům. Při použití těchto sloučenin ’k místním aplikacím je často účelné mísit účinnou složku s netoxickou nosnou látkou, jako je rostlinný či minerální olej nebo změkčující krém. Obdobně je možno účinnou látku rozpustit nebo dispergovat v kapalných ředidlech Či rozpouštědlech, jako ve vodě, alkanolech, glykolech nebo směsích těchto rozpouštědel.

Ve většině případů se koncentrace účinné složky v takovémto prostředku pohybuje zhruba od 0,1 % do 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Jak bylo již rovněž uvedeno výše, mají sloučeniny vzorce I obecně dostačující antibakteriální účinnost, aby je bylo možno použít jako systemická antibakteriální činidla, a to zejména ty sloučeniny, v nichž postranní řetězec je ve výhodné konfiguraci S. Při žjišřování této účinnosti in vivo se u myší vyvolá akutní experimentální infekce intraperitoneální inokulací pokusné myši standardisovanou kulturou pokusného organismu suspendovanou v 5% žaludečním mucinu prasete. Rozsah infekce je standardisován tak, že myš dostane letální dávku organismu (tato letální dávka je minimální inokulum organismu potřebné к spolehlivému usmrcení 100 % infikovaných a neošeťřených kontrolních myší).

Skupinám infikovaných myší se pak v různých dávkách orálně nebo intraperitoneálně aplikuje testovaná sloučenina obecného vzorce I. Po ukončení testu se spočtením přežívajících exemplářů ze skupiny zvířat ošetřených určitou dávkou testované látky zjistí aktivita této látky. Aktivita se vyjadřuje jako procento zvířat přežívajících při aplikaci dané dávky, nebo se vyjadřuje v hodnotách PD^, což je vypočítaná dávka chránící 50 % zvířat před infekcí.

Ještě v obecnějším pohledu jsou sloučeniny obecného vzorce I zvlášť cenné jako účinné inhibitory mikrobiálních beta-laktamas. Tímto způsobem zvyšují zmíněné sloučeniny svoji vlastní antibakteriální účinnost konvenčních beta-laktamových antibiotik (penicilinů nebo cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím beta-laktamasu. Tato účinnost sloučenin obecného vzorce I in vitro se rovněž vyhodnocuje zjišťováním schopnosti sloučenin obecného vzorce I, v němž R představuje atom vodíku, inhibovat hydrolysu určitých beta-laktamových antibiotik enzymy beta-laktamasami. Tak například hydrolýsa ampicilinu a penicilinu G se stanovuje mikrojodometrickou metodou, kterou popsal Novick [Biochem. J. 83, 236 (1962)] , zatímco hydrolýsa cefaloridinu se měří sledováním poklesu absorbance v ultrafialovém spektru při 255 nm£O'Callaghan a spol., Antimicrob. Agents Chemother. 1968, str. 57 až 63 (1969)] .

Podmínky pro oba tyto testy jsou identické, a to použití 0,5M fosforečnanu draselného, hodnota pH 6,5 , teplota 37 °C. Reakce se zahajují přidáním beta-laktamasy prosté buněk, s výjimkou přec: kubačních pokusů, při nichž se inhibitor a enzym inkubují společně v testované směsi po dobu 10 inut před zahájením reakce přidáním substrátu. V případě extraktů Staphylococcus aureus, Est: ríchia coli, Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa, prostých buněk, je substrátem ampicilin v koncentraci 33 /дМ (13 /дд/ml) . Typické specifické aktivity beta-laktamasových preparátů činí 6 019, 88 970, 260 resp. 76 /umol/h na miligram proteinu.

Penicilín G (33 Д1М) se používá jako substrát v případě beta-laktamasy Enterobacter cloacae, která vykazuje typickou specifickou aktivitu 10 080 /umol/h na miligram proteinu.

Bezbuněčné extrakty se připravují z kultur vypěstovaných v rotační třepačce na půdě s nálevem z mozku a srdce za použití ultrazvuku (tři třicetisekundové impulsy při teplotě 4 °C, s výjimkou Staphylococcus aureus, který se rozdrtí na francouzském lisu). V případě kmenů S. aureus, P-aeruginosa a E-cloaceae se synthesa beta-laktamasy de novo vyvolá pěstováním kultury v logaritmické fázi růstu v přítomnosti subletální koncentrace penicilinu G 100, 1 000 resp. 300 /ид/ml, po dobu 2,5 hodiny.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I zvyšovat účinnost beta-laktamového antibiotika je možno prokázat pokusy, při nichž se zjistí hodnoty MIC samotného antibiotika a samotné sloučeniny obecného vzorce I (kde R znamená atom vodíku).

Tyto hodnoty MIC. se pak porovnají s hodnotami MIC zjištěnými při použití kombinace ¹ daného antibiotika se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku.

Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než bylo možno předpovídat z účinností individuálních sloučenin, považuje se to za zvýšení účinnosti. Hodnoty MIC shora zmíněných kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v Manuel of '

Clinical Microbiology, ed. Lenette, Spaulding a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce I- rovněž obecně zvyšují antibakteriální účinnost beta-laktamových antibiotik in vivo, to znamená že snižují množství antibiotika potřebné к ochraně myši proti jinak letálnímu inokulu určité bakterie produkující beta-laktamasu. Tyto testy in vivo se provádějí způsobem popsaným výše pro individuální látky, v tomto případě se však myším podávají kombinace testovaných sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku nebo zbytek esteru hydrolysovatelného in vivo, a příslušného beta-laktamového.antibiotika.

V důsledku schopnosti sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo zbytek esteru hydrolysovatelného in vivo, zvyšovat účinnost beta-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím beta-laktamasu, lze tyto látky aplikovat společně s beta-laktamovými antibiotiky při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejmén člověka. Při léčbě této bakteriální infekce je možno sloučeninu obecného vzorce I smísit s beta-laktamovým antibiotikem a tato dvě činidla tedy aplikovat současně.

Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I aplikovat separátně v průběhu léčby beta-laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného vzorce I před zahájením léčby beta-laktamovým antibiotikem.

Při současné aplikaci sloučeniny obecného vzorce I a beta-laktamového antibiotika je výhodné aplikovat směs sloučeniny obecného vzorce I a beta-laktamového antibiotika v jedné společné lékové formě.

Tento farmaceutický prostředek normálně obsahuje beta-laktamové antibiotikum, sloučeninu obecného vzorce I a zhruba 5 až 80 % farmaceuticky upotřebitelného nosiče nebo ředidla (shora uvedenými procenty se míní procenta hmotnostní). Výše zmíněný nosič se volí s ohledem na zamýšlený způsob podání. К orálnímu podání se v souladu se standardní farmaceutickou· praxí, používají tablety, kapsle, kosočtverečné pastilky, trocheje, prášky, sirupy, elixíry, vodné roztoky a suspenze apod. Poměr účinné složky к nosiči přirozeně zívisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné složky, jakož i na zamýšleném dávkování. V případě tablet určených к orálnímu podání náležejí mezi obvykle používané nosiče laktosa, citronan sodný a soli fosforečné kyseliny. Při výrobě tablet se obvykle používají rovněž různá desintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek.

Vhodnými ředidly pro výrobu tablet к orální aplikaci jsou laktosa a polyetylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, například polyetylenglykoly s molekulovou hmotností od 2 000 do 4 000. Při výrobě vodných suspensí к orálnímu podání se účinná látka kombinuje s emulgátory nebo suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat i určitá sladidla nebo/a chuřové přísady.

К parenterálnímu podání, které zahrnuje intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní injekční aplikaci, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, přičemž pH roztoku se vhodně upraví a tlumí. Celkovou koncentraci rozpustných složek v preparátech určených к intravenosní aplikaci je třeba sledovat a regulovat, aby výsledný prostředek byl isotonický. Při separátním podání se sloučeniny obecného vzorce I upravují na vhodné lékové formy obdobným způsobem.

Při použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s jinými antibiotiky beta-laktamového typu se tyto sloučeniny aplikují orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. I když konečné rozhodnutí o dávkování v humánní medicíně je věcí ošetřujícího lékaře, pohybuje se poměr denních dávek sloučenin obecného vzorce I a beta-laktamových antibiotik normálně v rozmezí zhruba od 1:30 (hmotnostně). Dále pak při použití sloučenin obecného vzorce I v kombinaci s jinými beta-laktamovými antibiotiky se denní dávka každé komponenty při orálním podání normálně pohybuje v rozmezí zhruba od 10 do

200 mg/kg.tělesné hmotnosti a denní dávka každé komponenty při parenterálním podání v rozmezí zhruba od 5 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti.

Tyto celkové denní dávky se obvykle podávají v několika dílčích dávkách. V některých případech může ovšem ošetřující lékař pokládat za nutné podání dávek vymykajících se z výše uvedených mezí.

Je známo, že některé beta-laktamové sloučeniny jsou účinné při orálním i parenterálním podání, zatímco jiné z těchto látek jsou účinné pouze při podání parenterálním. Pokud se tedy sloučenina obecného vzorce I bude používat současně (tj. ve směsi) s beta-laktamovým antibiotikem účinným pouze při parenterálním podání, je zapotřebí zpracovat ji na preparát vhodný к parenterální aplikaci. Pokud se sloučenina obecného vzorce I bude používat současně (ve směsi) s beta-laktamovým antibiotikem účinným při orální nebo parenterální aplikaci, je možno připravit kombinaci vhodnou bud к orálnímu nebo parentálnímu podání.

Dále pak je možno aplikovat prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I orálně a současně parenterálně beta-laktamové antibiotikum, stejně jako je možno aplikovat sloučeniny obecného vzorce I parenterálně a současně orálně beta-laktamové antibiotikum.

Ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R znamená acyloxymetylový derivát beta-laktamového antibiotika, hydrolysují a poskytují jak sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, tak beta-laktamové antibiotikum, čímž se zvyšuje aktivita a rozšiřuje antibakteriální spektrum těchto sloučenin v porovnání s použitím ekvivalentního množství samotného beta-laktamového antibiotika.

Při použití samotné antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I к potírání bakteriál nich infekcí savců, zejména člověka, se tato sloučenina podává jako taková nebo ve směsi s. farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly, způsobem popsaným výše.

Při použití samotných, účinnějších sloučenin obecného vzorce I к potírání bakteriálních infekcí, se budou tyto sloučeniny podávat v denních dávkách, použíbaným u jiných klinických beta-laktamových antibiotik. I když konečné rozhodnutí o dávkování v případě toho kterého pacienta je věcí ošetřujícího lékaře, používají se výše zmíněné sloučeniny normálně při orálním podání v dávkách zhruba od 20 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně a parenterálním podání v dávkách zhruba od 10 do 100 mg/kg tělesně hmotnosti denně, přičemž tato celková denní dávka se obvykle podává v několika dílčích dávkách. V některých případech může ovšem ošetřující lékař pokládat za nutné podání dávek vymykajících se z výše uvedených mezí.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádaném směru neomezuje. Chromatografie na tenkých vrstvách byly prováděny na deskách se silikagelem s detekcí UV zářením nebo/a postřikem roztokem magnetistanu draselného. Pokud není konkrétně uvedeno jinak, byla н-NMR spektra měřena v deuterochloroformu při 60 MHZ a polohy signálů v hodnotách delta (v ppm). Pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti, všechny roztoky se suší síranem sodným, všechna rozpouštědla se odpařují ve vakuu a úpravy hodnot pH se provádějí·podle potřeby bud zředěným hydroxidem sodným,nebo zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Tvaty signálů v NMR spektrech se označují následujícími zkratkami:

s = singlet d = dublet t ^e triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál

Metoda A - Grifnardovy reakce

Příklad AI _v

Allyl-6-brom-6-£l-hydroxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl] penicilanát

V dusíkové atmosféře se 23,4 g (0,059 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C, během 10 minut se к němu za udržování teploty na -78°C přidá pomocí injekční stříkačky 19 ml 3,1M roztoku metylmagnesiumbromidu v eteru (0,059 mol) a směs se ještě 15 minut míchá. Mezitím se 9 g (0,067 mol) čerstvě připraveného fenylglyoxalu rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C, pomocí hadičky se do něj během 10 až 15 minut přenese studený Grignardův roztok a směs se 30 minut míchá při teplotě -78 °C. Reakční směs se vylije do stejného objemu nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml etheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí se 500 ml vody a 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 28 g, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na 700 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etheru a hexanu jako elučního činidla.

Přůběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Získá se 12,0 g (45 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,6 (etylacetát- hexan 1:1),

R_f = 0/4 (etylacetát - hexan 1:2).

Tento produkt je tvořen směsí diastereoisomerů s konfigurací R a S v postranním řetězci, s nespecifikovaným stereochemickým uspořádáním na C^.

Příklad A2

Bentyl-6-brom-6-[^l-hydroxy-2-oxo-2- (fenyl) etyl] penicilinát

Postupem podle příkladu AI s tím rozdílem, že se к extrakci použije etylacetátu namísto etheru, se 8,35 g (0,021 mol) benzyl-6,6-dibrompenicilanátu a 3,0 g (0,024 mol) fenylglyoxylu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, ktei^á se vyčistí velmi rychlou chromatografii na krátkém sloupečku silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 1,8 g žádaného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,5 (hexan - etylacetát 2:1).

Produkt je tvořen směsí diastereoisomerů s konfigurací R a S v postranním řetězci, s nespecifickým stereochemickým uspořádáním na Cg.

₁H-NMR: 1,36 a 1,59 (2s, 3H) , 1,59 (s, 3H), 4,14 a 4,36 (2d, 1H), 4,43 a 4,53 (2s, 1H),

5,22 (s, 2H), 5,48 a 5,81 (2s, 1H), 5,59 a 5,56 (2d, 1H), 7,32 až 7,93 (m, 10H).

Příklad АЗ

Allyl-6-brom-6-(R- a S-l-hydroxy-2-oxopropyl)penicilanát

Postupem podle příkladu AI, pouze s tím rozdílem, že se к extrakci roztoku chloridu amonného použije namísto etheru etylacetát, se 2,7 g (0,006 9 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 0,5 g (0,006 9 mol) metylglyoxalu převede na 2,6 g surové sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě oleje. Tento olejovitý materiál se podrobí velmi rychle chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu (3:1) jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.

Získá se sloučenina uvedená v názvu ve dvou isomerních formách:

méně polární (mp) - R-epimer pokud jde o postranní řetězec a polárnější (p) - S-epimer pokud jde o postranní řetězec.

U žádného z těchto produktů nebyla zjišťována stereochemie na .

R-epimer (mp):

Výtěžek 180 mg.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,75 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,19 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,58 (s, 1H),

4,67 (m, 3H), 5,37 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,91 (m, 1H).

IČ (chloroform): 3 550 (š), 2 990 (w), 1 795 (s), 1 750 (s), 1 380 (m), 1 310 (m), 1 250 (m), 1 100 (m) cm ¹.

V tomto i následujících IČ spektrech mají zkratky u jednotlivých pásů následující významy:

b = široký pás w = slabý pás m = středně silný pás v' s = silný pás

S-epimer (p):

Výtěžek 115 mg..

Chromatografie na tenké vrstvě:'

R_f = 0,65 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,68 (m, 3H), 5,36 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,93 (m, 1H).

IČ (chloroform): 3 550 (b), 2 990 (w), 1 795 (s), 1 750 (s) , 1 380 (m), 1 259 (m),

100 (m) cm

Příklad A4 .

Allyl-6-brom-6*-[l-hydroxy-2-oxo-2- (2-furyl) etyí] penicilinát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu, pouze s tím rozdílem, že se jako elučníčinidlo použije směs hexanu a etylacetátu v poměru 2:1, se 10,0 g (0,025 mol) allyl-

6,6-dibrompenicilanátu a 3,5 g (0,028 mol) čerstvě připraveného 2-furylglyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, ve formě směsi diastereoisomerů. Výtěžek činí 60 mg.

Chromátografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,05 (etylacetát - hexan 1:1).

1H-NMR: 1,42 (s,	3H) ,	1,63 (s, 3H)	, 4,49	a 4,52	(2s, 1H),	4,68	(m, 3H), 5,36 (m, 3H),
5,89 (d,	1H) ,	5,92 (m, 1H)	, 6,59	(m,	1H)	, 7/41 (m,	1H) ,	7,63 (m, 1H).
IČ (deuterochloroform)	: 3 500 (b),	2 940	(w) ,	, 1	795 (s), 1	750	(s), 1 680 (s), 1 575 (w)
		1 470 (m),	1 380	(m) ,	, I	310 (m), 1	090	(m), 1 035 (m), cm’1.

Příklad A5

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyfenyl)-etyl] penicilanát

Používá se postup popsaný v příkladu AI s tím rozdílem, že se roztok 6,5 4-methoxyfenylglyoxal-monohydrátu v tetrahydrofuranu před reakcí s Grignardovým roztokem tři hodiny odvodňuje mícháním s molekulárním sítem -10 (3 . ÍO”¹^) při teplotě místnosti, a že se к extrakci reakční směsi používá namísto etheru etylacetát. Tímto způsobem se 20 g’allyl-6,6-dibrompenicilanátu převede na 17,2 g surové sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě oleje. Část tohoto produktu o hmotnosti 10 g se podrobí velmi rychle chromatografií na 400 g silikagelu, za použití směsi stejných dílů etheru a hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,57 g sloučeniny ubedené v názvu; ve formě směsi diastereoisomerů.

^H-NMR: 1,41 a 1,45 (2s, 3H), 1,61 a 1 62 (2s, 3H), 3,85 (m, 5H), 4,38 a 4,55 (2s, 1H),

4,65 (m, 2H), 5,35 (m, 2H) , 5,55 a 5,82 (2s, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,97 a 8,01 (2m, 4H).

Příklad A6 ·

Allyl-6-brom-6-[R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)-etyl] penicilinát

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu, ale za použití molekulárního síta (4 . 10^_10m), se 1,9 g (0,013 6 mol) čerstvě destilovaného (2-thienyl)glyoxalu a 5,2 g (0,013 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu převede na 4 g surové sloučeniny uvedené v názvu. Tento surový produkt poskytne po velmi rychlé chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexanu a etylacetátu (2:1) jako elučního činidla 1,3 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, ve formě směsi diastereisomerů.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,7 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,45 a 1,46 (2s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,44 a 4,52 (2s, 1H), 4,45 (š, 1H), 4,5 až

4,7 (m, 2H), 5,24 až 5,50 (m, 2H), 5,6 a 5,84 (2s, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,9 (m, 1H).

IČ (chloroform): 3 500 (b), 2 955 (w), 1 795 (s), 1 750 (s), 1 670 (s), 1 610 (w),

410 (m), 1 360 (m), 1 275 (s), 1 050 (m).

Tato příprava se znovu opakuje za použití 6,0 g (0,042 mol) (2-thienyl)glyoxalu a 16 g (0,04 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu. Získá se 16 g surové směsi produktů uvedených v názvu.

Tato směs se pečlivěji chromatografuje za použití směsi etheru a hexanu (3:2) jako elučního činidla. Získají se·následující R- a S-epimery s nespecifikovanou stereochemií na :

S-epimer (méně polární): 1,3 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,6 (ether - hexan 3:2)

Rf - 0,7 (etylacetát - hexan 1:1).

Směs epimerů: 1,5 g

R-emiper (polárnější): 2,8 g

Chromatografie na tenké vrstvě.

R_f = 0,5 (ether - hexan 3:2)

R_f = 0,7 (etylacetát - hexan 1:1).

Příklad A7

Allyl-6-brom-6-[ l-hydroxy-2-oxo-2- (1-naftyl) etyl]penicilanát

Postupem podle příkladu A2 se 4,25 g (0,023 mol) (1-naftyl)glyoxalu a 9,21 g (0,023 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se nejprve izoluje ve formě suché pěnivité látky, jež po chromatografii na 400 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etheru a hexanu jako elučního činidla poskytne 5,38 g vyčištěného produktu uvedeného v názvu, ve formě směsi isomerů.

Chromátografie na tenké vrstvě:

Rf ~ 0,3 (ether - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,33, 141 a 1,51 (3S, 6H) , 4,40 a 4,49 (2s, 1H) , 4,65 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) ,

5,46 a 5,85 (2s, 1H), 5,59 (m, 1H), 7,40 až 8,78 (m, 7H).

Příklad A8

Allyl-6-brom-6-QR-2-(1-ethoxy)ethoxy)-l-hydroxy-3-(fenyl)prop-2-enyl] penicilanát

4,25 g (0,010 6 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu se za míchání, pod dusíkem rozpustí ve 100 ml toluenu, roztok se ochladí na -78 °C a stejně jako v příkladu Al. se к němu přidá 34,1 ml 3,1M metylmagnesiumbromidu v etheru (0,106 mol). К směsi se pak přikape 2,13 g (0,009 7 mol) 2-[ 1-fethoxy) ethoxy]-3-fenylpropenalu v 10 ml toluenu a v míchání se pokračuje ještě 1,5 hodiny při teplotě -78 °C. Reakční směs se vylije do nadbytku roztoku chloridu amonného, zředí se 200 etheru a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml čerstvého etheru, všechny tři organické vrstvy se spojí, promyjí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 5,95 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,32 a 0,38 (ether - hexan 1:1).

Produkt je tvořen v podstatě R-diastereoisomerem (postranní řetězec s R- a S-epimery v 1-(ethoxy)ethoxylovém postranním řetězci a s nespecifikovanou stereochemií na. Cg.

Příklad А 9

AI 1 у 1-6-brom-6-Γ R-2- (1-ethoxy) et.hoxy) -l-hydroxy-3- (2-thienyl) prop-2-etyl] pěnic i laná t

Postupem podle předcházejícího příkladu se 2,06 g (0,005 2 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 1,17 g (0,005 2 mol) 2-! 1-(ehtoxy)ethoxyj-3-(2-thienyl)propenalu převede na 3,1 g;olcjovitc sloučeniny uvedené v názvu, tvořené v podstatě všemi R-diastereoisomery v postranním řetězci, s nespecifikovanou stereochemií na C,.

o

Chromatografie na tenké vrstvě: .

R_f. = 0,28 (ether - hexan 1:1).

hl-NMR: 1,22 (m, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,60 (d, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 3,70 (ni, 2H) , 4,34 (m, 1Я) , 4,61 (s, 2H) , 4,47 (m, 3H) , 5,44 (τη, 2H) , 5,94 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 6,45 (ABq, 1H), 7,17 (m, 3H).

Příklad A10 '

Allyl-6-brom6-[l-hydroxy-2-oxo-2-(4-dimetylaminofeny1)etyl] pěnicilanát

3,5 g (0,018 mol) (4-dimetylaminofenyl)glyoxal-monohydrátu, připraveného postupem podle níže uvedené přípravy 22, se rozpustí, ve 150 ml benzenu, roztok se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou к odstraňování vody a pak se odpaří. Pevný zbytek se vyjme 50 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se dále vysuší nad molekulárním sítem a zfiltruje se, čímž se získá 0,018 mol bezvodého (4-dimetylaminofenylglyoxalu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu. Tento materiál se postupem podle příkladu A2 nechá reagovat se 7,82 g (0,019) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a metylmagnesiumbromidu. Po chromatografii se získá 2,15 g olejovitého produktu uvedeného v názvu, ve formě směsi diastereoisomerů (R- a S- v postranním řetězci, nespecifikovaná stereochemie na C^) .

bi-NMR: 1,42 a 1,50 (2s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 4,05 (m, 1H), 4,40 a 4,60 (2s, 1H) , 4,72 (m, 2H) , 5,50 (m, 3H) , 5,87 (s, lil), 5,95 (m, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H). ’

Pří к lad All

AIlyl-6-brom-6-fl-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluorfenyl)etyljpenicilanát (toluenový roztok)

13,0 g (0,032 6 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu, 12,34 ml 2,9M metylmagnesiumbromidu v etheru ( 0,035 8 mol) a 4,95 g (0,032 6 mol) (4-fluorfenyl)glyoxalu se postupem podle příkladu AI nechá reagovat v tetrahydrofuranu. К reakční směsi se přidají 4 ml kyseliny octové ve ml tetrahydrofuranu, směs se ohřeje na teplotu místnosti, tetrahydrofuran se odpaří, odparek se zředí 300 ml toluenu, promyje se 200 ml vody, převrství se 200 ml čerstvé vody a jeho pH se zředěným hydroxidem sodným nastaví na hodnotu 8,0. Organická vrstva se oddělí, jednou se promyje 200 ml roztoka chloridu sodného a vysuší se. Výsledný roztok produktu uvedeného v názvu, který je ve formě směsi diastereoisomerů, se přímo používá v následujícím reakčním stupni.

