KR100599876B1 - 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위하게 항균활성을 나타내며, 메티실린 내성균주(MRSA) 및 퀴놀론 내성균주(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수하여, 광범위 항생제 및 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112004039231736-pat00001
상기 식에서,
R1 은 수소, 또는 페닐기의 특정 위치에 치환된 1개 이상의 C1-C3 알킬기, C1-C3 알킬옥시기, 하이드록시기, 아민기, 알킬아민기, 알킬싸이올기, 트라이플루오로메틸기 또는 할로겐 원자이고,
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬기이고,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.

Description

2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 {2-ARYLMETHYLAZETIDINE CARBAPENEM DERIVATIVES AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 그람 양성균 및 그람 음성균에 광범위하게 항균효과를 나타내며, 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에도 우수한 항균 효과를 갖는 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
1940년대 현대적인 개념의 항생제로서 처음으로 임상에서 사용된 페니실린은 감염질환을 가진 수많은 환자의 생명을 구함으로써 기적의 약으로 알려져 왔다. 그러나 페니실린이 사용된지 얼마 되지 않아, 이에 대해 내성을 가지는 포도상 구균이 등장하였다. 1960년대에 들어서는 반합성 페니실린인 메티실린이 개발되어 페니실린 내성 포도상 구균 감염증 치료에 사용되기 시작하였으며, 1973년에는 세팔로스포린계인 세파졸린이 개발되었다. 그러나 이후 메티실린이나 세파졸린에 내성을 가지는 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)이 발생하기 시작하여 또 다른 문제를 야기하게 되었다. 이어 1980년대에는 각종 세팔로스포린 제제와 퀴놀론, 카바 페넴, 모노박탐, 글리코사이드 등 수많은 항생제가 개발되어 실제 임상에서 사용되었다. 그러나 이 시기에는 페니실린 내성 폐렴구균, MRSA 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에는 반코마이신 내성 장구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균 문제가 세계 의약계의 관심사로 대두되었다. 따라서, 그람양성균과 그람음성균에 광범위하게 항균력을 가지면서 또한 내성균의 치료에 효과가 있는 새로운 항생제의 개발이 요구되고 있다.
최근에는 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴화합물(L-695256 과 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며(Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)), 국제 공개 제 WO 99/62906 호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도 MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.
이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 그람음성균 및 그람양성균에 광범위하게 항균활성을 나타내며, MRSA 감염을 비롯한 내성균 감염에 대한 치료효과를 갖는 항생제를 개발하기 위해 연구를 계속한 결과, 새로운 카바페넴 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 광범위한 약효를 가지면서 MRSA, QRSA 등의 내성균 감염에 대해 항생 효과를 갖는 카바페넴 유도체 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112004039231736-pat00002
상기 식에서,
R1 은 수소, 또는 페닐기의 특정 위치에 치환된 1개 이상의 C1-C3 알킬기, C1-C3 알킬옥시기, 하이드록시기, 아민기, 알킬아민기, 알킬싸이올기, 트라이플루오로메틸기 또는 할로겐 원자이고,
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬기이고,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.
또한, 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체의 제조 방법, 및 유효성분으로서 상기 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체로서 특히 바람직한 것들은 다음과 같다:
칼륨 (1R,5S,6S)-2-(1-벤질-아제티딘-3-일-싸이오)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(2-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,4-다이메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-클로로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1R)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1S)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염; 및
칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염.
본 발명의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체는 하기 화학식 2의 알킬 2-다이페닐포스포옥시-1-베타메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트를 화학식 3의 치환된 1-알릴메틸-3-머캅토-아제티딘 유도체와 반응시켜 화학식 4의 카바페넴 에스터 유도체를 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 하이드록시보호기(R3) 및 카복시보호기 (R4)를 순차적으로 제거하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112004039231736-pat00003
Figure 112004039231736-pat00004
Figure 112004039231736-pat00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고,
R3은 수소 또는 하이드록시 보호기이며,
R4는 카복시 보호기이다.
상기 방법에서 하이드록시 보호기로는 tert-뷰틸다이메틸실릴기 및 트라이에틸실릴기와 같은 통상적인 하이드록시 보호기를, 카복시 보호기로는 p-나이트로벤 질, 알릴 및 p-메톡시벤질기와 같은 통상적인 카복시 보호기를 사용할 수 있다.
상기 방법에서, 화학식 2의 p-나이트로벤질 2-다이페닐포스포릴-6-tert-뷰틸다이메틸실릴옥시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트(R3 = tert-뷰틸다이메틸실릴, R4 = p-나이트로벤질)와 화학식 3의 1-알릴메틸-3-머캅토-아제티딘 유도체의 축합반응은 당분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물을 무수 유기용매, 예를 들어 아세토나이트릴, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤, 바람직하게는 아세토나이트릴에 용해시키고, -20℃ 내지 0℃로 냉각시킨 다음, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 천천히 가한다. 여기에 화학식 2의 화합물을 가하고 -20℃ 내지 0℃에서 2시간 내지 4시간 동안 교반한 후, 통상적인 방법에 따라 생성물을 분리하여 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 4의 화합물에서 하이드록시보호기(R3) 및 카복시 보호기(R4)를 통상의 방법에 따라 순차적으로 제거할 수 있으며, 하이드록시기가 보호되지 않은 경우에는 카복시 보호기만을 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 하이드록시 보호기를 먼저 제거하고 이어서 카복시 보호기를 제거하는 경우, 하이드록시 보호기가 트라이에틸실릴기이면 테트라하이드로퓨란과 물을 4:1의 비율로 혼합한 용액에 화학식 4의 화합물을 용해시킨 후 1몰 농도의 트라이플루오로아세트산 수용액을 당량 가하여 상온에서 30 내지 60분간 교반하여 제거할 수 있으며, 이어서 카복시 보호기를 제거하는데 R4가 p-나이트로벤질기이면 수소화 촉매반응으로 환원하여 제거할 수 있으며, R4가 알릴기이면 유기산 또는 그의 염(예를 들어, 아세트산, 2-에틸헥사논산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염)의 존재하에서 트라이페닐포스핀, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐과 반응시켜 제거할 수 있다.
