KR20000064997A - 1-메틸카르바페넴유도체 - Google Patents

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가쓰야 이시까와
가쓰히꼬 고지마
야스오 시모지
사또시 오야
무네쓰구 모리모또
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가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

[구성]
하기 일반식을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체:
[식중,
R1은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, R3은 수소원자, 저급알킬기, 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 저급알킬기 시클로알킬기 또는 식 -C(=NH)R4로 나타나는 기 (식중, R4는 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노기이다) 를 나타낸다].
[효과]
본 발명의 1-메틸카르바페넴 화합물은 우수한 항균활성을 가지며, 감염증의 예방제 또는 치료제로서 유효하다.

Description

1-메틸카르바페넴 유도체
카르바페넴계 항생물질인 티에나마이신 유도체는, 우수한 항균활성을 갖고 있지만, 화학적인 안정성이 낮고, 인체 내에 존재하는 산소인 데히드로펩티다제 I 으로 분해되어 그 활성을 잃기 쉬우며, 또 뇨중회수율이 낮다 (H. Kropp et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, 62, (1982) ; S. R. Norrby et al., ibid., 23, 300 (1983)). 또한, 실험동물종류에 따라서는 신장에 대한 독성을 나타내는 경우가 있다. 그 때문에, 티에나마이신 유도체인 이미페넴은 데히드로펩티다제 I 저해제인 시라스타틴과의 배합제로서, 파니페넴은 유기음이온 수송저해제인 베타미프론과의 배합제로서 개발되었다. 그 후, 카르바페넴 골격의 1 위에 메틸기를 도입함으로써 화학적 안정성 및 데히드로펩티다제 I 에 대한 안정성이 개선되는 것이 발견되어, 메로페넴 (미국특허 USP-5122604 호) 와 같이 단제로 사용가능한 카르바페넴 유도체도 개발되었다. 그러나, 메로페넴과 같은 1-메틸카르바페넴 유도체도 임상의 장에서 사용됨에 따라 녹농균 등에서 내성주의 출현이 보이기 시작하였다.
따라서, 메로페넴에 내성을 나타내는 녹농균 등을 포함하여, 광범위한 세균에 대하여 더욱 강력하고 균형 잡힌 항균활성을 가지며, 또한, 신장에 대하여 독성을 나타내지 않는 유도체의 개발이 요구되고 있다. 일본 공개특허공보 평5-310740 호, 일본 공개특허공보 평5-339269 호, 일본 공개특허공보 평6-172356 호, 일본 공개특허공보 평6-199860 호 등에는 이와 같은 목적을 위해 합성된 1-메틸카르바페넴 유도체가 개발되어 있다.
본 발명은, 우수한 항균활성을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체, 이들을 유효성분으로 함유하는 세포감염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물 등에 투여하는 세균감염증의 예방방법 혹은 치료방법 또는 이들의 제조방법에 관한 것이다.
발명자들은, 이들 1-메틸카르바페넴 유도체의 결점을 해결하기 위해 여러 가지 검토한 결과, 본 발명의 화합물 (I) 은, 종래의 1-메틸카르바페넴 유도체에 비하여 항균력이 강하고, 데히드로펩티다제 I 에 대하여 안정되고 뇨중회수율도 높고, 혈중 반감기 등의 체내동태에 우수한 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물 (I) 은, 신독성도 낮고, 세균감염증을 치료 또는 예방 (특히 치료) 하는 항균제로서 유효한 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
또한, 일본 공개특허공보 평5-310740 호, 일본 공개특허공보 평5-339269 호 및 일본 공개특허공보 평6-172356 호에는 3-(아미노메틸)피롤리딘기를 갖는 화합물 [일반식 (I) 에서, R1, R2및 R3이 모두 수소원자인 화합물 등] 이 개시되어 있는데, 당해 3-(아미노메틸)피롤리딘기의 아미노 부분에 치환기를 배치한 본 발명에 속하는 화합물을 구체적으로 제조하여 개시한 예는 찾아볼 수 없다.
본 발명은 우수한 항균활성을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체, 이들을 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물, 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 이들의 사용, 이들의 약리적인 유효량을 온혈동물에 투여하는 세균감염증의 예방방법 혹은 치료방법 또는 이들의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 1-메틸카르바페넴 유도체는, 하기 일반식 (I) 을 갖는다:
[식중,
R1은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 저급알킬기,
R3은 수소원자, 저급알킬기, 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 저급알킬기 (상기 치환기는 수산기, 할로겐원자, 카르바모일기, 1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일옥시기, 저급알콕시기, 아미노기 또는 1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다), 시클로알킬기 또는 식 -C(=NH)R4로 나타나는 기 (식중, R4는 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노기를 나타낸다), 또는, R2와 R3는 서로 결합되어 있는 기로, 1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 좋은 알킬렌기 (이 질소원자는 저급알킬기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다.]
단, R1, R2및 R3이 모두 수소원자인 화합물은 본 발명의 화합물 (I) 에서 제외된다.
상기에서, R1, R2, R3및 R4의 정의에서의 “저급알킬기" 는, 탄소수 1 ∼ 4 개의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t-부틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이며, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
R3의 정의에서 “할로겐원자" 는, 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬원자를 들 수 있고, 바람직하게는 불소원자이다.
R3의 정의에서 “1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기" 는, 예를 들어 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일기이다.
R3의 정의에서 “1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일옥시기" 는, 예를 들어 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸카르바모일옥시 또는 디메틸카르바모일옥시기이다.
R3의 정의에서 “1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 아미노기" 는, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아미노, 디에틸아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노 또는 디메틸아미노기이다.
R3의 정의에서 “저급알콕시기" 는, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알콕시기로, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기를 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기이다.
R3의 정의에서 “1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 저급알킬기" 의 “치환기" 는, 바람직하게는 수산기, 불소원자, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 카르바모일옥시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노기이다.
상기의 “ 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 저급알킬기" 는, 예를 들어 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-카르바모일옥시에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일옥시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-아미노프로필, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, N-메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 2-메톡시에틸, 2-카르바모일옥시에틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸기로, 더욱 바람직하게는 2-히드록시에틸, 카르바모일메틸, 2-아미노에틸 또는 2-(메틸아미노)에틸기이다.
R3의 정의에서 “시클로알킬기" 는, 탄소수 3 ∼ 6 개의 시클로알킬기로, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸기이며, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R3의 정의에서 “식 -C(=NH)R4로 나타나는 기" 는, 예를 들어 포름이미도일, 아세트이미도일, 프로피오이미도일 또는 아미디노기를 들 수 있고, 바람직하게는 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기이다.
R2와 R3이 서로 결합하고 있는 기의 정의에서 “1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 좋은 알킬렌기" 의 “알킬렌기" 는 탄소수 2 ∼ 6 개의 직쇄상 또는 분기상 알킬렌기로, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸렌테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌기 등을 들 수 있다.
상기 알킬렌기는 1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 되며, 그와 같은 알킬렌기로서는, 예를 들어 에틸렌옥시에틸 (CH2CH2OCH2CH2), 에틸렌아미노에틸 (CH2CH2NHCH2CH2), 에틸렌아미노프로필 (CH2CH2NHCH2CH2CH2), 에틸렌티오에틸 (CH2CH2SCH2CH2) 기 등을 들 수 있다.
상기 알킬렌기에 개재하여도 좋은 질소원자는 저급알킬기로 치환되어 있어도 되며, 그 저급알킬기는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로서, 메틸기가 바람직하다.
상기의 “1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 되는 알킬렌기" 는, 예를 들어 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸, 에틸렌티오에틸, 에틸렌아미노에틸, 에틸렌아미노프로필, 에틸렌(메틸아미노)에틸, 에틸렌(에틸아미노)에틸, 에틸렌(메틸아미노)프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸, 에틸렌티오에틸, 에틸렌아미노에틸, 에틸렌(메틸아미노)에틸 또는 에틸렌아미노프로필기이며, 더욱 바람직하게는 테트라메틸렌기이다.
R1은, 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로, 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.
R2는 바람직하게는 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로, 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 특히 바람직하게는 수소원자 또는 메틸기이다.
R3은, 바람직하게는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기 (이 치환기는 수산기, 할로겐원자, 카르바모일기, 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 카르바모일옥시기, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알콕시기, 아미노기 또는 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다), 탄소수 3 ∼ 6 개의 시클로알킬기 또는 식 -C(=NH)R4로 나타나는 기 (식중, R4는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기 또는 아미노기를 나타낸다) 이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, N-메틸카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-카르바모일옥시에틸기, 2-아미노에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 시클로프로필기, 포름이미도일기, 아세트이미도일기 또는 아미디노기로, 보다 더욱 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 2-히드록시에틸기, 카르바모일메틸기, 2-아미노에틸기, 2-(메틸아미노)에틸기, 시클로프로필기, 포름이미도일기, 아세트이미도일기 또는 아미디노기이며, 특히 바람직하게는 수소원자, 메틸기, 포름이미도일기, 아세트이미도일기 또는 아미디노기이다.
R2와 R3이 서로 결합되어 있는 기는, 바람직하게는, 1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 개의 알킬렌기 (이 질소원자는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환되어도 좋다) 이고, 더욱 바람직하게는 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 에틸렌옥시에틸기, 에틸렌티오에틸기, 에틸렌아미노에틸기, 에틸렌(메틸아미노)에틸기 또는 에틸렌아미노프로필기이며, 특히 바람직하게는 테트라메틸렌기이다.
또, 본 발명의 화합물 (I) 은 필요에 따라, “약리상 허용되는 염 또는 유도체" 로 할 수 있다.
“약리상 허용되는 염" 은, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 광산염 ; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염 ; 옥살산염, 타르타르산염, 구연산염, 말레인산염, 숙신산염, 아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 젖산염, 글루콘산염, 말산염과 같은 유기산염 등의 산부가염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염, 또는 리튬산염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염 또는 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염과 같은 유기염기와의 염을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄술폰산염을 들 수 있고, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 구연산염, 아세트산염, 젖산염, 글루타민산염, 아스파라긴산염, 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 트리에틸아민염으로, 더욱 바람직하게는 염산염, 황산염, 메탄술폰산염, 구연산염, 아세트산염 또는 젖산염이며, 특히 바람직하게는 염산염 또는 황산염이다.
또, 본 발명의 화합물 (I) 은, 대기중에 방치하거나, 수용액에서 동결건조하거나, 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있어, 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.
