JP5220611B2 - １，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 - Google Patents

１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 Download PDF

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Description

本発明は、医薬品として有用な１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、２型アルギニンバゾプレッシン受容体（以後Ｖ２受容体と称する）刺激作用を有する新規な１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途に関するものである。
アルギニンバゾプレッシンは、視床下部で生合成され、下垂体後葉より分泌されるニューロホルモンの一つである。アルギニンバゾプレッシンの受容体は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２のサブタイプに分類される。腎集合管にはＶ２受容体が存在し、アルギニンバゾプレッシンが、その腎集合管に存在するＶ２受容体に結合し、Ｖ２受容体作動作用を発揮することにより、腎集合管での水の再吸収を促進し、尿量を減少させることから、抗利尿ホルモンと呼ばれている（非特許文献１を参照）。そのためアルギニンバゾプレッシンが不足することにより多尿を呈することになり、具体的な疾患として、特に、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等が挙げられる（非特許文献２および３を参照）。
従来、Ｖ２受容体作動薬としてペプチドタイプの化合物である、デスモプレシン（（１−ｄｅｓａｍｉｎｏ， Ｄ−Ａｒｇ８）ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ，ＤＤＡＶＰ）が中枢性尿崩症・夜尿症の治療に使用されている（非特許文献３を参照）。しかしながら、ペプチドタイプの化合物であるデスモプレシンは、経口吸収率の面において個人差が見られるため、血中濃度のばらつきが報告されている（非特許文献４を参照）。そのため、十分な効果が得られない患者には別骨格のＶ２受容体作動薬が望まれている。
これまで特許文献１に下記一般式（Ｄ−１）で表される化合物が報告されているが、該特許文献に記載されている化合物は、本発明とは異なりウレア構造を有しない化合物である。しかも、下記一般式（Ｄ−１）は、バゾプレッシン受容体の作動薬ではなく、拮抗薬であるので、本発明の化合物とは異なる作用を有するものである。
Figure 0005220611
 （式中の記号は特許文献１を参照）
また、バゾプレッシン受容体を刺激する作用を有する化合物として、特許文献２に下記化合物（Ｄ−２）および化合物（Ｄ−２−１）が報告されている。しかしながら、該化合物は、ベンゾジアゼピンに芳香環が縮環している３環系の誘導体であり、本発明の化合物とは化学構造式が異なるものである。
Figure 0005220611
 （式中の記号は特許文献２を参照）
以上のように、いずれの特許文献にも、ウレア構造を有するベンゾジアゼピン誘導体に関する開示は一切ない。本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、構造式中にウレア構造を有する全く新規なベンゾジアゼピン誘導体であり、当該化合物がＶ２受容体刺激作用を有しており、中枢性尿崩症、小児の夜尿症、加齢による夜間頻尿等を治療もしくは予防する薬剤として有用であることはこれまで何ら報告されていない。
特開平０６−０１６６４３号報 国際公開第２００１／０２２６９６号パンフレット Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ (Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ)，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ社発行 Ｔｓｕｔｏｍｕ Ａｉｋａｗａ，他２名，「Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｓｕｐｐｌ」，１９９９年，第２０２巻，ｐ．４７−４９ Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｐ． Ｗｅｉｓｓ，他１名，「Ｊ．Ｕｒｏｌ．」，第１６３巻，２０００年，ｐ．５−１２ Ｍｏｇｅｎｓ Ｈａｍｍｅｒ，他１名，「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」，第２３４巻，１９８５年，ｐ．７５４−７６０
本発明は、Ｖ２受容体刺激作用を有する、新規な化合物を提供するものである。
本発明者等は、Ｖ２受容体刺激作用を発現する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、下記に示されるある種の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体が、驚くべきことにＶ２受容体刺激作用を有し、後述の如く尿量減少作用を有する優れた薬剤であるという知見を得て、本発明を成すに至った。
即ち、本発明は、
（１）一般式（Ａ）：
Figure 0005220611
 〔式中、Ｒ１はエチル基またはｎ−プロピル基であり；ＲＡはメチル基、ヒドロキシメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；ＲＢは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、１乃至２個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基または式：
Figure 0005220611
 （式中、ＲＣは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である）で示す基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（２）一般式（Ｂ）：
Figure 0005220611
 〔式中、Ｒ１はエチル基またはｎ−プロピル基であり；ＲＡはメチル基、ヒドロキシメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；ＲＢは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、１乃至２個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基または式：
Figure 0005220611
 （式中、ＲＣは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である）で示す基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（３）ＲＡがメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；ＲＣが水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが結合してトリメチレン基を形成する；である、上記（２）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（４）以下の化合物群から選択される、上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート、
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート、
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチルブチラート、
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタナート、
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタナート、
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸、
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチル酪酸、
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチル酪酸、
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタン酸、
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタン酸、
２−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオン酸、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシル）カルバモイルエチル〕−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル）プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
メチル＝２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオナート、
Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
メチル＝２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオナート、
２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオン酸、
Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、及び
Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド；
（５）上記（４）記載の以下の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体；
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル）プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、及び