상기 보호기의 제거반응 후 수득된 반응물을 역상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 동결건조하여 비결정성 고체 상태의 최종 생성물인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
한편, 본 발명에서 사용된 화학식 3의 화합물(화합물 3)은 하기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004039231736-pat00006
상기 반응식에서,
R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 방향족 아민류(화합물 5)와 에피클로로히드린을 유기용매에 가하고 실온에서 24 내지 48시간동안 교반하여 고체상의 생성물을 얻은 후, 이를 여과하여 화합물 6을 제조한다. 얻어진 화합물 6과 N-트라이메틸실릴아세트아마이드를 유기용매 중에서 3 내지 5시간동안 가열하여 얻어진 생성물을 감압증류하여 화합물 7을 제조한다. 상기 반응들에 사용가능한 유기용매로는 에틸에테르, 석유에테르 및 리글로인을 예시할 수 있으며, 석유에테르가 바람직하다.
이렇게 얻어진 화합물 7을 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매, 바람직하게는 아세토나이트릴에 용해시키고, 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민과 같은 유기염기, 바람직하게는 트라이에틸아민을 가한 후, 3 내지 5일간 가열환류하여 화합물 8을 제조한다. 화합물 8을 메탄올 및 에탄올과 같은 알콜, 바람직하게는 메탄올에 용해시키고, 소듐 메톡사이드, 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 유기염기, 바람직하게는 소듐 메톡사이드를 가한 후, 상온에서 30분 내지 1시간 동안 교반하여 알콜 화합물 9를 제조한다. 이 알콜 화합물 9로부터 미쭈노브(Mitsunobu) 반응에 의해 화합물 10을 제조할 수 있다. 즉, 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 트라이페닐포스핀의 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트를 가하고 0℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 여기에 싸이오아세트산과 화합물 9를 가하고 상온에서 2 내지 4 시간 동안 반응시켜 싸이오아세테이트 유도체인 화합물 10을 제조한다.
화합물 10을 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 통상적인 염기(예: 2 노르말 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 수용액)로 처리하여 가수분해함으로써 싸이올 화합물인 화합물 3을 제조한 후, 정제하지 않고 바로 화학식 4의 화합물의 제조에 사용한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 그람양성균 및 그람음성균에 광범위하게 항균활성을 나타내며, 메티실린 내성균(MRSA), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 페니실린 내성균 및 뉴모코쿠스(Pneumococcus)와 같은 그람양성 미생물에 대해 우수한 항 박테리아 활성을 갖는다.
이에 따라, 본 발명에서는 유효성분으로서 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분인 화학식 1의 화합물을 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경.연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜) 등을 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로서 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 내지 12: 1-치환벤질아미노-3-클로로프로판-2-올의 제조
Figure 112004039231736-pat00007
제조예 1: 1-벤질아미노-3-클로로프로판-2-올
에피클로로히드린 (39 ㎖, 0.5 몰)과 벤질아민 (54.6 ㎖, 0.5 몰)을 석유에테르 (500 ㎖)에 녹였다. 상온에서 48시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 이것을 톨루엔(50 ㎖)에 용해시키고 노르말 헥산(500 ㎖)를 가하여 결정화하여 목적물을 43％의 수율로 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.76(m, 2H), 3.55(d, J=5.3Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.86(m, 1H), 7.32(m, 5H).
이하 제조예 2 내지 12의 화합물은 해당하는 출발 화합물을 사용하여 제조예 1과 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
제조예 2: 1-클로로-3-(4-메톡시벤질아미노)프로판-2-올
수율 53.4％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.79(m, 2H), 3.55(d, J=5.4Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.91(m, 1H), 6.86(d, J=8.4Hz, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 3: 1-클로로-3-(3-메톡시벤질아미노)프로판-2-올
수율 48.7％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.78(m, 2H), 3.56(d, J=5.5Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.86(m, 1H), 6.82(m, 3H), 7.21(m, 1H).
제조예 4: 1-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노)프로판-2-올
수율 50.8％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.71(m, 2H), 3.51(d, J=5.9Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(m, 1H), 6.90(m, 2H), 7.21(m, 2H).
제조예 5: 1-클로로-3-(3,4-다이메톡시벤질아미노)프로판-2-올
수율 38.6％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.71(m, 2H), 3.49(d, J=5.5Hz, 2H), 3.92(m, 9H), 6.80(m, 3H).
제조예 6: 1-클로로-3-(4-클로로벤질아미노)프로판-2-올
수율 45.3％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.78(m, 2H), 3.58(d, J=5.3Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 3.88(m, 1H), 7.28(m, 4H).
제조예 7: 1-클로로-3-(4-플루오로벤질아미노)프로판-2-올
수율 34.4％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.78(m, 2H), 3.57(d, J=5.3Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.90(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.29(m, 2H).
제조예 8: 1-클로로-3-(3-트라이플루오로메틸벤질아미노)프로판-2-올
수율 50.8％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.79(m, 2H), 3.60(d, J=5.3Hz, 2H), 3.87(m, 3H), 7.50(m, 4H).
제조예 9: 1-클로로-3-[(1R)-1-페닐에틸아미노]프로판-2-올
수율 76.2％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.39(d, J=6.5Hz, 3H), 2.60(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.79(m, 2H), 7.31(m, 5H).
제조예 10: 1-클로로-3-[(1S)-1-페닐에틸아미노]프로판-2-올
수율 76.2％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.39(d, J=6.5Hz, 3H), 2.61(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.80(m, 2H), 7.32(m, 5H).
제조예 11: 1-클로로-3-(4-메틸벤질아미노)프로판-2-올
수율 48％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24(bs, 2H), 2.34(s, 3H) 2.67∼2.86(m, 2H), 3.55(d, J=5.4Hz, 2H), 3.77(d, J=1.8Hz, 2H), 3.88(m, 1H), 7.13(d, J=8.1Hz, 2H), 7.18(d, J=8.1Hz, 2H).
제조예 12: 1-클로로-3-[1-(4-브로모페닐)에틸아미노]프로판-2-올
수율 75％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34(d, J=6.6Hz, 3H) 2.58(m, 2H) 3.52(m, 2H), 3.73(m, J=5.1Hz, 1H), 4.12(dd, 1H) 7.15(m, 2H), 7.41(m, 2H).