“약리상 허용되는 유도체" 는, 인체내에서 가수분해 등의 화학적 또는 생물학적 방법으로 개열 (開裂) 하여 원래의 화합물 (I) 또는 그 염을 생성하는 기 (소위 프로드럭(prodrug)을 형성하는 기) 에 의해 화합물 (I) 의 카르복실기, 수산기, 아미노기 등이 보호된 유도체를 말하고, 그와 같은 유도체인지 아닌지는, 래트나 마우스와 같은 실험동물에 경구적 또는 정맥주사로 투여하여, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 기본이 되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것으로 결정된다. 그와 같은 카르복실기, 수산기, 아미노기 등의 보호기로서는, 예를 들어, 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 프탈리딜기, 5 위에 알킬기, 아릴기를 갖고 있어도 좋은 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 아미노아실기 등을 들 수 있다.
아실옥시알킬기로서는, 예를 들어, 피발로일옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 1-(이소부티릴옥시)에틸, 아세톡시메틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥소메틸, 1-메틸시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 2-에틸부티릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸 또는 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸기이다.
알콕시카르보닐옥시알킬기로서는, 예를 들어 t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸카르보닐옥시)에틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸기이다.
5 위에 알킬기 또는 알릴기를 가져도 좋은 1-(2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬기로서는, 예를 들어, 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 1-(2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)에틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)에틸, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸기이다.
상기 중에서 더욱 바람직한 보호기는, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에틸기이고, 이들은 바람직하게는 카르복실기의 보호기로서 에스테르 유도체를 형성하는데 이용된다.
본 발명의 화합물 (I) 은 이성체의 하나 또는 혼합물을 나타낸다. 이들의 이성체로 바람직한 것으로서는 카르바페넴 골격의 1 위가 R 배치이고, 5 위 및 6 위는 티에나마이신과 동일배치인 (5S, 6S) 배치로, 6 위 치환기의 수산기를 갖는 α-탄소의 배치가 R 배치인 화합물을 들 수 있다.
또, 카르바페넴 골격의 2 위 치환기의 2-치환피롤리딘-4-일티오기의 2 위 및 4 위는 (2S, 4S) 배치가 바람직하다.
또한, 3-(치환아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 3 위의 배치는 특별히 한정되지 않는다.
상기 일반식 (I)을 갖는 화합물에 있어서,
바람직하게는,
R1이 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기이고,
R2가 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기이며,
R3이 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기 (이 치환기는 수산기, 할로겐원자, 카르바모일기, 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 카르바모일옥시기, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알콕시기, 아미노기 또는 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다), 탄소수 3 ∼ 6 개의 시클로알킬기 또는 식 -C(=NH)R4로 나타나는 기 (식중, R4는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기 또는 아미노기를 나타낸다), 또는,
R2와 R3이 서로 결합되어 있는 기로, 1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 개의 알킬렌기 (이 질소원자는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋다) 인 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는,
R1이 수소원자, 메틸 또는 에틸기이고,
R2가 수소원자, 메틸 또는 에틸기,
R3이 수소원자, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, N-메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 2-메톡시에틸, 2-카르바모일옥시에틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 시클로프로필, 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기, 또는,
R2와 R3이 서로 결합하여, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸, 에틸렌티오에틸, 에틸렌아미노에틸, 에틸렌(메틸아미노)에틸 또는 에틸렌아미노프로필기인 화합물을 들 수 있다.
보다 더욱 바람직하게는,
R1이 수소원자 또는 메틸기이고,
R2가 수소원자 또는 메틸기,
R3이 메틸, 2-히드록시에틸, 카르바모일메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 시클로프로필, 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기, 또는,
R2와 R3가 서로 결합하여, 테트라메틸렌기인 화합물을 들 수 있다.
특히 바람직하게는,
R1이 수소원자 또는 메틸기이고,
R2가 수소원자 또는 메틸기이며,
R3이 수소원자, 메틸, 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기인 화합물을 들 수 있다.
상기의 바람직하고, 더욱 바람직하고, 보다 더욱 바람직한 또는 특히 바람직한 화합물 (I) 에 있어서,
일반식
또는
일반식
으로 나타나는 입체이성체는 보다 바람직한 화합물이다.
일반식 (I) 에서의 바람직한 화합물을 [표 1] 에 구체적으로 예시할 수 있다.
[표 1]
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
1 H H Me
2 H H Et
3 H H CH2CH2OH
4 H H CH2CH2F
5 H H CH2CF3
6 H H CH2CONH2
7 H H CH2CH2CONH2
8 H H CH2CONHMe
9 H H CH2CONMe2
10 H H CH2CH2OMe
11 H H CH2CH2OCONH2
12 H H CH2CH2NH2
13 H H CH2CH2NHMe
14 H H CH2CH2NMe2
15 H H cPr
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
16 H H C(=NH)H
17 H H C(=NH)Me
18 H H C(=NH)NH2
19 H Me Me
20 H Me Et
21 H Me CH2CH2OH
22 H Me CH2CH2F
23 H Me CH2CF3
24 H Me CH2CONH2
25 H Me CH2CH2CONH2
26 H Me CH2CONHMe
27 H Me CH2CONMe2
28 H Me CH2CH2OMe
29 H Me CH2CH2OCONH2
30 H Me CH2CH2NH2
31 H Me CH2CH2NHMe
32 H Me CH2CH2NMe2
33 H Me cPr
34 H Me C(=NH)H
35 H Me C(=NH)Me
36 H Me C(=NH)NH2
37 H Et Et
38 H Et CH2CH2OH
39 H Et CH2CH2F
40 H Et CH2CF3
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
41 H Et CH2CONH2
42 H Et CH2CH2CONH2
43 H Et CH2CONHMe
44 H Et CH2CONMe2
45 H Et CH2CH2OMe
46 H Et CH2CH2OCONH2
47 H Et CH2CH2NH2
48 H Et CH2CH2NHMe
49 H Et CH2CH2NMe2
50 H Et cPr
51 H Et C(=NH)H
52 H Et C(=NH)Me
53 H Et C(=NH)NH2
54 H -CH2CH2CH2CH2-
55 H -CH2CH2CH2CH2CH2-
56 H -CH2CH2OCH2CH2-
57 H -CH2CH2SCH2CH2-
58 H -CH2CH2NHCH2CH2-
59 H -CH2CH2NHCH2CH2CH2-
60 H -CH2CH2NMeCH2CH2-
61 Me H H
62 Me H Me
63 Me H Et
64 Me H CH2CH2OH
65 Me H CH2CH2F
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
66 Me H CH2CF3
67 Me H CH2CONH2
68 Me H CH2CH2CONH2
69 Me H CH2CONHMe
70 Me H CH2CONMe2
71 Me H CH2CH2OMe
72 Me H CH2CH2OCONH2
73 Me H CH2CH2NH2
74 Me H CH2CH2NHMe
75 Me H CH2CH2NMe2
76 Me H cPr
77 Me H C(=NH)H
78 Me H C(=NH)Me
79 Me H C(=NH)NH2
80 Me Me Me
81 Me Me Et
82 Me Me CH2CH2OH
83 Me Me CH2CH2F
84 Me Me CH2CF3
85 Me Me CH2CONH2
86 Me Me CH2CH2CONH2
87 Me Me CH2CONHMe
88 Me Me CH2CONMe2
88 Me Me CH2CH2OMe
89 Me Me CH2CH2OCONH2
90 Me Me CH2CH2NH2
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
91 Me Me CH2CH2NHMe
92 Me Me CH2CH2NMe2
93 Me Me cPr
94 Me Me C(=NH)H
95 Me Me C(=NH)Me
96 Me Me C(=NH)NH2
97 Me Et Et
98 Me Et CH2CH2OH
99 Me Et CH2CH2F
100 Me Et CH2CF3
101 Me Et CH2CONH2
102 Me Et CH2CH2CONH2
103 Me Et CH2CONHMe
104 Me Et CH2CONMe2
105 Me Et CH2CH2OMe
106 Me Et CH2CH2OCONH2
107 Me Et CH2CH2NH2
108 Me Et CH2CH2NHMe
109 Me Et CH2CH2NMe2
110 Me Et cPr
111 Me Et C(=NH)H
112 Me Et C(=NH)Me
113 Me Et C(=NH)NH2
114 Me -CH2CH2CH2CH2-
115 Me -CH2CH2CH2CH2CH2-
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
116 Me -CH2CH2OCH2CH2-
117 Me -CH2CH2SCH2CH2-
118 Me -CH2CH2NHCH2CH2-
119 Me -CH2CH2NHCH2CH2CH2-
120 Me -CH2CH2NMeCH2CH2-
121 Et H H
122 Et H Me
123 Et H Et
124 Et H CH2CH2OH
125 Et H CH2CH2F
126 Et H CH2CF3
127 Et H CH2CONH2
128 Et H CH2CH2CONH2
129 Et H CH2CONHMe
130 Et H CH2CONMe2
131 Et H CH2CH2OMe
132 Et H CH2CH2OCONH2
133 Et H CH2CH2NH2
134 Et H CH2CH2NHMe
135 Et H CH2CH2NMe2
136 Et H cPr
137 Et H C(=NH)H
138 Et H C(=NH)Me
139 Et H C(=NH)NH2
140 Et Me Me
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
141 Et Me Et
142 Et Me CH2CH2OH
143 Et Me CH2CH2F
144 Et Me CH2CF3
145 Et Me CH2CONH2
146 Et Me CH2CH2CONH2
147 Et Me CH2CONHMe
148 Et Me CH2CONMe2
149 Et Me CH2CH2OMe
150 Et Me CH2CH2OCONH2
151 Et Me CH2CH2NH2
152 Et Me CH2CH2NHMe
153 Et Me CH2CH2NMe2
154 Et Me cPr
155 Et Me C(=NH)H
156 Et Me C(=NH)Me
157 Et Me C(=NH)NH2
158 Et Et Et
159 Et Et CH2CH2OH
160 Et Et CH2CH2F
161 Et Et CH2CF3
162 Et Et CH2CONH2
163 Et Et CH2CH2CONH2
164 Et Et CH2CONHMe
165 Et Et CH2CONMe2
예시 화합물 번호 R1 R2 R3
166 Et Et CH2CH2OMe
167 Et Et CH2CH2OCONH2
168 Et Et CH2CH2NH2
169 Et Et CH2CH2NHMe
170 Et Et CH2CH2NMe2
171 Et Et cPr
172 Et Et C(=NH)H
173 Et Et C(=NH)Me
174 Et Et C(=NH)NH2
175 Et -CH2CH2CH2CH2-
176 Et -CH2CH2CH2CH2CH2-
177 Et -CH2CH2OCH2CH2-
178 Et -CH2CH2SCH2CH2-
179 Et -CH2CH2NHCH2CH2-
180 Et -CH2CH2NHCH2CH2CH2-
181 Et -CH2CH2NMeCH2CH2-
또한, 상기 표에서, Me 는 메틸기, Et 는 에틸기, cPr 은 시클로프로필기를 나타낸다.
