JP5220611B2 - 1,4−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 - Google Patents
1,4−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 Download PDFInfo
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N−〔1−(N−シクロプロピルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロブチルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、及び
N−〔1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド;
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−2−メチル)プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、及び
N−((S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド;
本発明において、薬理学的に許容される塩には、それに関して制限は無く、有機塩基及び無機塩基を含む薬理学的に許容な塩基との塩を含む。例えば、薬理学的に許容な塩としては、2−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機アミンとの塩、アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩等が挙げられる。
一般式(1−1)で表される化合物の窒素原子上への保護基導入は、たとえば、「Protective Groups in Organic Synthesis(third
edition)」(WILEY−INTERSCIENCE社、Green&Wuts著編)記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式(1−2)で表される化合物を得ることができる。
前記一般式(1−2)で表される化合物と、一般式(I−I)で表される酸ハロゲン化物とをトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式(1−3)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(I−I)で表される酸ハロゲン化物及び塩基は前記一般式(1−2)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(1−3)で表される化合物の保護基除去は、たとえば、「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」(WILEY−INTERSCIENCE社、Green&Wuts著編)記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式(1−4)で表されるアミン誘導体を得ることができる。
以下に示す(a)〜(c)の方法、またはその方法に準ずることにより、一般式(1−5)で表される化合物を得ることができる。
(a)一般式(I−II)で表される化合物又はその塩とトリホスゲンとを、溶媒中でトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、反応させた後、前記一般式(1−4)で表されるアミン誘導体またはその塩と反応させることにより、前記一般式(1−5)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。トリホスゲンは前記一般式(I−II)で表される化合物に対して0.3〜1当量用いるのが望ましく、塩基は前記一般式(I−II)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。なお本工程は、例えば1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール等の活性化試薬をトリホスゲンの代わりに用いても行うことができる。
(b)一般式(I−III)で表される活性エステル化合物と、前記一般式(1−4)で表されるアミン誘導体又はその塩とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、縮合させることにより、前記一般式(1−5)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基および前記一般式(I−III)で表される活性エステル化合物は、前記一般式(1−4)で表されるアミン誘導体又はその塩に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
(c)前記一般式(1−4)で表されるアミン誘導体またはその塩と一般式(I−IV)で表されるイソシアナート化合物とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、前記一般式(1−5)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(I−IV)で表されるイソシアナート化合物及び塩基は前記一般式(1−4)で表されるアミン誘導体またはその塩に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(1−5)で表される化合物を、溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、一般式(1−6)で表されるカルボン酸誘導体を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式(1−5)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(1−6)で表されるカルボン酸誘導体と、一般式(I−V)で表されるアミン誘導体またはその塩とを、1−エチル−3−(N,N−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ4−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基や、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN−ヒドロキシコハク酸イミド等の活性化試薬を添加し、溶媒中で縮合することによって、一般式(1−7)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(I−V)で表されるアミン誘導体またはその塩、縮合剤および塩基は前記一般式(1−6)で表されるカルボン酸誘導体に対して0.5〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(1−6)で表されるカルボン酸誘導体を、溶媒中、クロロギ酸イソブチルとN−メチルモルホリンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理することによって反応系内に生成した酸無水物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、一般式(1−8)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。クロロギ酸イソブチル、塩基および還元剤は、いずれも前記一般式(1−6)で表されるカルボン酸誘導体に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−4に記載した手法に準ずる方法により、化合物(1−7)を得る事ができる。
工程1−4に記載した手法に準ずる方法により、化合物(1−8)を得る事ができる。
工程1−4に記載した手法に準ずる方法により、化合物(2−1)を得る事ができる。
工程1−2に記載した手法に準ずる方法により、化合物(1−5)を得る事ができる。
工程1−5に記載した手法に準ずる方法により、化合物(1−6)を得る事ができる。
工程1−6に記載した手法に準ずる方法により、化合物(1−7)を得る事ができる。
工程1−4に記載した手法に準ずる方法により、化合物(2−2)を得る事ができる。
工程1−2に記載した手法に準ずる方法により、化合物(1−7)を得る事ができる。
