JP2003519228A

JP2003519228A - バソプレッシン・アゴニストとしての縮合アゼピン

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Publication number: JP2003519228A
Application number: JP2001550222A
Authority: JP
Inventors: メアリーアシュワース，ドリーン; ロバートウィリアムピット，ゲイリー; ハドソン，ピーター; マーティンイエア，クリストファー; ジェレミーフランクリン，リチャード
Original assignee: フェリングベスローテンフェンノートシャップ
Priority date: 2000-01-05
Filing date: 2001-01-04
Publication date: 2003-06-17
Anticipated expiration: 2021-01-04
Also published as: EE200200367A; JP3869723B2; HRP20020481B1; CN1183129C; KR100605466B1; CZ20022305A3; SK9112002A3; PT1248784E; MXPA02006546A; BR0107414A; HK1046910B; AU2384601A; DE60129298D1; ATE366730T1; CA2396277A1; US20030087892A1; PL355808A1; ZA200205180B; ES2288923T3; HK1046910A1

Abstract

(57)【要約】本願発明は、一般式（１）｛式中、Ａは二環式又は三環式アゼピン誘導体であり、Ｖ¹ 及びＶ² は共にＨ、ＯＭｅ又はＦであるか、あるいはＶ¹ 及びＶ² の一方がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＢｎ、ＯＰｈ、Ｏ−アシル、Ｎ₃ 、ＮＨ ₂ 、ＮＨＢｎ又はＮＨ−アシルであり、そして他方がＨであるか、あるいはＶ¹及びＶ² は一緒に＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_p Ｏ−又は−Ｓ（ＣＨ₂ ）_p Ｓ−であり；Ｗ¹ はＯ又はＳのいずれかであり；Ｘ¹ 及びＸ² は共にＨであるか、あるいは一緒に＝Ｏ又は＝Ｓであり；ＹはＯＲ⁵ 又はＮＲ⁶ Ｒ⁷ であり；Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ ³ 、及びＲ⁴ は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒから独立して選ばれ；Ｒ⁵ はＨ及び低級アルキルから独立して選ばれ；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（ＣＨ₂ ）_n−であり；ｎは３，４，５又は６であり；そしてｐは２又は３である。｝により表される新規化合物を提供する。前記化合物はバソプレッシンＶ₂ レセプターに対するアゴニストであり、そのため抗利尿剤及び凝血促進剤として有用である。本発明は、これらのバソプレッシン・アゴニストを組込んだ、特に特定の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に有用である医薬組成物をさらに含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の分野本発明は、ペプチド・ホルモンであるバソプレッシンのアゴニストとして働く
新規化学物質のクラスに関する。それらは腎臓からの尿排出量を減少させるので
多尿により特徴づけられる特定のヒト疾患の治療に有用である。それらは尿失禁
及び異常出血の抑制にも有用である。

【０００２】発明の背景バソプレッシンは、脳下垂体後葉から分泌されるペプチド・ホルモンである。
それは腎臓に働き、水分の停留を増やして尿の排出量を減少させる。こういう訳
で、バソプレッシンは、あるいは「抗利尿ホルモン」として知られる。それは血
管にも働き、そこで昇圧効果を生じる。これら２つの働きを仲介する細胞レセプ
ターは同定され、そして異なることが示されている。抗利尿作用は一般的にはＶ ₂ レセプターと呼ばれる２型バソプレッシン・レセプターにより仲介される。Ｖ ₂ レセプターと相互作用し、バソプレッシンと同じ方法でそれを活性化できる作
用物質はＶ₂ レセプター・アゴニスト（又は単にＶ₂ アゴニスト）と呼ばれる。
前述の作用物質は抗利尿作用を有する。これらの作用物質がＶ₂ レセプターと選
択的に相互作用し、そして他のバソプレッシン・レセプターと相互作用しない場
合、それらはバソプレッシンの昇圧効果をもたない。これは重要な安全性への配
慮であり、そして多尿（ｐｏｌｙｕｒｉａ）（本明細書中ではこれを過度の尿産
生の意味とする。）により特徴づけられる症状の疾患の治療のために魅力的な前
述の作用物質を生み出す。

【０００３】

【化８】

【０００４】実際、そのような作用物質がすでにヒトの治療に使用されている。デスモプレ
ッシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）（別名［１−デスアミノ、Ｄ−Ａｒｇ⁸ ］
バソプレッシン、Ｍｉｎｉｒｉｎ（商標）、ＤＤＡＶＰ（商標））は、バソプレ
ッシンのペプチド類似物であり、Ｖ₂ レセプターに対する選択的アゴニストであ
る。それは、バソプレッシンの分泌不足に起因する症状である中枢性尿崩症の治
療に使用される。それは、夜尿症の抑制にも利用され、そして夜間多尿症の制御
に使用することもできる。しかしながらデスモプレッシンは、全ての点において
理想的な物質というわけではない。前記作用物質の最良で最新の合成でさえ非常
に長く、さらにデスモプレッシンは、最も便利な精製技術、例えば結晶化が容易
にはできない。その結果、デスモプレッシンは、比較的高価である。それはとて
も低い経口生物学的利用能を有し、そしてこのパラメーターの中にいくつかの不
確定要素がある。

【０００５】

【化９】

【０００６】まとめると、調製及び精製の容易であり、そして高い及び予測しうる経口生物
学的利用能を有する選択的バソプレッシンＶ₂ レセプター・アゴニストへの必要
性が存在する。前述の特性はおそらく非ペプチド化合物により得られるであろう
。これらの考えは、他のグループを非ペプチド・バソプレッシンＶ₂ アゴニスト
を研究に導きそして彼らの結果は、例えば国際特許出願公開番号第ＷＯ９７／２
２５９１号、同ＷＯ９９／０６４０３号、同ＷＯ９９／０６４０９号、同ＷＯ０
０／４６２２４号、同ＷＯ００／４６２２５号、同ＷＯ００／４６２２７号及び
同ＷＯ００／４６２２８号中に開示される。しかしながら、これらの文書中に開
示された化合物は、理想的であるとは言えない。特に、それらは経口生物学的利
用能が低く、おそらく１つにはそれらの水への溶解度の低さのせいであろう。本
発明は、改良された溶解度及び生物学的利用能を有する化合物を提供する。

