JPH0848667A - ４−メルカプトピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の合成
中間体。 【構成】 式 【化１】 を有する４−メルカプトピロリジン誘導体。式中Ｒ¹ は
アシル基を示し、Ｒ² はＨ、保護基、アルキル基を示
し、Ａはピペリジル基などを示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有するカルバ
ペネム系抗菌剤の２位側鎖を構築するための有用な原料
である４−メルカプトピロリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＥＰ−５１８５５８−Ａ１公報（ヨーロ
ッパ特許出願公開公報）において、優れた抗菌活性を有
するカルバペネム化合物の２位側鎖の原料となる４−
（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン誘導体が開示
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、メルカプト基
の保護基である４−メトキシベンジル基は、必ずしも温
和な条件下、効率的に除去できるわけでなく、カルバぺ
ネム系抗菌剤の製造において好ましい中間体とは言えな
い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、式（１）

【０００５】

【化１０】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ はアシル基を示し、Ｒ² はア
ミノ基の保護基、水素原子または低級アルキル基を示
す。Ａは次の一般式またはで示されるいずれかの基
を示す。

【０００７】一般式

【０００８】

【化１１】

【０００９】（式中、ｎは２または３のいずれかを示
し、Ｒ³ は置換基を有するか若しくは有しない低級アル
キル基または−Ｃ（＝ＮＲ⁴ ）Ｒ⁵ 基（式中、Ｒ⁴ はイ
ミノ基の保護基を示し、Ｒ⁵ は水素原子または低級アル
キル基を示す）を示す。） 一般式

【００１０】

【化１２】

【００１１】（式中、ｍは１または２を示し、ｌは０ま
たは１を示し、Ｒ⁶ は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ⁷ はアミノ基の保護基または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）
Ｒ⁹ 基（式中、Ｒ⁸ はイミノ基の保護基を示し、Ｒ⁹ は
水素原子または低級アルキル基を示す）を示す。）〕を
有する４−メルカプトピロリジン誘導体が、カルバペネ
ム系抗菌剤の優れた中間体であることを見い出し、本発
明を完成した。

【００１２】式（１）の説明において、Ｒ¹ のアシル基
は、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級アルカノイル基、ベンゾイル、トルオイル、クロロ
ベンゾイルのような芳香族アシル基があげられる。

【００１３】Ｒ² ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ およびＲ⁹ の低級アルキ
ル基ならびにＲ³ の置換基を有してもよいアルキルのア
ルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
があげられる。

【００１４】Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ のアミノ基お
よびイミノ基の保護基は、例えばメトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルのような置換基を有するか若しくは
有しない低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカ
ルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、ビニル
オキシカルボニルのような置換基を有するか若しくは有
しない低級アルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、トリメチルベンジルオキ
シカルボニルのような置換基を有するか若しくは有しな
いベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

【００１５】Ｒ³ の低級アルキル基上の置換基としては
保護されているか若しくはされていないヒドロキシ、シ
アノ、オキソ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、保
護されているか若しくはされていないカルボキシル、保
護されているか若しくはされていないアミノ基があげら
れる。ヒドロキシおよびカルボキシル基の保護基として
は４−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル基があげられ、アミノ基の保護基としては前
述の保護基があげられる。

【００１６】式（１）における好適なＲ¹ はアセチル、
プロピオニル、ベンゾイル基であり、特に好適にはアセ
チル基である。

【００１７】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ の好適な低
級アルキル基はメチル、エチル基であり、Ｒ² 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ における特に好適な低級アルキル基はメチル
基である。

【００１８】Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ のアミノ基および
イミノ基の好適な保護基は４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル基であり特に好適には４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびアリルオキシカルボニル基である。

【００１９】Ｒ³ の低級アルキル基上の好適な置換基と
してはヒドロキシ、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ基、カルバモイル基、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ基があげられ、特に好適には、ヒドロキシ、４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ基、カルバモイ
ル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。

【００２０】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としてはｎは２を示し、Ｒ¹ がアセチル基
またはベンゾイル基であり、Ｒ² が４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基またはメチル基であり、Ｒ³ が２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル
基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイル基、Ｎ−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化
合物；ｎは３を示し、Ｒ¹ がアセチル基またはベンゾイ
ル基であり、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはメチル基であり、Ｒ³ がカルバモイルメチル
基、４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル基、２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル基、Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である
化合物。

【００２１】特に好適な化合物（１）としてはｎは２を
示し、Ｒ¹ がアセチル基であり、Ｒ² が４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基またはメチル基であり、Ｒ³ が
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化合物
であり、ｎは３を示し、Ｒ¹ がアセチル基であり、Ｒ²
が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはメチル
基であり、Ｒ³ がカルバモイルメチル基、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルメチル基、Ｎ−４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化合
物。

【００２２】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、ｍは１または２を示し、ｌが０
または１を示し、Ｒ¹ がアセチル基またはベンゾイル基
であり、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基
またはメチル基であり、Ｒ⁶が水素原子、メチル基であ
り、Ｒ⁷ が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ル基、Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセト
イミドイル基である化合物。

【００２３】特に好適な（１）としてはｍは２を示し、
ｌが０を示し、Ｒ¹ がアセチルまたはベンゾイル基であ
り、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基また
はメチル基であり、Ｒ⁶ が水素原子であり、Ｒ⁷ が４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｎ−４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化合
物；ｍは１を示し、ｌが０を示し、Ｒ¹ がアセチルまた
はベンゾイル基であり、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基またはメチル基であり、Ｒ⁶ が水素原子
またはメチル基であり、Ｒ⁷ が４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、Ｎ−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル基、
Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミドイル基、Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル
基、Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミドイル基で
ある化合物である。

【００２４】式（１）で示される４−メルカプトピロリ
ジン誘導体には２位および４位の不斉炭素に基づく立体
異性体が存在し、これら異性体が便宜上すべて単一の式
で示されているが、本発明はこれら異性体を含むもので
ある。しかしながら、カルバペネム系抗菌剤の中間体と
して好適なものとしては２位および４位の配位が〔２
Ｓ，４Ｓ）配位の化合物をあげることができる。

【００２５】好適な化合物の例を具体的に以下に示す。

【００２６】１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン ２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−カ
ルバモイルメチルホモピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン ８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチル〕ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）ホモピ
ペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン １０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン １３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン １４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−〔４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン ２２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン ２３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−〔４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン ２５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン ２６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ２７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル〕−１−メチルピロリジン ２８．（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕−４−ベンゾイルチオ
ピロリジン ２９．（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−アリルオキシ
カルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル〕−
１−メチル−４−ベンゾイルチオピロリジン ３０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ３１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル〕−１−メチルピロリジン ３２．（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−〔（３Ｒ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕−４−ベンゾイルチオ
ピロリジン ３３．（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−３−（アリル
オキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−メチル−４−ベンゾイルピロリジン ３４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ３５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ３６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ３７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ３８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ３９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ４０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ４１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ４２．（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ４３．（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル〕−１−メチルピロリジン ４４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル〕ピロリジン ４５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−メチ
ルピロリジン ４６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ４７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ４８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン ４９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン ５０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル〕ピロリジン ５１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−メチ
ルピロリジン ５２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ５３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ５４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−メチルピロリジン ５５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−メチルピロリジン ５６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ５７．（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ５８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ５９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル〕ピロリジン ６０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン 式（１）で表わされる４−メルカプトピロリジン誘導体
は以下に示す反応経路Ｉ，II，III およびIVによって製
造することができる。