Chromatografie na tenké vrstvě: .

R_f = 0,4 (toluen - ether 9:1).

Příklad A12

Allyl-6-brom-6- R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-propenyloxy)feny1)etyl] pěnicilanát

Analogickým způsobem jako v příkladu A2, ale za použití směsi etheru a hexanu (2:3) jako elučního činidla se 5,83 g (0,015 mol) ally1-6,6-dibrompenicilanátu, 4,48 ml 3,1M roztoku metylmagnesiumbromidu v etheru (0,015 mol) a 2,78 g (0,015 mol) Čerstvě destilovaného f4-(propenyloxy)-fenyl] glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt rezultující ve výtěžku 7,78 g se nejdříve izoluje bez chromatografie jako směs isomerů.

¹H-NMR: 1,46 a 1,52 (2s, 3H), 1,68 (s, 3H) , 1,75 (dd, 3H) , 4,45 a 4,61 (2s, 1H) , 4,73 • (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,3 až 5,8 (m, 1H), 5,60 a 5,90 (2s, 1H), 6,0 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 8,1 (m, 2H).

Chromatografií se shora uvedená směs rozdělí na R- a S-epimery s nespecifikovanou stereochemií na Cg.

S-epimer (méně polární):

1/01 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,32 (hexan - ether 1:1).

R-emiper (polárnější):

1/13 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,28 (hexan - ether 1:1).

Příklad A13

Allyl-6-brom-6-[r-2-(3-thienyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát ’

Ve 100 ml suchého toluenu se pod dusíkem rozpustí 9,10 g (0,022 8 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu, roztok se ochladí na -78 °C a za chlazení pevným oxidem uhličitým v acetonu se к němu pomocí injekční stříkačky nejprve během 15 minut přidá 7,35 3,10M etherického roztoku metylmagnesiumbromidu (0,022 8 mol) a po 12 minutách pak během 10 minut 3,20 g (0,022 8 mol) čerstvě destilovaného (3-thienyl)glyoxalu v 15 ml toluenu. Po dalších 45 minutách, během nichž se reakce provádí při teplotě -78 °C, se reakční směs vylije do 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se třikrát vždy 150 ml etheru. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 100 ml vody a jednou 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 11,5 g olejovitého zbytku. Žádaný R-epimer s nespecifikovanou stereochemií na Cg se izoluje chromatografií na silikagelu, sledovanou chromatografií na tenké vrstvě. Elucí směsí stejných dílů hexanu a etheru se získá 6 g žádaného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,3 (ether - hexan 3:2).

Příklad A14

Allyl-6-brom-6-[2-(l-metyl-2-pyrrolyl)2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu reakcí 5,90 g (0,015 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 2,03 g (0,015 mol) (1- '

-metyl-2-pyrrolyl)glyoxalu.

Po jednohodinové reakci při teplotě -78 °C se přidá 1,26 ml (0,023 mol) kyseliny octové v 10 ml tetrahydrofuranu, směs se ohřeje na teplotu místnosti, zředí se stejnými objemy toluenu a vody, hodnota pH se zředěným hydroxidem sodným upraví na 8,5, vodná fáze se oddělí a promyje se 40 ml čerstvého toluenu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 40 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu, ve formě směsi R- a S-epimerů v postranním řetězci, s nespecifikovanou stereochemií na C₆.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,8 (dichlormetan - etylacetát 11:1).

Všechen získaný produkt se přímo používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B17) .

Příklad A15

Allyl- 6-brom-6-[2-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu A14 se 12,8 g (0,032 1 mol) allyl-6,6-dibrompenicilinátu a 6,84 g (0,032 1 mol) (l-benzyl-2-pyrrolyl)glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se izoluje jako roztok ve 400 ml toluenu, používaný přímo v následujícím reakčním stupni (viz příklad B18).

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,85 (toluen - etylacetát 9:1).

Příklad A16

Allyl-6-brom-6-[2-(2-methoxyfenyl)-l-hydroxy-2-oxo-etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu A13 se 12,2 g (0,031 mol) allyl-6,6-dibrompenicilinátu a 5,00 g (Q.,031 mol) (2-methoxyfenyl) glyoxalu převede bez chromatografie na 15,3 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě směsi isomerů.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,16 (hexan - etylacetát 3:2).

Příklad A17

Allyl-6-brom-6-(l-hydroxy-3,3dimetyl-2-oxobutyl)penicilanát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu Al, a to reakcí 15,96 g (0,04 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 4,57 g (0,04 mol) (terč, butyl)glyoxalu. Po třicetiminutové reakci při teplotě -78 °C se reakce přeruší rychlým přidáním

4,56 ml (0,08 mol) kyseliny octové, reakční směs se ohřeje na 0 °C, zředí se stejnými objemy toluenu a vody, hodnota pH se upraví na 7,5 organická vrstva se oddělí, promyje*se jednou 200 ml vody a jednou 200 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se.

Získá se roztok sloučeniny uvedené v názvu (směs epimerů v postranním řetězci), který se všechen přímo používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B20).

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,35 а 0,65 (toluen - etylacetát 9:1)

Rf = 0,65 a 0,95 (dichlormethan - etylacetát 9:1).

Příklad A18

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-(N-mety1-2-indolyl)-2-oxoetylJ penicilanát

22,38 g (0,056 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 10,5 g (0,056 mol) (N, metyl-2-indolyl)glyoxalu se nechá reagovat postupem podle přecházejícího příkladu. Po přerušení reakce přídavkem kyseliny octové a po ohřátí reakční směsi na 0 °C se směs vylije do 200 ml vody a 200 ml etylacetátu a hodnota pH se uprací na 3,0. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se čerstvým etylacetátem. Organické vrstvy se spojí, extrahují se postupně jednou 200 ml vody, jednou 200 ml vody, jejíž pH bylo upraveno na 8,5, jednou 200 ml vody a jednou 200 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá.olejovitá sloučenina uvedená v návzu, která se všechna používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B21).

Příklad AI 9

AIly1-6-brom-6-[l-hyfroxy-2-(l-metyl-2-imidazolyl)-2-oxoetyl]penicilanát

Analogickým způsobem jako v příkladu A17 se z 0,52 g (0,001 3 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 0,18 g (0,001 3 mol) (1-metyl-2-imidazolyl)glyoxalu připraví toluenový roztok sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,9 (dichlormetan - etylacetát 1:1).

Všechen tento roztok se používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B22).

Příklad A20

Allyl-6-brom-6-[2-(2-benzothieny1)-l-hydroxy-2-oxoety 1] penicilanát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu A14 z 8,39 g (0,021 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu a 4,0g (0,021 mol) (2-benzothienyl)glyoxalu. Zhruba po třicetiminutové: reakci při teplotě -78 °C se reakční směs vylije do 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 200 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 200 ml vody a jednou 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří, získá se sloučenina uvedená v názvu, která izoluje ve formě oleje o hmotnosti 12 g, který stále ještě obsahuje toluen. Všechen tento produkt se přímo používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B23).

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,32 a 0,41 (hexan - etylacetát 2:1) -tyto hodnoty svědčí o přítomnosti epimerů v postranním řetězci.

Příklad A21

Allyl-6-brom-6-[ l-hydroxy-2-oxo-2- ( 2-'fenyl-4-thiazo 1. 1 )etylj penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 7,35 g (0,018 mól) allyl-6,6-. dibrompenicilanátu a 4,0 g (0,018 mol) (2-fenyl-4-thioazolyl)glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Produkt se získá ve výtěžku 10,6 g a všechen se přímo používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B24).

Chromatografie na tenké vrstvě (hexan - etylacetát 3:1) svědčí o přítomnosti tří látek o Rf 0,030, 0,24 a 0,18, z nichž je hlavním produktem látka o Rf 0,24.

Příklad A22

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-2-oxoetyl] penicilanát

3,5 g (4-metylfenyl)glyoxal-hydrátu se podrobí destilací v kuličkovém destilačním aparátu (105 °C, 100 Pa). Získá se 2,0 g (0,013 5 mol) (4-metylfenyl)glyoxalu, který se ihned rozpustí ve 25 ml toluenu a nechá se reagovat s 5,38 g (0,013 5 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu, souběžně převedeného postupem podle příkladu A14 na Grignardovo činidlo. Reakce se provádí

1,5 hodiny při teplotě -78 °C, načež se přeruší a produkt se’ izoluje postupem podle příkladu A20. získá se surová olejovitá sloučenina uvedená v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě.

Rf = 0,27 a 0,32 (hexan - etylacetát 4:1) - tyto hodnoty svědčí o přítomnosti epimerů v postranním řetězci.

Příklad A23

AIlyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-oxoetyl]penicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu. Ze 7 g (4-metoxykarbonylfenyl)glyoxalhydrátu se destilací získá 6 g bezvodého (4-methoxykarbonylfenyl)glyoxalu, který se reakcí s 12 g (0,03 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Konečný toluenový roztok se zahustí na obj§m 200 ml a přímo se použije v následujícím reakčním stupni (viz příklad B26).

Chromatografie na tenké vrstvě svědčí o přítomnosti tří produktů o R_f 0,43, 0,35 a

0,29 (hexan - etylacetát 2:1).

Příklad A24

Allyl-6-brom-6-£l-(4-kyanfenyl)-1-hydroxy-2-oxoetyl]penicilanát /

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu A22. Ze 7 g (4-kyankarbonylfenyl)glyoxalhydrátu se destilací získá 6 g bezvodého (4-kyankarbonylfenyl)glyoxalu, který se reakcí se

14,7 g (0,037 mol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, izolovanou ve výtěžku 15,8 g ve formě oleje.

Chromatografie na tenké vrstvě:

/ R_f = 0,24, 0,30, 0,35 (hexan - etylacetát 2:1).

Příklad A25

Allyl-6-brom-6-(l-hydroxy-2-oxo-3-metyl-3-fenoxybutyl)penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu A22 se 1,5 g (6,9 mmol) čerstvě destilovaného (1-benzyloxy-l-metyletyl)glyoxalu a 2,75 g (6,9 mmol) allyl-6,6-dibrompenicilanátu převede na 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstv+:

R_f = 0,30, 0,40, a 0,49 (hexan - etylacetát 3:1).

Příklad A26

Allyl-6-brom-6-[ l-hydroxy-2-oxo-3,3-(spirocyklohexyl)butyl] penicilanát

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se 12 g (0,03 mol) (1-metylcyklohexyl)glyoxalu převede na 12 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f=0,39 a 0,43 (hexan - etylacetát 4:1).

Příklad A27

Allyl-6-brom-6-Ql-hydroxy-2-oxo-2-(1-adamantyl)etyl] penicilanát

Postupem popsaným níže v příkladu A28 se 3,0 g (0,021 mol) (1-adamantyl)glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve výtěžku 10,7 g ve formě pěnovité látky.

Chromatografie na tenké vrstvě.

R_f = 0,26 (hexan - etylacetát 4:1).

Příklad A28

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-oxo-2-(4-terč.butyldimetylsiloxymetyl)fenyl)etyl] penicilanát

10,0 g (0,025 mol) ally 1-6,6-dibrompenicilanátu se rozpustí ve 200 ml dichlormetanu·, roztok se ochladí na -78 °C a za udržování teploty pod -70 °C se к němu pomalu přidá 8,73 ml 3M etherického roztoku metylmagnesiumbromidu (0,025 mol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě -75 °C, pak se к ní pomalu přidá 4-íterc. butyldimetylsiloxymetylfenyl)glyoxal (čerstvě vydestilovaný ze 7 g hydrátu) v 75 ml dichlormetanu, reakční směs se ještě 1,5 hodiny míchá při teplotě -75 °C, načež se vylije do stejného objemu nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát vždy 100 ml dichlormetanu. Všechny čtyři organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 200 ml vody a dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 12,4 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,45 a 0,49 (hexan - etylacetát 2:1).

Příklad A29

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl)etyl] penicilanát

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se 1,0 g (5,2 mmol) f4-(1-hydroxy-1-metyletyl)fenyl]glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která rezultuje ve formě oleje, ve.výtěžku 2,9 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,26, 0,30 (hexan - etylacetát 1:1).

Příklad A30

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(chlormetyl)fenyletyljpenicilinát

Za použití postupu podle příkladu A28 se 4,0 g (0,022 mol) [4-(chlormetyl)fenyl] glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Nejprve se získá 9,7 g olejovitého materiálu, který chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 7:4 jako elučního činidla poskytne následující tři isomery:

0,49

9

isomerů,

který

při

chromatografii

na

tenké

vrstvě

v

systému

hexan

- etylacetát

1:1

má Rf

=

0,51;

0,61

9

isomerů,

který

při

chromatografii

na

tenké

vrstvě

v

systému

hexan

- etylacetát

1 :1

má Rf

=

0,42 a

0,64

9

isomerů,

který

při

chromatografii

na

tenké

vrstvě

v

systému

hexan

- etylacetát

1:1

má Rp

=

0,37.

Nejméně polární isomer má v postranním řetězci stereochemii S a dva polárnější isomery mají v postranním řetězci výhodnou stereochemii R, přičemž jedním z nich je 6-alfa-brom-isomer a druhým 6-beta-isomer.

Příklad A31

Allyl-6-brom-6-[l-hydroxy-2-(N-metyí-3-indolyl)-2-oxoetyl] penicilanát

Analogickým způsobem jako v příkladu A18 se 8,0 g (0,043 mol) (N-metyl-3-indolyl)glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se postupem popsaným ve výše zmíněném příkladu isoluje ve formě oleje. Všechen tento olejovitý produkt se používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B34).

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,05, 0,15 (toluen - etylacetát 9:1).

Příklad A32

Allyl-6-brom-6- [3- (benzyloxykarbonylamino) -l-hydroxy-3-nietyl-2-oxobutyl penicilanát

Analogickým způsobem jako v příkladu A8 se 4,41 g (0,018 mol) fl-(benzyloxykarbonylamino)-1-metyletyl] glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se izoluje ve formě oleje, ve výtěžku 9,84 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f 0,42 (etylacetát - hexan 2:3).

Příklad A33

Allyl-6-brom-6-f1-hydroxy-2-oxo-2-(4-benzyloxykarbonylamino)fenyl)etyljpenicilinát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu A13, pouze s tím rozdílem, že se jako eluční činidlo při chromatografii použije směs acetonu a chloroformu v poměru 1:19. Tímto způsobem se 5,0 g (0,017 6 mol) [4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl] glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, izolovanou ve formě směsi isomerů. Výtěžek činí 3,43 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,28, 0,35 (aceton - chloroform 1:19).

Příklad АЗ 4

Allyl-6-brom-6-|l-hydroxy-2-oxo-2-(2-ethoxy-1-naftyl)etyl] penicilanát

Analogickým způsobem jako v příkladu A8 se 4,50 g (1,97 mmol) (2-ethoxy-l-naftyl)glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve formě hustého oleje, ve výtěžku 11,02 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,35, 0,50 (hexan - etylacetát 2:1).

Všechen získaný produkt se používá v následujícím reakčním stupni (viz příklad B37).

Příklad A35

Ally 1-6-brom¹-6-[l-hydroxy-2-oxo- (3-hydroxyfenyl) etyl] penicilanát

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu A2 s tím, že se jako eluční činidlo použije směs stejných dílů hexanu a etylacetátu. Tímto postupem se 3,0 g (0,019 mol) (3-hydroxyfenyl)glyoxalu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující po chromatografii ve výtěžku 0,59 g.

¹H-NMR: 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,50 (m, 3H), 5,20 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,95 (d, 1H J = 4Hz) , 7,13 (t, 1H, J = 4Hz), 7,28 (m, 2H), 7,63 (šs, 1H).

Příklad A36

Allyl-6-brom-6-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(3-chinolyl)etyl]penicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu A8 s tím, že se chromatografie surového produktu provádí za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu jako elučního činidla. Timto způsobem se (3-chinolyl)glyoxal (čerstvě připravený dehydratací 1,4 g hydrátu rozpouštěného v toluenu přidáním polovičního objemu tetrahydrofuranu) převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve výtěžku 0,25 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,3 (hexan - etylacetát 1:1).

Příklad A37

Allyl-643ram-6-[^R-l-hydroxy-2“OXO-2- (4-hydroxyfenyl) etyl] penicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu s tím, že«se při chromatografii používá jako eluční činidlo směs hexanu a etylacetátu v poměru 2:1. Tímto způsobem se (4-hydroxyfenyl)glyoxal (0,22 g materiálu čerstvě připraveného destilací 1,5 g hydrátu) převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve výtěžku 0,16 g.

¹H-NMR: 1,49 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 5,40 (т, 4H), 5,59 (s,

1H), 5,81 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), J = 6Hz), 7,87 (d, 2H, J = 6Hz).

Příklad A38

Allyl-6-brom-6-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-naftyl)etyl] penicilanát

Analogickým způsobem jako v příkladu A8 se 3,3 g (0,02 mol) (2-naftyl)glyoxalu převede na 11,6 g surového produktu uvedeného v názvu, který po chromatografii na silikagelu poskytne 2,11 g směsi 6-alfa-brcm- a 6-beta-brom-isomerů s R-konfigurací v postranním řetězci.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,37, 0,42 (hexan - etylacetát 2:1).

Metoda В - debromace

Příklad B1

AIly1-6-beta-[r- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-)fenyl)etyl] penicilanát

6,0 g (0,013 2 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu AI ve 100 ml benzenu se vysuší a zfiltruje se do reakční baňky. V dusíkové stmosféře se přidá 3,6 ml (0,013 2 mol) tributylcínhydridu a směs se 1,75 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Přidá se dalších 1,8 ml (0,006 6 mol) hydridu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě další hodinu. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě stále ještě o přítomnosti určitého množství výchozího materiálu, přidá se 10 mg materiálu. Přidá se 10 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu a ve varu pod zpěrným chladičem se pokračuje ještě 1 hodinu. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml acetonitrilu, roztok se promyje třikrát vždy 100 ml hexanu a acetonitril se odpaří. Získá se 6,0 g olejovité surové směsi produktů uvedených v názvu.

Sloučeniny uvedené v názvu se oddělí a vyčistí chromatografií na 600 g silikagelu, za použití směsi stejných dílů etheru a hexanu jako elučního činidla. Polárnější komponenta (p) je tvořena S-epimerem, méně polární komponenta (mp) R-epimerem.

S-epimer (p): 1,29 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,3 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,90 (šs, 1H), 4,03 (dd, 1H, J = 4,8 9 Hz), 4,48 (s, 1H), 4,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,27 až 5,47 (m, 2H), 5,57 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,94 (m, 1H), 7,45 až 8,04 (m, 5H, Ar).

IČ (chloroform): 3 551 (b), 2 965 (m), 1 769 (s), 1 759 (s), 1 690 (s), 1 601 (m), 1 450 (m), 1 270 (s) , 980 (m)' cm’¹.

Přesná hmotnost:

vypočteno 375,114 1 nalezeno 375,111 5.

Stereochemie S-epimeru byla potvrzena krystalovou rentgenografií.

R-epimer (mp): 0,74 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,2 (etylacetát - hexan 1:1).

¹II-NMR: 1,47 (s, 3H) , 1,70 (s, 3H) , 3,98 (dd, 1H , J = 4,5, 6,2 Hz), 4,23 (s, 1H) , 4,63 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 5,23 až 5,44 (m, 3H), 5,98 (m, 1H), 7,30 až 8,01 (m, 5H).

IČ (chloroform): 3 472 (b) , 2 968 (m) , 1 785 (s), 1 749 (s) , 1 689 (s), 1 602 (m), 1 450 (m), 1 247 (s), 985 (m).

Přesná hmotnost:

vypočteno 375,114 1 nalezeno 375,114 9.

Při shora 2míněné chromatografii se rovněž získá mezifrakce o hmotnosti 0,64 g, která je tvořena směsí výše uvedených isomerů, vhodnou pro opakované dělení.

Příklad B2

Benzyl-6-beta-|R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl]penicilanát

Pracuje se analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu s tím, že se při chromatografii na silikagelu použije jako eluční činidlo směs hexanu a etylacetátu v poměru 2:1.

Tímto postupem se 0,65 g (0,001 3 mol) produktu uvedeného v názvu příkladu A2 převede na sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu. Získají se následující produkty:

mg méně polárního R-epimeru;

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_ = 0,35 (hexan - etylacetát 2:1).

200 mg směsi epimcrů;

160 mg polárnějšího S-epimeru;

Chromatografie na tenké vrstvě.

R_f = 0,25 (hexan - etylacetát 2:1).

¹H-NMR (R-epimer): 1,35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s,

2H), 5,45 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,55 (dd, 1H, J = 6, 9,5 Hz), 7,25 až 8,10 (m; 10H).

Příklad B3

Allyl-6-beta-(S-l-hydroxy-2-oxopropyl)pěnicilanát

0,18 g (0,000 46 mol) méně polárního (R) produktu uvedeného v názvu příkladu A3 se rozpustí ve 3 ml. benzenu, roztok se vysuší a zfiltruje se do reakční baňky. Přidá se 0,14 ml (0,000 52 mol) tributylcínhydridu, směs se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se na olejovitý zbytek a ten se podrobí chromatografii na jemném silikagelu. Získá se 43 mg lsoučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,4 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,50 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,82 (dd, 1H, J = 4,5, 8,5 Hz), 4,50 (s, 1H), 5,35 (го, 2H), 5,56 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,92 (m, 1H).

IČ (chloroform): 3 495 (b) , 2 985 (v/), 1 775 (s) , 1 750 (s), 1 730 (s) , 1 370 (m) , 1 270 (m), 1 155 (m), 980 (n) cm¹.

Příklad B4

Ally1-6-beta-(R-l-hydroxy-2-oxopropy1)ponicilanát

К 700 mg (0,001 8 mol) polárnějšího (S) produktu z příkladu A3 ve 25 ml benzenu se přidá 0,53 ml (0,002 0 mol) tributylcínhydridu, směs se 3,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní přidá dalších 0,3 ml hydridu a 5 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu, reakční směs se ještě další 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografii na jemném silikagelu, za použití směsi hexanu a etylacetátu (3:1) jako elučního činidla. Získá se 160 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,75 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,52 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 6,0, 10,0 Hz), 4,7 (m, 2H) , 5,38 (m, 2H), 5,46 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,92 (m, 1H).

IČ (chloroform): 3 450 (b), 2 950 (w), 1 785 (s), 1 755 (s), 1 730 (s), 1 380 (m),

310 (m), 1 160 (m) cm“¹.

Příklad ^5

Allyl-6-beta-[R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)etyl] penicilanát

К 1,3 g (0,003 0 mol) produktu uvedeného v názvu příkladu A4 ve 30 ml benzenu se přidiá 1,58 ml (1,71 g; 0,005 9 mol) tributylcínhydridu. Po dvouhodinovém zahřívání к varu pod zpěrným chladičem se znovu přidá shora uvedené množství tributylcínhydridu a 5 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 5 hodin. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme 10 ml acetonitrilu, roztók se promyje třikrát vždy 5 ml hexanu, roztok se znovu odpaří a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 2:1 jako elučního činidla. Získají se následující produkty:

R-epimer (méně polární): 220 mg

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,5 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,43 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 4,01 (m, 2H) , 4,45 (s, 1H) , 4,63 (τη, 2H) , 5,27(m,

2H), 5,45 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,62 (m,1H).

•IČ (chloroform): 3 495 (b), 2 980 (w) , 1 790 (s), 1 755 (s)., 1 580 (m), 1 470(m),

480 (m), 1 305 (s), 1 155 (m), 1 090 (m), 1 020 (m), 990 (m) cm“¹.

