CN102757430A - 一种替比培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替比培南的制备方法,其在于包含下列步骤:在有机溶剂,或者水和有机溶剂的混合液中,在钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的催化下,将化合物II和氢气进行催化氢化反应,即可;其中,R为碳青霉烯行业内众所周知的能与羧基成羧酸酯,且能脱除而不引起该分子内其他部分的变化的羧基保护基。本发明的制备方法产率较高,并且后处理简单,在优选的后处理方法中,可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种替比培南的制备方法。
背景技术
碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现、90年代发展起来的一类新型的非典型β-内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好,也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层,属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的PBP-2与PBP-3结合,或者与革兰阳性菌的PBP-1与PBP-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β-内酰胺酶稳定,对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)亦稳定,分子中的β-内酰胺环不容易被β-内酰胺酶水解失活。
第一个上市的碳青霉烯类抗生素是默克公司的亚胺培南,于1985年应用于临床。但亚胺培南易被肾脱氢肽酶I(DHP-I)降解而失效,且因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性,便开发了DHP-I抑制剂-西司他丁,西司他丁与亚胺培南合用,可阻止后者肾内代谢并消除肾毒性。1994年三共公司上市的帕尼培南对DHP-I的稳定性比亚胺培南好,但仍有部分在体内降解、经肾排泄,具有一定肾毒性,需与有机阴离子转运抑制剂-苯甲酰胺丙酸(倍他米隆)联合使用来降低肾毒性。亚胺培南、帕尼培南属于第一代碳青霉烯类抗生素。后来研究表明,在C-1位引入β-甲基,可增强碳青霉烯的化学稳定性及对DHP-I的稳定性。此后开发上市的1β-甲基碳青霉烯类药物如:住友公司的美罗培南、默克公司的厄他培南、氰胺公司的比阿培南、盐野义公司的多尼培南和氰胺公司的替比培南酯等属于第二代碳青霉烯类抗生素。
替比培南酯是日本明治制果公司研究开发的世界上第一个口服碳青霉烯类抗生素,于2009年8月26日在日本首次上市。
替比培南酯是替比培南的前药。替比培南是广谱抗菌药,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效。对葡萄球菌,链球菌,肺炎球菌(包括PRSP),莫拉氏菌(布兰汉氏)(包括β内酰胺酶产生菌),流感嗜血杆菌(包括对氨苄西林耐药型流感嗜血杆菌)等都有强效的抗菌作用,特别是对造成儿童中耳炎,副鼻窦炎以及肺炎的菌种。对青霉素耐药型肺炎球菌,大环内脂类耐药型肺炎球菌的抗菌力比以往的口服性抗菌药的抗菌力都强。
替比培南的化学名称为:(4R,5S,6S)-3-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁-3-基]硫基-6-[(R)-1-(羟乙基)]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
目前,替比培南的制备方法均以具有通式II的化合物为原料,脱除保护基而获得,主要有以下几种方法:
1、文献Journal of antibiotics 2006,59(4),241-247以钯作为催化剂,在碳酸氢钠水溶液和丁醇混合液中反应,氢化脱除保护基,得到替比培南(化合物I),在该方法中,反应在碱性中进行,收率不稳,产品色泽不好,质量较差。
2、专利JP8253482,EP717042,US5783703中以锌粉作为催化剂,氢化脱除保护基,后处理需要经吸附树脂Diaion HP-40纯化后得到产品、其中大量的洗脱液(含5%异丙醇的水US5783703);需要浓缩冻干,而碳青霉烯类药物在水溶液中很容易降解,很难大批量生产。
上述专利和文献的合成方法中存在以下的缺点:
文献1中的方法收率较差。文献2的方法中锌粉作为催化剂时后处理需使用吸附树脂,该操作不适合大规模生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的替比培南的制备方法中,产物收率较低,不稳定,且质量较差,以及后处理繁琐,不适宜工业化的缺陷,而提供了一种替比培南的制备方法。本发明的制备方法产率较高,并且后处理简单,在优选的后处理方法中,可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶。
经过大量的实验研究,本发明人意外发现,将化合物II进行氢化反应来制备替比培南时,在有机溶剂,或者水和有机溶剂的混合液中,无需加入缓冲盐或碱来控制反应液的pH,即可高收率的制得替比培南。并且,在反应后处理时,通过加入有机胺来调节pH到一定范围,再加入有机溶剂即可得到结晶的纯替比培南。
因此,本发明涉及一种替比培南的制备方法,其包含下列步骤:在有机溶剂,或者水和有机溶剂的混合溶剂中,在钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的催化下,将化合物II和氢气进行催化氢化反应,即可;
其中,R为碳青霉烯行业内众所周知的能与羧基成羧酸酯,且能脱除而不引起该分子内其他部分的变化的羧基保护基。