【００２７】

【化１３】

【００２８】

【化１４】

【００２９】

【化１５】

【００３０】上記式中（Ｒ¹ ，Ｒ² およびＡは前述した
ものと同意義であり、Ｒ¹⁰はアミノ基の保護基を示し、
例えばｔ−ブトキシカルボニル、２，２−ジブロモエチ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニルのような置換基を有するか若しくは有し
ない低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル、２−クロロアリルオキシカルボニルのような置換
基を有するか若しくは有しない低級アルケニルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ト
リメチルベンジルオキシカルボニルのような置換基を有
するか若しくは有しないベンジルオキシカルボニル基、
トリチル基が挙げられる。Ｒ¹¹はメチル、エチル、トリ
フロロメチルのような置換基を有するか若しくは有しな
い低級アルキル基、フェニル、トリルのようなアリール
基があげられる。Ｒ¹²はＲ² 基の一部を形成するメチ
ル、エチルのような低級アルキル基があげられる。Ｒ¹³
は水素原子、ホルミル基、アセチル、プロパノイルのよ
うな低級アルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ア
リルオキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボ
ニルのような置換基を有するか若しくは有しない低級ア
ルケニルオキシカルボニル基、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリ
アルキルシリル基があげられる。Ｒ¹⁴はカルボキシ基の
保護基を示し、ｔ−ブチル基、ベンジル、ベンツヒドリ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルのよう
な置換基を有するか若しくは有しないベンジル基、アリ
ル、２−クロロアリルのような置換基を有するか若しく
は有しない低級アルケニル基があげられる。Ｘは塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン原子があげられる。Ａ′は
Ａと同意義であるか若しくは一般式およびにおける
Ｒ³ およびＲ⁷ における保護基のない基を示す。またＭ
はナトリウム、カリウムのような塩を示す。

【００３１】次に反応系路Ｉ，II，III およびIVについ
て各工程毎に説明する。

【００３２】第１工程 化合物（２）に塩基の存在下酸ハライドを反応させ酸無
水物とした後に化合物（３）を反応させるかもしくは化
合物（２）を縮合剤の存在下、化合物（３）と反応させ
ると化合物（４）が得られる。

【００３３】第２工程 化合物（４）を塩基の存在下、化合物（５）と反応させ
ると化合物（６）が得られる。

【００３４】第３工程 化合物（２）に酸ハライドを反応させ酸無水物とした
後、塩基の存在下化合物（５）を反応させ、次いで化合
物（３）を反応させると化合物（６）が得られる。

【００３５】第４工程 化合物（６）に化合物（７）を反応させると目的化合物
（１）が得られる。なお、必要に応じてＡ′に保護基が
必要な場合、この反応の前若しくは後に保護基を導入す
ることもできる。反応経路Ｉにおいて得られる化合物
（１）はＲ² がアミノ基の保護基である化合物である。

【００３６】第５工程 Ａ′がＡと同一である場合、化合物（４）に化合物
（８）を反応させることによっても化合物（１）が得ら
れる。

【００３７】第６工程 化合物（９）をアミノ基の保護基Ｒ¹⁰の除去反応により
化合物（１０）が得られる。

【００３８】第７工程 化合物（１０）をアルキル化反応することにより目的化
合物（１）が得られる。反応経路IIにおいて得られる化
合物（１）はＲ² が水素原子である化合物若しくは低級
アルキル基である化合物である。

【００３９】第８工程 化合物（１１）に塩基の存在下酸ハライドと反応させ酸
無水物とした後化合物（３）を反応させるかもしくは化
合物（１１）に縮合剤の存在下、化合物（３）と反応さ
せると化合物（１２）が得られる。

【００４０】第９工程 化合物（１２）のＲ¹³が保護基の場合、保護基の除去反
応に付し、化合物（８）を反応させることによっても化
合物（１）が得られる。

【００４１】第１０工程 化合物（１３）のカルボキシ基に化合物（１４）を反応
させることによりカルボキシ基に保護基を導入した化合
物（１５）が得られる。

【００４２】第１１工程 化合物（１５）に塩基の存在下化合物（５）を反応させ
ると化合物（１６）が得られる。

【００４３】第１２工程 化合物（１６）に化合物（７）を反応させると化合物
（１７）が得られる。

【００４４】第１３工程 化合物（１７）のアミノ基の保護基およびカルボキシ基
の保護基の除去反応により化合物（１８）が得られる。

【００４５】第１４工程 化合物（１８）をアルキル下反応することにより化合物
（１９）が得られる。

【００４６】第１５工程 化合物（１９）に塩基の存在下酸ハライドと反応させ酸
無水物とした後、化合物（２０）と反応させるか若しく
は化合物（１９）に縮合剤の存在下、化合物（２０）を
反応させると目的化合物（１）が得られる。

【００４７】第１６工程 化合物（１２）のＲ¹³が水素原子である化合物に化合物
（５）を反応させることによって化合物（２１）が得ら
れる。なお、Ａ′に保護基がない場合保護基を導入し、
Ａとした後本反応を行うことができる。

【００４８】第１７工程 化合物（２１）に化合物（７）を反応させると目的化合
物（１）が得られる。

【００４９】第１工程において使用される酸ハライドと
してはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、ク
ロル炭酸イソブチル、ピバロイルクロリドなどをあげる
ことが出来るが、これらの試剤のうちでは特にピバロイ
ルクロリドが好適である。酸無水物法において使用する
塩基は第２工程で使用する塩基と同意義を示す。第一工
程で使用する縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジ
イミド類、ジエチルホスホロシアニデート、ジフェニル
ホスホリルアジドがあげられ、カルボジイミド類を用い
る場合１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと併用しても
良く、これらの試剤のうちでは特に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、ジエチルホスホロシアニデートが好適である。第１
工程で使用される溶剤としては本反応に関与しなければ
特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。

【００５０】第１工程の酸無水物を作るための反応温度
は通常−４０℃乃至室温であり、反応時間は数分乃至２
４時間である。ここに得られる酸無水物に（３）を加え
てからの反応および化合物（２）と（３）を縮合剤の存
在下の反応における反応温度には特に限定はないが、副
反応を抑えるため比較的低温で行うのが望ましく通常は
−４０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが、通常１５分間乃
至７５時間である。反応終了後、本反応の目的化合物
（４）は、常法に従って反応混合物から採取することが
できる。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を
留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加
え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、
再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することが出来る。このようにして得られた化合物
（４）は第２工程において常法に従って、塩基の存在
下、スルホニル化される。第２工程で使用されるスルホ
ニル化試剤すなわち化合物（５）としてメタンスルホニ
ルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドがあげられ、これ
らの試剤のうちではメタンスルホニルクロリド、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドが好適である。また使用され
る塩基としては化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム等の無機塩があげられる。第２工
程で使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特
に限定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、メチレンクロリド、クロロ
ホルム、ジオキサン等およびこれらの混合溶剤があげら
れる。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑える
ためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−２０
℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反
応試剤の種類によって異なるが、通常１５分間乃至７５
時間である。反応終了後、本反応の目的化合物（６）
は、常法に従って反応混合物から採取することができ
る。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去
して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水
洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた
目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿ま
たはクロマトグラフィーなどによって更に精製すること
ができる。

【００５１】また、化合物（６）は第３工程に従って化
合物（２）に酸ハライドを反応させ、酸無水物として
後、塩基の存在下（５）を反応させ、次いで化合物
（３）を反応させても得られる。第３工程で使用される
酸ハライド、化合物（５）および塩基は第１工程および
第２工程で使用されるものと同意義である。第３工程で
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、メチレンクロリド、クロロホル
ム、ジオキサン等およびこれらの混合溶剤があげられ
る。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるた
めには比較的低温で行うのが望ましく、酸ハライドとの
反応は−４０℃乃至４０℃で、化合物（５）との反応は
−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試剤の種類によって異なるが、通常酸ハライド
との反応は１５分間乃至７５時間で、化合物（５）との
反応は１５分間乃至７５時間である。この反応液に化合
物（３）を加え、第１工程の酸無水物法の反応と同様に
行う。反応終了後、本反応の目的化合物（６）は、第２
工程で示された常法に従って反応混合物から採取するこ
とが出来る。このようにして得られた化合物（６）は
Ａ′基にアミノ基がある場合、常法に従ってアミノ基の
保護基を導入することが出来る。