【０００７】その抗利尿作用に加えて、デスモプレッシンは、第VIII因子及びフォンウィル
ブランド因子が知られる血液凝固タンパク質の血中濃度を高めるために使用され
る。医療の場面において、これは、デスモプレッシンを血友病Ａ及びフォンウィ
ルブランド病の治療に有用にしている。同様の適用が本発明の非ペプチド・アゴ
ニストに開かれているであろう。

【０００８】発明の概要本明細書に記載したとおり、本発明は、バソプレッシンの非ペプチド・アゴニ
ストである化合物の系列（ｓｅｒｉｅｓ）に関し、そしてそれはＶ₂ レセプター
・サブタイプについて選択的である。前記化合物は、一般式（１）：

【０００９】

【化１０】

【００１０】｛式中、Ａは以下の一般式（２）〜（７）：

【００１１】

【化１１】

【００１２】から選ばれる二環式又は三環式アゼピン誘導体であり；Ａ¹ 、Ａ⁴ 、Ａ⁷ 、及びＡ¹⁰は、ＣＨ₂ 、Ｏ、及びＮＲ⁸ から互いに独立して
選ばれ；Ａ² 、Ａ³ 、Ａ⁹ 、Ａ¹¹、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵は、ＣＨ及びＮから互いに独
立して選ばれ；Ａ⁵ が共有結合であり、そしてＡ⁶ がＳであるか、又はＡ⁵ がＮ＝ＣＨであり
、そしてＡ⁶ が共有結合であるかのいずれかであり；Ａ⁸ 及びＡ¹²はＮＨ及びＳから互いに独立して選ばれ；Ａ¹⁶及びＡ¹⁷は共にＣＨ₂ であるか、又はＡ¹⁶及びＡ¹⁷の一方がＣＨ₂ であり
、そして他方がＯ、ＳＯ_x 、及びＮＲ⁸ から選ばれ、Ｖ¹ 及びＶ² は共にＨ、ＯＭｅ若しくはＦであるか、あるいはＶ¹ 及びＶ² の
一方がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＢｎ、ＯＰｈ、Ｏ−アシル、Ｎ₃ 、Ｎ
Ｈ₂ 、ＮＨＢｎ若しくはＮＨ−アシルであり、そして他方がＨであるか、又はＶ ¹ 及びＶ² が一緒に＝Ｏ、−Ｏ（ＣＨ₂ ）_p Ｏ−若しくは−Ｓ（ＣＨ₂ ）_p Ｓ−
であり；Ｗ¹ はＯ又はＳのいずれかであり；Ｘ¹ 及びＸ² は共にＨであるか、又は一緒に＝Ｏ若しくは＝Ｓであり；ＹはＯＲ⁵ 又はＮＲ⁶ Ｒ⁷ であり；ＺはＳ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ はＨ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ｆ、
Ｃｌ、及びＢｒから選ばれ；Ｒ⁵ はＨ及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（
ＣＨ₂ ）_n −であり；Ｒ⁸ はＨ又は低級アルキルであり；ｎ＝３，４，５又は６であり；ｐ＝２又は３であり；そしてＸは０，１又は２である。｝により説明される。

【００１３】本発明は、これらのバソプレッシン・アゴニストを組込んだ医薬組成物をさら
に含み、上記組成物は、ある種の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に特に
有用である。

【００１４】発明の説明本発明は以下の一般式（１）：

【００１５】

【化１２】

【００１６】により定められるＮ−ベンジルカルバミル・ピロリジン誘導体を含む。

【００１７】この式において、Ａは、以下の一般式（２）〜（７）：

【００１８】

【化１３】

【００１９】の１つにより表される二環式又は三環式アゼピン基を表す。

【００２０】Ａ¹ 、Ａ⁴ 、Ａ⁷ 、及びＡ¹⁰は、メチレン（−ＣＨ₂ −）、酸素（−Ｏ−）、
及び置換型窒素（−ＮＲ⁸ −）から選ばれる二価の基を表す。Ａ² 、Ａ³ 、Ａ⁹
、Ａ¹¹、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵は、窒素原子（−Ｎ＝）又はメチン基（−ＣＨ＝
）のいずれかを表す。これら２の基を含む前記の環がチオフェン環であるような
Ａ⁶ が硫黄原子（−Ｓ−）を表す場合、Ａ⁵ は共有結合を表しうる。あるいは、
これら２の基を含む前記の環がピリジン環であるようなＡ⁶ が共有結合を表す場
合、Ａ⁵ は基−Ｎ＝ＣＨ−を表しうる。Ｒ⁸ 及びＡ¹²は−ＮＨ−又は硫黄原子（
−Ｓ−）のいずれかを表す。Ａ¹⁶及びＡ¹⁷は二価の基を表す。両方ともメチレン
基（−ＣＨ₂ −）であるか又は一方がメチレン基であり、そして他方がヒドロキ
シメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ₂ −）、酸素（
−Ｏ−）、置換型窒素（−ＮＲ⁸ −）、及び硫黄又は酸化硫黄（−Ｓ−、−ＳＯ
−又は−ＳＯ₂ −）から選ばれる。Ｖ¹ 及びＶ² は共に水素、メトキシ又はフッ
素であるか、又は一方が臭素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、アシルオキシ、アザイド、アミノ、ベンジルアミノ
、及びアシルアミド（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、ＯＢｎ、ＯＰ
ｈ、Ｏ−アシル、ＮＨ₂ 、ＮＨＢｎ、及びＮＨ−アシル）から選ばれ、但し、他
方は水素であるか、又はＶ¹ 及びＶ² は、一緒に断片ＣＶ¹ Ｖ² がカルボニル基
（Ｃ＝Ｏ）であるような酸素原子を表しうる。Ｖ¹ 及びＶ² は、ＣＶ¹ Ｖ² が１
，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチオラン又は１，３−ジ
チアン環であるようなエチレン−又はプロピレン−ジオキシ又は−ジチオ鎖（−
Ｏ（ＣＨ₂ ）₂ Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂ ）₃ Ｏ−、−Ｓ（ＣＨ₂ ）₂ Ｓ−、−Ｓ（Ｃ
Ｈ₂ ）₃ Ｓ−）でもありうる。