제조예 13 내지 24: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-치환아릴아민 의 제조
Figure 112004039231736-pat00008
제조예 13: 1-벤질-(3-클로로-2-트라이메틸실릴-프로필)-아민
제조예 1에서 얻은 1-벤질아미노-3-클로로프로판-2-올 (42.2 g, 0.21 몰)을 석유에테르 (700 ㎖)에 녹이고, N-(트라이메틸실릴)아세트아마이드 (30.5 g, 0.23 몰)을 가하고 3시간 동안 환류교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하여 목적물 54 g(수율: 95％)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.51(s, 9H), 3.08(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.80(m, 2H), 7.33(m, 5H).
이하, 제조예 14 내지 24의 화합물은 제조예 2 내지 12에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 제조예 13과 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
제조예 14: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-(4-메톡시벤질)아민
수율 97％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15(s, 9H), 2.71(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.96(m, 1H), 6.85(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 15: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-(3-메톡시벤질)아민
수율 97.3％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15(s, 9H), 2.75(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.95(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.88(m, 2H), 7.26(m, 1H).
제조예 16: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-(2-메톡시벤질)아민
수율 86.7％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.14(s, 9H), 2.69(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.98(m, 1H), 6.89(m, 2H), 7.21(m, 2H).
제조예 17: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-(3,4-다이메톡시벤질)아민
수율 93.2％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15(s, 9H), 2.71(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.97(m, 1H), 6.83(s, 2H), 6.89(s, 1H).
제조예 18: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-(4-클로로벤질)아민
수율 90.7％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.14(s, 9H), 2.72(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.94(m, 3H), 7.27(m, 4H).
제조예 19: (3-클로로-2-트라이메틸실릴옥시프로필)-(4-플루오로벤질)아민
수율 90.7％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.14(s, 9H), 2.71(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.95(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.28(m, 2H).
제조예 20: (3-클로로-2-트리메틸실릴옥시프로필)-(3-트리플루오로메틸벤질)아민
수율 98％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.15(s, 9H), 2.78(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.95(m, 1H), 7.50(m, 3H), 7.60(s, 1H).
제조예 21: (3-클로로-2-트리메틸실릴옥시프로필)-[(1R)-1-페닐에틸]아민
수율 97％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.14(s, 9H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H), 2.58(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.91(m, 1H), 7.29(m, 5H).
제조예 22: (3-클로로-2-트리메틸실릴옥시프로필)-[(1S)-1-페닐에틸]아민
수율 97％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.14(s, 9H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H), 2.58(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.88(m, 1H), 7.30(m, 5H).
제조예 23: (3-클로로-2-트리메틸실릴옥시프로필)-(4-메틸벤질)아민
수율 94％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.14(s, 9H), 2.32(s, 3H) 2.65∼2.79(m, 2H), 3.44∼3.59(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.94(m, 1H), 7.10(d, J=7.8Hz, 2H), 7.18(d, J=7.8Hz, 2H).
제조예 24: (3-클로로-2-트리메틸실릴옥시프로필)-[1-(4-브로모페닐)에틸]아민
수율 95％ (2 단계); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15(s, 9H), 1.31(d, J=6.6Hz, 3H) 2.45∼2.67(m, 2H), 3.39∼3.52(m, 2H), 3.70(m, J=5.1Hz, 1H), 3.88(m, 1H), 7.19(d, J=6.3Hz, 2H), 7.42(d, J=6.9Hz, 2H).
제조예 25 내지 36: 1-치환벤질-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘의 제조
Figure 112004039231736-pat00009
제조예 25: 1-벤질-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘
제조예 13에서 합성한 1-벤질-(3-클로로-2-트리메틸실릴옥시-프로필)-아민 (2.15 g, 7.91 밀리몰)을 아세토나이트릴(10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.54 ㎖, 11.07 밀리몰)을 첨가한 후 3일간 환류교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하여 목적물 1.8 g(수율: 96％)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.09(s, 9H), 3.08(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.80(m, 2H), 4.50(m, 1H), 7.33(m, 5H).
이하 제조예 26 내지 36의 화합물은 제조예 14 내지 24에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 제조예 25와 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
제조예 26: 1-(4-메톡시벤질)-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘
수율 98.4％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 9H), 2.86(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.84(d, J=8.8Hz, 2H) 7.17(d, J=8.8Hz, 2H).
제조예 27: 1-(3-메톡시벤질)-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘
수율 88％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.82(m, 3H) 7.23(m, 1H).
제조예 28: 1-(2-메톡시벤질)-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘
수율 89％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.09(s, 9H), 2.93(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.81(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.83(m, 2H) 7.21(d, J=7.3Hz, 2H).
제조예 29: 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘
수율 85.1％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.09(s, 9H), 2.88(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.20(m, 1H), 6.79(s, 2H) 6.82(s, 1H).
제조예 30: 1-(4-클로로벤질)-3-트리메틸실릴옥시-아제티딘
수율 95％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 9H), 2.82(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.80(m, 2H), 4.40(m, 1H), 7.21(m, 4H).
제조예 31: 1-(4-플루오로벤질)-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘
수율 90％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 9H), 2.82(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.59(m, 2H), 4.40(m, 1H),6.97(m, 2H), 7.23(m, 2H).
제조예 32: 1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘
수율 91％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.09(s, 9H), 2.90(m, 2H), 3.61(m, 4H), 4.42(m, 1H), 7.43(m, 4H).
제조예 33: 1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘
수율 31％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 9H), 1.24(d, J=6.5Hz, 3H), 2.70(t, J=6.9Hz, 1H), 2.88(t, J=6.9Hz, 1H), 3.29(m, 2H), 3.78(m, 1H), 4.39(m, 1H), 7.31(m, 5H).
제조예 34: 1-[(1S)-1-페닐에틸]-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘
수율 41％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.08(s, 9H), 1.24(d, J=6.5Hz, 3H), 2.70(t, J=6.9Hz, 1H), 2.88(t, J=6.9Hz, 1H), 3.31(m, 2H), 3.78(m, 1H), 4.38(m, 1H), 7.28(m, 5H).
제조예 35: 1-(4-메틸벤질)-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘
수율 75％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10(s, 9H), 2.32(s, 3H) 2.94(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.10(d, 2H), 7.18(d, 2H).
제조예 36: 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘
수율 78％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10(s, 9H), 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 2.77(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.25(dd, J=6.6Hz, J=12.9Hz, 1H), 3.41(m, 1H), 3.66(m, 1H), 4.41(m, J=5.7Hz, 1H) 7.18(d, J=13.2Hz, 2H) 7.44(d, J=13.2Hz, 2H).