【００５２】第４工程では化合物（６）は化合物（７）
のメルカプタン塩と反応させ、化合物（１）が得られ
る。第４工程で使用されるメルカプタン塩としてチオ酢
酸カリウム、チオ酢酸ナトリウム、チオプロピオン酸カ
リウム、チオプロピオン酸ナトリウム、チオ安息香酸カ
リウム、チオ安息香酸ナトリウムがあげられ、これらの
試剤のうちチオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムが好
適である。第４工程で使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、たとえばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドお
よびこれらの混合溶剤があげられる。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるため、通常４０°乃至１５
０℃で行われる。反応時間は反応温度、反応試剤の種類
によって異なるが、通常３０分間乃至７５時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物（１）は、常法に従っ
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
液と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィーなどによって更に精製することができる。このよ
うにして得られた化合物（１）はＡ基にヒドロキシ基が
ある場合、常法に従って水酸基の保護基を導入すること
も出来る。

【００５３】第５工程ではＡ′がＡと同一の場合、化合
物（４）と化合物（８）を反応させて化合物（１）が得
られる。第５工程で使用される試剤としてトリフェニル
ホスフィンのようなホスフィン類、ジエチルアゾジカル
ボキシレートのようなアルキルアゾジカルボキシレート
類があげられ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンが好適である。反応温度は
通常、−２０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化
合物（４）の種類および化合物（８）の種類によって異
なるが通常５分間乃至１２時間である。反応終了後、本
反応の目的化合物（１）は目的物が析出している場合に
は濾取することより又溶解している場合には第４工程で
前述した方法に従って反応混合物から採取することがで
きる。

【００５４】第６工程では化合物（９）をアミノ基の保
護基Ｒ¹⁰の除去反応により化合物（１０）が得られる。

【００５５】第６工程での保護基Ｒ¹⁰の除去はその種類
によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られてい
る方法によって除去される。Ｒ¹⁰がｔ−ブトキシカルボ
ニル基およびトリチル基である場合は、トリフルオロ酢
酸、塩化水素、臭化水素、硫酸のような酸により除去さ
れる。Ｒ¹⁰が２，２−ジブロモエチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基
のようなハロゲノアルキルオキシカルボニル基である場
合には亜鉛および酢酸により除去される。Ｒ¹⁰がアリル
オキシカルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル
基である場合には触媒量のテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムの存在下に、２−エチルヘキサン
酸カリ、２−エチルヘキサン酸ナトリウム若しくは水素
化トリブチルスズを反応させることにより除去される。
Ｒ¹⁰がベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシのような置換基を有するか若しくは有しないベン
ジルオキシカルボニル基である場合には水素およびパラ
ジウム−炭素のような接触還元により除去される。第６
工程で使用される溶剤としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、酢酸エチル、メチレンクロ
リド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、酢酸、水およびこれらの混合溶剤があげられる。反
応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるため、通
常−１０℃乃至１５０℃で行われる。反応時間は反応温
度、反応試剤の種類によって異なるが、通常１５分乃至
７５時間である。反応終了後、本反応の目的化合物（１
０）は、常法に従って、塩あるいはフリーの形で反応混
合物から採取することができる。たとえば、塩の場合反
応混合物より析出した目的化合物を濾取することによ
り、フリーの形で得る場合、塩を中和後若しくは中性条
件での保護基の除去後、溶剤を留去することによって得
ることができる。このようにして得られた目的化合物は
必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマ
トグラフィーなどによって更に精製することができる。
このようにして得られた化合物（１０）は第７工程でア
ルキル化反応に付して目的化合物（１）に変換する。第
７工程で使用されるアルキル化試剤としては、ジメチル
硫酸、ジエチル硫酸、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ギ
酸−ホルマリン、ホルマリン−シアノ水素化ほう素ナト
リウム、ホルマリン−水素−パラジウム炭素触媒、ホル
マリン−水素−酸化白金があげられ、これらの試剤のう
ち、ジメチル硫酸、ギ酸−ホルマリンが好適である。化
合物（１０）が塩の形である場合には、塩基の存在下に
これらの反応を行うのが好適である。使用される塩基と
しては化合物の他の部分に影響を与えないものであれば
特に限定はないが、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の無機塩、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジンのような有機塩基があげら
れるが、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウムが好適である。第７工程で使用される溶剤として
は、本反応に関与しなければ特に限定はなく、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２
−ジクロルエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、水およびこれらの混合溶剤があげられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるため通
常−１０℃乃至１００℃で行われる。反応時間は反応温
度、反応試剤の種類によって異なるが、通常３０分乃至
４８時間である。反応終了後、本反応の目的化合物
（１）は、常法に従って反応混合物から採取される。た
とえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得
られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、
溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤
を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られ
る。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再
結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーによって更に精
製することができる。

【００５６】第８工程で使用される酸ハライド若しくは
縮合剤、使用される溶剤、反応温度、反応時間および反
応混合物から採取する方法は第１工程の場合と類似であ
る。このようにして得られた化合物（１２）は第９工程
で保護基のある場合には、保護基の除去反応に付し、Ｒ
¹³が水素原子の化合物を得て、化合物（８）と反応させ
ることによっても化合物（１）を得られる。保護基Ｒ¹³
の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の
技術で知られている方法によって除去される。例えばＲ
¹³がアセチル基の場合は、水酸化ナトリウム水溶液、水
酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液のようなア
ルカリにより除去される。Ｒ¹³がアリルオキシカルボニ
ル基である場合には触媒量のテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムの存在下に、２−エチルヘキサ
ン酸カリ、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、若しくは
水素化トリブチルスズにより除去される。Ｒ¹³がトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルの場合には、塩酸、硫酸、フッ化水素酸のような酸
により除去される。使用される溶剤としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、
エタノール、酢酸エチル、メチレンクロリド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水お
よびこれらの混合溶剤があげられる。反応時間は反応温
度、反応試剤の種類によって異なるが通常１５分乃至４
８時間である。反応終了後、Ｒ¹³が水素原子である化合
物（１２）は常法に従って反応混合物から採取すること
ができる。たとえば、反応混合液または反応混合液の溶
剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を
加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結
晶、再沈殿またはクロマトグラフィーによって更に精製
することが出来る。このようにして得られたＲ¹³が水素
原子である化合物（１２）は第５工程に示したものと同
様に化合物（８）との反応を行い、目的化合物（１）を
得ることが出来る。

【００５７】第１０工程では化合物（１３）と化合物
（１４）を塩基の存在下反応させて化合物（１５）が得
られる。使用される塩基としては化合物の他の部分に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩
基、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基があ
げられる。本工程で使用される溶剤は本反応に関与しな
ければ特に限定はなく、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチ
レンクロリド等およびこれらの混合溶剤があげられる。
反応温度は特に限定はないが、副反応を抑えるために比
較的低温で行うのが望ましく、通常は室温乃至１００℃
で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試剤の種類
によって異なるが、通常３０分間乃至７５時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物（１５）は常法に従っ
て反応混合物から採取することができる。たとえば反応
混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去
することによって得られる。得られた目的化合物は必要
ならば常法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィーなどによって更に精製することができる。

【００５８】第１１工程では化合物（１５）を化合物
（５）によりスルホニル化する工程で、第２工程と同様
にして化合物（１６）が得られる。

【００５９】第１２工程では化合物（１６）は第４工程
の場合と同様にして化合物（７）のメルカプタン塩と反
応させ、化合物（１７）が得られる。

【００６０】第１３工程では化合物（１７）をアミノ基
の保護基およびカルボキシ基の保護基の脱保護より、化
合物（１８）が得られる。Ｒ¹⁰の除去は第６工程の場合
と同様に行える。Ｒ¹⁴の除去はその種類によって異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法によって
除去される。Ｒ¹⁴がｔ−ブチル基、ベンツヒドリル基、
ｐ−メトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸、塩化水
素、臭化水素酸のような酸により除去される。ベンジ
ル、ベンツヒドリル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのような置換基を有するか若しくは有しない
ベンジル基である場合は水素およびパラジウム−炭素の
ような接触還元により除去される。アリル、２−クロロ
アリル基は触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムの存在下に、２−エチルヘキサン酸カ
リ、２−エチルヘキサン酸ナトリウム若しくは水素化ト
リブチルスズを反応させることにより除去される。本工
程においてＲ¹⁰の除去とＲ¹⁴の除去を別々に行なっても
良いが、同時に除去出来る保護基を選択することも出来
る。本工程で使用される溶剤としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないがメチレンクロリド、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、酢酸、トリフルオロ酢酸、水およびこれらの混
合溶剤があげられる。反応温度には特に限定はないが副
反応を抑えるため、通常−１０℃乃至１５０℃で行われ
る。反応時間は反応温度、反応試剤の種類によって異な
るが、通常１５分乃至７５時間である。反応終了後、本
反応の目的化合物（１８）は、常法に従って、塩あるい
はフリーの形で反応混合物から採取することができる。
たとえば塩の場合反応混合物の溶剤を留去し、不溶性の
溶剤で析出させ濾取することにより、フリー体の形で得
る場合中性条件での保護基の除去後、溶剤を留去するこ
とによって得ることが出来る。

