JPH07228570A - ４−メルカプトピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の合成
中間体。 【構成】 式 【化１】 を有する４−メルカプトピロリジン誘導体。式中Ｒ¹ は
アシル基を示し、Ｒ² はＨ、保護基、アルキル基を示
し、Ａはピペリジル基などを示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有するカルバ
ペネム系抗菌剤の２位側鎖を構築するための有用な原料
である４−メルカプトピロリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＥＰ−５１８５５８−Ａ１公報（ヨーロ
ッパ特許出願公開公報）において、優れた抗菌活性を有
するカルバペネム化合物の２位側鎖の原料となる４−
（４−メトキシベンジルチオ）ピロリジン誘導体が開示
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、メルカプト基
の保護基である４−メトキシベンジル基は、必ずしも温
和な条件下、効率的に除去できるわけでなく、カルバぺ
ネム系抗菌剤の製造において好ましい中間体とは言えな
い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、式（１）

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ はアシル基を示し、Ｒ² はア
ミノ基の保護基、水素原子または低級アルキル基を示
す。Ａは次の一般式またはで示されるいずれかの基
を示す。

【０００７】一般式

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、ｎは２または３のいずれかを示
し、Ｒ³ は置換基を有するか若しくは有しない低級アル
キル基または−Ｃ（＝ＮＲ⁴ ）Ｒ⁵ 基（式中、Ｒ⁴ はイ
ミノ基の保護基を示し、Ｒ⁵ は水素原子または低級アル
キル基を示す）を示す。） 一般式

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、ｍは１または２を示し、ｌは０ま
たは１を示し、Ｒ⁶ は水素原子または低級アルキル基を
示し、Ｒ⁷ はアミノ基の保護基または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）
Ｒ⁹ 基（式中、Ｒ⁸ はイミノ基の保護基を示し、Ｒ⁹ は
水素原子または低級アルキル基を示す）を示す。）〕を
有する４−メルカプトピロリジン誘導体が、カルバペネ
ム系抗菌剤の優れた中間体であることを見い出し、本発
明を完成した。

【００１２】式（１）の説明において、Ｒ¹ のアシル基
は、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級アルカノイル基、ベンゾイル、トルオイル、クロロ
ベンゾイルのような芳香族アシル基があげられる。

【００１３】Ｒ² ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ およびＲ⁹ の低級アルキ
ル基ならびにＲ³ の置換基を有してもよいアルキルのア
ルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
があげられる。

【００１４】Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ のアミノ基お
よびイミノ基の保護基は、例えばメトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルのような置換基を有するか若しくは
有しない低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカ
ルボニル、２−クロロアリルオキシカルボニル、ビニル
オキシカルボニルのような置換基を有するか若しくは有
しない低級アルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、トリメチルベンジルオキ
シカルボニルのような置換基を有するか若しくは有しな
いベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

【００１５】Ｒ³ の低級アルキル基上の置換基としては
保護されているか若しくはされていないヒドロキシ、シ
アノ、オキソ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、保
護されているか若しくはされていないカルボキシル、保
護されているか若しくはされていないアミノ基があげら
れる。ヒドロキシおよびカルボキシル基の保護基として
は４−ニトロベンジルオキシカルボニル、アルリオキシ
カルボニル基があげられ、アミノ基の保護基としては前
述の保護基があげられる。

【００１６】式（１）における好適なＲ¹ はアセチル、
プロピオニル、ベンゾイル基であり、特に好適にはアセ
チル基である。

【００１７】Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ の好適な低
級アルキル基はメチル、エチル基であり、Ｒ² 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ における特に好適な低級アルキル基はメチル
基である。

【００１８】Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ のアミノ基および
イミノ基の好適な保護基は４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル基であり特に好適には４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルおよびアリルオキシカルボニル基である。

【００１９】Ｒ³ の低級アルキル基上の好適な置換基と
してはヒドロキシ、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシ基、カルバモイル基、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ基があげられ、特に好適には、ヒドロキシ、４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ基、カルバモイ
ル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基である。

【００２０】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としてはｎは２を示し、Ｒ¹ がアセチル基
またはベンゾイル基であり、Ｒ² が４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基またはメチル基であり、Ｒ³ が２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル
基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベンジル
オキシカルボニルホルムイミドイル基、Ｎ−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化
合物；ｎは３を示し、Ｒ¹ がアセチル基またはベンゾイ
ル基であり、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはメチル基であり、Ｒ³ がカルバモイルメチル
基、４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル基、２
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルホルムイミドイル基、Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である
化合物。

【００２１】特に好適な化合物（１）としてはｎは２を
示し、Ｒ¹ がアセチル基であり、Ｒ² が４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル基またはメチル基であり、Ｒ³ が
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、Ｎ−４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化合物
であり、ｎは３を示し、Ｒ¹ がアセチル基であり、Ｒ²
が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基またはメチル
基であり、Ｒ₃ がカルバモイルメチル基、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルメチル基、Ｎ−４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である化合
物。

【００２２】Ａが一般式で示される基を有する好適な
化合物（１）としては、ｍは１または２を示し、ｌが０
または１を示し、Ｒ¹ がアセチル基またはベンゾイル基
であり、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基
またはメチル基であり、Ｒ⁶が水素原子、メチル基であ
り、Ｒ⁷ が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｎ
−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイ
ル基、Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセト
イミドイル基である化合物。

【００２３】特に好適な（１）としてはｍは２を示し、
ｌが０を示し、Ｒ¹ がアセチルチオまたはベンゾイル基
であり、Ｒ² が４−ニトロベンジルオキシカルボニル基
またはメチル基であり、Ｒ⁶ が水素原子であり、Ｒ⁷ が
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、Ｎ−４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイル基である
化合物；ｍは１を示し、ｌが０を示し、Ｒ¹ がアセチル
またはベンゾイル基であり、Ｒ² が４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基またはメチル基であり、Ｒ⁶ が水素
原子またはメチル基であり、Ｒ⁷ が４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、Ｎ−
４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミドイル
基、Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミドイル基、
Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミド
イル基、Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド基で
ある化合物である。

