WO2007052517A1

WO2007052517A1 - ヒドロキシ－２－ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法

Info

Publication number: WO2007052517A1
Application number: PCT/JP2006/321307
Authority: WO
Inventors: Takashi Miki; Kazuhiro Yamauchi
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-19
Publication date: 2007-05-10

Abstract

３級アミンの存在下、ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸化合物（１）と酸ハライド（２）とを反応させ、得られる化合物と２級アミン（３）とを反応させるヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド化合物（４）の製法。

Description

明細書ヒ口キシ— 2—ピロリジンカルポキシアミド化合物の製法技術分野

本発明は、ヒドロキシ— 2 -ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法に関する。背景技術

ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物は、抗生物質、抗利尿剤、凝血促進剤、抗不安薬等の合成用中間体として有用な化合物である（例えば、国際特許公開 0 1ノ4 9 6 8 2号パンフレット（Example 2. A) 、米国特許公開 2 0 0 5 / 0 ひ 7 0 7 1 8号パンフレツト ([0176] [0177])· 参照。 ) 。ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法としては、例えば、ベンゾトリアゾールー' 1—ィルォキシトリス（ジメチレアミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一小（BOP) や水溶性カルポジイミド（WS C D I ) を用いて、窒素原子が保護されたヒドロキシー 2—ピロりジンカルボン酸化合物をアミド化する方法が知られている（例えば、国際特許公開 0 1 /4 9 6 8 2号パンフレット（Example 2. A) 、 .米国特許公開 2 0 0 5 / 0 0 7 0 7 1 8号パンフレット（[0176] [0177]) 参照。）.。

しかしながら、かかる方法は、収率の,点で工業的に満足できるものとは言えなかった。このような状況のもと、本発明者らは、ヒドロキシ— 2—.ピロリジンカルポキシアミド化合物の製法について検討したところ、窒素原子が保護されたヒドロキシ— 2—ピロ.リジンカルボン酸化合物と酸ハラィドとを反^させた後にアミド化することにより、収率よく七ドロキシ— 2—ピロリジンカルポキシアミド化合物が得られることを見出した。 . ' 発明の開示

本発明の目的は、ヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物を収率よく製造する方法を提供することにある。 . ' ' 即ち、本発明は、以下の [ 1 ] 〜 [ 1 5] を提供するものである。

[ 1 ] . 3級ァミンの存在下、式（ 1 )

(式中、 Qはァミノ保護基を表す。）

で示されるヒドロキシ一 2―ピロリジンカルボン酸化合物と式（2)

IT (

0

(式中、 R ¹は炭素数 1〜 1 5のアルキル基を表し、 Xはハロゲン原子を表すで示される酸ハライドとを反応させ、得られる化合物と式（3) H 、FT

(式中、 R² および R.³ は、それぞれ独立して、炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 7〜 1 3のァラルキル基を表すか、 R ²と. R ³とが一緒になつて炭素数 2〜 1 0のアルキレン基を表す。）、

で示される 2級ァミンとを反応させる式（4)

(式中、 R²、 R ³および Qはそれぞれ上記と同一の意味を表す。），で示されるヒドロキシー 2—.ピロリジンカルボキシアミド化合物の製法。

[ 2 ] . Qで示されるアミソ保護基が置換されていてもよ ,いァラルキルォキシカルボニル基である [ 1 ] に記載の製法。

[ 3]... 式（4). で示されるヒドロキシ— 2一ピロリジンカル.ポキシアミド化合物を脱保護反応に付して式（5) '

• (式中、 R ²および R ³はそれぞれ上記と同一の意味を表す。）

で示されるヒドロギシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物を得る工程を含む [ 1 ] に記載の製法。

[4] . ,Qで示されるァミン保護基が置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基であり、脱保護反応が還元剤を用いる反応である [3] に記載の製法。 '

Ϊ5] . 還元剤が水素分子である . [4] に記載の製法。

[6] . 脱保護反応を金属触媒の存在下に実施する [5] に記載の製法。

[7] . 金属触媒がパラジウム炭素である [6] に記載の製法。

[8] . Qで示されるァミノ保護基がベンジルォキシカルボニル基である [4

] 〜 [7] のいずれかに記載の製法。

[9] . 脱保護反応をアルコール溶媒の存在下に実施する [5] 〜 [8] のいずれかに記載の製法。

[ 1 0] . 式（.5) で示されるヒドロキシ一 2―ピロリジンカルボキシアミド化合物を晶析処理する工程を含む [3] 〜 [9] のいずれかに記載の製法。

[ 1 1 ] . アルコール溶媒およびエーテル溶媒の存在下に晶析処理を実施する [ 1 0] に記載の製法。

[ 1 2] . 式（3) で示される 2級ァミンがジメチルァミンである [ 1] 〜 [ 1 1 ] のいずれかに記載の製法。

[ 1 3] . R¹が炭素数 4〜 1 5の 3級アルキル基である [1 ] 〜 [1 2] のいずれかに記載の製法。

[ 1 4] . 式（2) で示される酸ハライドが塩化ビバロイルである [ 1] 〜 [ 1 3] のいずれかに記載の製法。 [ l 'S ] . '式（ 1 ) 、.式（4 ) および式（ 5 ) におけるピロリジン環上の炭素原子に結合する水酸基の置換位置が 4位である [ 1 ] 〜 [ 1 4 ] のいずれかに記載の製法。発明を実施するための形態

以下、本発明を詳細に説明する。 . 、

まず、 3級ァミンの存在下、上記式（ 1 ) で示されるヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸化合物（以下、ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸化合物（,1 ) と略記する。）と上記式（2 ) で示される酸ハラィド（以下、酸ハライド（2 ) .と略記する。）との反応について説明する。

' 式 .（ 1 ) において Qで示されるァミノ保護基としては、伊 jえ,ば、ベンジルォキシカルポニル基、メチルベンジルォキシカルボニル基、メトキシ.ベンジルォキシカルボニル基、ニトロベンジルォキシカルポニル基、クロ口べンジルォキシカルボニル基、ブロモベンジルォキシカルボ二ル基、ジ,クロ口ペンジルォキ , シカルボニル基、 9 一フルォレニルメチルォキシカルボニル基等の置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基； . .

卜キシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボ二ル基、 1ーァダマンチルォキシカルボニル基、 2 ,' 2", 2— トリクロ口ェチルォキシカルボニル基等の置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；ァリルォキシカルボニル基、シンナミルォキシカルボニル基等の置換されてい . てもよぃァリルォキシカルボニル基.; .

ベンジル基、 ·トリフエニルメヂル基等の置換されていてもよいァラ.ルキル基；メタンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、トリ'フルォロメ夕ンスルホニル基等の置換されていてもよいアルカンスル,ホニル基；

、ベンゼンスルホニル基、 p — .トルエンスルホニル基等の置換されていてもよい' ァリールスルホニル基等が拳げられる。

好ましくは置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基であり、より好ましくはべンジルォキシカルボニル基である。

.

式（ 1 ) において、窒素原子の位置を 1.位、カルボ _キシ基と結合する炭素原子を 2位とするとき、ピロリジン環上の炭素原子上に結合する水酸基の置換位置は、 3位、 4位、 5位のいずれでもよいが、好ましくは 4位である。また、カルボキシ基が結合する炭素原子と、水酸基が結合する炭素原子の 2つが不斉炭素原子であるので、ヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) には 4種のジァステレオマーが存在し得る。本発明には、かかるジァステレオマ . —のいずれも使用することができる。また、単独のジァステレオマーを使用してもよいし、任意の割合のジァステレオマ一混合物を使用してもよい。かかるヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) としては、例えば、 N— (ベンジルォキシカルポニル）一 3 —ヒドロキシ— 2 —ピロリジン力ルボン酸、 N— （ベンジルォキシカルボニル） — 4ーヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— (ベンジルォキシカルポニル）一 5 —ヒドロキシ— 2— ピロリジンカルボン酸、 N— ( p —メチルベンジルォキシカルボニル） — 3— ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( p —メチルベンジルォキシカルポニル） — 4 —ヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （p —メチルベンジルォキシカルボ二ル） — 5 —ヒドロキシー 2 —ピロリジン力 'ルボン酸、 N— ( p —メトキシベンジルォキシカルボニル）一 3 —.ヒドロキシ— 2 —ピロリジ'ンカルボン酸、 N— ( p—メトキシベンジルォキシカルボ'ニル）一 4—ヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン弊、 N— , ( P—メトキシベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （p—ニトロベンジルォキシカルボニル） — 3 —ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （ P —ニト口ベンジルォ 'キシカルボニル）一 4 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( P—ニトロべンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸、 N— （p—クロ口べンジルォキシカルボ二ル）一 3 —ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( p —クロ口べンジ ' ルォキシカルボニル）一 4 —ヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( p .-クロロべンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジン力ルボン酸、 N— ( p —ブロモベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸、 N— ( p—プロ.モベンジルォキシカルボニル一 4 —ヒドロキシ— 2 ^·ピロリジンカルボン酸、 N— （p —ブロモベンジルォキ , シカルボニル）一 5 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （ 2 , 4 —ジクロ口べンジルォキシカルボニル）一 3—ヒド.口キシ— 2 —ピロリジン力ルボン酸、 N— ( 2 , 4 —ジクロロベンジルォキシカルポニル）一 4ーヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸や N— ( 2 , 4 -ジクロロベンジルォキシカルポニル）一 5 —ヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン.酸、 N - ( 9—フルォレニルメチルォキシガルポニル） — 3 ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 . N— ( 9—フルォレニルメチルォキ'シカルボニル） — 4 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( 9—フルォレニルメチルォキシカルポニル） — 5 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N .— （メトキシカルポニル） — 3 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボ.ン酸、 N— (メ小キシカルボニル） ' — 4 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— (メトキシカルボニル） · — 5 —ヒ,ドロキシ— 2 —ピ 0リジンカルボン酸、 Ν— (エトキシカルポニル） — 3 —ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 Ν— (エトキシカルボニル） — 4 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 Ν— 〈エトキシカルボニル） — 5 —ヒ'ドロ,キシー 2 —ピロ.リジンカルボン酸、 Ν— ( t —ブトキシカルボ二ル） — 3 —ビドロキシ— 2 —ピロリジン力.ルボン酸、 N— ( t —ブトキシカルボニル）一 4ーヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( t—ブトキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( 1 —ァダマンチルォキシカルポニル） — 3—ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N - ( 1ーァダマンチルォキシカルボニル） — 4 —ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— ( 1 —ァダマンチルォキシカルボニル） — 5 —ヒドロキシ . — 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （ァリルォキシカルボニル）一 3 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （ァリルォキシ力ルポニル）一 4 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— (ァリルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— (シンナミルォキシカルボ二ル）一 3 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— (シンナミルォキシカルボニル）一 4 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N— （シンナミルォキシカルポニル）一 5 —ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボン酸、 N—べンジル一 3 —ヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボン酸、 N—ベンジルー 4ーヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸、 N—ベンジル一 5 —ヒドロキシ一 2— ピロリジンカルボン酸、 N— (トリフエニルメチル）一 3 —ヒドロキシ一 2— ピロリジンカルボン酸、 N— (トリフエニルメチル） ― 4 一匕ドロキシ一 2— ピロリジンカルボン酸、 N— （トリフエニルメチル）一 5—ヒドロキシ一 2— ピロりジンカルボン酸、 N— (メタンスルホニル）一 3ーヒドロキシ一 2—ピ口リジンカルボン酸、 N— (メタンズルホニル） — 4 -ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸、 N一（メタンスルホニル）一 5- —ヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸、 N— (ベンジルスルホ二、ル）一 3 一ヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸、 N— (ベンジルスルホニル）一 4 一ヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸、 N— (ベンジルスルホニル）一 5 一ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸、 N— (ベンゼンスルホニル）一 3 一ヒドロキシ— 2—ピロリ. ジンカルボン酸、 N— (ベンゼンスルホニル）一 4 一ヒドロキシー 2—ピロリ

