CN101848911A - 碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法 - Google Patents
碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101848911A CN101848911A CN200880107920A CN200880107920A CN101848911A CN 101848911 A CN101848911 A CN 101848911A CN 200880107920 A CN200880107920 A CN 200880107920A CN 200880107920 A CN200880107920 A CN 200880107920A CN 101848911 A CN101848911 A CN 101848911A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- acid salt
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐的制备方法，及由该方法得到的碳青霉烯类抗生素的合成中间体的新型酸加成盐。本发明还提供采用酸加成盐制备碳青霉烯类抗生素的方法。本发明的方法能够以高产率和高纯度来制备碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐，而无需进行柱色谱。因此，本发明的方法可以应用于工业规模的大生产。而且，由于酸加成盐为固体形式，它们很容易处理并储存在生产基地。
Description
技术领域
本发明涉及碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法。本发明还涉及采用酸加成盐制备碳青霉烯类抗生素的方法。
背景技术
随着世界范围内感染性疾病的增多，用于治疗感染性疾病的抗生素的使用正在显著增加。自20世纪80年代多种抗生素在临床应用以来，耐青霉素肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae，PRSP)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)和其他抗生素耐药性细菌引发了诸多全球性问题。自从20世纪90年代出现了耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci，VRE)，抗生素耐药性细菌已经开始威胁人类的健康。因此，需要开发能够有效抑制由于误用和滥用抗生素导致的抗生素耐药性细菌的新型抗生素。
1976年，由美国默克公司(Merck Co.，U.S.A)从卡特利链霉菌(Streptomyces Cattleya)中分离的硫霉素(Thienamycin)是第一个碳青霉烯类抗生素，属于第4代抗生素。由于抗菌活性很强且抗菌谱广，碳青霉烯类抗生素能有效抑制β-内酰胺酶菌株。在发现硫霉素后，已经开始对硫霉素的衍生物--碳青霉烯类抗生素的合成进行研究。结果，已经研发了几种衍生物诸如亚胺培南和美罗培南，并在商业上有售。
1-β-甲基碳青霉烯类抗生素对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有广谱的抗菌活性(美国专利Nos.4,962,103，4,933,333，4,943,569和5,122,604)。近来，据报道，作为碳青霉烯类抗生素的2-芳基碳青霉烯类化合物(L-695256和L-742728)对MRSA和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA)显示出良好的活性(Hugh rosen等，Sciences，703(1999))。WO99/62906公开了2-苯并噻唑乙烯基碳青霉烯对MRSA具有良好的活性。
由于较低的肠吸收和较低的贮存稳定性，碳青霉烯类抗生素通过注射进行临床给药。已经研发了具有较高肠吸收的口服碳青霉烯类抗生素L-084(Meiji Corporation，日本)，其临床试验目前正在进行(美国专利No.5,534,510)。
同时，本发明人已经研发了对MRSA和耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(quinolone-resistant Staphylococcus aureus，QRSA)具有很强活性的碳青霉烯类抗生素(韩国专利No.10-0599876)。由本发明人研发的碳青霉烯类抗生素可通过下面的反应方程式1来制备：
<反应方程式1>
在反应方程式1中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、胺基、三氟甲基或卤素；R3是氢或C1-C3烷基；R4是氢或羟基保护基；R5是羰基保护基；M是氢或反离子(counter ion)形成的药用盐。
如反应方程式1所示，中间体--即式3化合物，是通过式1与式2的化合物之间的反应制备的。然而，由于在终末期必须进行柱色谱以纯化得到式3化合物，因此该方法不适用于工业规模的大生产。而且，通过柱色谱得到的产物—即式3化合物--的产率仅为40％。此外，由于得到的式3化合物是液体形式，因此较难处理。
<反应方程式2>
在反应方程式2中，R1至R3与上述反应方程式1中定义的相同，TMS代表三甲基硅烷基，Ac代表乙酰基。
如反应方程式2所示，另一个中间体—即式2化合物—通过多步方法制备。也就是，因为式9化合物是通过式7和式8的化合物制备的，而式8是由式6化合物经甲硅烷基化得到的，所以多步方法是必须的。另外，由于在后处理期中必须采用柱色谱进行纯化以从式9化合物得到式10化合物，因此产物的产率较低，且该方法不适用于工业规模的大生产。此外，由于得到的式2化合物是液体形式，因此较难处理。
发明内容
技术问题
本发明人对以高产率制备碳青霉烯类抗生素的合成中间体的方法进行了研究，不包括不具备工业实用性的方法，诸如柱色谱。
结果，本发明人发现通过简单地调节pH值和在有机溶剂中使式3化合物结晶形成其酸加成盐，能够以高产率和高纯度制备式3化合物的酸加成盐，而无需进行柱色谱。此外，由于式3化合物的酸加成盐以固体的形式得到，因此较容易处理。
另外，由于通过式6化合物与碱反应即可形成吖丁啶环(azetidine ring)，而无需进行甲硅烷基化，因此发现可以简化制备方法。还发现在式10化合物的后处理期，通过将pH值调节到酸性pH，中和生成物，然后在有机溶剂中结晶，能够以高产率和高纯度制备式10化合物，而无需进行柱色谱。此外，由于式3化合物的酸加成盐以固体的形式得到，因此较容易处理。
因此，本发明提供了制备碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐的方法，尤其是制备式2化合物或式3化合物的酸加成盐的方法。
本发明还提供了式2化合物或式3化合物的酸加成盐。
本发明还提供了采用式3化合物的酸加成盐制备式4化合物或其药用盐的方法。
本发明还提供了以简化的方式从式6化合物制备式9化合物的方法。
技术方案
本发明的一个方面是提供式3化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：(a)将式1化合物与式2化合物进行反应；(b)向步骤(a)制备的反应混合物中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离有机层；(c)通过向步骤(b)得到的有机层或其浓缩液中加入有机溶剂来进行结晶：
其中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟甲基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是氢或羟基保护基；R5是羰基保护基。
本发明的另一方面是提供式3化合物的酸加成盐：
其中，R1、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同。
本发明的另一方面是提供式4化合物或其药用盐的制备方法，该方法包括去保护式3化合物的酸加成盐：
其中，R1、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同，且M是氢或反离子形成的药用盐。