상기의 예시 화합물 중, 더욱 바람직하게는,
예시 화합물번호
1, 3, 6, 12, 13, 16, 17, 18, 34, 35, 36, 61, 62, 77, 78, 79, 94, 95, 96
의 화합물을 들 수 있다.
상기의 화합물 중, 하기의 화학명으로 특정되는 화합물은 특히 바람직하다.
예시 화합물 1 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 3 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 5 의 화합물)
예시 화합물 3 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(2-히드록시에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-히드록시에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 13 의 화합물)
예시 화합물 6 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(카르바모일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 14 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(카르바모일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 12 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(2-아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 13 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(2-(N-메틸아미노)에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(2-(N-메틸아미노)에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 16 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 23 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 17 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 8 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 10 의 화합물)
예시 화합물 18 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 7 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 11 의 화합물)
예시 화합물 34 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 21 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 35 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 20 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 36 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 19 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 61 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 1 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 2 의 화합물)
예시 화합물 62 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 4 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 6 의 화합물)
예시 화합물 77 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 26 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 78 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 25 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 79 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 24 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 94 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 29 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 95 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 28 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
예시 화합물 96 의 입체이성체
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (실시예 27 의 화합물)
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 1-메틸카르바페넴 유도체는 하기 일반식 (II) 로 표시되는 카르바페넴 화합물:
(식중, RL은 이탈기를 나타내고, R5는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 과 하기 일반식 (III) 으로 표시되는 메르캅토피롤리딘 유도체:
(식중, R1 P는 아미노기의 보호기 또는 전술한 R1과 동일한 의미이고, R2 P는 아미노기의 보호기 또는 전술한 R2에 포함되는 아미노기, 수산기 및 이미노기가 보호되어 있어도 되는 것 이외에 R2와 동일한 의미이고, R3 P는 아미노기의 보호기 또는 전술한 R3에 포함되는 아미노기, 수산기 및 이미노기가 보호되어 있어도 되는 것 이외에 R3와 동일한 의미이다) 를 반응시키고 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 약리상 허용할 수 있는 염 또는 유도체로 변환할 수 있다.
상세하게는 본 발명의 화합물 (I) 은 아래에 도시된 방법 (A 법 또는 B 법) 으로 제조할 수 있다.
상기 식중, R1, R2, R3, R1 P, R2 P및 R3 P은 전술한 것과 동일 의미이며 R5는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
R1 P, R2 P및 R3 P에 포함되는 수산기, 아미노기 및 이미노기의 보호기는, 유기합성화학의 분야에서 통상 사용되는 보호기 (Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.) 로, 바람직하게는 벤질, 4-니트로벤질과 같은 치환기를 가져도 되는 벤질기, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환기를 가져도 되는 벤질옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2-메틸알릴옥시카르보닐과 같은 2 위가 치환되어 있어도 되는 알릴옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 4-니트로벤질 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기이다.
R5의「카르복실기의 보호기」 는, 유기합성화학의 분야에서 통상 사용되는 보호기 (Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.) 로, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 t-부틸과 같은 C1∼C4알킬기 ; 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질 또는 2-니트로벤질과 같은 치환기를 가져도 되는 벤질기 ; 벤즈히드릴기 ; 알릴, 2-클로로알릴 또는 2-메틸알릴과 같은 2 위에 치환기를 가져도 되는 알릴기 ; 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2-디브로모에틸 또는 2,2,2-트리브로모에틸과 같은 할로게노에틸기 또는 2-트리메틸실릴에틸기를 들 수 있으며, 바람직하게는 4-니트로벤질 또는 벤질기이다.
R6는, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐 또는 부탄술포닐기와 같은 C1∼C4알칸술포닐기 ; 페닐술포닐, 톨릴술포닐 또는 나프틸술포닐과 같은 C6∼C10아릴술포닐기 ; 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴, 디프로필포스포릴, 디이소프로필포스포릴, 디부틸포스포릴, 디펜틸포스포릴 또는 디헥실포스포릴과 같은 디-C1∼C6알킬포스포릴기 또는 디페닐포스포릴 또는 디톨릴포스포릴과 같은 디-C6∼C10아릴포스포릴기를 나타내고, 바람직하게는 디페닐포스포릴기이다.
R7는, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 C1∼C4알킬기 ; 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸과 같은 할로게노-C1∼C4알킬기 ; 2-아세틸아미노에틸기 ; 2-아세틸아미노비닐기 ; 치환기를 가져도 되는 페닐 또는 나프틸과 같은 C6∼C10아릴기 (상기 아릴기는 아래에 나타낸 동일하거나 상이한 1∼3 개의 치환기를 가져도 된다. 상기 치환기는 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필과 같은 C1∼C4알킬기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시와 같은 C1∼C4알콕시기 ; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐과 같은 (C1∼C4알콕시)카르보닐기 ; 카르바모일, 모노- 또는 디-(C1∼C4알킬)카르바모일기 ; 니트로기 ; 수산기 또는 시아노기를 들 수 있다.) 또는 치환기를 가져도 되는 피리딜 또는 피리미디닐과 같은 질소원자를 1 ∼ 2 개를 가져도 되는 헤테로아릴기 (상기 헤테로아릴기는 아래에 나타낸 동일하거나 상이한 1 ∼ 3 개의 치환기를 가져도 된다. 그 치환기는 상기 아릴기의 치환기의 할로겐원자 또는 C1∼C4알킬기를 나타낸다.) 를 나타낸다.
또한, RL의「이탈기」는 예를 들어 식 -OR6또는 -S(O)R7를 갖는 기이다.
A 법은 화학식 (IV) 를 갖는 화합물을 염기의 존재하에 술포닐화제 또는 포스포릴화제와 반응시켜 화학식 (V) 를 갖는 화합물을 제조하고 (제 A1 공정), 이어서 화합물 (V) 를 염기의 존재하에 화학식 (III) 를 갖는 화합물과 반응시켜 화학식(VI) 를 갖는 화합물을 제조하며 (제 A2 공정), 마지막에 보호기의 제거반응을 행하여 화합물 (I) 을 제조하는 방법이다. 이하 각 공정에 대해 설명한다.
(제 A1 공정)
제 A1 공정은 화학식 (IV) 를 갖는 화합물을 불활성용매중 염기의 존재하에 술포닐화제 또는 포스포릴화제를 반응시켜 일반식 (V) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
술포닐화제는, 예를 들어 무수 메탄술폰산, 무수 트리플루오로메탄술폰산, 무수 에탄술폰산과 같은 무수 C1∼C4알칸술폰산 또는 무수 벤젠술폰산, 무수 p-톨루엔술폰산과 같은 무수 C6∼C10아릴술폰산을 들 수 있으며, 바람직하게는 무수 p-톨루엔술폰산이다.
포스포릴화제는, 예를 들어 디메틸포스포릴클로라이드, 디에틸포스포릴클로라이드와 같은 디-C1∼C4알킬포스포릴할라이드 또는 디페닐포스포릴클로라이드, 디페닐포스포릴브로마이드와 같은 디-C6∼C10아릴포스포릴할라이드를 들 수 있으며, 바람직하게는 디페닐포스포릴클로라이드이다.
사용되는 용제는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트와 같은 에스테르류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이고, 특히 바람직하게는 아세토니트릴이다.
사용되는 염기는, 화합물의 다른 부분, 특히 β-락탐고리에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기이고, 특히 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 부반응을 억제하기 위해서는 비교적 저온에서 행하는 것이 바람직하고, 통상 -20 ℃ 내지 40 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 20 ℃) 에서 행해진다. 반응시간은 주로 반응온도, 반응시약의 종류에 따라 다르지만 10 분 내지 5 시간 (바람직하게는 15 분 내지 1 시간) 이다.
반응종료후, 본 공정의 목적 화합물 (V) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응혼합액 또는 반응혼합액의 용제를 증류제거하여 수득되는 잔류물에 물과 혼합되지 않는 유기용제를 가하고, 물로 세척한 후 용제를 증류제거함으로써 수득된다. 수득된 목적 화합물은 필요하면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다. 또한, 원하는 대로 목적 화합물 (V) 을 단리하지 않고 다음 공정을 행할 수도 있다.
(제 A2 공정)
제 A2 공정은, 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성용매중, 염기의 존재하에 화합물 (V) 과 일반식 (III) 을 갖는 메르캅토피롤리딘 유도체를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용제는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트와 같은 에스테르류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류를 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이고, 특히 바람직하게는 아세토니트릴이다.
본 공정에서 사용되는 염기로는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 유기아민류 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 무기염기를 들 수 있으며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
반응온도에는 특별히 한정되지 않으나, 통상 -20 ℃ 내지 40 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 20 ℃) 에서 행해진다. 반응시간은 30 분 내지 108 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 18 시간) 이다.
반응종료후, 본 공정의 목적 화합물 (VI) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어 반응혼합액 또는 반응혼합액의 용제를 증류제거하여 수득되는 잔류물에 물과 혼합되지 않는 유기용제를 가하고, 물로 세척한 후 용제를 증류제거함으로써 수득된다. 수득된 목적 화합물은 필요하면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다. 또, 원하는 대로 목적 화합물 (VI) 을 단리하지 않고 다음 공정을 행할 수도 있다.
(제 A3 공정)
제 A3 공정은, 화합물 (VI) 을 화합물 (I) 로 변환시키는 공정으로, 화합물의 보호기를 제거함으로써 달성된다.
보호기의 제거는 그 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 유기합성화학의 분야에서 사용되는 방법으로 제거된다 (Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).
(1) 보호기 R5가 벤질, 4-니트로벤질과 같은 치환기를 가져도 되는 벤질 또는 벤즈히드릴기인 경우 및 R1 P, R2 P및 R3 P에 포함되는 수산기, 아미노기 및 이미노기의 보호기가 벤질, 4-니트로벤질과 같은 치환기를 가져도 되는 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 치환기를 가져도 되는 벤질옥시카르보닐기인 경우, 수소 및 접촉환원촉매 또는 알칼리 금속황화물을 사용하는 환원제와 반응시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다.
환원제는, 예를 들어 수소 및 팔라듐-탄소와 같은 접촉환원촉매 또는 황화나트륨 또는 황화칼륨과 같은 알칼리 금속황화물을 들 수 있고, 바람직하게는 수소 및 팔라듐-탄소촉매이다.
사용되는 용제는, 본 반응에 관여하지 않은 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 및 이들 유기용제와 물의 혼합용제이다.
반응온도는 통상 0 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 40 ℃ ) 이고, 반응시간은 원료화합물 및 환원제의 종류에 따라 다르지만, 통상 5 분간 내지 12 시간 (바람직하게는 30 분 내지 4 시간) 이다.
반응종료후, 목적 화합물 (I) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어 반응혼합물에서 불용물을 여과 제거한 후 용제를 증류제거함으로써 수득할 수 있다.
