KR100229817B1 - 페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 페넴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것으로, 일반식(I)의 화합물은 경구흡수도가 높고, 항균력이 우수하여 항생제로 유용하다:
Figure pat00001
(I)
상기식에서,
R1은 수소, 카르복실기, 알릴, 카르복실 보호기 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염이고;
R2는 C1-C6의 알킬기, C3-C6사이클릭 알킬기, C3-C10의 방향족 알킬기 또는 C2-C6의 알케닐기이고;
R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C6사이클릭 알킬기, 카바모일기 또는 아세틸기이다.

Description

페넴 유도체 및 그의 제조방법{PHENEM DERIVATIVE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 항생활성이 우수한 신규한 페넴 유도체, 그의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 박테리아 감염시 널리 사용되는 페니실린 및 세팔로스포린 계열 항생물질은 장기간 사용하는 경우 박테리아가 이들에 대한 내성을 획득하게 되어 항균력과 안전성에 문제가 생기는 것으로 알려져 있다. 1978년 우드워드에 의해 문헌[J. Am. Chem. Soc., 100, 8214-8222, 1978]에서 처음으로 페넴 화합물의 전합성이 보고된 이후, 우수한 항균력과 경구 흡수도를 지닌 페넴 유도체를 합성하려는 연구가 수행되어 왔다. 이중 일본의 산또리 제약사가 개발한 하기 화학식 2의 SUN-208(A)(PCT 국제공개 제 WO 92/03,442 호, 유럽특허 제 0 612 749 호 및 미국특허 제 5,051,416 호 참조) 및 하기 이탈리아의 파마탈리아 제약사가 개발중인 화학식 3의 리티페님 아코실(독일특허 제 3,400,090 호 및 PCT 국제공개 제 WO 92/46,911 참조)이 효과적인 화합물로 알려져있다.
Figure pat00002
Figure pat00003
본 발명의 목적은 항균활성이 우수한 페넴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(I)의 페넴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 1
Figure pat00004
(I)
상기식에서,
R1은 수소, 카르복실기, 알릴, 카르복실 보호기 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염이고;
R2는 C1-C6의 알킬기, C3-C6사이클릭 알킬기, C3-C10의 방향족 알킬기 또는 C2-C6의 알케닐기이고;
R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C6사이클릭 알킬기, 카바모일기 또는 아세틸기이다.
본 발명에서는 또한 하기 일반식(II)의 화합물의 C-2의 α위치의 OH기를 알킬기, 카바모일기 또는 아세틸기로 치환시키고, C-6의 α위치의 히드록시 보호기를 제거시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pat00005
(II)
상기식에서,
R은 히드록시 보호기 또는 하기 일반식(III)의 실릴기
Figure pat00006
(III)
(여기서, R4, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 C1-C4의 저급알킬기이고, R4, R5및 R6이 동일한 경우에는 에틸기가 바람직하고, 다른 경우에는 이들 중 하나가 t-부틸기인 것이 바람직하다)이다.
나아가, 본 발명에서는 일반식(Ⅰ)의 페넴 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ia) 및 (Ib)로 표시되는 2개 이상의 입체 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
Figure pat00007
(Ia)
Figure pat00008
(Ib)
상기식에서 파선형 모양 결합(……)은 결합이 종이 평면 아래에 있는 것을 나타내고, 쐐기 모양 결합(▶)은 결합이 종이 평면 위에 있는 것을 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물중에서, 특히 R1이 나트륨 또는 알릴이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 이소부틸, 비닐, 알릴 또는 이소프로페닐이고, R3가 메틸, 카바모일 또는 아세틸인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(1a) 또는 (1b)의 구조를 가지는 대표적인 화합물은 다음과 같다:
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 중 R3가 알킬 또는 사이클릭 알킬인 경우는, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 일반식(II) 화합물의 이성체인 (II-a) 또는 (II-b) 화합물의 C-2 α 위치를 알킬화시키고, C-6 α 위치의 히드록시 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure pat00009
Figure pat00010
상기식에서, R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
제 1 단계는, 출발물질을 적절한 매질중에서 염기를 사용하여 알코올의 수소 원자를 제거한 후, 알킬화 시약과 반응시켜 50 내지 60%의 수율로 알킬화된 유도체를 얻을 을 수 있다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 용매로는 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 상기 반응에서 사용할 수 있는 염기로는 수소화나트륨, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가, 알킬화 시약으로는 알킬트리플루오로 메탄설포네이트, 요오드화 메틸 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 -78℃ 내지 상온, 바람직하게는 18℃ 내지 상온, 30분 내지 1 시간동안 수행될 수 있다.