本发明的另一方面是提供式2化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：(A)(i)在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，将硫代乙酸与式9化合物反应或(ii)将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应；(B)向步骤(A)制备的反应混合物或其浓缩液中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离水层；(C)中和步骤(B)得到的水层，然后用有机溶剂萃取以分离式10化合物；(D)将步骤(C)得到的式10化合物与无机碱的C1-C4醇溶液进行反应，以使式10化合物去乙酰化，然后通过加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成盐；及(E)分离步骤(D)形成的酸加成盐：
其中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟甲基；R3是氢或C1-C3烷基。
本发明的另一方面是提供式6化合物的制备方法，该方法包括将式5化合物与表氯醇在水中反应：
其中，R1、R2和R3与上述定义的相同。
本发明的另一方面是提供式2化合物的酸加成盐：
其中，R1、R2和R3与上述定义的相同。
有益效果
根据本发明，可以分别制备高产率和高纯度的式2化合物或式3化合物的酸加成盐，而无需进行柱色谱。因此，本发明的方法能够应用于工业规模的大生产。而且，由于式2和式3化合物的酸加成盐为固体形式，它们很容易处理并储存在生产基地。
通过对式3化合物的酸加成盐进行去保护，能够制备高产率和高纯度的式4化合物或其药用盐。另外，可以通过式6化合物与碱反应形成吖丁啶环来简化该方法，而无需进行甲硅烷基化。
具体实施方式
本发明包含式3化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：(a)将式1化合物与式2化合物进行反应；(b)向步骤(a)制备的反应混合物中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离有机层；(c)通过向步骤(b)得到的有机层或其浓缩液中加入有机溶剂来进行结晶：
其中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟甲基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是氢或羟基保护基；R5是羰基保护基。
在本发明的式3化合物酸加成盐的制备方法中，羟基保护基可以是通用的羟基保护基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基；羧基保护基也可以是通用的羧基保护基，诸如对-硝基苄基、烯丙基和对-甲氧基苄基。
步骤(a)，即将式1化合物与式2化合物进行反应，可以按照由本发明人研发的在韩国专利No.10-0599876中公开的方法进行。也就是，式1和式2化合物之间的冷凝可以通过下面的操作来完成：将式2化合物溶于无水有机溶剂中，例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮，优选乙腈，将溶液冷却至-20℃至0℃之间，向所得溶液中缓慢加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，向其中加入式1化合物，然后于-20℃至0℃的温度范围内搅拌所得混合物2至4小时。
本发明的方法包含向步骤(a)制备的反应混合物中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离有机层[步骤(b)]。在水与有机溶剂的混合溶液中，水与有机溶剂的比例可以是1∶10的当量比，优选1∶1的当量比，但不限于此。有机溶剂可以是乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醚、石油醚或乙醚。酸化至pH范围在1-5之间，优选pH约为3，可采用常规的有机酸或无机酸进行酸化，优选采用无机酸，诸如盐酸、硫酸和磷酸。式3化合物酸加成盐的最终形式由用于酸化的酸决定。也就是，如果用盐酸进行酸化，就形成式3化合物的盐酸盐，如果用硫酸进行酸化，就形成式3化合物的硫酸盐。
本发明的方法还包含通过向步骤(b)得到的有机层或其浓缩液中加入有机溶剂来进行结晶[步骤(c)]。步骤(b)得到的有机层可以直接用于步骤(c)的结晶。必要时，采用常规方法例如减压浓缩法来浓缩有机层得到的浓缩液(即残留物)，可以用于步骤(c)的结晶。结晶中所用的有机溶剂可以是乙酸乙酯、丙酮、甲苯、正己烷或异丙醚，优选乙酸乙酯或丙酮。结晶过程的产物即式3化合物的酸加成盐，可以通过过滤、洗涤和干燥来纯化。
根据本发明的方法制备的式3化合物的酸加成盐作为一种新型物质，可以有效用于式4化合物或其药用盐的碳青霉烯类抗生素的合成。因此，本发明提供了式3化合物的酸加成盐：
其中，R1、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同。
酸加成盐可以是无机酸盐，优选盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
在本发明的范围内还包括由式3化合物的酸加成盐制备的式4化合物或其药用盐的碳青霉烯类抗生素。根据韩国专利No.10-0599876，式3化合物以游离碱的形式作为制备式4化合物或其药用盐的中间体。然而，如上所述，由于式3化合物的游离碱形式是液体形式，较难处理。而且，意外地发现通过对式3化合物的酸加成盐进行去保护处理，可以制备98％或更高纯度的式4化合物或其药用盐，而无需进行其他的纯化操作步骤。
因此，本发明提供了式4化合物或其药用盐的制备方法，该方法包括对式3化合物的酸加成盐进行去保护处理：
其中，R1、R2、R3、R4和R5与上述定义的相同，且M是氢或反离子形成的药用盐。
在式4化合物或其药用盐的制备方法中，可以优选采用前述方法制备式3化合物的酸加成盐，且式3化合物的酸加成盐可以优选为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。可以采用与韩国专利No.10-0599876所述的相同的方式进行去保护处理。
本发明还包含式2化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：(A)(i)在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，将硫代乙酸与式9化合物反应或(ii)将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应；(B)向步骤(A)制备的反应混合物或其浓缩液中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离水层；(C)中和步骤(B)得到的水层，然后用有机溶剂萃取以分离式10化合物；(D)将步骤(C)得到的式10化合物与无机碱的C1-C4醇溶液进行反应，以使式10化合物去乙酰化，然后通过加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成盐；及(E)分离步骤(D)形成的酸加成盐：
其中，R1、R2和R3与上述定义的相同。
步骤(A)可以通过(i)在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，将硫代乙酸与式9化合物反应或(ii)将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应来实施。
在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，将硫代乙酸与式9化合物反应[即步骤(i)]可以按照与韩国专利No.10-0599876所述的相同的方式来实施，即应用光延反应(Mitsunobureaction)。例如，该反应可以通过向三苯基膦的无水四氢呋喃溶液中加入二异丙基氮杂二羧酸酯，在0℃反应约1小时，向其中加入硫代乙酸和式9化合物，然后在室温下反应2至4小时来实施。
此外，步骤(A)可以通过将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应来实施[即步骤(ii)]。发明人发现本发明按照步骤(ii)，可以较低的成本、采用常规的生成设备来实施该反应，因为不必要使用价格昂贵的二异丙基氮杂二羧酸酯，而且无水条件也不是必须的。
式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐的反应[即步骤(ii)]可以通过以下方式来实施：(p)将式9化合物与甲基磺酰氯在碱的存在下进行反应；(q)向步骤(p)得到的反应混合物中加入水，酸化生成物，分离水层，向所述水层加入有机溶剂，中和所得生成物，然后分离有机层；及(r)向步骤(q)得到的有机层或其浓缩液中加入有机溶剂，然后与碱金属硫代乙酸盐反应。