【００２４】式（１）で示される４−メルカプトピロリ
ジン誘導体には２位および４位の不斉炭素に基づく立体
異性体が存在し、これら異性体が便宜上すべて単一の式
で示されているが、本発明はこれら異性体を含むもので
ある。しかしながら、カルバペネム系抗菌剤の中間体と
して好適なものとしては２位および４位の配位が〔２
Ｓ，４Ｓ）配位の化合物をあげることができる。

【００２５】好適な化合物の例を具体的に以下に示す。

【００２６】１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−
イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン ２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルホルムイミ
ドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−カ
ルバモイルメチルホモピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン ８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシ
エチル〕ホモピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）ホモピ
ペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピロリジン １０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン １３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリ
ジン １４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
ホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン １８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン １９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔４−
（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミ
ドイルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−〔４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイルアミノ）ピペリジン−１−イルカルボニル〕−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン ２２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカル
ボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン ２３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンゾイルチオ−２−〔４
−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイ
ミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン ２４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン ２５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔４−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアセトイミドイル）ホモピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン ２６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ２７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル〕−１−メチルピロリジン ２８．（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕−４−ベンゾイルチオ
ピロリジン ２９．（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（３Ｓ）−アリルオキシ
カルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル〕−
１−メチル−４−ベンゾイルチオピロリジン ３０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ３１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−アリルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル〕−１−メチルピロリジン ３２．（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−２−〔（３Ｒ）−
３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕−４−ベンゾイルチオ
ピロリジン ３３．（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔（３Ｒ）−３−（アリル
オキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−メチル−４−ベンゾイルピロリジン ３４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ３５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ３６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ３７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ３８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ３９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイルアミノ）ピロリジン−１
−イルカルボニル〕ピロリジン ４０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ４１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−
メチルピロリジン ４２．（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ４３．（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−アリルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イルカルボニル〕−１−メチルピロリジン ４４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル〕ピロリジン ４５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−メチ
ルピロリジン ４６．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ４７．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ４８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン ４９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕ピロリジン ５０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イ
ルカルボニル〕ピロリジン ５１．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕−１−メチ
ルピロリジン ５２．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ５３．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｒ）−３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルホルムイミドイル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
ロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ５４．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルアセトイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−メチルピロリジン ５５．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｒ）−３−（Ｎ−アリルオキシカルボニルホルムイミド
イル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−メチルピロリジン ５６．（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ５７．（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピ
ロリジン ５８．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−〔（３
Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン ５９．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル〕ピロリジン ６０．（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル
〔３−（Ｎ−４−ニトロベンジルオキシカルボニルアセ
トイミドイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロ
リジン 式（１）で表わされる４−メルカプトピロリジン誘導体
は以下に示す反応経路ＩおよびIIによって製造すること
ができる。

【００２７】

【化７】

【００２８】上記式中（Ｒ¹ ，Ｒ² およびＡは前述した
ものと同意義であり、Ｒ¹⁰はアミノ基の保護基を示し、
例えばｔ−ブトキシカルボニル、２，２−ジブロモエチ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニルのような置換基を有するか若しくは有し
ない低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボ
ニル、２−クロロアリルオキシカルボニルのような置換
基を有するか若しくは有しない低級アルケニルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ト
リメチルベンジルオキシカルボニルのような置換基を有
するか若しくは有しないベンジルオキシカルボニル基が
挙げられる。Ｒ¹¹はメチル、エチル、トリフロロメチル
のような置換基を有するか若しくは有しない低級アルキ
ル基、フェニル、トリルのようなアリール基があげられ
る。Ａ′はＡと同意義であるか若しくは一般式および
におけるＲ³ およびＲ⁷における保護基のない基を示
す。またＭはナトリウム、カリウムのような塩を示す。

【００２９】次に反応系路ＩおよびIIについて各工程毎
に説明する。

【００３０】第１工程 化合物（２）に塩基の存在下酸ハライドを反応させ酸無
水物とした後に化合物（３）を反応させるかもしくは化
合物（２）を縮合剤の存在下、化合物（３）と反応させ
ると化合物（４）が得られる。

【００３１】第２工程 化合物（４）を塩基の存在下、化合物（５）と反応させ
ると化合物（６）が得られる。

【００３２】第３工程 化合物（２）に酸ハライドを反応させ酸無水物とした
後、塩基の存在下化合物（５）を反応させ、次いで化合
物（３）を反応させると化合物（６）が得られる。

【００３３】第４工程 化合物（６）に化合物（７）を反応させると目的化合物
（１）が得られる。なお、必要に応じてＡ′に保護基が
必要な場合、この反応の前若しくは後に保護基を導入す
ることもできる。反応経路Ｉにおいて得られる化合物
（１）はＲ² がアミノ基の保護基である化合物である。

【００３４】第５工程 Ａ′がＡと同一である場合、化合物（４）に化合物
（８）を反応させることによっても化合物（１）が得ら
れる。

【００３５】第６工程 化合物（９）をアミノ基の保護基Ｒ¹⁰の除去反応により
化合物（１０）が得られる。

【００３６】第７工程 化合物（１０）をアルキル化反応することにより目的化
合物（１）が得られる。反応経路IIにおいて得られる化
合物（１）はＲ² が水素原子である化合物若しくは低級
アルキル基である化合物である。

【００３７】第１工程において使用される酸ハライドと
してはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、ク
ロル炭酸イソブチル、ピバロイルクロリドなどをあげる
ことが出来るが、これらの試剤のうちでは特にピバロイ
ルクロリドが好適である。酸無水物法において使用する
塩基は第２工程で使用する塩基と同意義を示す。第一工
程で使用する縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のようなカルボジ
イミド類、ジエチルホスホロシアニデート、ジフェニル
ホスホリルアジドがあげられ、カルボジイミド類を用い
る場合１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと併用しても
良く、これらの試剤のうちでは特に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、ジエチルホスホロシアニデートが好適である。第１
工程で使用される溶剤としては本反応に関与しなければ
特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水又はこれらの混合溶剤があげられる。