제 2 단계는, 치환된 생성물의 C-6 α위치의 보호기를 산, 염기 또는 촉매 등으로 가수분해 수소화 또는 화학적 환원에 의해 제거하여 수행될 수 있다.
R1이 에스테르기, 예를 들어, p-니트로벤질, 벤즈하이드릴, 2-나프틸메틸인 경우에는 탄소상 팔라듐, 산화백금 또는 기타 공지의 촉매를 사용하여 환원시켜 제거할 수 있고, R1이 알릴 그룹인 경우에는 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌 등의 비양자성 용매 중에서, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 트리페닐포스핀 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트와 반응시켜 제조할 수 있고, 경우에 따라, R이 카복실 또는 카복실레이트인 목적화합물을 얻을 수 있다.
R이 디메틸 t-부틸실릴인 경우, 약한 산성 조건하에서, 플루오로테트라부틸 암모늄 또는 불화수소로 처리하여 제거시킬 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 중 R3가 카바모일인 경우는, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 일반식(II) 화합물의 이성체인 (II-a) 또는 (II-b) 화합물의 C-2 α위치를 카바모일화시키고, C-6 α위치의 히드록시 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure pat00011
상기식에서, R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
제 1 단계는, 출발물질을 적절한 매질중에서 트리클로로아세틸이소시아메이트 또는 클로로설포닐이소시아네이트와 같은 카바모일화 시약과 반응시켜 70 내지 80%의 수율로 카바모일화된 유도체를 얻을 수 있다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 용매로는 아세톤, 디클로로메탄, 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤이다. 상기 반응은 0℃ 내지 상온에서, 20분 내지 1 시간 동안 수행될 수 있다.
제 2 단계에서, 보호그룹의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있는데, 예를들어, 실릴 그룹은 약한 산성조건하에서 제거하거나, 예를 들어, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 사용하여 제거할 수 있고, p-니트로벤질그룹은 환원반응(예를 들어 촉매적 수소화)으로 제거하거나, 금속(예: 철 및 아연)을 사용하여 제거할 수 있고, 알킬카복실레이트는 유기산 또는 그의 염(예: 아세트산, 2-에틸헥사노산 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)을 사용하여 알릴교환함으로써 제거할 수 있다. 상기 반응은 트리페닐포스핀-팔라듐 착체, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐에 의해 촉매화된다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 중 R3가 아세틸인 경우는, 염기 존재하에 일반식(II) 화합물의 이성체인 (II-a) 또는 (II-b) 화합물의 C-2 α위치를 아세틸화 시키고, C-6 α위치의 히드록시 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
제 1 단계는, 통상적인 아세틸화 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 피리딘 염기 존재하에, 0℃ 내지 실온에서 아세트산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다.
제 2 단계에서, 보호그룹의 제거는 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 출발물질로 사용된 상기 일반식(II)의 화합물은, 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 대한민국 특허출원 제95-39975호에 기술된 방법에 따라 일반식(IV)의 포밀 페넴 화합물을 그리냐드 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure pat00012
상기식에서, R, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
C-2 α위치가 R형인 일반식(II-a) 화합물은 C-2 α 위치가 S형인 일반식 (II-b)의 화합물보다 극성이 높고, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 이들의 입체구조는 문헌[J. Am. Chem. Soc., 113, 4092(1991); 및Tetrahedraon Lett., 25, 2923(1991)]의 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 이의 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 포함된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 녹농균을 제외한 대부분의 박테리아에서 우수한 항균활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에서는 또한 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들어 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성 성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)등을 함유할 수 있다. 정제에는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제가 함유될 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제가 함유될 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
이들 제형은 멸균되고/되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 활성 성분은 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1내지 50%의 범위에서 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 활성성분 기준으로 2.5 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg(체중)의 양을 1 일 1 회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 알릴 (5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조
알릴 (5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 10 g을 상온에서 무수 디클로로메탄 200 ml에 용해시킨 후 이산화망간 17.4 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 30 ℃에서 1 시간동안 반응시켰다. 이 반응액을 소량의 실리카겔과 셀라이트로 여과한 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 제거함으로써 표제 화합물 8.6 g을 얻었다(미합중국 특허 제 4,508,649 호 참고).