' ジンカルボン酸、 - (ベンゼンスルホニル) 一 5ーヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸、 N— ( p — トルエンスルホニル）一 3—ヒドロキシ一 2—ピ口リジンカルボン酸、 N - ( p — トルエンスルホニル）一 4 —ヒドロキシ一 2

—ピロリジンカルボン酸、 N— （p—トルェスルホ二ル) 一 5— tドロキシ — 2—ビロリジンカルボン酸等が拳げられる。かかるヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) は、任意の公知の方法（例えば、 T e t r a h e d r o n， 5 4； . 9 8 1 ( 1 9 9 8 ) 。）により製造することができる。 . . ' - 式（2 ) において R ¹で示される炭素数 1〜 1 5のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 n —ブチル基、イソブチル基、 . s e c —ブチル基、 t e r t —プチル基、シクロプチル基、 n —ペンチル基、 .1—メチル—ブチル基、 3—メチルプチル基、 1， 1 —ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、 n—へキシル基、 1 ーメチルーペンチル基、 4ーメチルーペンチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基. 、シクロへキシル、 n—へブチル基、 1， 1—ジェチルプロピル基、 n—オケチル基、 n—ノニル基、 n —デシル基、 1—ァダマンチル基、 n - 、 n— ドアシル基、 n—トリテシリレ基、 n—テトラデシリレ基、 n

シル基等が挙げられる。

好ましくは、 t e r t—ブチル基、 1， . 1—ジメチルプロピル基、 1， 1— ジメチルブチル基、 1 , 1—ジェチルプロピル基、 1—ァダマンチル基等の炭素数 4〜 1 5の 3級アルキル基、より好ましくは t e r t —ブチル基である。式（2 ) において Xで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子である。かかる酸ハライド（2 ) としては、例えば、塩化ァセチル、塩化プロピオ二ル、酪酸クロリド、イソ酪酸クロリド、シクロプロパンカルボン酸クロリド、塩化ペンタノィル、 2—メチル酪酸クロリド、 3 —メチル酪酸クロリド、塩化ビバロイル、シクロブタンカルボン酸クロリド、塩化へキサノィル、塩化 2— メチルーペンタノィル、塩化 4 —メチルーペンタノィル、 2 , 2—ジメチル酪酸クロリド、シクロペンタンカルボン酸クロリド、塩化ヘプタノィル、塩化 2 ーメチルーへキサノィル、塩化 5 —メチルーへキサノィル、塩化 2 , 2—ジメチルペンタノィル、シクロへキサンカルボン酸クロリド、塩化ォクタノィル、トリェチルァセチルクロリド、塩化ノナノィル、塩化デカノィル、塩化ゥンデカノィル、 1ーァタマンタンカルボン酸クロリド、塩化ドデカノィル、塩化ト

：リデカノィル、塩化テトラデカノィル、塩化ペン夕デカノィル、塩化へキサデカノィル、臭化ァセチル、臭化プロピオニル、酪酸プロミド、イソ酪酸ブロミド、. シクロプロパンカルボン酸ブロミド.、臭化ペンタノィル、 ².—メチル酪 ■ プロミド、 S —メチル酪酸プロミド、臭化ビバロイル、シクロブタンカルボン酸プロミド、臭化へキサノィル、臭化 2 —メチル一ペンタノィル、臭化 4ーメチル一ペンタノィル、 2， 2—ジメチル酪酸ブロミド、シクロペンタンカルボン酸ブ口ミド、臭化ヘプタノィル、臭化 2—メチルーへキサノィル、臭化 5— メチルーへキサノィル、臭化 2 , 2—ジメチルペンタノィル、シクロへキサンカルボン酸プロミド、臭化ォクタノィル、トリェチルァセチルブロミド、臭化 ' ノナノィル、臭化デカノィル、臭化ゥンデカノィル、 1—ァダマンタンカルボ 'ン酸プロミド、臭化ドデカノィル、臭化トリデカノィル、臭化テトラデカノィル、臭化ペンタデカノィル、臭化へキサデ力ノィル等が挙げられる。.

これらの中で、式（2 ) 'における Xが塩素原子である酸クロ.リドが好ましく、中でも R ¹が炭素数 4〜 1 5の 3級アルキル基である 3級カルポク酸クロリ：ドがより好ましく、塩化ビバロイルが'さらに好ましい。酸ハライド（2 ) の使用量は、ヒド口キシ一 2 ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) に対して、通常 0 . 5〜 5モル倍、好ましぐは 0 . 9〜 1 . 1モル倍の範囲である。 , 3級ァミンとしては、例え.ば、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—ェチルモルホリン、 Ν—メチルどペリジン、 Ν—メチルピロリジン、小リエチルァミン、ジメ' チルァ二リン、ピリジン等が挙け、られる。

好ましくは Ν—メチルモルホリン、 Ν—ェチルモルホリン、トリェチルアミンであり、より好ましくは Ν—メチルモルホリンである。かかる 3級ァミンは、通常、市販のものを使用することができる。 .

3級アミンの使用量は、. ヒ'ドロキシ— 2 一ピロリジカルボン酸化合物（ 1 ■ ) に対して、通常 0 . 5〜 5 0モル倍、好ましぐは 0 . 9〜2モル倍、より好ましくは 0 . 9 5〜 1 . 0 5モル倍の範囲である。ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) と酸ハライド（2 ) との反応は、通常、反応溶媒の存在下に実施される。

かかる反応溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸— η—プ口ピル、酢酸イソプロピル、酢酸一 η—プチル、酢酸イソプチル、酢酸— s e c—ブチル、酢酸一 n—ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸— s e c—ペンチル、酢酸— n—へキシル、酢酸イソへキシル、酢酸— s e c—へキシル、酢酸メチルセルソルブ、プロピオン酸ェチル、 n —酪酸ェチル等のエステル溶媒；テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 3—ジォキソラン、ジメトキシメタン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、 t e r t —プチルメチルェ一テル等のエーテル溶媒；

ァセトニトリル、 Ν， Ν ' ージメチルホルムアミド、 N， N ' 一ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン、ピリジン等の含窒素溶媒；

ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；等が挙げられる。

好'ましくはエステル溶媒、エーテル溶媒、含窒素溶媒、，炭化水素溶媒であり

、より好ましくは酢酸ェチル、テラヒ.ドロ..ブラン、 t e r.t一ブチルメチルエーテル、ァセ.トニトリル、トルエンでる。 . ■

反応溶媒は、単独で用いてもよく、 2種以上を同時に用いてもよい。上記反応溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、ヒドロキシー 2 一ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) に対して、通常 1 00重量倍以下であり、好ましくは 0. 5〜 50重量倍、より好ましくは 1〜20重量倍の範囲であ

' る。反応温度は、通常一 78〜30で、好ましくは一 2 0〜 30で、より好ましくは一 20〜 1 Ot:の範囲である。反応時間は反応温度等により異なるが、通常、 1分間〜 24時間の範囲である。 ' '

3級ァミンとヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン.酸化合物（ 1) と酸ハライド（2) との混合順序は特に限定されない。. 3'級ァミンとヒドロキシー 2— ピロリジンカルボン酸化合物（ 1) との混合物に酸ハライド（2) を加えてもよいが、 3級ァミンと.ヒドロキシ— 2—ピロリジンカル.ボン酸化合物（ 1) とを同時並行的に酸ハライド（2) に加えるか、または 3級ァミンとヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸化合物（1 ) との混合物を酸ハライド（ 2 ) に加えることが好-ましい。，' ： , ■■' 次に、上記ヒ.ドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) と酸パライ ' ド（2) との反応により得られる化合物と、上記式（3) で示される 2級アミ. ン（以下.、 2級ァミン（3)' と略記する。）との反応について説明する。上記ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸化合物 .（ 1 ) と酸ハライド（2 ) との反応によ 0得られる化合物.は、通常、式（6).

(式中、 R ¹および Qはそれぞれ上記と同一の意味を表す。）

で示される混合酸無水物である。反応後の混合物は、そのまま 2級ァミン（3 ) との反応に用いてもよいし、例えば、濾過処理、洗浄処理、濃縮処理等の後処理を施した後に用いてもよい。式（2) における R² および R³ で示される炭素数 1〜 6のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 η—プロピル基、イソプロピル基、シク口プロピル基、 η—ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t— ブチル基、シクロブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、シクロペンチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 s e c—へキシル基、 t e r t—へキシル基、シクロへキシル基等の直嶺、分岐または環状のァルキル基が挙げられる。炭'素数 7〜 1 3のァラルキル基としては、例えば、ベンジル.基、フエネチル基、 1 一フエニルプロピル基、 1 一フエニルブチル基、 1 一フエ.二ルペンチル基、 1 —フエニルへキシル基、 1， 1—ジフエ二ルメチル基、ナフチルメチル基、 1 一ナフチルェチル基や 1—ナフチルプロピル *等が挙げられる。.

