KR0180583B1 - 페넴 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

페넴 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (1)의 페넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 하기 일반식(2)의 포밀페넴 화합물을 R2M과 반응시켜 하기 일반식(3)의 2차 알코올을 얻고, 이 화합물로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 일반식(1)의 화합물은 공지의 베타락탐 항생물질에 내성을 갖는 박테리아에 강력한 항균 효과를 나타내며 안전성이 뛰어나다.

Description

페넴 유도체 및 이의 제조 방법
본 발명은 우수한 항균력을 나타내는 새로운 펜넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 박테리아 감염시 널리 사용되는 페니실린 및 세팔로스포린 계열 항생물질은 장기간 사용하는 경우 박테리아가 이들에 대한 내성을 획득하게 되어 항균력과 안전성에 문제가 생기는 것으로 알려져 있다. 1976년 티에나마이신(미국특허 3,950,357)이 광범위 항균스펙트럼을 가지고 있음이 발표되었고, 1978년 우드워드에 의해 페넴화합물(J.Am. Chem, Soc.100,8214-8222,1978)의 전합성 방법이 알려진 이래 우수한 항균력을 가지는 페넴 유도체를 합성하려는 연구가 계속되어 왔다. 이 중 일본 산토리사가 개발하여 임상실험 3상까지 마치고 시판을 시작한 하기 일반식 (A)의 SUN-5555이 효과적인 페넴 화합물로 공지되어 있다(유럽 특허 199446).
본 발명의 목적은 공지의 베타락탐 항생물질에 내성을 갖는 박테리아에 강력한 항균 효과를 나타내며 안전한 신규의 페넴 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 일반식(1)의 페넴 유도체 화합물을 제공한다:
상기식에서 R는 C1-C5의 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기를 나타내고, R1은 수소 원자이거나 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타낸다.
또한 본 발명에서는 하기 일반식(2)의 포밀페넴 화합물을 RM과 반응시켜 일반식(3)의 2차 알코올 화합물을 얻고, 이것으로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 일반식(1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
여기에서, R2는 히드록시 보호기를 나타내는데, 바람직하게는 하기식 (4)의 실릴기를 나타낸다:
(상기식에서 R4, R5및 R6는 같거나 다를 수 있으며, 각각C1-C4의 저급알킬기를 나타낸다.)
R3는 카르복실 보호기를 나타내고, M은 금속 원자를 나타내고, R는 일반식(1)에서 정의한 것과 같다.
더 나아가 본 발명에서는 상기 일반식(1)의 화합물과 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(1a) 및 (1b)로 나타내는 2개 이상의 입체 이성질체 및 그 혼합물을 포함할 수 있다:
상기식에서 파선형 모양 결합은 결합이 종이 평면 아래에 있는 것을 나타내고, 쐐기 모양 결합은 결합이 종이 평면 위에 있는 것을 나타낸다.
일반식(1)에서 R은 C1-C6의 저급 알킬, 시클로 알킬 또는 페닐기로서, 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이 바람직하다. R은 수소 원자이거나 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온으로서, 제약학적으로 허용되는 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 라이신, 에탄올아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반식(1)의 양이온염으로는 나트륨 또는 칼륨염이 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(1a) 또는 (1b)의 구조를 가지는 대표적인 화합물은 다음과 같다:
(5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소부틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'S)-(이소부틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산;
(5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산; 및
(5R, 6S)-2-[(1'S)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산.
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물은 녹농균을 제외한 대부분의 박테리아에서 비교적 우수한 항균 활성을 나타낸다.
일반식(1)의 화합물은 하기 반응도식에서 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응도에서 R2은 히드록시 보호기로서 트리에틸실란 또는 t-부틸디메틸실란이 바람직하며, R3는 카로복실 보호기로서 알릴, p-니트로벤젠, p-t-부틸벤젠이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법을 단계별로 설명하면 다음과 같다.
(1) 제1단계
출발물질인 일반식 (2)의 포밀페넴 화합물을 디에틸에테르(이하 에테르라 함), 테트라히드로푸란(이하 THF라 함) 및 이들의 혼합물중에서 RM과 반응시켜 일반식(3)의 2차 알코올 화합물을 얻는다. 출발물질인 일반식(2)의 포밀 페넴 화합물은 공지의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온에서 5분 내지 2시간동안 반응시키면 충분하다. 얻어진 일반식(3)의 화합물은 1'위치에 새로운 키랄 중심이 생성되어 R 및 S형태(R 또는 S 배위의 배열은 문헌 Cahn. Ingold 및 Prelog. Experientia(1956 년) 12. 제81페이지 참조)의 혼합물로 얻어지므로 이를 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 제2단계 반응에 사용하는 것이 효과적이다.