所述的R较佳的选自C1~C8的成酯性取代或未取代烷基(如甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、三氯乙基或叔丁基等)、C3~C8的取代或未取代的链烯基(如丙烯基、乙烯基、异丙烯基、苯丙烯基或己烯基)、C7~C19的取代或未取代的芳香烷基(如苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羟基苄基或苯甲酰甲基等)、C6~C12的取代或未取代的芳香基(如苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基或五氯苯基等)、由一个或多个C1~C12的烷基和/或一个或多个C1~C12的烷氧基取代的硅烷基(如:三甲基硅烷基、二甲基甲氧基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基等)。更佳的为对硝基苄基、苄基或对甲氧基苄基,最佳的为对硝基苄基。
本发明中,当以有机溶剂作为溶剂时,其用量可为此类反应中的常规溶剂的用量。较佳的,有机溶剂与化合物II的体积质量比为1~100mL/g,更佳为5~20mL/g。当以水和有机溶剂的混合溶剂作为溶剂时,其用量可为此类反应中的常规溶剂的用量,该混合溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1~100mL/g,更佳的为5~20mL/g。混合溶剂中水与有机溶剂的体积比较佳的在20倍之内,更佳的为0.5~2.0倍。
其中,所述的有机溶剂没有特别限制,只要它们不对该反应产生有害影响即可,可为本领域此类氢化反应中常用的有机溶剂,较佳的为C1~C4的卤代烷烃类溶剂,C2~C4的腈类溶剂,C1~C4的醇类溶剂,C3~C8的酮类溶剂,C3~C8乙酸酯类溶剂,C2~C4的醚类溶剂,C3~C4的酰胺类溶剂和C6~C10的含苯类溶剂中的一种或多种。
其中,所述的C1~C4的卤代烷烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷等中的一种或多种。所述的C2~C4的腈类溶剂较佳的为乙腈和/或丙腈等。所述的C1~C4的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇和正丙醇等中的一种或多种。所述的C3~C8的酮类溶剂较佳的为丙酮和/或丁酮等。所述的C3~C8乙酸酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯和/或乙酸甲酯等。所述的C2~C4的醚类溶剂较佳的为乙醚和/或四氢呋喃等。所述的C3~C4的酰胺类溶剂较佳的为二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺等。所述的C6~C10的含苯类溶剂较佳的为甲苯、二甲苯和氯苯等中的一种或多种。较佳的选用醚类溶剂、醇类溶剂或乙酸酯类溶剂。最优选的溶剂为四氢呋喃、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。
本发明中,所述的钯类、镍类和铂类催化剂均可为催化氢化领域中常用的钯类、镍类和铂类催化剂。其中,所述的钯类催化剂较佳的为钯碳、氢氧化钯和乙酸钯中的一种或多种,其中钯碳、氢氧化钯或乙酸钯中钯的质量分数较佳的为5%~20%。所述的镍类催化剂较佳的为Raney Ni。所述的铂类催化剂较佳的为铂碳和/或二氧化铂,铂碳或二氧化铂中铂的质量分数较佳的为5%~20%。所述的钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的用量可为此类氢化反应中的常规用量,较佳的为化合物II重量的5~50%。
本发明中,所述的催化氢化反应的压力可为此类氢化反应中的常规压力,一般为1~100Kg/m2,较佳的为4~50Kg/m2。所述的催化氢化反应的温度可为此类氢化反应中的常规温度,一般为0~100℃,较佳的为10~35℃。所述的催化氢化反应的时间可以以检测反应完全为止,一般为0.5~10小时,较佳的为1~6小时。
本发明中,在上述催化氢化反应完成后,可按常规的后处理方法进行提纯,本发明特别优选下述后处理方法:将过滤后的反应液进行下述处理:若过滤后的反应液中包含水相,分出水相,加入有机溶剂进行结晶,即可;若过滤后的反应液中不包含水相,可通过蒸发结晶或直接加入其他有机溶剂(与反应液中的有机溶剂种类不同)进行结晶,即可。
更佳的,上述后处理方法包含下列步骤:
步骤1:将过滤后的反应液用有机碱调节pH至1~8;
步骤2:若步骤1所得反应液中包含水相,分出水相,往水相中加入有机溶剂进行结晶,即可;若反应液中不包含水相,可通过蒸发结晶或直接加入其他有机溶剂(与反应液中的有机溶剂种类不同)进行结晶,即可。
步骤1中,所述的有机碱可为本领域常用的可调节pH的有机碱,如本领域常见的芳香含氮杂环类有机碱和/或脂肪族三级胺类有机碱。其中,所述的芳香含氮杂环类有机碱较佳的为吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和吡咯中的一种或多种。所述的脂肪族三级胺类有机碱较佳的为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和三丁胺中的一种或多种。最优选的有机碱是N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
步骤1中,所述的pH范围更佳的为5.0~7.0。
步骤2中,所述的结晶用的有机溶剂(包括“其他有机溶剂”)没有特别限制,只要他们和水混溶即可,可以选择如下:C2~C4的腈类溶剂、C1~C4的醇类溶剂、C3~C8的酮类溶剂、C2~C4的醚类溶剂和C3~C6的酰胺类溶剂中的一种或多种。优选醇类或酮类。最优选的溶剂为:丙酮。