R ²と R ³とがー褚になって構成する炭素数 2〜 1 0のアルキレン基としては、例 λぱ、エチレン基、プロピレン基、トりメレン基、テ卜ラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基、ヘプタメチレン基、ォクタメチレン基 ' 、ノナメチレン基、デカメチレン基等が挙げられる。式（3 ) における R ² および R ³ としては、メチル、ェチル '基、ベンジル基が好ましく、メチル基がより好ましい。

、 ■

, 2級ァミン（3 ) としては、例えば、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジプロピルァミン、ジブチルァミン、ジペンチルァミン、ジへキシルァミン、 Ν —メチルェチルァミン、 Ν—メチルプロピルアミ'ン、 Ν—メチルブチルァミン、 Ν—メチルペンチルァミン、 Ν—メチルへキシルァミン、 Ν—ェチルプロピルァミン、 Ν—ェチルブチルァミン、 Ν—ヹチルペンチルァミン、 Ν—ェチルへキシルァミン、 Ν—プロピルブチルァミン、 Ν—プロピルペンチルァミン、 Ν—プロピルへキシルァミン， Ν—ブチ'ルペンチルァミン、 Ν—ブチルへキシルアミン、 Ν—ペンチルへキシルアミン、 Ν—メチルベンジルアミン、 Ν—メチルフエネチルァミン、 Ν—メチルー 1—フエニル.プロピルァミン、 Ν—メチリレ— 1 —フエ：！ルブチルァミン、 Ν—メ,チルー 1 —フエ二ルペンチルァミン、 Ν—メチル— 1—フエ二ルへキシルァミン、 Ν—メチルー 1， 1 —ジフエニルメチルアミン、 Ν—メチルナフチルメチルァミン、 Ν—メチル一 1—ナフチルェチルァミン、 Ν—メチル— 1 一ナフチルプロピルァミン、 Ν—ェチルベンジルァミン、 Ν—ェチルフエネチルァミン、 Ν—ェチレー 1 一フエニルプロピルァミン、 Ν—ェチル— 1—フエニルブチルァミン、 Ν—ェチル— 1 —フエ二ルペンヂルァミン、 Ν—ェチル— 1—フエ二ルへキシルァミン、 Ν—ェチル— 1 , 1ージフエニルメチルァミン、 Ν—ェチルーナフチルメチルァミン、 Ν— ェチルー 1 一ナフチルェチルアミン、 Ν—ェチルー 1—ナフチルプロピルアミン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン等が挙げられる。これらは、例えば、塩酸等の無機酸や、メタンスルホン酸等の有機酸との付加塩であってもよい。かかる 2級ァミン（3 ) は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により製造したものを用いることもできる。

2級ァミン（3 ) の使用量は、用いたヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) に対して、通常 0 . 5〜 1 0モル倍、好ましくは 0 . 7〜4モル倍の範囲である。本反応は、塩基の存在下に実施することが好ましい。かかる塩基としては、例えば Ν—メチルモルホリン、 Ν—ェチルモルホリン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ピリジン等の 3級ァミンが挙げられる。かかる 3級ァミンは、前記ヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボン酸化合物（1 ) と酸ハライド（2) との反応に用いたものをそのまま用いてもよい。また、用いたヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸化合物' （ 1) に対して、 2級ァミン（3) を 1モル倍以上用いる場合は、その過剰分の 2級ァミン（3) を塩基とみなしても,よい。

■ 塩基を用いる場合の使用量は、用いたヒドロキシ一 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1) に対して、通常 0. 5〜 1 0モル倍、好ましくは 0. 7〜4モル倍の範囲である。. 2級ァミン（3) を無機酸や有機酸との付加塩として用いる場合の塩基の使用量は、用いたヒドロキシ— 一ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) に対して、通常 0. 5〜 2 0モル倍、好ましくは 0. 7〜 8モル倍の ' 範囲である。本反応は、通常、反応溶媒の存在下に実施する。かかる反応溶媒としては、前記ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) と酸ハライド（2) との反応に用いる反応溶媒と同様のものが挙げられる。その使用量も前記と同様であり、ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ).と酸ハライド (2).との反応に用いた反応溶媒をそのまま用いてもよい。反応温度は、通常一 78〜50t：、好ましくは— 20〜 30 :の範囲である。また、反応時間は反応温度によって異なるが、通常は 1 0分〜 48時間の範囲である。反応終了後、得られた反応混合物に、例えば酸洗浄、水洗浄.、アルカリ^净' 、食塩水洗浄等の洗浄処理や；濃縮処理等の通常の後処理を施すことにより、式（4) で示されるヒドロキシ— 2—ピ.口リジンカルボヰシアミド化合物（以下、ヒ.ドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシァミド化合物（4) と略記する'。 . ) を単離することができる得られたヒドロキシ— 2—ピロリジンカルポキシアミド化合物（4) は、例えば、再結晶処理、，精留処理、カラムクロマトダラフィ一処理等の通常の精製処理により、さらに精製されてもよい。後述する脱保護反応に付す場合は、反応混合物を後処理することなくそのまま用いることもできるし、洗浄処理を施した後に用いることもできる。 . 上記洗浄処理において、必要に応じて抽出溶媒を用いてもよい。

かかる抽出溶媒としては、水と相溶性のない有機溶媒であれば特に限定されず、例えば、酢酸メチル、酢酸エヂル、酢酸— n—プロピル、酢酸ィゾプロピル、酢酸— n—プチル、酢酸イソプチル、酢酸— s e c—プチル、酢酸— n— ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸— s e c—ペンチル、酢酸一 n—へキシル、酢酸イソへキシル酢酸一 s e c—へキシル、酢酸メチルセルソルブ、プロピオン酸ェチル、 n—酪酸ェチル等のエステル溶媒；

ジメ卜キシメタン、ジメトキシェタン、ジェチルェ一テル、 t e r t —ブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；

ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；

トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ベンゼン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素溶媒；等が挙げられる。

かかる抽出溶媒のうち、好ましくはエステル溶媒、エーテル溶媒、炭化水素溶媒であり、' より好ましくは酢酸ェチル、 t e r t —プチルメチルエーテル、ドルェンである。抽出溶媒は、単独で用いてもよく、 2種以上を同時に用いてもよい。 .

その使用量は、特に限定されるものではないが、用いたヒ.ドロキシ— 2—ピ口リジンカルボン酸化合物（ 1 ) に対し、 '通常 1 0 0重量倍以下'、好ましくは 0 . 5〜5 0重量倍、より好ましくは 1 ~、2 ひ重量倍の範囲である。上記洗浄工程において抽出効率を向上させるため、必要に応じて、さらにァルコール類を用いてもよい。かかるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、 1 一プロパノール、 2 —プロパノール、 1—ブ夕ノール、 2 ' ーブ夕ノール、 s e c —ブチルアルコール、 t e r t —ブチルアルコール等が挙げられる。好ましくは 1—プロパノール、 1—ブタノール、 2—ブ夕ノールであり、より好ましくは 1—ブ夕ノールである。

■ その使用量は、用いたヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボン酸化合物 ' ( 1 ) に対し、通常 2 Ό重量倍以下、好ましくは 0 . 0 1〜 1 0重量倍、 'より好まし ,.くは 0 . 0 5〜 5重量倍の範囲である。 '

- かくして得られるヒドロヰシ— 2 一ピロリジンカルボキシアミド'化合物' （4 ) としては、例えば 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシー N ， N—ジメチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル） —4 一匕ドロキシー N , N—ジメチルプロリンアミド、 .1— (ベンジルォキシカルポ二ル） .一 5 —ビドロキジ一 N， N—ジメチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシ—N， N—ジ Xチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボ：^ル）一 4ーヒドロキシー N， N—ジェチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ—N， N—ジェ、チルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボ二ル）一 3 —ヒドロキジ—.

N， N—ジプロピルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル）一 4 ーヒドロキシ「Ν， Ν—ジプロピルプロリンアミド、 1— (ベシジルォキシ力. ルポニル） — 5—ヒドロキシ— Ν， Ν—ジプ 10ピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 3 —ヒドロキシー Ν， Ν—ジブチルプロリンアミド； 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 . 4—ヒド ΰキシ— Ν , Ν—ジブチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— Ν , Ν—ジブチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 3 —ヒド口キシー Ν， Ν—ジペンチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボ二ル）一 4 —ヒドロキシ— Ν , Ν—ジペンチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ一 Ν , Ν—ジ.ペンチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 3 —ヒドロキシ—Ν， Ν—ジへキシルプ口リンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル） —4—ヒドロキシ—Ν， Ν —ジへキシルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 5—ヒド口キシ— Ν , Ν—ジへキシルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボ二ル） — 3 —ヒドロキシー Ν—ェチルー Ν—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル） — 4—ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシー Ν—ェチル— Ν—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 3 —ヒドロキシ— Ν—メチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 4 —ヒドロキシ一 Ν—メチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボ二ル） — 5—ヒドロキシ一 N—メチ.ルー N—プロピルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル) 一 3 —ヒドロキシー N— ブ^ル— N—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォチシカルボニル）一 4 ーヒドロキシー N—ブチルー N—メチルプロ,リンアミド、 1.一（ペンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— N—ブチル ^ N—メチルプロ:リンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 3 ヒドロキシ一 N—メチルー N—ペンチルプロリンアミド、 1 一（ベジルォキシカルボニル） — 4 —ヒドロキシー N—メチル—N—ペンチルプロリンアミド、 .1— (ベンジルォキシカルボニル ) 一 5—ヒドロキシ— N—メチルー N—ペンチルプロリンアミド、 1— (ベンジル才キシカルボニル）一 3 —ヒドロキシー N—へキシルー N—メチルプロリ ' ンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボ二ル） — 4—ヒドロキシ— N—へキシ 'ルー N—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ— N—へキシルー N—メチルプロリンアミド、 1 一べンジルォキシカルボニル） — 3—七ドロキシ— N—ェチル—N—プロピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボ二ル） — 4 —ヒドロキシ— N—ェチル—N—プロ ,■ ピルプロリンアミド、 1— (ベジル才キシカルボニル）ノー ·5—ヒドロキシー Ν— チル— Ν—プロピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル . ) 一 3 —ヒドロキシー Ν—ブチルー Ν—ェチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルオギシカルボニル）一 4ーヒドロキシ— Ν.—ブチル—Ν—ェチルプロリンァミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシー Ν—ブチル—Ν —ェチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ビドロキシ ^ Ν—ェチル—Ν—ペンチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル）一 4 —ヒ.ドロキシー Ν—ェチル—Ν—ペンチルプロリンアミド、 1— ( ベシジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν—ペンチルプ口リンアミド、， 1 （ベンジルォキシカルボエル）一 3 —ヒドロキシ一 Ν—ェチルー. Ν—へキシルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 4 —ヒドロキジ一 Ν—ェチル '—Ν—へキシルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— Ν—ェチル二 Ν—ベキシルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 3 —ヒドロキシ— Ν—ブチル—Ν— プロピルプロリンアミド、 1. 一（ベンジルォキシカルポ二ル） .一 4—ヒドロキジ— Ν—プチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 1― (ベンジルォキシカルボニル） — 5 —ヒドロキシ— Ν—ブチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 1— ( ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシー Ν—ペンチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル） — 4ーヒドロキシ一 Ν— ペンチル—Ν—プロピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ一 Ν—ペンチル—Ν—プロピルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル） — 3—ヒドロキシ— Ν—へキシルー Ν—プロピルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 4ーヒドロキシー Ν—へキシル— Ν—プロピルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ— Ν—へキシル—Ν—プロピルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシ— Ν—ブチル—Ν—ペンチルプロリンァミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 4 —ヒドロキシ— Ν—プチルー Ν —ペンチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 5 —ヒドロキシー Ν—ブチルー Ν—ペンチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル） — 3 —ヒドロキシ— Ν—ブチルー Ν—へキシルプロリンアミド、 1 一 (ベンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシ— Ν—ブチル—Ν—へキシル ' . . ■ プロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル） — 5—.ヒドロキシ— N— ブチルー N—へキシルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル）一 3—ヒドロキシー N—へキシル—N—ペンチルプロリンアミ,ド、 1一（ベンジルォキシカルボニル） — 4—ヒドロキシー N,—へキシルー N—ペンチルプロリ 5 ンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル）一 5—ヒドロキシ—N—へキシルー N—ペンチルプロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボ二ル） — 3— ヒドロキシ— N—ベンジルー N—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシ一 N—ベンジル— N—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル） — 5—ヒドロキシ一 N—ベンジル一 N—