(2) 보호기 R5가 알릴, 2-클로로알릴, 2-메틸알릴과 같은 2 위가 치환되어 있어도 되는 알릴기인 경우, 및 R1 P, R2 P및 R3 P에 포함되는 수산기, 아미노기 및 이미노기의 보호기가 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2-메틸알릴옥시카르보닐과 같은 2 위가 치환되어 있어도 되는 알릴옥시카르보닐기인 경우, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로리드-트리부틸틴하이드라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐-트리부틸틴하이드라이드와 같은 팔라듐류-트리알킬틴하이드라이드류 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐-2-에틸헥산산염 또는 2-에틸헥산산나트륨과 같은 팔라듐류-유기카르복실산 알칼리 금속염류와 같은 탈보호제와 반응시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다.
탈보호제는, 바람직하게는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로리드-트리부틸틴하이드라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐-2-에틸헥산산염이다.
사용되는 용제는, 본 발명에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 1,2-디클로르에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올류, 물 또는 이들 혼합용제를 들 수 있으며, 바람직하게는 염화메틸렌, 에틸아세테이트 또는 이들 혼합용제이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 통상 -20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃) 에서 행해지고, 반응시간은 통상 30 분 내지 48 시간 (바람직하게는 30 분 내지 12 시간) 이다.
반응종료후, 탈보호된 화합물 (I) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응혼합물에서 석출된 불용물을 여과 제거한 후 용제를 증류제거함으로써 수득할 수 있다.
(3) 보호기 R5가 2,2-디브로모에틸, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로게노에틸기인 경우, 아연과 같은 금속류와 아세트산 또는 염산과 같은 산류를 사용한 환원제와 반응시킴으로써 보호기를 제거할 수 있다.
환원제는 아연 및 아세트산이 바람직하다.
사용되는 용제는, 본 반응에 관여하지 않은 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 아세트산과 같은 지방산 및 이들 유기용제와 물의 혼합용제이다.
반응온도는 통상 0 ℃ 내지 40 ℃ (바람직하게는 10 ℃ 내지 30 ℃ ) 이고, 반응시간은 원료화합물 및 환원제의 종류에 따라 다르지만, 통상 5 분 내지 12 시간 (바람직하게는 30 분 내지 4 시간) 이다.
반응종료후, 목적 화합물 (I) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어 반응혼합물에서 불용물을 여과 제거한 후 용제를 증류제거함으로써 수득할 수 있다.
이와 같이 해서 수득된 목적 화합물 (I) 은, 필요하면 통상적인 방법 예를 들어 재결정법, 분취용 박막 크로마토그래피, 칼럼크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
한편, B 법은 화합물 (I) 을 별도로 제조하는 방법이다. 즉, 화학식 (VII) 을 갖는 화합물을 염기의 존재하에 화학식 (III) 을 갖는 화합물과 반응시켜 화학식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하고 (제 B1 공정), 마지막에 보호기의 제거반응을 행하여 화합물 (I) 을 제조하는 (제 B2 공정) 방법이다. 또한, 본 합성법에서의 화학식 (VII) 을 갖는 원료화합물은, 일본 공개특허공보 소62-30781 호에 개시되어 있는 방법에 따라 제조된다. 이하 각 공정에 대해 설명한다.
(제 B1 공정)
제 B1 공정은, 화학식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로, 불활성용매중, 염기의 존재하에 화합물 (VII) 과 메르캅토피롤리딘유도체 (III) 를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용제는, 본 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물 또는 이들 혼합용제를 들 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴이다.
사용되는 염기는, 화합물의 다른 부분, 특히 β-락탐고리에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨과 같은 무기염기를 들 수 있으며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
반응온도는 특별히 한정되지 않으나, 부반응을 억제하기 위해서는 비교적 저온에서 행하는 것이 바람직하고, 통상 -20 ℃ 내지 40 ℃ (바람직하게는 -10 ℃ 내지 20 ℃) 에서 행해진다.
반응시간은 주로 반응온도, 반응시약의 종류에 따라 다르지만 통상 15 분간 내지 75 시간 (바람직하게는 30 분 내지 18 시간) 이다.
반응종료후, 본 공정의 목적 화합물 (VI) 은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물에서 채취된다. 예를 들어, 반응혼합액 또는 반응혼합액의 용제를 증류제거하여 수득되는 잔류물에 물과 혼합되지 않는 유기용제를 가하고, 물로 세척한 후 용제를 증류제거함으로써 수득된다. 수득된 목적 화합물은 필요하면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더욱 정제할 수 있다. 또, 원하는 대로 목적 화합물 (VI) 을 단리하지 않고 다음 공정을 행할 수도 있다.
(제 B2 공정)
제 B2 공정은 화학식 (VI) 를 갖는 화합물에서 보호기를 제거함으로써 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
본 공정은 A 법의 제 A3 공정에서 설명한 방법에 따라 달성할 수 있다.
이와 같이 해서 A 법 및 B 법에 의해 수득된 일반식 (I) 을 갖는 1-메틸카르바페넴 화합물은, β-락탐계 항생물질의 분야에서 잘 알려져 있는 방법, 기술에 따라 약리상 허용되는 염 또는 유도체 (바람직하게는 에스테르 유도체) 로 변환될 수 있다.
또한, A 법 또는 B 법에서 사용되는 원료 메르캅토피롤리딘화합물 (IV) 은, 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [I.Kawamoto et al., Synlett, 1995, 575] ; 일본 공개특허공보 평2-28180 호 ; 일본 공개특허공보 평2-3687 호 ; 일본 공개특허공보 평4-211083 호 또는 일본 공개특허공보 평5-339269 호에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 예를 들어 황색 포도구균, 고초균 (枯草菌) 등의 그램 양성균, 대장균, 이질균, 폐렴 간균, 변형균, 세라티아, 엔테로박터, 녹농균 등의 그램 음성균 및 박테로이드프라질리스 등의 혐기성 균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 강력하고 균형이 맞는 항균활성을 나타내고, 메로페넴 내성의 녹농균 등에 대해서도 우수한 항균활성을 나타냈다. 또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 β-락타마아제에 대한 안정성이 높고 데히드로펩티다아제-I 에 대해서도 안정되고 뇨중회수율이 높다. 또, 본 발명의 화합물 (I) 은 혈중반감기 등의 체내 동태가 우수하고 신장에 대한 독성도 약하기 때문에 우수한 항균제이다.
또한, 일본 공개특허공보 평5-310740 호에 개시된 무치환의 아미노메틸화합물 [본 발명의 일반식 (I) 에서 R1, R2및 R3가 모두 수소원자인 화합물] (화합물 A 및 화합물 B) 과 비교하였을 때에 당해 아미노기에 치환기를 갖는 본 발명의 화합물 (I) 은 우수한 항녹농균활성, 우수한 체내 동태, 낮은 신독성을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체는, 여러 병원균에 의한 세포감염증을 치료 또는 예방 (바람직하게는 치료) 하는 우수한 항균제이다.
이하에서, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이것에 한정된 것이 아니다. 또, 실시예 및 참고예 중의 핵자기공명 스펙트럼에 대해서는 중수중의 측정에는 특별한 이유가 없는 한 트리메틸실릴프로피온산나트륨-d4를 내부표준으로 이용하여, 그 밖의 용매에서는 테트라메틸실란을 내부표준으로 이용하여 측정하였다.
(실시예 1)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 61 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(0.72 g) 의 건조 아세토니트릴 (7 ml) 용액에 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.54 g) 의 건조 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 가하여 0 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 7/3) 로 분리하여 1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(0.74 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 수득된 화합물 (0.73 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml), 물 (28 ml) 용액에 10 % 팔라듐-탄소촉매 (1.46 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9 (아세토니트릴 농도를 6 % 에서 10 % 로 서서히 올리면서 용출)] 로 분리한 후, 감압하에서 농축, 동결건조시켜 분말상 화합물 (246 mg) 을 얻었다.
또한, 이 중 230 mg 을 HPLC 분취 칼럼 [코스모실 5C18-AR (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9 (아세토니트릴 농도를 6 % 에서 10 % 로 서서히 올리면서 용출)] 로 분리 정제하여 감압하에서 농축하고 동결건조시켜 분말상 목적 화합물 (156 mg) 을 얻었다.
(실시예 2)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 61 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(0.73 g) 의 건조 아세토니트릴 (7 ml) 용액에 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.57 g) 의 건조 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 가하여 0 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 7/3) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.78 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 수득된 화합물 (0.76 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml), 물 (28 ml) 용액에 10 % 팔라듐-탄소촉매 (1.55 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9] 로 분리한 후, 감압하에서 농축, 동결건조시켜 분말상 목적 화합물 (248 mg) 을 얻었다. 또한, 이 중 189 mg 을 HPLC 분취 칼럼 [코스모실 5C18-AR (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9] 로 분리 정제하여 감압하에서 농축하고 동결건조시켜 분말상 목적 화합물 (125 mg) 을 얻었다.
(실시예 3)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 1 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(1.76 g) 의 건조 아세토니트릴 (20 ml) 용액에 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (1.92 g) 의 건조 아세토니트릴 (20 ml) 용액을 가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 95/5→9/1) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (2.52 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 수득된 화합물 (2.52 g) 의 테트라히드로푸란 (120 ml), 물 (84 ml) 용액에 10 % 팔라듐-탄소촉매 (5.07 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피[코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→8/92] 로 분리한 후, 감압하에서 농축, 동결건조시켜 분말상 목적 화합물 (406 mg) 을 얻었다.
(실시예 4)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 62 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(0.72 g) 의 건조 아세토니트릴 (5 ml) 용액에 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.54 g) 의 건조 아세토니트릴 (5 ml) 용액을 가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 6/4) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.46 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 수득된 화합물 (0.46 g) 의 테트라히드로푸란 (22 ml), 물 (15 ml) 용액에 10 % 팔라듐-탄소촉매 (0.93 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 4/96→8/92] 로 분리한 후, 감압하에서 농축, 동결건조시켜 분말상 화합물 (150 mg) 을 얻었다.
(실시예 5)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 1 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르(0.85 g) 의 건조 아세토니트릴 (5 ml) 용액에 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (0.90 g) 의 건조 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 95/5→9/1) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (1.07 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 수득된 화합물 (1.05 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ml), 물 (35 ml) 용액에 10 % 팔라듐-탄소촉매 (2.10 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9] 로 분리한 후, 감압하에서 농축, 동결건조시켜 분말상 목적 화합물 (127 mg) 을 얻었다.