【００２１】Ｗ¹ は、酸素又は硫黄原子のいずれかである。

【００２２】Ｘ¹ 及びＸ² は、共に水素、又は一緒にそれらは、断片ＣＸ¹ Ｘ² がカルボニ
ル又はチオカルボニル基（Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓ）であるような酸素又は硫黄原子の
いずれかでありうる。

【００２３】Ｙは、基−ＯＲ⁵ 又は基−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ のいずれかでありうる。

【００２４】Ｚはそれがチオフェン環を含む環であるような硫黄原子か、又はその環がベン
ゼン環であるような基−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを表す。

【００２５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ は水素、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基
、並びにハロゲンであるフッ素、塩素、及び臭素からそれぞれ独立して選ばれる
。

【００２６】Ｒ⁵ は、水素原子又は低級アルキル基のいずれかである。

【００２７】Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は、それぞれ独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、あ
るいはそれらは一緒に、それらが付着する窒素原子と一緒に、それらがアゼチジ
ン、ピロリジン、ピペリジン又はペルヒドロアゼピン環を形成するような３〜６
のメチレン基の鎖を形成しうる。

【００２８】Ｒ⁸ は、水素又は低級アルキル基でありうる。

【００２９】本開示の文脈中、用語「低級アルキル」は、１〜６炭素原子の直鎖及び分枝ア
ルキル基並びに環式アルキル基を含むことを意図する。例えば、メチル、エチル
、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、及びシクロヘキシルは全て
用語低級アルキルの範囲の中にある。用語「アシル」は低級アルキル・カルボニ
ル基、例えばアセチル、ピバロイル、シクロプロピルカルボニル等を示す。ホル
ミルがアシル基であることも考えられる。

【００３０】一般式（１）の特定の化合物は、酸又は塩基による塩の形成が可能である。例
えば、１以上の窒素原子を含む化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、
リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸、及び安息香酸
により付加塩を形成しうる。酸性基を含む化合物は、塩基により塩を形成しうる
。前記の塩基の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニ
ウム塩、及びテトラエチルアンモニウム塩を含む。さらに、酸性及び塩基性基の
両方をもつ化合物は、内部塩（双性イオン）を形成しうる。これらの塩が医薬と
して許容される限りにおいて、これらを本発明の範囲に含む。

【００３１】一般式（１）による化合物は全て少なくとも１の立体形成中心（ｓｔｅｒｅｏ
ｇｅｎｉｃｃｅｎｔｅｒ）（４つの異なる置換基を結合している４面体炭素原
子）をもつため光学異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーとして
存在しうる。前記異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内にあることが
意図される。

【００３２】本発明の好ましい態様において、Ａは一般式（２）により表される基である。
本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（３）により表される基である
。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（４）により表される基であ
る。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（５）により表される基で
ある。本発明の他の好ましい態様において、Ａは一般式（６）により表される基
である。

【００３３】他の本発明の好ましい態様において、Ａは一般式（７）により表される基であ
る。より好ましい態様において、Ａはテトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−
イル基、すなわちＺが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＡ¹⁶及びＡ¹⁷が共にメチレ
ン基である一般式（７）により表される基である。

【００３４】他の好ましい態様において、Ｒ¹ 及びＲ² の一方が塩素又はメチル基であり、
そして他方が水素であり、両者とも水素であるＲ³ 及びＲ⁴ をともなう。

【００３５】他の好ましい態様において、Ｖ¹ 及びＶ² の一方がメトキシ又はベンジルオキ
シ基であり、そして他方が水素である。

【００３６】さらに他の好ましい態様において、Ｘ¹ 及びＸ² は一緒に酸素原子を表し、そ
してＹは−ＮＲ⁶ Ｒ⁷ である。

【００３７】本発明の特に好ましい態様は、前記の好ましい性質の２以上を併せ持つもので
ある。

【００３８】本発明のさらにより好ましい態様は、以下の一般式（８）により表される。

【００３９】

【化１４】

【００４０】一般式（８）において、Ｗ¹ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は（１）について先に定められ
たとおりである。Ｒ^a 及びＲ^b の一方が水素であり、そして他方が塩素又はメチ
ル基のいずれかである。Ｒ^c はメチル基又はベンジル基のいずれかである。

【００４１】さらにより好ましい態様は、その立体化学がそこに示されるとおりである以下
の一般式（８Ａ）の化合物である。

【００４２】

【化１５】

【００４３】他の本発明の好ましい態様は、Ｖ¹ 及びＶ² が共に水素である一般式（１）に
より表される化合物である。より好ましい態様において、Ｘ¹ 及びＸ² は一緒に
酸素原子であり、そしてＹがＮＲ⁶ Ｒ⁷ である。さらにより好ましいものは以下
の一般式（９）により表される化合物である。

【００４４】

【化１６】

【００４５】一般式（９）において、Ｗ¹ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ は（１）について先に定められ
たとおりである。Ｒ^a 及びＲ^b の一方が水素であり、そして他方が塩素又はメチ
ル基のいずれかである。