其中,所述的C2~C4的腈类溶剂较佳的为乙腈和/或丙腈等。所述的C1~C4的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇等中的一种或多种。所述的C3~C8的酮类溶剂较佳的为丙酮和/或丁酮等。所述的C2~C4的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃等。所述的C3~C6的酰胺类溶剂较佳的为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-吡咯烷酮等中的一种或多种。
上述结晶用的有机溶剂用量较佳的如下:
当反应液中包含水相时,分出水相后,往水相中加入的有机溶剂与水相的体积比为100∶1~1∶1,较佳的为20∶1~1∶1。
当反应液中不包含水相,加入的其他有机溶剂与步骤1得到的反应液的体积比为100∶1~1∶1,较佳的为20∶1~1∶1。
步骤2中,所述的结晶的温度可为常规的结晶温度,一般为-20~60℃,较佳的为-10~25℃。所述的结晶的时间可为常规的结晶时间,一般为0.5~10h,较佳的为0.5~3h。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的制备方法产率较高,并且后处理简单,在优选的后处理方法中,可得到收率和纯度均较高的替比培南结晶。提高了生产效率,降低了能耗,减少了设备投资。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入200mL正丁醇,200mL水,搅拌溶解,加入8.00g Raney Ni,在20℃、2.0MPa氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用4-二甲氨基吡啶调节pH为6.5,然后用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至0℃以下,滴加700mL丙酮,搅拌10min,再滴加700mL丙酮,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体12.5g,收率94.5%,纯度99.6%。
实施例2
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入150mL乙酸乙酯,200mL水,搅拌溶解,加入8.00g铂碳(铂质量分数10%),在20℃、1.5MPa氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用N-甲基吗啉调节pH为6.5,用50mL乙酸乙酯洗涤,冷却至0℃以下,滴加700mL丙酮,搅拌10min,再滴加700mL丙酮,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体11.4g,收率86.2%,纯度99.1%
实施例3
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入200mL正丁醇,200mL水,搅拌溶解,加入6.20g氢氧化钯(钯质量分数10%),在20℃、2.5MPa氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用N-甲基哌啶调节pH为5.5,用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至5℃以下,滴加700mL丙酮,搅拌10min,再滴加700mL丙酮,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体12.4g,收率93.8%。纯度99.3%
实施例4
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入200mL四氢呋喃,200mL水,搅拌溶解,加入5.50g Pd/C(钯质量分数10%),在20℃、2.0MPa氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用N-甲基吗啉调节pH为6.8,用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至-20℃以下,滴加475mL四氢呋喃,搅拌10min,再滴加475mL四氢呋喃,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体11.8g,收率89.2%,纯度99.0%
实施例5
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入400mL甲醇中,搅拌溶解,加入8.00g Raney Ni,在20℃、2.0MPa氢气压力下氢化8h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用4-二甲氨基吡啶调节pH为6.5,冷却至0℃以下,滴加700mL丙酮,搅拌10min,再滴加700mL丙酮,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体11.6g,收率87.7%,纯度98.7%
实施例6
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入500mL乙醇中,搅拌溶解,加入8.00g Pd/C(钯质量分数5%),在20℃、2.5MPa氢气压力下氢化6h。过滤,40℃下蒸干溶剂,加入150mL乙酸乙酯和200mL水,取水相,水相用4-二甲氨基吡啶调节pH为6.0,用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至5℃以下,滴加1000mL丙酮,搅拌10min,再滴加400mL丙酮,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体11.1g,收率83.9%,纯度99.2%。
实施例7