제조예 37 내지 48: 1-치환벤질-아제티딘-3-올의 제조
Figure 112004039231736-pat00010
제조예 37: 1-벤질-아제티딘-3-올
제조예 25에서 합성한 1-벤질-3-트라이메틸실릴옥시-아제티딘(1.8 g, 7.65 밀리몰)을 메탄올(9 ㎖)에 녹였다. 소듐 메톡사이드 (826 mg, 15.29 밀리몰)를 첨가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 농축하여 제거하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압하에서 농축하여 목적물 0.964 g(수율: 77％)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.61(m, 4H), 4.42(m, 1H), 7.27(m, 5H).
이하 제조예 38 내지 48의 화합물은 제조예 26 내지 36에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 제조예 37과 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
제조예 38: 1-(4-메톡시벤질)-아제티딘-3-올
수율 100％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.83(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H).
제조예 39: 1-(3-메톡시벤질)-아제티딘-3-올
수율 42％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.99(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.83(m, 3H), 7.21(m, 1H).
제조예 40: 1-(2-메톡시벤질)-아제티딘-3-올
수율 53％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.99(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.39(m, 1H), 6.87(m, 2H), 7.26(d, J=7.3Hz, 2H).
제조예 41: 1-(3,4-다이메톡시벤질)-아제티딘-3-올
수율 40％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.54(s, 2H), 3.58(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
제조예 42: 1-(4-클로로벤질)-아제티딘-3-올
수율 66％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.60(m, 2H), 4.41(m, 1H),7.22(m, 2H).
제조예 43: 1-(4-플루오로벤질)-아제티딘-3-올
수율 61％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.58(m, 2H), 4.43(m, 1H),7.03(m, 2H), 7.23(m, 2H).
제조예 44: 1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-아제티딘-3-올
수율 64％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.98(m, 2H), 3.69(m, 4H), 4.49(m, 1H), 7.44(m, 4H).
제조예 45: 1-[(1R)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-올
수율 59％; 1.25(d, J=6.5Hz, 3H), 2.90(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.78(bs, 1H), 7.27(m, 5H).
제조예 46: 1-[(1S)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-올
수율 63％; 1.25(d, J=6.5Hz, 3H), 2.90(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.71(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.50(bs, 1H), 7.27(m, 5H).
제조예 47: 1-(4-메틸벤질)-아제티딘-3-올
수율 65％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H) 2.92(m, 2H), 3.53(m, 4H), 4.38(m, 1H), 7.09(s, 4H).
제조예 48: 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-아제티딘-3-올
수율 61％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=6.6Hz, 3H), 2.76(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.24(dd, J=6.6Hz, J=12.9Hz, 1H), 3.37(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.40(m, J=5.7Hz, 1H) 7.15(d, J=13.2Hz, 2H) 7.41(d, J=13.2Hz, 2H).
제조예 49 내지 60 : 1-치환벤질-3-아세틸싸이오-아제티딘의 제조
Figure 112004039231736-pat00011
제조예 49: 1-벤질-3-아세틸싸이오-아제티딘
트라이페닐포스핀(3.08 g, 11.76 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)에 녹이고 질소가스로 불어서 용액내의 산소를 완전히 제거한 후, 0℃로 냉각시키고 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(2.3 ㎖, 11.76 밀리몰)를 천천히 가한 후, 동 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 질소기류하에서 이 용액에 싸이오아세트산(840 ㎕, 11.76 밀리몰)을 가한 후, 제조예 37에서 합성한 1-벤질-아제티딘-3-올(960 mg, 5.88 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)에 녹여 천천히 가하였다. 용액의 온도를 상온으로 올려 2시간 더 교반하고, 감압농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 초산에틸에 용해한 후 물로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 초산에틸/노르말헥산 = 1/1)로 정제하여 목적물 1.1 g(수율: 83％)을 얻었다: 2.31(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.70(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.26(m, 5H).
이하 제조예 50 내지 60의 화합물은 제조예 38 내지 48에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 제조예 49와 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
제조예 50: 1-(4-메톡시벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 83％; 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 7.17(d, J=8.8Hz, 2H).
제조예 51: 1-(3-메톡시벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 100％; 2.29(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.15(m, 1H), 6.81(m, 3H), 7.21(m, 1H).
제조예 52: 1-(2-메톡시벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 33％; 2.29(s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.76(m, 2H), 3.81(s, 3H), 4.18(m, 1H), 6.89(m, 2H), 7.26(d, J=7.5Hz, 2H).
제조예 53: 1-(3,4-다이메톡시벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 59％; 2.29(s, 3H), 3.07(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.18(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
제조예 54: 1-(4-클로로벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 88％; 2.29(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.68(m, 2H), 4.13(m, 1H), 7.21(m, 4H).
제조예 55: 1-(4-플루오로벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 30.7％; 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H).
제조예 56: 1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 20％; 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.72(m, 2H), 4.18(m, 1H), 7.49(m, 4H).
제조예 57: 1-[(1R)-1-페닐에틸]-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 20％; 1.21(d, J=6.5Hz, 3H), 2.28(s, 3H), 2.99(t, J=7.3Hz, 2H), 3.29(q, J=6.5Hz, 1H), 3.52(t, J=7.3Hz, 1H), 3.72(t, J=7.3Hz, 1H), 4.09(qint, J=6.5Hz, 1H), 7.25(m, 5H).
제조예 58: 1-[(1S)-1-페닐에틸]-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 20％; 1.20(d, J=6.5Hz, 3H), 2.28(s, 3H), 2.99(t, J=7.3Hz, 2H), 3.29(q, J=6.5Hz, 1H), 3.52(t, J=7.3Hz, 1H), 3.72(t, J=7.3Hz, 1H), 4.09(qint, J=6.9Hz, 1H), 7.27(m, 5H).
제조예 59: 1-(4-메틸벤질)-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 54％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H) 2.59(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.69(m, 2H), 4.12(m, 1H) 7.10(d, 4H).
제조예 60: 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-3-아세틸싸이오-아제티딘
수율 69％; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18(d, J=6.6Hz, 3H), 2.28(s, 3H), 2.98(br, 2H), 3.26(dd, J=6.6Hz, J=12.9Hz, 1H), 3.50(t, 1H), 3.68(t, 1H), 4.08(m, J=5.7Hz, 1H) 7.15(d, J=13.2Hz, 2H) 7.39(d, J=13.2Hz, 2H).