【００４６】さらにより好ましいものは、立体化学がそこに示されるとおりである以下の一
般式（９Ａ）により表される化合物である。

【００４７】

【化１７】

【００４８】本発明の中にある個々の好ましい化合物は、（それだけに制限されることなく
）以下の：

【００４９】

【化１８】

【００５０】を含む。

【００５１】本発明の化合物は、本技術分野で一般的に知られる方法を用いて製造されうる
。以下の一般式（１）：

【００５２】

【化１９】

【００５３】の化合物は、３の結合した断片（Ａ〜Ｃ）から成ると考えられうる。

【００５４】前記３の断片は、一般的に別々に製造され、そしてその後合成末期の段階で組
合わせられる。さまざまな基（Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｖ¹ 、Ｖ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² 等）のいく
つかの例は、この組み立てと両立しないかもしれないので、保護基の使用を必要
とするであろう。保護基の使用は本技術分野で周知である（例えば「Protective
Groups in Organic Synthesis」, T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981を参
照のこと。）保護を必要とする特有の基は、アミン（アミド又はカルバメートと
して保護）、アルコール（エステル又はエーテルとして保護）、及びカルボン酸
（エステルとして保護）である。この解説の目的のために、前記保護基が必須の
ものとして配置されることは、当然のことと考えられるであろう。

【００５５】前記断片Ａ，Ｂ、及びＣを、式（１）の化合物を与えるための２の方法により
組合わせうる。１には、断片ＡとＢを結合してＡＢに相当する断片を与え、それ
を次に断片Ｃと組合わせる。２には、断片ＢとＣを結合してＢＣに相当する断片
を与え、それを次に断片Ａと組合わせる。断片ＡとＢの縮合に含まれる化学反応
、及び断片ＢとＣの縮合に含まれる化学反応は、どちらの方法が後に来ようと同
じであろう。我々は前記第１方法が小規模での作業の際及び化合物の選択の準備
に関してより柔軟であることを発見した。それにもかかわらず、前記第２方法は
大規模な選択された化合物の製造において有利であろう。

【００５６】断片ＡＢの形成

【００５７】

【化２０】

【００５８】ここで、｛Ａ｝及び｛Ｂ｝はそれぞれ断片Ａ及びＢの部分構造を表す。カルボ
ン酸とアミンの縮合によるアミドの形成は周知である。一般的に、酸とアミンは
縮合剤、例えばカルボジイミド（例えばＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミドであるところの「水溶性カルボジイミド」）又は
反応性リン誘導体（例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートであるところの「Ｂ
ＯＰ」）の存在下、非プロトン溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルム
アミド中で混合される。前記反応は場合により第３アミン、例えばトリエチルア
ミン又は４−ジメチルアミノピリジンによる触媒作用を受ける。あるいは、前記
カルボン酸はより反応性の誘導体、例えば酸クロライドに変換されうる。この後
前記誘導体は前記のとおりではあるが、しかし縮合剤を必要とせずにアミンと反
応する。

【００５９】断片ＢＣの形成

【００６０】

【化２１】

【００６１】断片ＢとＣの間の尿素又はチオ尿素結合の形成は、断片Ｂに対応の第１アミン
を炭酸の誘導体、例えばホスゲン（ここで前記ＬＧは塩素）又はカルボニルジイ
ミダゾール（ここでＬＧは１−イミダゾリル）と反応させてカルバミン酸誘導体
の中間体を形成させることで最も容易に達成されうる。Ｗ¹ が酸素でなく硫黄の
場合、チオホスゲン又はチオカルボニルジイミダゾールが使用される。前記反応
は第３アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンの存在下、非プロトン溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド
中で都合よく実施される。前記中間体の形成に十分な時間の後、断片Ｃに対応の
第２アミンがその反応混合物に加えられる。カルバメート誘導体の中間体を分離
する必要はない。この方法の変異型として、カルバメート誘導体を第２アミンか
ら形成し、そして続いて第１アミンを加えるような断片Ｂ及びＣに対応のアミン
の添加の順序の逆転が可能である。

【００６２】まとめると、以下の中間体を本発明の化合物の合成のために必要とする。

【００６３】ｉ）断片Ａについて

【００６４】

【化２２】

【００６５】これらの一般式により表される縮合アゼピンは文献に報告された方法により製
造されうる。例えば：Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 17
33 ; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276 ; Artico et al., Far
maco. Ed. Sci. 32, 1977, 339 ; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 198
0, 878 ; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884 ; Chakrabarti e
t al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573 ; Chimirri et al., Heterocycles 36,
1993, 601 ; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539 ; Klunder et
al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887 ; Liegeois et al., J. Med. Chem. 37, 1
994, 519 ; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501 ; Wright et a
l., J. Med. Chem. 23, 1980, 462 ; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983,
4711 ; 及び国際特許出願公開番号第９９／０６４０３号を参照のこと。

【００６６】それらのいくつかは商業製品である。

【００６７】 ii）断片Ｂについて

【００６８】

【化２３】

【００６９】第１アミンとカルボン酸基は共存できないため、それらを別々に作製し、そし
て保護する必要がある。置換型安息香酸は周知であり、そしてカルボン酸はその
メチル・エステルとして都合よく保護される。第１アミンは、対応のニトリルか
ら（還元により）又はアルコールから（窒素求核剤による置換により）合成され
うる。最良の方法は、置換基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ の性質に依存するであろう。

【００７０】 iii）断片Ｃについて

【００７１】

【化２４】

【００７２】この型のピロリジン誘導体を文献に記載の方法により製造する。例えばDugave
et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169 ; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31,
1988, 1148 ; 及びSmith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875を参照のこと。

【００７３】定義された立体化学のプロリン及びヒドロキシプロリンは商業製品であり、そ
してそれ自体が便利な出発物質である。

【００７４】本発明は少なくとも１の、前記による化合物を活性成分として含む医薬組成物
をさらに含む。前記組成物は、本技術分野で膀胱機能障害を改善することが知ら
れている第２の医薬品、例えば鎮痙薬又はカリウム・チャンネル遮断剤を含むこ
ともできる。好ましくは、前記組成物は、ただ１の活性成分を含む。前記組成物
は、結合剤、膨化剤、分散剤、溶媒、安定化剤等から選ばれる、本技術分野で知
られる賦形剤を含む。