【００３８】第１工程の酸無水物を作るための反応温度
は通常−４０℃乃至室温であり、反応時間は数分乃至２
４時間である。ここに得られる酸無水物に（３）を加え
てからの反応および化合物（２）と（３）を縮合剤の存
在下の反応における反応温度には特に限定はないが、副
反応を抑えるため比較的低温で行うのが望ましく通常は
−４０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試薬の種類によって異なるが、通常１５分間乃
至７５時間である。反応終了後、本反応の目的化合物
（４）は、常法に従って反応混合物から採取することが
できる。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を
留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加
え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得
られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、
再沈殿またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することが出来る。このようにして得られた化合物
（４）は第２工程において常法に従って、塩基の存在
下、スルホニル化される。第２工程で使用されるスルホ
ニル化試剤すなわち化合物（５）としてメタンスルホニ
ルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドがあげられ、これ
らの試剤のうちではメタンスルホニルクロリド、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドが好適である。また使用され
る塩基としては化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−メ
チルアミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム等の無機塩があげられる。第２工程で
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、メチレンクロリド、クロロホル
ム、ジオキサン等およびこれらの混合溶剤があげられ
る。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるた
めには比較的低温で行うのが望ましく、通常は−２０℃
乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温度、反応
試剤の種類によって異なるが、通常１５分間乃至７５時
間である。反応終了後、本反応の目的化合物（６）は、
常法に従って反応混合物から採取することができる。た
とえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得
られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、
溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化
合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿またはク
ロマトグラフィーなどによって更に精製することができ
る。

【００３９】また、化合物（６）は第３工程に従って化
合物（２）に酸ハライドを反応させ、酸無水物として
後、塩基の存在下（５）を反応させ、次いで化合物
（３）を反応させても得られる。第３工程で使用される
酸ハライド、化合物（５）および塩基は第１工程および
第２工程で使用されるものと同意義である。第３工程で
使用される溶剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はなく、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、メチレンクロリド、クロロホル
ム、ジオキサン等およびこれらの混合溶剤があげられ
る。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるた
めには比較的低温で行うのが望ましく、酸ハライドとの
反応は−４０℃乃至４０℃で、化合物（５）との反応は
−２０℃乃至４０℃で行われる。反応時間は主に反応温
度、反応試剤の種類によって異なるが、通常酸ハライド
との反応は１５分間乃至７５時間で、化合物（５）との
反応は１５分間乃至７５時間である。この反応液に化合
物（３）を加え、第１工程の酸無水物法の反応と同様に
行う。反応終了後、本反応の目的化合物（６）は、第２
工程で示された常法に従って反応混合物から採取するこ
とが出来る。このようにして得られた化合物（６）は
Ａ′基にアミノ基がある場合、常法に従ってアミノ基の
保護基を導入することが出来る。

【００４０】第４工程では化合物（６）は化合物（７）
のメルカプタン塩と反応させ、化合物（１）が得られ
る。第４工程で使用されるメルカプタン塩としてチオ酢
酸カリウム、チオ酢酸ナトリウム、チオプロピオン酸カ
リウム、チオプロピオン酸ナトリウム、チオ安息香酸カ
リウム、チオ安息香酸ナトリウムがあげられ、これらの
試剤のうちチオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウムが好
適である。第４工程で使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、たとえばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドお
よびこれらの混合溶剤があげられる。反応温度は特に限
定はないが、副反応を抑えるため、通常４０°乃至１５
０℃で行われる。反応時間は反応温度、反応試剤の種類
によって異なるが、通常３０分間乃至７５時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物（１）は、常法に従っ
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
液と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマトグラ
フィーなどによって更に精製することができる。このよ
うにして得られた化合物（１）はＡ基にヒドロキシ基が
ある場合、常法に従って水酸基の保護基を導入すること
も出来る。

【００４１】第５工程ではＡ′がＡと同一の場合、化合
物（４）と化合物（８）を反応させて化合物（１）が得
られる。第５工程で使用される試剤としてトリフェニル
ホスフィンのようなホスフィン類、ジエチルアゾジカル
ボキシレートのようなアルキルアゾジカルボキシレート
類があげられ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンが好適である。反応温度は
通常、−２０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化
合物（４）の種類および化合物（８）の種類によって異
なるが通常５分間乃至１２時間である。反応終了後、本
反応の目的化合物（１）は目的物が析出している場合に
は濾取することより又溶解している場合には第４工程で
前述した方法に従って反応混合物から採取することがで
きる。

【００４２】第６工程では化合物（９）をアミノ基の保
護基Ｒ¹⁰の除去反応により化合物（１０）が得られる。

【００４３】第６工程での保護基Ｒ¹⁰の除去はその種類
によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られてい
る方法によって除去される。Ｒ¹⁰がｔ−ブトキシカルボ
ニル基である場合は、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭
化水素、硫酸のような酸により除去される。Ｒ¹⁰が２，
２−ジブロモエチルオキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニル基のようなハロゲノア
ルキルオキシカルボニル基である場合には亜鉛および酢
酸により除去される。Ｒ¹⁰がアリルオキシカルボニル、
２−クロロアリルオキシカルボニル基である場合には触
媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムの存在下に、２−エチルヘキサン酸カリ若しくは２−
エチルヘキサン酸ナトリウムを反応させることにより除
去される。Ｒ¹⁰がベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシのような置換基を有するか若しくは有
しないベンジルオキシカルボニル基である場合には水素
およびパラジウム−炭素のような接触還元により除去さ
れる。第６工程で使用される溶剤としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、酢酸エチル、メ
チレンクロリド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、酢酸、水およびこれらの混合溶剤があげ
られる。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るため、通常−１０℃乃至１５０℃で行われる。反応時
間は反応温度、反応試剤の種類によって異なるが、通常
１５分乃至７５時間である。反応終了後、本反応の目的
化合物（１０）は、常法に従って、塩あるいはフリーの
形で反応混合物から採取することができる。たとえば、
塩の場合反応混合物より析出した目的化合物を濾取する
ことにより、フリーの形で得る場合、塩を中和後若しく
は中性条件での保護基の除去後、溶剤を留去することに
よって得ることができる。このようにして得られた目的
化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿また
はクロマトグラフィーなどによって更に精製することが
できる。このようにして得られた化合物（１０）は第７
工程でアルキル化反応に付して目的化合物（１）に変換
する。第７工程で使用されるアルキル化試剤としては、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ギ酸−ホルマリン、ホルマリン−シアノ水素化ほ
う素ナトリウム、ホルマリン−水素−パラジウム炭素触
媒、ホルマリン−水素−酸化白金があげられ、これらの
試剤のうち、ジメチル硫酸、ギ酸−ホルマリンが好適で
ある。化合物（１０）が塩の形である場合には、塩基の
存在下にこれらの反応を行うのが好適である。使用され
る塩基としては化合物の他の部分に影響を与えないもの
であれば特に限定はないが、炭酸カリウム、重炭酸ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンのような有機塩基
があげられるが、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウムが好適である。第７工程で使用される溶
剤としては、本反応に関与しなければ特に限定はなく、
たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホル
ム、１，２−ジクロルエタン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、水およびこれらの混合溶剤があ
げられる。反応温度には特に限定はないが、副反応を抑
えるため通常−１０℃乃至１００℃で行われる。反応時
間は反応温度、反応試剤の種類によって異なるが、通常
３０分乃至４８時間である。反応終了後、本反応の目的
化合物（１）は、常法に従って反応混合物から採取され
る。たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去
して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水
洗後、溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有
機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得
られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえ
ば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィーによって更
に精製することができる。