제조예 61 내지 72: 1-치환벤질-아제티딘-3-싸이올의 제조
Figure 112004039231736-pat00012
제조예 61 : 1-벤질-아제티딘-3-싸이올
제조예 49에서 합성한 1-벤질-3-아세틸싸이오-아제티딘(1 g, 4.518 밀리몰)을 메탄올(20 ㎖)에 녹이고 질소가스를 통과시켜 용액내의 산소를 완전히 제거한 후, 0℃로 냉각시키고 2 노르말-수산화 나트륨 수용액(2.27 ㎖, 4.518 밀리몰)을 천천히 가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 2 노르말-염산을 가하여 중화(pH=7)하였다. 용액을 감압하에서 농축하고, 잔사를 초산에틸에 용해한 후 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하여 목적물 620 mg(수율: 77％)을 얻었다. 이 물질은 추가의 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
이하 제조예 62 내지 72의 화합물은 제조예 50 내지 60에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 제조예 61과 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
제조예 62: 1-(4-메톡시벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 93％
제조예 63 : 1-(3-메톡시벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 100％
제조예 64: 1-(2-메톡시벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 83％
제조예 65: 1-(3,4-다이메톡시벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 100％
제조예 66: 1-(4-클로로벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 80％
제조예 67: 1-(4-플루오로벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 98％
제조예 68: 1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 90％
제조예 69: 1-[(1R)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-싸이올 : 수율 99％
제조예 70: 1-[(1S)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-싸이올 : 수율 67％
제조예 71: 1-(4-메틸벤질)-아제티딘-3-싸이올 : 수율 80％
제조예 72: 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-아제티딘-3-싸이올 : 수율 88％
실시예 1 내지 12: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-치환벤질-아제티딘-3-일-싸이오)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터의 합성
Figure 112004039231736-pat00013
실시예 1: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-벤질-아제티딘-3-일-싸이오)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
제조예 61에 따라 제조한 1-벤질-아제티딘-3-싸이올 (620 mg, 3.46 밀리몰)을 아세토나이트릴(20 ㎖)에 녹이고, -20℃ 내지 -10℃로 냉각하였다. 질소기류하 에서 다이아이소프로필에틸아민 (733 ㎕, 4.21 밀리몰)과 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(다이페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2엠-3-카복실산 에스터(2.09 g, 3.51 밀리몰)를 가하고, -20℃ 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 적당량의 초산에틸과 물을 가하여 추출하고, 유기층을 소금물로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 초산에틸/메탄올 = 10/1)로 정제하여 목적물 720 mg(수율: 40％)을 얻었다: 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=7.3Hz, 3H), 1.36(d, J=6.1Hz, 3H), 3.12(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.20(m, 2H), 5.36(q, J=13.8Hz, 53.3Hz, 2H), 7.28(m, 5H), 7.67(d, J=8.9Hz, 2H), 8.23(d, J=8.9Hz, 2H).
이하 실시예 2 내지 12의 화합물은 제조예 62 내지 72에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
실시예 2: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 32％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20(d, J=7.3Hz, 3H), 1.34(d, J=6.1Hz, 3H), 3.10(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.92(m, 1H), 4.19(m, 2H), 5.36(q, J=13.8Hz, 53.3Hz, 2H), 6.84(d, J=8.5Hz, 2H), 7.16(d, J=8.5Hz, 2H), 7.65(d, J=8.7Hz, 2H), 8.22(d, J=8.7Hz, 2H).
실시예 3: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 34％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20(d, J=6.9Hz, 3H), 1.37(d, J=6.1Hz, 3H), 3.14(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.21(m, 2H), 5.38(q, J=13.8Hz, 52.9Hz, 2H), 6.80(m, 3H), 7.21(m, 1H), 7.67(d, J=8.5Hz, 2H), 8.24(d, J=8.5Hz, 2H).
실시예 4: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(2-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 42％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=7.3Hz, 3H), 1.36(d, J=6.1Hz, 3H), 3.21(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.81(m, 6H), 4.01(m, 1H), 6.88(m, 2H), 7.21(m, 2H), 7.67(d, J=8.3Hz, 2H), 8.23(d, J=8.1Hz, 2H).
실시예 5: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,4-다이메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 27％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=7.3Hz, 3H), 1.35(d, J=6.3Hz, 3H), 3.08(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.74(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.99(m, 1H), 4.20(m, 2H), 5.38(q, J=13.8Hz, 53.5Hz, 2H), 6.78(s, 3H), 7.66(d, J=9.0Hz, 2H), 8.22(d, J=8.8Hz, 2H).
실시예 6: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-클로로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 12％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.22(d, J=7.5Hz, 3H), 1.36(d, J=6.3Hz, 3H), 3.11(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.20(m, 2H), 5.35(q, J=13.6HZ, 54.1Hz, 2H), 7.21(m, 4H), 7.64(m, 2H), 8.21(d, J=8.7Hz, 2H).
실시예 7: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 56％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.19(d, J=7.1Hz, 3H), 1.34(d, J=6.1Hz, 3H), 3.07(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.21(m, 2H), 5.38(q, J=13.8HZ, 53.7Hz, 2H), 6.98(m, 2H), 7.19(m, 2H), 7.65(d, J=9.0Hz, 2H), 8.22(d, J=9.0Hz, 2H).
실시예 8: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 36％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.23(d, J=7.3Hz, 3H), 1.37(d, J=6.5Hz, 3H), 3.17(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.74(m, 2H), 4.00(m, 1H), 4.21(m, 2H), 5.49(q, J=13.8HZ, 53.7Hz, 2H), 7.51(m, 4H), 7.67(d, J=8.9Hz, 2H), 8.25(d, J=9.0Hz, 2H).
실시예 9: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1R)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 36％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20(d, J=7.3Hz, 3H), 1.22(J=6.1Hz, 3H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H), 2.96(t, J=7.1Hz, 1H), 3.09(t, 6.7Hz, 1H), 3.22(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.88(m, 2H), 4.09(m, 3H), 5.38(q, J=13.8HZ, 54.3Hz, 2H), 7.25(m, 5H), 7.66(d, J=9.0Hz, 2H), 8.23(d, J=9.0Hz, 2H).