【００７５】使用される賦形剤は、意図される製剤の性質に依存し、同様にその性質は、意
図される投与経路に依存する。投与は、経口、経粘膜（例えば舌下、頬側、鼻腔
内、膣、及び直腸）、経皮であるか又は注射（例えば皮下、筋中、及び静中）に
よってでありうる。経口投与が一般的に好まれる。経口投与について、製剤は錠
剤又はカプセルであろう。他の製剤は、乾燥散剤、液剤、懸濁液剤、座剤等を含
む。

【００７６】さらなる側面において、本発明は、特定のヒトの生理学的機能障害の治療又は
制御方法である。この方法は、前述の治療を必要としているヒトに対して有効量
の医薬組成物の投与を含み、上記組成物は前記による化合物を活性成分として含
む。前記化合物が尿の排出量を減らすので、本発明の方法は、尿の排出量の増加
を要因とする全ての症状に適用されうる。前記化合物は、第VIII因子及びフォン
ウィルブランド因子として知られる血液凝固タンパク質の産生を増加させもする
ので、出血性疾患の治療を行うことができる。

【００７７】好ましい態様において、治療される症状は尿崩症である。これは、身体の生理
学的に活性なバソプレッシンを産生、及び分泌する能力の不足に起因する症状で
あり、その結果として水分の再吸収が大きく減少し、そして多量の尿が生じる。

【００７８】他の好ましい態様において、治療される症状は夜尿症である。これは、その人
が寝ている間の排尿と定義される。主に子供を冒し、そして多くの要因が病因中
に含まれる症状である。

【００７９】他の好ましい態様において、治療される症状は夜間多尿症である。これは、夜
の間にその人を起こし、そして彼（又は彼女）に排尿させるのに十分な尿の産生
と定義される。さらにこの症状は多くの要因の結果である。

【００８０】他の好ましい態様において、治療される症状は失禁である。この症状は、１つ
には膀胱容量の低下、及び頻繁に排尿される場合を除いて不随意の放尿が起こる
ような制御により特徴づけられる。失禁は、ストレス性失禁と切追性失禁の２の
症状に分けられる。多くの病因を含むべきであると考えられる。本発明による治
療は、特に失禁患者に数時間（例えば４時間まで）の尿のない期間を与えるため
に排尿の必要を遅らせる（「排尿遅延（ｖｏｉｄｉｎｇｐｏｓｔｐｏｎｅｍｅ
ｎｔ）」）のために有用である。このような排尿遅延は、失禁しない人々、例え
ば長時間会議を続けることを余儀なくされた人々にとって有用でもありうる。

【００８１】他の好ましい態様において、治療される症状は血友病Ａ又はフォンウィルブラ
ンド病である。これらは、第VIII因子又はフォンウィルブランド因子産生が減少
し、そしてその人が長い出血を患う症状である。

【００８２】他の好ましい態様において、前記組成物は、血液の凝固性を増すことで術中の
血液損失を減少させるために手術（歯科手術を含む）の前に投与される。

【００８３】本発明の組成物の投与は、一般的に医師の管理下にある。医師は、患者の体調
及び治療目的を考慮して投与されるべき組成物の量、及び投与計画を決定する。
成人の尿崩症患者について、典型的な投与量は、１日当たり５０mg〜１ｇの活性
化合物であり、１の錠剤又は１日を通して４の錠剤として摂取される。経口経路
の他の投与経路について、非経口経路は体循環への治療作用物質のデリバリーに
関してより効率が良い傾向があるため、化合物の量は減らされる。血友病Ａ及び
フォンウィルブランド病の治療について、化合物の量は尿崩症の治療よりも多い
必要がある。

【００８４】前記の全ての記載を、多くの非制限的な実施例によりここでさらに説明する。

【００８５】実施例略語以下の略語を用いた。ＡｃアセチルＡＩＢＮアゾ−ビス−（イソブチロニトリル）ＢｎベンジルＢＯＣｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）₂ Ｏジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネートＤＭＦジメチルホルムアミドＥｔエチルＥｔＯＡｃ酢酸エチルＩＰＡイソプロパノールｉＰｒイソプロピルＭ．Ｓ．質量分析ＭｅメチルＮＢＳＮ−ブロモサクシンイミドｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ石油エーテル、６０〜８０℃でボイルした画分ＰｈフェニルｔＢｕｔｅｒｔ−ブチルＴＨＦテトラヒドロフランＷＳＣＤＩ水溶性カルボジイミド中間体の調製断片Ａ及びＣに対応の試薬は、市販品であるか又は詳細なところを除いて具体
的な実施例中に公告された手順に従い調製した。断片Ｂに対応の試薬を、以下に
詳しく述べたとおり調製した。

【００８６】実施例Ａ．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸

【００８７】

【化２５】

【００８８】Ａ１．４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル四塩化炭素（５０ml）中、３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ
、２７．１mmol）の溶液にＮＢＳ（５．８ｇ、３２．０mmol）及びＡＩＢＮ（０
．４４２ｇ、２．７０mmol）を加えた。その混合物を還流温度で１８時間撹拌し
た。その混合物を室温まで冷却し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をシリカ
によるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈ
ｅｒ０：１００→５：９５）により精製した；収量５．９６ｇ（８４％）。

【００８９】Ａ２．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸エタノール（１７０ml）中、アンモニアの飽和溶液に実施例Ａ１の４−ブロモ
メチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９mmol）を加えた。その
混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジエチル・
エーテルと一緒に粉砕し、そして得られた白色の結晶をろ過し、そしてさらなる
ジエチル・エーテルにより洗浄した。水（１００ml）中、この固体の溶液にジオ
キサン（１００ml）中、（ＢＯＣ）₂ Ｏ（５．０ｇ、２３．０mmol）の溶液、及
び水（１００ml）中、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０mmol）を加えた
。この混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣水溶
液をクエン酸により酸性化し、そしてクロロホルム／ＩＰＡにより抽出した。有
機層を水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により水分を除き、そして真空中で濃縮して
白色の固体を得た；収量２．８ｇ（６７％）。