【００４４】

【発明の効果】４−メルカプトピロリジン誘導体は、優
れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物の２位側鎖部
分を構築する際、工業的に重要な中間体であることを見
い出した。

【００４５】

【実施例】以下本発明の化合物を実施例および参考例を
あげてさらに具体的に説明する。尚、実施例および参考
例中の核磁気共鳴スペクトルについては特にことわりの
ない限りテトラメチルシランを内部標準に用いて測定し
た。

【００４６】実施例１ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン

【００４７】

【化８】

【００４８】（１）トランス−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ン（１０ｇ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、−１
０〜−５℃でトリエチルアミン（４．０ｍｌ）及び塩基
ピバロイル（４．５ｍｌ）を滴下し、同温度で滴下後５
分間撹拌した。次いで、同温度で塩化メタンスルホニル
（２．７ｍｌ）及びトリエチルアミン（４．９ｍｌ）を
滴下によって加えた後、同温度で５分間撹拌した。反応
液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５．０
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を−１
０〜−５℃で滴下し、同温度で５分間、室温にもどし１
０分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣
を酢酸エチルで希釈し、重そう水、食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮すると（２Ｓ，４Ｒ）
−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イルカルボニル〕−４−メタンスルホニルオキシレー
ト（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１５．５ｇ）を得た。

【００４９】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1712, 1652, 1523, 1345, 1171 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：2.23-
2.80(9H,m), 3.06, 3.07(3H,s×2), 3.44-4.06(8H,m),
4.81-4.95(1H,m), 5.04-5.41(3H,m), 7.46,7.51(2H, d
×2,J=8.79Hz), 8.21,8.22(2H,d ×2,J=8.79Hz) 。

【００５０】（２）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕
−４−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．００ｇ）を乾
燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、チオ酢酸カリ
ウム（６８５ｍｇ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝９／１〜
４／１で溶出した画分を合わせて濃縮し、粉末状の目的
化合物（１．３５ｇ）を得た。

【００５１】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
3437,1710,1652,1522,1345,1113 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.82-
1.98(1H,m), 2.34(3H,s), 2.31-2.88(8H,m), 3.40-4.21
(9H,m), 4.65-4.78(1H,m), 5.03-5.36(2H,m), 7.45,7.5
1(2H,d ×2,J=8.79Hz), 8.17-8.24(2H,m)。

【００５２】実施例２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イルカルボ
ニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン

【００５３】

【化９】

【００５４】（１）トランス−４−ヒドロキシ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ン（４７．８ｇ）と、１−〔２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン２塩酸塩
（６４．８ｇ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（４００
ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル
（２５．７ｍｌ）とトリエチルアミン（６８．７ｍｌ）
を滴下し、同温で３０分間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル（１．５リットル）で希釈し、水洗、有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水、減圧濃縮することにより、粉末状の
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔４−〔２−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（８７．６
ｇ）を得た。

【００５５】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1749, 1709, 1650, 1607, 1522, 1499, 1347, 1263 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.63(1
H,s), 1.92-2.38(8H,m), 3.41-3.83(6H,m), 4.24-4.32
(2H,m), 4.55-4.60(1H,m), 4.79-4.90(1H,m), 5.03-5.3
5(4H,m), 7.44-7.57(4H,m), 8.17-8.25(4H,m) （２） （１）で得た（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン（１０５ｇ）とトリフェニルフォスフィン（５
５ｇ）をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）に溶かし、
氷冷下にジエチルアゾジカルボキシレート（３６．５
ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下
し、同温度にて１０分間撹拌した。次いで、メルカプト
酢酸（１５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液を
濃縮し、酢酸エチル（１．５リットル）に溶かし、水、
食塩水にて洗浄したのち、硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル（４００ｍ
ｌ）を加え、可溶部を抽出除去した。この抽出操作を４
度くり返したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（３ｋｇ）処理した。酢酸エチル−メタノール混合溶媒
（１：０→２０：１）にて溶出し、所望の画分を集めて
濃縮した。無色粉末状の目的化合物（８８．４ｇ）を得
た。

【００５６】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1749, 1711, 1655, 1522, 1347, 1262, 1110 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, 重クロロホルム) δpp
m ：1.82-1.93(1H,m),2.34(3H,s), 2.35-2.82(7H,m),
3.37-3.70(5H,m), 3.91-4.05(1H,m), 4.07-4.17(1H,m),
4.23,4.36(2H,m), 4.64-4.77(1H,m), 5.02-5.35(4H,
m), 7.43-7.57(4H,m), 8.18-8.26(4H,m) （３）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−〔４−
〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕ピペラジン−１−イル−カルボニル〕−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（３２１ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３．２ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（８９μｌ）と
メタンスルホニルクロリド（５０μｌ）を加え、０−５
℃で３０分、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、
残渣に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶剤を留去し、粉末状の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンス
ルホニルオキシ−２−〔４−〔２−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−
イルカルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン（３４５ｍｇ）を得た。