Směs epimerů: 90 mg

S-epimer (polárnější): 420 mg

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,4 (etylacetát - hexan 1:1).

^-NMR: 1,42 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,82 (š, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,27 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,60 (m, 1H).

IČ (chloroform): 3 500 (b), 2 980 (w), 1 780 (s), 1 755 (s), 1 685 (s), 1 625 (m), 1 580 (w), 1 470 (m) , 1 295 (m), 1 160 (m), 1 020 (m), 990 (m) cm^-1.

Příklad B6

Allyl-6-beta-1 R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2- (4-methoxyfenyl) etyl] pěnici laná t

1,57 g (0,003 24 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu A5 ve 30 ml benzenu se s 1,414 ml (0,004 9 mol) tributylcínhydridu 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí se 50 ml acetonitrilu, extrahuje se čtyřikrát vždy 35 ml hexanu a odpaří se. Olejovitý zbytek o hmotnosti 1,21 g poskytne chromatografií prováděnou stejně jako v předcházejícím příkladu produkty uvedené v názvu, s následujícími konstantami:

S-epimer (polárnější): 221 mg

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,2 (hexan - etylacetát 2:1).

¹H-NMR: 1,46 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,48 (sš, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,58 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).

R-epimer (méně polární): 124 mg

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,15 (hexan - etylacetát 2:1).

¹H-NMR: 1,50 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,42 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

Shora uvedený postup se opakuje s tím, že se jako eluční činidlo při chromatografii použije směs stejných dílů etheru a hexanu. Z 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu A4 se získá 248 mg méně polárního R-epimeru a 329 mg polárnějšího S-epimeru.

Příklad B7

Allyl-6-beta-[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)etyl] penicilanát

Postupem podle příkladu B5 se 2,8 g R-epimeru z příkladu A6 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která po chromatografii rezultuje nejprve ve formě oleje (600 mg), který zkrystaluje po poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou a poskytne 202 mg pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,7 (etylacetát - hexan 1:1).

IČ (chloroform): 3 530 (b), 2 985 (w) , 1 780 (s), 1 755(s), 1 670 (s), 1 410 (m), 1 360 (m), 1 265 (m) cm¹.

¹H-NMR; 1 48 (s, 3H), 1,67 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,58 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,74 (га, 1H),

8,09 (dd, 1H).

Příklad B8

Allyl-6-beta-[ R-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)etylj penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B5 se 1,2 g S-epimeru z příkladu A6 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která po chromatografií rezultuje ve formě oleje, ve výtěžku 0,37 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,6 (etylacetát - hexan 1:1).

IČ (chloroform): 3 450 (b) , 2 990 (v?) , 1 785 (s), 1 755 (s), 1 670 (s) , 1 410 (m) , 1 310 (m), 1 270 (m) cm \ ¹H-NMR: 1,51 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), .7,92 (dd, 1H) .

Příklad B9

AIly1-6-beta-|R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(1-nafty1)etyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B4, ale za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 2:5 jako elučního činidla se 5,30 g (0,011 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu A 7 převede na sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

Získají se následující produkty:

1,17 g směsi isomerů uvedené v názvu, vhodné к dalšímu chromatografickému dělení.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,18 a 0,25 (hexan - etylacetát 2:5).

0,63 g čistého S-epimeru uvedeného v názvu (polárnější epimer; R^ = 0,18).

^-NMR: 1,45 (s,	3H) , 1,69 (s, 3H) , 3,90(sš, 1H, OH), 4,04 (dd, 1H) , 4,55 (s, 1H),.4,7O
(m, 2H),	4,50 (m, 4H), 5,95 (m, 1H), 7,5 až 8,6 (m, 7H, Ar).
IČ (chloroform):	3 480 (b), 2 980 (w), 1 780 (s), 1 740(s), 1 685 (s), 1 495 (m), 1 210 (s), 1 050 (m), 950 (m, cm”1.

Příklad BIO

Allyl-6-beta-1S-2-(R- a S-l-(ethoxy)ethoxy)-l-hydroxy-3-(fenyl)prop-2-enyl] penicilanát

5,95 g (0,011 mol) sloučeniny v názvu příkladu A8, 4,4 ml (4,8 g; 0,016 5 mol) tributylcínhydridu a 20 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu se smísí v 80 ml benzenu a směs se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí se 200 ml hexanu a 200 ml acetonitrilu a vrstvy se oddělí. Acetonitrilová vrstva se promyje čtyřikrát vždy 100 ml čerstvého hexanu a odpaří se. Olejovitý zbytek o hmotnosti 4,77 g se podrobí chromatografii na

475 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etheru a hexanu jako elučního činidla. Získá se 800 mg směsi sloučenin uvedené v názvu. Tyto isomery lze popřípadě rozdělit na 80 g čerstvého silikagelu za použití směsi acetonu a chloroformu (1:3) jako elučního činidla.

Získají se následující oddělené produkty, které mají nespecifikovanou stereochemii v 1- (ethoxy)ethoxylovém postranním řetězci:

Méně polární epimer: 0,22 g

1H-NMR: 1,15 (t, 3H),

1,38

(d, 3H),

1,44

(s,

3H) ,

1,69

(s,

3H) ,

3,6

(m, 2H),

4,14

(m, 3H)

4,50 (s, 1H),

4,70

(d, 2H),

5,05

(4/

1H) ,

5,44

(m,

3H) ,

5,94

(m, 1H),

, 6,12

(s,

1H), 7,36 (m,

3H) ,

7,59 (m,

2H) .

Polárnější epimer: 0,

16 g

1H-NMR: 1,14 (t, 3H),

1/45

(s, 3H),

1,69

(s,

3H) ,

3,63

(m,

3H) ,

4,07

(m, 2H),

. 4,50

(s,

1H), 4,70 (m,

3H) ,

5,42 (m,

3H) ,

5,92

(m,

1H) ,

6,02

(s,

1H) ,

7,36 (m,

3H) ,

7,69

(m, 2H).

Příklad Bil

Allyl-6-beta [s-2-(1-(ethoxy)ethoxy)-1-hydroxy-3-(2-thienyl)prop-2-enyl] pěnicilanát

Postupem podle předcházejícího příkladu se 3,1 g (0,005 7 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu A9 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu. Po chromatografii se získá 0,77 g olejovité směsi epimerů v 1-(ethoxy)ethoxylovém postranním řetězci.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,15 a 0,2 (ether - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,23 (t, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,91 (m, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,73 (m, 3H) , 5,49 (m, 4H), 6,01 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,34 (m, 1H).

Příklad B12

Allyl-6-beta-[R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-dimetylaminofenyl)etyl] penicilanát

Pracuje se postupem podle příkladu BIO s tím, že se reakce provádí 6 hodiny za varu pod zpětným chladičem a 48 hodin při teplotě místnosti, a že se jako eluční činidlo použije směs stejných dílů etheru a hexanu. Tímto způsobem se 2,15 g (0,004 0 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu A10 převede na produkty uvedené v názvu, s následujícími konstantami:

R-epimer (méně polární): 396 mg ^-NMR: 1,50 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,10 (s, 6H), 3,90 (dd, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,41 (m, 4H), 5,90 (m, 1H), 6,68 (d, 2H),

7.90 (d, 2H). *

IČ (KBr-technika): 3 485 (b), 2 980 (m), 1 760 (s), 1 665 (s), 1 615 (s), 1 380 (s),

300 (s), 1 190 (s) cm“¹.

S-epimer (polárnější): 570 mg ^-NMR: 1,46 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 3,56 (d, 1H), 4,01 (ďd, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,64 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,52 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,66 (d, 2H),

7.91 (d, 2H).

IČ (KBr-technika): 3 481 (d), 2 975 (w), 2 930 (w), 1 775 (s), 1 743 (s), 1 649 (m),

605 (s), 1 288 (s), 1 193 (s) cm¹.

Příklad B13

Allyl-6-beta-R-[R- a S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluorfenyl)ety1] penicilanát

К produktu (toluenový roztok) získanému v příkladu All (0,032 6 mol za předpokladu kvantitativní konverse) se přidá 12 ml (0,037 mol) tributylcínhydridu, směs se 60 hodin míchá a pak se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije nejprve dichlormetan к odstranění derivátů cínu a pak směs dichlormetanu a etylacetátu v poměru 8:1. Eluát vymytý posledně zmíněnou směsi se odpaří, čímž se získá 9,19 g surového produktu, který chromatografií na 650 g silikagelu za použití směsi toluenu a etylacetátu (9:1) jako elučního činidla poskytne 1,94 g směsi epimerů uvedených v názvu (obsahující jako hlavní komponentu R-epimer) a 2,16 g polárnějšího S-epimeru v Čisté formě.

¹H-NMR: 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H) , 3,49 (šd, 1H), 4,06 (dd, J = 4 a 9,1Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, J = 4Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 8,11 (m, 2H).

Shora získaná směs epimerů se podrobí dvojnásobné chromatografií, a to jednak za použití směsi etheru a toluenu (3:2) a jednak za použití směsi toluenu a etylacetátu (10:2) jako elučních činidel. Získá se 0,7 g vyčištěného méně polárního R-epimeru.

^XH-NMR: 1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,05 (m, 2H) .

Příklad B14

Allyl-6-beta-[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(propenyloxy)fenyl)etyl]penicilanát

Osmnáctihodinovým varem pod zpětným chladičem a za použití směsi etheru a hexanu (3:2) jako elučního činidla se 1,13 g (0,002 2 mol) polárnějšího R-epimeru uvedeného v názvu příkladu A12 převede na 473 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,25 (ether - hexan 3:2).

1,49	(s , 3 H) ,	1,70	(s,	1H) ,	1,74	(dd,	, 3H)	, 3,41 (d, 1H,	OH) ,	4,03 (dd, 1H),
4,50	(s, 1H),	4,68	(m,	2H) ,	5,05	(m,	1H),	5,35 (m, 3H),	5,58	(d, 1H), 5,92 (m
1H) ,	6,45 (m,	1H) ,	7,06	(d,	2H) ,	8,05 (d,	2h) .

IČ (chloroform): 3 498 (b), 2 940 (m), 1 770 (s), 1 680 (s), 1 600 (s), 1 250 (s), 980 (s) cm i.

Příklad B15

Allyl-6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-(4-(propenyloxy)fenyl) etylj penicilanát

Osmnáctihodinovým varem pod zpětným chladičem se 1,01 g (0,002 0 mol) méně polárního S-epimeru uvedeného v názvu příkladu A12 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu, který po chromagrafii rezultuje ve výtěžku 297 mg.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,33 (ether - hexan 3:2).

¹H-NMR: 1,51 (s, 3H), 1,72 (dd, 3H), 1,75 (s, 3H) , 3,92 (dd, 1H), 3,97 (d, 1H) , 4,47 (d, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 5,40 (m, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,91 (m, 1H),

6,45 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).

IČ (chloroform): 3 485 (b), 2 940 (m), 1 785 (s) , 1 755 (s), 1 605 (s), 1 260 (s) , 1 170 (s), 980 (s) cm”¹.

Příklad B16

Allyl-6-beta- [S-2-(3-thienyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

К 6,0 g (0,013 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu A13 ve 100 ml benzenu se přidá

10,5 ml (11,4 g; 0,039 mol) tributylcínhydridu a směs se 8 hodin zahřívák varu pod zpětným chladičem. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě o přítomnosti produktu o R_f 0,26 a výchozího materiálu o R^ 0,35 (hexan - etylacetát 2:1). Přidá se dalších 1,5 tributylcínhydridu a cca 10 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu a směs se ještě 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po této době již není podle chromatografie na tenké vrstvě přítomen žádný výchozí materiál. Reakční směs se odpaří, odparek se vyjme 250 ml acetonitrilu, roztok se promyje třikrát vždy 100 ml hexanu a znovu se odpaří na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po rozmíchání s etherem a poskytne 1,50 g materiálu o teplotě tání 94 až 96 °C.

¹H-NMR (deuterochloroform, 300 MHz, hodnoty delta):

1.5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (q, 1H), 5,3 až 5,45 (dd, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,9 až 6,0 (Μ, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,7 (d, 1H),

8.5 (d, 1H).

Příklad B17

Allyl-6-beta-[R- a S-2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

Celý podíl produktu získaného v příkladu A14 (předpoklad 0 015 mol) se nechá ve 100 ml toluenu 3,5 dne reagovat s 5,17 ml (0,019 mol) tributylcínhydridu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na 600 g silikagelu, nejprve za použití dichlormetanu a pak směsi dichlormetanu a etylacetátu v poměru 11:1 jako eluční Činidel. Tímto způsobem se oddělí R~ a S-epimery uvedené v názvu, s následujícími konstantami:

R-epimer (méně polární): 1,21 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,55 (dichlormetan - etylacetát 11:1).

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), J = '4 Hz, 7 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,46 (s, 1H),

4,65 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,44 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,92 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,94 šs, 1H), 7,08 (m, 1H). '

S-epimer (polárnější): 1,15 g

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,35 (dichlormetan - etylacetát 11:1).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

1 47	(S,	3H) ,	1,70	(s,	3H)	, 3,95	(s,	3H), 4,03	(dd,	1H, J = 4 Hz 8 Hz), 4,47 (s,	1H) ,
4,65	(m,	2H) ,	5,19	(d,	1H,	J = 8	Hz)	, 5,34 (m,	2H) ,	5,50 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,93	(m, 1H)
6,19	(m,	1H) ,	6,90	(m,	1H)	, 7,16	(m,	1H) .

Příklad B18·

Allyl-6-beta-£r- a

S-2(l-benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

К celému podílu produktu z příkladu A15 ve 400 ml toluenu se přidá 10 mí tributylcínhydridu. Směs se přes noc míchá, pak se к ní přidá další 1 ml hydridu, reakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí, odpaří a zbytek se trituruje s pentanem. Získá se 12,5 g surového produktu. Pentan z triturace se odpaří a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu. Dichlormetaném se vymyjí zbytky tributylcínhydridu a směsí dichlormetanu a etylacetátu v poměru 10:1 pak dalších 3,0 g surového produktu.

Oba podíly surového produktu se spojí (15,5 g) a chromatografují se na silikagelu. Směsí toluenu a etylacetátu v poměru 8:1 se vymyjí nejprve méně polární nečistoty a pak 2,11 g R-isomeru sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,35 (toluen - etylacetát 9:1). ’ ¹H-NMR: 1,44 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 5,08 (d,

1H), 5,36 (m, 3H), 5,62 (ABq, 2H), 5,92 (Μ, 1H), 6,27 (m, 1H), 7,16 (m, 7H).

Směsí toluenu aetylacetátu v poměru 7:1 se potom vymyje 2,68 g polárnějšího S-isomeru sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,2 (toluen - etylacetát 9:1).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), J = 4,3, 7,5 Hz), 4,45 (s, 1H), 4,46 (m, 2H, J = 7,5 Hz), 5,18 (d, 1H), 5,27 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 5,56 (ABq, 2H, J = 14,6 Hz),

5,93 (m, 1H) , 6,26 (m, 1H), 7,17 (m, 7H).

Příklad B19

Allyl-6-beta-QR- a S-2-(2-methoxyfenyl)-l-hydroxy-2-oxoetyl]penicilanát

Ve 225 ml benzenu se smísí všechen produkt připravený v příkladu A16 (předpoklad 0,031 mol),

24,6 ml tributylcínhydridu (25,6 g; 0,092 mol) a cca 100 mg 2,2'-azobisisobutyronitrilu, směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, odpaří se na olejovitý zbytek, který se rozpustí v 500 ml acetonitrilu, roztok se promyje čtyřikrát vždy 200 ml hexanu, znovu se odpaří na olejovitý odparek a ten se chromatografuje na sloupci silikagelu (průměr 8 cm, .výška 30 cm) za použití směsi etheru a hexanu (3:1) jako elučního činidla. Eluát se odebírá ve frakcích o objemu 75 ml. Frakce 21 až 27 se spojí a odpaří se, čímž se získá R-isomer uvedený v názvu, ve formě želatinizujícího oleje.

Výtěžek činí 1,23 g.

¹H-NMR: 1,5 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,0 až 4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H) , 4,7 (dd, 2H), 5,3 až 5,4 (m, 3H) , 5,6 (d, 1H), 5,9 až 6,0 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,9 (dd, 1H).

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,26 (ether - hexan 3:1).

Frakce 31 až 42 se spojí a po odpaření se z nich získá S-isomer uvedený v názvu, ve formě želatinovité pevné látky. Výtěžek Činí 3,^0 g.

¹H-NMR; 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0 až 4,5 (m, 1H), 4,45 (s, 1H),

4,65 (d, 2H), 5,65 (t, 1H), 5,85 až 5,95 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,6 (t, III) , 7,8 (dd, 1H) .

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf - 0,14 (ether - hexan 3:1).

Příklad B20 '

Allyl-6-beta-R- a -S-(1-hydroxy-3,3-dimetyl-2-oxobutyl)penicilinát .

Celé množství produktu připraveného v příkladu A17 (předpoklad 0,04 mol) ve formě toluenového roztoku se rozmíchá a přidá se к němu 20 ml (0,074 mol) tributylcínhydridu. Po šestnáctihodinovém míchání směs 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se, zbytek se vyjme 20 ml chloroformu a chromatografuje se na 1 kg silikagelu za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (9:1) jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Získají se následující produkty:

2,61 g méně polárního R-epimeru uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,3 (toluen - etylacetát 9:1);

Rf = 0,6 (dichlormetan - etylacetát 9:1).

1,22	(d,	9H) ,	1,49 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,55 (d, 1H,	J = 10,6) ,	3,89 (dd,
1H) ,	J =	6,28,	, 4,48), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,01	(dd, 1H, J	= 10,6, 6,28)
5,34	(m,	2H) ,	5,48 (d, 1H, J - 4,48), 5,92 (m, 1H).

2,84 g polárnějšího S-epimeru uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf ·- 0,2 (toluen - etylacetát 9:1);

Rf - 0,5 (dichlormetan - etylacetát 9:1).

^-NMR: 1,25 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,89 (dd, 1H, J = 9,33, 4,45), 4,43 (s, 1H) , 4,66 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J =-- 9,33), 5,34 (m, 2H) , 5,49 (d, 1H, J = « 4,45), 5,92 (m, 1H).

Příklad B21

Allyl-6-beta-[R- a S-l-hydroxy-2-(N-metyl-2-indolyl)-2-oxoety^ penicilanát

Celé množství produktu připraveného v příkladu A18 (předpoklad 0,056 mol) se debromuje a vyčistí způsobem podle předcházejícího příkladu s tím rozdílem, že se pracuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Získá se méně polární frakce obsahující R-isomer uvedený v názvu kontaminovaný ještě o něco rnélo méně polární nečistotou, a výhodný polárnější S-isomer uvedený v názvu. Výtěžek činí 5,54 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f - 0,25 (toluen - etylacetát 9:1).

¹H-NMR (250 MHz): 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,58 (šs, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 5,29 (m, 3H), 5,54 (d, 1H) , 7,46 (m, 5H).

Méně polární frakce se podrobí nové chromatografii za použití směsi toluenu a etylacetátu (9:1) jako eluční činidla. Získá se 1,25 g vyčištěného, méně polárního produktu uvedeného v názvu.

Chromátografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,35 (toluen - etylacetát 9:1).

1H-NMR (250 Mllz) : 1,50	(s,	3H) ,	1,76 (s,	3H) ,	3,88 (d,	1H) ,	4,05 (dd, 1H), 4,08 (s, 3H)
4,47	(s,	1H) ,	4,63 (m,	2H) ,	5,42	(m,	2H) ,	5,47	(d, 1H), 5,92 (m, 1H),
7,45	(m,	5H) .

P ř í к 1 a d B22

Allyl-6-beta-[s-l-hydroxy-2-(l-metyl-2-imidazolyl)-2-oxoetyl] pěnicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu B20 s tím, že se reakce provádí 1 hodinu při teplotě 100 °C, při chromatografii se jako eluční činidlo použije směs dichlormetanu a etylacetátu a izoluje se pouze frakce obsahující polárnější produkt. Tímto způsobem se celý toluenový roztok produktu z příkladu A19 (předpoklad 0,001 3 mol) převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve výtěžku 39 mg.

Chromatografie na tenké vrstvě;

R_f = 0,5 (dichlormetan - etylacetát 1:1).

(300 MHz): 1,49 (s,	3H) ,	1,66 (s,	3H) ,	3,99 (s,	эн),	4,03 (dd, 1H, J = 4,8,	9,0)
4,50 (s,	1H) ,	4,63 (m.	2H) ,	5,31	(m,	эн),	5,61	(d, 1H, J = 4,8),	5,90
(m, 1H),	7,07	(s, 1H),	7,15	(s,	1H) .

Příklad B23

Ally1-6-beta-[S-2-(2-benzothienyl)-1-hydroxy-2-oxoetyl] pěnicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu B1 s tím, že se jako rozpouštědlo při chromatpgrafi použije směs hexanu a etylacetátu v poměru 3:1 a izoluje se pouze polárnější produkt. Tímto způsobem se všechen toluenový roztok produktu z příkladu A20 (předpoklad 0,021 mol) převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve výtěžku 0,92 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,12 (hexan - etylacetát 3:1).

¹H-NMR (300 MHz): 1,45 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,65 (šs, 1H) , 4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H),

4,6.5 (d, 2H) , 5,3 až 5,45 (m, 3H), 5,6 (d, 1H) , 5,85 až 6,0 (m, 1H) , 7,4 až 7,55 (m, 2H), 7,9 až 8,0 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H).

Příklad B24

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-fenyl-4-thiazolyl)etyl penicilanát

Všechen produkt z příkladu A21 (předpoklad 0,018 mol) se podrobí reakci a produkt se izoluje stejně jako v příkladu B10, pouze s tím, že se reakční směs vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny, jako eluční činidlo při chromatografií se používá směs hexanu a etylacetátu v poměru 2:1 a při chromatografií se izoluje hlavně žádaný S-epimer. Získá se 1,6 g částečně vyčištěného produktu uvedeného v názvu, který po nové chromatografií za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 5:2 jako elučního činidla poskyten 0,78 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pénovité pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,23 (hexan - etylacetát 2:1).

Rf = 0,12 (hexan - etylacetát 5:2).

¹H-NMR: 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,15 (q, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,3 až

5,5 (m, 3H), 5,7 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (s, 1H).

Příklad B25

Allyl-6-[S-l-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-2-oxoetylJ penicilanát

Pracuje se analogicky jako v příkladu B1 s tím, že se reakce provádí 4 hodiny při teplotě 80 °C, jako eluční činidlo při chromatografií se používá směs hexanu a etylacetát v poměru 3:1 a izoluje se pouze převládající, polárnější S-epimer. Tímto způsobem se 6,0 g (0,013 mol) produktu z příkladu A22 převede na 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě.

Rf = 0,13 (hexan	- etylacetát	3:1) .
1H-NMR (300 MHz:	1,5 (s, 3H), (q, 1H), 4,5 1H), 5,6 (d,	1,7 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,65 (šs, (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3 až 5,4 (m, 1H), 7,9 až 8,0 (d, 2H).	1H)„ 2H) ,	4,0 až 4,05 5,4 až 5,5 (m

Příklad B26

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-(4-methoxykarbony1fenyl)-2-oxoetylj penicilanát

Všechen produkt z příkladu A23 (předpoklad 0,026 mol) ve formě roztoku ve 200 ml toluenu se podrobí reakci a produktu se izoluje analogickým postupem jako v příkladu B24. Jako eluční činidlo při první chromatografií se používá směs hexanu a etylacetátu v poměru 5:2 a jako eluční činidlo při druhé chromatografií směs etheru a hexanu v poměru 5:4. Získá se 0,39 g vyčištěného převládajícího polárnějšího produktu uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,16 (hexan - etylacetát 2:1).