步骤(p)中的碱可以是三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、胍等等。以式9化合物为1当量，碱的用量可以在1-15当量范围内，优选1-3当量，但不限于此。另外，步骤(p)中的反应可以在有机溶剂的存在下进行，有机溶剂可以选自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、己烷和甲苯组成的组，优选二氯甲烷。在步骤(p)的式9化合物与甲基磺酰氯的反应中，以式9化合物为1当量，甲基磺酰氯的用量可以在1-15当量范围内，优选1-3当量。
在步骤(q)中，酸化是采用盐酸等溶液将pH调节至1-5，优选1-3。有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、石油醚、甲苯、己烷等等，优选乙酸乙酯。
在步骤(r)中，有机溶剂可以是乙腈、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、己烷、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等，优选乙腈。碱金属硫代乙酸盐可以是硫代乙酸钾、硫代乙酸钠等等，以式9化合物为1当量，它们的量可以在1-10当量范围内，优选1-2当量。
本发明的方法还包含向步骤(A)制备的反应混合物或其浓缩液中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离水层[步骤(B)]。在水和有机溶剂的混合溶液中，水与有机溶剂的比例可以是1∶10当量比，优选1∶1当量比，但不限于此。有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、乙醚、石油醚、甲苯或正己烷，优选乙酸乙酯(即水和乙酸乙酯的混合溶液)。可以采用常规的有机酸或无机酸进行酸化，优选采用无机酸诸如盐酸、硫酸和磷酸，使pH在1-5的范围内，优选pH在3-4的范围内。
本发明的方法还包含中和步骤(B)得到的水层，然后用有机溶剂萃取以分离式10化合物[步骤(C)]。可以通过将pH调节至约7-8进行中和。用于萃取的溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、乙醚、石油醚、甲苯或正己烷。
本发明的方法还包含将步骤(C)得到的式10化合物与无机碱的C1-C4醇溶液进行反应，以使式10化合物去乙酰化，然后通过加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成盐[步骤(D)]。无机碱可以是常规的无机碱诸如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)和氢氧化钙(Ca(OH)2)，优选NaOH或KOH。以式10化合物为1当量，无机碱的用量可以在1-3当量的范围内，优选1.1当量。C1-C4醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇等等。酸可以是：脂肪酸，诸如乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸和三氯乙酸；取代或未取代的苯甲酸，诸如苯甲酸和硝基苯甲酸；低烷基磺酸诸如甲磺酸；有机酸，诸如有机磷酸盐，诸如二苯基磷酸盐；或者无机酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氟硼酸、高氯酸、亚硝酸，优选盐酸、硫酸或磷酸。该酸可以酸的C1-C4醇溶液形式应用，例如，盐酸、硫酸或磷酸的甲醇溶液。
本发明的方法还包含分离步骤(D)形成的酸加成盐[步骤(E)]。酸加成盐的分离可以通过从异丙醚、乙酸乙酯或正己烷中结晶酸加成盐的方式来实施。
如上所述，根据本发明制备的式2化合物的酸加成盐作为一种新型物质，可以有效作为用于合成式4化合物或其药用盐的碳青霉烯类抗生素的中间体。因此，本发明提供了下面式2化合物的酸加成盐：
其中，R1、R2和R3与上述定义的相同。
优选地，式2化合物的酸加成盐可以是盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
另外，起始原料(即式9化合物)可以通过如韩国专利No.10-0599876所述的方法将式6化合物甲硅烷基化和去甲硅烷基化来制备。然而，本发明最新发现式9化合物可以由式6化合物采用一个步骤来制备，而无需进行甲硅烷基化。也就是，可以通过将式6化合物与选自碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)中的至少一种碱反应来制备式9化合物。
其中，R1、R2和R3与权利要求1中定义的相同。
以式6化合物为1当量，碱的用量可以在1-5当量的范围内，优选1.2-3当量。
式6化合物与碱之间的反应可以通过在至少一种选自乙腈、甲苯、四氢呋喃、石油醚和二甲苯的溶剂存在时，在所选溶剂的回流温度下，回流反应混合物来实施。回流的时间可以是8-24小时，优选8-9小时，吖丁啶环化的反应显示98％或更高质量的纯度。
式6化合物可以通过将式5化合物与表氯醇在有机溶剂诸如石油醚中进行反应来制备，如韩国专利No.10-0599876所述。根据本发明发现，使用有机溶剂诸如石油醚导致的问题，即由于有机溶剂的挥发性、有机溶剂的毒性、环境污染等所致的流程管理方面的困难，可以通过将式5化合物与表氯醇在水中进行反应来解决。因此，式6化合物可以优选通过将式5化合物与表氯醇在水中进行反应来制备。
其中，R1、R2和R3与上述定义的相同。
以下，将通过下面的工作实施例来更具体地说明本发明。然而，下面提供的工作实施例仅用于解释本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：1-氯-3-(4-氟苄胺)丙烷-2-醇
将35Kg 4-氟苄胺加入到500Kg纯水中，将反应混合物冷却到5℃或更低。将38.8Kg表氯醇缓慢加入到反应混合物中，此时将反应混合物的温度保持在5℃或更低。将反应混合物逐渐加热至20℃，搅拌12小时，然后过滤。将得到的固体用己烷洗涤并减压干燥，得到54.5Kg 1-氯-3-(4-氟苄胺)丙烷-2-醇(产率：89.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.78(m.2H)，3.57(d，J＝5.3Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.90(m，1H)，7.01(m，2H)，7.29(m，2H)。
实施例2-7的化合物的制备方法与实施例1的相同，不同之处在于使用苄胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、2-氯苄胺、(1R)-1-苯乙胺或3，4-二甲氧基苄胺代替4-氟苄胺。
实施例2：1-氯-3-苄胺丙烷-2-醇
产率：83％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.72(m，2H)，3.56(d，2H)，3.80(s，2H)，3.86(m，1H)，7.32(m，5H)。
实施例3：1-氯-3-(4-甲基苄胺)丙烷-2-醇
产率：84％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.23(bs，2H)，2.34(s，3H)，3.56(d，2H)，3.78(d，2H)，3.89(m，1H)，7.12(d，2H)，7.15(d，2H)。
实施例4：1-氯-3-(4-甲氧基苄胺)丙烷-2-醇
产率：75％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.79(m，2H)，3.55(d，2H)，3.76(s，2H)，3.80(s，3H)，3.91(m，1H)，6.86(d，2H)，7.24(d，2H)。
实施例5：1-氯-3-(2-氯苄胺)丙烷-2-醇
产率：78％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(m，2H)，3.56(m，2H)，3.78(s，2H)，3.88(m，1H)，7.22(m，2H)，7.38(m，2H)。
实施例6：1-氯-3-[(1R)-1-苯乙胺]丙烷-2-醇
产率：80％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(d，3H)，2.60(m，2H)，3.51(m，2H)，3.79(m，2H)，7.31(m，5H)。
实施例7：1-氯-3-(3，4-二甲氧基苄胺)丙烷-2-醇
产率：56％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.72(m，2H)，3.50(d，2H)，3.91(m，9H)，6.80(m，3H)。