抗アレルギー薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン(1.81g)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.56g)を加え、この溶液を室温下に1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取してtert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(2.17g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
氷冷撹拌下、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.500g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.997mL)のジクロロメタン(4.8mL)溶液に2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル=クロリド(0.578g)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、この残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.845g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル=クロリドの代わりに対応する酸塩化物を用いて、参考例2と同様な方法で、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラートを得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
(2−クロロ−4−プロポキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン
氷冷撹拌下、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.840g)のジクロロメタン(1.4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.4mL)を加え、この混合物を室温下に1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、この残渣を酢酸エチルで希釈した。氷冷撹拌下、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、(2−クロロ−4−プロポキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(0.608g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラートの代わりに対応するカルボキシラートを用いて、参考例4と同様な方法で、(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノンを得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
2−(4−ニトロフェノキシカルボニルアミノ)エチル=4−ニトロフェニル=カルボナート
氷冷下、4−ニトロフェニル=クロロホルマート(0.139g)のジクロロメタン(3.0mL)溶液にピリジン(0.0900mL)および2−アミノエタノール(0.0350g)を順次加えた。この混合物を室温下に30分間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2−(4−ニトロフェノキシカルボニルアミノ)エチル=4−ニトロフェニル=カルボナート(0.0771g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}エチル=4−ニトロフェニル=カルボナート
2−(4−ニトロフェノキシカルボニルアミノ)エチル=4−ニトロフェニル=カルボナート(0.0771g)のジクロロメタン(2.0mL)懸濁液に(2−クロロ−4−プロポキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(0.0919g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0331g)を加え、この混合物を室温下に13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}エチル=4−ニトロフェニル=カルボナート(0.102g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノンおよび2−(4−ニトロフェノキシカルボニルアミノ)エチル=4−ニトロフェニル=カルボナートに対応する原料を用いて、参考例7と同様な方法で、参考例8−1〜8−2の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表1に示した。
3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸
氷冷撹拌下、メチル=3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート(0.778g)のメタノール(4.2mL)溶液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.833mL)を加え、この混合物を室温下に6時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸(0.780g)を得た。
3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸
メチル=3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナートに対応する原料を用いて、参考例9と同様な方法で、3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸を得た。構造式および物性値を表1に示した。
N−〔1−tert−ブトキシメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
氷冷撹拌下、3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸(0.0700g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0505g)のジクロロメタン(0.39mL)懸濁液にモルホリン(0.0230mL)を加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を直接アミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、N−〔1−tert−ブトキシメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0671g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表1に示した。
3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸およびモルホリンに対応する原料を用いて、参考例11と同様な方法で、参考例12−1〜12−16の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表1に示した。
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート
氷冷撹拌下、(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(0.400g)のジクロロメタン(6.0mL)溶液にメチル=(S)−2−イソシアナトプロピオナート(0.180g)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート(0.442g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表2に示した。
(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノンおよびメチル=(S)−2−イソシアナトプロピオナートに対応する原料を用いて、実施例1と同様な方法で、実施例2−1〜2−5の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表2に示した。