Příklad B27

Allyl-6-beta-[S-2-(4-kyanfenyl)-l-hydroxy-2-oxoety]] penicilanát

Všechen produkt z příkladu A24 (15,8 g, 0,033 mol - předpoklad) se podrobí stejné reakci a produkt se izoluje analogickým způsobem jako v příkladu B24. Po úvodní’chromatografii za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 3.1 jako elučního činidla se koncentrát s obsahem, sloučeniny uvedené v názvu (obsahující cca 1 díl v 6 dílech R-epimeru) úplně vyčistí překrystalováním z horkého metanolu. Výtěžek produktu činí 0,77 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,15 (hexan - etylacetát 3:1)

R_f = 0,20 (hexan - etylacetát 2:1). ' ' ¹H-NMR (300 MHz): 1,45 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 4,45 (s, 1H),

4,65 (d, 2H), 5,3 až 5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,85 až 5,95 (m, 1H),

7,7 až 7,8 (d, 2H), 8,1 až 8,2 (d, 2H).

Příklad B28 .

Allyl-6-beta-(S-l-hydroxy-2-oxo-3-metyl-3-fenoxybutyl)penicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu B24 s tím, že se jako rozpouštědlo použije toluen. Tímto způsobem se všechen produkt z příkladu A25 (3,0 g; 5,7 mmol) převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Chromatografii za použití směsi hexanu a etylacetátu (3:1) jako elučního činidla se získá 1,2 g olejovitého produktu uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,23 (hexan - etylacetát 3:1).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H), 3,8 (šd, 1H, OH) , 3,9 (q, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,25 až 5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H),

5,8 až 6,0 (m, 1H), 7,3 až 7,4 (m, 5H).

Příklad B29

Allyl-6-beta-£s-l-hydroxy-2-oxo-3,3-(spirocyklohexyl)butyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se všechen produkt z příkladu A26 (12 g; 0,025 mol) převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Po úvodní chromatografii za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 5:1 jako elučního činidla a opakované chromatografii za použití směsi dichlormetanu a acetonu v poměru 32:1 jako elučního Činidla se získá 0,50 g méně polárního R-isomeru.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,26 (hexan - etylacetát 5:1).

Dále se při shora popsané chromatografii získá 1,59 g výhodného polárnějšího S-isomeru uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,26 (hexan - etylacetát 5:1)

Rf = 0,29 (dichlormetan - aceton 32:1).

Příklad B30

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(l~adamantyl)étyl]pěnicilanát

Postupem podle příkladu B28 se 10,7 g (0,021 mol) produktu z příkladu A27 převede na sloučeninu uvedenou v .názvu. Chromatografií za použití směsi hexanu a etylacetátu (7:1) jako elučního činidla a triturací bílého pevného materiálu s hexanem (k odstranění malého množství méně žádoucího R-isomeru s nižší polaritou) se získá 2,28 g žádaného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,18 (hexan - etylacetát 3:1).

¹H-NMR (300 MHz): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,75 až 2,1 (multiplety, 15H), 3,0 (šd, 1H),

3,9 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,25 až 5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,85 až 5,95 (m, 1H).

Příklad B31

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-terc.butyldimetylsiloxymetyl)fenyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28 se 12 g (0,020 mol) produktu z příkladu A28 převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Chromatografií za použití směsi hexanu a etylacetátu (4:1) jako elučního činidla se získá 0,03 g méně' polárního R-isomeru [chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (hexan - etylacetát 4:1)] a 0,87 g výhodného polárnějšího S-isomeru uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,15 (hexan - etylacetát 4:1).

¹H-NMR (300 MHz): 0,1 (s), 0,9 (s), 1,45 (s), 1,65 (s), 3,4 (d), 4,0 (q), 4,45 (s),

4,65 (d), 4,8 (s), 5,25 až 5,45 (m), 5,55 (d), 5,8 až 6,0 (m), 7,4 (d), 7,95 (d). '

Příklad B32 '

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(1-hydroxy-1-metylety1)fenyl)etyl]penicilanát

2,6 g (5,2 mmol) produktu z příkladu A29 se postupem podle příkladu B28 za použití směsi hexanu a etylacetátu (4:5) jako elučního činidla převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Získá se 0,40 g polárnějšího S-isomeru uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,28 (hexan - etylacetát 1:1).

¹H-NMR (300 MHz): 1,45 (s), 1,6 (s), 1,65 (s), 4,0 (q), 4,45 (s).

Příklad ВЗЗ

Allyl-6-beta-[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(chlormetyl)fenyl)etyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28, za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 5:2 jako elučního činidla při chromatografii, se z druhého isomerů vymytého při chromatografickém dělení v příkladu A30 (0,61 g; 1,21 mmol) získá 0,13 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,24 (hexan - etylacetát 5:2).

Rf = 0,29 (hexan - etylacetát 1:1). .

Jako vedlejší produkt se získá 0,13 g odpovídajícího dechlorovaného derivátu, tj. allyl-6-beta-[]s-l-hydroxy-2-oxo-2- (4-metylfenyl) etyl] penicilanátu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,30 (hexan - etylacetát 5:2)

R_f = 0,34 (hexan - etylacetát 2:1).

Obdobným způsobem se nejpolárnější isomer z příkladu A30 převede na produkt uvedený v názvu a méně polární isomer se převede na odpovídající 6-beta-(R)-isomer.

Příklad B34

Allyl-6-beta-QR- a S-l-hydroxy-2-(N-metyl-3-indolyl)-2-oxoetyl]penicilanát

Všechen produkt z příkladu A31 (předpoklad 0,034 mol) se vyjme 100 ml toluenu, přidá se 17,35 ml (0,064 5 mol) tributylcínhydridu, směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří. Olejovitý odparek o hmotnosti 14,7 g se podrobí chromatografii za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (7:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující méně polární isomer se spojí a opakovanou chromatografií se z nich získá 3,65 g R-isomeru uvedeného v názvu.

1,49	(s,	3H) ,	1,76	(s ,	3H) ,	3,87	(s,	3H) ,	3,98	(dd, 1H, J = 4,73 , 7,88 Hz) ,
4,45	(s,	1H) ,	4,65	(m,	2H) ,	5,28	(m,	3H) ,	5,45	(d, 1H, J = 4,73 Hz), 5,93 (m
1H) ,	7,35	(m,	3H) ,	8,08	(s,	1H) ,	8,38	(m,	1H) .

Frakce obsahující výhodný polárnější isomer se spojí a podrobí se opakované chromatografii, při níž se získá 3,37 g S-isomeru uvedeného v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f ~ 0,3 (dichlormetan - etylacetát 7:1).

1/47	(s	/ 3H) ,	1,69	(s,	3H) ,	3,86	(s,	3H) ,	4,06	(dd, 1H, J = 4,33, 8,66	Hz) ,
4,48	(s	/ 1H) ,	4,72	(m,	2H) ,	5,34	(m,	3H) ,	5,59	(d, 1H, J = 4,33 Hz), 5,	,94 (m
1H) ,	7,	36 (m,	3H) ,	8,25	(m,	1H) ,	8,39	(m,	1H) .

Příklad B35

Allyl-6-beta-[s-3-(benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxy-3-metyl-2-oxobutyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28, za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru

3:2 jako elučního činidla při chromatografii, se 4,58 g (8,2 mmol) produktu z příkladu A32 převede na 0,91 sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 1,43 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, 4 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 4 Hz, 4 Hz) , 4,40 (s, 1H) , 4,62 (d, 2H, 4 Hz) , 4,93 (iu, 1H) , 5,06 (s, 2H), 5,22 až 5,48 (m, 4H), 5,89 (m, 1H), 7,30 (s, 5H).

Příklad B36

Allyl-6-beta [s-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)etyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28, za použití směsi etylacetátu a chloroformu v poměru 1:7 jako elučního činidla při chromatografii, se 2,81 g (4,65 mmol) produktu z příkladu A33 převede na 0,68 g méně polárního R^isomeru sloučeniny uvedené v názvu a 0,94 g výhodného polárnějšího produktu uvedeného v názvu.

H-NMR: 1,44	(s,	3H)	, 1,66	(s, 3H), 3,69	(d,	1H, J	= 4 Hz), 3,96	(dd	, 1H, J = 4 Hz, 4 Hz)
4,45	(d,	2H,	J = 4	Hz), 5,18 (s,	2H)	, 5,30	(m, 3H), 5,50	(d,	1H, J = 3 Hz),
5,98	(m,	1H)	, 7,35	(s, 5H), 7,46	(d,	J = 6	Hz), 7,95 (d,	2H,	J » 6 Hz) .

Příklad B37

Allyl-6-beta-6-£s-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-etoxy-l-naftyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28, za použití směsi etylacetátu a chloroformu v poměru 1:0 jako elučního činidla, se veškerý produkt z příkladu A34 (11,0 g; 0,02 molů) převede na 2,82 g sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 1,27 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,59 (s, 3H), 3,76 (d, 1H, J = 4 Hz),

3,80 (dd, 1H, J = 4 Hz, 4 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 4 Hz), 4,39 (s, 1H), 4,52 (d, 2H) ,

J = 4 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 3 Hz), 5,26 (m, 4 Hz), 5,80 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8:Hz), 7,32 (t, 1H, J == 4 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 4 Hz),

7,73 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 6 Hz).

Příklad B38

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(3-hydroxyfenyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28, za použití směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla, se 0,59 g (1,25 mmol) produktu z příkladu A35 převede na 0,14 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-MNR: 1,39 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H) , 3,94 (dd, 1H, J = 4 Hz, 4 Hz) , 4,38 (s, 1H), 4,57 (d, 2H, J = 4 Hz), 5,25 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,81 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, '

J = 4 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,39 (s, 2H).

Příklad B39

Allyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(3-chinolyl)etyl] penicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu BIO s tím, že se reakce provádí 6 hodin při teplotě 55 °C a při chromatografii za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu jako elučního činidla se izoluje pouze výhodný S-epimer. Tímto způsobem se 0,25 g (0,5 mmol) produktu z příkladu A36 převede na 41 mg sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě;

R_f = 0,4 (etylacetát - hexan 2:1).

1,44 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 4,11 (dd, 1H, J = 3 a 4 Hz) , 4,48 (s, 1H) , 4,63 (d, 3H, J=4Hz), 5,30 (m, 2H), 5,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,90 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

Příklad B40

Allyl-6-beta-[ S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-hydroxyfenyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B28, ale bez chromatografie, se 0,16 g (0,34 mmol) produktu z příkladu A37 převede na 0,11 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,25 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H, J = 4 a 5 Hz), 4,50 (s, 1H), 4,69 (d, 3H, J = 4 Hz), 5,38 (m, 4H), 5,57 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,59 (m, 1H), 6,80 (šd, 2H), 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz).

Příklad B41

Allyl-6-beta [s-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-naftyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu B10, ale bez chromatografie, se 2,11 g (4,2 mmol) vyčištěného produktu z příkladu A38 převede na 1,08 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,31 (hexan - etylacetát 2:1).

1,46

(s,

3H) ,

1,71

(s ,

3H)

, 1,Ί4

(d, 1H, J

= 6 Hz) ,

4,1 (dd,

1H,

j = 4 Hz,

4 Hz) ,

4,50

(s,

1H) ,

4,66

(d,

1H,

J = 6

Hz) , 5,34

(m, 2H),

5,60 (m,

2H) ,

5,94 (m,

1H) ,

7,60

(m,

2H) ,

7,97

(m,

4H)

, 8,64

(s, 1H).

Metoda C - acylace

Příklad Cl

Allyl-6-beta-[s-l-acetoxy-2-oxo-2~(fenyl)etyl penicilanát

К 100 mg (0,002 7 mol) převládajícího polárního (S)-isomeru sloučeniny uvedené v názvu příkladu B1 ve 3 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidá 1 ml асеtanhydridu. Směs se nechá ohřát a po 3 hodinách se vylije do 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml ehteru a organická fáze se odpaří. Získá se 110 mg olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,75 (ehter ~ hexan 1:1).

^-MNR: 1,148 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) , 2,12 (s, 311), 4 , 2 íl (dd, Ih, J -- 4,8 a 10 Hz), 2,54 (s, lil), 4,68 (m, 1H) , 5,32 az 5,44 (ni, 211) , 5,68 (cl, 111, J - 4,8 ), 5,96 (m, 1H) , 6,7 8 (d, 1H, J = 10 Hz.) .

Příklad C2

Benzyl-6-betafs-l-acetoxy-2-oxo-(fenyl)etyljpenicilanát

К 100 mg (0,002 6 mol) S-epimeru sloučeniny uvedené v názvu příkladu B2 ve 2 ml pydridinu obsahujícího 0,1 ml 4-dimetylaminopyridinu se při teplotě 0 °C přidá 1 ml acetanhydridu. Reakční směs se nechá během 1 hodiny za míchání ohřát, pak se vylije do 2 ml ochlazeného ” nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát vždy 5 ml etylacetátu. Extrakty se vysuší, a po odpaření se z nich získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevného pánovitého materiálu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,85 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,44 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,21 (s, 1H, J = 4,5 a 8,5 Hz), 5,22 (s, 1H), 5,57 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,30 až 8,06 (m, 10H) .

IČ (chloroform): 2 970 (m), 1 780 (s), 1 745 (s), 1 695 (s), 1 450 (m), 1 230 (s), 765 (s) cm .

Příklad C3

Benzyl-6-beta-j R-l-acetoxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl] penicilanát

Postupem podle předcházejícího příkladu se 200 mg R-epimeru sloučeniny uvedené v názvu příkladu B2 převede na 220 mg olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,70 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,42 (s, 3H), 1,66 (S, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,21 (dd, 1H, J = 4,5 a 9,5 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,54 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,32 až 8,10 (m, 10H) .

IČ (v substanci): 2 985 (m), 1 780 (s), 1 748 (s), 1 692 (s), 1 600 (w), 1 375 (m),

230 (s) cm“¹.

Metoda D - odstranění allylesterových chránících skupin

Příklad Dl

Kalium 6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl]penicilanát

0,56 g (1,5 mmol) převládajícího polárnějšího (S)-epimeru uvedeného v názvu příkladu

B1 se rozpustí ve 25 ml etylacetátu, к roztoku se postupně přidá 0,086 g (0,075 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia, 0,086 g (0,33 mmol) trifenylfosfinu a nakonec 2,98 ml 0,5M kalium-2-etylhexanoátu v etylacetátu (1,5 mmol), směs se 2 hodiny míchá a pak se z ní filtrací izoluje surový produkt uvedený v názvu. Tento surový produkt se rozpustí ve 30 ml vody, roztok se promyje dvakrát vždy 30 ml etylacetátu a lyofilizací se z něj získá 324 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,34 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J - 4,2 a 9,9 Hz),

4,15 (s, 1H), 5,40 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 9,9 Hz),

7,43 až 7,89 (m, 5H).

IČ (KBr-technika): 3 449 (b) , 2 965 (w) , 1 785 (s), 1 760 (s), 1 595 (m) , 1 620 (s),

380 (m), 1 240 (m) cm¹.

Příklad D2

Natrium-6-beta| R-l-hydroxy-2-oxo-2- (fеп'у 1) ety 1J penicilanát

К 150 mg (0,000 4 mol) minoritního méně polárního (R)-epimerů uvedeného v názvu příkladu Bi v 6 ml etylacetátu se postupně přidá 20 mg tetrakis)trifenylfosfin)paladia, 20 mg trifenylfosfinu a 0,8 ml (0,000 4 mol) 0,5M kalium-2-etylhexanoátu v etylacetátu. Po jednohodinovém míchání se směs zředí etherem, přičemž se vysráží pryskyřičnatý materiál. Reakční směs se extrahuje stejným objemem vody, vodná vrstva se oddělí, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a promyje se stejným objemem etylacetátu. Etylacetátová fáze se odpaří, zbylá volná kyselina se za neutralizace hydrogenuhličitanem sodným rozpustí ve vodě, roztok se promyje etylacetátem a pak se lyofilizuje.

Získá se 30 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě sklovité pevné látky.

¹H-NMR ( deuteriumoxid): 1,39 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,06 (dd, 2H, J = 4,2 a 10 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,40 až 7,88 (m, 5H).

Příklad D3

Kalium-6-beta[s-1-acetoxy-2-oxo-(fenyl)etyl]penicilanát

100 mg (0,000 2.4 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu Cl se rozpustí v 5 ml etylacetátu, к roztoku se přidá 15 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 15 mg trifenylfosfinu a směs se 30 minut míchá. Po přidání 250 ml 0,5M kalium-2-etylhexanoátu v etylacetátu se směs 2 hodiny míchá a pak se extrahuje polovičním objemem vody. Vodná vrstva se oddělí (i když s určitými obtížemi, protože se vytvoří emulze) a lyofilizací se z ní získá 70 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnaté pevné látky.

^]H-NMR (deuteriumoxid): 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,18 (dd, 1H, J = 4,2 a 9,5 Hz), 4,20 (s, 1H), 5,48 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,42 (d, 1H,

J = 9,5 Hz), 7,40 až 7,96 (m, 5H).

Příklad D4

Kalium-6-beta - ( S-l-hydroxy-2-oxopropy.l) penicilanát .

ing (0,24 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B3 se rozpustí ve 2,5 ml etylacetátu а к roztoku se postupně přidá 14 mg (0,053 mmol) tetrakisftrifenylfosfin)paladia a 0,5 ml 0,5M kalium-2-etylhexanoátu (0,25 mmol). Po pětiminutovém míchání se ze vzniklého roztoku začne vylučovat sraženina. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá, načež se z ní filtrací izoluje 130 mg hygroskopické sloučeniny uvedené v názvu. Tento materiál se vyjme 5 ml vody, roztok se extrahuje 5 ml etylacetátu a vodná fáze se lyofilizuje. Získá se 48 mg pevné sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f 0,01 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,41 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,84 (dd, 1H, J = = 3,9 a 9,6 Hz), 4,16 (s, 1H), 4,62 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

IČ (KBr-technika): 3 500 (b), 2 985 (m), 1 775 (s), 1 760 (s), 1 605 (s), 1 395 (m) ,

200 (s), 1 060 (m) cm¹.

Příklad D5

Kalium-6-beta-(R-l-hydroxy-2-oxopropyl)penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 0,14 g (0,004 5 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B4 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu. Protože vysrážený surový produkt je mazlavý a nedá se dobře odfiltrovat postupuje se tak, že se reakční směs zředí 5 ml etylacetátu a 10 ml vody. Lýofilizací vodné fáze se pak získá 140 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hygroskopické pěnovité látky.

ⁱH-NMR (deuteriumoxid): 1,41 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H, J = =-- 3,6 a 9,6 Hz), 4,12 (s, 1H) , 5,34 (d, 1H, J = 3,6 Hz).

IČ (KBR-technika): 3 450 (b), 2 995 (w), 1 760 (s), 1 610 (s), 1 400 (s), 1 320 (m) cm¹.

Příklad D6

Kalium-6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)etyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu Dl, pouze s tím rozdílem, že se kalium-etylhexanóát přidává o 15 minut později než ostatní činidla, se 80 mg méně polárního R-epimeru uvedeného v názvu příkladu B5 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se lýofilizací izoluje ve výtěžku 65 mg.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,52 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H), 4,18 (s, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,89 (m, 1H).

IČ (KBr-technika): 3 480 (b), 1 760 (s), 1 670 (s), 1 610 (s), 1 470 (m), 1 390 (m),

320 (m), cm“¹.

Příklad D7

Kalium-6-beta-l S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D6 se 125 mg polárnějšího S-epimeru uvedeného v názvu příkladu B5 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu. Po lyofilizaci sc produkt izoluje ve výtěžku 97 mg.

^XH-NMR (deuteriumoxid): 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,89 (m, 1H).

IČ (KBr-technika): 3 475 (b), 1 785 (s), 1 685 (s), 1 610 (s), 1 470 (m), 1 390 (m),

320 (m) cm¹.

Příklad D8

Kalium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyfenyl)etyl] penicilanát

Postupem podle příkladu D6 se 221 mg produktu uvedeného v názvu příkladu B6 (S-epimer) převede na 174 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

í ¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,44 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H) , 4,23 (s, 1H) , 5,50 (m, 2H) 7,05 (d, 2H) , 8,00 (d, 3H) .

IČ (KBr-technika): 3 450 (b) , 2 995 (w), 1 785 (s), 1 770 (m), 1 685 (m), 1 610 (s),

395 (m) , 1 320 (m), 1 275 (m), 1 180 (m) cm“¹.

Příklad D9

Kalium-6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-metoxyfenyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D6 se 124 mg R-epimeru uvedeného v názvu příkladu B6 převede na 124 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,51 (s, 3H), 1,67 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 4,15 (m, 1H) , 4,16 (s, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 8,01 (d, 1H).

IČ (KBr-technika): 3 420 (b), 2 995 (w), 1 770 (s), 1 680 (m), 1 610 (s), 1 400 (m),

365 (m), 1 180 (m) cm“¹.

Příklad D10

Kalium-6-beta-|S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)etyl]penicilanát

130 mg sloučeniny uvedené v názvu příkladu B7 podrobí reakci popsané v příkladu Dl.

Po ukončení reakce se reakční směs zředí 10 ml etylacetátu a 20 ml vody, vodná vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 20 ml čerstvého etylacetátu a lyofilizuje se. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku nad 20 mg.

IČ (KBr-technika): 3 480 (b) , 2 9 85 ^(w) , 1 790 (s) , 1 770 (s) , 1 670 (m) , 1 610 (s) ,

390 (m), cm“¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,63 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,50 (d, 1H) , 7,30 (dd, líh, 7,98 (m, 1H) , 8,11 (dd, 1H) .

Příklad Dli

Kalium-6-beta-[r-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 300 mg sloučeniny uvedené v názvu příkladu B8 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu, který se izoluje lyofilizací ve výtěžku nad 20 mg.

IČ (KBr-technika): 3,420 (b) , 2 985 (w) , 1 785 (s) , 1 765 (s) , 1 605 (s) , 1415 (m) , cm¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,56 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,22 (dd, 1H), 4,23 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 8,06 (m, 2H).

Příklad D12

Kalium-6-beta-[_S-l-hydroxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl]penicilaná€-l-beta-oxid

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 80 mg (0,2 mmol) beta-oxidu z příkladu F1 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se získá lyofilizací ve výtěžku nad 20 mg.

IČ (KBr-technika): 3 450 (b) , 2 995 (w, 1 780 (s) , 1 765 (s) , 1 680 (s) , 1 62*0 (s),

445 (w), 1 390 (m), 1 330 (m), 1 060 (m) cm¹.

bl-NMR (deuteriumoxid): 1,28 (s, 3H) , 1,60 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,89 (d, 1H), 7,52 až 8,01 (m, 5H).

Příklad D13

Kalium-6-beta-£s-l-hydroxy-2- (fenyl) etyl] penicilanát-l-alfa-oxid

Analogickým postupem jako v příkladu Dli se 0,1 g alfa-oxidi z příkladu F1 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se izoluje lyofilizací.

IČ (KBr-technika): 3 420 (b), 2 990 (w), 1 775 (s), 1 685 (m), 1 400 (m), 1 040 (m) cm¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,34 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,81 (d,’lH), 7,55 až 8,04 (m, 5H).

Příklad D14 .

Kalium-6-betaS-l-hydroxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl] pěnicilanát-1,1-dioxid

Analogickým postupem jako v příkladu Dli se 0,028 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu F2 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu, který se izoluje lyofilizací ve výtěžku nad 20 mg.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,35 (s, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,95 (d, 2H), 7,58 až 8,10 (m, 5H).

Příklad D15 .

Kalium-6-beta-[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(1-naftyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu Dl se 0,40 g (0,94 mmol) polárnějšího S-epimeru z příkladu B9 převede na etylacetátový roztok sloučeniny uvedené v názvu. Reakční směs se zředí 30 ml vody, vodná vrstva se oddělí, promyje se pětkrát vždy 20 ml čerstvého etylacetátu a lyofilizuje se. Získá se 300 mg produktu uvedeného v názvu, ve formě prášku.

¹I1-NMR: 1,35 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 4,09 (dd, 1H) , 4,21 (s, 1H) , 5,28 (d, 1H) , 5,60 (s, 1H), 7,58 až 8,20 (m, 7H).

IČ (KBr-technika): 3 815 (s), 2 985 (w), 1 740 (s), 1 720 (s), 1 600 (s), 1 400 (m),

315 (w) cm ¹.