【００５７】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1751, 1710, 1654, 1607, 1523, 1436, 1406 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：2.22-
3.01(8H,m), 3.06(3H,s), 3.40-4.03(6H,m), 4.25-4.47
(2H,m), 4.84,4.89(1H, t×2,J=7.33Hz), 5.04-5.37(5
H,m), 7.46,7.50(2H,d×2,J=8.79Hz), 7.56(2H,d,J=8.7
9Hz), 8.19-8.26(4H,m) （４）５５％水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を乾燥Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）に懸濁させ、
氷冷下チオ酢酸（５１μｌ）を加え、室温で３０分撹拌
した。先の（３）で得られた化合物（３４０ｍｇ）の乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加
え、８０〜９０℃で４時間撹拌した。反応液を室温にも
どし、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を
（２）と同様に精製すると目的化合物（１６６ｍｇ）を
得た。このものは（２）において得られたものと赤外線
吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて一致し
た。

【００５８】（５）実施例１−（２）で得られた（２
Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシチオ−２−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン（７．６９ｇ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、クロロぎ酸ｐ−ニトロベンジル（５．１８
ｇ）を加え、室温にもどし１時間撹拌した。次いでＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）を加
え、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（２
５０ｍｌ）を加え、重そう水、水、食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。残渣
を（２）と同様に精製すると目的化合物（９．３３ｇ）
が得られた。このものは（２）において得られたものと
赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて
一致した。

【００５９】実施例３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔（３
Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン

【００６０】

【化１０】

【００６１】（１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−トランス−４−ビドロキシ−Ｌ−プロリン（１０
０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）、水
（０．２ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（５８ｍｇ）、（３Ｓ）−３−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）アミノピロリジン塩酸塩
（１５６ｍｇ）。ジイソプロピルエチルアミン（０．１
６５ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９．３ｍｇ）を室温
で順次加え、室温で３．５時間撹拌した。

【００６２】反応溶液に水１０ｍｌ、酢酸エチル１０ｍ
ｌを加え分液し、有機層を水１０ｍｌ、及び飽和食塩水
１０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル４．１ｇ）に付し、酢酸エチル／メタノ
ール＝１４．１の混合液で溶出した画分より、アモルフ
ァス状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−２−〔（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル〕ピロリジン（１６４ｍｇ）を得
た。

【００６３】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
3401, 1701, 1643, 1523, 1347 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.25-
1.50(9H,m), 1.85-2.50(6H,m), 2.85-4.20(6H,m), 4.25
-4.35(1H,m), 4.45-4.65(2H,m), 5.15-5.32(2H,m), 7.2
5-7.55(2H,m), 8.00-8.25(2H,m) （２）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−トラン
ス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．２３ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ト
リエチルアミン（０．１４ｍｌ）及び塩化ピバロイル
（０．１２ｍｌ）を滴下によって加え、３分間撹拌し
た。次いで、（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノピロリジン塩酸塩（０．３６ｇ）
及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を同温
で滴下によって加え、１時間撹拌した。

【００６４】反応混合物で減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水、食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで脱水、減圧濃縮、乾燥して、アモルファス状の
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル
カルボニル〕ピロリジン（０．４８ｇ）を得た。

【００６５】本化合物は、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて（１）で得た化合物と完全に
一致した。

【００６６】（３）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（50.0
ｇ, 0.216mol）を乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解し、
（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノピロリジン塩酸塩（68.5ｇ, 0.227mol）を添
加し懸濁させ、次いでジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰ
Ｃ）（35.3ｇ, 0.216mol）を加えた。氷冷下、トリエチ
ルアミン（63.3ml, 0.454mol）をゆっくり滴下し、同温
で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（７５０ｍ
ｌ）と１０％食塩水（５００ｍｌ）の混合溶液に注加
し、酢酸エチルで抽出後、１０％食塩水、５％クエン酸
水、５％重炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を留去し、
泡沫状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−２−〔（３Ｓ）−３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−
１−イルカルボニル〕ピロリジン（100.9 ｇ, 97.6％）
を得た。

【００６７】本化合物は赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルにおいて（１）で得た化合物と完全に一
致した。

【００６８】（４）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（７
１．６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）に
溶解し、トリエチルアミン（４３．０ｍｌ）及び塩化ピ
バロイル（３８．２ｍｌ）を−２０℃で滴下によって加
え、３分間撹拌した。次いで、同温で塩化メタンスルホ
ニル（２６．４ｍｌ）及びトリエチルアミン（４７．３
ｍｌ）を滴下によって加え３０分間撹拌した。

【００６９】反応混合物をろ過し、そのろ液を（３Ｓ）
−（−）−３−アミノピロリジン（４０．０ｇ）の乾燥
テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液に−２０℃で滴
下によって加え、同温で３０分間撹拌した。次いで、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８．８ｍ
ｌ）及びクロロぎ酸ｐ−ニトロベンジル（１４７．０
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）溶液を−
１０℃で滴下によって加え、氷冷下３０分間撹拌した。

【００７０】この反応混合物をろ過し、そのろ液を減圧
濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈し水、食塩水の順
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水、減圧濃縮した。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製
シリカゲル６０、１ｋｇ）に付し、酢酸エチル／メタ
ノール＝９：１で溶出した画分より、アモルファス状の
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−メタンスルホニルオキシ−２−〔（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（１２０．０
ｇ）を得た。

【００７１】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1701, 1651, 1524, 1450, 1405, 1348, 1171 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.38-
1.47(9H,m), 1.90-2.58(3H,m), 3.06,3.07(3H,s×2),
3.30-4.59(7H,m), 5.00-6.07(4H,m), 7.48-7.53(2H,m),
8.19-8.24(2H,m) （５） （１）〜（３）で得た化合物（０．９６ｇ）を
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍｌ）及びトリエ
チルアミン（０．３３ｍｌ）を滴下によって加え、同温
で１時間撹拌した後、（４）と同様に後処理、精製を行
い、アモルファス状の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２
−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリ
ジン（０．９１ｇ）を得た。