【００６１】第１４工程では化合物（１８）をアルキル
化反応に付して化合物（１９）が得られる。本工程で使
用されるアルキル化試薬としてはギ酸−ホルマリン、ホ
ルマリン−シアノ水素化ほう素ナトリウム、ホルマリン
−水素−パラジウム炭素触媒、ホルマリン−水素−酸化
白金があげられる。使用される溶剤としては本反応に関
与しなければ特に限定はなく、ギ酸、酢酸、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メチレンクロ
リド、水およびこれらの混合溶剤があげられる。反応温
度に特に限定はないが副反応を抑えるため通常０℃乃至
１００℃で行われる。反応時間は反応温度、反応試剤の
種類によって異なるが、通常３０分乃至４８時間であ
る。反応終了後、本反応の目的化合物（１９）は常法に
従って反応混合物から採取される。不溶物がある場合は
不溶物を濾去し、濾液の溶剤を留去することによって得
られる。得られた化合物（１９）は必要ならば常法、た
とえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーによっ
て更に精製することができる。

【００６２】第１５工程では化合物（１９）に塩基の存
在下酸ハライドを反応させ酸無水物とした後に化合物
（２０）と反応させるか若しくは化合物（１９）を縮合
剤の存在下、化合物（２０）と反応させると目的化合物
（１）が得られる。第１５工程で使用される酸ハライド
若しくは縮合剤、使用される溶剤、反応温度、反応時間
および反応混合物から採取する方法は第１工程の場合と
同様に行える。

【００６３】第１６工程では化合物（１２）のＲ¹³が水
素原子であり、Ａ´がＡである化合物を塩基の存在下、
スルホニル化して化合物（２１）が得られる本工程で使
用されるスルホニル化試剤、塩基、使用される溶剤、反
応温度、反応時間および反応混合物から採取する方法は
第２工程の場合と同様に行える。

【００６４】第１７工程では化合物（２１）を化合物
（７）のメルカプタン塩と反応させ、化合物（１）が得
られる。本工程で使用されるメルカプタン塩、使用され
る溶剤、反応温度、反応時間および反応混合物から採取
する方法は第４工程の場合と同様に行える。

【００６５】

【発明の効果】４−メルカプトピロリジン誘導体は、優
れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物の２位側鎖部
分を構築する際、工業的に重要な中間体であることを見
い出した。

【００６６】

【実施例】以下本発明の化合物を実施例および参考例を
あげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参考
例中の核磁気共鳴スペクトルについては特にことわりの
ない限りテトラメチルシランを内部標準に用いて測定し
た。

【００６７】実施例１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン

【００６８】

【化１６】

【００６９】（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
１−メチル−２−〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ））ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン １−メチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（２００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）と混合し、
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ
リジン（２５７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１８６ｍｇ）、水（０．５ｍｌ）を入れて攪拌し
た後１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド塩酸塩（２６５ｍｇ）を加え室温で２
時間攪拌した。更に１−エチル−３−（ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ）を加え
室温で２時間攪拌し、その後１−エチル−３−（ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５３ｍ
ｇ）を加え攪拌し、室温で終夜放置した。反応混合物に
２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、溶剤
を減圧下で除いた。得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル２０ｇ、溶媒酢酸エチル／メタノー
ル ７／１→酢酸エチル／メタノール＝６／１）に付
し、目的画分を濃縮し、アモルファス状の標記化合物
（２５５ｍｇ）を得た。

【００７０】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
3304，1710，1637，1170 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：4.60-
4.70(1H,m), 4.45-4.60(1H,m), 4.10-4.30(1H,m), 3.50
-3.90(4H,m), 3.30-3.45(2H,m), 2.36,2.38(3H, s×2),
1.70-2.30(6H,m), 1.45(9H,s) （２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン （１）で得られた化合物（９４．３ｍｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し−１０℃で攪拌
し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０９４５ｍｌ）、
トリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ）を加え、同温で
３０分攪拌した。その後チオ酢酸（０．０４２８ｍｌ）
を加え、同温で３０分、室温で３０分攪拌した。溶剤を
留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナト
リウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル８．８ｇ、溶媒 酢酸エ
チル／メタノール＝１２／１）で精製し、目的化合物
（７０．６ｍｇ）を得た。

【００７１】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1690，1641，1171 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl₃)δppm ：4.50-
4.70(1H,m), 4.15-4.30(1H,m), 3.92-4.05(1H,m), 3.50
-3.85(3H,m), 3.35-3.48(1H,m), 3.05-3.20(2H,m), 2.7
5-2.85(1H,m), 2.57-2.88(2H,m), 2.36,2.35(3H,s×2),
2.30(3H,s), 1.65-2.28(2H,m), 1.45(9H,m) 実施例２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メ
チル−２−〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イ
ルカルボニル〕ピロリジン トリフルオロ酢酸塩

【００７２】

【化１７】

【００７３】実施例１で得られた化合物（７０．６ｍ
ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解し、０℃で３
０分攪拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を除いた後、
残渣をジエチルエーテルで洗い、溶媒をデカントして、
得られた残渣を減圧乾燥し、目的化合物（８０ｍｇ）を
得た。

【００７４】実施例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル〕ピロリジン

【００７５】

【化１８】

【００７６】（１） 実施例２で得られた化合物（８０
ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）と混合し、０℃
でジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ）、ク
ロロぎ酸ｐ−ニトロベンジル（４５．１ｍｇ）を順次加
え、０℃で３０分、室温で３０分攪拌した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで
２回抽出し、すべての有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル２．５ｇ、溶媒
酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し、目的化
合物（３８．９ｍｇ）を得た。

【００７７】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1723,1688,1639,1522,1448,1347 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl₃)δppm ：1.81-
2.60(3H,m), 2.30,2.31(3H, s×2), 2.40,2.55(3H,s×
2), 2.65-3.26(4H,m), 3.47-4.35(6H,m), 5.10-5.54(1
H,m), 5.20(2H,s), 7.51-7.53(2H,m), 8.20-8.24(2H,m) （２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−
２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン （２）−１． １−メチル−トランス−４−ヒドロキシ
−Ｌ−プロリン（１．５０ｇ）をジメチルホルムアミド
（１５ｍｌ）と混合し、（３Ｓ）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン塩酸塩
（３．１１ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．
３９ｇ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．１５ｍ
ｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（２．７６ｇ）を順次加え、
室温で１４時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶
液（７．２ｍｌ）を加えた後減圧下で溶媒を除き、溶媒
（酢酸エチル／メタノール＝６／1 ）８０ｍｌを加え、
固型分を濾別した。得られた濾液をクロマトカラム（シ
リカゲル１８８ｇ，溶媒 酢酸エチル／メタノール＝６
／１）に付し、必要な画分を濃縮し得られた残渣を塩化
メチレン２００ｍｌに溶かし濾過した。濾液を濃縮しア
モルファス状の標記化合物（２．４５ｇ）を得た。