实施例8：1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-醇
将实施例1制备的1-氯-3-(4-氟苄胺)丙烷-2-醇(500g，2.3mol)和碳酸氢钠(482.4g，5.7mol)溶于乙腈(7L)中。将反应混合物在搅拌下回流10小时，冷却至室温。过滤反应混合物以除去固体沉淀物，滤液减压浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯(1.5L)中，然后加入纯水(2.5L)。用稀盐酸将所得溶液的pH调节为pH 2，分离水层。通过加入10％氢氧化钠溶液将分离的水层碱化至pH 8，用乙酸乙酯(2L)萃取。向萃取液中加入无水硫酸镁，过滤所得溶液以除去固体物质。滤液减压浓缩得到393g题述化合物的纯品(产率：89.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.91(m，2H)，3.57(s，2H)，3.58(m，2H)，4.43(m，1H)，7.03(m，2H)，7.23(m，2H)。
实施例9-14的化合物的制备方法与实施例8的相同，不同之处在于用实施例2-7制备的化合物代替1-氯-3-(4-氟苄胺)丙烷-2-醇。
实施例9：1-苄基吖丁啶-3-醇
产率：88％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.98(m，2H)，3.62(m，2H)，3.78(m，1H)，7.28(m，5H)。
实施例10：1-(4-甲苄基)吖丁啶-3-醇
产率：67％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，2.92(m，2H)，3.56(m，4H)，4.41(m，1H)，7.09(m，4H)。
实施例11：1-(4-甲氧苄基)吖丁啶-3-醇
产率：97％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.91(m，2H)，3.53(s，2H)，3.57(m，2H)，3.78(s，3H)，4.41(m，1H)，6.83(d，2H)，7.15(d，2H)。
实施例12：1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-醇
产率：69％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(m，2H)，3.56(s，2H)，3.60(m，2H)，4.41(m，1H)，7.22(m，2H)，7.36(m，2H)。
实施例13：1-[(1R)-1-苯乙基]吖丁啶-3-醇
产率：67％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，2.90(m，2H)，3.38(m，2H)，3.70(m，1H)，4.40(m，1H)，4.78(bs，1H)，7.27(m，5H)。
实施例14：1-(3，4-二甲氧苄基)吖丁啶-3-醇
产率：65％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.88(m，2H)，3.55(s，2H)，3.58(m，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，4.39(m，1H)，6.78(s，2H)，6.81(s，1H)。
实施例15：1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶
在氮气环境下将三苯基膦(188g，717mmol)溶于无水四氢呋喃(2L)中，将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入二异丙基氮杂二羧酸酯(141ml，717mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在氮气环境下将硫代乙酸(51ml，717mmol)缓慢加入到反应混合物中，搅拌反应混合物30分钟。将实施例8制备的1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-醇(100g，552mmol)溶于四氢呋喃(275ml)，将该溶液缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后减压浓缩至完全除去溶剂。将所得残留物溶于乙酸乙酯(1.5L)和纯水(1L)的混合溶液中。通过加入稀盐酸将生成的溶液酸化至pH 3.5，然后分离水层。再用乙酸乙酯(0.7L)萃取有机层，然后分离水层。合并水层，用10％氢氧化钠溶液中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取(1L×2)。向萃取液中加入无水硫酸镁，然后过滤。滤液减压浓缩得到109g题述化合物(产率：82.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.11(m，，2H)，3.60(s，2H)，3.71(m，2H)，4.14(m，1H)，7.03(m，2H)，7.22(m，2H)。
实施例16：1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶
将45.4Kg实施例8制备的1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-醇溶于550Kg二氯甲烷中，将反应混合物冷却至5℃或更低，向其中加入38Kg三乙胺，然后缓慢加入34.3Kg甲基磺酰氯。在0至5℃的温度范围内搅拌反应混合物5小时后，向反应混合物中加入385Kg纯水。用6N盐酸将反应混合物酸化至pH 2，然后分离水层。向得到的水层中加入500Kg乙酸乙酯，用20％NaOH溶液中和混合物，然后分离有机层。加入干燥剂无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去干燥剂，然后浓缩。向所得残留物中加入260Kg乙腈和34.4Kg硫代乙酸钾。将反应混合物回流7小时，冷却至室温(约25℃)。向反应混合物中加入400Kg乙酸乙酯和240Kg纯水，然后用6N盐酸将其酸化至pH 2。分离水层，加入120Kg乙酸乙酯。用20％NaOH溶液中和混合物，分离有机层。加入干燥剂无水硫酸镁干燥有机层，过滤除去干燥剂。浓缩有机层得到44.4Kg题述化合物(产率：74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.11(m，2H)，3.60(s，2H)，3.71(m，2H)，4.14(m，1H)，7.03(m，2H)，7.22(m，2H)。
实施例17-22的化合物的制备方法与实施例16的相同，不同之处在于用实施例9-14制备的化合物代替1-(4-氟苄基)吖丁啶-3-醇。
实施例17：1-苄基-3-乙酰硫基-吖丁啶
产率：64％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，3.10(m，2H)，3.61(s，2H)，3.70(m，2H)，4.15(m，1H)，7.26(m，5H)。
实施例18：1-(4-甲苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶
产率：58％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，3.08(m，2H)，3.58(s，2H)，3.69(m，2H)，4.15(m，1H)，7.10(d，4H)。
实施例19：1-(4-甲氧苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶
产率：74％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.05(m，2H)，3.53(s，2H)，3.66(m，2H)，3.77(s，3H)，4.12(m，1H)，6.81(d，2H)，7.17(d，2H)。
实施例20：1-(2-氯苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶
产率：69％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.18(m，2H)，3.57(s，2H)，3.68(m，2H)，4.18(m，1H)，7.20(m，2H)，7.36(m，2H)。
实施例21：1-[(1R)-1-苯乙基]-3-乙酰硫基-吖丁啶