【００７２】本化合物は、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、（４）で得た化合物と完全
に一致した。

【００７３】（６） （４）または（５）で得た化合物
（５８８ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）に溶解
し、チオ酢酸カリウム（１８２ｍｇ）を加え、８時間加
熱還流した。

【００７４】反応液にベンゼン（８ｍｌ）を加え、混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
４０ｍｌ）に付し、アセトニトリル／ベンゼン＝１：１
で溶出した画分より、粉末状の目的化合物（４５５ｍ
ｇ）を得た。

【００７５】融点 １８４−１８６℃ 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1699, 1652,
1523, 1347, 854 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆)δppm ：8.23
-8.26(2H,m), 7.71-7.82(1H,m), 7.60-7.66(2H,m), 5.1
4-5.22(2H,m), 4.37-4.36(1H,m), 3.00-4.20(7H,m), 2.
55-2.75(1H,m), 2.33,2.50(3H, s×2), 2.25-2.05(1H,
m), 1.70-2.05(2H,m), 1.58-1.70(1H,m), 1.28, 1.30,
1.38(3H,s×3) （７） （４）または（５）で得た化合物（１．０ｇ）
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）
に溶解し、チオ酢酸カリウム（０．３１ｇ）を加え、６
５℃で３時間、更に７５℃で３時間撹拌した。

【００７６】反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１５％
食塩水、飽和食塩水の順に洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで脱水、減圧濃縮した。

【００７７】その残渣を酢酸エチル（３ｍｌ）に５０℃
で溶解し、冷蔵庫中で３日間放置した。そこに、酢酸エ
チル／ジイソプロピルエーテル＝１：１（５０ｍｌ）を
加え、室温で３０分間撹拌後ろ過、減圧乾燥することに
より、粉末状の目的化合物（０．８２ｇ）を得た。

【００７８】本化合物は、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、（６）で得た化合物と完全
に一致した。

【００７９】（８） （１）または（２）で得た化合物
（90.8ｇ, 0.190mol）を乾燥酢酸エチル（２７０ｍｌ）
に溶解し、トリフェニルフォスフィン（64.7ｇ, 0.247m
ol）を添加後、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（ＤＥＡＤ）（43.0ｇ, 0.247mol）の乾燥酢酸エチル
（９０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、同温で３０分撹拌
した。次いで、チオ酢酸（18.8ｇ，0.247mol）の乾燥酢
酸エチル（９０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下し、室温にて２
時間撹拌した。再度氷冷し、反応中に析出した粉末をろ
取、酢酸エチルにて洗浄し、室温にて真空乾燥すること
により、粉末状の目的化合物（66.0ｇ, 64.8％）を得
た。

【００８０】本化合物は、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、（６）で得た化合物と完全
に一致した。

【００８１】実施例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチル
チオ−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン塩酸塩

【００８２】

【化１１】

【００８３】実施例３で得た化合物（１１４ｇ）を酢酸
エチル（３００ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸
エチル（６３６ｍｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌
した後１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去した
後、ジエチルエーテル１リットルを加えて粉末化し、更
にジエチルエーテルを加えデカンテーションにより洗
浄、減圧乾燥し、粉末状の目的化合物（１００ｇ）を得
た。

【００８４】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1699,1652,1521,1347, 855, 739 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆)δppm ：1.70
-1.95(2H,m), 2.00-2.10(1H,m), 2.10-2.25(1H,m), 2.3
5-2.71(3H,m), 2.75-2.95(2H,m), 2.95-3.85(5H,m), 4.
00-4.20(2H,m), 4.40-4.55(1H,m), 5.15-5.25(2H,m),
7.60-7.65(2H,m), 7.80-7.90(1H,m), 8.23-8.27(2H,m) 実施例５ （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メ
チル−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕ピロリジン

【００８５】

【化１２】

【００８６】（１）実施例４で得られた化合物（８２．
８ｇ）をジオキサン８３０ｍｌ、５規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（７７ｍｌ）と混合し１０℃で撹拌し、同温で
ジメチル硫酸（２０．３ｍｌ）を加え、１０℃で３０
分、室温で３０分撹拌した。

【００８７】反応液に酢酸エチル１．６リットル、水８
００ｍｌを入れ分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出し
た。有機層は水で洗浄し、その水層も酢酸エチルで３回
抽出した。すべての有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１．４ｋ
ｇ）に付し、酢酸エチル／メタノール１０：１で溶出し
た画分より、アモルファス状の目的化合物（３３．５
ｇ）を得た。

【００８８】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1723,1688,1639,1522,1448,1347 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.81-
2.60(3H,m), 2.30,2.31(3H, s×2), 2.40,2.55(3H,s×
2), 2.65-3.26(4H,m), 3.47-4.35(6H,m), 5.10-5.54(1
H,m), 5.20(2H,s), 7.51-7.53(2H,m), 8.20-8.24(2H,m) （２）実施例４で得られた化合物（３５６ｍｇ）をジオ
キサン３ｍｌ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．３
３ｍｌ）と混合し、室温でヨウ化メチル（０．１０３ｍ
ｌ）を加え、室温で１．２時間撹拌した。

【００８９】反応液に酢酸エチル（４０ｍｌ）、炭酸水
素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を入れ分液し、有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。

【００９０】これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル６ｇ）に付し、酢酸エチル／メタノール
１０：１で溶出した画分より、アモルファス状の目的化
合物（１８１ｍｇ）を得た。

【００９１】本化合物は、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトルにおいて、（１）で得た化合物と完全
に一致した。

【００９２】（３）実施例３で得た化合物（３．２４
ｇ）を乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン（６．０４ｍｌ）を室温で滴下に
よって加え、同温で１時間撹拌した後、ジエチルエーテ
ルを加えて粉末化し、更にジエチルエーテルを用いてデ
カンテーションにより洗浄、減圧乾燥した。これを乾燥
塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチ
ルアミン（０．９２ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮、乾燥
した。