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸
氷冷撹拌下、メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート(0.389g)のメタノール(4.0mL)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.616mL)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。氷冷にて反応混合物に2mol/L塩酸を加えた後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸(0.408g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表2に示した。
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナートに対応する原料を用いて、実施例3と同様な方法で、実施例4−1〜4−7の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表2に示した。
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温撹拌下、塩化アンモニウム(0.0140g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)懸濁液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0421g)を加え、混合物を室温で20分間激しく撹拌した(懸濁液A)。室温撹拌下、懸濁液Aに(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸(0.100g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.0499g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.625g)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0759g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表2に示した。
塩化アンモニウムおよび(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸の代わりに対応する原料を用いて、実施例5と同様な方法で、実施例6−1〜6−31の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表2に示した。
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
氷冷撹拌下、トリホスゲン(0.0156g)のクロロホルム(0.5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0484g)および(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(0.0517g)を順次加え、この混合物を氷冷下にて30分間撹拌した。氷冷撹拌下、この混合物に3−アミノピペリジン−2−オン(0.0273g)のクロロホルム(0.50mL)溶液を加えた。この混合物を室温下に14時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:エタノール−酢酸エチル)およびオクタドデシル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル−0.1%ギ酸水溶液)で精製し、N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0135g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表2に示した。
(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例7と同様な方法で、実施例8−1〜8−2の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表2に示した。
メチル=2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−ヒドロキシプロピオナート
氷冷撹拌下、メチル=3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート(0.0400mg)のジクロロメタン(0.056mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.056mL)を加え、この溶液を室温下に終夜撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルに付し、アミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、メチル=2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−ヒドロキシプロピオナート(0.0346g)を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表2に示した。
メチル=3−tert−ブトキシ−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナートの代わりに対応するエーテル誘導体を用いて、実施例9と同様な方法で、実施例10−1〜10−18の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表2に示した。
(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例7と同様な方法で、実施例11の化合物を得た。
ヒトV2受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒトV2受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒトV2受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて10mMとなるよう溶解し、さらに、Assay buffer(0.1% BSA、20mM HEPES/Hank’s Balanced Salt Solution、pH 7.4 )を用いて、10倍段階希釈することにより、0.1nM〜10μMになるよう調製し、これらを試験に用いた。
ヒトV2受容体はG蛋白質の1つであるGs蛋白質と共役し、アデニル酸シクラーゼを介してcyclic adenosine 3’,5’−monophosphate(cAMP)を産生させるが、Gqsキメラ蛋白質とヒトV2受容体を共発現させることによりcAMP産生を細胞内Ca2+上昇に置換させることができる(Mol.Pharmacol.、第50巻、p.885−890(1996年))。この細胞内Ca2+の測定をもって各試験化合物に対するヒトV2受容体の反応性を定量化した。FLIPR CALCIUM ASSAY KIT(Molecular Devices社製)を用い、上記試験化合物の各濃度(0.1nM〜10μM)における試験化合物添加後の細胞内Ca2+濃度変化をFlexStation(Molecular Devices社製)にて検出した。
試験化合物のIntrinsic activity(IA)はAVPによる最大反応を1.00として算出した。また、各試験化合物のEC50値はfull agonistではAVPによる最大反応を100%として算出し、partial agonistではその試験化合物の最大反応を100%として算出した。試験化合物の濃度−反応曲線から50%の反応を示す値をEC50値とした。得られたEC50値を、ヒトV2受容体を刺激する作用の値として、下記の表4に示した。