Příklad D16

Kalíum-6-beta-(S-l_hydroxy-2-oxo-3-fenylpropyl)penicilanát

116 mg (0,28 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu G1 se rozpustí v 6 ml etylacetátu а к roztoku se postupně přidá 10 mg tetrakis(trifenylfosfinjpaladia, 10 :ng trifenylfosfinu a 0,57 ml 0,5M kalium-etylhexanoátu v etylacetátu (0,28 mmol). Po třiceti inutovém míchání se směs zfiltruje, filtrační koláč se promyje čtyřikrát vždy 10 ml etylac tátu, pak se vyjme 15 ml vody, roztok se promyje třikrát vždy 15 ml čerstvého etylacetátu a lyofilizuje se. Získá se 61 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého chmýřitého prášku.

¹H-NMR: 1,45 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,36 (m, 3H).

5 5 8 7 I

P ř í к 1 a cl 1) I 7

К а 1 čum-6-beta- ¹ S- I -hydroxy-ž-oxci- 1- ( 2-t Ί, n.-ny 1 ) pr opy 1 i pěnic i laná t

К roztoku 0,255 g (0,64 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu G2 v 8 ml etylacetátu se postupně přidá 15 mg tetrakisítri feny1fosfin)paladia, 15 mg trifenylfosfinu a 1,28 ml 0,5M roztoku ka l.ium-2-e ty lhexanoátu v etylacetátu (0,64 mol). Po 30 minutách se reakční směs zfiltruje, přičemž se zachytí paladiový katalyzátor, ale vysrážený produkt koloidního typu filtračním papírem projde. Filtrát se extrahuje 30 ml vody, vodná fáze se oddělí, promyje se čtyřikrát vždy 20 ml čerstvého etylacetátu a lyofilizuje se. Získá se 243 mg surové sloučeniny uvedené v názvu, která triturací s etylacetátem poskytne 159 mg vyčištěného produktu.

^H-NMR (deuteriumoxid - perdeuteroacetonitril):

1,81 5,80	(s , (d,	3H), 1,94 (s,	3H) , 1H),	4,20 (dd, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 5,09 (d, 1H) 7,40 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).
1H), 7,31	(m,
P ř í к 1	a d	D18

Kalium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-metoxyfenyl)etylj penicilanátu-l-alfa-oxid

Postupem podle příkladu D16 se 50 mg (0,12 mmol) 1-alfa-oxidu uvedeného v názvu příkladu F3 převede na 48 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

^-NMR (deuteriumoxid): 1,27 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (dd, 1H), 4,36 (s, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Příklad Dl 9

Kalium-6-beta-í S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-metoxyfenyl)etyl] penicilanát-l-beta-oxid

Analogickým postupem jako v příkladu D16 se 50 mg (0,12 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu F3 převede na 53 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,35 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) 4,29 (s, 1H) , 4,41 (dd, 1H), 4,91 (d, 1H), 5,78 (d, 1H) , 7,13 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Příklad D20

Kalium-6-beta-rR-l-hydfoxy-2-oxo-2-(4-metoxyfenyl)etyl] penicilanát-l-beta-oxid

Analogickým postupem jako v příkladu D15 se 50 mg (0,12 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu F4 převede na 40 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

bí-NMR (deuteriumoxid): 1,33 (s, 2H), 1,72 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 4,42 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

Příklad D21

Kalium-6-beta-|S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-dimetylaminofenyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D16 se 0,20 g (0,48 mmol) S-epimeru uvedeného v názvu příkladu B12 převede na 0,14 g produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1/45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 4,08 (dd, 1H), 4,27 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).

253871

IČ (KBr-technika): 3 433 (b), 2 975 (w), 1 780 (s), 1 655 (s) , 1 601 (s), 1 375 (m), 1 197 (m) cm ¹.

Příklad D22 '

Kalium-6-beta-[ R-l-hydroxy-2-oso-2-(4-dimetylaminofenyl)etyljpenicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D16 se 0,20 g (0,48 mmol) R-epimeru uvedeného v názvu příkladu B12 převede na 0,13 g produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,54 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 4,15 (dd, 1H), 4,19 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).

IČ (KBr-technika): 3 460 (b), 2 988 (w), 1 756 (m), 1 603 (s), 1 193 (w) cm¹.

Příklad D23

Natrium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-( 4-fluorfenyl)etyl] penicilanát

2,16 g (5,49 mmol) S-epimeru uvedeného v názvu příkladu B13 se rozpustí ve 20 ml dichlormetanu, roztok se profouká dusíkem a postupně se к němu přidá 220 mg trifenylfosfinu, 3,95 ml 1,391M roztoku natrium-etylhexanoátu v etylacetátu (5,49 mmol) a 220 ml tetrakis(trifenylfosfin)paladia. Po 1 hodině se z reakční směsi filtrací izoluje sloučenina uvedená v názvu, která po promytí nejprve směsí etylacetátu a dichlormetanu v poměru 4:1 a pak etherem rezultuje ve výtěžku 2,08 g. _# ^-NMR (deuteriumoxid): 1,45 (s,3H), 1,61 (s, 3H) , 4,08 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,516 (d, lh), 5,523 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,08 (m, 2H).

IČ (KBr-technika): 1 770, 1 754, 1 688, 1 602 cm \

Příklad D24 '

Natrium-6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluorfenyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 1,06 g (2,69 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B13 (R-epimer) převede na dichlormetanový roztok produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu (přidá se stejný objem etylacetátu a dichlormetan se odpaří, ale produkt zůstane v roztoku). Ze směsi se odpaří rozpouštělda a olejovitý zbytek se trituruje nejprve s hexanem a pak se směsí stejných dílů etylacetátu a hexanu, čímž se získá'0,79 g surové sloučeniny uvedené v názvu, ve formě filtrovatelné pevné látky. Tento materiál se vyjme 5 ml etylacetátu a 5 ml vody, hodnota pH se upraví z 8,1 na 2,8 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 5 ml čerstvého etylacetátu, organické vrstvy se spojí a odpaří se.

Získá se 0,513 g fl,45 mmol) 6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluorfenyl)etyl] penicilanové kyseliny. Tato kyselina se vyjme 5 ml etylacetátu, к roztoku se přidá 1,04 ml 1,391N natrium-etylhexanoátu v etylacetátu (1,45 mmol) a přidáním trojnásobného objemu hexanu se vysráží sloučenina uvedená v názvu.

Produkt rezultuje ve výtěžku 0,43 g.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,52 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 4,20 (q, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 7,29 (m, 2H) , 8,08 (m, 211) . ‘

IČ (KBr-technika): 1 757, 1 685, 1 602, 1 372 cm¹.

Příklad D25

Kalium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-propenyloxy)fenyl)etyljpenicilinát

Analogickým postupem jako v příkladu D16 se 65 mg (0,15 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B14 převede na 52 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,68 (dd, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,52 (2d, 2H), 6,52 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 8,02 (d, 2H) . ·

IČ (KBr-technika): 3 450 (b), 2 985 (w), 1 785 (s), 1 770 (s), 1 690 (s), 1 610 (s),

395 (m, 1 280 (m).

Příklad D26

Kalium-6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-propenyloxy)fenyl)etyl]penicilanát

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu D16 s tím, že se к počátečnímu vysrážení produktu přidá к reakční směsi stejný objem etheru. Tímto způsobem se 62_r5 mg (0,145 mmol) produktu uvedeného v názvu příkladu B15 převede na 41 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,52 (s, 3H), 1,65 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 6,54 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).

IČ (KBr-technika): 3 450 (b), 1 760 (s), 1 680 (s), 1 610 (s), 1 400 (m) cm“¹.

Příklad D27

Kalium-6-beta-PS-1-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D16 se 25 mg (0,064 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu G3 převede na 8,5 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Příklad D28

Kalium-6-beta-[_S-2- (3-thienyl) -2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

1,50 g (0,003 9 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B16 se rozpustí ve 25 ml etylacetátu, к roztoku se postupně přidá 100 mg (0,087 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 100 mg (0,39 mmol) trifenylfosfinu, směs se 3 minuty míchá, načež se к ní během 2 minut přidá pomocí injekční stříkačky 7,86 ml 0,5M kalium-2-etylhexanoátu v etylacetátu (0,003 9 mol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá, pak se pevný materiál odfiltruje a trituruje se s etylacetátem. Získá se 0,92 g produktu uvedeného v názvu, tajícího za rozkladu při 233 až 234 °C.

Hmotnostní spektrum:

produkt 263 báze 100 ¹H-NMR (deuteriumoxid): 300 MHz, hodnoty delta):

1,45 (d, ЗН), 1,65 (d, ЗН), 4,1 (m, 1H) , 4,3 (s, 1H) , 5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H) , 7,6 (m, 1H), 8,6 (d, 1H).

Příklad D29

Natrium-6-beta-| S-2-(1-metyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 1,15 g (3,04 mmol) polárnějšího S-epimeru z příkladu B17 ve 12 ml etylacetátu a 5 ml dichlormetanu nechá reagovat se 120 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia, 120 mg trifenylfosfinu a 2,2 ml 1,39M roztoku natrium-etylhexanoátu ve směsi etylacetátu a dichlormetanu v poměru 12:5. Reakce se nechá probíhat 2,5 hod., pak se dichlormetan odpaří a nahradí se etylacetátem. Produkt se odfiltruje a promyje se nejprve etylacetátem a pak etherem. Získá se 0,99 g sloučeniny uvedené v názvu.

IČ (KBr-technika): 1 752, 1 643 a 1 605 cm ¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta):

1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J = 4 Hz a 9,4 Hz), 4,23 (s,

1H), 5,28 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,40 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,28 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).

Příklad D30

Natrium-6-beta-lR-2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

Postupem podle předcházejícího příkladu se 1,21 g (0,003 2 mol) méně polárního R-epimeru připraveného v příkladu B17 převede na 0,84 g surové sloučeniny uvedené v názvu. Tento surový materiál se vyjme 10 ml vody a 10 ml etylacetátu, roztok se zfiltruje, vodná vrstva se oddělí, extrahuje se dalšími 10 ml čerstvého etylacetátu a hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraví z 8,3 na 7,5. Po nové extrakci 10 ml čerstvého etylacetátu se pH upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovu na hodnotu 3,0 a vzniklá sloučenina uvedená v názvu, ve formě volné kyseliny, se extrahuje dvakrát vždy 10 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty tohoto kyselého roztoku se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo odpaří.

Získá se 0,65 g (1,8 mmol) 6-beta-fR-2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyí]penicilanové kyseliny. Tato kyselina se vyjme 6 ml etylacetátu, к roztoku se přidá nejprve 1,3 ml 1,39N natrium-etylhexanoátu v etylacetátu (1,8 mmol) a pak 10 ml etheru a vysrážený produkt uvedený v názvu se odilftruje. Získá se 0,346 g žádaného produktu.

IČ (KBr-technika): 1 766, 1 636, 1 616 cm ³.

^H-NMR (deuteriumoxid , hodnoty delta):

1,53	(s,	3H) , 1	.,67 (s, 3H), 3,91	(s, 3H),	4,12	(dd, 1H, J = 4 a 10 Hz),	4,18	(d, 1H)
5,35	(d,	1H, J	= 10 Hz), 5,51 (d,	1H, J =	: 4 HZ)	, 6,26 (m, 1H), 7,21 (m,	1H) ,	7,25 (m
1H) .
P ř í к 1	a d	D31

Natrium-6-beta-íS-2-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-l-hydroxyetyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D29 se 2,68 g (0,005 9 mol) polárnějšího S-epimeru uvedeného v názvů příkladu B18 převede na 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid , hodnoty delta):

1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,81 (dd, 1H, J = 4,3 a 10,2 Hz), 4,14 (s, 1H), 4,92 (d,

1H), J = 4,3 Hz), 5,2 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 5,48 (ABq, 2H, J = 15,4 Hz), 6,34 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,34 (m, 6H).

IČ (KBr-technika): 1 758, 1 642, 1 607 cm'¹.

Příklad D32

Natrium-6-beta-|‘R-2- (1-benzylpyrrolyl) -1 -hydroxy-2-oxoetyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 1,17 g (2,57 mmol) méně polárního R-epimeru uvedeného v názvu příkladu B18 převede na 0,50 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,49 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J = 4,2 a 9,1 Hz),

4.14 (s, 1H) , 5,2 5 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 5,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz),

5,56 (ABq, 2H,j = 15,6 Hz), 6,36 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,34 (m, 5H)..

IC (KBr-technika): 1 761 , 1 640, 1 611 cm ¹..

Příklad D33 ·.

Kalium-6-beta-f S-2-(2-methoxyfenyl)-l-hydroxy-2-oxoetyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D28 se 3,38 g (0,008 3 mol) polárnějšího S-epimeru uvedeného v názvu příkladu B19' převede na 2 50 g produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu, tajícího za rozkladu při 199 až 201 °C.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 až 4,05 (m,

1H), 4,25 (s, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,1 až 7,25 (m, 2H), 7,6 až 7,7 (m, 2H).

Příklad D34

Kalium-6-beta-[R-2.(2-metoxyfenyl)-l-hydroxy-2-oxoetyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D28 se 1,18 g (0,002 9 mol) méně polárního R-epimeru produktu z příkladu B19 převede na 0,50 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, o teplotě tání 184 až 186 °C.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,5 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,05 až 4,1 (dd, 1H),

4.15 (s, 1H) , 5,4 (d, 1H) , 5,7 (d, 1H), 7,1 až 7,25 (m, 2H) , . 7,6 až 7,7 (m, 2H).

Příklad D35

Natrium-6-beta-(S-l-hydroxy-3,3-dimetyl-2-oxobutyl)penicilanát

2,61 g (0,007 3 mol) polárnějšího S-epimeru uvedeného v názvu příkladu B20 se rozpustí ve směsi 25 ml etylacetátu a 10 ml dichlormetanu. К roztoku se postupně přidá 5,80 ml 1,25M roztoku natrium-etylhexanoátu v etylacetátu (0,007 2 mol), 260 mg trifenylfósfinu a 260 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a směs se 3 hodiny míchá. Po zředění 20 ml etylacetátu se filtrací izoluje 1,48 g sloučeniny uvedené v názvu.

IČ (KBr-technika): 1 770, 1 705, 1 597 cm¹.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,24 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,35 a 9,88 Hz), 4,22 (s, 1H), 5,06 (d, H, J = 9,88), 5,42 (d, 1H, J = 4,35).

Příklad D36

Natrium-6-beta-(R-l-hydroxy-3,3-dimetyl-2-oxobutyl(penicilanát

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se 0,67 g (0,001 9 mol) méně polárního R-epimeru produktu uvedeného v názvu příkladu B20 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu. Po zředění reakční směsi etylacetátem se dichlormetan odpaří, к odparku se přidá stejný objem vody a hodnota pH se zředěným hydroxidem sodným upraví na 8,5.

Vodná fáze se oddělí, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 7,5 extrahuje se dvakrát vždy stejným objemem směsi stejných dílů etheru a hexanu, okyselí se na pH 2,5 a extrahuje se dvakrát stejným objemem etylacetátu. Posledně zníměné etylacetátové extrakty se spojí, převrství.se polovičním objemem vody a pH se zředěným hydroxidem sodným upraví na hodnotu 7,5. Vodná vrstva se oddělí a lyofilizací se z ní získá 0,392 g sloučeniny uvedené v názvu.

IČ (KBr-technika): 1 768, 1 694, 1 606 cm ¹.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,19 (s, 9H), 1,52 (s, 3H) , 1,65 (s, 3H) , 4,16 (dd, 1H, J =

- 9,88 a 4,03 Hz), 4,17 (s, 1H), 5,08 (d, 1H, J = 9,88), 5,48 (d, 1H, J = 4,03).

Příklad D37

Natrium-6-beta~Í S-l-hydroxy-2-(N-metyl-2-indolyl)-2-oxoetyl! penicilanát

5,46 g (0,001 3 mol) polárnějšího S-epimeru uvedeného v názvu příkladu B21 se postupem podle příkladu D35 převede na 4,27 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

IČ (KBr-technika): 1 760, 1 657, 1 602 cm ¹.

^H-NMR (deuteriumoxid , 250 MHz): 1,34 (s,3H), 1,51 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 4,06 (dd,

1H, J = 4,4 a 9,87 Hz), 4,20 (s, 1H), 5,34 (d, 1H, J = 9,87), 5,40 (d, 1H, J = 4,4), 7,27 (m, 5H).

Příklad D38

Natrium-6-beta-[R-l-hydroxy-2-(N-metyl-2-indoly1)-2-oxoetyl]penicilanát

Postupem podle příkladu D35 se 1,25 g (0,002 9 mol) méně polárního R-epimeru uvedeného v názvu příkladu B21 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu, který zpočátku rezultuje ve formě pryskyřičnaté pevné látky. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se opakovaně trituruje s etylacetátem tak dlouho, až se získá žádaný produkt ve formě filtrovatelné pevné látky. Výtěžek činí 0,818 g.

IČ: 1 760, 1 659, 1 606 cm'¹.

^Jl-NMR (deuteriumoxid , 250 MHz): 1,49 (s, 3H), 1,57 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,10 (s,

1H), 4,12 (m, 1H, zakrytý dd), 5,38 (d, 1H, J = 9,60), 5,50 (d, 1H, J = 4,03) .

P ř í к 1 и cl 1J39

Natriům-6-be ta-|_S- l -hydroxy-2- (1 -mety1-2-imidazolyl) -2-oxoetyl] pěnic i laná t

Analogickým postupem jako v příkladu D35 se 39 mg (0,1 mmol) produktu z příkladu B22 převede na 16 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

’ίι-NMR (deuteriumoxid) : 1,44 (S, 311), 1,61 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,14 (dd, 1H, J = = 9,6 a 4,5 Hz), 4,24 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 4,5), 5,58 .

(d, 1H, J - 9,6), 7,22 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).

Příklad D40

Kalium-6-beta-j S-2-(2-benzothieny1)-1-hydroxy-2-oxoety1]penicilanát

0,90 g (0,002 1 mol) produktu z příkladu B23 se rozpustí ve 12 ml etylacetátu а к roztoku se vždy během 3 až 5 minut postupně přidá 48 mg tetrakis(trifenylsofin)paladia, 55 mg trifenylfosfinu a 4,17 ml 0,5M kalium-etylhexanoátu v etylacetátu (0,002 1 mol). Po čtyřhodinovém míchání se pevný materiál odfiltruje a trituruje se se 6 ml etylacetátu, čímž se získá 0,74 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 211 až 213 °C.

^H-NMPk (deuterochloroform s několika kapkami perdeuteroacetonitrilu umožňujícího rozpuštění , 300 MHz):

1,55 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,15 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,6 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,6 až 7,8 (m, 2H) , 8,1 až 8,2 (dd, 2H) , 8,6 (s, 1H) .

Příklad D41

Kalium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-fenyl-4-thiazolyl)etyl]penicilanát

Postupem podle předcházejícího příkladu se 0,78 g produktu z příkladu B24 převede na

0,68 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, tající za rozkladu při 199 až 201 °C.

³H-NMR (300 MHz, deuteriumoxid): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (s, 1H),

5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 3H), 7,65 až 7,75 (m, 2H), 8,4 (s, 1H).

Příklad D4 2

Kalium- 6-beta-í S-1-hydroxy-2-(4-mety1fenyl)-2-oxoetyl] penicilanát

Postupem podle příkladu D40 se 1,06 g (0,002 7 mol) produktu z příkladu B25 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu. Ve finálním stupni se materiál izolovaný filtrací z etylacetátu vyjme 50 ml vody a roztok se lyofilizuje. Získá se 0,79 g žádaného produktu tajícího za rozkladu při 229 až 231 °C.

¹H-NMR (300 MHz, deuteriumoxid): 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (q, 1H),

4,2 (s, 1H) , 5,45 (2d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H) .

Příklad D43

Kalium-6-beta-í S-l-hydroxy-2-(4-metoxykarbonylfenyl)-2-oxoetyl]penicilanát

Postupem podle předcházejícího příkladu se 0,39 g (0,000 9 mol) produktu z příkladu B26 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která po lyofilizaci rezultuje ve výtěžku 0,31 g.

¹H-NMR (deuteriumoxid, 300 MHz): 1,45 (s, 311), 1,65 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,1 (q, lu), 4,25 (s, 111) , 5,5 (dd, 211) , 8,05 až 8,15 (dd, 411).

Příklad D44

Kalium-6-beta-f S-2-(4-kyanfenyl)-1-hydroxy-2-oxoety1 penicilanát

Postupem podle příkladu D42 se 0,75 g (0,001 9 mol) produktu z příkladu B27 převede na 0,71 g sloučeniny uvedené v návzu tohoto příkladu.

Produkt taje při 196 až 198 °C.

Příklad D45

Kalium-6-beta-(S-l-hydroxy-2-oxo~3-metyl-3-fenoxybutyI)penicilanát

1,13 g (2,52 mmol) produktu z příkladu B28 se postupem podle příkladu D40 převede na 0,77 g pevného materiálu, z něhož se rozpuštěním ve vodě a lyofilizací získá 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 132 až 135 °C.

^H-NMR (deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm) :

1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (q, 1H), 4,1 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 7,3 až 7,4 (m, 5H).

Příklad D46

Kalium-6-beta-[s-l-hydroxy-2-oxo-3,3-(spirocyklohexyl)butyl; penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D42 se 1,59 g (4,02 mmol) produktu z příkladu B29 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu. Po lyofilizací se získá 1,41 g žádaného produktu o teplotě tání 249 až 251 °C.

¹H-NMR (deuteriumoxid, 250 MHz): 1,35 (s, 3H), 1,4 až 1,75 (m, ЮН), 1,б' (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05 až 2,3 (šm, 1H), 4,0 až 4,1 (q, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,5 až 5,15 (d, 1H), 5,6 (d, 1H).

Příklad D 47 .

Kalium 6-beta-[S-l-hydroxy~2-oxo-2-(1-adamantyl)etyl;penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D42 se 2,28 g (5,26 mmol) produktu z příkladu*B30 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 265 až 267 °C. Výtěžek činí 2,0 g.

¹H-NMR (d eu teriumoxid/perdeuteroacetonitrii, 300 MHz):

1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,85 až 2,2 (multiplety, 15H), 4,0 (q, 1H), 4,3 (s, 1H) , 5,15 (d, 1H), 5,5 < d, 1H).

Příklad D48

Kalium-6-beta-|S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4(hydroxymety1)fenyl)etyl penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D40 se 0,20 g (0,493 mmol) produktu z příkladu _t G4 převede na 0,176 g sloučeniny uvedené v názvu, rezultující vo formě pevné látky.

¹H-NMR (300 MHz): 1/45 (s, 2H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,7 (s, 2H),

5,5 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 8,0 (d, 2H) .

Příklad D49

Kalimu-6-beta-[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(1-hydroxy-1-metyletyl)fenyl)etylj pěnicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D40 se 0,40 g (0,092 mmol) produktu z příkladu B32 převede na 0,29 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 198 až 199 °C.

¹H-NMR (deuteriumoxid, 300 MHz): 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,5 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), . 7,95 (d, 2H).

Příklad D50

Kalium-6-beta~[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(chlormetyl)fenyl)etyl] pěnicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D40 se 0,125 g (0,295 mmol) produktu uvedeného v názvu příkladu B33 převede na 0,11 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid, 300 MHz): 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H),

4,7 (s, 2H), 5,5 (překrývající se dublety, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Příklad D51

Natrium-6-beta-f S-l-hydroxy-2-(N-metyl-3-indolyl)-2-oxoetyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D35 se 3,37 g (7,86 mmol) S-epimeru uvedené v názvu příkladu B34 převede na 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR: 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H, J = 4,0 a 10 Hz), 4,22 (s, 1H), 5,21 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (s, 1H).