(2) 제2단계
제1단계에서 얻은 일반식 (3)의 2차 알코올로부터 히드록시보호기 R2과 카르복실 보호기 R3를 제거하는 단계인 제2단계는 베타락탐 화학분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 바와 같이 제거할 보호기의 성질에 좌우된다. 예를 들면 일반식(3)의 R2이 디메틸 t-부틸기인 경우에는 플루오르화 테트라부틸암모늄 또는 플루오르화수소로 처리하여 제거시킬 수 있다. 히드록시 보호기 제거 반응은 THF 또는 디옥산과 같은 용매를 사용하여 실온 주위에서 실시하는 것이 바람직하며 반응에 소요되는 시간은 15 내지 30 시간이다. 반응이 완결되면 통상의 방법으로 목적 생성물 반응 혼합물로부터 회수하여 정제한 다음 카르복실 보호기를 제거한다.
일반식 (3)의 R3가 p-니트로벤질 또는 p-t-부틸벤질일 경우에는 탄소상 팔라듐, 산화백금 등의 공지의 촉매를 사용하여 촉매 환원 반응으로 보호기를 제거하여 일반식 (1)의 목적물을 수득한다. 또한 R3가 알릴인 경우에는 THF, 염화메틸렌 등의 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리페닐포스핀 및 2-에틸헥산온산과 반응시켜 보호기를 제거하여 일반식 (1)의 목적 화합물을 제조할 수 있다. 상기 방법으로 제조한 일반식(1)의 화합물을 통상적인 기술에 따라 분리 및 정제할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 나트륨 또는칼륨염 등으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물은 병원성 박테리아에 의해 발생되는 국소적 세균 감염에 따른 여러 가지 질병을 치료하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 경구 또는 비경구적으로 사람을 포함한 동물에 사용될 수 있으며, 2.5 내지 100 mg/kg(체중),바람직하게는 5내지 60mg/kg(체중)의 양을 1일 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
알릴 (5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
알릴 (5R, 6S)-2-히드록시메틸-6-[(1'R)-t-부틸메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 10g을 상온에서 무수 디클로로메탄 200ml에 용해시킨 후 이산화망간 17.4g을 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 1시간동안 반응시켰다. 이 반응액을 소량의 실리카겔과 셀라이트로 여과한 다음 감압하에서 용매를 증발시켜 제거함으로써 표제화합물 8.6g을 얻었다.
1H NMR(D2O3) δ(ppm) 0.05(s, 6H), 0.86(s, 9H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.85(dd, J=2.0 3.8 Hz, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.64-4.86(m, 1H), 5.28(dd, J=1.4 Hz, 1H), 5.40(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.63(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H), 10.20(s, 1H)
[실시예 1]
칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조.
(단계 1)
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트(1a)와 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트(1b)의 제조.
제조예에서 제조한 알릴 (5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 330mg을 무수 THF 5.0ml에 용해시킨후 반응용기를 -78℃로 냉각시키고 질소 대기하에서 이 반응물에 1.0M 페닐마그네슘 브로마이드 1.66ml를 천천히 가해주고 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액을 염화암모늄 포화 수용액으로 반응을 종결시키고 아세트산에틸 50ml로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 제거하고 칼럼크로마토그래피로 분리, 정제하여 표제 화합물을 각각 100mg씩 얻었다.
알릴(5R, 6S)-2-[(1'S)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.03(s, 6H), 0.84(s, 9H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.56(s, 1H), 3.65(dd, J=1.5, 6.3 Hz, 1H),3.95(d, J=5.8 Hz, 1H) 4.10-4.21(m, 1H), 4.68-4.75(m, 2H), 5.26(dd, J=1.4, 10.3 Hz, 1H), 5.44(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.53(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.81-6.03(m, 1H), 7.20-7.50(m, 5H)
알릴(5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.03(s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.20(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.56(s, 1H), 3.57(d, J=4.0 Hz, 1H),3.71(dd, J=1.5, 6.3 Hz, 1H) 4.10-4.22(m, 1H), 4.59-4.84(m, 2H), 5.27(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 2H), 5.43(dd, J=1.4, 17.3 Hz, 1H), 5.49(d, J=1.6 hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H), 7.20-7.50(m, 5H)
(단계 2)
1) 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
단계 1에서 제조한 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 100mg을 무수 THF 5ml에 용해시키고 아세트산 0.13ml와 테트라부틸암모늄 플루로라이드(1M, THF 용액)0.88ml를 적가한 다음 상온에서 20시간동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시킨 다음 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 유기층을 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축제거한 후 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제화합물 43mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.25(d, J=6.4 Hz,3H), 1.60(6s, 1H), 1.90(6s, 1H), 3.56(d, J=3.9 Hz, 1H), 3.71(dd, J=1.5, 6.3 Hz, 1H),4.15-4.22(m, 1H) 4.60-4.80(m, 2H), 5.30(dd, J=1.4,10.4 Hz, 1H), 5.38(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.50(d, J=1.6 hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H), 7.20-7.50(m, 5H)
2) 칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조.