HEK293細胞(American Type Culture Collection)を1mM sodium pyruvate、nonessential amino acids(0.1mM)、streptomycin(100μg/mL)、penicillin(Invitrogen社製)(100U/mL)、10% fetal calf serum(三光純薬社製)を添加したEagle’s Minimum Essential Medium(EMEM、Invitrogen社製)にて37℃で5%CO2 incubator内で培養した。トランスフェクションは、confluentに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記EMEM にて1x106 cells/mLに細胞懸濁液を調製し、Opti−MEM I Reduced Serum Medium(Invitrogen社製)にて希釈したpCI−neo/hV2、Gqsキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現ベクター(pLEC−Gqs5、LiveWare、Molecular Devices社製)及びLipofectamine2000(Invitrogen社製)を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフェクション後、2日間、5%CO2 incubator内で培養した細胞(ヒトV2受容体及びGqsキメラ蛋白質を発現させたHEK293細胞)を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記pCI−neo/hV2で表されるヒトV2受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。
ヒト腎臓由来total RNA をSuperScript II RNase H−
Reverse Transcriptase(Invitrogen社製)及びオリゴdTにて逆転写し、cDNAライブラリ−を作製した。このcDNAライブラリ−を鋳型として、下記の配列番号1から3に示したForward primer、下記の配列番号4から6に示したReverse primer それぞれの組み合わせを使用し、pfu DNA polymerase(Stratagene社製)を用いたPCR反応によりヒトV2受容体をコードするDNA断片を増幅した。この増幅されたDNA断片とクローニング用プラスミドベクター、pCR−Blunt(Invitrogen社製)をこのキットの標準法に準じてライゲーションした。このライゲーション産物を常法により大腸菌TOP10(Invitrogen社製)に導入し、形質転換株をカナマイシン50 μg/mL含有LB寒天培地で選択した。形質転換株の1つを液体LB培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターを制限酵素EcoRIにて切断しDNA 断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターであるpCI−neo(Promega社製)を制限酵素EcoRIにて切断し、自己ライゲーション防止のためにCalf intestinal alkaline phosphatase処理を施した。このpCI−neoと上記EcoRI切断により得られたDNA断片をQuick Ligation Kit(New England BioLabs社製)によりライゲーションした。常法によりこのライゲーション産物を大腸菌TOP10に導入した後、形質転換株をアンピシリン100μg/mL含有LB寒天培地にて選択した。この形質転換株の1つを液体LB培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターのマルチクローニングサイトに挿入されたDNA断片の塩基配列を調べたところ、GenBank/EMBLデータベースにAccession No.AF030626として登録されているヒトV2受容体と一致した。このヒトV2受容体発現プラスミドベクターをpCI−neo/hV2とした。
配列番号2 ATGCTCATGGCGTCCACCAC
配列番号3 GCCCTCAGAACACCTGC
配列番号4 GCTCCTCACGATGAAGTGTC
配列番号5 GCAAGACACCCAACAGCTCC
配列番号6 GCTGAGCTTCTCAAAGCCTCT
抗利尿試験−水負荷利尿ラットに対する覚醒下抗利尿作用確認試験
SD系雄性ラット(7週齢)を用いて、実験した。一晩(約16時間)絶食後、実施例化合物0.3mg/kgを、dimethylacetamide(和光純薬):0.5%methylcellulose(和光純薬)=2:98の溶液に溶解し、それをゾンデにて経口投与した。化合物投与15分後に蒸留水30mL/kgを経口投与(水負荷)し、このとき投与した蒸留水を水負荷量とした。その後1時間ごとに8時間まで尿量を測定し、累積尿排泄尿量を水負荷量に対する割合(累積尿排泄率)とし計算し、累積尿排泄率が50%になる時間を、抗利尿作用の評価に用いた。累積尿排泄率が50%になる時間の算出には、累積尿排泄率50%をはさむ2時点のデータを用い、2時点を結ぶ直線から累積尿排泄率50%になる時間を計算した。その結果を表5に示した。この結果から、本発明の化合物は優れた抗利尿作用を有することが示された。
AVP:アルギニンバゾプレッシン
[3H]−AVP:トリチウムラベル化されたバゾプレッシン
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HEK:human embryonic kidney
Tris:2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール
CHO:Chinese hamster ovary cell
急性毒性試験
ウレタン麻酔下(1.5g/kg、皮下投与)に気管カニューレ、頚静脈カニューレを施した雄性SDラット(250−300g)に対して、投与量が10mg/kgになるよう、試験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内カニューレから投与した。1時間の経過観察で生死を判断した。その結果は表6の通りであり、死亡例は観測されず、本発明の化合物の毒性の低さが示唆された。
ラット血漿中濃度―時間曲線下面積(AUC)測定試験
実験動物として、雄性Sprague-Dawley (Crj:CD (SD) IGS:日本チャールスリバー株式会社)ラットを7週齢で使用した。ラットは経口投与前日より約16時間絶食させたものを用いた。試験化合物をN,N−ジメチルアセトアミドに溶解後、0.5%メチルセルローズ 400cp(和光純薬)を加えて1mg/2mLの濃度に調製し(2/98, v/v)、ラットの体重に対して試験化合物を1mg/kgの投与量でゾンデにより単回経口投与した。試験化合物経口投与後15、30分、1および2時間に頸静脈よりヘパリン処理したシリンジで約200μL採血した。採取した血液は氷冷下にて一時保存し、遠心して血漿を得た。調製した血漿は測定まで4℃で保存した。血漿50μLに対し、アセトニトリル350μLおよび内部標準物質溶液100μLを加え、遠心、除タンパク後の上清をサンプルとし、下記測定条件によりLC/MS/MSにて血漿中濃度を測定した。ピークの同定は質量電荷比(m/z)により行い、定量は内部標準物質に対する試験化合物のピーク面積比による内部標準法によって行った。検量線は、一次回帰式に1/Xの重みを付け作成した。血漿中濃度が定量可能であった最終時点までの血漿中濃度―時間曲線下面積(AUC)を台形法により算出した。AUCはng min/mLの単位で表し、各試験化合物の結果を表7に示した。この結果から、経口投与において、比較例に比べほぼ2倍以上のAUCが認められ、高い血漿中薬物濃度が得られることが確認された。
<測定条件>
LC/MS/MS:Agilent 1100を搭載したApplied Biosystems API-4000TM
カラム:Imtakt Cadenza 4.6x50mm C18 3um
移動相
A溶液:10mM酢酸アンモニウム
B溶液:アセトニトリル
グラジエント溶出法:
0.0〜3.0分 A溶液 90%
3.0〜4.0分 A溶液 90〜10%
4.0〜7.0分 A溶液 10%
7.0〜7.1分 A溶液 10〜90%
7.1〜12.0分 A溶液 90%
温度:40℃
流速:0.5mL/min
イオン化法:ESI(+)
Claims (13)
- RAがメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり;RCが水素原子、イソプロピル基またはシクロプロピル基であるか、或いはRAおよびRCが結合してトリメチレン基を形成する、請求項2記載の1,4−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- 以下の化合物群から選択される1,4−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩;
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート、