(실시예 6)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 62 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.66 g) 의 건조 아세토니트릴 (5ml) 용액에 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.53 g) 의 건조 아세토니트릴 (5 ml) 용액을 가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 6/4) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.43 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 수득된 화합물 (0.42 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ml), 물 (15 ml) 용액에 10 % 팔라듐-탄소촉매 (0.83 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하고 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→8/92] 로 분리한 후, 감압하에서 농축, 동결건조시켜 분말상 목적 화합물 (28 mg) 을 얻었다.
(실시예 7)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 18 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.70 g) 의 건조아세토니트릴 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.28 g) 의 건조아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 95/5→9/1→6/4) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.97 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (0.95 g) 의 테트라히드로푸란 (50 ml), 물 (35 ml) 용액에, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (1.90 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하여 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나타라이테스크), 아세토니트릴/물 = 8/92→12/88] 로 분리한 후, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 화합물 (224 mg) 을 얻었다.
나아가, 이것을 HPLC 분취칼럼 [코스모실 5C18-AR (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 8/92→12/88] 으로 분리정제하고, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (166 mg) 을 얻었다.
(실시예 8)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 17 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.81 g) 의 건조아세토니트릴 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.35 g) 의 건조아세토니트릴 (15 ml) 용액을 첨가하여 0 ℃ 로 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 95/5→9/1→8/2) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (1.15 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (1.13 g) 의 테트라히드로푸란 (60 ml), 물 (42 ml) 용액에, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (2.28 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하여 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 8/92→12/88] 로 분리한 후, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 화합물 (337 mg) 을 얻었다.
나아가, 이것을 HPLC 분취칼럼 [코스모실 5C18-AR (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 8/92→12/88] 으로 분리정제하고, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (254 mg) 을 얻었다.
(실시예 9)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-시클로프로필아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 15 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.66 g) 의 건조아세토니트릴 (7 ml) 용액에, 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(N-시클로프로필-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.14 g) 의 건조아세토니트릴 (8 ml) 용액을 첨가하여 0 ℃ 로 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 95/5) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(N-시클로프로필-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.80 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (0.78 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml), 물 (28 ml) 용액에, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (1.57 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하여 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9] 로 분리한 후, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (106 mg) 을 얻었다.
(실시예 10)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 17 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.58 g) 의 건조아세토니트릴 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.93 g) 의 건조아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 9/1) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (0.61 g) 을 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (0.58 g) 의 테트라히드로푸란 (30 ml), 물 (20 ml) 용액에, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (1.15 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하여 여과액을 에테르 및 에틸아세테이트로 세척한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 6/94→1/9] 로 분리한 후, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (156 mg) 을 얻었다.
(실시예 11)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 18 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-(디페닐포스포릴옥시)-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (874 mg) 의 건조아세토니트릴 (9 ml) 용액에, 빙냉하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.256 ml) 과 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (926 mg) 의 건조아세토니트릴 (1.0 ml) 용액을 첨가하여 0 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하여 물, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축하였다.
잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 7/1) 로 분리하여 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (1.23 g) 를 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (1.14 g) 의 테트라히드로푸란 (38 ml), 물 (19 ml) 용액에, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (2.3 g) 를 첨가하여 외부온도 30 ℃ 에서 교반하면서 수소를 1.2 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과분리하여 여과액을 에테르로 세척한 후, 감압농축하였다. 잔류물을 역상 칼럼크로마토그래피 [코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크), 아세토니트릴/물 = 8/92] 로 분리한 후, 감압농축, 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (187 mg) 을 얻었다.
(실시예 12)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 54 의 입체이성체)
(1) (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (255 mg) 의 건조디메틸포름아미드 (3 ml) 용액에, 빙냉하에서 (2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (198 mg) 의 건조디메틸포름아미드 (1 ml) 용액 및 디이소프로필에틸아민 (97 μl) 을 첨가하여 동온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켜, 물 및 식염수의 순으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용제를 증류하여 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 제공하고, 에틸아세테이트/메탄올 = 4/1 에서 용출한 분획으로부터 분말상의 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (235 mg) 을 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (161 mg) 을 테트라히드로푸란 (3 ml)-물 (1.5 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (320 mg) 를 첨가하여 실온에서 90 분 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과제거하여 여과액을 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후, 에테르로 세척하여 수층을 감압농축하였다. 잔사를 역상 칼럼크로마토그래피 (코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크 제조) 에 제공하여 아세토니트릴/물 = 2/98→1/9 에서 용출한 분획을 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (51 mg) 을 얻었다.
(실시예 13)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-히드록시에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 3 의 입체이성체)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-2-히드록시에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (214 mg) 을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 목적 화합물 (85.1 mg) 을 얻었다.
(실시예 14)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(카르바모일메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 6 의 입체이성체)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-카르바모일메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 (368 mg) 을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 목적 화합물 (158 mg) 을 얻었다.
(실시예 15)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 12 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-[N-2-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (248 mg) 을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 목적 화합물 (48.5 mg) 을 얻었다.
(실시예 16)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 14 의 입체이성체)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-2-디메틸아미노에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (428 mg) 을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 목적 화합물 (109 mg) 을 얻었다.
(실시예 17)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-2-메틸아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 염산염 (예시 화합물 31 의 입체이성체의 염산염)
(1) (2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3R)-3-[N-2-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)에틸-N-메틸아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (617 mg) 을 사용하여 실시예 12-(1) 과 동일한 방법으로 분말상의 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-[N-2-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노)에틸-N-메틸아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 4-니트로벤질에스테르 (527 mg) 을 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (202 mg) 을 물 (1.5 ml), 1N 염산 (0.201 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소촉매 (400 mg) 를 첨가하여 실온에서 45 분 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과제거하여 여과액을 감압농축하여 테트라히드로푸란을 제거한 후, 에테르로 세척하여 수층을 감압농축하였다. 잔사를 역상 칼럼크로마토그래피 (코스모실 75C18-PREP (나카라이테스크 제조) 에 제공하여 물로 용출한 분획을 동결건조시켜 분말상의 목적 화합물 (61 mg) 을 얻었다.
(실시예 18)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-플루오로에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 4 의 입체이성체)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-2-플루오로에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 19)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 36 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3R)-3-[1-메틸-2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아디노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (996 ml) 을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물 (149 mg) 을 얻었다.
(실시예 20)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 35 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 21)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-포름이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 34 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 22)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 5 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐-N-2,2,2-트리플루오로에틸아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 23)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 16 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 12-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 24)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 79 의 입체이성체)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)구아니디노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘을 사용하여 실시예 4-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 25)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 78 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 4-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 26)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 77 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 4-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 27)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 96 의 입체이성체)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-[2,3-비스(4-니트로벤질옥시카르보닐)-1-메틸구아니디노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-메틸피롤리딘을 사용하여 실시예 4-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 28)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 95 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-[N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 4-(1) 및 (2) 에서 기술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 29)
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-포름이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (예시 화합물 94 의 입체이성체)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘을 사용하여 실시예 4-(1) 및 (2) 에서 서술한 방법과 동일하게 하여 목적 화합물을 합성할 수 있다.
(실시예 30)
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 염산염 (예시 화합물 1 의 입체이성체의 염산염)
실시예 3 의 화합물 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산 (59.7 mg) 의 수용액 (2 ml) 에 1N 염산 (0.122 ml) 을 첨가하고, 그 수용액을 역상 칼럼크로마토그래피 (나카라이테스크 제조, 코스모실 75C18PREP) 하여 물로 용출한 분획에서 분말상의 목적 화합물 (46 mg) 을 얻었다.
(참고예 1)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) (3S)-3-히드록시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘 (11.5 g) 의 에탄올용액 (240 ml) 에 수산화팔라듐-탄소촉매 (11.6 g) 를 첨가하고, 외부온도 40 ℃ 에서 교반하면서 수소를 3 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과 분리하여 감압농축시켰다. 잔류물 (6.01 g) 에 아세토니트릴 (60 ml) 을 붓고, 빙냉하에서 디-tert-부틸카보네이트 (14 ml) 를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려서 1 시간 동안 교반한 후, 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트) 로 정제하여 (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시메틸피롤리딘 (8.66 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 1-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.30 g) 의 테트라히드로푸란 (13 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민 (0.99 ml), 염화메탄술포닐 (0.55 ml) 을 순차적으로 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압농축시켰다. 잔류물 (1.83 g) 에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 를 붓고, 아지드화나트륨 (1.26 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 디에틸에테르로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트 = 7/3) 로 정제하여 (3S)-3-아지드메틸-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘 (1.39 g) 을 얻었다.
(3) 참고예 1-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.23 g) 의 아세토니트릴 (13 ml) 용액에 트리페닐포스핀 (1.50 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 빙냉하에서 클로로포름산4-니트로벤질 (1.52 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (7 ml) 을 순차적으로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하여 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트 = 4/6) 으로 정제하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 (1.97 g) 을 얻었다.
시광도(施光度): [α]D 25= -14.3° (C=1.0, CHCl3).
(4) 참고예 1-(3) 에서 얻어진 화합물 (1.90 g) 의 염화메틸렌용액 (20 ml) 에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (3.9 ml) 를 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌려서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석한 후 물로 3 회 추출하고, 혼합수층에 1N 수산화나트륨 수용액 (60 ml) 을 부어 알칼리성으로 한 후에 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 조생성물로서 (3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 (1.38 g) 을 얻었다.
(5) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 (0.69 g) 의 테트라히드로푸란 (7 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 ml) 및 염화피발로일 (0.30 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 1-(4) 에서 얻어진 화합물 (0.68 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (8 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 7/3) 로 정제하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.73 g) 을 얻었다.
(6) 참고예 1-(5) 에서 얻어진 화합물 (0.65 g) 의 아니솔 (0.65 ml) 및 트리플루오로아세테이트 (6.5 ml) 의 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.27 ml) 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려서 1 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세테이트를 감압증발시키고, 잔류물을 n-헥산 및 디에틸에테르로 세척하여 아니솔을 제거한 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 포화중조수, 포화식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하여 표기 화합물 (0.54 g) 을 얻었다.
[표기 화합물의 별도 합성방법]
(7) (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀 (10.0 g) 을 건조 피리딘 (100 ml) 에 용해시키고, 빙욕하에서 디메틸아미노피리딘 (652 mg), 염화 p-톨루엔술포닐 (15.3 g) 을 첨가하여 빙욕하에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌 (200 ml) 에 용해시켜 물로 세척하였다. 수층은 염화메틸렌으로 2 회 추출한 후, 모든 유기층을 포화식염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압농축하여 조생성물 24.2 g 을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 염화메틸렌/아세토니트릴 = 40/1) 로 정제함으로써, (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-p-톨루엔술포닐옥시피롤리딘 (16.8 g) 을 얻었다.