10 メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシ ' —N—メチルー N—フエネチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 4ーヒドロキシー N—メチルー N—フエネチルプロリンアミド、 1一 (ベンジルォキシカルポ二ル.） — 5—ヒドロキシ— N—メチルー N—フエネチルプロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシ一 N

15 ■ —メチル— N— （ 1一フエニルプロピル） —プロリンアミド、 1一. （ベンジル , ォキシカルボニル）一 4—ヒド口キシ— N—メチルー N—'' ( 1—フエニルプロピル）一プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルポ二ル） — 5—ヒドロキシ一 N—メチル一N— ( 1 —フエニルプロピル），プロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシ— N （ 1 —フエニルブチル）一

20 N—メチルプロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル）一 4ーヒドロキシー N— （ 1—フエニルブチル）一 N—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— N— ( 1—フエニルブチル）一 N 一メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル）一 3—ヒ.ドロキシ— N—メチル— N— ( 1 —フエ二ルペンチル）一プロリンアミド'、 1一（ベ

25 ンジルォキシカルボエル）一 4ーヒドロキシー N—メチル—N— ( 1—フエ二、ルペンチル）一プロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル）一 5—七. ドロキシ—N—メチル一N^ ( 1 —フエ二ルペンチル） —プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシー Ν— （ 1—フエ二ルへキシル） —Ν—メチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルポニル） — 4 ' 30 —ヒドロキシ — （ 1—フエ二ルへキシル） —Ν—メチルプロンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル） — 5—ヒドロキシ— Ν— ( 1—フエニルへキシル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル） ― 3—ヒドロキシ一Ν— （ 1 , 1ージフエニルメチル）一Ν—メチルプロリンァミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル） — 4ーヒドロキシー N'— （ 1， 1 -

35 ジフエニルメチル） —Ν—メチルプロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルポニル） — 5—ヒドロキシー Ν— （ 1 , 1 —ジフエ二ルメチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシー Ν— (ナフチルメチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1— (ベンジルォキシカルポニル） — 4ーヒドロキシ— Ν— （ナフチルメチル）一Ν—メチルプロリンァ

40 ミド、 1— (ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシー Ν— （ナフチルメチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシ— Ν— （ 1 —ナフチルェチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）ー 4ーヒドロキシ一 Ν— （ 1 一ナフチルェチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルポニル） — 5

45 —ヒドロキシー Ν— （ 1 —ナフチルェチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル）一 3—ヒドロキシ— Ν— （ 1一ナフチルプロピル） — Ν·—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 4 ーヒドロキシー Ν— （ 1 —ナフチルプロピル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル） — 5—ヒドロキシー Ν— ( 1 —ナフチルプ口ピル） —Ν—メチルプロリンアミ.ド、 .1 一,.（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキン一 Ν—べンジルー Ν—ェチルプロ.リンアミド、 1 — (ベンジルォキシ力ルポニル）一 4ーヒドロキシ— Ν—ベンジル— Ν—ェチルプロリンァミド、 1 一（ベンジルォキジカルボニル） — 5—ヒドロキシ— Ν—ベンジ'ルー Ν—ェチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシー Ν—ェチルー Ν—フエネチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル）一 4—ヒドロキシ一 Ν—ェチルー Ν—フエネチルプロリンアミド、 ' 1 - (ベンジル才キシカルポニル） — 5—ヒドロキシ— Ν—ェチル— Ν—フエネチルプロリンアミド、 .1 一（ベンジルォキシカルボニル) 一 3—ヒドロキシ —Ν—ェチルー N—. ( l —フエニルプロピル） '—プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル）一 4.ーヒドロキシ— Ν—ェチル— ·Ν— ( 1 —フエニルプロピル） —プロリン.アミ'ド、 1 — . (ベンジルォキシカルボ二ル）'— 5—ヒド口キシ— Ν—ェチルー Ν— ( 1 —フエニルプロピル） —プロリンアミド、 1 - ： (ベンルォキシカルボニル）一 3—ヒ'ドロキシー N.— ( l —フエニルブチル ). — Ν—ェチルプロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシ一 Ν— （ 1 —フエニルブチル）一 Ν—ェチルプロリンアミド、 1一 '（ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシー Ν— ( 1 —フエニルブチル） . 一 Ν—ェチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒド口キシ— Ν—ェチル— Ν— （ 1 一フエ二ルペンチル）一プロリンアミド、 1 一 (ベンジルォキシカルポニル） ^ 4ーヒドロキシ一 Ν—ェチルー Ν— ( 1 —フ' 工ニルペンチル） —プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロ.キシ— Ν—ェチル— Ν— ( 1 —フエ二ルペンチル）一プロリンアミド . 、、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν— ( .

1 —フエ二ルへキシル） —プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル ) — 4ーヒドロキシー Ν—ェチル—Ν— ( 1 フエ二ルへキシル） —プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル） ^ 5—ヒドロキシ— Ν—ェチル— Ν— （ 1 一フエ二ルへキシル） —プロリンアミド、 .1 — (ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシ一 Ν—ェチル—Ν— （ 1， 1ージフエニルメチル） —プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル）一 4ーヒドロキシ一 Ν —ェチルー Ν— ( 1， 1 —ジフエニルメチル） —プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν— （ 1， 1ージフェニルメチル）一プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル）一 3— ヒドロキシー Ν—ェチル—Ν— (ナフチルメチル） —プロリンアミド、 1一（ベンジルォキシカルポニル）一 4ーヒドロキシー Ν—ェチルー Ν— （ナフチルメチル）一プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν— (ナフチルメチル）一プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシ— Ν—ェチル— Ν— ( 1 —ナフチルェチル）一プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルポニル）一 4—ヒドロキシー Ν—ェチル— Ν— ( 1 —ナフチルェチル） —プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルポニル） — 5—ヒドロキシー Ν—ェチル— Ν— ( 1 —ナフチルェチル）一プロリンアミド、 1 — (ベンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシー Ν—ェチルー Ν— ( 1 —ナフチルプロピル） —プロリンアミド、 1 一（ベンジルォキシカルボニル） — 4—ヒドロキシー Ν—ェチル—Ν— （ 1 一ナフチルプロピル）一プロリンアミドゃ 1 一（ベンジルォキシカルボニル） — 5— ヒドロキシー N—ェチルー N— ( 1 —ナフチルプロピル）一プロリンアミド、ベン'ジル 2 — .（アジリジン一 1 —カルボニル）一 3 —ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボキシヰレート、ベンジル .2— （アジリジン一 1 一カルボ二ル). — 4 —ヒドロキシピロリジン一 1 一カルボキシキレート、ベンジル 2 — （ァジリジン一 1 一カルボニル）一 5—ヒドロキシピロリジン一 1一力ルポキシキレート、ベンジル 2— (ァゼチジン一 1一力ルポニル） — 3 —ヒドロキシピ口リジン一 1一力ルポキシキレート、ベンジル 2— (ァゼチジン一 1 一カルボニル）一 4ーヒドロキシピロリジン一 1一力ルポキシキレート、ベンジル 2 — （ァゼチジン一 1 —カルボニル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1 —カル ' ボキシキレート、ベンジル 2 — （ピロリジン一 1 一カルボニル）一 3—ヒドロキシピロリジン一 1 一カルボキシキレート、ベンジル 2.— （ピロリジン一 1—カルボニル）一 4一七ドロキシピロリジン一 1 一力ルポキシキレート、ベンジル 2— (ピロリジン一.1 —カルボニル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシキレート、ベンジル 2— (ピペリジン一一カルボニル）一 . 3 —ヒドロキシピロリジン一 1 一カルボキシキレート、ベンジル - 2 ^ (ピぺリジン一 1—カルボニル）一 4一ヒドロキシピロリジン一 1 一力ルポキシキレート、ベンジル 2— (ピペリジン一 1 —カルボニル） — 5 —ヒドロヰシピロリジン一 1—カルボキシキレート、