【００７８】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
3292,1721,1637,1522,1347,854,740 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：8.21-
8.24(2H,m), 7.50-7.52(2H,m), 5.10-5.30(1H,m), 5.20
(2H,s), 4.50-4.60(1H,m), 4.25-4.40(1H,m), 3.80-3.9
0(1H,m), 3.70-3.80(2H,m), 3.35-3.70(3H,m), 2.39,2.
46(3H,s×2), 2.10-2.40(3H,m), 1.95-2.10(2H,m), 1.8
0-1.90(1H,m) （２）−２．参考例２で得られた化合物（５０．９ｍ
ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁させ、０℃でト
リエチルアミン（０．０３８ｍｌ）、次いでピバロイル
クロリド（０．０３４ｍｌ）を加え、０℃で２５分攪拌
した。その後（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン塩酸塩（８２．１ｍ
ｇ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン（０．０
４７ｍｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、
同温で１．７時間攪拌した。減圧下で溶媒を除いた後、
残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル３ｇ，溶媒 酢酸
エチル／メタノール＝１２／１）で精製し、（２Ｓ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（８５．９
ｍｇ）を得た。

【００７９】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1728,1639,1523,1347,1244,853,740 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl₃)δppm ：2.05(3
H,s), 2.37,2.39(3H,s×２）， １．７５−２．５０
（６Ｈ，ｍ）， ３．２５−３．９０（６Ｈ，ｍ），
４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ）， ４．９０−５．５
０（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ）， ７．５１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ８．２３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） （２）−３．（２）−２．で得られた化合物（６０．３
ｍｇ）をメタノール０．６ｍｌに溶解した後、０℃で２
規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１０５ｍｌ）を加
え、同温で２時間攪拌した。反応溶液と酢酸エチル３ｍ
ｌとの混合液をシリカゲルカラム（シリカゲル２．５
ｇ）に付し、酢酸エチル／メタノール＝５／１で溶出さ
れる画分から、アモルファス状の標記化合物（４０．２
ｍｇ）を得た。

【００８０】この化合物は、（２）−１．で得られた化
合物と、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
において完全に一致した。

【００８１】（３）（２）で得られた化合物（９７．８
ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし−
１０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（０．０７８ｍ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ）を順次加
え、同温で３０分間攪拌した。その後チオ酢酸（０．０
３５ｍｌ）を加え、−１０℃で３０分間、０℃で３０分
間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ，溶媒 酢酸
エチル／メタノール＝１５／１）で精製し、目的化合物
（７６．８ｍｇ）を得た。この化合物は実施例３−
（１）で得られた化合物と赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて完全に一致した。

【００８２】実施例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカル
ボニル〕ピロリジン

【００８３】

【化１９】

【００８４】（１）１−アリルオキシカルボニル−トラ
ンス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２．１５ｇ）
を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、窒
素気流中、氷冷下、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）
及び塩化ピバロイル（１．２３ｍｌ）を滴下によって加
え、同温で５分間攪拌した。次いで、塩化メタンスルホ
ニル（０．８５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．５２
ｍｌ）を、同温で、滴下によって加え、１５分間攪拌し
た後、（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノピロリジン塩酸塩（３．６２ｇ）及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍｌ）
の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）懸濁液を、同条
件下、滴下によって加え、室温で２時間攪拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で希釈して、水（５０ｍｌ）で２回、飽和食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。

【００８５】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製，シリカゲル６０，２００ｇ）に
付し、酢酸エチル／メタノール＝９５／５にて溶出した
画分より、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２
−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリ
ジン（３．３１ｇ）を得た。

【００８６】赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ν_max cm
^-1：1708,1648,1523,1448,1411,1348,1173 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.74-
1.88(1H,m), 2.05-2.65(3H,m), 3.06,3.07(3H,s×2),
3.31-3.58(2H,m), 3.63-4.03(3H,m), 4.10-4.39(2H,m),
4.45-4.67(3H,m), 5.02-5.41(5H,m), 5.81-5.96(2H,
m), 7.49-7.53(2H,m),8.19-8.24(2H,m) （２）（１）で得た化合物（３．２５ｇ）を、乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）に溶解し、チオ
酢酸カリウム（１．３７ｇ）を加え、窒素気流中７０℃
で７時間攪拌した。

【００８７】反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に
溶解し、１０％食塩水（２００ｍｌ）で２回、水（２０
０ｍｌ）で２回及び飽和食塩水（２００ｍｌ）の順で洗
浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。

【００８８】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製，シリカゲル６０，１５０ｇ）に
付し、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０〜５／
９５にて溶出した画分より、アモルファス状の目的化合
物（２．３０ｇ）を得た。

【００８９】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1701,1648,1523,1445,1409,1347,1114 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.77-
2.30(3H,m), 2.33,2.34(3H, s×2), 2.55-2.70(1H,m),
3.36-4.15(7H,m), 4.27-4.62(4H,m), 5.14-5.32(4H,m),
5.76-5.94(2H,m), 7.50(2H,d,J=8.6Hz), 8.20,8.23(2
H, d×2,J=8.6Hz) 実施例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３Ｓ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン

【００９０】

【化２０】

【００９１】実施例４で得た化合物（０．５２ｇ）、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
（０．０３５ｇ）及び酢酸（０．１４ｍｌ）を乾燥塩化
メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、室温で水
素化トリブチルすず（０．３０ｍｌ）を加え、同温で１
時間攪拌した。

【００９２】反応液を減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で２回及び飽
和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。水層を合せて、酢酸
エチル（３０ｍｌ）で３回抽出を行なった。全ての有機
層を合せて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。

【００９３】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク社製，シリカゲル６０，ｓｐ
ｈｅｒｉｃａｌ，２５ｇ）に付し、酢酸エチル／メタノ
ール＝９／１より溶出した画分から、アモルファス状の
目的物（０．２６ｇ）を得た。

【００９４】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1722,1692,1641,1522,1449,1409,1347 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.24-
1.41(1H,m), 1.61-1.90(2H,m), 2.05-2.48(2H,m), 2.3
1,2.32(3H, s×2), 2.52-2.76(1H,m), 3.07-4.50(9H,
m), 5.03-5.22(2H,m), 7.51,7.52(2H, d×2,J=8.6Hz),
8.19-8.24(2H,m) 実施例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン

【００９５】

【化２１】

【００９６】６−１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸

【００９７】

【化２２】

【００９８】（１）参考例３で得た化合物（２．２２
ｇ）をアニソール（１．１８ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温にて１時間
攪拌した。反応液に１，２−ジクロロエタン（３０ｍ
ｌ）を加えて減圧濃縮し、この残渣をｎ−ヘキサン（２
５ｍｌ）で２回、エチルエーテル（２５ｍｌ）で２回の
順でデカンテーションにより洗浄、真空乾燥した。

【００９９】この残渣を塩化メチレン（１５ｍｌ）に懸
濁させ、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．５７４ｍｌ）を加え、減圧濃縮、乾燥した。

【０１００】得られた残渣をぎ酸（０．３７４ｍｌ）及
びホルマリン（０．５２３ｍｌ）に溶解し、５５℃で１
時間３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、エチル
エーテル（３０ｍｌ）で２回、デカンテーションにより
洗浄した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク社製，コスモシール７５Ｃ₁₈−ＰＲＥ
Ｐ，４０ｇ）に付し、水により溶出した画分より、粉末
状の標記化合物（０．３３８ｇ）を得た。

【０１０１】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1699,1683,1622,1361,1307,1202,1116 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：2.16
-2.22(1H,m), 2.38(3H,s), 2.96-3.04(1H,m), 2.99(3H,
s), 3.69-3.78(2H,m), 4.06-4.10(1H,m), 4.22-4.28(1
H,m) （２）参考例４で得た化合物（０．９２ｇ）をアニソー
ル（０．３７ｍｌ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（１
０．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．１５ｍｌ）、ぎ酸（０．１３ｍｌ）及びホルマリ
ン（０．１７ｍｌ）を用いて、（１）と同様に反応、処
理、精製して、粉末状の標記化合物（０．１０ｇ）を得
た。

【０１０２】この化合物は、（１）で得られたものと、
赤外線吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルにおい
て一致した。