(8) (7) 에서 얻어진 화합물 (12.2 g) 을 건조아세토니트릴 (122 ml) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (8.02 ml), 아세톤시아노히드린 (6.53 ml) 을 첨가하고 10 시간 동안 가열환류시켰다. 반응용액을 에틸아세테이트 (1 l) 로 희석하고, 물 (200 ml) 로 5 회, 포화염화암모늄 수용액 (200 ml) 으로 1 회 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압농축하여 조생성물 (9.10 g) 을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼크로마토그래피 (용출액 벤젠/에틸아세테이트 = 17/1) 로 정제하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-시아노피롤리딘 (4.41 g) 을 얻었다.
(9) (8) 에서 얻어진 화합물 (2.10 g) 을 건조테트라히드로푸란 (21 ml) 에 용해시키고, 빙욕하에서 수소화리튬알루미늄 (2.03 g) 을 첨가하고, 빙욕하에서 20 분, 실온에서 50 분 교반하였다. 반응용액에 테트라히드로푸란 (40 ml), 물 (4.6 ml) 을 첨가하여 실온에서 10 분 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 얻어진 잔사에 염화메틸렌 (250 ml), 무수 황산나트륨 (24 g) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과후 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 에틸아세테이트/메탄올 = 1:1) 로 정제하여 (3R)-3-아미노메틸-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘 (703 mg) 을 얻었다.
(10) (9) 에서 얻어진 화합물 (550 mg) 을 건조아세토니트릴 (5.5 ml) 에 용해시키고, 빙냉하에서 디이소프로필에틸아민 (0.575 ml), 클로로포름산 p-니트로벤질 (711 mg) 을 첨가하여 빙냉하에서 5 분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 염화메틸렌 (50 ml) 에 용해시켜 물로 세척하였다. 수층을 염화메틸렌으로 2 회 추출하고, 모든 유기층을 포화식염수로 세척하여 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피 (용출액 벤젠/아세토니트릴 = 8/1) 로 정제하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 (599 mg) 을 얻었다. 이것은 (3) 에서 얻은 것과 시광도, 적외선흡수스펙트럼 및 핵자기공명스펙트럼에 있어서 완전히 일치한다.
(참고예 2)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) (3R)-3-히드록시메틸-1-[(1R)-1-페닐에틸]피롤리딘 (12.6 g) 의 에탄올용액 (250 ml) 에 수산화팔라듐-탄소촉매 (12.5 g) 를 첨가하고, 외부온도 40 ℃ 에서 교반하면서 수소를 5 시간 동안 흡수시켰다. 촉매를 여과 분리하여 감압농축시켰다. 잔류물 (7.08 g) 에 아세토니트릴 (70 ml) 을 붓고, 빙냉하에서 디-tert-부틸카보네이트 (16 ml) 를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려서 1 시간 동안 교반한 후, 참고예 1-(1) 과 동일한 방법으로 처리하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시메틸피롤리딘 (10.6 g) 을 얻었다.
시광도(施光度): [α]D 25= +16.7 ° (C=1.0, CHCl3).
(2) 참고예 2-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.55 g) 의 테트라히드로푸란 (16 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민 (1.18 ml), 염화메탄술포닐 (0.66 ml) 을 순차적으로 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 아세트산나트륨으로 건조시킨 후에 감압농축시켰다. 잔류물 (2.19 g) 에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 를 붓고, 아지드화나트륨 (1.50 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(2) 와 동일한 방법으로 처리하여 (3R)-3-아지드메틸-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘 (1.43 g) 을 얻었다.
(3) 참고예 2-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.00 g) 의 아세토니트릴 (10 ml) 용액에 트리페닐포스핀 (1.22 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 빙냉하에서 클로로포름산4-니트로벤질 (1.24 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml) 을 순차적으로 첨가하고, 실온으로 되돌려서 30 분간 교반하였다. 참고예 1-(3) 과 동일한 방법으로 처리하여 (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 (1.51 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 2-(3) 에서 얻어진 화합물 (1.51 g) 의 염화메틸렌용액 (17 ml) 에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (3.1 ml) 을 첨가하고, 반응액을 실온으로 되돌려서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일한 방법으로 처리하여 조생성물로서 (3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 (1.16 g) 을 얻었다.
(5) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 (0.70 g) 의 테트라히드로푸란 (7 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 ml) 및 염화피발로일 (0.31 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 2-(4) 에서 얻어진 화합물 (0.70 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (8 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 참고예 1-(5) 와 동일한 방법으로 처리하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.75 g) 을 얻었다.
(6) 참고예 2-(5) 에서 얻어진 화합물 (0.67 g) 의 아니솔 (0.67 ml) 및 트리플루오로아세테이트 (6.7 ml) 의 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.27 ml) 을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (0.57 g) 을 얻었다.
(참고예 3)
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(1) 참고예 1-(1) 에서 얻어진 화합물 (0.82 g) 의 테트라히드로푸란 (8 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민 (0.62 ml), 염화메탄술포닐 (0.35 ml) 을 순차적으로 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다.
잔류물 (1.16 g) 에 40 % 메틸아민-메탄올 용액 (18 ml) 을 첨가하고, 압력용기 중 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 되돌린 후에 감압농축시켰다. 잔류물 (1.32 g) 의 아세토니트릴 용액 (15 ml) 에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 ml) 및 클로로포름산4-니트로벤질 (1.73 g) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 (n-헥산/에틸아세테이트 = 4/6→3/7) 로 정제하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘 (1.42 g) 을 얻었다.
시광도: [α]D 25= -6.9° (C=1.0, CHCl3).
(2) 참고예 3-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.96 g) 의 염화메틸렌 (25 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (3.8 ml) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일한 방법으로 처리하여 (3S)-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘 (1.55 g) 을 얻었다.
(3) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (1.52 g) 의 테트라히드로푸란 (15 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.59 ml) 및 염화피발로일 (0.42 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 3-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.00 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.59 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (15 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 참고예 1-(5) 와 동일한 방법으로 처리하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (2.08 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 3-(3) 에서 얻어진 화합물 (2.03 g) 의 아니솔 (2.0 ml), 트리플루오로아세테이트 (20 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.62 ml) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (1.92 g) 을 얻었다.
[표기 화합물의 별도 합성방법]
(5) (2S,4R)-4-히드록시-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)프롤린 (4.65g) 을 건조디메틸포름아미드 (60 ml) 에 용해시킨 용액에 (3S)-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘염산염 (4.95 g), 디이소프로필에틸아민 (5.23 ml), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (4.03 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (2.23 g) 을 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피로 에틸아세테이트/메탄올 = 9/1 로 용출한 분획으로부터 분말상의 (2S,4R)-4-히드록시-2-[(3S)-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (8.70 g) 을 얻었다.
(6) (5) 에서 얻어진 화합물 (8.70 g) 을 건조 아세토니트릴 (87 ml) 에 용해시키고, 빙냉하에서 트리에틸아민 (2.72 ml) 및 염화메탄술포닐 (1.34 ml) 을 첨가하여 동일 온도에서 5 분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 에틸아세테이트/메탄올 = 18/1→14/1 로 용출한 분획으로부터 분말상의 (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-[(3S)-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (9.33 g) 을 얻었다.
(7) (6) 에서 얻어진 화합물 (2.00 g) 을 건조 디메틸포름아미드 (25 ml) 에 용해시키고, 티오아세트산칼륨 (520 mg) 을 첨가하여 75 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피에 의해 에틸아세테이트/메탄올 = 100/1 로 용출한 분획으로부터 분말상의 (2S,4S)-4-아세틸티오-2-[(3S)-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (1.60 g) 을 얻었다.
(8) (7) 에서 얻어진 화합물 (1.48 g) 을 메탄올 (30 ml) 및 염화메틸렌 (4.4 ml) 에 용해시키고, 빙냉하에서 1N 의 나트륨메톡시드의 메탄올용액 (2.3 ml) 을 첨가하여 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 1N 염산 (2.4 ml) 을 반응액에 첨가하여 감압농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압증발시켜 분말상의 표기화합물 (1.34 g) 을 얻었다. 이것은 (4) 에서 얻어진 것과 적외선흡수스펙트럼 및 핵자기공명스펙트럼에 있어서 일치한다.
(참고예 4)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 (0.49 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 ml) 및 염화피발로일 (0.21 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 3-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.46 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액에 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 6/4) 로 정제하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[(3S)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.76 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 4-(1) 에서 얻어진 화합물 (0.64 g) 의 아니솔 (0.65 ml), 트리플루오로아세테이트 (6.5 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.26 ml) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (0.54 g) 을 얻었다.
(참고예 5)
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(1) 참고예 2-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.17 g) 의 테트라히드로푸란 (12 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민 (0.89 ml), 염화메탄술포닐 (0.50 ml) 을 순차적으로 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다.
잔류물 (1.66 g) 에 40 % 메틸아민-메탄올 용액 (25 ml) 을 첨가하고, 본벤롤 중 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 되돌린 후에 감압농축시켰다. 잔류물 (1.89 g) 의 아세토니트릴 용액 (20 ml) 에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.84 ml) 및 클로로포름산4-니트로벤질 (2.28 g) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 3-(1) 과 동일한 방법으로 처리하여 (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘 (1.92 g) 을 얻었다.
시광도: [α]D 25= +7.2° (C=1.0, CHCl3).
(2) 참고예 5-(1) 에서 얻어진 화합물 (0.84 g) 의 염화메틸렌 (8 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (1.6 ml) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일한 방법으로 처리하여 (3R)-3-[N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘 (0.58 g) 을 얻었다.
(3) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (0.92 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 ml) 및 염화피발로일 (0.25 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 5-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.55 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 참고예 1-(5) 와 동일한 방법으로 처리하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (1.00 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 5-(3) 에서 얻어진 화합물 (0.99 g) 의 아니솔 (1.0 ml), 트리플루오로아세테이트 (10 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 트리플루오로메탄술폰산 (0.30 ml) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (0.90 g) 을 얻었다.
(참고예 6)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-피롤리딘카르복실산 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31 ml) 및 염화피발로일 (0.22 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 5-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.47 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 참고예 4-(1) 과 동일한 방법으로 처리하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.67 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 6-(1) 에서 얻어진 화합물 (0.59 g) 의 아니솔 (0.6 ml), 트리플루오로아세테이트 (6.0 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.24 ml) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (0.53 g) 을 얻었다.
(참고예 7)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) 참고예 1-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.50 g) 의 아세토니트릴 용액 (15 ml) 에 트리페닐포스핀 (1.83 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 황산나트륨 수화물 (2.24 g) 을 첨가하고 다시 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 되돌려서 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 부어 석출한 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압농축시켰다.
잔류물 (1.90 g) 의 에탄올 (20 ml) 용액에 1H-피라졸-1-카르복사미딘염산염 (1.02 g) 을 첨가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌려서 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세척하였다.