产率：60％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，3H)，2.28(s，3H)，2.99(t，2H)，3.29(m，1H)，3.52(t，1H)，3.72(t，1H)，4.09(m，1H)，7.25(m，5H)。
实施例22：1-(3，4-二甲氧苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶
产率：57％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.07(m，2H)，3.55(s，2H)，3.69(m，2H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.18(m，1H)，6.78(s，2H)，6.81(s，1H)。
实施例23：1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
将实施例16制备的1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶(109g，455mmol)溶于甲醇(650ml)和异丙醇(165ml)的混合溶液中，将反应混合物冷却至0℃。在相同温度下将氢氧化钠(22g，550mmol)的甲醇(400ml)溶液缓慢加入到反应混合物中。在0至5℃的温度范围内搅拌反应混合物30分钟以完成反应。将200ml 20％(w/w)盐酸的甲醇溶液加入到反应混合物中，然后搅拌30分钟。过滤反应混合物以除去悬浮物，滤液减压蒸馏以完全除去溶剂。向反应混合物中加入异丙醚(1.2L)，将生成物在0至5℃的温度范围内搅拌30分钟。过滤所得溶液得到结晶，真空干燥后得到104g题述化合物的白色粉末(产率：98％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.8～4.2(m，3H)，4.4～4.6(m，4H)，7.2(m，2H)，7.35(m，2H)。
实施例24：1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
用200ml 20％(w/w)硫酸的甲醇溶液代替20％(w/w)盐酸的甲醇溶液，采用与实施例23相同的方式制备题述化合物。
产率：83％
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.5～4.3(m，3H)，4.2～4.5(m，4H)，7.15(m，2H)，7.3(m，2H)。
实施例25：1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
用200ml 20％(w/w)磷酸的甲醇溶液代替20％(w/w)盐酸的甲醇溶液，采用与实施例23相同的方式制备题述化合物。
产率：77％
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.5～4.3(m，3H)，4.2～4.5(m，4H)，7.15(m，2H)，7.3(m，2H)。
用实施例17制备的化合物代替1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶，分别采用与实施例23-25相同的方式制备实施例26-28的化合物。
实施例26：1-苄基吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
产率：93％：1H NMR(300MHz，D2O)δ3.21(m，2H)，3.62(s，2H)，3.69(m，2H)，5.4(m，1H)，7.26(m，5H)。
实施例27：1-苄基吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
产率：82％：1H NMR(300MHz，D2O)δ3.22(m，2H)，3.62(s，2H)，3.70(m，2H)，5.42(m，1H)，7.25(m，5H)。
实施例28：1-苄基吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
产率：65％：1H NMR(300MHz，D2O)δ3.21(m，2H)，3.60(s，2H)，3.70(m，2H)，5.42(m，1H)，7.26(m，5H)。
用实施例18制备的化合物代替1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶，分别采用与实施例23-25相同的方式制备实施例29-31的化合物。
实施例29：1-(4-甲基苄基)吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
产率：94％；1H NMR(300MHz，D2O)δ2.28(s，3H)，3.02(m，2H)，3.24(m，2H)，3.60(s，2H)，5.02(m，1H)，7.09(d，4H)。
实施例30：1-(4-甲基苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
产率：87％；1H NMR(300MHz，D2O)δ2.25(s，3H)，3.02(m，2H)，3.22(m，2H)，3.58(s，2H)，5.02(m，1H)，7.05(d，4H)。
实施例31：1-(4-甲基苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
产率：78％；1H NMR(300MHz，D2O)δ2.27(s，3H)，3.00(m，2H)，3.25(m，2H)，3.60(s，2H)，5.02(m，1H)，7.10(d，4H)。
用实施例19制备的化合物代替1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶，分别采用与实施例23-25相同的方式制备实施例32-34的化合物。
实施例32：1-(4-甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
产率：88％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.05(m，2H)，3.53(s，2H)，3.66(m，2H)，3.77(s，3H)，4.12(m，1H)，6.81(d，2H)，7.17(d，2H)。
实施例33：1-(4-甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
产率：73％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，3.05(m，2H)，3.50(s，2H)，3.62(m，2H)，3.77(s，3H)，4.17(m，1H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)。
实施例34：1-(4-甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
产率：54％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，3.02(m，2H)，3.51(s，2H)，3.62(m，2H)，3.78(s，3H)，4.15(m，1H)，6.83(d，2H)，7.18(d，2H)。
用实施例20制备的化合物代替1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶，分别采用与实施例23-25相同的方式制备实施例35-37的化合物。
实施例35：1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
产率：93％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.16(s.2H)，3.67(s，2H)，3.98(m，2H)，4.20(m，1H)，7.00(d，2H)，7.36(d，2H)。
实施例36：1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
产率：90％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10(s.2H)，3.66(s，2H)，3.96(m，2H)，4.19(m，1H)，6.98(d，2H)，7.36(d，2H)。
实施例37：1-(2-氯苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
产率：81％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s.2H)，3.66(s，2H)，3.98(m，2H)，4.19(m，1H)，6.99(d，2H)，7.35(d，2H)。