IČ (KBr-technika): 1 752, 1 632, 1 611 cm

Příklad D52

Natrium-6-beta-p R-l-hydroxy-2- (N-metyl-3-indoly 1) - 2-oxoetyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D35 se 3,65 g (8,52 mmol) R-epimeru uvedeného v názvu příkladu B34 převede na 2,96 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu. Tento materiál se dále čistí tak, že se rozpustí ve směsi 25 ml vody á 25 ml etylacetátu hodnota pH se zředěným hydroxiem sodným za intensivního míchání uprací na 8,5, vrstvy se oddělí, vodná vrstva se promyje jednou 25 ml čerstvého etylacetátu a jednou 25 ml směsi stejných dílů hexanu a etheru, vodná fáze se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2,5 produkt se extrahuje čerstvým etylacetátem, z etylacetátového extraktu se produkt extrahuje zpět do vody o pH 8,0 a tento vodný extrakt se lyofilizuje. Získá se žádaný přodukt ve výtěžku 1/93 g. · ¹H-NMR: 1,52 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (m, 1H, nejasný nerozštěpený dd), 4,18 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,48 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,30 (m, 3H), 8,07 (m, 2H).

IČ (KBr-technika): 1 757, 1 637, 1 608 cm“¹.

Příklad D53

Kalium-6-beta-[^S-3-(benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxy~3-metyl-2-oxobutyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D40, ale za použití směsi stejných dílů etylacetátu a etheru jako rozpouštědla se 0,10 g (0,2 mmol) produktu z příkladu B35 převede na 0,058 g sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,90 šs, 1H) , 4<15 (s, 1H) , 4,91 (d, 1H, J = 6 Hz), .5,08 (m, 2H) , 5,36 (šs, 1H) , 7,40 (s, 5H) .

Příklad D54

Kalium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl)etylj penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D53 se 0,5g (0,95 mmol) produktu z příkladu B36 převede na 0,24 g sloučeniny uvedené v názvu.

^-NMR (deuteriumoxid): 1,59 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,60 (m, 2H), 7,46 (s, 5H), 7,64 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 6 Hz).

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,45 (chloroform - metanol - kyselina octová 17:2:1).

Příklad D55 '

Kalium-6-beta-6-[s-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-etoxv-l-naftyl)etylj penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D53 se 0,59 g (1,2 : mol) produktu z příkladu B37 převede na 0,48 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,19 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 4 Hz), 1,44 (s, 3H), 4,01 (m,

3H), 4,12 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J = 3 Hz), 5,42 (d, 1H, J = = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,61 (d, 1H, J = = 4 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 4 Hz).

Příklad D56

Kalium-6-beta-[ S-l-hydroxy-2-oxo-2-(3-hydroxyfenyl)etyl]penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D40 se 44 mg (0,112 mol) produktu z příkladu B38 převede na 31 mg sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (deuteriumoxid): 1,47 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H, J = 4 a 8 Hz), 4,27 (s, 1H), 5,51 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).

Příklad D57

Kalium-6-beta-fS-l-hydroxy-2-oxo-2-(3-chinolyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D40 se 41 mg (0,095 mol) produktu z příkladu B39

převede na	31 mg sloučeniny uvedené v	názvu.
^H-NMR (deuteriumoxid): 1,50	(s,	3H) ,	1,67 (s, 3H),	4,15 (dd, 1H,	J =	4 a	8 Hz) ,	4,30
	(s,	1H),	5,60	(d, 1H, J = 4	Hz), 5,62 (d,	1H,	J =	8 Hz) ,	7,67
	(m,	1H),	7,94	(m, 3H), 8,87	(s, 1H), 9,11	(s,	1H) .
Tento	produkt je v podstatě	identický	s produktem z	příkladu D27.

Příklad D58 .

Kalium-6-beta-[’S-l“hydroxy-2-oxo-2- (4-hydroxyfenyl) etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D45 se 0,11 g produktu z příkladu B40 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která se izoluje lyofilizací ve výtěžku 0,065 g.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J = 4 Hz), 4,26 (s,

1H), 5,47 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,52 (d, 1H, J~8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz).

Příklad D59

Kalium-6-beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(2-naftyl)etyl] penicilanát

Analogickým postupem jako v příkladu D45 se 1,08 g (2,5 mmol) produktu z příkladu D41 převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která se izoluje lyofilizací ve výtěžku 0,78 g.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H, J = 4 Hz), 4,26 (s,

1H), 5,01 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,98 (m, 4H), 8,62 (s, 1H).

Metoda E - hydrogenolýza

Příklad El

Natrium-6-beta-[R-l-acetoxy-2-oxo-2-(fenyl)etyl]penicilanát

150 mg sloučeniny uvedené v názvu příkladu C3 spolu s 0,8 ekvivalentu hydrogenuhličitanu sodného se v 10 ml směsi stejných dílů vody a metanolu hydrogenuje v přítomnosti 250 mg předhydrogenovaného 10% paladia na uhlí až do odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, metanol se odpaří a vodný zbytek se extrahuje etherem. Vodná fáze poskytne lyofilizací 70 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hygroskopické pevné látky.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,28 (dd, lh, J =- 3,6 a 9,6 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,56 až 8,01 (m, 5H).

Stejným způsobem, ale za použití hydrogenuhličitanu draselného namísto hydrogenuhličitanu sodného se sloučenina uvedená v názvu příkladu C2 převede na produkt uvedený v názvu příkladu D3.

Příklad E2 '

6-beta-(S-3-amino-l-hydroxy-3-metyl-2-oxobutyl)penicilanová kyselina

0,20 g 5 % paladia na infusoriové hlince (zvlhčeného 50 % vody) se suspenduje ve 30 ml směsi metanolu a vody (1:1), hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4,5 a směs se 15 minut předhydrogenovává za atmosférického tlaku. 0,10 g (0,2 mmol) produktu z příkladu D53 se vyjme 5 ml metanolu, hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4,5, výsledný roztok se přidá к předhydrogenované suspenzi katalyzátoru a směs se 40 minut hydrogenuje za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a vodný zbytek se lyofilizuje, čímž se získá 0,085 g surového produktu.

Tento surový produkt se vyjme 15 ml vody a 15 ml etylacetátu, hodnota pH se upraví na 2,5, vodná fáze se oddělí, extrahuje se třikrát vždy 15 ml čerstvého etylacetátu, pH se upraví na hodnotu 5,15 a vodná fáze se lyofilizuje. Získá se 0,035 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuteriumoxid): 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 4,07 (dd, lh, J = 4 a 6 Hz), 5,58 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J = 6 Hz),

5,56 (d, 1H, J = 4 Hz).

Postupy o sobě známými pro acylace 6-aminopenicilanové kyseliny se aminoskupina v postranním řetězci této sloučeniny acyluje za vzniku dalších užitečných N-formylderivátů, N-alkanoylderivátů se 2 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části , N-benzoylderivátů, N-fenoxyacetylderivátů nebo N-fenylacetylderivátů (popřípadě substituovaných na aromatickém uhlíku hydroxyskupinou nebo aminoskupinou).

Příklad E3

Kalium-6-beta rs-l~hydroxy-2-oxo-2-(4-aminofenyl)etylj penicilanát

0,10 g 5% paladia na uhlí se ve 30 ml směsi stejných dílů vody a metanolu 15 minut předredukovává vodíkem za atmosférického tlaku, pak se přidá 0,10 g produktu z příkladu D54 a směs se 2 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes irifusoriovou hlinku, filtrát se odpařením zbaví metanolu a vodný zbytek se lyofilizuje. Získá se 0,066 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,28 (chloroform, metanol, kyselina octová 17:2:1).

^XH-NMR (deuteriumoxid): 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 5,42 (m, 2H), 6,76 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 6 Hz).

O sobě známými metodami, které se v daném oboru běžně používají к axylaci 6-aminopenicilanové kyseliny, se shora získaný produkt axyluje za vzniku příslušných N-acylderivátů, jako derivátů uvedených v předcházejícím příkladu.

Metoda F - oxidace na sulfoxid nebo sulfon

Příklad Fl .

1-alfa- a 1-beta- oxid allyl-6.beta-[S-l-hydroxy-2-oxo-2-(fenyl)etyljpěnic anátu

0,43 g (1,15 mmol) S-epimeru z příkladu B1 se pod dusíkem rozpustí ve 4,3 ml dichlormetanu, roztok se ochladí na 0 °C, přidá se к němu 0,227 g (1,15 mmol) 85% kyseliny m-chlorperbenzoové kyseliny, směs se nechá 1,5 hodiny reagovat při teplotě 0 °C a pak se reakce přeruší přidáním 4,3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 8,6 ml dichlormetanu. Vodná vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 16 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou.16 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 420 mg směsi sloučenin uvedených v názvu, ve formě pevné pěnovité látky, z níž se chromatografií na silikagelu, za použití směsi stejných dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla získají následující produkty:

5 5:71

1-bet.i- их i (.1 (mění po 1 .Ί Гн í) : ίο _Hig .

Chronui t.og ra I и· na tcnki'· vr.siví :

lu í <1 0 (J bi-NMR: 1,22 (s, (d, 1H)

1-alfa-oxid (polárnější): 130 mg

Rf = 0,15 (etylacetát hexan

990 (w) , 1,796 (s), -1

IČ (chloroform): 3 450 (b), 2 (w), 1 270 (s) cm

755 (s), 1 695 (s), 1 600 (w), 1 450

Příklad F2

AIly 1-6-beta |’Š-l-hydroxy-2-oxo-2- ( fenyl) etyl] pěnicilanát-1 ,1-dioxid

0,25 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu B1 se za použití 2,2 molekvivalentu m-chlorperbenzoové kyseliny převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu, která po chromatografii rezultuje ve výtěžku 119 mg.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,8 (etylacetát - hexan 1:1).

IČ (chloroform):	3 495 (b), 2 998 (w), 1 795 (s), 1 770(s), 1 680 (s), 1 605 (w), 1 325 (m), 1 200 (m) cm1.
1H-NMR: 1,44 (s,	3H), 1,58 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,74
(m, 2H), (m, 5H).	4,98 (d, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (dd, 1H), 7,45 až 8,10

Pří к lad F3

1-alfa a 1-beta-oxid ally1-6-beta-IS-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-metoxyfenyl)etyl|penicilanátu

0,329 g (0,81 mmol) polárnějšího S-isomeru uvedeného v názvu příkladu B6 se pod dusíkem rozpustí v 10 ml dichlormetanu а к roztoku se přidá 0,16 g (0,81 mmol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Po 40 minutách se reakční směs zředí 30 ml čerstvého dichlormetanu, promyje se dvakrát vždy 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 310 mg. Tento zbytek se podrobí chromatografii na 35 g silikagelu za použití směsi stejných dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získají se následující produkty:

1-alfa-oxid (méně polární): 99 mg.

1H-NMR: 1,23 (s, (s, 3H), 6,90 (d,	3H), 1,65 (s, 4,71 (d, 2H)( 2H), 8,05 (d.	г 3H), , 5,14 , 2H) .	3,58 (d, (d, 1H),	1H), 5,37	3,85 (s, (m, 2H),	3H) , 5,93	4,06 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,03 (dd, 1H)
1-beta-oxid (polárnější) : 128	mg.
^H-NMR: 1,42 (s,	3H), 1,65 (s,	- 3H) ,	3,90 (s,	3H) ,	4,30 (dd,	• 1H) ,	, 4,35 (d, 1H), 4,44
(s, 1H),	4,67 (d, 2H),	, 4,90	(d, 1H),	5,34	(m, 2H),	5,55	(dd, 1H) , 5,91 ’(m, 1H)
7,00 (d,	2H), 7,96 (d,	, 2H) .

Příklad F4

1-beta-oxid allyl-6-beta-[R-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-metoxy)fenyl)etylj penicilanátu

0,248 g (0,61 mmol) méně polárního R-epimeru z příkladu B6 se oxiduje postupem podle předcházejícího příkladu, Čímž se získá 231 mg surového produktu. Chromátografií na 20 g silikagelu, za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu jako elučního činidla se ve výtěžku 110,5 mg izoluje sloučenina uvedená v názvu (polárnější z obou vzniklých 1-oxidů).

³H-NMR: 1,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 4,04 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

Metoda G - hydrolýza enoletheru

Příklad G1 '

Allyl-6-beta-(S-l-hydroxy-2-oso-3-fenylpropyl)penicilanát

0,27 g (0,276 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B10 (některý nebo oba epimery) se vyjme 8,28 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se za míchání a chlazení ve vodě s ledem pomalu . přidá 276 mmol 0,lN kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se vylije do 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se jednou 15 ml a pak třikrát vždy 10 ml etheru. Organické extrakty se spojí a po vysušení se odpaří, čímž se získá 105 mg sloučeniněuV^dené v názvu, ve formě oleje.

1,46	(s,	3H) ,	1,64	(s,	3H), 3,47	(d IpH] , 1H) , 3,82 (dd, 1H) , 3,99 (s, 2H) , 4,45
(s,	1H) ,	4,66	(d,	2H) ,	4,73 (dd,	1H), 5,35 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,92 (щ, 1H),
7,24	(m,	2H) ,	7,31	(m,	3H) .

IČ (KBr-technika): 3 461 (b) , 2 929 (m), 1 769 (s), 1 750 (s), 1 207 (m) cm

Hmotnostní spektrum:

m/e: 91, 114, 200, 269, 29P, 304, 389.

P ř í к 1 a d G2

Allyl-6-beta-[~S-l-hydroxy-2-oxo-3- (2-thienyl) propyl] penicilanát

Postupem podle předcházejícího příkladu se 0,76 g (0,001 6 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu Bil převede na 0,74 g olejovitého přoduktu uvedeného v názvu tohoto příkladu, který chromatografii na 80 g silikagelu, za použití směsi acetonu a chloroformu v poměru «

1:49 poskytne 0,26 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,25 (aceton-chloroform 1:49).

¹H-NMR; 1,48 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 3,33 (d [OIl] , 1H) , 3,86 (dd, 1H) , 4,23 (t, 2H) ,4,46 (s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (dd, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,94 (m,1H),

6,98 (m, 2H), 7,24 (m,1H).

Příklad G3

Allyl-6-beta-^S-l-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxo] penicilanát mg (0,23 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B14 se rozpustí ve 3 ml směsi acetonu a vody v poměru 10:1 а к roztoku se za míchání během 3 minut přidá nejprve 63 mg oxidu rtuřnatého a pak 63 mg (0,23 mmol) chloridu rtučnatého. Po 18 hodinách se к směsi přidá 10 ml nasyceného roztoku jodidu draselného a 10 ml etylacettáu, vodná vrstva se oddělí a promyje se třikrát vždy 10 ml čerstvého etylacetátu. Všechny čtyři organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek poskytne chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla 25 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR: 1,47 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,67 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 5,91 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Příklad G4

Allyl-6-beta-[ S-l-hydroxy-2-oxo-2-(4-(hydroxymetyl)fenyl)etyl] penicilanát

Roztok 0,80 g (1,54 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu B31 ve 3 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 až 5 °C, během 3 minut se к němu pomocí injekční stříkačky přidá 0,924 g (0,881 ml; 15,4 mmol) ledové kyseliny octové a pak během 10 minut 4,62 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 45 minut při teplotě 0 až 5 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti, vylije se do 25 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 25 ml vody, dvakrát.vždy 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a jednou 25 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,45 g pevné sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,12 (hexan - etylacetát 1:1).

Metoda H - příprava esterů hydrolýzovatelných in vivo

Příklad H1

Pivaloyloxymetyl-6-beta-[S-l-hydroxy-2~oxo-2-(2-thienyl)etyl]penicilanát

0,374 g (1,1 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu se rozpustí ve 2,5 ml vody а к roztoku se takovou rychlostí, aby se pěnění udrželo pod kontrolou, po částech přidá 92 mg (1,1 mmol) hydrogenuhličitanů sodného. Nakonec se přidá 0,42 g (1,1 mmol) produktu uvedeného v názvu příkladu D10, reakční směs se zhruba 30 minut míchá, načež se extrahuje čtyřikrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší a po odpaření se z nich získá cca 350 mg tetrabutylamonium-6-beta-Qs-l-hydroxy-2-oxo-2~(2-thienyl)etyl] penicilanátu ve formě pěny.

Tato tetrabutylamoniová sůl se pod dusíkem rozpustí ve 2 ml acetonu а к roztoku se přidá 0,216 ml (1,1 mmol) chlormetyl-pivalátu. po 24 hodinách se aceton odpaří, zbytek se rozpustí v 5 ml etylacetátu, roztok se promyje třikrát vždy 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného a znoyu se odpaří na olejovítý zbytek, který chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů etylacetátu a hexanu jako elučního činidla poskytne 121 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě suché pěnovité látky.

Chromatografie na tenké vrstvě: · = 0/7 (etylacetát - hexan 1:1).

¹H-NMR: 1,22 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 5,83 (AMq, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 8,07 (dd,

1H). .

Příklad H2 * .

Pivaloyloxymetyl-6-beta-[^S-l-hydroxy-2-(N-mety1-2-indoly1)-2-oxoetyíj penicilanát

0,616 g (0,001 5 mol) produktu z příkladu D37 se rozpustí v 5 ml dimetylformamidu, přidá se 0,218 ml (0,001 5 mol) chlormetyl-pivalátu, směs se 16 hodin míchá, pak se zředí 10 ml vody a 10 ml etylacetá-tu, hodnota pH se upraví na 7,0, organická vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení se odpaří na olejovitý zbytek, který po vyčištění chromatografií na 13 g silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (7:1) jako elučního činidla poskytne 0,446 g sloučeniny uvedené v názvu. .

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,6 (dichlormetan - etylacetát 7:1).

hl-NMR: 1,22 (s, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (dd, 1H, J = 4,3 a 8,27 Hz), 4,50 (s, 1H),' 5,39 (d, 1H, J = 8,27 Hz), 5,54 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 5,82 (ABq, 2H, J = 5,1 Hz), 7,46 (m, 5H).

Příklad H3

Pivaloyloxymetyl-6-beta-pS-l-hydroxy-2-(N-metyl-2-pyrrolyl·)-2-oxoetyl]penicilanát

Analogickým.postupem jako v předcházejícím příkladu, pouze, s tím rozdílem, že se jako eluční činidlo při chromatografií použije směs dichlormetanu a etylacetátu (9:1), se 0,25 g (0,007 mol) produktu z příkladu D29 převede na 118 mg sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu.

¹H-NMR (250 MHz): 1,21 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,40 (šd, 1H, J = 5,53),

3,94 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J = 4,67 a 7,7), 4,47 (s, 1H), 5,17 (šdd, 1H, J = 5,53 a 7,7), 5,48 (d, 1H, J = 4,67), 5,80 (ABq, 2H, J = 5,45), 6,19 (m, 1H), 7,20 (m, 1H).

Příklad H4

Pívaloyloxymetyl-6-beta-[ S-l-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-2-oxoetylJpenicilanát

Postupem podle příkladu H1 se 2,0 g (0,005 2 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu D42 převede na 2,15 g produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu, rezultujícího ve formě oleje, který chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexanu a etylacetátu (5:2) jako elučního činidla poskytne 1,55 g vyčištěného produktu ve formě pevné pěnovité látky, tající při lil až 113 °C.

^XH-NMR (300 MHz): 1,15 (s, 9H) , 1,4 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (q, 1H),

4,4 (s‘, 1H) , 5,35 (d, 1H) , 5,45 (d, 1H) , 5,75 (dd, 2H) , 7,2 (d, 2H) ,

7,8 (d, 2H).

Přípraval

Allyl-6,6-dibrompenicilanát ·

20,0 g (55,7 mmol) 6,6-dibrompenicilanové kyseliny se pod dusíkem rozpustí v 60 ml dimetylformamidu, roztok se ochladí na 0 °C a postupně se к němu přidá 7,74 ml trietylaminu, 0',5 g hydrogenuhličitanu sodného a 4,5 ml allylbromidu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, při této teplotě se 20 hodin míchá, pak se vylije do 600 ml vody s ledem a extrahuje se 600 ml etheru. Organicky extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a po vysušení se odpaří, čímž se získá 18,0 g sirupovité sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,9 (etylacetát - hexan 1:1).

^XH-NMR: 1,46 (s, 3H),1,59 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 4,62 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,75 (s,

1H), 5,92 (m, 1H).

Přípravá2

Metyl-2-(2-furyl)-2-oxoetylsulfoxid

Směs 35 ml suchého dimetylsulfoxidu (destilovaného nad hydridem vápníku) a 3,08 g (0,076 mol) natriumhydridu ve formě 60% suspenze v oleji se pod dusíkem zahřívá až do ukončení vývoje vodíku, pak še ochladí na 0 °C a zředí se 35 ml tetrahydrofuranu. Po přidání 5 ml (5,89 g, 0,047 mol) metyl-2-furankarboxylátu se směs ohřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, pak se vylije do stejného objemu vody a extrahuje se polovičním objemem etheru.

Vodná vrstva se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 3 a extrahuje se třikrát vždy

150 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí a po vysušení se odpaří na olejovitý zbytek, který stáním ve vakuu zkrystaluje. Tento krystalický materiál se rozmíchá v minimálním množství směsi stejných dílů chloroformu a hexanu, a filtrací se izoluje 2,84 g žádaného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,7 (etylacetát - metanol 3:1).

¹H-NMR; 2,75 (s, 3H), 4,21 (ABq, 2H), 6,58 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).

Příprava 3 .

2-(2-furyl)-2-oxo-1-(metylthio)etanol

Roztok 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy ve 2 ml dimetylsulfoxidu, 0,75 ml vody a 0,1 ml 12N kyseliny chlorovodíkové se nechá 16 hodin stát, přičemž z něj začne krystalovat produkt. Směs se zředí 10 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 15 ml chloroformu. Organické vrstvy se spojí a odpaří se na sirupovitý zbytek, který po krystalizaci z chloroformu a hexanu poskytne 0,6 g žádaného produktu.

Chromatografie na tenké vrstvě: . . *

Rf - 0,9 (etylacetát - metanol 3:1).

¹H-NMR: 2,1 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H).

Příprava 4 (2-furyl)glyoxal

К roztoku 8,5 g (0,049 mol) produktu uvedeného v názvu předcházející přípravy v 60 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (6:1) se přidá 9,0 g bezvodého síranu vápenatého a 9,0 g octanu sodného. Dojde к mírné exothermní reakci spojené se vznikem modrozeleného roztoku. Po 1 hodině se vysrážený materiál odfiltruje a promyje se tetrahydrofuranem. Filtrát spojený s promývacími kapalinami se zředí vodou a extrahuje se šestkrát vždy 50 ml chloroformu a dvakrát vždy 50 ml etylacetátu. Všech 8 extraktů se spojí, vysuší a odpaří. Získá se 5 g surové sloučeniny uvedené v názvu, která po vyčištění destilací poskytne 3,6 g produktu o teplotě varu 63 °C/67 Pa.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,25 (etylacetát - hexan 1:1).

Příprava5

Metyl-2-(4-methoxyfenyl-2-oxoetyl)sulfid.

g 60% suspenze natriumhydridu v oleji (12 g; 0,5 mol) se pod dusíkem promyje třikrát vždy 50 ml hexanu, vnese se do 250 ml dimetylsulfoxidu a 2 hodiny se zahřívá na 67 °C. Výsledný roztok se ochladí na -12 °C a během 20 minut se к němu přikape 41,54 g (0,25 mol) metyl-anisátu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se nechá při této teplotě reagovat , pak se vylije do 200 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 100 ml etheru. Po okyselení 6N kyselir>ou chlorovodíkovou na pH 3 se vodná fáze extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, chloroformové extrakty se spojí a po vysušení se odpaří. Získá se 70,2 g mírně vlhké sloučeniny uvedené v názvu, ve formě prášku.

¹H-NMR: 2,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (ABq, 2H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (d,

J = 9 HZ, 2H).

Příprava 6

2-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-1-(metylthio)etanol

70,2 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se rozpustí ve 100 ml dimetylsulfoxidu, roztok se zředí 750 ml vody a přidá se к němu 100 ml 12N kyseliny chlorovodíkové. Po osmnáctihodinovém míchání se filtrací izoluje 39,8 g sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 2,00 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 4,33 (šs·, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H) ,

8,12 (d, J = 9 Hz, 2H).