실시예 10: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1S)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 25％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.20(d, J=7.3Hz, 3H), 1.22(J=6.2Hz, 3H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H), 3.01(m, 2H), 3.31(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.82(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.21(m, 3H), 5.38(q, J=13.8HZ, 78.0Hz, 2H), 7.67(d, J=8.7Hz, 2H), 8.23(d, J=8.7Hz, 2H).
실시예 11: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 35％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(d, J=7.3Hz, 3H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 3.11(q, J=7.3Hz, 2H), 3.22(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.98(m, 1H), 4.18(m, 2H), 5.39(q, J=13.8HZ, 52.9Hz, 2H), 7.12(s, 4H), 7.66(d, J=8.5Hz, 2H), 8.23(d, J=9.0Hz, 2H).
실시예 12: 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터
수율 43％; 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21(m, 6H), 1.36(d, J=6.5Hz, 3H), 2.98(m, 3H), 3.11(q, J=7.3Hz, 2H), 3.22(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.23(m, 3H), 3.44(m, 1H), 3.81(m, 2H), 4.20(m, 2H), 5.37(q, J=13.4HZ, 53.3Hz, 2H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.44(d, J=8.5Hz, 2H), 7.66(d, J=9.0Hz, 2H), 8.23(d, J=8.5Hz, 2H).
실시예 13 내지 24 : 칼륨 (1R,5S,6S)-2-(1-치환벤질-아제티딘-3-일-싸이오)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염의 제조
Figure 112004039231736-pat00014
실시예 13: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-(1-벤질-아제티딘-3-일-싸이오)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
실시예 1에서 제조한 4-나이트로벤질 (1R,5S,6S)-2-(1-벤질-아제티딘-3-일싸이오)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스터(70 mg, 0.133 밀 리몰)를 테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 및 포타슘 포스페이트 완충용액 (pH =7)(2 ㎖)에 녹이고, 10％ 팔라듐/카본(20 mg)을 첨가하였다. 수소 기류하(수소풍선 사용)에 상압 상온에서 3시간 동안 교반 후 촉매를 여과하여 제거하고, 저온 감압하에서 용매를 농축하였다. 잔여물에 소량의 물을 가한 후 초산에틸로 불순물을 세척하여 제거하고, 물층을 C18 역상 컬럼 MPLC(용리제: 물, 그리고 10％ 아세토나이트릴 수용액)로 정제한 후 생성물 부분을 모아서 냉동건조하여 흰색 고체상의 목적물 14 mg(수율: 27％)을 수득하였다 : 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.98(d, J=6.9Hz, 3H), 1.12(d, J=6.1Hz, 3H), 3.01(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.73(m, 2H), 4.02(m, 3H), 4.10(s, 2H), 4.17(m, 2H), 7.16(m, 5H).
이하 실시예 14 내지 24는 실시예 2 내지 12에서 제조된 화합물을 각각 출발물질로 하여 실시예 13과 동일한 방법에 따라서 수득하였다.
실시예 14: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 24％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.07(d, J=7.2Hz, 3H), 1.21(d, J=6.3Hz, 3H), 3.08(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.86(m, 3H), 4.07(m, 2H), 4.18(s, 3H), 4.33(m, 2H), 7.33(d, J=8.6Hz, 2H).
실시예 15: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 15％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.99(d, J=6.9Hz, 3H), 1.13(d, J=6.5Hz, 3H), 3.00(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.81(m, 2H), 4.08(m, 3H), 4.16(s, 2H), 4.29(m, 2H), 6.89(m, 3H),7.26(m, 1H).
실시예 16: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(2-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 32％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.84(d, J=7.1Hz, 3H), 0.99(d, J=6.3Hz, 3H), 2.90(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.19(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.72(m, 3H), 3.86(d, J=7.4Hz, 1H), 3.92(t, J=6.2Hz, 1H), 6.76(m, 2H),7.00(d, J=7.4Hz, 1H), 7.11(t, J=8.3Hz, 1H).
실시예 17: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,4-다이메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 24％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.99(d, J=7.3Hz, 3H), 1.13(d, J=6.1Hz, 3H), 3.63(m, 2H), 3.71(s, 6H), 3.98(s, 2H), 4.04(m, 5H), 6.87(bs, 3H).
실시예 18: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-클로로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸)-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 11％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.99(d, J=6.9Hz, 3H), 1.15(d, J=6.5Hz, 3H), 3.08(m, 3H), 3.21(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.58(m, 2H), 3.80(m, 1H), 4.01(m, 1H), 7.14(d, J=8.1Hz, 2H), 7.27(d, J=8.1Hz, 2H).
실시예 19: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-플루오로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 36％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.17(d, J=7.3Hz, 3H), 1.31(d, J=6.1Hz, 3H), 3.20(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.18(m, 5H), 7.20(m, 2H), 7.40(m, 2H).
실시예 20: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
수율 58％: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.99(d, J=6.9Hz, 3H), 1.14(d, J=6.5Hz, 3H), 3.16(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.65(m, 4H), 3.82(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.08(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.53(m, 2H).
실시예 21: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1R)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
수율 58％: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.83(d, J=7.2Hz, 3H), 0.98(d, J=6.3Hz, 3H), 1.12(d, J=6.5Hz, 3H), 2.87(t, J=7.4Hz, 1H), 3.11(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.85(m, 6H), 7.15(m, 5H).
실시예 22: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1S)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6- [(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 49％: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.83(d, J=7.2Hz, 3H), 0.98(d, J=6.3Hz, 3H), 1.12(d, J=6.5Hz, 3H), 2.87(t, J=7.4Hz, 1H), 3.11(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.85(m, 6H), 7.15(m, 5H).
실시예 23: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 29％: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.99(d, J=6.9Hz, 3H), 1.13(d, J=6.1Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 3.04(t, J=7.2Hz, 1H), 3.23(m, 1H), 3.61(m, 2H), 4.01(m, 7H), 7.13(m, 4H).
실시예 24: 칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염
수율 43％; 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.84(d, J=7.2Hz, 3H), 1.16(d, J=6.3Hz, 3H), 1.18(d, J=6.5Hz, 3H), 2.98(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.91(m, 2H), 4.08(m, 1H), 7.04(d, J=8.1Hz, 2H), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H).