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.05(s, 6H), 0.86(s, 9H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.85(dd, J=2.0, 3.8 Hz, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.64-4.86(m, 1H), 5.28(dd, J=1.4, 10.4 Hz, 1H), 5.40(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.63(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H), 10.20(s, 1H)
제조예 2: 알릴 (5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R,S)-(에틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]페넴-3-카르복실레이트의 제조
알릴 (5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 300 ㎎을 무수 테트라디히드로푸란 50 ml에 용해시킨 후 반응용기를 -78℃로 냉각시키고 질소하에서 1.0M 에틸마그네슘 브로마이드 0.75㎖를 천천히 가헤주고, 같은 온도에서 10분간 교반시켰다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액을 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸 40㎖로 희석하였다. 유기층을 물로세척하고, 염화나투륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜 제거하고 헥산:초산에틸=4:1의 혼합물을 용출액으로 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 극성이 큰 물질(Rf=0.25) 85㎎ 및 극성이 작은 물질(Rf=0.35) 75㎎를 얻었다.
극성이 큰 물질:
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.90(t, 3H), 1.21(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.68(q, 2H), 3.75(dd, J=1.9, 3.8 Hz, 1H), 4.21(t, 1H), 4.65-4.85(m, 1H), 5.28(dd, J=1.5, 10.2 Hz, 1H), 5.43(dd, J=1.4, 17.0 Hz, 1H), 5.52(d, J=1.9 Hz, 1H), 5.82-5.94(m, 1H)
극성이 작은 물질:
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.06(s, 6H), 0.84(s, 9H), 1.00(t, 3H), 1.20(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.71(q, 2H), 3.75(dd, J=1.9, 3.8 Hz, 1H), 4.21(t, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.01(q, 1H), 5.29(dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.44(dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.52(d, J=1.9 Hz, 1H)
실시예 1 : 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 320㎎을 무수 에틸에테르 30㎖에 용해시키고, 질소 조건하에서 -78℃로 냉각시켰다. 여기에, 메틸트리플루오로메탄설포네이트 0.4 ㎖를 가하고, 이어서, 칼륨 비스트리페닐실릴아미드(0.5몰/톨루엔) 4㎖를 2 시간에 걸쳐서 서서히 가했다. 반응이 완결된 후, 포화 염화 암모늄 용액 15㎖를 가하고 상온으로 승온시켰다. 초산에틸 15㎖로 추출한 후, 유기층을 1% 초산, 믈, 염수 순으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압증류하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 표제화합물 108㎎을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.04(s, 6H), 0.82(s, 9H), 0.95(t, 3H), 1.21(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.65(q, 2H), 3.31(s, 3H), 3.68(dd, J=1.9, 3.6 Hz, 1H), 4.20(q, 1H), 4.60-4.75(m, 3H), 5.26(dd, J=1.5, 10.4 Hz, 2H), 5.43(dd, J=1.4, 17.1 Hz, 1H), 5.50(d, J=1.9 Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H).
한편, (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트를 출발물질로 사용하여 상기와 유사한 절차를 반복하여 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.05(s, 6H), 0.83(s, 9H), 0.96(t, 3H), 1.21(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.64(q, 2H), 3.30(s, 3H), 3.67(dd, J=1.8, 3.7 Hz, 1H), 4.21(q, 1H), 4.60-4.75(m, 3H), 5.26(dd, J=1.5, 10.2 Hz, 2H), 5.44(dd, J=1.4, 17.0 Hz, 1H), 5.50(d, J=1.8 Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H).
실시예 2 : 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 320㎎을 무수 에틸에테르 30㎖에 용해시키고, 질소 조건하에서 -78℃로 냉각시켰다. 여기에, 메틸트리플루오로메탄설포네이트 0.4 ㎖를 가하고, 이어서, 칼륨 비스트리페닐실릴아미드(0.5몰/톨루엔) 4㎖를 2 시간에 걸쳐서 서서히 가했다. 반응이 완결된 후, 포화 염화 암모늄 용액 15㎖를 가하고 상온으로 승온시켰다. 초산에틸 15㎖로 추출한 후, 유기층을 1% 초산, 물, 염수 순으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압증류하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 헥산:초산에틸=10:1)로 정제하여 표제화합물 108㎎을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.06(s, 6H), 0.86(s, 9H), 0.90(d, J=6.8 Hz, 9H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.23(d, J=6.3Hz, 3H), 1.76-1.86(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.67(dd, J=1.7, 4.7 Hz, 1H), 4.18-4.25(m, 1H), 4.60-4.72(m, 3H), 5.25(dd, J=1.4, 10.3 Hz, 1H), 5.44(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.54(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.82-6.00(m, 1H).
실시예 3:
실시예 1 및 2에서와 같은 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트.