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入200mL二氯甲烷,100mL水,搅拌溶解,加入0.75g氢氧化钯(钯的质量分数为5%),在0℃、100Kg/m2氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用三丁胺调节pH为8,然后用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至0℃以下,滴加700mL二甲基甲酰胺,搅拌10min,再滴加700mL二甲基甲酰胺,搅拌20min,过滤,干燥,得到替比培南白色固体,收率85%,纯度99%。
实施例8
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入100mL丙酮,200mL水,搅拌溶解,加入8.00g乙酸钯(钯的质量分数为20%),在35℃、1Kg/m2氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用吡咯调节pH为1,然后用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至25℃,滴加700mL甲醇,搅拌30min,再滴加700mL甲醇,搅拌2.5h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体,收率86%,纯度99%。
实施例9
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入10mL二甲基甲酰胺,200mL水,搅拌溶解,加入8.00g二氧化铂(铂的质量分数为5%),在100℃、4Kg/m2氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用2,4,6-三甲基吡啶调节pH为7.0,然后用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至-10℃,滴加10mLN-吡咯烷酮,搅拌10min,再滴加5mLN-吡咯烷酮,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体,收率86%,纯度99%。
实施例10
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(15.0g,29.0mmol)加入200mL二甲苯,200mL水,搅拌溶解,加入8.00g二氧化铂(铂的质量分数为20%),在20℃、50Kg/m2氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用2,6-二甲基吡啶调节pH为7.0,然后用150mL乙酸乙酯洗涤,冷却至-10℃,滴加150mL乙腈,搅拌10min,再滴加150mL乙腈,搅拌1h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体,收率86%,纯度99%。
对比实施例(按照文献“Journal of antibiotics 2006,59(4),241-247”的方法进行)
将化合物(II)(R为对硝基苄基)(9.33g,18mmol)以及碳酸氢钠(0.756g,9mmol)加入126mL正丁醇,156mL水,搅拌溶解,加入1.4g10%Pd/C.在20℃、2.0MPa氢气压力下氢化4h。过滤,滤饼用15mL水洗涤,滤液用1.0M HCl调节pH为5.6,取水相,冷却至0℃以下,滴加467mL丙酮,搅拌20min,再滴加467mL丙酮,搅拌3h,过滤,干燥,得到替比培南白色固体5.96g,收率72.1%。
实施例1~10中的产物化合物(I)物理检测结果均如下:
熔点:167~170℃;
外观:白色粉末晶体;
IR(KBr)cm-1:1736,1649,1573;
1H-NMR(400MHz,D2O):δ1.16(3H,d,J=7.2Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),3.18(1H,dq,J=7.2,9.0Hz),3.42(1H,dd,J=2.5,6.2Hz),3.63(2H,t,J=7.5Hz),3.99(2H,t,J=7.5Hz),4.17~4.25(4H,m),4.31~4.38(1H,m),4.70~4.79(2H,m);
HRMS(FAB):C16H22N3O4S2,m/z 384.1045(M+H)+。
Claims (16)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的R选自C1~C8的成酯性取代或未取代烷基、C3~C8的取代或未取代的链烯基、C7~C19的取代或未取代的芳香烷基、C6~C12的取代或未取代的芳香基、由一个或多个C1~C12的烷基和/或一个或多个C1~C12的烷氧基取代的硅烷基。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的C1~C8的成酯性取代或未取代烷基为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、三氯乙基或叔丁基;所述的C3~C8的取代或未取代的链烯基为丙烯基、乙烯基、异丙烯基、苯丙烯基或己烯基;所述的C7~C19的取代或未取代的芳香烷基为苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羟基苄基或苯甲酰甲基;所述的C6~C12的取代或未取代的芳香基为苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基或五氯苯基;所述的由一个或多个C1~C12的烷基和/或一个或多个C1~C12的烷氧基取代的硅烷基为三甲基硅烷基、二甲基甲氧基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述的R为对硝基苄基、苄基或对甲氧基苄基。