【０１０３】（３）−１．参考例５で得た化合物（０．
３１３ｇ）を乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）（０．０２３ｇ），水（１０ｍｌ）及び水素化ト
リブチルすず（０．５８２ｇ）を室温にて順次加え、同
温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化
メチレンを留去した後、水（２０ｍｌ）で希釈、エチル
エーテル（３０ｍｌ）で２回洗浄し、水層を減圧濃縮し
た。

【０１０４】この残渣を、逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ナカライテスク社製，コスモシール７５
Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ，１５ｇ）に付し、水により溶出した画
分より、粉末状の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
２−ピロリジンカルボン酸（０．１３６ｇ）を得た。

【０１０５】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1687,1605,1580,1440,1414,1307,1149 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：2.17
-2.23(1H,m), 2.39(3H,s), 2.79-2.87(1H,m), 3.44(1H,
d,d,J=12.6,5.8Hz), 3.83(1H,d,d,J=12.6,7.3Hz), 4.12
-4.19(1H,m), 4.24-4.28(1H,m) （３）−２．（３）−１で得た化合物（０．１３５ｇ）
を、ぎ酸（０．１１ｍｌ）及びホルマリン（０．１４ｍ
ｌ）に溶解し、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、エチルエーテル（２０ｍｌ）で２回、デカ
ンテーションにより洗浄した後、逆相シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ナカライテスク社製，コスモシー
ル７５Ｃ₁₈−ＰＲＥＰ，１０ｇ）に付し、水により溶出
した画分より、粉末状の標記化合物（０．１０ｇ）を得
た。

【０１０６】この化合物は、（１）で得られたものと、
赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて
一致した。

【０１０７】６−２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル〕ピロリジン

【０１０８】

【化２３】

【０１０９】（１）実施例６−１で得た化合物（１．０
０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン／乾燥アセトニトリル
＝２／１（３０ｍｌ）に懸濁させ、窒素気流中、氷冷下
トリエチルアミン（０．７１６ｍｌ）及び塩化ピバロイ
ル（０．６３６ｍｌ）を滴下によって加え、同温で３０
分間攪拌した。次いで、（３Ｓ）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン塩酸塩
（１．６３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．９４２ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液を、同温で滴下によって加え、同温で２時
間、室温にて１時間攪拌した。

【０１１０】反応混合物を減圧濃縮し、その残渣を酢酸
エチル（１００ｍｌ）で希釈、水（５０ｍｌ）及び飽和
食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

【０１１１】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製，シリカゲル６０，１００ｇ）に
付し塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝４５／４
５／１０にて溶出した画分より、アモルファス状の目的
化合物（１．６４ｇ）を得た。

【０１１２】この化合物は実施例３−（１）で得られた
ものと、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル
において一致した。

【０１１３】（２）実施例６−１で得た化合物（０．０
８４ｇ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍ
ｌ）に懸濁させ、窒素気流中、トリエチルアミン（０．
０６３ｍｌ）及び塩化ピバロイル（０．０５６ｍｌ）を
−１０℃で滴下によって加え、同温で３０分間攪拌し
た。反応混合物を（３Ｓ）−（−）−３−アミノピロリ
ジン（０．０５４ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３
ｍｌ）溶液に、窒素気流中、−１０℃で滴下によって加
え同温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１８３ｍｌ）及びクロロぎ酸
ｐ−ニトロベンジル（０．２２３ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（２ｍｌ）溶液を、氷冷下、適下によって加
え、室温で１時間攪拌した後、氷冷下一夜放置した。

【０１１４】この反応混合物を、（１）と同様に処理、
精製を行なうことにより、アモルファス状の目的化合物
（０．９６６ｇ）を得た。

【０１１５】この化合物は、実施例３−（１）で得られ
たものと、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクト
ルにおいて一致した。

【０１１６】実施例７ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジ
ン

【０１１７】

【化２４】

【０１１８】（１）実施例３の（２）−１で得た（２
Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−［（３
Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン
（２．７４ｇ）を乾燥アセトニトリル２７ｍｌに溶解
し、氷冷下トリエチルアミン８４７ｍｇ、次いで塩化メ
タンスルホニル９５９ｍｇを加え、氷冷下１０分攪拌し
た。溶媒を減圧下で除いた後、残渣を塩化メチレン２０
０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル９２ｇ、溶出液 酢酸エチル／メタノー
ル＝８：１→６：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メタンスルホニルオキシ−１−メチル−２−［（３Ｓ）
−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（２．２
７ｇ）を得た。 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：1721,1641,15
22,1348,853,740 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl₃)δppm ：8.23(2
H,d,J=7.0Hz),7.51(2H,d,J=7.0Hz),5.21(2H,S),5.28-5.
21(1H,m),5.16-5.01(1H,m),4.40-4.20(1H,m),3.95-3.35
(7H,m),3.03(3H,s),2.72-2.62(1H,m),2.42,2.39(3H,s×
2),2.37-1.80(3H,m)。

【０１１９】（２）（１）で得られた化合物（４１０ｍ
ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２．０５ｍｌ）に溶
解し、チオ酢酸カリウム（７４７ｍｇ）を加え、７０℃
で４５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、得られた残
渣は塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した後、す
べての有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル１９ｇ，溶出液 酢酸エチル：メタノール＝１５：
１）で精製し、目的化合物（２８３ｍｇ）を得た。この
化合物は実施例３−（１）で得られた化合物と赤外線吸
収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致
した。

【０１２０】参考例１ １−メチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン

【０１２１】

【化２５】

【０１２２】トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（２０．０ｇ）を酢酸１７０ｍｌ，水１００ｍｌの混合
溶媒に溶解した後３７％ホルマリン水溶液１３．２ｍ
ｌ、酸化白金１ｇを加え３０℃で２．５時間水素添加し
た。酸化白金を濾別した後減圧下で溶媒を除き、アセト
ン５００ｍｌを加え粉末化した後アセトンを捨て、更に
粉末をアセトン５００ｍｌで２回洗浄した。得られた粉
末を減圧乾燥し、標記化合物（２１．１ｇ）を得た。

【０１２３】 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：3259, 1629 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：4.62
-4.65(1H,m), 4.19(1H,dd,J=7.6,11.1Hz), 3.95(1H,dd,
J=4.7,13.0Hz), 3.17-3.22(1H,m),3.04(3H,s), 2.45-2.
51(1H,m), 2.20-2.28(1H,m) 参考例２ Ｎ−メチル−トランス−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン

【０１２４】

【化２６】

【０１２５】（１）参考例１で得られた化合物（７．２
６ｇ）を０．１規定過塩素酸（酢酸溶媒）に溶解した後
無水酢酸（９．４４ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌
した。反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍ
ｌ）を加えた後、溶媒を留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ，溶媒アセト
ニトリル／水＝６／１）で精製することにより、標記化
合物（７．３１ｇ）を得た。

【０１２６】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1740, 1634, 1243 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：2.15
(3H,s), 2.35-2.45(1H,m), 2.62-2.68(1H,m), 3.05(3H,
s), 3.39-3.43(1H,m), 4.12(1H,dd,J=5.3Hz,13.8Hz),
4.27(1H,dd,J=7.3Hz,11.3Hz), 5.40-5.43(1H,m) （２）トランス−４−アセトキシ−Ｌ−プロリン（４０
０ｍｇ）を酢酸３．４ｍｌ，水２．０ｍｌの混合溶媒に
溶解した後、３７％ホルマリン水溶液０．２０ｍｌ、酸
化白金１８ｍｇを加え、室温で３時間水素添加した。酸
化白金を濾別した後減圧下で溶媒を除き、得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１４ｇ，溶媒
アセトニトリル／水＝５：１）で精製し、粉末状の標
記化合物（４１０ｍｇ）を得た。この化合物は、参考例
２−（１）で得られた化合物と赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０１２７】参考例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−（４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン

【０１２８】

【化２７】

【０１２９】（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（７．
５０ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９．４４ｍｌ）及び
４−メトキシベンジルクロリド（８．８３ｍｌ）を窒素
気流中、室温にて順次加え、７０℃で１５時間攪拌し
た。