실시예 4 : 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트 0.154g을 무수 테트라히드로푸란 4㎖에 용해시키고, 초산 0.17㎖를 가한 후, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1몰 테트라히드로푸란 용액) 0.86㎖을 천천히 가했다. 실온에서 72시간 동안 교반하고, 반응액세 초산에틸 40㎖를 가하고, 염수 8㎖로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압증류하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 헥산:초산에틸=1:1)로 정제하여 유상의 표제화합물 68㎎을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.88(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.33(d, J=6.4Hz, 3H), 4.14-4.28(b, 1H), 4.61(d, J=7.6Hz, 1H), 4.58-4.73(m, 2H), 5.24(dd, J=1.3, 10.4 Hz, 1H), 5.39(dd, J=1.5, 17.2 Hz, 1H), 5.56(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.84-6.00(m, 1H).
실시예 5 : 나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트 60㎎ 및 나트륨 2-에틸헥사노산 29㎎을 테트라히드로푸란 3㎖에 용해시키고, 여기에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 0.97㎎ 및 트리페닐포스핀 16.6㎎을 가한 후, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 상기 반응액에 물 2㎖를 가한 후, 15℃ 이하에서 감압농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 2㎖, 에틸에테르 2㎖로 세척하고, 진공 하에서 유기용매를 증발시켰다. 결과 용액을 중압액체(medium pressure liquid) 칼럼 크로마토그래피(용출제: 3% 아세토니트릴 수용액)로 정제하고, 냉동건조하여 흰색 고체의 표제화합물 25㎎을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.76(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18(d, J=6.3Hz, 3H), 1.56-1.80(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.75(d, J=6.2 Hz, 1H), 4.03-4.20(m, 1H), 4.67(d, J=7.6Hz, 1H), 5.53(br, s, 1H).
실시예 6 :
실시예 5에서와 같은 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트.
실시예 7 : 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸실릴옥시메틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸실릴옥시메틸]-페넴-3-카르복실레이트 200㎎을 사염화탄소 15㎖에 용해시키고, 여기에 트리클로로아세틸이소시아네이트 110㎎을 사염화탄소 15㎖에 희석시킨 용액을 서서히 적가시킨 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 갑압증류시키고, 메탄올 8㎖에 용해시키고, 실리카겔 2g을 가하고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 여과한 후 용매를 감압농축하고 실리카길 크로마토그래피하여 표제화합물 150㎎을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.05(s, 6H), 0.84(s, 9H), 0.88(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.13(d, J=5.9Hz, 3H), 1.95-2.10(m, 1H), 3.65(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 4.20(q, 1H), 4.60-4.75(m, 3H), 5.25(dd, J=1.6, 10.5Hz, 1H), 5.43(dd, J=1.5, 17.1Hz, 1H), 5.50(d, J=1.5Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H), 6.12(d, J=6.1Hz, 1H).
실시예 8 :
실시예 7에서와 같은 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트.
실시예 9 : 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시메틸]-페넴-3-카르복실레이트 2.1g을 무수 테트라히드로푸란 150㎖에 용해시키고, 여기에 초산 1.87㎖를 가한 후, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 초산에틸 1.87㎖를 가한 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1몰 테트라히드로푸란 용액) 4.5㎖를 천천히 가했다. 상온에서 72 시간 동안 교반하고, 반응액에 초산에틸 100㎖를 가한후, 염수 50㎖로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 갑압증류시키고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피하여 표제화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.89(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.12(d, J=5.9Hz, 3H), 1.90-2.10(m, 1H), 3.65(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 4.21(q, 1H), 4.61-4.80(m, 3H), 5.24(dd, J=1.7, 10.2Hz, 2H), 5.43(dd, J=1.5, 17.0Hz, 1H), 5.60(d, J=1.6Hz, 1H), 5.85-6.05(m, 1H), 6.15(d, J=6.2Hz, 1H).
실시예 10 : 나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 합성
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 136㎎ 및 나트륨 2-에틸헥사노산 73㎎을 테트라히드로푸란 5㎖에 용해시키고, 여기에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 51㎎ 및 트리페닐포스핀 11.2㎎을 가한 후, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 상기 반응액에 물 2㎖를 가한 후, 유기용매를 감압농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 2㎖, 에틸에테르 2㎖로 세척하고, 진공하에 유기용매를 증발시켰다. 결과 용액을 중압액체(medium pressure liquid) 칼럼 크로마토그래피(용출제: 3% 아세토니트릴 수용액)로 정제하고, 냉동건조하여 흰색 고체의 표제화합물 60㎎을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.89(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 1.12(d, J=5.8Hz, 3H), 1.91-2.12(m, 1H), 3.75(dd, J=1.83, 2.10Hz, 1H), 3.95(q, 1H), 5.32(dd, J=1.6Hz), 5.78(d, J=6.1Hz, 1H)
실시예 11 :
실시예 6에서 수득한 화합물을 실시예 9 및 10에서와 같은 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및
나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트.