1— ( p —メチルベンジルォキシカルボ二ル） — 3 —ヒドロキシ— N , N - , ジメチルプロリンアミド、 1— ( p —メチルベンジルォキシカルボニル） —4 —ヒドロキシー N， N—ジメチルプロリンアミド、 .1— ( p—メチルベンジルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシー N , N—ジ.メチルプロリンアミド、 1 一（p —メチルベンジルォキシカルボ二ル.）一 3 —ヒドロキシー N—ベンジル、一 N—メチルプロリンアミド.、 1— ( p—メチルベンジルォキシカルボ二ル） . — 4—ヒドロキシー N—ベンジル一 N—メチルプロリンアミド、 1 一（p—メチルベンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシー N—ベンジルー N—メチルプロリンアミド、 p —メチルベンジル 2— （ピロリジン一 i —カルボニル ' ) 一 3 —ヒドロキシピロリジン一 1 一カルボキシキレート、 p —メチルベンジル' 2 — (ピロリジン一 1一力ルポニル）一 4ーヒドロキシピロリジン一 1 一カルボキシキレート、 p —メチルベンジル 2— (ピロリジン一 1 —カルボ二ル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシキレート、 1一（p—メトキシベンジルォキシカルボニル）一 3 —ヒドロキシ—N， N - ジメチルプロリンアミド、 1— ( p —メトキシベンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシ一 N， N—ジメチルプロリンアミド、 1一（p —メトキシベンジルォキシカルボニル） — 5—ヒドロキシ— N , N—ジメチルプロリンアミド、 1— ( p —メトキシベンジルォキシカルボニル）一 3 —ヒドロキシ一 N—ベンジルー N—メチルプロリンアミド、 1— ( p —メトキシベンジルォキシカルポニル）一 4ーヒドロキシ一 N—べンジルー N—メチルプロリンアミド、 1 一 ( P —メトキシベンジルォキシカルポニル） — 5—ヒドロキシー N—べンジル —N—メチルプロリンアミド、 p —メトキシベンジル 2— （ピロリジン一 1 一カルボニル）一 3 —ヒドロキシピロリジン一 1一力ルポキシキレート、 p— メトキシベンジル 2— (ピロリジン一 1 一カルボニル）一 4—ヒドロキシピ口リジン一 1 一カルボキシキレート、 p—メトキシベンジル 2— (ピロリジンー 1 一ガルボニル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシキレ一ト

1一（ p—二トロべンジルォキシカルボ二,ル） — 3—七ドロキシ一 N， N— ジメチルプロリンアミド、 1— ( p —ニトロべンジルォキシカルボニル） —4 一ヒドロキシー N , N—ジメチルプロリンアミド、 1 一（p—二トロべンジルォキシカルボニル）一 5—ビドロキシー N , N—ジメチルプロリンアド； 1 一（p—二トロべンジルォキシカルボニル） — 3—ヒドロキシ一 N—べンジル一 N—メチルプロリンアミド、 1— ( p—二トロ.ベンジルォキシカルボ二ル） ' — 4ーヒドロキ.シー. N—ベンジル— N—メチルプロリンアミド、 1 一（p—二 ' トロべンジルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシー N—ベンジルー N—メチル.プロリンアミド、 p—ニトロべンジル 2— (ピロリジン一 1 一カルボニル ) — 3 —ヒドロキシピロリジン一 1 一カルボギシキレート、 p—二卜口べンジル 2— （ピロリジン一 1—カルボニル）一 4—ヒドロキシピロリジン一 1— カルボギシキレート、 p—ニトロべンジル 2— (ピロリン一 1 一力ルポ二ル）一 5 —ヒド ΰキシピロリジン一 1 —カルボキシキレート、 .

. 1一（ρ —クロ口べンジルォキシカルボニル）マ 3 —ヒドロキシ— Ν , Ν - ジメチルプロリンアミド、 ί一（ ρ —クロ口べンジルオギシカルポニル） —4 ーヒドロキシ一 Ν , Ν—ジメチルプロリンアミド、. 1一（ρ —クロ口べンジルォキシカルボニル） — 5 —ヒド ΰキシ. Ν， Ν—ジメチルプロリンアミド、 1 - ( ρ —クロ口べンジルォキシカルボ二'ル）一 3—ヒドロキシ一 —ベンジル一 Ν—メチルプロリンアミド、，1.一（ ρ —.クロ口べンジルォキ,シカルボニル）一 4ーヒドロキシ一 Ν—ベンジルー Ν.—メチルプロ.リンアミド、 1'一 .（ρ—クロロベンジルォキジカルボニル） — 5—七ドロキシ— Ν—べンジル —メチ、ルプロ.リンアミド、 Ρ—クロ口べンジル 2— （ピロリジン一 1 —カルボニル .

) 一 3 —ヒド^;口キシピロリジン一 1 —力ルポキキレート、 ρ—クロ口べンジル 2— (ピロリジン一 1—カルボニル）一 4.— .ヒドロキジピロリジン一 1— カルボキシキレート、 ρ —クロ口べンジル 2— (ピロリジン一 1 一カルボ二ル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシキレート、

1 - ( 9 —フルォレニルメチルォキシカルボニル） — 3 —ヒドロキシ— Ν , Ν—ジメチルプロリンアミド、 1一（ 9 一フルォレニルメチルォキシカルボ二ル）一 4 —ヒドロキシ—Ν， Ν—ジメチルプロリンアミド、 1 一（ 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル） — 5—ヒドロキシ— Ν , Ν—ジメチルプロリンアミド、 1— ( 9 一フルォレニルメチルォキシカルボニル）一 3—ヒドロキシー Ν—ベンジルー Ν—メチルプロリンアミド、 1— ( 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル）一 4ーヒドロキシ— Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 1— ( 9 —フルォレニルメチルォキシカルボニル） — 5 —ヒドロキシ —Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 9 一フルォレニルメチル 2— (ピロリジン一 1 一カルボニル）一 3 —ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボキシキレート、 9—フルォレニルメチル 2 — （ピロリジン一 1 —カルボ ^ル） — 4ーヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシキレート、 9—フルォレニルメチル 2— (ピロリジン一 1 一カルボニル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボキシキレート、 1一（ t 一ブトキシカルボニル）一 3—ヒドロキシー N， N—ジメチルプロリンアミド、 1一（ t 一ブトキシカルボニル）一 4ーヒドロキシー N， N—ジメチルプロリンアミド、 1一（ t 一ブトキシカルボニル）一 5 '—ヒドロキシー N ,■ N—ジメチルプロリンアミド、 1 一 ( t .一ブトキシカルボニル）一 3 —ヒ · ドロキシ—N—べンジルー N—メチルプロリンアミド、 ' 1一（ t 一ブトキシカルポニル） — 4ーヒドロキシ— N—ベンジル— N—メチルプロリンアミド、 1 一（ t 一ブトキシカルボニル） — 5—ヒドロキシ— N—べンジルー N—メチルプロリンアミド、 t 一ブチル 2— (ピロリジン一 1 一カルボニル）一 3—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシキレート、 t—ブチル 2— (ピロリジンー 1—カルボニル）一 4—ヒドロキシピロリジン一 1 —カルボキシキレート ' 、 t 一ブチル 2 — (ピロリジン一 1 一カルボニル） — 5 —ヒドロキシピロリジン一 1 一カルボキシキレ一卜、

1一（7リルォキシカルボニル） — 3 —ヒ.ドロキシー N， N—ジメチルプロリンアミド、 1 一（ァリルォキシカルボニル）一 4 —ヒドロキシ— ' Ν , Ν—ジ

, メチルプロリンアミド、 1 一（ァリルォキシカルボニル）一 5 —ヒドロキシ— Ν， Ν—ジメチルプロリンアミド、 1 — (ァリルォ.'キシカルボ二ル） — 3—ヒドロキシー Ν—べンジルー Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ァリルォキシ力ルポニル） — 4—ヒドロキシー Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ァリルォキシカルボニル）一 5—ヒドロキシ— Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、ァリル 2 — (ピロリジン一 1 —カルボニル）一 3 —ヒドロキシピロリジン一 1一力ルポキシキレート、ァリル 2— (ピロ.リジン一 1— カルボニル）一 4ーヒドロキシピロリジン一 1 カルボキシキレー卜、ァリル

2 - (ピロリジン一 1 —カルボニル）一 5 —ヒドロキシピロリジン一 1 一力ルポキシキレート、 . ，，

1一べンジルー 3 —ヒド 0キシ— Ν , Ν—ジメチルプロリンアミド、 1 一べンジル一 4 —ヒドロキシー Ν， Ν—ジメチルプロリンアミド、 1—ベンジルー 5—ヒドロキシ一 Ν , Ν—ジメチルプロリンアミド、 1 一ベンジル— 3—ヒド口キシー Ν—ベンジルー Ν—メチルプロリンアミド、 . 1 一ベンジル— 4 —ヒド口シ— Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 1 一ベンジル— 5 —ヒド口キシー Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 1 一べンジルー 2— (ピ口リジン一 1一力ルポニル）一 3—ヒドロキシピロリジン、 1 一ベンジル一 2 一（ピロリジン一 1 一カルボニル）一 4ーヒドロキシピロリジン、 1—ベンジル一 2 — （ピロリジン一 1 —カルボニル）一 5 —ヒドロキシピロリジン、

1— (ベンジルスルホニル） — 3—ヒドロキシ— Ν， Ν—ジメチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルスルホニル） —4—ヒドロキシー Ν， Ν—ジメチルプ口リンアミド、 1 一（ベンジルスルホニル）一 5—ヒドロキシ一 Ν , Ν—ジメチルプロリンアミド、 1— (ベンジルスルホニル）一 3 —ヒドロキシ—Ν—べンジル—Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルスルホニル）一 4ーヒドロキシ—Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルスルホニル）一 5—ヒドロキシー Ν—ベンジル一 Ν—メチルプロリンアミド、 1 一（ベンジルスルホニル）一 2 — （ピロリジン一 1 一カルボニル） — 3 —ヒドロキシピロリジン、 1 一（ベンジルスルホニル） — 2 — （ピロリジン一 1 一カルボ二ル）一 4ーヒドロキシピロリジン、 1— (ベンジルスルホニル）一 2— (ピロリジン一力ルポニル）一 5—ヒドロキシピロリジン等が挙げられる。用いたヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1 ) 'の体配置は、通常、得られるヒドロキシー 2—ピ.口リジンカルポキシアミ.ド化合物（4) においても保持される。かかるヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（4) も脱 ¾護反応に付すことにより、式（5)

(式中、 R²および R³はそれぞれ上記と同一の意味を表す。）

で示されるヒドロキシ.— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（以下、ヒド口キシー 2—ピロリジンカルボキシアミ .ド化合物（5) .と略記する。 .）が得られる。 . 脱保護反応は、式（4) において Qで示されるアミソ保護基の種類によって適宜選択される。例えば、 Qが置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基の場合は還元剤との反応が挙げられ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基の場合は無機酸、有機酸との反応が挙げられ、置換されていてもよいァリルォキシカルポニル基の場合は還元剤との反応が挙げられ、置換されていてもよいアルキル基の場合は還元剤、無機酸、有機酸との反応が挙げられ、置換されていておよいアルカンスルホ二.ル基の場合は還元剤との反応が挙げられ、置換されていてもよいァリールスルホニル基の場合は還元剤、無機酸、 · 有機酸との反応が挙げられる。