用实施例21制备的化合物代替1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶，分别采用与实施例23-25相同的方式制备实施例38-40的化合物。
实施例38：1-[(1R)-1-苯乙基]吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
产率：90％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(d，3H)，3.80(m，2H)，4.08(m，2H)，4.42(m，1H)，4.44(m，1H)，7.39(m，5H)。
实施例39：1-[(1R)-1-苯乙基]吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
产率：84％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(d，3H)，3.85(m，2H)，4.08(m，2H)，4.43(m，1H)，4.62(m，1H)，7.39(m，5H)。
实施例40：1-[(1R)-1-苯乙基]吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
产率：57％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(d，3H)，3.82(bs，2H)，4.05(bs，2H)，4.42(m，1H)，4.62(bs，1H)，7.42(m，5H)。
用实施例22制备的化合物代替1-(4-氟苄基)-3-乙酰硫基-吖丁啶，分别采用与实施例23-25相同的方式制备实施例41-43的化合物。
实施例41：1-(3，4-二甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇盐酸盐
产率：87％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.60(m，1H)，3.68(m，2H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，6.78(s，2H)，6.80(s，1H)。
实施例42：1-(3，4-二甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇硫酸盐
产率：85％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.97(m，2H)，3.52(s，2H)，3.57(m，1H)，3.64(m，2H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，6.79(s，2H)，6.81(s，1H)。
实施例43：1-(3，4-二甲氧基苄基)吖丁啶-3-硫醇磷酸盐
产率：75％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.95(m，2H)，3.55(s，2H)，3.63(m，1H)，3.71(m，2H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，6.76(s，2H)，6.70(s，1H)。
实施例44：(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯盐酸盐
将4-氟苄基-吖丁啶-3-基-硫醇(25g，126mmol)溶于乙腈(400ml)中，将混合物冷却至-5℃。在相同的温度下将(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酸基氧代)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯(50g，84mmol)加入到混合物中。将异丙基乙胺(102ml)缓慢加入到混合物中，然后搅拌2小时。
将1,600ml乙酸乙酯和纯溶剂的混合溶液(1∶1，当量比)加入到反应混合物中，然后用稀盐酸溶液酸化至pH 3。分离有机层，然后用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，加入无水硫酸镁以除去水分，然后将生成物减压浓缩。向所得残留物中加入200ml丙酮，然后搅拌2小时以结晶。过滤反应混合物，干燥所得固体，得到38g白色题述化合物(产率：78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝7.5Hz，3H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)，3.11(m，2H)，3，23(m，2H)，3.72(m，2H)，3.95(m，1H)，4.21(m，2H)，5.34(q，J＝13.8Hz，77Hz，2H)，6.98(m，2H)，7.20(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，8.22(d，J＝8.7Hz，2H)。
实施例45：(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯硫酸盐
用稀硫酸溶液代替稀盐酸溶液，采用与实施例44相同的方式制备题述化合物。
产率：55％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝7.5Hz，3H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，3.10(m，2H)，3，24(m，2H)，3.72(m，2H)，3.94(m，1H)，4.22(m，2H)，5.34(q，J＝13.8Hz，77Hz，2H)，6.97(m，2H)，7.20(m，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H)。
实施例46：(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯磷酸盐
用稀磷酸溶液代替稀盐酸溶液，采用与实施例44相同的方式制备题述化合物。
产率：51％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(d，J＝7.5Hz，3H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H)，3.12(m，2H)，3.25(m，2H)，3.72(m，2H)，3.96(m，1H)，4.25(m，2H)，5.34(q，J＝13.8Hz，77Hz，2H)，6.98(m，2H)，7.19(m，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H)。
实施例47：(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸钾
将实施例44制备的(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氟苄基)-吖丁啶-3-基-硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-(4-硝基苄基)酯盐酸盐(38g，66mmol)溶于四氢呋喃(380mL)和磷酸缓冲液(pH 7.0，380mL)的混合溶液中，加入10％钯碳(3.5g)。在氢气的环境下(大气压)在25-30℃的温度范围内将生成物搅拌3小时，过滤除去催化剂，分离水层。用乙酸乙酯洗涤分离的水层，然后冻干得到23.1g题述化合物的白色固体(产率：79％，HPLC纯度：98％或更高)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ1.17(d，J＝7.3Hz，3H)，1.31(d，J＝6.1Hz，3H)，3.20(m，1H)，3.41(m，1H)，3.69(m，2H)，4.07(s，2H)，4.18(m，5H)，7.20(m，2H)，7.40(m，2H)。
Claims (25)
1.一种式3化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：
(a)将式1化合物与式2化合物进行反应；
(b)向步骤(a)制备的反应混合物中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离有机层；以及
(c)通过向步骤(b)得到的所述有机层或其浓缩液中加入有机溶剂来进行结晶：
<式1>
<式2>