시험예 1 : 최소 성장억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC) 측정
상기 실시예에서 제조한 본 발명의 화합물들의 그람 양성균 및 그람 음성균에 대한 항균작용과 메티실린 내성균주(MRSA) 및 퀴놀론 내성균주(QRSA)에 대한 항균작용을 다음과 같이 시험하였다.
뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천배지에 시험 화합물을 2배수 희석법에 따라 17단계(100 ∼ 0.02 μM)로 희석하여 평판배지에 자동 접종기 (Dynatech, 미국)로 접종(104 CFU/spot)하고 37℃에서 18시간동안 배양하여 최소 성장억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 시험 화합물의 항균활성을 평가하여 그 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다. 대조군으로는 MRSA 감염질환에 유용하게 사용되고 있는 메로페넴((주)유한양행 수입품)과 반코바이신((주)제일제당 수입품)을 사용하였다.
Figure 112004039231736-pat00015
Figure 112004039231736-pat00016
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 카바페넴 유도체는 표준균주인 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 대조물질(반코마이신과 메로페넴)에 비해 우수한 항균력을 나타내며, 표 2로부터 내성균주인 MRSA 및 QRSA에 대한 항균력도 대조물질에 비해 우수한 것을 알 수 있다.
시험예 2 : 동물내 약물동태실험
본 발명의 카바페넴 유도체의 생체내 약리학적 활성도를 마우스(mouse)에서 측정하였다. 실시예 13 및 14에서 제조한 화합물과 대조군인 메로페넴(유한양행 수입품)을 증류수에 용해시켜 40 mg/kg의 용량으로 체중 22 내지 25 g의 I.C.R.계 마우스에 피하주사 또는 경구로 투여한 후, 10분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간이 경과된 때에 각각 채혈하였다.
6.7％의 양 혈액을 포함한 뮬러-힌톤 한천배지에 1％의 스트렙토코쿠스 파이오제니스(Streptococcus pyogenes) 77A의 배양액을 가하여 평판배지를 제작하고 구멍을 내어 혈액 시료를 가하였다. 이와는 별도로 시험 화합물을 각각 마우스의 심장에서 채혈한 혈액으로 2배수 희석하여 한천배지의 구멍에 가하였다. 혈액 시료를 가한 평판배지를 4℃에서 1시간동안 보관하여 시료가 잘 퍼지게 한 후, 37℃에서 18시간 배양하였다. 마우스의 혈중에 존재하는 약물 농도의 시간에 따른 PK 변화지표(Cmax, T1/2, 및 AUC)를 분석하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
구분 투여방법 AUC*1(μg.h/㎖) Tmax *2(hr) Cmax *3(μg/㎖) T1/2 *4(hr)
실시예 13 피하주사 94.76 0.22 86.83 0.92
경구 1.73 0.49 1.06 0.81
실시예 14 피하주사 79.66 0.25 69.61 0.76
경구 5.20 0.44 2.07 2.06
메로페넴 피하주사 7.50 0.33 13.39 0.43
경구 N.D. N.D. N.D. N.D.
*1: 투여 후 24시간까지의 혈중 농도 곡선 하 면적 *2: 최대 혈중 농도에서의 시간 *3: 최대 혈중 농도 *4: 혈중 농도의 반감기 N.D.: 검출되지 않음
표 3에서, 실시예 13 및 14의 화합물은 대조물질인 메로페넴에 비해 생체내 약동력학의 지표인 AUC 수치가 10 내지 12배 높고, 혈중 반감기가 2배 이상 증가하였으며, 경구 투여한 경우에도 메로페넴과는 달리 일정 부분 흡수되는 것으로 보아서 약동력학적으로 매우 우수한 물질임을 알 수 있다.
한편, 마우스에서와 동일한 방법으로 랫트(rat)에서의 약동력학적 시험(약물 투여량은 20 mg/kg)을 실시하였으며 그 결과를 표 4에 나타내었다.
구분 투여방법 AUC*1(μg.h/㎖) Tmax *2(hr) Cmax *3(μg/㎖) T1/2 *4(hr)
실시예 14 피하주사 34.58 0.37 35.85 0.69*
경구 0.33 0.71 0.20 5.07
메로페넴 피하주사 2.05 0.25 3.92 0.31
경구 N.D. N.D. N.D. N.D.
*1: 투여 후 24시간까지의 혈중 농도 곡선 하 면적 *2: 최대 혈중 농도에서의 시간 *3: 최대 혈중 농도 *4: 혈중 농도의 반감기 N.D.: 검출되지 않음
표 4의 결과에서 볼 수 있듯이, 실시예 14의 화합물은 랫트에서도 메로페넴에 비해 생체내 약동력학의 지표인 AUC 수치가 17배 정도로 높고, 혈중 반감기가 2배 이상 증가하였으며, 경구 투여한 경우에도 메로페넴과는 달리 일정 부분 흡수되므로 약동력학적으로 매우 우수한 물질임을 알 수 있다.
시험예 3: 감염 동물모델을 이용한 보호 용량(Protection Dose; PD 50 ) 결정
먼저 스타필로코커스 파이오제니스 77A와 이. 콜라이 078을 102 ∼ 109배 희 석하여 균액의 콜로니 형성 단위(CFU)를 계산하고, 이를 마우스에 투여하여 치사 용량(LD50)을 결정하였다. 3-4주령된 SPF ICR 수컷 마우스를 한 군에 8-10마리씩 할당하여 실험 24시간 전부터 절식시킨 후, 균주의 LD50보다 2∼10배 진한 균액을 스타필로코커스 균은 10％의 말 혈청과 섞어서, 이. 콜라이는 5％의 돼지 위 뮤신(hog gastric mucin)과 섞어서 복강 내로 주사하여 전신감염을 유도하였다.
감염 1시간 후에 2배수씩 희석된 5 가지 농도의 실시예 14의 화합물 또는 메로페넴을 피하로 주사하였다. 생리식염수를 주사한 대조군은 48시간 이내에 모두 사망하였고, 항생물질 투여군은 4일째까지 관찰하여 생존한 동물의 수를 구하고, 프로빗(Probit)법에 의하여 PD50 및 95％ 신뢰구간을 정하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.