ァミノ保護基の導入および脱保護については、例えば、 P r o t e c t i v e G r o u D s i n O r g a n i c ' S y n t h e s i s , J o h n W i 1 e. y & S o n s , ,N e w Y o r k ( 1.98 ) 等に記載の公知の方法により実施すればよい。ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（5) は、酸付加塩の状態では、通常、潮解性を有しており、空気中での取扱いが困難であるため、脱保護反応としては、還元剤との反応が好ましい。

. かかる目的において、 Qとしては、置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基が好ましく、ベンジルォキシカルボニル基がより好ましい。以下、 Qが置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基であり、脱保護反応が還元剤との反応である場合について、詳細に説明する。還元剤としては、例えば、水素分子、ギ酸、ギ酸アンモニゥム、トリアルキルシラン等が挙げられる。好ましくは水素分子、ギ酸、ギ酸アンモニゥムであり、より好ましくは水素分子である。還元剤の使用量は、ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（ 4) に対して、通常 1 00モル倍以下である。還元剤として水素分子を用いる場合おける反応時の圧力は、通常 l OMP a以下、好ましくは I MP a以下、より好ましくは 0. 3MP a以下である。還元剤との反応は、通常、アルコ:"ル獰媒の存在下に実施される。かかるァルコール溶 «としては、例えば、メタノール、エタノル、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 2—ブタノール、 s e c—ブチルアルコール、 t e r t—ブチルアルコール等が挙げられる。.好ましくはメタノール、エタノール、 2—プロパノールであり、より好ましくはメタノールである。これらのアルコール溶媒は、単独で用いてもよく、 2種以上を同時に用いてもよい。

：アルコール溶媒の使用量は、特に制限されないが、ヒドロキシー 2.—ピロリジンカルボキシアミ.ド化合物（4) .に対して、.通常 1 00重量倍以下、好ましくは 0. S〜50重量倍、より好ましくは 1〜20重量倍の範囲である。

, '

, 還元剤との反応は、通常、金属触媒の存在下に実施される。かかる金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パ^ジウムブラック、塩化パラジウム、. 水酸化パラジウム一炭素等のパラジウム触媒.；酸化白金等の白金触媒； K₃ [ C o (CN) 5 ] 等のコバルト触媒；等が挙げられる。好ましくはパラジウム触媒であり、より好ましくはパラジウム炭素である。

. 金属触媒の使用量は、ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物 (4) に対して、通常 1重量倍以下、好ましくはひ. 5重量倍以下、より好ましくは 0. 0 5重量倍以下である。

.' ■ ·. , ■ ■ ' .

' 反応温度は、通常は— 78〜 50での範囲であり、好ましくは— 30〜40· X：の範囲,である。また、反応時間は反応温度や反応濃度等により異なるが、逋常は 1 ~48時間程度の範囲である。反応終了後、通常、得られた反応混合物には金属触媒か'固体として存在しており、'必要により、これを濾過処理等の固液分離処理により分離した後、得られた溶液に、例えば、洗浄処理、晶析処理、濃縮処理等の後処理を施すことにより、ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（5) を単離することができる。かかる後処理のうち、好ましくは晶析処理である。晶析処理に用いる溶媒としては、アルコール溶媒とエーテル溶媒との混合溶 . 媒が好ましい。

アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 s e c—ブチルアルコール、 t e r t—ブチルアルコール等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノ一ルであり、より好ましくはメタノール、 1ーブタノールである。かかるアルコール溶媒は、通常、脱保護反応に用いたアルコール溶媒がそのまま使用される。エーテル溶媒としては、例えば、ジメトキシメタン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル等が挙げられる。好ましくはジメトキシェタン、 t e r t—プチルメチルェ一テルであり、より好ましくは t e r t —ブチルメチルエーテルである。アルコール溶媒の使用量は、ヒドロキシ— .2—ピロリジン力'ルポキシアミド化合物（ 5 ) に対して、通常 1〜 2 0重量倍、好ましぐはひ. 3〜 1 0重量倍の範囲である。エーテル溶媒の使用量は、ヒドロキシ— 2 —ピロリジン力ルポキシアミド化合物（ 5 ) に対して、通常 1 ~ 4 0重量倍、好ましくは 2：〜 2 0重量倍の範囲である。晶析処理は、通常、ヒドロキシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（ 5 ) とアルコール溶媒とエーテル溶媒とを用いて実施される。

'■· 具体的な操作としては、例えば、ヒドロキシー 2—ピロリジン力ルポキシァミド化合物（ 5 ) とアルコール溶媒を含む穉合物を濃縮する；

ヒドロキシー 2 —ピロリジンカルボキシアミド化合物（ 5 ) とアルコール溶媒を含む渥合にエーテル溶媒を滴下する； .

ヒドロキシ— 2 —ピロリジンカルボキシアミド化合物（ 5 ) とアルコール溶媒 . とエーテル溶媒を含む混合物を冷却する；等の操作により実施される。

また、. 必要により種晶を用いて実施してもよい。 .晶析温度は、アルコール溶 . 媒とエーテル溶媒の種類や量により異なるが、通常一 5 0〜 1 0 O ：、好ましくは一 2 0〜4 0ての範囲である。かかる晶析処理により析出した固体を、例えば、濾過処理等の固液分離処理を用いて分取す.ることにより、ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（ 5 ) を単離することができる。得られたヒドロキシ一 2 —ピロリジンカルボギシアミド化合物（5 ) は、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ一等の通常の精製処理により、さらに精製.されてもよい。かくして得られるヒドロキシ— 2 -ピロリジンカルボキシアミド化合物（ 5 ) としては、例えば、 3—ヒドロキシー N , ジメチルプロリンアミド、 4 ーヒドロキシ一 N , N—ジメチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— N , N— ジメチルプロリンアミド、 3 —ヒドロキシ—N， N—ジェチルプロリンアミド、 4—ヒドロキシ一 N， N—ジェチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ一 N , N—ジェチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー N ,— N—ジプロピルプロリンアミド、 4—ヒドロキシー N， N—ジプロピルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— N， N—ジプロピルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー N , N—ジブチルプロリンアミド、 4—ヒドロキシー N， N—ジブチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— N， N—ジブチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー N , N—ジぺンチルプロリンアミド、 4ーヒドロキシ—N， N—ジペンチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ一 N， N—ジペンチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ一 N ， N—ジへキシルプロリンアミド、 4ーヒドロキシ— N , N—ジへキシルプロリンアミド、 5 —ヒドロキシ一 N， N—ジへキシルプロリンアミド、 3 —ヒド口キシー N—ェチルー N—メチルプロリンアミド、 4—ヒドロキシ一 N—ェチル一 N—メチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシー N—ェチルー N—メチルプ口リンアミド、 3—ヒドロキシ— N—メチルー N—プロピルプロリンアミド、 4—ヒドロキシー N—メチル一 N—プ ΰピルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ —Ν—メチル—Ν—プロピルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー Ν—ブチルー Ν—メチルプロリンアミド、 4ーヒドロキシー Ν—ブチルー Ν—メチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ一 N—ブチルー N—メチルプロリンアミド、 3 -ヒドロキシー N—メチル—N—ペンチルプロリンアミド、 4—ヒドロキシ— N— メチルー N—ペンチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— N—メチルー N—ぺンチルプロリンアミド 3—ヒドロキシー N ,—へキシルー N—メ.チルプ ΰリンアミド、' 4 一ヒドロギシー Ν—へキシルー Ν—メチルプロリンァミド、 5—ヒドロキシ一 Ν—へキシル—Ν—メチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ—^一ェチル—Ν—プロピルプロリンアミド、 4—ヒドロキシ一 Ν—ェチル—Ν—プ口ピルプロリンアミド、 5 -ヒドロキシ—Ν—ェチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ— Ν—ブチル—Ν—ェチルプロリンアミド、 4—ヒドロキシ一 Ν—ブチルー Ν—ェチルプロリンアミド、 5 —ヒドロキシー Ν—ブチ ' ルー Ν—ェチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー Ν—ェチル—Ν—ペンチル 'プロリンアミド、 4—ヒドロキシ— Ν—ェチルー Ν—ペンチル.プロリンアミ 5 —ヒドロキシ— Ν—ェチルー Ν—ペンチルプロリンアミド、 3—'ヒドロキシ —Ν—： £チル— Ν—へキシルプロリンアミド、 4ーヒドロキシ一 Ν ェチルー Ν—へキシルプロリンアミド、 5—ヒドロキシー Ν.—ェチルー Ν—へキシルプ口リンアミド、 3—ヒドロキシー Ν—ブチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 4ーヒ'ドロキシ一 Ν—ブチル—Ν—プロピルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ —Ν—ブチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 3 —ヒドロキシー Ν—ペンチル —Ν—プロピルプロリンアミド、 4ーヒドロキシ— Ν—ペンチルー Ν—プロピルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ一 Ν—ペンチル— Ν—プロピルプロリンァミド、 3—ヒドロキシ— Ν—へキシルー N'—プロピルプロリンアミド、 .4—ヒド Ciキシ _ Ν—へキシル— Ν—プロピルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— Ν —へキシル—Ν—プロピルプロリンアミ，ド 3 —ヒドロキシー Ν—プチル— Ν 、一ペンチルプロリンアミド、 4—ヒドロキシー Ν—ブチル—Ν—ペンチルプロリンアミ，ド、 5—ヒドロキシー Ν—ブチル—Ν—ペンチルプロリンアミド、 3 一七ドロキシ— Ν—ブチルー Ν—へキシルプロリンアミド、 4—ヒドロキジ一 Ν—ブチル—Ν—へキシルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— Ν—ブチル—Ν 一へキシルプロリンアミド、 3 — .ヒドロキシー Ν—へキシルー Ν—ペンチルプ口リンアミド、 4—ヒドロキシー Ν—へキシルー Ν—ペンチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシー Ν—へキシル一 Ν—ペンチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ一 Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 4ーヒドロキシー Ν—ベンジル— Ν—メチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ—Ν—べンジルー Ν—メチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー Ν—メチル—Ν—フエネチルプロリンァミド、 4ーヒドロキシ一 Ν—メチル一 Ν—フエネチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— Ν—メチルー Ν—フエネチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ— Ν ーメチルー Ν— ( 1 —フエニルプロピル）一プロリンアミド、 4ーヒドロキシ一 Ν—メチル— Ν— ( 1—フエニルプロピル） —プロリンアミド、 5 —ヒドロキシー Ν—メチル—Ν— ( 1 —フエニルプロピル）一プロリンアミド、 3 —ヒドロキシ— Ν— ( 1—フエニルブチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 4 —ヒドロキシ— Ν— （ 1—フエニルブチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 5 —ヒドロキシー Ν— ( 1—フエニルブチル）一 Ν—メチルプロリンアミド、 3 —ヒドロキシ一 Ν—メチルー Ν— ( 1 —フエ二ルペンチル）一プロリンアミド、 4 ーヒドロキシー Ν—メチル—Ν— ( 1 —フエ二ルペンチル）一プロリンアミド、 5 —ヒドロキシー Ν—メチルー Ν— （ 1 一フエ二ルペンチル） —プロリンァミド、 3 —ヒドロキシ—N— （ 1 一フエ二ルへキシル）一 N—メヂルプロリンアミド、