상기 제조한 화합물들은 통상적인 공정에 의해 분리 및 정제하여 약제학적으로 허용된 염으로 전환시킬 수 있다.
생물학적 시험예
상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 페넴계 유도체들의 항균 작용을 알아보기 위해 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)을 사용하여 2 배수 한천 희석에 의한 한천 배지 희석법(Hoechst 345)에 의거하여 최소 성장 저해 농도(MIC)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이 때 균의 접종은 약 107균체 형성 단위/ml를 포함하며 균의 성장은 SUN-5555를 대조물질로 사용하여 37 ℃에서 약 18 시간 경과된 후 관찰하였다. 시험균주는 훽스트(Hoechst) 표준 균주를 사용하였다.
본 발명에 따른 대표적인 페넴 유도체들의 시험관내 항균 활성을 통상적인 MIC 측정방법에 따라 시험하였다.
실험 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 균주 실시예 10 실시예 11-1 실시예 15-11 리티페넴 리티페넴
S. pyogenes308A 0.007 0.013 0.025 0.049 0.013
S. pyogenes77A 0.025 0.013 0.025 0.049 0.007
S. faeciumMD 84 6.250 1.563 3.125 3.125 3.125
S. aureusSG 511 0.391 0.195 0.195 0.098 0.098
S. aureus285 0.391 0.195 0.195 0.098 0.098
S. aureus503 0.391 0.098 0.098 0.098 0.049
E. coli078 0.098 0.049 0.195 0.391 0.391
E. coliDC O 0.781 0.098 0.195 0.781 0.781
E. coliDC 2 0.781 0.195 0.391 0.781 0.781
E. coliTEM 0.391 0.049 0.195 0.781 0.781
E. coli1507 E 0.391 0.049 0.195 0.781 0.391
P. aeruginosa 9027 100.0 100.0 100.0 50.00 100.0
P. aeruginosa1592 E 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
P. aeruginosa 1771 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
P. aeruginosa 1771 M 0.781 0.781 0.781 0.195 3.125
S. typhimurium 0.195 0.098 0.391 0.781 0.391
K. oxytoca 1082 E 3.125 0.391 0.391 0.781 0.391
K. aerogenes 1522 E 0.391 0.098 0.195 0.781 0.781
E. cloacaeP 99 1.563 1.563 0.391 0.781 0.781
E. cloacae1321 E 0.391 0.049 0.195 0.781 0.391
상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 페넴 유도체는 SUN-5555에 비해, 그램양성군 및 그램음성군에 대해 대등한 활성을 보이거나 보다 우수한 활성을 나타내고, 리티페넴에 비해서는 전반적으로 훨씬 우수한 효과를 나타내었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신규 페넴 유도체는 항균력이 우수하여 항생제로 유용하게 사용될 것으로 기대된다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure pat00013
    (I)
    상기식에서,
    R1은 수소, 카르복실기, 알릴, 카르복실 보호기 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기염이고;
    R2는 C1-C6의 알킬기, C3-C6사이클릭 알킬기, C3-C10의 방향족 알킬기 또는 C2-C6의 알케닐기이고;
    R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C6사이클릭 알킬기, 카바모일기 또는 아세틸기이며;
    일반식 (I)의 화합물은 구조적으로 R 또는 S 이성질체이거나 이들의 혼합물이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 나트륨 또는 알릴이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 이소부틸, 비닐, 알릴 또는 이소프로페닐이고, R3가 메틸, 카바모일 또는 아세틸인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에 틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)메톡시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(에틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(s-부틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(비닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로펜틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(알릴)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(사이클로프로필)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(메틸)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트;
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 및
    나트륨 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로페닐)카바모일옥시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트.
  4. 염기 존재 하에 하기 일반식(II-a) 또는 (II-b)의 화합물의 C-2 α위치의 OH기를 알킬화제와 반응시키고, C-6 α 위치의 히드록시 보호기를 제거시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pat00014
    Figure pat00015
    상기식에서, R, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 염기 존재하에 하기 일반식(II-a) 또는 일반식(II-b)의 화합물의 C-2 α 위치의 OH 기를 카바모일화제와 반응시키고, C-6 α 위치의 히드록시 보호기를 제거시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pat00016
    상기식에서, R, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물.
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