【００９３】この残渣をぎ酸（０．９２ｍｌ）及びホル
マリン（１．２０ｍｌ）に溶解し、４０℃で２時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナト
リウム水溶液、食塩水の順に洗浄、硫酸マグネシウム脱
水後、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ナカライテスク社製 シリカゲル６０球
状、２００ｍｌ）に付し、アセトニトリル／メタノール
＝９：１で溶出した画分より、アモルファス状の目的化
合物（１．８０ｇ）を得た。

【００９４】本化合物は赤外線吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルにおいて（１）で得た化合物と完全に一
致した。

【００９５】参考例１ （２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル〕−４−メルカプト−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン

【００９６】

【化１３】

【００９７】（１）実施例１で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４
−アセチルチオ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．０６ｇ）
をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、メタノール（２．
４ｍｌ）に金属ナトリウム（５６ｍｇ）を加えて調製し
たナトリウムメチラート溶液を−１５℃で加え３０分間
撹拌した。次いで４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（６１
０μｌ）を同温度で加え、１０分撹拌した。反応液を濃
縮し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝４／１で溶出し
た画分を合わせて濃縮し、粉末状の標記化合物（７１０
ｍｇ）を得た。

【００９８】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
3430, 2944, 1700, 1647, 1521, 1439,1350 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.81-
1.98(2H,m), 2.28-2.84(8H,m), 3.20-3.82(8H,m), 4.04
-4.20(1H,m), 4.60-4.77(1H,m), 5.01-5.38(2H,m), 7.4
5,7.51(2H,d×2,J=8.79MHz), 8.15-8.25(2H,m) 。

【００９９】（２）（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ
−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−イル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１．０ｇ）を１，４−ジオキサン（１
０ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸メタノール溶液（４０ｍ
ｌ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。溶剤を留去し
残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水（２ｍｌ）を加え、次いで無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去し、残渣を（１）と
同様にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで
精製して、粉末状の標記化合物（７１２ｍｇ）を得た。
このものは（１）で得たものと赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルにおいて一致した。

【０１００】参考例２ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプ
ト−２−〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチルピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン

【０１０１】

【化１４】

【０１０２】実施例２で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセ
チルチオ−２−〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル〕ピペラジン−１−イルカ
ルボニル〕−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン（１４０ｇ）を１，４−ジオキサン（１
５０ｍｌ）に溶解し、１０％−塩酸メタノール溶液（６
００ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を
濃縮後、酢酸エチル（１５００ｍｌ）で希釈したのち、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水（３００ｍ
ｌ）、食塩水（３００ｍｌ）で順次洗浄した。溶剤を留
去し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル／メタノール＝３０／１〜２０
／１で溶出した画分を合わせて濃縮し、無色粉末状の標
記化合物（９６．４４ｇ）を得た。

【０１０３】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
2530,1748,1710,1653,1521,1347 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.83(1
H,m), 2.44-2.79(7H,m), 3.22-3.64(6H,m), 4.06-4.17
(1H,m), 4.26-4.36(2H,m), 4.60-4.71(1H,m), 5.02-5.3
3(4H,m), 7.42-7.58(4H,m), 8.17-8.26(4H,m)。

【０１０４】参考例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロオキシエチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン−４
−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 塩酸塩

【０１０５】

【化１５】

【０１０６】（１）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキ
ソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジルエステル（３．０ｇ）を乾燥アセトニトリル（３
８ｍｌ）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリンクロリ
ド（１．８２ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン
（１．５４ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間撹拌した。
次いで、氷冷下ジイソプロピルアミン（１．５４ｍｌ）
と（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−４−メルカプ
ト−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロ
リジン（３．６３ｇ）の乾燥アセトニトリル溶液（３０
ｍｌ）を滴下し、同温度で３時間撹拌した後、冷蔵庫中
で一夜放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水、リン酸バッファ
ー（ｐＨ６．８６）、水及び食塩水の順に洗浄した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し
た。この残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：メタノール＝２：１で溶出
される部分から粉末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１−〔（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（３．４ｇ）が得られ
た。

【０１０７】紫外線吸収スペクトル (MeOH) λ_max nm：
268, 315 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1772, 1710,
1652, 1606, 1521, 1489, 1440, 1405, 1345, 1280, 12
07 磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.27,1.2
8(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz), 1.82-2.00
(1H,m), 2.33-2.78(8H,m), 3.25-3.29(1H,m),3.32-3.82
(9H,m), 4.00-4.30(3H,m), 4.69,4.74(1H,t ×2,J=7.81
Hz), 5.05-5.52(5H,m), 7.44,7.52(2H, d ×2,J=8.79H
z), 7.64(2H,d,J=8.79Hz), 8.23(4H,d,J=8.79Hz) 。

【０１０８】（２） （１）で得られた化合物（１．３
８ｇ）をテトラヒドロフラン：水（１：１，４０ｍｌ）
に溶かし、１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）を加え、
室温で２時間水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液
をエーテルで抽出した。水層をとり、１Ｎ塩酸でｐＨ４
としたのち濃縮した。残渣をローバーカラム（メルク社
製 リクロプレップＲＰ−８ サイズＢ）に付し、３％
メタノール水にて溶出した。目的物を含む画分を集め、
濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目的化合物（３１
４ｍｇ）を得た。

【０１０９】紫外線吸収スペクトル (H₂O)λ_max nm
（ε）：297(8124) 赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：1757,1659,15
95,1393,1376,1277 磁気共鳴スペクトル (270MHz, D₂O,内部標準トリメチル
シリルプロピオン酸ナトリウム-d₄)δppm ：1.21(3H,d,
J=7.3Hz), 1.28(3H,d,J=6.4Hz), 1.97-2.07(1H,m), 3.0
2-3.13(1H,m), 3.32-3.70(10H,m), 3.70-4.00(6H,m),
4.00-4.16(1H,m), 4.18-4.29(2H,m), 4.86-4.92(1H,m) （３）（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−２−オキソ−１−カル
バペナム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（１．１２ｇ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に
溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルクロリド（６７５
μｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５６７μｌ）を
滴下し、同温度で１時間撹拌した。次いで氷冷下、（２
Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−２−〔４−〔２−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）オキシカルボニル〕
ピペラジン−１−カルボニル〕−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．３０ｇ）の乾
燥アセトニトリル溶液（５ｍｌ）を滴下し、同温度で１
時間撹拌した後、溶剤を留去し、残渣に炭酸水素ナトリ
ウム水を加え酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノ
ール＝１８：１で溶出した画分を合わせて、濃縮し、粉
末状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−
〔４−〔２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル〕ピペラジン−１−イルカルボニル〕−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−
カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（２．７０
ｇ）が得られた。