【００９０】実施例Ｂ．４−シアノ−３−メチル安息香酸

【００９１】

【化２６】

【００９２】ＴＨＦ（１００ml）中、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、
１０．２mmol）の溶液にｎ−ブチル・リチウム（４．４８ml、１１．２mmol）の
２．５Ｍ溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下して加えた。その混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（５０ml）中、固体の二酸化炭素（５ｇ）
に注いだ。この混合物を室温まで暖めた。水を加え（２００ml）、そしてその混
合物をジエチル・エーテルにより抽出した（３回）。水層を濃塩酸の添加により
酸性化し、そしてクロロホルムにより抽出した（３回）。合わせたクロロホルム
抽出物を水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により水分を除き、そして真空中で濃縮し
て白色の固体を得た；収量１．２ｇ（７３％）。

【００９３】実施例Ｃ．４−シアノ−２−メチル安息香酸

【００９４】

【化２７】

【００９５】４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２mmol）を実施例
Ｂの方法に従って反応させて黄色の固体を得た。この黄色の固体をヘキサンとと
もに粉砕し、そしてろ過した；収量０．９６ｇ（５９％）。

【００９６】断片Ａ，Ｂ、及びＣに対応の試薬を組合わせて以下に詳細に記した具体的な実
施例を得た。

【００９７】実施例１．１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド

【００９８】

【化２８】

【００９９】１Ａ．２−メチル−４−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕アゼピン）−１−カルボニル）−ベンゾニトリルジクロロメタン（５０ml）中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
〔ｂ〕アゼピン（０．８０ｇ、５．４４mmol）の溶液に４−シアノ−３−メチル
安息香酸（０．９６ｇ、５．９５mmol）、トリエチルアミン（０．６０ｇ、５．
９５mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７３ｇ、５．９５mmol）、
及びＷＳＣＤＩ（１．２４ｇ、６．４８mmol）を加えた。その混合物を還流温度
で１８時間撹拌し、冷却し、そして真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと１
ＭＫＨＳＯ₄ の間で分配した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食
塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ により水分を除去し、そして真空中で濃縮した。
未精製物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ
：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ３０：７０）により精製した；収量１．１０ｇ（７０％
）。

【０１００】１Ｂ．１−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕アゼピン塩酸塩メタノール（５０ml）中、実施例１Ａのシアノベンズアゼピンの脱気した溶液
（１．１０ｇ、３．７９mmol）に濃塩酸（０．９８ml、１１．３mmol）及び１０
％炭素上パラジウム（０．８０ｇ）を加えた。水素ガスを室温で５時間その混合
物に通気した。触媒をセライトのパッドを通してろ過することにより除去し、そ
してろ液を蒸発させた；収量１．２３ｇ（９８％）。

【０１０１】１Ｃ．１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジルカルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ml）中、実施例１Ｂのアミンの溶液（０．１０ｇ
、０．３０２mmol）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３mg、０．３３
２mmol）及びカルボニル・ジイミドアゼピン（０．０７４ｇ、０．４５３mmol）
を加えた。その混合物を室温で４０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中、プロリン
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの溶液（０．１０７ｇ、０．７５６mmol）を加えた。
その混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして未
精製物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液メタノール＝ジ
クロロメタン５：９５）により精製した；収量０．１１５ｇ（８２％）。

【０１０２】

【化２９】

【０１０３】実施例２．（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジル−カルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド

【０１０４】

【化３０】

【０１０５】２Ａ．Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド塩酸塩ジクロロメタン（１００ml）中、ＢＯＣ−ヒドロキシプロリンの溶液（２．９
９ｇ、１３．８９mmol）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ml、２
１．２４mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．７４ｇ、１４．２４mm
ol）、ジメチルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２１．０９mmol）、及びＷＳＣＤＩ
（３．１７ｇ、１６．６８mmol）を加えた。その混合物を室温で３０時間撹拌し
た。その混合物をジクロロメタン（１００ml）により希釈し、そして０．３Ｍ
ＫＨＳＯ₄ 、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ₄
により水分を除去し、そして真空中で濃縮して無色の粘性物質を得た。この未精
製物を４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５０ml）中に取り上げ、そして室温で１時間
撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をトルエン及びジエチル・エーテルと共沸
して白色の固体を得た；収量０．４５ｇ（１７％）。

【０１０６】２Ｂ．（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−（２，３，４，５ −テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−１−イルカルボニル）ベンジル−カルバモイル）−Ｌ−プロリン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド実施例１Ｂのアミン（０．１０ｇ、０．３０２mmol）を実施例１Ｃの方法に従
って実施例２Ａのアミン（０．１５３ｇ、０．７８５mmol）と反応させた。その
産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液クロロホルム：
メタノール：酢酸９５：４：１）により精製した；収量０．９５ｇ（６６％）
。

【０１０７】

【化３１】

【０１０８】実施例３〜１１６．以下の表に示したさらなる実施例を類似の方法を用いて製造した。

【０１０９】

【化３２】

【０１１０】

【表１】

【０１１１】

【化３３】

【０１１２】

【表２】

【０１１３】

【表３】

【０１１４】

【表４】

【０１１５】

【化３４】

【０１１６】

【表５】

【０１１７】

【化３５】

【０１１８】

【表６】

【０１１９】

【表７】

【０１２０】

【化３６】

【０１２１】

【表８】

【０１２２】

【化３７】

【０１２３】

【表９】

【０１２４】

【表１０】

【０１２５】

【表１１】

【０１２６】

【表１２】

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】

【表１３】

【０１２９】

【表１４】

【０１３０】

【化３９】

【０１３１】

【表１５】

【０１３２】

【化４０】

【０１３３】

【表１６】

【０１３４】実施例１１７．インビトロにおける生物学的性質決定本発明の化合物は、Ｖ₂ レセプターに対する選択的アゴニストである。慣例的
な放射性リガンド置換アッセイにおいて、前記化合物は全てＶ₂ レセプターに関
して１０μＭより低いＫｉ値を生じる。

