KR0164464B1 - 페니실란산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테트라히드로퓨란 및 아세토니트릴 용매에서 일반식(I)의 화합물과 사마리움(II) 요오드를 0∼-78℃에서 반응시키는 것으로 이루어지는, 항균제, 항균제 저해제, 또는 이들의 중간체로 이용되는, 일반식(II) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X'와 X는 각각 할로겐 원소 또는 수소이고, X는 할로겐 원소 또는 수소이나 X'와 X가 모두 수소인 경우는 제외되며; n은 0, 1 또는 2이고; R은 수소, 알칼리 금속 양이온, 카르복실산염 형성기 또는 카르복시 보호기이다.

Description

페니실란산 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 페니실란산 유도체를 탈할로겐화하는 것으로 이루어지는, 6위치에 한 개 또는 두 개의 할로겐을 가지는 일반식(II) 화합물을 합성하는 신규한 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X'와 X는 각각 할로겐 원소 또는 수소이나 X'와 X가 모두 수소인 경우는 제외되며; n은 0, 1 또는 2이고; R은 수소, 알칼리 금속 양이온, 카르복실산염 형성기 또는 카르복시 보호기이다.
상기 일반식(II) 화합물은 항균제의 저해제 또는 항균제 분해효소의 억제제의 제조를 제조하는데 중간체로 유용하며, 항균제 제조의 중간체로서 유용하다.
상기 일반식(II) 화합물에서, X=H, n=2인 페니실란산 1,1-디옥사이드는 항균제 및 베타락탐 항생물질과 병용하여 항균 활성을 증진시키는데 유용한 것으로 알려져 있다.
또한 일반식(II)로 표시되는 그 밖의 페니실란산 유도체는 기타 항균제 또는 항균제 분해효소의 억제제의 제조를 제조하는데 중간체로 유용하다.
페니실린이나 세파로스포린과 같은 베타락탐 항생제에 특별한 저항력이 있는 내성균들은 대부분의 경우 베타락타마제라는 효소를 분비하여 베타락탐계 항생제인 베타락탐 구조를 가수분해시킴으로써 약효를 무력화시킨다고 알려져 있다.
베타락타마제 활성을 억제하는 능력을 가지는 물질을 베타락마제 저해제(억제제)라고 하며, 이같은 저해제를 페니실린과 같은 항생제와 병행하여 사용하면 상승효과로 인해 저해제와 항생제 개개 성분의 항균 작용의 합보다 항균작용이 월등이 좋아지는 항균효과의 증진이 있다고 한다.
상기 일반식(II)로 표시되는 화합물 및 그의 염은 공지의 물질(Antimicrob. Agents Chemother, 21, 506(1978))로, 베타락타마제 저해제로 유용하며, 베타락타마제를 분비하는 내성균에 대한 베타락탐 항생제의 효과를 증진시키는 것으로 알려졌다.
탈할로겐화 방법에 의해 일반식(II) 화합물을 제조하는 방법으로 다음과 같은 방법이 알려져 있다. 미국특허 4,180,506호에서는 팔라듐/탄소 촉매를 사용하여 수소화반응으로 6,6-페니실린술폰산으로부터 모노-브로모페니실린술폰산을 합성하였으나 이 방법은 고압수소를 사용하여야 하는 단점이 있고, EP 0013617와 Tetrahedron 15, 2477(1983)은 트리알킬 및 트리알릴주석 수소화물을 이용하여 6,6-디브로모페니실린술폰산 및 그것의 에스테르 유도체로부터 6-브롬 이성질체를 얻었으나 이 반응은 고온(약 100℃)에서 용매를 환류시키면서 진행해야 하고, 출발물질과 6α-, 6β-모노브로모페니실린술폰산 화합물의 혼합물이 얻어지므로 분리의 어려움이 있다. EP 0092286와 EP 139282들은 각각 아연과 마그네슘을 이용하여 6,6-디브로모 페니실린 술폰산 및 그것의 에스테르 유도체를 탈브롬화시켰으나 반응 조건을 항상 pII가 2∼6 정도의 산성으로 유지하여야 한다. WO 87/06230에는 알킬 아인산염을 사용하여 탈브롬화하는 것이 기재되어 있다. 이 방법은 반응시간이 2∼4시간으로 길고, 아인산염의 유독성이라는 단점이 있다.