【０１１０】赤外線吸収スペクトル (KBr)ν_max cm^-1：
1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347 磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCl₃)δppm ：1.27,1.2
8(3H,d×2,J=7.33Hz),1.37(3H,d,J=6.35Hz), 1.78-1.98
(1H,m), 2.31-2.80(7H,m), 3.27(1H,dd,J=6.83,2.44H
z), 3.31-3.76(8H,m), 4.01-4.33(5H,m), 4.68,4.74(1
H, t×2,J=7.81Hz), 5.04-5.52(6H,m), 7.44,7.51(2H,
d ×2,J=8.79Hz), 7.55, 7.65(4H,d×2,J=8.79Hz), 8.1
7-8.25(6H,m)。

【０１１１】（４） （３）で得られた化合物（0.962
ｇ）をテトラヒドロフラン−水（１：１，３０ｍｌ）に
溶かし、１Ｎ−塩酸（１．２ｍｌ）を加え、１０％パラ
ジウム炭素（１ｇ）を加え、室温で２時間水素添加し
た。触媒を濾過して除き、濾液をエーテルで抽出した。
水層を減圧濃縮した後、残渣をローバーカラム（メルク
社製 リクロプレップＲＰ−８ Ｂ−サイズ）に付し、
３％メタノール水にて溶出した。目的化合物を含む画分
を集め、濃縮し、凍結乾燥した。無色粉末状の目的化合
物（１８１ｍｇ）を得た。

【０１１２】このものは（２）で得られたものと赤外線
吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにおいて一
致した。

【０１１３】参考例４ （２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−１−メチル−２−
〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン−１−イルカルボニル〕ピロリジ
ン

【０１１４】

【化１６】

【０１１５】（１）実施例５で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４
−アセチルチオ−１−メチル−２−〔（３Ｓ）−３−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕ピロリジン（８７８ｍｇ）
をジオキサン１ｍｌに溶解し、１０％塩酸−メタノール
６ｍｌを加え、５０℃で２時間、６０℃で３時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈し、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。水層は酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出
した。すべての有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去し、アモルファス状の標記化合
物（７５３ｍｇ）を得た。

【０１１６】赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：
1703,1655,1522,1347,854,737 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，DMSO-d₆)δppm ：1.65
-3.85(15H,m), 3.85-4.20(2H,m), 5.19(2H,s), 7.62(2
H,d,J=8.30Hz), 7.70-7.90(1H,m), 8.20-8.30(2H,m) (2) 実施例５で得た化合物（１０．４ｇ）をメタノール
（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（６．１ｍｌ）を滴下によって加え、同温で１
０分間攪拌した後、１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）を氷冷下、
滴下によって加えた。

【０１１７】この反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水
素ナトリウム水溶液、食塩水の順で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで脱水、減圧濃縮、乾燥することにより、ア
モルファス状の標記化合物（９．１８ｇ）を得た。

【０１１８】このものは、赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴スペクトルにおいて（１）で得られたものと
一致した。

【０１１９】参考例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｓ）−２−
〔（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−メチルピロリジン−４−イルチオ〕−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩酸塩

【０１２０】

【化１７】

【０１２１】参考例４で得た（２Ｓ，４Ｓ）−４−メル
カプト−２−〔（３Ｓ）−３−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）アミノピロリジン−１−イルカルボニ
ル〕−１−メチルピロリジンを用い、特開平５−３３９
２６９の実施例４５に記載された方法に従って標記化合
物を得た。

【０１２２】紫外線吸収スペクトル（H₂O)λ_max nm：29
7 赤外線吸収スペクトル（KBr)ν_max cm^-1：3390,1760,16
55,1599,1467,1374 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，D₂O, 内部標準トリメ
チルシリルプロピオン酸ナトリウム−d₄) δppm ：１．
２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）， １．２９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）， １．９５−２．３０
（１Ｈ，ｍ）， ２．３０−２．７０（２Ｈ，ｍ），
２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）， ３．１５
−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．２７−３．４０（１
Ｈ，ｍ）， ３．４６−３．４９（１Ｈ，ｍ）， ３．
５０−４．３５（１０Ｈ，ｍ）， ４．４５−４．６５
（１Ｈ，ｍ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207:12 211:56） (Ｃ０７Ｄ 401/06 207:12 211:26） (72)発明者 渡邉 克彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 竹林 ▲とよ▼矩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内 (72)発明者 福原 浩 神奈川県平塚市中原上宿173 三共株式会 社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 を有する４−メルカプトピロリジン誘導体。式中、Ｒ¹
   はアシル基を示し、Ｒ² はアミノ基の保護基、水素原子
   または低級アルキル基を示す。Ａは次の一般式または
   で示されるいずれかの基を示す。一般式 【化２】 （式中、ｎは２または３のいずれかを示し、Ｒ³ は置換
   基を有するか若しくは有しない低級アルキル基または−
   Ｃ（＝ＮＲ⁴ ）Ｒ⁵ 基（式中、Ｒ⁴ はイミノ基の保護基
   を示し、Ｒ⁵ は水素原子または低級アルキル基を示す）
   を示す。） 一般式 【化３】 （式中、ｍは１または２を示し、ｌは０または１を示
   し、Ｒ⁶ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁷
   はアミノ基の保護基または−Ｃ（＝ＮＲ⁸ ）Ｒ⁹ 基（式
   中、Ｒ⁸ はイミノ基の保護基を示し、Ｒ⁹ は水素原子ま
   たは低級アルキル基を示す）を示す。）