잔류물 (2.86 g) 의 테트라히드로푸란 (25 ml) - 물 (25 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 클로로포름산4-니트로벤질 (3.57 g) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (33 ml) 을 순차적으로 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트→에틸아세테이트/메탄올 = 9/1) 로 정제하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘 (1.29 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 7-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.23 g) 의 염화메틸렌 (13 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (2.2 ml) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일한 방법으로 처리하여 (3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘 (0.72 g) 을 얻었다.
(3) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (1.05 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 ml) 및 염화피발로일 (0.29 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 7-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.72 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 9/1) 로 정제하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (0.93 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 7-(3) 에서 얻어진 화합물 (0.88 g) 의 아니솔 (1.4 ml), 트리플루오로아세테이트 (14 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.31 ml) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (1.28 g) 을 얻었다.
(참고예 8)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) 참고예 1-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.00 g) 의 아세토니트릴 용액 (10 ml) 에 트리페닐포스핀 (1.22 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 황산나트륨＋수화물 (1.50 g) 을 첨가하고 다시 1 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 되돌려서 불용물을 여과 분리하고 여과액을 감압농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 부어 석출한 불용물을 여과 분리하여 여과액을 감압농축시켰다.
잔류물 (1.27 g) 의 아세토니트릴 (25 ml) 용액에, 빙냉하에서 4N염화수소-에틸아세테이트 용액 (1.1 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 15 분 교반하였다. 이 반응액에 빙냉하에서 N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트아미딘 (1.15 g) 을 첨가하고 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려서 에틸아세테이트로 희석하여 포화중조수, 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트) 로 정제하여 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘 (1.66 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 8-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.66 g) 의 염화메틸렌 (17 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (2.9 ml) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일한 방법으로 처리하여 (3S)-3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일아미노메틸]피롤리딘 (0.81 g) 을 얻었다.
(3) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (1.18 g) 의 테트라히드로푸란 (12 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.46 ml) 및 염화피발로일 (0.33 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 이 반응액에 참고예 8-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.81 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.46 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하고 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 95/5→9/1) 로 정제하여 (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.05 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 8-(3) 에서 얻어진 화합물 (1.02 g) 의 아니솔 (1.5 ml), 트리플루오로아세테이트 (15 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.36 ml) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일한 방법으로 처리하여 표기 화합물 (1.35 g) 을 얻었다.
(참고예 9)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-시클로프로필-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐]피롤리딘
(1) 참고예 1-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리에틸아민 (0.83 ml) 및 염화메탄술포닐 (0.46 ml) 을 순차적으로 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지하고 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 아세트산나트륨으로 건조시킨 후에 감압농축시켰다.
잔류물 (1.53 g) 의 메탄올 (10 ml) 용액에 시클로프로필아민 (10 ml) 을 첨가하고, 압력용기 중 100 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 되돌린 후에 감압농축시켰다. 잔류물 (1.93 g) 의 아세토니트릴 (20 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.95 ml) 및 클로로포름산4-니트로벤질 (1.18 g) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지시키고, 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (n-헥산/에틸아세테이트 = 4/6) 로 정제하여, (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[N-시클로프로필-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘 (0.95 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 9-(1) 에서 얻어진 화합물 (0.77 g) 의 염화메틸렌 (12 ml) 에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (1.4 ml) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일하게 처리하여 (3S)-3-[N-시클로프로필-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸]피롤리딘 (0.72 g) 을 얻었다.
(3) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.39 ml) 및 염화피발로일 (0.28 ml) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 이 반응액에 참고예 9-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.72 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.39 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액에 첨가하여 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 부어 반응을 정지시키고, 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 혼합유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (에틸아세테이트) 로 정제하여, (2S, 4S)-2-[(3S)-3-(N-시클로프로필-N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (0.93 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 9-(3) 에서 얻어진 화합물 (0.82 g) 의 아니솔 (0.8 ml), 트리플루오로아세테이트 (8 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.24 ml) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일하게 처리하여 표기 화합물 (0.77 g) 을 얻었다.
(참고예 10)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) 참고예 2-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.00 g) 의 아세토니트릴 (10 ml) 용액에, 트리페닐포스핀 (1.22 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 황산나트륨 + 수화물 (1.50 g) 을 첨가하고, 다시 1 시간 동안 환류시킨 후에 실온으로 되돌리고 불용물을 여과시켜 여과액을 감압농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 붓고 석출한 불용물을 여과하여 여과액을 감압농축시켰다.
잔류물 (1.33 g) 의 아세토니트릴 (25 ml) 용액에, 빙냉하에서 4N 염화수소-에틸아세테이트 용액 (1.1 ml) 을 첨가하고 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 이 반응액에 빙냉하에서 N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트아미딘 (1.15 g) 을 첨가하고 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 참고예 8-(1) 과 동일하게 처리하여, (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일아미노메틸]피롤리딘 (1.58 g) 을 얻었다.
(2) 참고예 10-(1) 에서 얻어진 화합물 (1.58 g) 의 염화메틸렌 (15 ml) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세테이트 (2.9 ml) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(4) 와 동일하게 처리하여 (3R)-3-[N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일아미노메틸]피롤리딘 (0.97 g) 을 얻었다.
(3) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (1.06 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 용액에, 빙냉하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 ml) 및 염화피발로일 (0.29 ml) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 이 반응액에 참고예 10-(2) 에서 얻어진 화합물 (0.76 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 ml) 의 혼합물의 아세토니트릴 (10 ml) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 참고예 8-(3) 과 동일하게 처리하여, (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(N-(4-니트로벤질옥시카르보닐)아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.00 g) 을 얻었다.
(4) 참고예 10-(3) 에서 얻어진 화합물 (1.00 g) 의 아니솔 (1 ml), 트리플루오로아세테이트 (10 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.20 ml) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일하게 처리하여 표기 화합물 (0.93 g) 을 얻었다.
(참고예 11)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) 참고예 2-(2) 에서 얻어진 화합물 (1.01 g) 의 건조 아세토니트릴 (10 ml) 용액에, 트리페닐포스핀 (1.23 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시켰다. 반응액에 황산나트륨10H2O 염 (1.51 g) 을 첨가하여 1 시간 동안 환류시킨 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 여과한 후에 여과액을 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 1/1) 로 분리시켜 (3S)-3-아미노메틸-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘 (840 ml) 을 얻었다. 이것은 참고예 1-(9) 에서 얻어진 화합물과 HPLC 및 NMR 데이터가 완전히 일치하였다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (840 mg) 의 에탄올 (14 ml) 용액에, 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염 (686 mg) 을 첨가하여 3 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌려 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하였다.
잔류물 (1.50 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ml)-물 (20 ml) 혼합용액에, 빙냉하에서 클로로포름 4-니트로벤질 (2.41 g) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (22 ml) 을 순차적으로 첨가하여 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석시켜 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다. 혼합유기물을 포화식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 25/1) 로 정제하여, (3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘 (746 mg) 을 얻었다.
(3) (2) 에서 얻어진 화합물 (701 mg) 의 에틸아세테이트 (7 ml) 용액에, 4 N 염산에틸아세테이트 용액 (3.3 ml) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 잔류물을 에틸에테르로 세척하여 (3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘 염산염 (647 mg) 을 얻었다.
(4) (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (947 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.369 ml), (3) 에서 얻어진 화합물 (647 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (406 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (286 mg) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고, 물, 포화식염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 12/1) 로 분리하여, (2S,4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘 (1.13 g) 을 얻었다.
(5) (4) 에서 얻어진 화합물 (1.10 g) 의 아니솔 (1.65 ml) 및 트리플루오로아세테이트 (8.0 ml) 의 혼합용액에, 빙냉하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 (0.26 ml) 을 첨가하여 동일온도에서 30 분 동안 교반하였다. 참고예 1-(6) 과 동일하게 처리하여 표기 화합물 (926 mg) 을 얻었다.
(참고예 12)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(1) (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시메틸피롤리딘으로 합성한 (3S)-3-피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘 염산염 (367 mg) 의 건조 디메틸포름아미드 (10 ml) 용액에 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-피롤리딘카르복실산 (804 mg), 디이소프로필에틸아민 (1.16 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 (243 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (483 mg) 을 첨가하고, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/메탄올 = 5/1→1/1) 로 정제하여 분말상의 (2S, 4S)-4-(4-메톡시벤질티오)-2-[(3R)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 (362 mg) 을 얻었다.
(2) (1) 에서 얻어진 화합물 (362 mg) 의 아니솔 (0.68 ml), 트리플루오로아세테이트 (3.4 ml) 의 혼합용액에 빙냉하에서 교반하면서, 트리플루오로메탄술폰산 (0.14 ml) 를 첨가하고 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세테이트를 감압농축하여 잔사를 헥산 및 에테르로 세척하여 감압건조시키고, 이어서 포화중조수를 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하고 포화식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압농축하고, 분말상의 표기 화합물 (287 mg) 을 얻었다.
적외선흡수스펙트럼 (KBr) υ max cm-1:
1697, 1525, 1246.
(참고예 13)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-2-히드록시에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
(3S)-3-(N-2-히드록시에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 염산염 (197 mg) 을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 표기 화합물 (214 mg) 을 얻었다.
(참고예 14)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-(N-카르바모일메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
(3S)-3-(N-카르바모일메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 염산염 (261 mg) 을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 표기 화합물 (368 mg) 을 얻었다.
(참고예 15)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-[N-2-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-[N-2-(4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸)-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 염산염 (195 mg) 을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 표기 화합물 (248 mg) 을 얻었다.
(참고예 16)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-2-디메틸아미노에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4--메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(3S)-3-[N-2-디메틸아미노에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 2 염산염 (302 mg) 을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 표기 화합물 (461 mg) 을 얻었다.
(참고예 17)
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3R)-3-[N-2-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸-N-메틸아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(3S)-3-[N-2-(N-메틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노) 에틸-N-메틸아미노메틸]피롤리딘 2 염산염 (580 mg) 을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 분말상의 표기 화합물 (628 mg) 을 얻었다.
(참고예 18)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-(N-2-플루오로에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘
(3S)-3-(N-2-플루오로에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘 염산염을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 19)
(2S,4S)-4-메르캅토-2-[(3R)-3-[1-메틸-2,3-비스 (4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘
(3S)-3-[1-메틸-2,3-비스 (4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노메틸]피롤리딘 염산염 (1.20 g) 을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물 (996 mg) 을 얻었다.