본 발명은 테트라히드로퓨란 또는 아세토니트릴 용매에서 사마리움(II) 요오드와 일반식(1) 화합물을 사용하는 것으로 이루어지는 일반식(II) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X'와 X는 각각 할로겐 원소 또는 수소이나 X'와 X가 모두 수소인 경우는 제외되며; n은 0,1 또는 2이고; R은 수소, 알칼리 이온 양이온, 카르복실산염 형성기 또는 카르복시 보호기이다. 상기 R로 표시되는 알칼리 금속 양이온, 카르복실산염 형성기 또는 카르복시 보호기로 사용될 수 있는 원소 또는 기는 이 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 알칼리 금속 양이온, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 디페닐메틸, 알릴, 삼차부틸, 알킬, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 메톡시에톡시메틸, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴 등이 사용될 수 있으나 이들에 제한되지는 않는다.
사마리움은 란탄족 원소이며, 사마리움(II) 요오드는 테트라히드로퓨란이나 아세토니트릴 용매에서 사마리움 금속을 디요오드 메탄, 디요오드 에탄, 요오드 또는 수은(II) 요오드 등으로 처리하면 얻을 수 있다. 일반적으로 테트라히드로퓨란이나 아세토니트릴 용매에서 사마리움과 디요오드 메탄 혹은 디요오드 에탄을 상온에서 1∼2시간 교반하면 정량적으로 제조된다.
J. Org, Chem., 51, 1135(1986); J. Org. Chem, 51, 2596(1986), Tetrahedron Lett., 28, 4437(1987)에, 사마리움(II) 요오드를 사용하여 케톤화합물의 α-위치를 탈할로겐화하는 것이 기술되어 있다.
본 발명의 제조방법은 상온∼-78℃에서 수행된다. 반응 온도가 높을수록 반응이 빠르게 진행되나, 반응수율이나 반응생성물의 순도를 고려할 때 -60℃∼-78℃가 바람직하다. 본 발명의 제조방법은 중성,산성 또는 염기성 조건하에서 수행될 수 있으므로, 사용 반응물 자체의 액성만으로 충분하다.
반응 용매로는 테트라히드로퓨란 또는 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다.
사마리움(II) 요오드는 일반식(I) 화합물에 대해 몰비로 2.0∼4.0배를 사용할 수 있지만 약 2.5∼3.8배를 사용하는 것이 바람직하다.
추가로 헥사메틸포스포라미드를 첨가하면 수율과 반응 속도 면에서 바람직하며 사용량은 용매에 대해 0%∼20%이나, 5%∼10%가 바람직하다.
여분의 사마리움(II) 요오드는 포화 암모니아수를 가하여 분해시킬 수 있으며, 반응혼합물을 유기용매로 추출하고, 증발 건조하여 일반식(II) 화합물을 얻는다.
사마리움(II) 요오드를 사용한 본 발명은 방법은 저온에서 수분 이내에 반응이 완결되며, 정량적으로 고 순도의 목적화합물을 얻을 수 있고, 반응이 깨끗하고 안전하고 분리가 용이하다. 또한 출발물질인 일반식(I) 화합물이 디할로겐 화합물인 경우, 반응 시간을 조절함에 의해 입체 이성질체인 모노 α-할로겐 화합물만 순수하게 얻거나, 할로겐이 모두 제거된 페니실란산 유도체를 얻을 수 있다는 장점이 있다. 모노 α-할로겐 화합물은 기타 항균제 분해효소의 억제제를 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 방법을 보다 상세히 설명해 줄 것이나, 실시예들에 의해 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
핵자기 공명스펙트라(300MIIz)는 피이크 형태에 따라 다음의 약자를 사용한다; s:단일선, d:이중선, t:3중선, q:4중선
[실시예 1]
6α-브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드의 제조
A:
질소 대기하에서 6,6-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드 200mg(0.36mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후 헥사메틸포스포라미드(8.6v/v%)를 포함하고 있는 사마리움 디요오드(0.16M) 용액 5.5ml(0.90mmol)을 천천히 가하여 10분간 반응시켰다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에탈 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 170mg(0.36mmol, 100%)을 얻었다.
B:
질소 대기하에서 6,6-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드 20mg(0.36mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 상온에서 사마리움 디요오드 용액 5.5ml(0,80mmol)을 천천히 가하면 약 5분 이내에 반응이 완결되었다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 162ml(0.36mmol, 95%)을 얻었다.
[실시예 2]
6α-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 제조
A:
질소 대기하에서 6,6-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 200mg(0.38mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후 헥사메틸포스포라미드(8.6v/v%)를 포함하는 사마리움 디요오드(0.16M) 용액 7.5ml(1.23mmol)을 천천히 가하면 10분 정도 이내에 반응이 완결되었다. 반응 용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 169mg(0.38mmol, 100%)을 얻었다.