Příprava7 (4-metoxyfenyl)glyoxal-monohydrát

39,8 g (0,187 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se za záhřevu rozpustí ve 200 ml chloroformu а к roztoku se za intensivního míchání v jediné dávce přidá 28,15 g (0,141 mol) monohydrátu octanu mědnatého. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje třikrát vždy 75 ml chloroformu. Filtrát se spojí s chloroformovými podíly z promývání a směs se extrahuje 100 ml vody. Vodná vrstva se oddělí, neutralizuje se uhličitanem draselným (je zapotřebí cca 2 g uhličitanu), znovu se smísí a ekvilibruje s organickou vrstvou a po novém oddělení se extrahuje čtyřikrát vždy 30 ml chloroformu.

Organická vrstva z ekvilibrace se spojí s chloroformovými extrakty, směs se vysuší síranem hořeČnatým a odpaří se. Získá se 36,5 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě polotuhé látky.

Příprava 8, . '

Metyl-2-(2-thienyl)-2-oxoetyl-sulfoxid

Postup popsaný v přípravě 5, pouze s tím rozdílem, že se produkt extrahuje dichlormetanem při pH 2,8, se použije к přeměně 27,5 g (0,193 mol) metyl- thiofen-2-karboxylátu na sloučeninu ' uvedenou v názvu. Olejovitý produkt zkrystaluje po rozmíchání s etherem a rezultuje ve výtěžku 195 g. .

¹H-NMR: 2,75 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,80 (m, 2H).

Příprava9 ·

2-(2-thienyl)-2-oxo-l-(metylthio)etanol

19.5 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se rozpustí ve 38 ml dimetylsulfoxidu, 14 ml vody a 1,95 ml 12N kyseliny chlorovodíkové, směs se nechá 18 hodin stát, pak se vyl<ije do 500 ml vody a filtrací se izoluje 14 g sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR: 2,05 (s, 3H), 4,30 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,90 (m, 1H).

Příprava 10 (2-thienyl)glyoxal

Postupem podle přípravy 7 se 3,3 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na hydrát produktu uvedeného v názvu této přípravy. Kapalný surový produkt o hmotnosti 2,3 g poskytne vakuovou destilací (molekulová destilace) 1,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky o nízké teplotě tání.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,3 (etylacetát - hexan 1:1).

Příprava 11

Metyl-2-(l-naftyl-2-oxoetyl-sulfoxid

Pracuje se na analogickým postupem jako v přípravě 5 s tím, že se pH upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovu na hodnotu 1,5 a že se chrloformové extrakty před sušením promyjí dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem se 25,0 g (0,134 mol) metyl-l-naftylkarboxylátu převede na 35,5 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

^-NMR; 2,85 (s, 3H), 4,58 (s, 3H), 7,4 až 8,80 (m, 7H).

Pří prava 12 '

2-(1-naftyl)-2-oxo-l-(metylthio)etanol -

35.5 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se převede na sloučeninu uvedenou v názvu této přípravy. Vlhký filtrační koláč se vyjme chloroformem, vodná fáze se odděbí, organická fáze se vysuší síranem hořeČnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 26,8 g vyčištěného přáškového produktu uvedeného v názvu.

.

¹H-NMR: 2,05 (s, 3H), 4,68 (d, 1H), 6,25 (d, 2H), 7,4 až 8,82 (m, 7H).

Příprava 13 (1-naftyl)glyoxal

Analogickým postupem jako v přípravě 7 se sloučenina uvedená v názvu předcházející přípravy převede na 22,4 g sirupovitého hydrátu sloučeniny uvedené v názvu této přípravy. 10 g tohoto materiálu poskytne destilací při 147 °C/53 Pa 5,1 g produktu uvedeného v názvu, ve formě oleje.

Příprava 14

Fenylglyoxal

К použití při syntézách popsaných v tomto textu se sloučenina uvedená v názvu připravuje vždy čerstvá, a to krakováním N-(2-fenyl-2-oxo-l-hydroxyetyl)benzamidu v lázni o teplotě 150 °C ve vysokém vakuu, za použití destilační hlavy pro molekulovou destilaci a zvážené předlohy.

Příprava 15

3-Q1- (ethoxy) ethoxyj-l-propen

К směsi 46,8 ml (40 g; 0,69 mol) allylalkoholu a 98,8 ml (74,5 g; 1,033 mol) etylvinyletheru se za míchání při teplotě -12 °C přidá 150 mg dl-kafrsulfonove kyseliny a směs se při shora uvedené teplotě 3 hodiny míchá. Reakční’směs se promyje jednou 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 100 ml (prakticky kvantitativní výtěžek) olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 1,14 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 3,56 (d, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,75 (q, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,99 (m, 1H).

Příprava 16

2-[l-(ethoxy)ethoxy]acetaldehyd

Do roztoku 40 g (0,030 7 mol) 3-[1-(ethox)ethoxy]-1-propenu ve 100 ml metanolu se při teplotě -78 °C po dobu 5,5 hodiny za míchání uvádí ozon. Výsledný světle modrý roztok se profouká vodíkem, přidá se к němu 34 ml (43,4 g; 0,68 mol) dimetylsulfidu a směs se 45 minut zahřívá na teplotu místnosti. Po přidání 0,2 g uhličitanu draselného se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se zředí směsí stejných dílů vody a etheru. Vodná vrstva se oddělí, zředí se roztokem chloridu sodného a extrahuje se čerstvým etherem.

Organické vrstvy se spojí a po vysušení se odpaří, čímž se získá 15,25 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

¹H-NMR: 1,24 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 9,87 (s, 1H) .

Příprava 17

2-[1-(ethoxy)ethoxy]-3-fenylpropenal

4,2 g (4,41 g; 0,041 6 mol) benzaldehydu se při teplotě 0 °C rozmíchá ve směsi 150 ml metanolu, 54 ml vody a 42 ml 10% louhu sodného, pomalu se přidá 5,00 g (0,038 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy, směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje třikrát vždy 200 ml hexanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 4,78 g, který chromatografii na 450 g silikagelu za použití směsi hexanů a etheru (7:1) jako elučního činidla poskytne 2,75 g vyčištěného produktu uvedeného v názvu.

¹H-NMR: 1,10 (t, 3H), 1,49 (d, 3H)> 3,68 (m, 2H) , 5,78 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,46 (m,

3H), 8,00 (m, 2H), 9,46 (s, 1H).

Příprava 18

2-[1-(ethoxy)ethoxy]-3-(2-thienyl)propenal

Pracuje se analogickým postupem jako v předcházející přípravě s tím, že se reakce provádí 36 hodin při teplotě místnosti a jako eluční činidlo při chromatografii se použije toluenu. Tímto způsobem se 3,1 ml (3,74 g; 0,03 mol) thiofen-2-karbaldehydu a 4,0 g (0,030 mol) 2-[l-(ethoxy)ethoxy] acetaldehydu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, rezultující ve výtěžku 1,39 g ve formě žluté pevné látky, která po krystalizaci z hexanu poskytne 109 mg žádaného produktu.

1,14 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 3,75 (m, 2H), 6,01 (q, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 9,40 (S, 1H).

Příprava 19

Metyl-p-dimetylaminobenzoát g p-dimetylaminobenzoové kyseliny a 25 ml koncentrované kyseliny sírové se ve 350 ml metanolu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se к ní 350 ml vody s ledem, směs se neutralizuje postupným přidáváním hydrogenuhličitanu draselného až do odeznění pěnění a pak se extrahuje třikrát vždy 200 ml chloroformu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 150 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí odpařením. Získá se 52 g krystalické sloučeniny uvedené v názvu.

^XH-NMR: 3,02 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 6,66 (d, J = 16 Hz, 2H) , 7,95 (d,\ J = 16 Hz, 2H) .

i

Příprava 20

Metyl-2-(4-dimetylaminofenyl)-2-oxoetyl-sulfoxid

Pracuje se analogickým postupem jako v přípravě 5, pouze s tím, rozdílem, že se extrakce chloroformem provádí při pH 5,0. Tímto způsobem se 52,8 g (0,25 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na produkt uvedený v názvu této přípravy, který rezultuje ve výtěžku 41,1 g, ve formě bílých krystalů.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,5 (etylacetát - metanol 4:1).

¹H-NMR: 2,70 (š, 3H), 3,0 (s, 6H) , 4,30 (ABq, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Příprava 21

2-(4-dimetylaminofenyl)-2-oxo-l-(metylthio)etanol

Pracuje se analogickým postupem jako v přípravě 6 s tím, že se před úvodní izolací hodnota pH 4N hydroxidem sodným nastaví na 8,2. Tímto způsobem se 41,1 g (0,18 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na produkt uvedený v názvu této přípravy.

Po promytí vodou se vlhký filtrační koláč vyjme nadbytkem chloroformu, vodná fáze se oddělí a organická fáze se odpaří, získá se 40,2 g sloučeniny uvedené v názvu, která se bez další charakterizace používá v následujícím reakčním stupni.

Příprava 22 (4-dimetylaminofenyl)glyoxal-monohydrát

Postupem podle přípravy 7 se 19,17 g (0,085 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na 11,6 g produktu uvedeného v názvu, který se bez další charakterizace používá při práci postupem podle příkladu A10.

Příprava 23

Metyl-2-(4-fluorfenyl)-2-oxoetyl-sulfoxid

Pracuje se analogickým postupem jako v přípravě 5 s tím, že se extrakce provádí dichlormetanem a spojené extrakty se jednou promyjí 100 ml nasycené extrakty se jednou promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem se 20 g (0,12 mol) etyl-p-fluorbenzoátu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která zkrystaluje při trituraci s etherem a rezultuje ve výtěžku 13,7 g. Produkt taje při 94,5 až 96 °C.

¹H-NMR: 2,75 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,02 (m, 2H).

Příprava 24

2-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-(metylthio)etanol

15,2 g sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy (0,076 mol) se rozpustí ve

26,5 ml dimetylsulfoxidu, roztok se zředí 9,9 ml vody, přidá se 1,35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se 20 hodin míchá, pak se vylije do stejného objemu vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml dichlormetanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 50 ml vody a po vysušení se odpaří. Získá se 14,3 g olejovitého produktu uvedeného v názvu, který zkrystaluje stáním.

2,20 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).

Příprava 25 (4-fluorfenyl)glyoxal

Analogickým postupem jako v přípravě- 7 se 14,3 g sloučeríny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na (4-fluorfenyl)glyoxal-hydrát, který po cl· vdrataci vakuovou destilací poskytne 6,0 g produktu uvedeného v názvu, vroucího při 77 ař 8 °C/600 Pa.

^-NMR: 7,15 (m, 2H) , 8,23 (m, 2H) , 9,60 (s, 1H) .

Příprava 26

Metyl-4-(allyloxy)benzoát

V reakční baňce se 10 g natriumhydridu ve formě 60% suspenze v oleji (0,25 mol) promyje • třikrát vždy 100 ml hexanu, přidá se 350 ml dimetylformamidu а к směsi se pod dusíkem po částech přidá během 20 minut (jak se uvolňuje vodík) 38,0 g (0,25 mol) metyl-4-hydroxybenzoátu. Během 5 minut se pak pomocí injekční stříkačky přidá 21,6 ml (0,25 mol) allylbromidu, reakční směs se ještě 40 minut míchá, načež se vylije do 400 ml vody s ledem a přidá se к ní 150 ml etheru. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml čerstvého etheru a jednou 100 ml hexanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 47,6 g sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 3,89 (s, 3H) , 4,60 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 8,10 (d, 2H) .

Příprava 27

Metyl-2-[4-(propenyloxy)fenyl]-2-oxoetyl-sulfoxid

Postupem podle přípravy 5 se 47,6 g (0,25 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na produkt uvedený v názvu, rezultující ve formě polotuhé látky, která se krystaluje ze směsi chloroformu a hexanu. Výtěžek činí 29,6 g.

¹H-NMR: 1,69 (dd, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,40 (ABq, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Bylo zjištěno, že v průběhu této reakce došlo к přesmyku allylové skupiny na skupinu propenylovou.

Příprava 28

2-[4-(propenyloxy)fenylj-2-oxo-l-(metylthio)etanol

Postupem podle příkladu 6 se 29,6 g (0,124 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy převede na produkt uvedený v názvu, který zpočátku rezultuje jako olej dispergovaný v reakční směsi. Přidá se metanol v množství právě potřebném к rozpuštění tohoto oleje a pak se к směsi až do počínajícího zákalu přikapává voda. Stáním vykrystaluje 8,4 g sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 1,8 (dd, 3H), 2,1 (d, 3H) , 4,70 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

Příprava 29 [ 4-(propenyloxy)fenyl]glyoxal

Postupem podle přípravy 25 se 4,8 g (0,020 mol) sloučeniny uvedené v názvu přípravy 28 převede na 2,78 g produktu uvedeného v názvu této přípravy, vroucího při 180 °C/400 Pa.

Příprava 30 (3-thienyl)glyoxal

20,0 g (0,159 mol) 3-acetylthiofenu se za záhřevu na 35 °C rozpustí spolu s 19,4 g (0,175 mol) oxidu seleničitého ve 100 ml dioxanu a 8 ml vody, směs se 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří na kal tvořený hydrátem produktu uvedeného v názvu v surové formě. Tento materiál poskytne destilací za sníženého tlaku sloučeninu uvedenou v názvu, kontaminovanou cca 10 % výchozího materiálu. Výtěžek činí 8,53 g.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,27 ^sloučenina uvedená vnázvu) a 0,59 (3-acetylthiofen) (hexan - etylacetát 5:3).

Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu v poměru 5:3 jako elučního činidla. Frakce obsahující čistý produkt se spojí, odpaří se na pevný zbytek, který po trituraci s hexanem poskytne 5,60 g pevné látky, z níž se sublimací získá 3,20 g vyčištěné sloučeniny uvedené v návzu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

~ 0,27 (hexan - etylacetát 5:3).

Bod sublimace 70 °C/133 Pa.

Hmotnostní spektroskopie:

primární produkt: 141 báze: 111

Příprava 31

Metyl-1-metylpyrrol-2-karboxylát

К 28,66 g (0,229 mol) l-metylpyrrol-2-karboxylové kyseliny v 75 ml dimetylformamidu se při teplotě 0 °C přidá nejprve 39,4 ml (0,229 mol) N-etyldiisopropylaminu a pak 14,27 ml (0,229 mol) metyljodidu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí vždy stejným objemem etylacetátu a vody, hodnota pH se z 3,4 upraví na 8,5 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje jednou 100 ml čerstvého etylacetátu, organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 24,83 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

3,75 (S, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,79 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,78 (m, 1H).

Příprava 32

Mety1-2-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-oxoetyl-sulfoxid

Postupem podle přípravy 5, ale za použití dichlormetanu к extrakci, se 24,83 g (0,178 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy na produkt uvedený v názvu. Původně olejovitý produkt zkrystaluje stáním v chladničce a poskytne 21,64 g žádaného materiálu o teplotě tání 74 až 76 °C.

41-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

2,73 (s, 3H) , 3.,92 (s, 3H) , 4,10 (ABq, J - 13 Hz, 2H) , 6,12 (m, 1H) , 6,82 (m, 1H) , 6,97 (m, 1H),

Příprava 33 l-metyl-2-Γ2-hydroxy-2-(metylthio)acetyl) pyrrol

21,63 g (0,117 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se spolu s 40,9 ml dimetylsulfoxidu, 14,56 ml vody a 2,078 ml 8N kyseliny chlorovodíkové (0,26 mol) 16 hodin míchá, reakční směs se vylije do směsi vždy stejných objemu vody a dichlormetanu, hodnota pH se zředěným louhem sodným upraví na 8,5 a vrstvy se oddělí.

Vodná vrstva se promyje třikrát vždy 50 ml dichlormetanu, organické vrstvy se spojí, promyjí se'dvakrát vždy 25 ml vody a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 16,62 g produktu uvedeného v názvu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

2,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).

Příprava 34 (l-metyl-2-pyrrolyl)glyoxal

16,62 g (0,090 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se v 80 ml chloroformu smísí s 13,43 g (0,067 mol) hydrátu octanu mědnatého, směs se 1,5 hodiny míchá, pak se zfiltruje, filtrát se promyje jednou 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 40 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek poskytne destilací 2,03 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 80 až 84 °C/320 Pa.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

3,98 (s, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 9,60 (s, 1H).

Příprava 35

Metyl-2-pyrrolkarboxylát

К 1,11 g 2-pyrrolkarboxylové kyseliny (0,010 mol) v 5 ml dimetylformamidu se při teplotě 0 °C přidá nejprve 1,806 ml (0,010 5 mol) N-(etyl)diisopropylaminu a pak 0,654 ml (0,010 5 mol) metyljodidu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 10 ml etylacetátu a 10 ml vody, hodnota pH se 'upraví na 8,5, organická vrstva se oddělí, promyje se jednou 10 ml vody a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřičnaté pevné látky obsahující 10 % dimetylformamidu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta, pouze signály charakteristické pro daný produkt):

3,80 (s, 3H), 6,15 (m, 1H), 6,38 (m, 2H).

Příprava 36

Mety1-1-benzylpyrrol-2-karboxylát

19,87 g (0,159 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy se při teplotě 0 °C rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, к roztoku se po částech (aby se pěnění udrželo pod kontrolou) přidá 7,622 g (0,159 mol) natriumhydridu ve formě 50 % suspenze v oleji, načež se přidá 18,9 ml (0,159 mol) benzylbromidu a 0,6 g jodidu sodného. Reakční směs se 9 dnů míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do směsi stejných objemů etylacetátu a vody, hodnota pH se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na 8,5, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 200 ml etylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek poskytne chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů dichlormetanu a hexanu jako elučního činidla 22 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0/3 (dichlormetan - hexan 1:1).

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,13 (m, 7H).

Příprava 37

Metyl-2-(l-benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxoetyl-sulfoxid

9,95 g (0,207 mol) natriumhydridu ve formě 50 % suspenze v oleji se dvakrát promyje hexanem, v 80 ml dimetylsulfoxidu se zahřívá na 70 °C až do odeznění vývoje vodíku (1 až 1,5 hodiny), pak se směs ochladí na -15 °C a zředí se 80 ml tetrahydrofuranu. Za udržování teploty mezi -5 a +5 °C se po částech přidá 22,31 g (0,104 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházející přípravy, reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 160 ml vody s ledem, extrahuje se nejprve 100 ml a pak 150 ml etheru, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se pětkrát vždy 150 ml dichlormetanu. Dichlormetanové extrakty se spojí, promyjí se jednou 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 19,36 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 95 až 97 °C.

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,2 (etylacetát).

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

2,6 (s, 3H), 4,17 (ABq, 2H, J = 13 Hz), 5,58 (s, 2H) , 6,30 (m, 1H), 7,20 (m, 7H).

Příprava 38

1-benty1-2-|2-hydroxy-2-(metylthio)acetyljpyrrol . .

Analogickým způsobem jako v přípravě 33 se sloučenina uvedená v názvu předcházející přípravy (19,4 g; 0,074 mol) převede na 19,2 g žádaného produktu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

1,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,03 (m, 7H).

Příprava 39 (l-benzyl-2-pyrrolyl)glyoxal

Sloučenina uvedená v názvu předcházející přípravy se nechá reagovat analogickým způsobem jako v přípravě 34. Získá se žádaný produkt, který se izoluje destilací při 134 až 140 ^OC/^z40 Pa ve výtěžku 9,1 g.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty delta):

5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 9,50 (s, 1H).

Příprava 40 ' (2-methoxyfenyl)glyoxal

12,4 g (0,112 mol) oxidu seleničitého se za záhřevu na 55 °C rozpustí v 75 ml 95% etanolu, к roztoku se v jediné dávce přidá 15,3 g (0,102 mol) o-metoxyacetofenonu a směs se 21 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se přes křemelinu a filtrát se odpaří. Získá se 23,2 g olejovitého materiálu, který destilací poskytne 8,4 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, která vře při 94 až 96 °C/67 Pa a po ochlazení ztuhne.

Příprava 41 (terč.butyl)glyoxal

23,18 g (0,21 mol) oxidu seleničitého se za záhřevu rozpustí v 60 ml etanolu obsahujícího 3,76 g (0,21 mol) vody, přidá se 24,8 ml (0,20 mol) terč.butylmetylketonu a směs se 20 hod. zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes křemelinu, odpaří se a odparek se odvodní azeotropickou destilací, s toluenem. Zbytek se roztřepe mezi 50 ml chloroformu a 50 ml vody (pH 2,6), organická vrstva se oddělí, extrahuje se jednou 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jednou 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se prolitím přes sloupec síranu sodného a odpaří se na olejovítý zbytek.

Tento ojejovitý materiál se vyjme 50 ml toluenu, roztok se 5 hodin míchá s molekulárním sítem (4 x 10 ¹⁰ m), zfiltruje se, odpaří se a odparek se podrobí dvojnásobné destilaci. Získá se 7,85 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 109 až 111 °C.

¹H-NMR: 1,27 (s, 9H), 9,27 (s, 1H).

Příprava 42 (N-metyl-2-indolyl)glyoxal

Postupem podle příprav 4 až 6 se N-metylindol-2-karboxylát převede na 2-(N-metyl-2-indolyl)-2-oxo-l-(metylthio)etanol. 31,21 g (0,13 mol) posledně zmíněného materiálu se převede na sloučeninu uvedenou v názvu postupem podle přípravy 7 s tím, že se filtrát spolu s chloroformem z promývání promyje jednou 120 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 120 ml a po vysušení se odpaří. Olejovitý zbytek poskytne chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (4:1) jako elučního činidla vyčištěný hydrát produktu uvedeného v názvu, ve formě oleje. Destilací tohoto oleje při 130 ^uC/86,7 Pa se získá 10,5 g žádaného produktu ve formě pevné látky.

¹H-NMR: 4,06 (s, 3H), 7,45 (m, 5H), 9,57 (s, 1H).

Stejným způsobem se připraví (N-metyl-3-indolyl)glyoxal. Jeho hydrát obsahuje v ^H-NMR spektru signály při 4,03 (s, 3H) a 7,28 (m, 5H). Tento hydrát se jednohodinovým záhřevem na 140 °C při 160 Pa převede na bezvodou formu, jejíž ¹H-NMR spektrum obsahuje signály při 4,06 (s, 3H) , 7,45 (m, 5H) a 9,57 (s, 1H) .

Příprava 43 ' *

2-(dimethoxyacetyl)benzothiofen

Roztok 7,11 g (0,053 mol) benzothiofenu ve 120 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C, za udržování teploty na 0 až 5 °C se přikape 35,3 ml 1,5M butyllithia v hexanu (0,053 mol), směs se nechá 1,25 hodiny reagovat při teplotě místnosti, pak se ochladí na -75 °C a za udržování teploty na -75 až -70 °C se к ní přikape 10,0 g (0,053 mol) N-(dimetoxyacetylj.morfolinu v 5Q ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se vylije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 300 ml etheru, organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 14 g. Tento olejovitý materiál poskytne destilací 8,00 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, vroucí při 137 až 139 °C/33 Pa.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,23 (hexan - etylacetát 6:1),

0,47 (hexan - etylacetát 2:1).

¹H-NMR: 3,6 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), 7,3 až 7,6 (m, 2H), 7,8 až 8,05 (m, 2H), 8,4 (s, 1H) .

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,31 (hexan - etylacetát 4:1).

Příprava 44 (2-benzothienyl)glyoxal

8,0 g produktu z předcházející přípravy se 2 hodiny zahřívá ve 130 ml 6N kyseliny chlorovodíkové na 85 °C, pak se ochladí a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml etylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 7,3 g hydratované sloučeniny uvedené v názvu, která se dehydratuje záhřevem (a roztavením) ve vysokém vakuu na 110 °C. Tímto způsobem se získá cca 6,5 g žádaného produktu.

Příprava 45 (1-mety1-2-imidazolyl)glyoxal

Postupem podle přípravy 41 se l-metyl-2-acetylimidazol převede na sloučeninu uvedenou v názvu. Z 200 mg hydrátu se sublimací z lázně o teplotě 100 až 110 °C při 27 Pa získá 97 mg žádaného produktu.