(참고예 20)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸]피롤리딘 염산염을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 21)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일-N-메틸아미노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일-N-메틸아미노메틸]피롤리딘 염산염을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 22)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3S)-3-(N-2,2,2-트리플루오로에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(N-2,2,2-트리플루오로에틸-N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트아미노메틸)피롤리딘 염산염을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 23)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일메틸아미노메틸]피롤리딘 염산염을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 24)
(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2,3-비스 (4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노메틸]피롤리딘-1-일카르보닐]-4-메르캅토-1-메틸피롤리딘
(3S)-3-[2,3-비스 (4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노메틸]피롤리딘을 이용하여 참고예 4-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 25)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일메틸아미노메틸]피롤리딘을 이용하여 참고예 4-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 26)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일아미노메틸]피롤리딘을 이용하여 참고예 4-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 27)
(2S,4S)-2-[(3R)-3-[1-메틸-2,3-비스 (4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노메틸]-4-메르캅토-1-메틸-피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-[1-메틸-2,3-비스 (4-니트로벤질옥시카르보닐) 구아니디노메틸]피롤리딘을 이용하여 참고예 12-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 28)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3S)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐아세트이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘을 이용하여 참고예 4-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(참고예 29)
(2S,4S)-4-메르캅토-1-메틸-2-[(3R)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘
(3S)-3-(N-4-니트로벤질옥시카르보닐포름이미도일-N-메틸아미노메틸)피롤리딘을 이용하여 참고예 4-(1), (2) 와 동일한 방법으로 표기 화합물을 얻을 수 있다.
(시험예 1)
in vitro 항균시험
항균활성은 한천 평판 희석법으로 측정하고, 각종 병원균에 대한 최소 발육저지농도 (MIC : ㎍/ml) 를 구하였다. 본 발명의 실시예 3 및 7 의 화합물인 황색 포도구균 209 P 주, 대장균 NIHJ 주 및 녹농균 No. 7 주에 대한 시험결과를 표 2 에 나타낸다.
또한, 비교에 사용된 화합물 (A) 및 화합물 (B) 는 일본 공개특허공보 평5-310740 호의 실시예 3 의 화합물 [본 발명의 일반식 (I) 에 있어서 R1, R2및 R3이 모두 수소원자인 화합물] 을 나타낸다.
화합물 (A) : 아미노메틸기의 결합위치의 배위가 R 인 이성체
화합물 (B) : 아미노메틸기의 결합위치의 배위가 S 인 이성체
[표 2] 최소 발육저지농도 (MIC : ㎍/ml)
비교균주
황색 포도구균209 P 주 대장균NIHJ 주 녹농균No. 7 주
실시예 3 의 화합물 0.02 0.02 0.05
실시예 7 의 화합물 0.02 0.02 0.05
화합물 (A) 0.02 0.02 0.1
화합물 (B) 0.02 0.02 0.1
측정 배지는 Mueller-Hinton II agar (MHA, Becton Dikinson Microbiology Systems) 을 사용하였다.
(시험예 2)
in vitro 항균시험
본 발명의 실시예 3 및 7 의 화합물 및 메로페넴의 황색 포도구균 209 P 주, 대장균 NIHJ 주 및 녹농균 3719 주 (메로페넴 내성주 (耐性株)) 에 대한 시험결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3] 최소 발육저지농도 (MIC : ㎍/ml)
비교균주
황색 포도구균209 P 주 대장균NIHJ 주 녹농균3719 주
실시예 3 의 화합물 ≤0.01 ≤0.01 0.2
실시예 7 의 화합물 ≤0.01 ≤0.01 0.1
메로페넴 0.02 ≤0.01 6.2
측정 배지는 Neutrient Agar Eiken (Eiken Chemicals Co., Ltd.) 을 사용하였다.
(시험예 3)
in vitro 항균시험 (감염치료 효과)
비교균주의 균액을 1 군 7 마리의 마우스 (SPF, DDY 계, 수컷) 의 복강내에 접종하고, 접종직후 및 4 시간 후의 2 회 약제액을 피하에 투여하고, 감염 5 일 후의 생존율에서 Probit 법으로 50 % 유효량 (ED50: mg/kg) 을 구하고, 1 회당의 투여약제량을 나타내었다.
본 발명의 실시예 3 인 화합물인 녹농균 1008 주에 대한 시험결과를 표 4 에 나타낸다. 또한, 화합물 (A) 는 전술한 바와 같다.
[표 4] 감염치료 효과 (ED50: ml/kg)
비교균주
녹농균 1008 주
실시예 3 의 화합물 0.22
화합물 (A) 0.44
메로페넴 0.72
이상의 실험결과는 본 발명의 화합물이 in vitro 시험에서 강력한 항균활성을 가지고, 또한 in vivo 시험에서도 우수한 감염치료 효과를 가지고 있는 것을 보여주고 있다. 즉, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 실시예 3 의 화합물) 은 일본 공개특허공보 평5-310740 호에 개시된 무치환의 아미노메틸 화합물 [본 발명의 일반식 (I) 에 있어서 R1, R2및 R3이 모두 수소원자인 화합물] (화합물 (A) 및 화합물 (B)) 과 비교하여 우수한 항녹농균활성을 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물은 메로페넴 내성의 녹농균 3719 주 등에 대해서도 우수한 항균활성을 나타내었다.
또한, 본 발명의 화합물 (예를 들어, 실시예 3 의 화합물) 은 혈중 반감기 등의 체내 동태에 있어서 우수한 특성을 보였다. 나아가, 본 발명의 화합물을 토끼에 투여하면 신피질내로 받아들이는 정도가 낮고, 실시예 3 의 화합물 200 mg/kg 을 토끼의 정맥내에 단일 회로 투여했을 때 신독성이 나타나지 않았다.
(제제예 1)
주사제
실시에 3 의 화합물 500 mg 을 주사용 증류수 5 ml 에 용해시키고 멸균용 필터에 통과시킨 후, 동결건조시켜 주사용 동결건조제제로 한다.
(제제예 2)
정제
실시예 3 의 화합물 50 mg
젖당 126 mg
옥수수 전분 23 mg
스테아르산 마그네슘 1 mg
(합계) 200 mg
상기 처방의 분말을 혼합하고, 옥수수 전분 반죽을 사용하여 습식 조립(造粒), 건조시킨 후, 타정기로 타정하여 1 정 200 mg 의 정제로 만들었다. 이 정제는 필요에 따라서 당의를 입힐 수 있다.
화합물 (I) 및 그의 약리상 허용되는 염을 항균제로 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 등에 의한 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는, 부형제 (예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분유도체 ; 결정 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 풀란 ; 경질무수 규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염유도체 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염유도체 ; 황산칼슘과 같은 황산염유도체 등), 결합제 (예를 들어, 상기 부형제 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 막크로골 등), 붕괴제 (예를 들어, 상기 부형제 ; 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분, 셀룰로스유도체 등), 활택제 (예를 들어, 탈크, 스테아르산 ; 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 콜로이드실리카 ; 비고무, 경유(鯨油)와 같은 왁스류 ; 붕산 ; 글리콜 ; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류 ; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염 ; 황산나트륨과 같은 황산류염 ; 류신 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 ; 규산수화물과 같은 규산류 ; 상기 부형제에서의 전분유도체 등), 안정제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 치메로살 ; 무수 아세테이트 ; 소르브산 등), 교미교취제 (예를 들어, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 현탁화제 (예를 들어, 폴리솔베이트 80, 카르복시메틸셀룰로스나트륨 등), 희석제, 제제용 용제 (예를 들어, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등의 첨가물을 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구투여인 경우에는 1 회당 하한 10 mg (바람직하게는 50 mg), 상한 2000 mg (바람직하게는 1000 mg) 을, 정맥내 투여인 경우에는 1 회당 하한 10 mg (바람직하게는 100 mg), 상한 3000 mg (바람직하게는 2000 mg) 을 성인에게 하루에 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식을 가지는 1-메틸카르바페넴 화합물 (단, R1, R2및 R3이 모두 수소원자인 화합물은 제외함) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체:
    [식중,
    R1은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 저급알킬기,
    R3은 수소원자, 저급알킬기, 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 저급알킬기 (이 치환기는 수산기, 할로겐원자, 카르바모일기, 1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일옥시기, 저급알콕시기, 아미노기 또는 1 ∼ 2 개의 저급알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다), 시클로알킬기 또는 식 -C(=NH)R4로 나타나는 기 (식중, R4는 수소원자, 저급알킬기 또는 아미노기를 나타낸다), 또는, R2와 R3는 서로 결합되어 있는 기로서, 1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 좋은 알킬렌기 (이 질소원자는 저급알킬기로 치환되어 있어도 된다) 를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기이고,
    R2가 수소원자 또는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기이고,
    R3이 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기, 1 ∼ 3 개의 치환기를 갖는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기 (이 치환기는 수산기, 할로겐원자, 카르바모일기, 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 카르바모일기, 카르바모일옥시기, 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 카르바모일옥시기, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알콕시기, 아미노기 또는 1 ∼ 2 개의 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타낸다), 탄소수 3 ∼ 6 개의 시클로알킬기 또는 식 -C(=NH)R4로 나타나는 기 (식중, R4는 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기 또는 아미노기를 나타낸다), 또는
    R2와 R3이 서로 결합되어 있는 기로서, 1 개의 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해도 좋은 탄소수 2 ∼ 6 개의 알킬렌기 (이 질소원자는 탄소수 1 ∼ 4 개의 알킬기로 치환되어도 좋다) 인 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소원자, 메틸 또는 에틸기이고,
    R2가 수소원자, 메틸 또는 에틸기,
    R3이 수소원자, 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, N-메틸카르바모일메틸, N,N-디메틸카르바모일메틸, 2-메톡시에틸, 2-카르바모일옥시에틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 시클로프로필, 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기, 또는
    R2와 R3이 서로 결합되고, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸, 에틸렌티오에틸, 에틸렌아미노에틸, 에틸렌(메틸아미노)에틸 또는 에틸렌아미노프로필기인 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소원자 또는 메틸기이고,
    R2가 수소원자 또는 메틸기,
    R3이 수소원자, 메틸, 2-히드록시에틸, 카르바모일메틸, 2-아미노에틸, 2-(메틸아미노)에틸, 시클로프로필, 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기, 또는
    R2와 R3이 서로 결합되고, 테트라메틸렌기인 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소원자 또는 메틸기이고,
    R2가 수소원자 또는 메틸기이고,
    R3이 수소원자, 메틸, 포름이미도일, 아세트이미도일 또는 아미디노기인 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식
    또는,
    일반식
    으로 표시되는 입체이성체인 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체:
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-히드록시에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-히드록시에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-카르바모일메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-카르바모일메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-아미노에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-(N-메틸아미노)에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-(N-메틸아미노)에틸아미노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-메틸아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-구아니디노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-포름이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-메틸-N-아세트이미도일아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산
    (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(1-메틸구아니디노메틸)피롤리딘-1-일카르보닐]-1-메틸피롤리딘-4-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실산.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체를 유효성분으로 함유하는 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체의 세균감염증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 사용.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 1-메틸카르바페넴 화합물 (I) 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 유도체의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는, 세균감염증의 예방방법 또는 치료방법.
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