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオナート、
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−メチルブチラート、
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−メチルブチラート、
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−4−メチルペンタナート、
メチル=(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−4−メチルペンタナート、
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸、
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオン酸、
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−メチル酪酸、
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−メチル酪酸、
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−4−メチルペンタン酸、
(S)−2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−4−メチルペンタン酸、
2−{[(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル]アミノ}−3−ヒドロキシプロピオン酸、
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロブチルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロヘキシル)カルバモイルエチル〕−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−メチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−メチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロブチルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−メチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−メチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−2−メチル)プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロブチルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−2−メチル−1−(ピロリジン−1−カルボニル)〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−2−メチル−1−(ピペリジン−1−カルボニル)〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−2−メチル−1−(モルホリン−4−カルボニル)〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−ヒドロキシメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−ヒドロキシメチル−2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
メチル=2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−ヒドロキシプロピオナート、
N−(1−カルバモイル−2−ヒドロキシ)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔2−ヒドロキシ−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロプロピルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロブチルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
メチル=2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル
アミノ}−3−ヒドロキシプロピオナート、
2−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}−3−ヒドロキシプロピオン酸、
N−(1−カルバモイル−2−ヒドロキシ)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔2−ヒドロキシ−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロプロピルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロブチルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロペンチルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔1−(N−シクロヘキシルカルバモイル)−2−ヒドロキシ〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、及び
N−〔1−ヒドロキシメチル−2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド。 - 以下の化合物群から選択される1,4−ベンゾジアゼピン誘導体;
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)〕エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−2−メチル)プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−イソプロピルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−〔(S)−1−(N−シクロプロピルカルバモイル)−2−メチル〕プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、
N−((S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド、及び
N−((S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド。 - N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド。
- N−((S)−1−カルバモイル)エチル−(R)−1−(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド。
- 請求項1記載の1,4−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1記載の1,4−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒト2型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬。
- 請求項1記載の1,4−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤。
- 中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1記載の1,4−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- さらに、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤を組み合わせてなる請求項8記載の医薬組成物。
- さらに、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より少なくとも1種選択される薬剤を組み合わせて用いる、請求項11記載の使用。
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