4 -ヒドロキシー N— ( 1 —フエエルへ'キシ'ル） —N—メチルプロリンアミド、 5 —ヒドロキシ— N— ( 1 —フエ二ルへキシル） ·—N—メチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ N— ( 1， 1ージフエニルメチル） —N—メチルプロリンアミド、 4ーヒドロキシ一 ( 1， 1 ージフエニルメチル）一 N—メチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシー N— ( 1 , ：ジフエニルメチル）一 N— メチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシ一 N— (ナフチルメチル） —N—メチルプロリンアミド、 4 —ヒドロキシー N— (ナフチルメチル）一 N—メチルプ口リンアミド、 5—ヒドロキシー N— (ナフチルメチル）一 N—メチルプロリ 'ンアミド、 3—ヒドロキシー N— ( 1 —ナフチルェチル） —N—メチルプロリンアミド、 4 —ヒドロキシー N— ( 1—ナフチルェチル） —N—メチルプロリンアミド、' 5 -ヒドロキシ—N— ( 1 一ナフ.チルェチル） —N—メチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー N— ( 1—ナフチルプロピル） — N」メチルプロリンアミド、 4 —ヒドロキシー N— （ 1—ナフチルプロピル） — N—メチルプ口リンアミド、 5 —ヒドロキシ— N— ( 1—ナフチルプロピル）一 N—メチルプロリンアミド、 3—ヒドロキシー N—べンジルー N—ェチルプロリンアミド、 4ーヒドロキシ— N—べンジルー N—ェチルプロリンアミド、 5—ヒドロキシ— N—べンジルー N—ェチルプロリンアミド、 3 —匕ドロキシー N—ェチル - N—フエネチルプロリンアミド、 4ーヒド口キシー N—ェチルー N—フエネチルプロリンアミド、 5—ヒドロキ — N—ェチルー N—フエネチルプロリンアミド、 3—七ドロキシー N—ェチルー Ν'— ( 1 —フエニルプロピ.ル） —プロリンアミド、 4 —ヒドロキシ— Ν—ェチルー Ν— ( 1 —フエニルプ ϋピル） ― プロリンアミド、 5—ヒドロキシ一 Ν—ェチルー ( 1—フエニルプロピル ) —プロリアミド、 3 —ヒ.ドロキシ— Ν— （ 1—フエニルブチル） — Ν—ェチルプロ.リンアミド、 4 —ヒドロキシ— Ν— ( 1 —フエニルブチル）一 Ν—ェチルプロリンアミド、 5 —ヒドロキシ— Ν— '( 1 —フエニルブチル） —Ν—ェチルプロリンアミド、 3 —ヒドロキシ一 Ν—ェチルー Ν— ( 1 —フエ二ルペンチル） —プロリンアミド、 4—ヒドロキシ—Ν—ェチル—Ν— ( 1 —フエニルペンチル） —プロリンアミド、 5—ヒドロキシ一 Ν—ェチル—Ν— ( 1—フエ二ルペンチル）一プロリンアミド、 3 —ヒドロキシー Ν—ェチルー Ν— （ 1 一フエ二ルへキシル）一プロリンアミド、 4—ヒドロキシー Ν—ェチル—Ν— ( 1 一フエ二ルへキシル） —プロリンアミド、 5 —ヒドロキシ— Ν—ェチルー Ν - ( 1—フエ二ルへキシル）一プロリンアミド、 3 —ヒドロキシー Ν—ェチル - Ν - ( 1 , 1—ジフエニルメチル） —プロリンアミド、 4 —ヒドロキシー Ν —ェチル— Ν— ( 1， 1—ジフエ二ルメチル）一プロリンアミド、 5 —ヒドロキシ一 Ν—ェチル一 Ν— ( 1 , 1—ジフエニルメチル）一プロリンアミド、 3 ーヒドロキシ一 Ν—ェチルー Ν— （ナフテルメチル） —プロリンアミド、 4— ヒドロキシー Ν—ェチルー Ν— （ナフチルメチル）一プロリンアミド、 5—ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν— （ナフチルメチル）一プロリンアミド、 3—ヒド口キシ— Ν—ェチルー Ν— ( 1—ナフチルェチル）一プロリンアミド、 4 —ヒドロキシ— Ν—ェチル—Ν— （ 1 一ナフチルェチル） —プロリンアミド、 5— ヒドロキシ一 Ν—ェチル—Ν— （ 1—ナフチルェチル）一プロリンアミド、 3 ーヒドロキシ—Ν—ェチルー Ν— ( 1—ナフチルプロピル）一プロリンアミド、 4ーヒドロキシー Ν—ェチル—Ν— ( 1—ナフチルプロピル）一プロリンァミド、 5—ヒドロキシ— N—ェチルー N— ( 1—ナフチルプロピル） —プロリンアミド、 N— （3—ヒドロキシプロリル）アジリジン、 N— (4—ヒドロキシプロリル）アジリジン、 N— （ 5—ヒドロキシプロリル）アジリジン、 N—

( 3—ヒドロキシプロ'リル）ァゼチジン、 . N.— （4一七ドロキシプロリル）ァゼチジン、 N— （ 5—ヒドロキシプロリル）ァゼチジン、 N— (3—ヒドロキシプロリル）ピロリジン、 N- ( 4ーヒドロキシプロ.リル）ピロリジン、 N—

( 5—ヒドロキシプロリル）ピロリジン、 N— ( 3—ヒドロキシプロリル）ピペリジン、 N- (4ーヒドロキシプロリル）. ピぺリジン、 N— (5—ヒドロキプロリル）ピぺリジン等が挙げられる。用いたヒドロキシー 2—ピロリジンカルボン酸化合物（ 1) の立体配置は、 '通常、得られるヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物（5) においても保持される。本発明によれば、ヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキ,シアミド化合物を比較的収率よく製造することが可能となるため、工業的に有利である。実施例

以下、本発明を実施例に基いてより詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されるものではないことは言うまでもない。なお、各実施例において、含量は ¾速液体クロマトグラフィー内部標準法にて分析し、光学純度はキラルカラムを用いた高速液体クロマ卜グラフィ一にて分析した。

·' . . .■ ■

実施例 1— 1,

. ( 2 S , 4 R ) - 1 - (ペンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシプロリン 1 8. 00 g (0. 067 9 m o 1 ) をテトラヒドロフラン 32 gに溶解させ、室温で N—メチルモルホリン 6. 86 g ( 0. 067'9mo l ) を加えて混合し、基質溶液を調製し。塩化ビバロイル 8. 1 8 g ( 0. 06 7 9 mo 1 ) とテトラヒドロフラン 43 gからなる溶液中に、一 1 0 5でで 1 時間かけで上記の基質溶液を滴下した。同温度で 30分保温後、得られた混合物に、 2M—ジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液 57. 68 g (0.· 1

36mo 1 ) を 1時間かけて滴下した。同温度で 20時間保温した後、 1 0で以下で酢酸ェチル 2 7 0 g、 2 0重量％塩化ナトリウム水 36 gおよび 5重量

%塩酸を加えて P Hを 3〜 4に調整し、分液した。得られた有機層を 1 0重量 %炭酸ナトリウム水 1 30 gおよび 2 0重量％塩化ナトリゥム水 3 6 gの順で洗浄し、分液後、得られた有機層を減圧下に濃縮して淡橙色オイルの（2 S,

4 R) 一 1— (ベンジルォキシカルボニル） — 4ーヒドロキシ— N， N—ジメチルプロリンアミド 1 6. 75 g (含量 90. 3重量％、純分 1 5. 1 3 g ；収率 76. 3 %) を得た。

各々の分液後、水層中の含量分析を行ったところ、水層中にロスした目的化合物の合計量は、収率換算で 1 6. 5 %であった。したがって、反応収率は 9 2. 8 %であった。実施例 1一 2 実施例 1一 1で得た（2 S, 4 R) - 1 - (ベンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシー N，. N—ジメチルプロリンアミド 1 2. 00 g (含量 90. 3重量％、純分 1 0. 84 g、 0. 037 1 mo 1 ) 、メタノ'一ル 1 2 0 gおよび 5 %パラジウム炭素 0. 2 5 g. (水ウエット、ドライ含量 48. 9 %) を混合した。 30分間窒素通気した後、水素バルンを取り付け、水素雰囲気下 \ 20でで 3時間攪拌した。反応終了後、'窒素通気し、反応混合物をセライト濾過した。濾過残渣をメタノール 48 gで洗浄し、濾液と洗液とを合一した溶液.1 57 gを得た。. 該溶液を減圧下で濃縮し、結晶を含む濃縮混合物 1 0 gを得た。攪拌下、該濃縮混合物と t e r t—ブチルメチルエーテル 2 5 gとを混合し、 0*Cまで冷却した後、濾過した。ウエットケーキを t e r t—プチルメ ' チルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、白色結晶の（2 S， 4 R) 一 4— ヒドロキシー N， N—シ'メチルプロリンアミド 4. 89 g (収率 8 3. 4 %) を得た。結晶は潮解性がなく、空気中で取扱っても、特に問題は認,められなかつた。 '

晶析濾液中の目的化合物の含量分析を行ったところ、濾,液へのロスは収率換算で 1 3. 0 %であった。しだがつて、反応収率は 96..4 %であった。実施例 2— 1 . '