【０１３０】反応液を１５％食塩水（５００ｍｌ）で希
釈し、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出、有機層を飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。

【０１３１】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク社製，シリカゲル６０，ｓｐ
ｈｅｒｉｃａｌ３５０ｇ）に付し、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝２０／８０にて溶出した画分より、油状の（２
Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン（１０．２８ｇ）を得た。

【０１３２】赤外線吸収スペクトル (CHCl₃)ν_max c
m^-1：1741,1692,1518,1405,1247,1175,1158 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.34,
1.45(9H,s×2), 2.00-2.31(3H,m), 3.49(1H,d,d,J=43.
8,11.6Hz), 3.62(1H,d,d,J=11.6,4.4Hz), 3.81(3H,s),
4.38-4.49(2H,m), 5.00-5.21(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.6H
z),7.29(2H,d,J=8.6Hz) （２）（１）で得た化合物（４．００ｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、氷冷
下でトリエチルアミン（１．８１ｍｌ）及び塩化メタン
スルホニル（１．０１ｍｌ）を順次、滴下によって加え
同温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。

【０１３３】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製，シリカゲル６０，１００ｇ）に
付し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０にて溶出
した画分より、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（４．８５ｇ）を得た。

【０１３４】赤外線吸収スペクトル（CHCl₃)ν_max c
m^-1：1740,1695,1610,1512,1400,1365,1340,1242 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.35,
1.46(9H,s×2), 2.17-2.26(1H,m), 2.52-2.67(1H,m),
3.03(3H,s), 3.68-3.87(1H,m), 3.74(1H,d,d,J=12.9,4.
1Hz), 3.81(3H,s), 4.39-4.51(1H,m), 5.02-5.22(3H,
m), 6.87-6.90(2H,m),7.27-7.30(2H,m) （３）（２）で得た化合物（３．８１ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、チオ酢
酸カリウム（１．５２ｇ）を加え、窒素気流中６０℃で
２時間３０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５
０ｍｌ）で希釈し、１５％食塩水（２００ｍｌ），水
（２００ｍｌ），飽和食塩水（２００ｍｌ）の順に洗浄
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

【０１３５】この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製，シリカゲル６０，１５０ｇ）に付
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜８０／２
０にて溶出した画分より、油状の標記化合物（２．３５
ｇ）を得た。

【０１３６】赤外線吸収スペクトル（CHCl₃)ν_max c
m^-1：1741,1688,1610,1513,1400,1242,1175,1147 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.34,
1.45(9H,s×2), 1.89-1.99(1H,m), 2.29(3H,s), 2.63-
2.77(1H,m), 3.27-3.38(1H,m), 3.81(3H,s), 3.90-4.01
(2H,m), 4.28-4.42(1H,m), 5.00-5.24(2H,m), 6.87,6.8
8(2H,d×2,J=8.4Hz), 7.29,7.30(2H,d×2,J=8.4Hz) （４）（１）で得た化合物（３５１ｍｇ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、窒素気流中、トリフ
ェニルホスフィン（３９３ｍｇ）を加え、次いで氷冷
下、ジエチルアゾジカルボキシレート（２３１μｌ）を
滴下によって加え、同温で３０分間攪拌した後、チオ酢
酸（１０７μｌ）を氷冷下滴下によって加え、室温で３
時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル（５０
ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（２５ｍ
ｌ）の順で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。

【０１３７】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製，シリカゲル６０，４０ｇ）に付
し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０にて溶出し
た画分より、油状の標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。

【０１３８】本化合物は、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、（３）で得た化合物と完全
に一致した。

【０１３９】参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）−１−トリフェニルメチ
ルピロリジン

【０１４０】

【化２８】

【０１４１】（１）トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プ
ロリン（１．３１ｇ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍｌ）
に懸濁させ、トリメチルクロロシラン（４．４４ｍｌ）
を加え、３０分間加熱還流し、トリエチルアミン（４．
８５ｍｌ）の乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加
え、更に１時間加熱還流した後、乾燥メタノール（０．
６１ｍｌ）、塩化トリフェニルメチル（２．７９ｇ）及
びトリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を順次、氷冷下滴
下によって加え、室温にて一夜攪拌した。反応混合物
に、メタノール（５０ｍｌ）を室温にて加え、同温で１
時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣をエチルエーテル
（５０ｍｌ）で希釈、５％−クエン酸水溶液（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）の順で抽出を行ない、
水層を合せて２０％−クエン酸水溶液でｐＨを６．４１
に調整した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出、有機層
を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。

【０１４２】この残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）に懸
濁させ、氷冷下５％−クエン酸水溶液（２５ｍｌ）を加
えた後、有機層と水層とを分離した。この水層を、酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出し、全ての有機層を合せて飽
和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮して、粉末状の１−トリフェニルメチ
ル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．４
０ｇ）を得た。

【０１４３】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1717,1640,1489,1449,1242,1210,1086 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δppm ：
0.54-0.62(1H,m), 1.55-1.60(1H,m), 2.23-2.28(1H,m),
3.35-3.40(1H,m), 3.62(1H,d,J=9.2Hz), 4.23-4.31(1
H,m), 7.17-7.50(15H,m) （２）（１）で得た化合物（１．６５ｇ）を、乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、トリ
エチルアミン（１．２９ｍｌ）及び４−メトキシベンジ
ルクロリド（１．２０ｍｌ）を用い、参考例３−（１）
と同様に反応，処理，精製を行なって、アモルファス状
の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）−１−トリフェニルメチ
ルピロリジン（１．５６ｇ）を得た。

【０１４４】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1737,1613,1515,1489,1449,1249,1161 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：0.52(1
H,d,J=7.9Hz), 1.00-1.07(1H,m), 1.89(1H,d,d,d,J=13.
0,6.6,2.9Hz), 2.68(1H,d,d,J=11.6,5.0Hz), 3.76(1H,
d,d,J=11.6,6.6Hz), 3.81(3H,s), 3.96(1H,d,d,J=9.1,
2.9Hz), 4.33-4.41(1H,m), 4.95-5.03(2H,m), 6.87-6.9
0(2H,m), 7.14-7.40(11H,m), 7.53-7.59(6H,m) （３）（２）で得た化合物（１．４８ｇ）を、乾燥テト
ラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（０．４６ｍｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．２
６ｍｌ）を用い、参考例３−（２）と同様に反応，処
理，精製を行ない、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｒ）−
４−メタンスルホニルオキシ−２−（４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル）−１−トリフェニルメチルピロ
リジン（１．５２ｇ）を得た。

【０１４５】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1737,1613,1515,1489,1449,1249,1161,1087 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.12-
1.20(1H,m), 1.99-2.04(1H,m), 2.79(3H,s), 2.99(1H,
d,d,J=12.1,5.2Hz), 3.81(3H,s), 3.89(1H,d,d,J=12.1,
7.3Hz), 3.98-4.00(1H,m), 4.99(2H,s), 5.14-5.21(1H,
m), 6.88-6.91(2H,m), 7.14-7.27(11H,m), 7.49-7.52(6
H,m) （４）（３）で得た化合物（１．５０ｇ）を、乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、チオ
酢酸カリウム（０．６ｇ）を用い、参考例３−（３）と
同様に反応，処理，精製を行ない、アモルファス状の標
記化合物（０．９８ｇ）を得た。

【０１４６】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1740,1691,1515,1449,1249,1163,1133,1033 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.42-
1.48(1H,m), 1.76-1.84(1H,m), 2.15(3H,s), 2.40-2.49
(1H,m), 3.29-3.39(1H,m), 3.56-3.63(1H,m), 3.82(3H,
s), 4.01(1H,d,d,J=9.5,4.1Hz), 6.88-6.94(2H,m), 7.1
4-7.36(11H,m),7.50-7.57(6H,m) 参考例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１，２−ビス（ア
リルオキシカルボニル）ピロリジン