<式3>
其中，R1和R2分别独立的为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、胺基或三氟甲基；R3是氢或C1-C3烷基；R4是氢或羟基保护基；及R5是羰基保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述有机溶剂选自由乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醚、石油醚和乙醚组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中所述的酸化采用无机酸进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述无机酸是盐酸、硫酸或磷酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中使用的所述有机溶剂是乙酸乙酯、丙酮、甲苯、正己烷或异丙醚。
6.一种式3化合物的酸加成盐：
<式3>
其中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中定义的相同。
7.根据权利要求6所述的酸加成盐，其中所述式3化合物的酸加成盐是式3化合物的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
8.一种式4化合物或其药用盐的制备方法，该方法包括对式3化合物的酸加成盐进行去保护处理：
<式3>
<式4>
其中，R1、R2、R3、R4和R5与权利要求1中定义的相同，且M是氢或反离子形成的药用盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式3化合物的酸加成盐通过权利要求1-5任一所述的方法制备。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述式3化合物的酸加成盐是式3化合物的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
11.一种式2化合物的酸加成盐的制备方法，该方法包括：
(A)(i)在三苯基膦和二异丙基氮杂二羧酸酯的存在下，将硫代乙酸与式9化合物反应或(ii)将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应；
(B)向步骤(A)制备的反应混合物或其浓缩液中加入水与有机溶剂的混合溶液，酸化所得混合物至pH范围在1-5之间，然后分离水层；
(C)中和步骤(B)得到的所述水层，然后用有机溶剂萃取以分离式10化合物；
(D)将步骤(C)得到的所述式10化合物与无机碱的C1-C4醇溶液进行反应，以使式10化合物去乙酰化，然后通过加入酸的C1-C4醇溶液以形成酸加成盐；以及
(E)分离步骤(D)形成的所述酸加成盐：
<式2>
<式9>
<式10>
其中，R1、R2和R3与权利要求1中定义的相同。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(A)通过将式9化合物、甲基磺酰氯和碱金属硫代乙酸盐进行反应来实施。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述反应包括：
(p)将式9化合物与甲基磺酰氯在碱的存在下进行反应；
(q)向步骤(p)得到的反应混合物中加入水，酸化生成物，分离水层，向所述水层加入有机溶剂，中和所得生成物，然后分离有机层；以及
(r)向步骤(q)得到的所述有机层或其浓缩液中加入有机溶剂，然后与碱金属硫代乙酸盐反应。
14.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(B)中所述的酸化是将所述混合物酸化至pH范围在3-4之间。
15.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(D)中所述的无机碱是氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化锂(LiOH)和氢氧化钙(Ca(OH)2)。
16.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(D)中所述的C1-C4醇是甲醇、乙醇、异丙醇。
17.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(D)中所述的酸是乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、硝基苯甲酸、甲磺酸、二苯基磷酸盐、盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氟硼酸、高氯酸或亚硝酸。
18.根据权利要求17所述的药物组分，其中所述的酸是盐酸、硫酸或磷酸。
19.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(E)分离所述酸加成盐是从异丙醚、乙酸乙酯或正己烷中结晶所述酸加成盐来实施的。
20.根据权利要求11-19所述的方法，其中所述式9化合物通过将式6化合物与选自碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、三乙胺(TEA)和二异丙基乙胺(DIPEA)中的至少一种碱反应来制备：
<式6>
其中，R1、R2和R3与权利要求1中定义的相同。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述式6化合物与碱反应是在至少一种选自乙腈、甲苯、四氢呋喃、石油醚和二甲苯的溶剂的存在下进行的。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述式6化合物通过将式5化合物与表氯醇在水中反应来制备：
<式5>
其中，R1、R2和R3与权利要求1中定义的相同。
23.一种式6化合物的制备方法，该方法包括将式5化合物与表氯醇在水中反应：
<式5>
<式6>
其中，R1、R2和R3与权利要求1中定义的相同。
24.一种式2化合物的酸加成盐：
<式2>
其中，R1、R2和R3与权利要求1中定义的相同。
25.根据权利要求24所述的酸加成盐，其中所述式2化合物的酸加成盐是式2化合物的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20070095649 | 2007-09-20 | ||
| KR20070095647 | 2007-09-20 | ||
| KR10-2007-0095647 | 2007-09-20 | ||
| KR10-2007-0095649 | 2007-09-20 | ||
| PCT/KR2008/005469 WO2009038328A2 (en) | 2007-09-20 | 2008-09-17 | Acid addition salts of synthetic intermediates for carbapenem antibiotics and processes for preparing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101848911A true CN101848911A (zh) | 2010-09-29 |
Family
ID=40468586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200880107920A Pending CN101848911A (zh) | 2007-09-20 | 2008-09-17 | 碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100274003A1 (zh) |
| EP (1) | EP2188287A4 (zh) |
| JP (1) | JP2010540433A (zh) |
| CN (1) | CN101848911A (zh) |
| WO (1) | WO2009038328A2 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102757430A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN103601645A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-26 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5003823B2 (ja) | 2008-11-28 | 2012-08-15 | 日産自動車株式会社 | シール構造および該シール構造を備えた燃料電池 |