1)에서 제조한 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(페닐)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸-페넴-3-카르복실레이트 36mg을 무수 디클로로메탄 2ml와 아세트산에틸 2ml의 혼합용액에 용해시키고 2-칼륨에 틸헥산온산 4.0mg을 적가하고 트리페닐포스핀 7.9mg과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 11mg을 적가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에 물 2ml를 가한후 유기용매를 감압 농축하고 수층을 디클로로메탄으로 세척한후 수층을 감압농축하여 유기용매를 제거한 다음 MPLC를 이용하여 분리, 정제하여 표제 화합물 9.8 mg을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ(ppm) 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 3.72(dd, J=1.5, 6.7 Hz, 1H), 4.11-4.18(m, 1H), 5.53(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 7.30-7.50(m, 5H)
[실시예 2]
칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조
(단계 1)
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시크로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
잘게 자른 리튬 18mg를 무수 에테르 3.0ml에 첨가하고 시클로프로필 브로마이드 0.1ml를 빙냉하에서 천천히 가해주고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 제조예에서 제조한 알릴(5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 0.50g을 무수 에테르 용해시킨 후 -78℃로 냉각시키고 상기 시클로프로필리튬 용액을 적가한 다음 동일 온도에서 30분간 교반시켰다. 반응액에 염화암모늄 포화용액을 가하고 에테르로 추출하여 유기층을 건조시키고 감압하에서 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 분리, 정제함으로써 0.36g의 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.02(s,6H),0.30-0.69(m,4H), 0.80(s,9H), 1.12-1.24(m,1H), 1.22(d,J=6.4 Hz,3H), 3.85(dd,J=1.5,6.2Hz,1H), 4.17-4.32(m,2H), 4.62-4.72(m,2H), 5.23(dd,J=1.3,10.4Hz,1H), 5.39(dd, J=1.3,17.2 Hz,1H), 5.65(d, J=1.5 Hz,1H), 5.80-6.01(m,1H)
(단계 2)
1) 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
단계 1에서 제조한 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 55mg을 사용하고 20시간동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 40mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 0.35-0.74(m,4H), 1.12-1,24(m,1H), 1.26(d,J=6.3 Hz,3H), 2.00(6s,1H), 3.90(d,J=6.3Hz,1H), 4.22-4.38(m,2H), 4.69-4.77(m,2H), 5.28(dd,J=1.3,10.4Hz,1H), 5.44(dd,j=1.3,17.2Hz,1H),5.70 (d,J=1.5Hz,1H),5.85-6.06(m,1H)
2)칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조
1)에서 제조한 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸-페넴-3-카르복실레이트 88mg을 무수 디클로로메탄 5ml와 아세트산에틸 5ml의 혼합용액에 용해시키고 칼륨 2-에틸헥사노에이트 56mg과 2-에틸헥산온산 52.60mg을 적가하고 트리페닐포스핀 21.2mg과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 25mg을 적가한후 실온에서 2시간 교반하였다. 이반응액에 물 3.0ml를 가한후 유기용매를 감압 농축하고 수층을 디클로로메탄으로 세척한후 수층을 감압농축하여 유기용매를 제거한 다음 MPLC를 이용하여 분리, 정제하여 표제 화합물 44.8mg을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ(ppm) 0.24-0.84(m,4H), 1.02-1.23(m,1H), 1.21(d,J= 6.4Hz,3H), 3.80(dd,J=1.5,6.2Hz,1H), 4.12-4.19(m,1H), 4.48(d,J=9.0Hz,1H), 5.65(d,J=1.5Hz,1H)
[실시예 3]
칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조.
(단계 1)
알릴(5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
제조예에서 제조한 알릴(5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 900mg과 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 1.9 ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 270 mg을 얻었다.
1H NMR(CDC13) δ(ppm) 0.05(s, 6H), 0.80(s, 9H), 0.93(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.7 Hz, 3H),1.21(d,J=6.3Hz,3H) 1.60(6s, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.80(d, J=5.4 Hz,1H), 3.66(dd, J=1.6, 4.5 Hz, 1H), 4.10-4.25(m, 1H), 4.63-4.87(m, 2H), 5.25(dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 5.38(dd, J=1.6, 17.2 Hz, 1H) 5.53(d, J=1.4 Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H)
(단계 2)
1) 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
단계1에서 제조한 알릴(5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 75.5 mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 10가 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 53 mg을 얻었다.