¹H-NMR: 0,43 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 10,33 (s, 1H).

Chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,16 (hexan - etylacetát 2:1).

Příprava 46 (2-fenyl-4-thiazolyl)glyoxal

16,9 g (0,083 mol) 4-acetyl-2-fenylthiazolu se za záhřevu na 50 °C rozpustí ve směsi

165 ml kyseliny octové a 65 ml vody, přidá se 19,4 g (0,175 mol) oxidu seleničitého, směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se odbarví aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Olejovitý zbytek se vyjme 600 ml etylacetátu, roztok se promyje dvakrát vždy 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 300 ml roztoku chloridu sodného a odpaří se, čímž se získá 16,2 g pevného materiálu tvořeného surovým hydrátem.

g tohoto materiálu se 10 minut zahřívá ve vakuu na teplotu tání (155 °C), načež se tavenina ochladí. Získá se sklovitá sloučenina uvedená v názvu.

¹H-NMR: 7,4 až 7,7 (m, 3H), 7,9 až 8,2 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).

Příprava 47

4-(dimetoxyacetyl) toluen

Postupem podle přípravy 43 se 11,5 g (0,053 mol) 4-jodtoluenu převede na sloučeninu uvedenou v názvu, která po destilaci při 78 až 80 °C/27 Pa rezultuje ve výtěžku 6,05 g.

¹H-NMR: 2,45 (s, 3H), 3,5 (s, 6H) , 5,2 (s, 1H) , 7,2 až 7,3 (d, 2H) , 8,0 až 8,1 (d, 2H) .

Příprava 48 (4-metylfenyl)glyoxal-hydrát

Postupem podle přípravy 44 se 5,9 g produktu z předcházející přípravy převede na 3,8 g sloučeniny uvedené v názvu této přípravy. Tento produkt se dehydratuje těsně před použitím v následujícím reakčním stupni (příklad A22).

Příprava 49

Metyl-4-acetylbenzoát

12,7 g (0,077 mol) 4-acetylbenzoové kyseliny se rozpustí v 750 ml metanolu, přidá se

1,6 ml koncentrované kyseliny sírové, směs se 8 hodin zahřívá na 70 °C, pak se ochladí a odpaří se. Pevný odparek se vyjme 400 ml etheru, roztok se promyje třikrát vždy 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 12,9 g sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f - 0,46 (hexan - etylacetát 2:1).

Příprava 50 (4-methoxykarbonylfenyl)glyoxal-hydrát

12.4 g (0,070 mol) produktu z předcházející přípravy a 19,3 g (0,174 mol) oxidu seleničitého se ve směsi 100 ml dioxanu a 14 ml vody 16,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem (cca 110 °C). Horký reakční roztok se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří. Kašovitý odparek poskytne po krystalizaci z 500 ml horké směsi tetrahydrofuranu a vody (3:7) 9,06 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 127 až 131 °C.

Příprava 51 (4-kyanfenyl)glyoxal-hydrát

Analogickým postupem jako v předcházející přípravě se 15,0 g (0,013 mol) 4-kyanacetofenonu převede na surový produkt uvedený v názvu. Tento materiál se vyjme horkým etylacetátem, roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se krystaluje z horké vody nasycené benzenem. Získá se 13,9 g sloučeniny uvedené v názvu. . .

Příprava 52

Mety1-2-benzyloxy-2-metylpropionát

4.4 g (0,002 3 mol) 2-benzyloxy-2-metyl-propionové kyseliny rozpustí v 50 ml metanolu, к roztoku se přidá 1,61 ml (1,78 g; 0,002 3 mol) acetylchloridu, směs se 16 hodin míchá a pak se odpaří. Olejovitý zbytek se vyjme 75 ml etylacetátu, roztok se promyje jednou 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 4,22 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

¹H-NMR: 1,5 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,3 až 7,5 (m, 5H).

Příprava 53

Metyl-3-benzyloxy-3-mety1-2-oxobutyl-sulfoxid

Analogickým postupem jako v přípravě 2 se 4,2 g produktu z předcházející přípravy (0,020 mol) převede na 5,0 g olejovitého produktu uvedeného v názvu.

¹H-NMR: 1,5 (s), 2,6 (s), 3,9 až 4,5 (q) , 4,5 (s), 7,3 až 7,5 (s).

Příprava 54

3-benzyloxy-3-metyl-l-metylthio-l-butanol

Analogickým postupem jako v přípravě 3 se 5,0 g (0,02 mol) produktu z předcházející přípravy převede na 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu.

^-NMR (300 MHz): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H), 4,45 až 5,65 (q, 2H), 7,35 (m) .

Příprava 55 (1-benzyloxy-1-metyletyl)glyoxal

Postupem podle přípravy 4 se 3,5 g (0,014 mol) produktu z předcházející přípravy převede na 2,7 g olejovitého hydrátu sloučeniny uvedené v názvu. Destilací v límcové baňce se získá

1,5 g žádaného produktu vroucího při 125 °C/533 Pa.

¹H-NMR (300 MHz): 1,6 (s, 6H), 4,5 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 9,6 (s, 1H).

Příprava 56 (1-metylxyklohexyl)glyoxal

Analogickými postupy jako v přípravách 52 až 55 se 30,0 g (0,211 mol) 1-metylcyklohexylkarboxylové kyseliny převede na 12 g sloučeniny uvedené v názvu, vroucí při 125 °C/667 Pa.

¹H-NMR (300 Mhz): 9,2 (s, 1H), 1,2 (s, 3H), 1,2 až 1,6 (m, 10H).

Příprava 57

1-adamantyl-(etylthio)metylketon

Roztok 5,76 ml (4,83 g; 0,078 mol) etylmerkaptanu ve 250 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -70 °C а к roztoku se při této teplotě během 10 minut přidá 50 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu (0,078 mol). Směs se nechá ohřát na 10 °C, znovu se ochladí na -70 °C a přidá se к ní 20 g (0,078 mol) l-adamantyl-brommetylketonu ve 125 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs, se 15 minut míchá při teplotě -70 °C, pak se odpaří na pětinu původního objemu, odparek se zředí etherem na objem 600 ml, promyje se dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, třikrát vždy 150 ml vody a jednou 200 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 18,5 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

¹ Η-NMR (300 MHz): 1,2 (t, 311), 1,6 až 2,1 (m, 15H) , 2,5 (q, 2H) , 3,35 (s, 2H) .

Příprava 58

Etyl-(1-adamantylkarbony1)metyl-sultoxid g (0,078 mol) produktu z předcházející přípravy se rozpustí ve 300 ml dichlormetanu, roztok se ochladí na 0 °C a přidá se к nČmu 16,2 g (0,078 mol} m-chlorperbenzoové kyseliny ve formě suspenze ve 100 ml dichlormetanu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 0 °C, pak se extrahuje jednou 150 ml nasycenéhé roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se extrahuje 100 ml čerstvého dichlormetanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se

19,5 g sloučeniny uvedené v návzu, ve formě oleje.

^-NMR (300 MHz): 1,3 (t, 3H), 1,55 až 1,80 (šm), 2,0 (šs), 2,7 (m), 3,8 (dd).

Příprava 59 (1-adamantyl)glyoxal

Postupem podle příprav 54 a 55 se sloučenina z předcházející přípravy převede na 16,0 g olejovitého (1-adamantyl)glyoxal-hydrátu.

^H-NMR spektrum produktu, měřené pří 300 MHz, vykazuje očekávané signály pro 1-adamantylový zbytek, zatímco difusní OH-signály nebyly detekovány.

6,0 g tohoto hydrátu se vakuovou destilací v límcové baňce převede na 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu. ^II-NMR spektrum produktu, měřené při 300 MHz, obsahuje očekávané signály pro 1-adamantylový zbytek a vodík aldehydické skupiny.

Příprava 60

4- (2-metyl-l,3-dioxo-2-у1)fenylbromid

К 50,0 g (0,25 mol) 4-bromacetofenonu v 500 ml benzenu se přidá nejprve 21,7 ml (24,2 g; 0,39 mol) etylanglykolu a pak 3,69 ml (4,26 g; 0,03 mol) bortrifluoridetherátu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou, pak se ochladí, promyje se ' jednou 350 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se

60,2 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu, která stáním zkrystaluje a po překrystalování z pentanu (za vymražování v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu) poskytne 43,6 g žádaného produktu. .

^-NMR: 1,6 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).

Příprava 61

4-(hydroxymetyl)acetofenon · g (0,103 mol) produktu z předcházející přípravy v 500 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na -78 °C, se za udržování teploty mezi -75 °C a -78 °C přidá během 45 minut 66,5 ml 1,55M n-butyllithia v hexanu (0,103 mol). Nadbytek paraformaldehydu se zahřeje na 175 °C a vzniklý plynný formaldehyd se v proudu dusíku uvádí do studené reakční směsi. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (hexan - etylacetát 3:1) a v reakci se pokračuje až do vysoké konverse výchozího materiálu (R^ 0,59) na výsledný produkt (R^ 0,19).

К reakční směsi se při teplotě -78 °C přidá 0,103 mol kysleiny octové, směs se ohřeje na teplotu místnosti a zředí se 500 ml vody a 750 ml etylacetátu.

Organická vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 600 mi vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 20 g etylenglykolketalu sloučeniny uvedené v názvu, který vzniká jako meziprodukt. Tento materiál se 2,5 hodiny míchá s 80 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, pak se odpaří na olejovitý zbytek, který se vyjme 300 ml etylacetátu. Organický roztok se promyje třikrát vždy 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se na olejovitý odparek o hmotnosti 8,0 g a ten se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu jako eluční činidla. Získá se 5,46 g sloučeniny uvedené v názvu, ve fromě bílé pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,29 (hexan - etylacetát 1:1).

Příprava 62 [4-(terč.butyltrimetylsiloxymetylfenyl) glyoxal

К roztoku 4,43 g (0,029 5 mol) produktu z předcházející přípravy v 55 ml dimetylformamidu se přidá nejprve 4,02 g (0,059 mol) imidazolu a pak 6,67 (0,044 3 mol) terč.butyldimetylsilylchloridu. Po tříhodinovém míchání se reakční směs odpaří, zbytek se roztřepe mezi 100 ml vody a 100 ml etylacetátu, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje jednou 50 ml čerstvého etylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří, získá se 7,66 g intermediárního olejovitého 4-(terč.butyltrimetylsiloxymetyl)acetofenonu. Tento materiál spolu s 9,66 g oxidu seleničitého se ve 100 ml dioxanu 6 hodin zahřívá na 110 °C, směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Olejotivý odparek se vyjme 200 ml dichlormetanu, roztok se znovu zfiltruje a odpaří. Získá se 7 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě:

R_f = 0,30 (hexan - etylacetát 2:1).

Příprava 63

4- (1-hydroxy-1-metyletyl)acetofenon

Pracuje se analogickým postupem jako v příkladu 60 s tím, že se namísto formaldehydu použijí 3 ekvivalenty acetonu. Tímto způsobem se 5,0 g (0,021 mol) 4-(2-metyl-l,3-dioxol-2-yl)fenylbromidu převede na 2,5 g sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě oleje, který stáním ve vakuu zkrystaluje.

^-NMR (300 NHz): 1,55 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Příprava 64 [^4- (1-hydroxy-1 -metyletyl) fenyl] glyoxal

2,0 g (0,011 mol) produktu z předcházející přípravy a 3,1 g (0,028 mol) oxidu seleničitého se smísí ve 12,5 ml dioxanu a 1,0 ml vody, směs se 4 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se ochladí, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu jako elučního Činidla. Získá se 1,25 g hydrátu sloučeniny uvedené v názvu, který destilací v límcové baňce (130 °C/27 Pa) poskytne 1,0 g žádaného produktu.

¹H-NMR: 1,6 až 1,7 (2s, 6H), 7,6 až 8,1 (2d, 4H), 9,6 (s, 1H).

Příprava 65

4-(2-metyl-l,3-dioxo-2-yl)benzylchlorid

Postupem podle přípravy 60 se 20,5 g mety1-4-acetylbenzoátu (příprava 49) převede na

25,5 g odpovídajícího etylenglykolketalu.

2,65 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,0 (d, 2H).

25.5 g (0,115 mol) tohoto ketalu se ve 300 ml toluenu redukuje 40,6 ml 3,4M natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu v toluenu (0,138 mol). Po vylití reakční směsi do vody, zalkalisování 1N louhem sodným, extrakci etylacetátem a odpaření se získá 21,8 g olejovitého intermediárního benzylalkoholu identického s meziproduktem z přípravy 61.

Lh-NMR: 1,6 (s, 3H) , 2,8 (št, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,7 (d, 2H) , 7,2 až 7,6 (q, 4H).

21,8 g.(0,112 mol) tohoto alkoholu se ve 200 ml chloroformu smísí s 9,06 ml (8,86 g; 0,112 mol) pyridinu а к této směsi během 15 minut přidá 8,20 ml (13,4 g; 0,112 mol) thionylchloridu v 60 ml chloroformu. Po čtyřhodinovém míchání se reakční směs odpaří, odparek se vyjme 350 ml etylacetátu a soli pyrridinu se odstraní filtrací.

Filtrát se promyje dvakrát vždy 150 ml vody, jednou 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 23,0 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

1,6 (s, 3H), 3,7 (m, 2H)), 4,0 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).

Příprava 66 .

Г 4-(chlormetyl)fenyl]glyoxal

Postupem podle příprav 61 a 64 se 22,8 g produktu z předcházející přípravy hydrolýzuje na acetofenon (16,5 g), který se reakcí s oxidem seleničitým převede na 9 g hydrátu sloučeniny uvedené v názvu. Tento hydrát poskytne vakuovou destilací v límcové baňce 4,0 g olejovitého produktu uvedeného v názvu.

Příprava 67

3-(benzyloxykarbonylamino)-3-metyl-2-butanon

10.6 g (0,076 mol) 3-amino-3-metyl-2-butanon-hydroxhlorid-hydrátu [J. Org. Chem. 49,

209 (1984)] se rozpustí v 700 ml směsi stejných dílů tetrahydrofuranu a vody, hodnota pH se zředěným hydroxidem sodným upraví na 6,8 a za současného přikapávání zředěného hydroxidu sodného к udržení pH v rozmezí 6,8 až 7,0 se přikape 11,93 ml (0,084 mol) benzyl-chlorformiátu. Hodnota pH se shora uvedeným způsobem udržuje tak dlouho, až se již dále nemění. Reakční směs se extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml chloroformu, organické extrakty se spojí a po filtraci se zahustí. Získá se 9,26 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

Příprava 68

P1-(benzyloxykarbonylamino)-1-metyletylJ glyoxal

Všechen produkt z předcházející přípravy (9,26 g 0,04 mol) se rozpustí v 70 ml dioxanu a 8 ml vody, za míchání se přidá 4,36 g (0,04 mol) oxidu seleničitého, po patnáctiminutovém míchání se směs 7 hodin zahřívá na 90 °C, načež se к ní znovu přidá stejné množství oxidu seleničitého a v zahřívání na 90 °C se pokračuje ještě 18 hodin.

Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes vrstvu písku a křemeliny, filtrát se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se zbytek se trituruje s etylacetátem. Kapalina z triturace se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu (3:2) jako elučního činidla. Získá se 4,62 g olejovité sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 1,46 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,56 (šs, 1H), 7,25 (m, 5H), 9,15 (s, 1H).

Příprava 69 [4-(benzyloxykarbonylamino)fenyl] glyoxal

Postupem podle předcházející přípravy, za použití směsi hexanu a etylacetátu (3:17) jako elučního činidla a při chromatografii, se 20 g (0,074 mol) 4-(benzyloxykarbonylamino)acetofenonu převede na 18,7 g pevného hydrátu sloučeniny uvedené v názvu, který se dehydratuje záhřevem na 140 °C/33 Pa, za vzniku žádaného produktu.

¹H-NMR: 5,17 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,51 (d, 2H), J = 6 Hz), 8,52 (d, 2H, J = 6Hz),

9,57 (s, 1H).

Příprava 70 (3-hydroxyfenyl)glyoxal

Postupem podle přípravy 68, za použití směsi stejných dílů hexanu a etylacetátu jako elučního činidla, se 15,0 g (0,11 mol) 3-hydroxyacetofenonu převede na 7,4 g sloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 7,09 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 9,75 (šm, 1H).

Příprava 71

3- (dimetyloxyacetyl)chinolin

3,29 ml (0,032 mol) 3-bromehinolinu se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C, pomalu se к němu přidá 13,6 ml 2,5M n-butyllithia v hexanu (0,034 mol), směs se 15 minut míchá při teplotě -75 °C až -78 °C, načež se к ní přidá 5,98 g (0,032 mol) N-(dimethoxyacetyl)morfolinu v 10 ml tetrahydrofuranu a v míchání při shora uvedené teplotě se pokračuje ještě 1,75 hodiny. Reakční směs se výlije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vodná vrstva se oddělí a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 7,0 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě varu 120 až 123 °C/17 Pa.

Příprava 72 (3-chinolyl)glyoxal

3,17 g (0,014 mol) produktu z předcházející přípravy se 3,5 hodiny zahřívá na i 5 °C ve 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se ochladí a extrahuje se třikrát ždy 50 ml etheru a třikrát vždy 50 ml etylacetátu. Organické extrakty se spojí a odpaří , čímž se získá 1,40 g hydrátu sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR: 5,75 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,91 (t, 1H, J = 4 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4 Hz), 9,12 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).

Bezvodý produkt uvedený v názvu se získá záhřevem na 145 °C/27 Pa.

Příprava 73 * (4-hydroxyfenyl)glyoxal g (0,11 mol 4-hydroxyacetofenonu se rozpustí v 70 ml dioxanu a 8,3 ml vody, přidá se 12,2 g (0,11 mol) oxidu seleničitého, směs se 18 hodin zahřívá na 80 °C a pak se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se odpaří, odparek se vyjme 150 ml vody, roztok se zahřeje na parní lázni, odvarví se aktivním uhlím a ochladí se v chladničce. Filtrací se izoluje 5,72 g hydrátu sloučeniny uvedené v názvu. Bezvodá sloučenina uvedená v názvu se získá destilací v límcové baňce.

¹H-NMR: 5,97 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,22 (d, 2H, J = Hz), 9,68 (s, 1H).

Příprava 74 (2-naftyl)glyoxal g (0,088 mol) 2-acetonaftalenu a 9,78 g (0,088 mol) oxidu seleničitého se 14 hodin vaří pod zpětným chladičem při teplotě 82 °C, pak se přidá 4,89 g (0,044 mol) čerstvého oxidu seleničitého a v zahřívání к varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 18 hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, filtrát se odpaří a olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a etylacetátu (3:1) jako elučního činidla. Získá se 5,3 g příslušného hydrátu, který destilací v límcové baňce poskytne

3,3 g olejovité sloučeniny uvedené v návzu.

^H-NMR: 7,66 (m, 2H), 8,05 (m, 4H), 8,91 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).

Claims (15)

1. Způsob výroby derivátů 6-(1-acyl-l-hydroxymetyl)penicilanové kyseliny obecného vzorce I , ve kterém n je číslo o hodnotě 0, 1 nebo 2,

X představuje hydroxylovou ekupinu nebo zbytek OCOCH₃, R znamená atom vodíku nebo pivaloyloxymetylvou skupinu,

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až

7 atomy uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu se 7 až

12 atomy uhlíku, alkylfenylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu» thienylalkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, benzothienylovou skupinu, N-alkylpyrrolylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, N-(fenylalkyl)pyrrolylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, N-alkylindolylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, N-alkylimidazolylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, chinolylovou skupinu nebo některou z výše uvedených ekupin substituovanou na alifatickém, aromatickém nebo hetero-_ cyklickém uhlíku fluorem, chlorem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, alkenyloxyskupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinou^nebo zbytkem obecného vzorce i

kde

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, s těmi omezeními, že žádný tetrahedrální uhlík není současně vázán na atom dusíku nebo kyslíku a na fluor, chlor nebo druhý atom dusíku či kyslíku, a že žádný z dusíkových atomů není kvarterní, a farmaceuticky upotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, které obsahují karboxylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami těch shora uvedených sloučenin, které obsahují bázický atom dusíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

X a R¹ mají shora uvedený význam s tím, že pokud zbytek R¹ obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, je tato skupina chráněna benzyloxykarbonylovou skupinou, hydrolýzuje působením etylhexanoátu sodného či draselného v přítomnosti katalytického množství trifenylfosfinu a trifenylfosfinpaladia v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, nebo její kationické soli, všechny případně přítomné benzyloxykarbonylové chrániči skupiny se odštěpí hydrogenolýzou vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu v inertním rozpouštědle, pokud R má mít jiný význam než atom vodíku nebo kationt soli, esterifikuje*se získaná sloučenina obecného vzorce I reakcí příslušné kationické soli s pivaloyloxymetylchloridem v inertním rozpouštědle, načež se popřípadě získaný produkt, v němž R znamená atom vodíku, převede na farmaceuticky upotřebitelnou kationickou sůl nebo se získaný produkt obsahující bázickou aminoskupinu převede popřípadě na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X znamená hydroxylovou skupinu,

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až

7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylfenylovou skupinu nebo chloralkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylfenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části, kyanfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, alkenyloxyfenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenyloxylové části, hydroxyfenylovou skupinu, aminofenylovou skupinu, dialkylaminofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, naftylovou skupinu, alkoxynaftylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fůrylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzylovou skupinu, thenylovou skupinu, furfurylovou skupinu, fenylthiazolylovou skupinu, N-alkylimidaazolylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, N-(fenylalkyl)pyrrolylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, N-alkylpyrrolylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo N-alkylindolylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich kationických nebo adičních soli s kyselinami.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich kationických nebo adičních solí s kyselinami.

4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 2, a jejich kationických nebo adičních solí s kyselinami.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená metylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, 1-metylcyklohexylovou skupinu, 1-adamantylovou skupinu, 1-amino-l-metyletylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-metylfenylovou skupinu, 4-(hydroxymetyl)fenylovou. skupinu, 4-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenylovou skupinu, 4-(chlormetyl)fenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovu skupinu, 4-propenyloxyfenylovou skupinu, 4-metoxykarbonylfenylovou skupinu, 4-kyanfenylovou skupinu,

4-fluorfenylovou skupinu, 3-hydroxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-aminofenylovou skupinu, 4-(dimetylamino)fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-ethoxy-l-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-thenylovou skupinu, 3-metyl-2-imidazolylovou skupinu, 2-fenyl-4-thiazolylovou skupinu, N-mety1-2-pyrrolylovou skupinu, N-benzyl-2-pyrrolylovou skupinu, N-mety1-2-indolylovou skupinu, N-metyl-3-indolylovou skupinu,

3-chinolinylovou skupinu nebo 1-isochinolylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 4, a jejich kationických nebo adičních solí s kyselinami.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají význam jako v bodu 1, přičemž uhlíkový atom v postranním řetězci, nesoucí substituent X, je v konfiguraci S odpovídající vzorce

X mají shora uvedený význam, a jejich kationických nebo adičních solí s kyselipodle bodu 4, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, ve kterém R¹ a námi.

7. Způsob za vzniku sloučenin definovaných v bodu 4, v nichž uhlíkový atom v postranním řetězci, nesoucí substituent X, je v konfiguraci S, a jejich kationických nebo adičních solí s kyselinami.

8. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 5, přičemž uhlíkový atom v postranním řetězci, nesoucí substituent X, je v konfiguraci S, a jejich kationických solí.

9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená fenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 8, a jejich kationických solí.

10. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená 4-hydroxyfenylovou skupinu a zbývající obecné xymboly mají význam jako v bodu 8, a jejich kationických solí.

11. způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená thicnylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 8, a jejich kationických solí.

12. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená benzylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 8, a jejich kationických solí.

13. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená thenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 8, a jejich kationických solí.

14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2 а X znamená hydroxylovou skupinu,· a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich kationických nebo adičních solí s kyselinami.

15. Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin definovaných v bodu 14, v nichž R znamená aotm vodíku a R¹ představuje fenylovou nebo 4-metoxylovou skupinu.