| JP6587252B2 (ja) * | 2012-11-12 | 2019-10-09 | ヴィクトリア リンク リミテッドＶｉｃｔｏｒｉａ Ｌｉｎｋ Ｌｉｍｉｔｅｄ | （３ｒ，４ｓ）−ｌ−（（４−アミノ−５ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）ピロリジン−３−オール（ｍｔｄｉａ）の塩及び多形形態 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| CA1281720C (en) * | 1984-11-08 | 1991-03-19 | Makoto Sunagawa | Carbapenem compounds and production thereof |
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| JPH0812675A (ja) * | 1994-06-30 | 1996-01-16 | Lederle Japan Ltd | ２−［（４−ハロゲン置換フェニル）チオ］−カルバペネム誘導体 |
| KR100345468B1 (ko) * | 2000-07-10 | 2002-07-26 | 한국과학기술연구원 | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO2004043961A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Kaneka Corporation | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 |
| KR100599876B1 (ko) * | 2004-08-31 | 2006-07-13 | 한국화학연구원 | 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 |
-
2008
- 2008-09-17 JP JP2010525751A patent/JP2010540433A/ja active Pending
- 2008-09-17 WO PCT/KR2008/005469 patent/WO2009038328A2/en active Application Filing
- 2008-09-17 EP EP08831414A patent/EP2188287A4/en not_active Withdrawn
- 2008-09-17 CN CN200880107920A patent/CN101848911A/zh active Pending
- 2008-09-17 US US12/733,674 patent/US20100274003A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102757430A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN103601645A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-26 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
| CN103601645B (zh) * | 2013-11-07 | 2016-05-25 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009038328A2 (en) | 2009-03-26 |
| EP2188287A4 (en) | 2011-03-02 |
| US20100274003A1 (en) | 2010-10-28 |
| WO2009038328A3 (en) | 2009-05-07 |
| EP2188287A2 (en) | 2010-05-26 |
| JP2010540433A (ja) | 2010-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201141867A (en) | Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem | |
| CN101848911A (zh) | 碳青霉烯类抗生素的合成中间体的酸加成盐及其制备方法 | |
| WO2008035153A2 (en) | Process for the preparation of beta-lactam antibiotic | |
| KR20020033734A (ko) | 염기성 항생물질ㆍ무기산염의 제조 방법 및 수산염중간체 | |
| KR20010043196A (ko) | 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물 | |
| FI89714C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-penem-3-karboxylsyraderivat | |
| Sunagawa et al. | Synthesis and biological properties of 1β-methyl-carbapenems with N-methylpyrrolidinylthio group at C-2 position | |
| CN113929684B (zh) | 一种美罗培南中间体及其制备方法 | |
| KR101050976B1 (ko) | 카바페넴계 항생제의 합성 중간체의 산부가염 및 그의 제조방법 | |
| KR0183541B1 (ko) | 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR100283591B1 (ko) | 1-베타메틸카르바페넴유도체및이의제조방법 | |
| KR100231497B1 (ko) | (1s, 5r, 6s)-2-치환된 히드록시메틸-6-[(1r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| KR100950699B1 (ko) | 2-아릴메틸아제티딘-카바페넴-3-카복실산 에스테르유도체의 산부가염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물 | |
| KR100535253B1 (ko) | 에틸카바모일유도체를 포함하는 피롤리딘을 가지는1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 | |
| KR920002132B1 (ko) | 항균성 2-카르바페넴 유도체 | |
| JP2008502675A (ja) | １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
| KR0167718B1 (ko) | 베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR100651651B1 (ko) | 베타-메틸카바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항생제 조성물 | |
| KR100246950B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| KR100246951B1 (ko) | 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| KR100286381B1 (ko) | C-2에서 락탐이 히드록시메틸에 연결된 1-베타메틸카르바페넴카르복실산 에스테르유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR101044559B1 (ko) | 티올 화합물의 산부가염 및 그의 제조방법 | |
| KR100574352B1 (ko) | 베타-메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100473398B1 (ko) | 옥심기를 포함하는 피롤리딘 치환체를 가지는1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100929 |