【０１３５】インビボにおける生物学的性質決定Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットは、バソプレッシン欠損症のために確立された
モデルである（概説としてFD Grant,「Genetic models of vasopressin deficie
ncy」, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000を参照のこと）。その動物は、バソ
プレッシンを分泌せず、その結果として大量の薄い尿を生じる。本発明の化合物
をＢｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットに投与した（０．１〜１０mg／kg、経口、メチ
ルセルロースに含み）。尿を１時間ごとに集め、そして量を対象動物と比較した
。動物は実験の間を通して飼料及び水を自由摂取させた。代表的な結果を表中に
示した。デスモプレッシンに関する結果を比較のために示した。

【０１３６】

【表１７】

【０１３７】実施例１１９．錠剤のための医薬組成物活性物質として１００mgの実施例１の化合物を含む錠剤を以下のものから製造
する：実施例１の化合物２００．０ｇコーンスターチ７１．０ｇヒドロキシプロピルセルロース１８．０ｇカルボキシメチルセルロース・カルシウム１３．０ｇステアリン酸マグネシウム３．０ｇラクトース１９５．０ｇ ────────────────────────────── 合計５００．０ｇ前記物質を混合し、そして次にそれぞれ１００mgの実施例１の化合物を含む２
５０mgの錠剤２０００個を与える。

【０１３８】前記の実施例は、本発明の範囲内にある化合物が慣例の化学の技術を用いて容
易に製造されること、及びこれらの化合物がＶ₂ レセプターアゴニストの期待さ
れるであろうところの生物学的特性を有することを証明する。特に、前記化合物
は、バソプレッシン欠損症の動物モデルにおいて強力な抗利尿剤である。したが
ってそれらは目下デスモプレッシンにより治療されうるヒト疾患、例えば特定の
尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に有用であろうことは明白である。抗利
尿剤、例えばデスモプレッシンがある型の尿失禁に有用であろうこともさらに示
唆される。これらの議論は、本発明の化合物にも広がるであろう。

【０１３９】デスモプレッシンは、特定の血液凝固障害の治療にも使用される。この働きも
Ｖ₂ レセプターを通して伝達されていることを示唆する十分な証拠があり（例え
ばJE Kaufmann et al.,“Vasopressin-induced von Willebrand factor secreti
on from endothelial cells involves V₂ receptors and cAMP”, J. Clin. Inv est . 106, 107-116, 2000 ; A Bernat et al.,“V₂ receptor antagonism of DD
AVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J. Pharma col. Exp. Ther . 282, 597-602, 1997を参照のこと）、そしてこのことから推し
て本発明の化合物が有用な凝血促進剤であることが期待されるであろう。