1H NMR(CDC13) δ(ppm) 0.97(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.6Hz, 3H), 1.32(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.82-1.92(m, 1H),3.70(dd, J=1.5, 6.5 Hz, 1H), 4.15-4.21(m,1H), 4.57-4.79(m, 2H), 4.93(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.26(dd, J=1.4, 10.3 Hz, 1H), 5.42(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.43(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.85-6.02(m, 1H)
2) 칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조.
1)에서 제조한 알릴(5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸-페넴-3-카르복실레이트 53 mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 22mg을 얻었다.
1H NMR(CDC13) δ(ppm) 0.80(d,J=6.6 Hz, 3H), 0.90(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.70-1.80(m, 1H), 3.80(dd, J=1.5, 6.5 Hz, 1H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.80-4.90(m, 2H), 5.50(d, J=1.5 Hz, 1H)
[실시예 4]
칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조.
(단계 1)
알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조.
제조예에서 제조할 알릴 (5R, 6S)-2-포밀-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실산 430 mg과 2 M 시클로펜틸마그네슘 클로라이드 0.62 ml를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 104 mg을 얻었다.
1H NMR(CDC13) δ(ppm) 0.03(s, 6H), 0.84(s, 9H),1.31(d,J=6.3Hz,3H), 1.40-2.20 (m,9H), 3.45(d,J=2.3Hz, 1H), 3.71(dd, J=1.5,6.5Hz, 1H), 4.20-4.30(m,1H), 4.58-4.80(m,3H), 5.27(dd, J=1.4,10.3Hz, 1H), 5.43(dd,J=1.4, 17.2Hz, 1H), 5.57(d,J=1.6Hz,1H), 5.80-6.00(m,1H)
(단계 2)
1) 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록싱틸]-페넴-3-카르복실레이트의 제조.
단계 1에서 제조한 알릴 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카르복실레이트 80mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 1)과 동일한 방법을 수행하여 표제화합물 57 mg을 얻었다.
1H NMR(CDC13) δ(ppm) 1.31(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.40-2.20(m, 9H), 3.45(d, J=2.3 Hz, 1H), 3.74(dd, J=1.5 Hz, 6.5 Hz, 1H),4.23-4.32(m, 1H), 4.58-4.81(m, 3H), 5.27(dd, J=1.4, 10.3 Hz,1H),5.43(dd, J=1.4, 17.2 Hz, 1H), 5.56(d, J=1.6 Hz, 1H), 5.80-6.00(m, 1H)
2) 칼륨 (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산의 제조 .
1)에서 제조한 알릴(5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸-페넴-3-카르복실레이트 57 mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2의 2)와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물 5.4 mg을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ(ppm) 1,15(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20-2.20(m, 9H), 3.72(dd, J=1,5, 6.0 Hz, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.98(d, J=10,0 Hz, 1H),5,55(d, J=1.4 Hz,1H)
상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 폐넴계 유도체들의 항균 작용은 뮬러-힌톤 한천(Mller Hinton agar)을 사용하여 2배수 한천 희석에 의한 한천 배지 희석법(Hoechst 345)에 의거하여 최소성장 저해 농도(MIC)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이 때 균의 접종은 약 107균체 형성 단위/ml를 포함하여 균의 성장은 SUN-5555를 대조물질로 사용하여 37 ℃에서 약 18시간 경과된후 관찰하였다. 시험균주는 훽스트(Hoechst) 표준 균주를 사용하였다. 본 발명에 따른 대표적인 페넴 유도체들의 시험관내 항균 활성을 통상적인 MIC 측정방법에 따라 시험하였다.
시험 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
상기한 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 페넴 유도체는 SUN-5555에 비해서는 항균 활성이 다소 낮으나 여전히 광범위 항균 작용을 가지며 특히 폐니실린과 세팔로스포린 화합물에 내성이 있는 세균에 대하여 우수한 항균작용을 가짐을 알 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (1)의 페넴 유도체 화합물:
    상기식에서 R은 C1-C5의 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기를 나타내고, R1은 수소 원자이거나 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타낸다. 단, 일반식 (1)의 화합물은 구조적으로 R 또는 S 이성질체이거나 이들의 혼합물이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, t-부틸 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물: (5R, 6S)-2-[(1'R)-(이소프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산; (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로프로필)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산; (5R, 6S)-2-[(1'R)-(시클로펜틸)히드록시메틸]-6-[(1'R)-히드록시에틸]-페넴-3-카르복실산; 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 일반식 (2)의 포밀 페넴 화합물을 RM과 반응시켜 일반식 (3)의 2차 알코올 화합물을 얻고, 이 화합물로부터 히드록시 보호기 및 카르복실 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 일반식 (1)의 화합물의 제조 방법:
    상기식에서 R2는 히드록시 보호기를 나타내고, M은 금속 원자를 나타내며, R3는 카르복실 보호기를 나타내고, R은 일반식(1)에서 정의한 것과 같다.
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