5.如权利要求1~4任一项所述的制备方法,其特征在于:所述的混合溶剂中,水与有机溶剂的体积比在20倍之内。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的混合溶剂中,水与有机溶剂的体积比为0.5~2.0倍。
7.如权利要求1~4任一项所述的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂为C1~C4的卤代烷烃类溶剂,C2~C4的腈类溶剂,C1~C4的醇类溶剂,C3~C8的酮类溶剂,C3~C8乙酸酯类溶剂,C2~C4的醚类溶剂,C3~C4的酰胺类溶剂和C6~C10的含苯类溶剂中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的C1~C4的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或多种;所述的C2~C4的腈类溶剂为乙腈和/或丙腈;所述的C1~C4的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇、异丁醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种;所述的C3~C8的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮;所述的C3~C8乙酸酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸甲酯;所述的C2~C4的醚类溶剂为乙醚和/或四氢呋喃;所述的C3~C4的酰胺类溶剂为二甲基甲酰胺和/或二甲基乙酰胺;所述的C6~C10的含苯类溶剂为甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂为四氢呋喃、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。
10.如权利要求1~4任一项所述的制备方法,其特征在于:所述的钯类催化剂为钯碳、氢氧化钯和乙酸钯中的一种或多种,钯碳、氢氧化钯或乙酸钯中钯的质量分数为5%~20%;所述的镍类催化剂为Raney Ni;所述的铂类催化剂为铂碳和/或二氧化铂,铂碳或二氧化铂中铂的质量分数为5%~20%;钯类、镍类和铂类催化剂中的一种或多种的用量为化合物II重量的5~50%。
11.如权利要求1~4任一项所述的制备方法,其特征在于:所述的催化氢化反应的压力为1~100Kg/m2;所述的催化氢化反应的温度为0~100℃;所述的催化氢化反应的时间以检测反应完全为止。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于:所述的催化氢化反应的压力为4~50Kg/m2;所述的催化氢化反应的温度为10~35℃。
13.如权利要求1~4任一项所述的制备方法,其特征在于:在催化氢化反应完成后,按下述后处理方法进行后处理:将过滤后的反应液进行下述处理:若过滤后的反应液中包含水相,分出水相,加入有机溶剂进行结晶,即可;若过滤后的反应液中不包含水相,通过蒸发结晶或直接加入其他有机溶剂进行结晶,即可。
14.如权利要求13所述的制备方法,其特征在于:所述的后处理方法包含下列步骤:
步骤1:将过滤后的反应液用有机碱调节pH至1~8;
步骤2:若步骤1所得反应液中包含水相,分出水相,往水相中加入有机溶剂进行结晶,即可;若步骤1所得反应液中不包含水相,通过蒸发结晶或直接加入其他有机溶剂进行结晶,即可。
15.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于:
步骤1中,所述的有机碱为本领域常见的芳香含氮杂环类有机碱和/或脂肪族三级胺类有机碱;
步骤1中,所述的pH范围为5.0~7.0;
步骤2中,所述的结晶用的有机溶剂为C2~C4的腈类溶剂、C1~C4的醇类溶剂、C3~C8的酮类溶剂、C2~C4的醚类溶剂和C3~C6的酰胺类溶剂中的一种或多种;当反应液中包含水相时,分出水相后,往水相中加入的有机溶剂与水相的体积比为100∶1~1∶1;当反应液中不包含水相,加入的其他有机溶剂与步骤1得到的反应液的体积比为100∶1~1∶1;
步骤2中,所述的结晶的温度为-20~60℃;所述的结晶的时间为0.5~10h。
16.如权利要求15所述的制备方法,其特征在于:
步骤1中,所述的芳香含氮杂环类有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和吡咯中的一种或多种;
所述的脂肪族三级胺类有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和三丁胺中的一种或多种;
步骤2中,所述的C2~C4的腈类溶剂为乙腈和/或丙腈;所述的C1~C4的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种;所述的C3~C8的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮;所述的C2~C4的醚类溶剂为四氢呋喃;所述的C3~C6的酰胺类溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-吡咯烷酮中的一种或多种;当反应液中包含水相时,分出水相后,往水相中加入的有机溶剂与水相的体积比为20∶1~1∶1;当反应液中不包含水相,加入的其他有机溶剂与步骤1得到的反应液的体积比为20∶1~1∶1;
步骤2中,所述的结晶的温度为-10~25℃;所述的结晶的时间为0.5~3h。
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