【０１４０】本発明の範囲は先の請求項においてさらに明らかにされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/553 Ａ６１Ｋ 31/553 ４Ｃ０８６Ａ６１Ｐ 5/10 Ａ６１Ｐ 5/10 7/04 7/04 7/12 7/12 13/00 13/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 471/04 １２１ 471/04 １２１ 487/04 １４９ 487/04 １４９１５２１５２１５３１５３１５５１５５ 495/04 １０８ 495/04 １０８ 498/04 １１６ 498/04 １１６ 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ピット，ゲイリーロバートウィリアムイギリス国，ハンプシャーエスピー９７ユーエス，ティドワース，シップトン− ベリンガー，キングフィッシャーズ 18 (72)発明者ハドソン，ピーターイギリス国，ハンプシャーエスオー52 ９エヌキュー，サウザンプトン，ノースバデスレー，トテヘイルクロース 12 (72)発明者イエア，クリストファーマーティンイギリス国，ハンプシャーエスオー51 ７アールゼット，ロムゼー，ガストンガーデンズ 11 (72)発明者フランクリン，リチャードジェレミーイギリス国，バークシャーアールジー40 ３エイチビー，ウォキンガム，フィンチャンプステッドロード 208 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 BB05 BB06 CC09 CC11 EE02 EE03 EE04 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 BB09 CC19 CC57 DD03 EE01 4C065 AA04 BB15 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK09 PP10 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE13 FF08 GG01 JJ01 JJ08 LL01 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE09 FF07 GG01 HH08 MM08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 BC55 BC56 BC75 CB13 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA53 ZA81 ZA84 ZC04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の一般式（１）：【化１】｛式中、Ａは以下の一般式（２）〜（７）：【化２】から選ばれる二環式又は三環式アゼピン誘導体であり；Ａ¹ 、Ａ⁴ 、Ａ⁷ 、及びＡ¹⁰は、ＣＨ₂ 、Ｏ、及びＮＲ⁸ から互いに独立して
選ばれ；Ａ² 、Ａ³ 、Ａ⁹ 、Ａ¹¹、Ａ¹³、Ａ¹⁴、及びＡ¹⁵は、ＣＨ及びＮから互いに独
立して選ばれ；Ａ⁵ が共有結合であり、そしてＡ⁶ がＳであるか、又はＡ⁵ がＮ＝ＣＨであり
、そしてＡ⁶ が共有結合であるかのいずれかであり；Ａ⁸ 及びＡ¹²はＮＨ及びＳから互いに独立して選ばれ；Ａ¹⁶及びＡ¹⁷は共にＣＨ₂ であるか、又はＡ¹⁶及びＡ¹⁷の一方がＣＨ₂ であり
、そして他方がＣＨ（ＯＨ）、ＣＦ₂ 、Ｏ、ＳＯ_x 、及びＮＲ⁸ から選ばれ、Ｖ¹ 及びＶ² は共にＨ、ＯＭｅ若しくはＦであるか、あるいはＶ¹ 及びＶ² の
一方がＯＨ、ＯＭｅ、ＯＢｎ、ＯＰｈ、Ｏ−アシル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ₃ 、Ｎ
Ｈ₂ 、ＮＨＢｎ若しくはＮＨ−アシルであり、そして他方がＨであるか、又はＶ ¹ 及びＶ² が一緒に＝Ｏ、−Ｓ（ＣＨ₂ ）_p Ｓ−若しくは−Ｏ（ＣＨ₂ ）_p Ｏ−
であり；Ｗ¹ はＯ又はＳのいずれかであり；Ｘ¹ 及びＸ² は共にＨであるか、又は一緒に＝Ｏ若しくは＝Ｓであり；ＹはＯＲ⁵ 又はＮＲ⁶ Ｒ⁷ であり；ＺはＳ又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ はＨ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、Ｆ、
Ｃｌ、及びＢｒから選ばれ；Ｒ⁵ はＨ及び低級アルキルから選ばれ；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（
ＣＨ₂ ）_n −であり；Ｒ⁸ はＨ又は低級アルキルであり；ｎ＝３，４，５又は６であり；ｐ＝２又は３であり；そしてＸは０，１又は２である。｝により表される化合物又は医薬として許容される
その塩。
【請求項２】Ａが一般式（２）により表される基である、請求項１に記載
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】Ａが一般式（３）により表される基である、請求項１に記載
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】Ａが一般式（４）により表される基である、請求項１に記載
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】Ａが一般式（５）により表される基である、請求項１に記載
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】Ａが一般式（６）により表される基である、請求項１に記載
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】Ａが一般式（７）により表される基である、請求項１に記載
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項８】Ａが一般式（７）により表される基であり、Ｚが−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であり、そしてＡ¹⁶及びＡ¹⁷の両方が−ＣＨ₂ −である、請求項１又は７に
記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項９】Ｒ¹ 及びＲ² の一方がＣｌ又はＭｅであり、及び他方がＨで
あり、そしてＲ³ 及びＲ⁴ の両方がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記
載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】Ｖ¹ 及びＶ² の一方がＯＭｅ又はＯＢｎであり、そして他
方がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容
されるその塩。
【請求項１１】Ｘ¹ 及びＸ² が一緒に＝Ｏであり、そしてＹがＮＲ⁶ Ｒ⁷
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容され
るその塩。
【請求項１２】以下の一般式：【化３】｛式中、Ｗ¹ はＯ又はＳのいずれかであり；Ｒ^a 及びＲ^b の一方がＣｌ又はメチルであり、そして他方がＨであり；Ｒ^c がメチル又はベンジルであり；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ がＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（
ＣＨ₂ ）_n −であり；そしてｎが３，４，５又は６である。｝により表される、請求項１又は７〜１１のい
ずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】以下の一般式：【化４】｛式中、Ｗ¹ がＯ又はＳのいずれかであり；Ｒ^a 及びＲ^b の一方がＣｌ又はメチルであり、そして他方がＨであり；Ｒ^c がメチル又はベンジルであり；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ がＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（
ＣＨ₂ ）_n −であり；そしてｎが３，４，５又は６である。｝により表される、請求項１又は７〜１２のい
ずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】Ｖ¹ 及びＶ² が共にＨである、請求項１〜９のいずれか１
項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】Ｘ¹ 及びＸ² が一緒に＝Ｏであり、そしてＹがＮＲ⁶ Ｒ⁷
である、請求項１４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】以下の一般式：【化５】｛式中、Ｗ¹ がＯ又はＳのいずれかであり；Ｒ^a 及びＲ^b の一方がＣｌ又はメチルであり、そして他方がＨであり；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ がＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（
ＣＨ₂ ）_n −であり；そしてｎが３，４，５又は６である。｝により表される、請求項１，７〜９，１４又
は１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】以下の一般式：【化６】｛式中、Ｗ¹ がＯ又はＳのいずれかであり；Ｒ^a 及びＲ^b の一方がＣｌ又はメチルであり、そして他方がＨであり；Ｒ⁶ 及びＲ⁷ がＨ及び低級アルキルから独立して選ばれるか、又は一緒に−（
ＣＨ₂ ）_n −であり；そしてｎが３，４，５又は６である。｝により表される、請求項１，７〜９又は１４
〜１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】以下の【化７】から選ばれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許
容されるその塩。
【請求項１９】医薬組成物の成分としての、請求項１〜１８のいずれか１
項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項２０】夜尿症、夜間多尿症、中枢性尿崩症に起因する多尿症、尿
失禁、及び出血性疾患の治療用治療剤としての、請求項１〜１８のいずれか１項
に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項２１】請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物及び医薬と
して許容されるその塩から選ばれる活性物質を含む医薬組成物。
【請求項２２】前記組成物が多尿症の治療用である、請求項２１に記載の
医薬組成物。
【請求項２３】前記組成物が尿失禁の治療用である、請求項２１に記載の
医薬組成物。
【請求項２４】前記組成物が排尿遅延用である、請求項２１に記載の医薬
組成物。
【請求項２５】前記組成物が出血性疾患の治療用である、請求項２１に記
載の医薬組成物。
【請求項２６】夜尿症、夜間多尿症、及び中枢性尿崩症の治療方法であり
、上記治療を必要とする患者への有効量の請求項２１に記載の化合物の投与を含
む上記方法。
【請求項２７】尿失禁の制御方法であり、上記治療を必要とする患者への
有効量の請求項２１に記載の化合物の投与を含む上記方法。
【請求項２８】前記治療が排尿遅延をもたらす、請求項２７に記載の治療
方法。
【請求項２９】出血性疾患の治療方法であり、上記治療を必要とする患者
への有効量の請求項２１に記載の化合物の投与を含む上記方法。