시험화합물 스타필로코커스 파이오제니스 77A 이. 콜라이 078
실시예 14 3.05 (2.19 - 4.45) 1.44 (0.83 - 2.27)
메로페넴 9.13 (7.5 - 15.0) 3.31 (2.03 - 5.40)
* 단위 mg/kg, ( )는 95％ 신뢰구간
실시예 14의 화합물은 스타필로코커스 균에 대해서는 메로페넴보다 훨씬 우수한 감염 치료효과를 나타내었고, 이. 콜라이 균에 대해서는 오차 범위 내에서 약간 우수한 감염 치료효과를 보였다.
시험예 4: 다이하이드로펩티다아제-1(DHP-1)에 대한 감수성 실험
돼지 신장에서 추출한 DHP-1 효소에 의한 본 발명의 화합물의 분해 속도를 다음과 같이 측정하였다. 즉, 실시예 13 내지 24의 화합물들과 비교물질로서 메로페넴 및 이미페넴((주) 중외제약)을 각각 0.3 mg씩 취하여 500 μg/㎖의 농도가 되게 50 mM의 MOPS 완충용액에 녹인 후, 이 용액에 효소 0.2 단위(unit)를 함께 섞어 30℃에서 반응시키면서 남아 있는 약물의 흡광도(299 nm 파장)를 측정하여 분해속도를 결정하였다. 즉, 0, 0.5, 1, 2, 4시간 단위로 흡광도를 측정하였으며, 회귀분석에 의하여 약물의 농도가 절반으로 되는 시간인 T1/2 값을 얻었다. 메로페넴의 반감기를 1.00으로 하여 상대적 T1/2 값을 계산하였고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
구분 T1/2(시간) 상대적 T1/2
실시예 13 19.28 1.10
실시예 14 19.88 1.13
실시예 15 28.16 1.54
실시예 16 200.91 9.81
실시예 17 27.45 1.54
실시예 18 15.36 0.84
실시예 19 28.16 1.54
실시예 20 16.03 0.88
실시예 21 38.43 1.88
실시예 22 65.99 3.22
실시예 23 25.24 1.38
실시예 24 19.71 1.08
메로페넴 18.29 1.00
이미페넴 2.39 0.13
상기 표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 대조물질인 메로페넴에 비해 약물의 가수분해가 서서히 일어나므로 카바페넴 항생제의 단점인 DHP-1 효소에 의한 분해의 단점을 극복한 유용한 약물이며, 실시예 16 및 22의 화 합물은 특히 안정하였다.
시험예 5 : 급성독성실험
실시예 14의 화합물에 대한 급성독성시험을 다음과 같이 실시하였다. 시험 동물로는 I.C.R. 마우스를 사용하였으며, 각각 10마리를 사용하여 관찰하였다. 약물은 1회 정맥 주사로 500 mg/kg, 1,000 mg/kg, 2,000 mg/kg씩 투여하였으며 투여 후 7일간에 걸쳐 체온변화, 체중변화, 사망여부 등을 관찰하였다. 시험결과 각 투여 농도에서 사망동물은 한 마리도 없었고, 뚜렷한 체온변화, 체중감소도 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 투여량 2,000 mg/kg 농도에서도 독성이 발현되지 않은 것으로 나타나서 LD50는 2,000 mg/kg 이상으로 정하였다. 일반적으로 이 농도에서 독성이 발현되지 않으면 안전한 약물로 인정되므로 실시예 14의 화합물은 독성이 없는 물질로 인정된다.
본 발명의 카바페넴 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 광범위하게 항균활성을 나타내며, 메티실린 내성균주(MRSA) 및 퀴놀론 내성균주(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수하여, 광범위 항생제 및 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112006011697295-pat00017
    상기 식에서,
    R1 은 수소, 또는 페닐기에 치환된 1개 이상의 C1-C3 알킬기, C1-C3 알킬옥시기, 하이드록시기, 아민기, 트라이플루오로메틸기 또는 할로겐 원자이고,
    R2는 수소 또는 C1-C3 알킬기이고,
    M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-(1-벤질-아제티딘-3-일-싸이오)-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(2-메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,4-다이메톡시벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-클로로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[(1-(4-플루오로벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3-트라이플루오로메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1R)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[(1S)-1-페닐에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염;
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-메틸벤질)-아제티딘-3-일-싸이오]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염; 및
    칼륨 (1R,5S,6S)-2-{1-[1-(4-브로모페닐)에틸]-아제티딘-3-일-싸이오}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염.
  3. (1) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 축합반응시켜 하기 화학식 4의 카바페넴 에스터 유도체를 제조하는 단계, 및
    (2) 하기 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기 및 임의적으로 하이드록시 보호기를 제거하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 2-아릴메틸아제티딘 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112004039231736-pat00018
    화학식 2
    Figure 112004039231736-pat00019
    화학식 3
    Figure 112004039231736-pat00020
    화학식 4
    Figure 112004039231736-pat00021
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 수소 또는 하이드록시 보호기이며,
    R4는 카복시 보호기이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 단계 1의 축합반응을 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에 -20℃ 내지 0℃에서 2 내지 4시간 동안 반응시킴으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    유기용매가 아세토나이트릴, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:
    1) 하기 화학식 5의 화합물과 에피클로로히드린을 유기용매에 가하고 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 하기 화학식 6의 화합물과 N-트라이메틸실릴아세트아마이드를 유기용매 중에서 3 내지 5시간동안 가열하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 하기 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 유기염기 존재 하에 3 내지 5일동안 가열환류하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 하기 화학식 8의 화합물을 알콜에 용해시키고, 알칼리 염기를 가하여 상온에서 30분 내지 1시간 동안 교반하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 하기 화학식 9의 화합물로부터 미쭈노브 반응으로 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
    6) 하기 화학식 10의 화합물을 알콜 중에서 수산화 나트륨 수용액을 가하여 가수분해하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계.
    Figure 112004039231736-pat00022
    Figure 112004039231736-pat00023
    Figure 112004039231736-pat00024
    Figure 112004039231736-pat00025
    Figure 112004039231736-pat00026
    Figure 112004039231736-pat00027
    화학식 3
    Figure 112004039231736-pat00028
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제6항에 있어서,
    1) 및 2) 단계에서 유기용매가 석유에테르, 에틸에테르 또는 리글로인인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    3) 단계에서 유기용매가 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드이고, 유기염기가 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    4) 단계에서 알콜이 메탄올 또는 에탄올이고, 알칼리 염기가 소듐 메톡사이드, 리튬 하이드록사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 유효성분으로서 제 1항의 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물.
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