【０１４７】

【化２９】

【０１４８】（１）１−アリルオキシカルボニル−トラ
ンス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（８．９５ｇ）
を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）
に溶解し、臭化アリル（４．３ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（８．７ｍｌ）を窒素気流中、
室温にて滴下によって加え、６０℃で１時間３０分間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈
し、１５％食塩水（３００ｍｌ）で３回、水（３００ｍ
ｌ）で２回及び飽和食塩水（３００ｍｌ）の順で洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。

【０１４９】この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製，シリカゲル６０，２５０ｇ）に
付し、シクロヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜３５
／６５にて溶出した画分より、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−
１，２−ビス（アリルオキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピロリジン（７．８８ｇ）を得た。

【０１５０】赤外線吸収スペクトル（film) ν_max c
m^-1：1749,1706,1690,1436,1413,1343,1275,1191 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：2.05-
2.15(1H,m), 2.29-2.45(2H,m), 3.55-3.71(2H,m), 4.50
-4.69(6H,m), 5.16-5.36(4H,m), 5.81-5.98(2H,m) （２）（１）で得た化合物（７．０ｇ）を、乾燥テトラ
ヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（４．５６ｍｌ）及び塩化メタンスルホニル（２．５５
ｍｌ）を用い、参考例３−（２）と同様に反応，処理，
精製を行ない、油状の（２Ｓ，４Ｒ）−１，２−ビス
（アリルオキシカルボニル）−４−メタンスルホニルオ
キシピロリジン（９．１ｇ）を得た。

【０１５１】赤外線吸収スペクトル（film) ν_max c
m^-1：1748,1709,1411,1359,1193,1174,1130 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：2.26-
2.35(1H,m), 2.62-2.76(1H,m), 3.06(3H,s), 3.78-3.98
(2H,m), 4.51-4.67(5H,m), 5.19-5.37(5H,m),5.82-5.98
(2H,m) （３）（２）で得た化合物（２．０ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸
カリウム（１．３７ｇ）を用い、参考例３−（３）と同
様に反応，処理，精製を行ない、油状の標記化合物
（１．３５ｇ）を得た。

【０１５２】赤外線吸収スペクトル（film) ν_max c
m^-1：1751,1709,1407,1355,1269,1188,1169,1124 核磁気共鳴スペクトル（400MHz，CDCl₃)δppm ：1.97-
2.08(1H,m), 2.33(3H,s),2.71-2.84(1H,m), 3.38-3.44
(1H,m), 3.96-4.13(2H,m), 4.40-4.47(1H,m), 4.52-4.7
1(4H,m), 5.17-5.36(4H,m), 5.79-6.00(2H,m) 参考例６ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン

【０１５３】

【化３０】

【０１５４】（１）実施例３で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４
−アセチルチオ−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（８７８ｍｇ）
をジオキサン１ｍｌに溶解し、１０％塩酸−メタノール
６ｍｌを加え、５０℃で２時間、６０℃で３時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。水層は酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出
した。すべての有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去し、アモルファス状の標記化合
物（７５３ｍｇ）を得た。

【０１５５】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1703,1655,1522,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，DMSO-d₆)δppm ：1.65
-3.85(15H,m), 3.85-4.20(2H,m), 5.19(2H,s), 7.62(2
H,d,J=8.30Hz), 7.70-7.90(1H,m), 8.20-8.30(2H,m) (2) 実施例３で得た化合物（１０．４ｇ）をメタノール
（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（６．１ｍｌ）を滴下によって加え、同温で１
０分間攪拌した後、１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）を氷冷下、
滴下によって加えた。

【０１５６】この反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水の順で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで脱水、減圧濃縮、乾燥することにより、ア
モルファス状の標記化合物（９．１８ｇ）を得た。

【０１５７】このものは、赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴スペクトルにおいて（１）で得られたものと
一致した。

【０１５８】参考例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−メチルピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１５９】

【化３１】

【０１６０】参考例６で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メル
カプト−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−メチルピロリジンを用い、特開平５−３３９
２６９の実施例４５に記載された方法に従って標記化合
物を得た。

【０１６１】 紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm：297 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：3390,1760,16
55,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：１．
２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）， １．２９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）， １．９５−２．３０
（１Ｈ，ｍ）， ２．３０−２．７０（２Ｈ，ｍ），
２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）， ３．１５
−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．２７−３．４０（１
Ｈ，ｍ）， ３．４６−３．４９（１Ｈ，ｍ）， ３．
５０−４．３５（１０Ｈ，ｍ）， ４．４５−４．６５
（１Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:26） (Ｃ０７Ｄ 403/06 207:12 233:56） (Ｃ０７Ｄ 403/06 207:12 239:04） (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 竹林 ▲とよ▼矩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 福原 浩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 を有する４−メルカプトピロリジン誘導体。式中、Ｒ¹
   はアシル基を示し、Ｒ² はアミノ基の保護基、水素原子
   または低級アルキル基を示す。Ａは次の一般式または
   で示されるいずれかの基を示す。 一般式 【化２】 （式中、ｎは２または３のいずれかを示し、Ｒ³ は置換
   基を有するか若しくは有しない低級アルキル基または−
   Ｃ（＝ＮＲ⁴ ）Ｒ⁵ 基（式中、Ｒ⁴ はイミノ基の保護基
   を示し、Ｒ⁵ は水素原子または低級アルキル基を示す）
   を示す。） 一般式 【化３】 （式中、ｍは１または２を示し、ｌは０または１を示
   し、Ｒ⁶ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁷
   はアミノ基の保護基または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹ 基（式
   中、Ｒ⁸ はイミノ基の保護基を示し、Ｒ⁹ は水素原子ま
   たは低級アルキル基を示す）を示す。）
2. 【請求項２】 式（１） 【化４】 を有する４−メルカプトピロリジン誘導体。式中、Ｒ¹
   は低級アルカノイル基又は芳香族アシル基を示し、Ｒ²
   は低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルカルボ
   ニル基、置換基を有するか若しくは有しないベンジルオ
   キシカルボニル基、水素原子または低級アルキル基を示
   す。Ａは次の一般式またはで示されるいずれかの基
   を示す。 一般式 【化５】 （式中、ｎは２または３のいずれかを示し、Ｒ³ は置換
   基を有するか若しくは有しない低級アルキル基または−
   Ｃ（＝ＮＲ⁴ ）Ｒ⁵ 基（式中、Ｒ⁴ は低級アルコキシカ
   ルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、置換基を有
   するか若しくは有しないベンジルオキシカルボニル基を
   示し、Ｒ⁵ は水素原子または低級アルキル基を示す）を
   示す。） 一般式 【化６】 （式中、ｍは１または２を示し、ｌは０または１を示
   し、Ｒ⁶ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁷
   は置換基を有するか若しくは有しないベンジルオキシカ
   ルボニル基、または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹ 基（式中、Ｒ
   ⁸ は置換基を有するか有しないベンジルオキシカルボニ
   ル基を示し、Ｒ⁹ は水素原子または低級アルキル基を示
   す）を示す。）
3. 【請求項３】 式（１） 【化７】 を有する４−メルカプトピロリジン誘導体。式中、Ｒ¹
   はアセチル基又はベンゾイル基を示し、Ｒ² はメチル
   基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、又はアリ
   ルオキシカルボニル基を示し、Ａは次の一般式または
   で示されるいずれかの基を示す。 一般式 【化８】 （式中、ｎは２または３のいずれかを示し、Ｒ³ は２−
   （４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル
   基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベンジル
   オキシカルボニルアセトイミドイル基、カルバモイルメ
   チル基、又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
   ル基を示す。） 一般式 【化９】 （式中、ｍは１または２を示し、ｌは０を示し、Ｒ⁶ は
   水素原子またはメチル基を示し、Ｒ⁷ は４−ニトロベン
   ジルオキシカルボニル基、Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
   シカルボニルアセトイミドイル基、Ｎ−４−ニトロベン
   ジルオキシカルボニルホルムイミドイル基、アリルオキ
   シカルボニル基、Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイ
   ミドイル基、又はＮ−アリルオキシカルボニルホルムイ
   ミドイル基を示す。）