( 2 S , 4 R) - 1 - (ベンジルォキシカルボ: ±ル） —4—ヒドロキシプロリン 60. 00 g ( 0. 22 6 m o 1 ) をテトラヒドロ.フラン 99 gに溶解させて、基質溶液を調製した。

. 塩化ビバロイル 28. 64 g ( 0. 238 m o 1 ) とテトラヒ.ドロフラン 1 20 gからなる溶液に、一 1 0〜― 5でで 2時間かけて基質溶液と N—.メチルモルホリン 22. 88 g ( 0： 22 6 mo 1 ) を同時並行的に滴下した。同温度で 1. 3時間保温した後、得られた混合物に、ジメチルァミンガス 2 1 g ( 0. 464mo l ) を 2. 5時間かけて吹込んだ。同温度で 1 6時間保温した後、 1 0 以下で酢酸ェチル 300 g、 1ーブタノール 1 8 g、水 2 5 gおよび 3 5重量％塩酸を加えて p Hを 1. 5〜2.' 5に調整後、分液した。得られた有機層から 1 0 gをサンプリングし、残りの有機層を 20重暈％炭酸力リウム水 28 1 gで洗浄分液し、水層をさらに酢酸ェチル 1 20 gで抽出分液した。得られた有機層から 1 0 gをサンプリングし、残りの有機層を合一し、 20 重量％塩化ナトリウム水 60 gで洗浄し、分液後、得られた有機層から 1 0 g をサンプリング後、残りの有機層を減圧下に濃縮して淡橙色オイルの（2 S, 4 R) - 1 - (ベンジルォキシカルボニル）一 4—ヒドロキシー N， N—ジメチルプロリンアミド（含量 7 1. 3重量％) を得た。該濃縮物から 5 gをサンプリングした後、これにメタノール 1 06 gを加え、（2 S， 4 R) — 1一（ベンジルォキシ.カルボニル）一 4ーヒドロキシ一N， N—ジメチルプロリンァミドのメタノール溶液 1 6 7. 07 g (含量 2 9. 9重量％、純分 49. 96 8 ;収率7 5. 6 %、サンプリング分を補正した後の収率は 84. 5 %) を得た。

各分液水層の含量分析を行ったところ、水層へロスした量の合計は収率換算で 9. 6 %であった。以上の結果より、反応収率は 94. 1 %であった。実施例 2— 2

ガラス製オートクレープ中に実施例 2— 1で得た（2 S， 4 R) 一 1一（ベンジルォキシカルボニル） —4ーヒドロキシ一 N, N—ジメチルプロリンアミドのメタノール溶液 6 7. 00 g (含量 29. 9重量％、純分 20. 00 g、 0. 0684mo l ). 、メタノール 33 g、 5 %パラジウム炭素 0. 4 1 g ( 水ウエット、ドライ含量 48. 9 %) を仕込んだ。窒素置換（ 0. 3MP a、 3回）した後、水素で加圧した（0， I MP'a) 。 2 1〜2 3でで 4. 3時間攪拌した後、窒素置換（0. 3MP a、 3回）し、反応混合物をセライト濾過した。濾過残渣をメタノール 40 gで洗浄後、濾液と洗液とを合一し、得られた溶液 1 04 gのうち、 l gをサンプリングし、残りの溶液を減圧下で濃縮し、結晶を含む濃縮混合物 2 7 gを得た。次いで、 1ーブタノール 40 gを加え ' て 40でまで昇温して結晶を完溶させた後、濃度調整の目的で減圧下に溶媒 3 7 gを留去した。結晶が析出したマス中に、攪拌下、 e r t—プチルメチル ' エーテル 40 gを加え、 Ot:まで冷却した後、同温度で濾過した。ウエットケ '—キを t e r t—ブチルメチルエーテルで洗浄した後で減圧下に乾燥して、白色結晶の（2 S， 4 R) 一 4ーヒドロキシ—N， N—ジメチルプロリンアミド 1 0.' 0 1 (含量 1 00重量％、光学純度.1 00 % e . e . ；収率 92. 5 %、サンプリング分を補正した後の収率は 93. 4%) を得た。結晶は潮解性がなく、空気中の取扱いに特に問題は認められなかった。 .

晶析濾液の含量分析を行ったところ、 ¾液中への.ロスは収率換箅で 5. 6 % であった。 . '

以上の'結果より、反応収率.は 99. 0 %であった。実施例 3— 1

. . ( 2 S， 4 R) — 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル）一 4ーヒドロキシプロリン 3. 00 g (0. 0 1 3 Omo 1 ) をテトラヒドロフラン 4. 5 gに溶解させ、基質溶液を調製した。

塩化ビバロイル 1. 56 g (0. 0 1.30 m o 1 ) およびテトラヒドロフラン 6. 0 gからなる溶液中に、一 1 0〜― 5 ^で 1時間かけて、上記の基質溶液と、 N—メチル ΐルホリシ 1. 3 1 g ( 0. 0 1 30 mo 1 ) およびテトラヒドロフラン 2. 1 gからなる溶液を同時並行的に滴下した。同温度で 30分保温後、得られた混合物に、 2M—ジメチルァミン—テトラヒド.口フラン溶液 1 1. 0 g (0. 02 59 mo 1 ) を 1時間かけて滴下した。同温度で 3時間保温した後、室温で反応混合物を濾過し、 .濾過残渣をテトラ七ドロフランで洗浄した後、濾液と洗液とを合一し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物とジクロロメタン 48 gとを混合し、得られた混合物に 1 0重量％塩化ナトリウム水 3 gおよび 5重量％塩酸を加えて pHを 3〜4に調整後、分液した。得られた有機層を 1 0重量％炭酸ナトリゥム水 7 gで 2回洗浄し、次いで 1 0重量％塩化ナトリウム水で洗浄し、分液後、得られた有機層を減圧下に濃縮して、淡橙色固体の（2 S, 4 R) 一 1一（ t e r t—ブトキシカルボ二ル） —4ーヒドロキシ一 N, N—ジメチルプロリンアミド 2. 39 g (含量 9 5. 5重量％、純分 2. 28 g ;収率 68. 1 % ) を得た。

各分液水層中の含量分析を行ったところ、水層へのロスの合計は、収率換算で 1 8. 9 %であった。以上の結果より、反応収率は 8 7. 0 %であった。実施例 3— 2

実施例 3— 1で得た（2 S, 4 R) 一 1一 ( t e r t—ブトキシカルボニル ) —4—ヒドロキシー N， N—ジメチルプロリンアミド 2. 1 7 g (含量 9 5 . 5重量％、純分 2. 07 g、 0. 0080 mo 1 ) と 2—プロパノ一ル 7. 8 gからなる溶液を、塩化水素の 2—プロパノール溶液 22. 6 g (含量 1 2 . 5重量％、純分 2. 83 g、 0. 07 7.6 mo 1 ) 中に、 1 5〜2.1でで1 時間かけて滴下した。同温度で 2 5時間、次に室温で 4 1時間攪拌したところ、白色固体が析出した。得られた混合物をひまで冷却し、同温度で窒素により加圧濾過した。ウエットケーキを酢酸ェチルで 2回洗浄し、窒素を通気することにより乾燥して、白色粉末状固体の（2 S, 4 R) — 4ーヒドロ.キシ—N ， N—ジメチルプロリンアミド塩酸塩 1. 2 7 g (収率 8 1. 6 %) を得た。該固体は潮解性があり、空気中で 5分程度放置すると液状になった。

晶析濾液の含量分析を行ったところ、濾液中へのロスは収率換算で 9. 9 % であった。

また、晶析時におけるスケーリングによる結晶のロスは、収率換算で 8. 6 % 'であった。

以上の結果より、反応収率は 1 00 %であった。

Claims

請求の範囲

(式中、 Qはァミノ保護基を表す。）

で示されるヒドロギシ一 2—ピロリジンカルポン酸化合物と式（2)

0

(式中、 k ¹は炭素数 1〜 1 5のアルキル基を表し、 Xはハロゲン原子を表す ) . " . · ■ ノ ' . で示される酸ハライドとを反応きせ、得られる化合物と式（3)

R²

人 ₃ ⁽³⁾ 、ノ

H ゝ R³

(式中、 R² および R³ は、それぞれ独立して、炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 7〜 1 3のァラルキル基を表すか、 R²と R ³とが一緒になつて炭素数 2〜 1 0のアルキレン基を表す。）. .

応させる式（4) '

(式中、 R²、 R³.および Qばそれぞれ上記と同一の意味を表す。，）

で示されるヒドロキシー 2 -ピロりジンカルポキシアミド化合物の製法。

2. Qで示されるアミノ保護基が置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル基であるクレーム 1に記載の製法。

3. 式（4) で示されるヒドロキシ— 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物を脱保護反応に付して式（5)

で示されるヒドロキシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物を得る工程を含むクレーム 1に記載の製法。 4. Qで示されるァミノ保護基が置換されていてもよいァラルキルォキシカル o 5

かボ 4896. 57ニル基であり、脱保護反応が還元剤を用いる反応であるクレーム 3 (こ記載の製 .法に.。還元剤が水素分子であるクレーム 4に記載の製法。脱保護反応を金属触媒の存在下に実施するクレーム 5に記載の製法。金属触媒がパラジウム炭素であるクレーム 6に記載の製法。

Qで示されるァミノ保護基がベンジルォキシカルボニル基であるクレーム 7のいずれかに記載の製法。脱保護反応をアルコール溶媒の存在下に実施するクレーム 5^8のいずれ記載の製法。

1 0. 式（5) で示されるヒ口キシー 2—ピロリジンカルボキシアミド化合物を晶析処理する工程を含むクレーム 3〜 9のいずれかに記載の製法。

1 1. アルコール溶媒およびエーテル溶媒の存在卞に晶析処理を実施するクレ0 —ム 1 0に記載の製法。

. 1 2. 式（ 3 ) で示される 2級ァミンがジメチルァミンであるクレーム 1〜 1 1のいずれかに記載の製法。 ' 5 1 3. R ¹が炭素数 4〜 1 5の 3級アルキル基であるクレーム 1〜 1 2のいずれかに記載製法。 .

1 4. 式（2) で示される酸ハライドが塩化ビバロイルであるクレーム 1〜；! 3のいずれかに記載の製法。 '

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1 5. 式（ 1) 、式（4) および式（5)·におけるピロリジク環上の炭素原子に結合する水酸基の置換位置が 4位であるクレーム 1〜 1 4のいずれかに記載の製法。 .