B:
질소 대기하에서 6,6-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 200mg(0.38mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 0℃로 냉각시킨 후 사마리움 디요오드 용액(1.87mmol)을 천천히 가하면 10분 정도 이내에 반응이 완결되었다. 반응 용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 160mg(0.36mmol, 95%)을 얻었다.
[실시예 3]
6α-브르모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 제조
A:
질소 대기하에서 6,6-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 200mg(0.37mmol)을 테트라히드로퓨한 3ml에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후 헥사메틸포스포라미드(8.6v/v%)를 포함하고 있는 사마리움 디요오드(0.16M) 용액 7.5ml(1.23mmol)을 천천히 가하여 10분 정도 반응시켰다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 150mg(0.33mmol, 88%)을 얻었다.
B:
질소 대기하에서 6,6-디브로모 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 200mg(0.37mmol)을 테트라히드로퓨란 3ml에 녹이고 상온에서 사마리움 디요오드(0.16M) 용액(1.87mmol)을 천천히 가하여 10분 정도 반응시켰다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 137mg(0.30mmol, 80%)을 얻었다.
[실시예 4]
6α-요오도 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드의 제조
6,6-디요오도 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드 236mg(0.36mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1A와 동일한 방법으로 실시하여 목적화합물을 수율 97%로 얻었다.
[실시예 5]
6α-요오도 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 제조
6,6-디요오도 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 237mg(0.38mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2A와 동일한 방법으로 실시하여 목적화합물을 수율 98%로 얻었다.
[실시예 6]
6α-요오도 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 제조
6,6-디요오도 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 236mg(0.37mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3A와 동일한 방법으로 실시하여 목적화합물을 수율 99%로 얻었다.
[실시예 7]
페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드의 제조
질소 대기하에서 6α-브로모(또는 -요오드, -클로로) 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1,1-디옥시드 150mg(0.31mmol)을 테트라히드로퓨란 4ml에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후 헥사메틸포스포라미드(8.6v/v%)를 포함하고 있는 사마리움 디요오드(0.16M) 용액 4.0ml(0.65mmol)을 천천히 가하여 10분 정도 반응시켰다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 105mg(0.29mmol, 92%)을 얻었다.
[실시예 8]
페니실란산 디페닐메틸 에스테르 제조
질소 대기하에서 6-브로모(또는 요오드, 클로로-) 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 150mg(0.34mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후 헥사메틸포스포라미드(8.6v/v%)를 포함하고 있는 사마리움 디요오드(0.16M) 용액 5.2ml(0.85mmol)을 천천히 가하여 10분 정도 반응시켰다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 113mg(0.31mmol, 90%)을 얻었다.
[실시예 9]
페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 제조
질소 대기하에서 6-브로모(또는 요오드, 클로로-) 페니실란산 디페닐메틸 에스테르 1-옥시드 150mg(0.33mmol)을 테트라히드로퓨란 5ml에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 후 헥사메틸포스포라미드(8.6v/v%)를 포함하는 사마리움 디요오드(0.16M) 용액 5.2ml(0.85mmol)을 천펀히 가하여 10분 정도 반응시켰다. 반응용기에 포화 암모니아수를 가한 후 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 물과 소금물로 씻었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 감압증류하여 목적 화합물 113mg(0.30mmol, 90%)을 얻었다.

Claims (4)

  1. 테트라히드로퓨란 또는 아세토니트릴 용매에서 일반식(I)의 화합물과 사마리움(II) 요오드를 0∼-78℃에서 반응시키는 것으로 이루어지는 일반식(II) 화합물을 제조하는 방법
    상기 식에서 X'와 X는 각각 할로겐 원소 또는 수소이나 X'와 X가 모두 수소인 경우는 제외되며; n은 0, 1 또는 2이고; R은 수소, 알칼리 금속 양이온, 카르복실산염 형성기 또는 카르복시 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 추가로 헥사메틸포스포라미드를 상기 용매에 대해 무게비로 20% 이하로 첨가하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 일반식(I)의 화합물과 사마리움(II) 요오드를 몰비로 1:2∼1:4로 반응시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물과 사마리움(II) 요오드를 반응시킨 후 추가로 포화 암모니아수를 가하여 여분의 사마리움(II) 요오드를 분해시키는 것으로 이루어지는 방법.
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