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド；
（６）上記（５）記載のＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド；
（７）上記（５）記載のＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド；
（８）上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
（９）上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬；
（１０）上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤；
（１１）上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療方法；
（１２）中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
（１３）さらに、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる上記（８）記載の医薬組成物；
（１４）さらに、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量を組み合わせて投与することからなる、上記（１１）記載の中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療方法；
（１５）さらにアドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より少なくとも１種選択される薬剤を組み合わせて用いる、上記（１２）記載の使用；
（１６）Ｖ２受容体を刺激することにより改善される疾患の予防または治療方法であって、上記（１）記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することを含む方法；
（１７）Ｖ２受容体を刺激することにより改善される疾患が、中枢性尿崩症、夜間頻尿および夜尿症の群から選択されるものである、上記（１６）記載の方法、等に関する。
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体のうち、好適なのは、前記一般式（Ｂ）で表される、１，４−ベンゾジアゼピン誘導体であり、中でも、前記一般式（Ｂ）において、ＲＡがメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり、ＲＣが水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが結合してトリメチレン基を形成する１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、例えばＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド等が、試験例４のＡＵＣを測定する方法で優れたＡＵＣを示す化合物であることが確認され、さらに好適である。
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体のＶ２受容体刺激作用は、ヒトＶ２受容体を発現させた細胞を用いることにより確認することができ、本発明の化合物は強いＶ２受容体刺激作用を有することが確認された。また、本発明の前記（１）に示される化合物は、水負荷利尿ラットに対する覚醒下抗利尿作用確認試験により、強い抗利尿作用を発揮することが確認された。
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体において、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、特段断りのない限り、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。１つまたはそれ以上の幾何学異性が存在する場合、本発明はそのｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、それらの混合物のいずれも包含する。
本発明の化合物は、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明において、薬理学的に許容される塩には、それに関して制限は無く、有機塩基及び無機塩基を含む薬理学的に許容な塩基との塩を含む。例えば、薬理学的に許容な塩としては、２−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機アミンとの塩、アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩等が挙げられる。
本発明において、「低級アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖あるいは枝分かれ状のアルキル基を意味し、好ましくはメチル基である。ＲＢにおいて、１乃至２個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基は、好ましくは２−メチルピペリジノ基、２，２−ジメチルピペリジノ基または２，６−ジメチルピペリジノ基である。
本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や持続性の改善等の特性が付与され、生体内で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体における水酸基またはカルボキシ基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月号臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。
例えば、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体がカルボキシ基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボキシ基の水素原子と、以下のような基：Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基など）；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−７アルキル）基（例えば、１−シクロヘキシルオキシカルボニルエチル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；１−（Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（例えば、１−（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルオキシ）エチル基など）；または３−フタリジル基、との置換により形成されるエステルが挙げられる。
また本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：Ｃ２−７アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）；スクシノイル基；Ｃ２−７アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基など）；１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基（例えば、１−（ピバロイルオキシ）エチル基など）；またはＣ１−６アルコキシカルボニルオキシメチル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル基など）；Ｃ３−７シクロアルコキシカルボニル基（例えばシクロヘキシルオキシカルボニル基など）、との置換により形成される化合物が挙げられる。
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、例えば、以下のスキーム１および２に示した方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。尚、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。たとえば、保護基の種類、導入、脱離に関しては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）に記載の方法に従い行うことができる。
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の代表的な製造方法を以下に示す。下記各スキームにおける各工程は、多段階の反応を組み合わせて実施される場合もあり、当業者が通常選択しうる複数の工程を組み合わせても良い。
本発明の前記一般式（Ａ）で表される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、例えば下記のスキーム１に示す方法で製造することが出来る。尚、スキーム１に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いる場合は、光学活性な化合物（１−７）または化合物（１−８）を得ることができる。また、製造工程中に、光学異性体、ジアステレオ異性体が生じる場合は、クロマトグラフィーまたは再結晶等の一般的な手法を用いることにより分離することが可能である。
Figure 0005220611
（式中、Ｒ１はエチル基またはｎ−プロピル基であり、Ｒ２はメチル基、イソプロピル基、イソブチル基または水酸基が保護されてもよいヒドロキシメチル基であり、Ｒ３はメチル基またはエチル基であり、Ｒ４は水素原子、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ５は水素原子であるか、或いは、ＮＲ４Ｒ５がアジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基または１乃至２個の低級アルキル基を有しても良いピペリジノ基であるか、或いはＲ２とＲ４が結合してトリメチレン鎖を形成し、ＰＧ１は窒素原子の保護基である。）
工程１−１
一般式（１−１）で表される化合物の窒素原子上への保護基導入は、たとえば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ
ｅｄｉｔｉｏｎ）」（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（１−２）で表される化合物を得ることができる。
工程１−２
前記一般式（１−２）で表される化合物と、一般式（Ｉ−Ｉ）で表される酸ハロゲン化物とをトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式（１−３）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（Ｉ−Ｉ）で表される酸ハロゲン化物及び塩基は前記一般式（１−２）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１−３
前記一般式（１−３）で表される化合物の保護基除去は、たとえば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ著編）記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式（１−４）で表されるアミン誘導体を得ることができる。
工程１−４
以下に示す（ａ）〜（ｃ）の方法、またはその方法に準ずることにより、一般式（１−５）で表される化合物を得ることができる。
（ａ）一般式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物又はその塩とトリホスゲンとを、溶媒中でトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、反応させた後、前記一般式（１−４）で表されるアミン誘導体またはその塩と反応させることにより、前記一般式（１−５）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。トリホスゲンは前記一般式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物に対して０．３〜１当量用いるのが望ましく、塩基は前記一般式（Ｉ−ＩＩ）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。なお本工程は、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール等の活性化試薬をトリホスゲンの代わりに用いても行うことができる。
（ｂ）一般式（Ｉ−ＩＩＩ）で表される活性エステル化合物と、前記一般式（１−４）で表されるアミン誘導体又はその塩とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、縮合させることにより、前記一般式（１−５）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基および前記一般式（Ｉ−ＩＩＩ）で表される活性エステル化合物は、前記一般式（１−４）で表されるアミン誘導体又はその塩に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
（ｃ）前記一般式（１−４）で表されるアミン誘導体またはその塩と一般式（Ｉ−ＩＶ）で表されるイソシアナート化合物とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、前記一般式（１−５）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（Ｉ−ＩＶ）で表されるイソシアナート化合物及び塩基は前記一般式（１−４）で表されるアミン誘導体またはその塩に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１−５
前記一般式（１−５）で表される化合物を、溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、一般式（１−６）で表されるカルボン酸誘導体を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式（１−５）で表される化合物に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１−６
前記一般式（１−６）で表されるカルボン酸誘導体と、一般式（Ｉ−Ｖ）で表されるアミン誘導体またはその塩とを、１−エチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基や、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド等の活性化試薬を添加し、溶媒中で縮合することによって、一般式（１−７）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式（Ｉ−Ｖ）で表されるアミン誘導体またはその塩、縮合剤および塩基は前記一般式（１−６）で表されるカルボン酸誘導体に対して０．５〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１−７
前記一般式（１−６）で表されるカルボン酸誘導体を、溶媒中、クロロギ酸イソブチルとＮ−メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理することによって反応系内に生成した酸無水物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、一般式（１−８）で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。クロロギ酸イソブチル、塩基および還元剤は、いずれも前記一般式（１−６）で表されるカルボン酸誘導体に対して１〜５当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜３日間である。
工程１−８
工程１−４に記載した手法に準ずる方法により、化合物（１−７）を得る事ができる。
工程１−９
工程１−４に記載した手法に準ずる方法により、化合物（１−８）を得る事ができる。
また、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、下記スキーム２に示す方法によっても製造することができる。尚、スキーム２に示す製造方法は立体保持で実施することが出来るため、光学活性な出発原料若しくは試薬を用いる場合は、光学活性な化合物（１−７）を得ることができる。
Figure 0005220611
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味をもつ。）
工程２−１
工程１−４に記載した手法に準ずる方法により、化合物（２−１）を得る事ができる。
工程２−２
工程１−２に記載した手法に準ずる方法により、化合物（１−５）を得る事ができる。
工程２−３
工程１−５に記載した手法に準ずる方法により、化合物（１−６）を得る事ができる。
工程２−４
工程１−６に記載した手法に準ずる方法により、化合物（１−７）を得る事ができる。
工程２−５
工程１−４に記載した手法に準ずる方法により、化合物（２−２）を得る事ができる。
工程２−６
工程１−２に記載した手法に準ずる方法により、化合物（１−７）を得る事ができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、それらは当業者には容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
例えば、上記スキームに示した原料および中間体に相当するラセミ混合物、ジアステレオマー混合物を用い、その生成物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶等による光学分割、もしくはジアステレオマー分割を実施することによっても、本発明の化合物を得ることができる。
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、および当該誘導体を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物としては、用法に応じ種々の剤型のものを使用することができる。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製造することができる。
本発明においてＶ２受容体作動薬とは、Ｖ２受容体を刺激する作用を有し、Ｖ２受容体に対しアゴニスト、またはＶ２受容体のパーシャルアゴニストとして作用することを意味する。本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、Ｖ２受容体に対し、アゴニストまたはパーシャルアゴニストとして作用することができる。
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示す。それ故、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。また、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有するので出血性疾患の治療を行うことができる。それ故、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物は、例えば、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、過活動膀胱、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療剤、予防剤または改善剤として好適である。
また、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することにより、例えば、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、過活動膀胱、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療、予防または改善することが可能である。
また、本発明によれば、Ｖ２受容体を刺激することにより改善される疾患としては、例えば、頻尿、尿失禁、過活動膀胱、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の疾患が挙げられる。
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグは、少なくとも１種類の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明において組み合わせて使用できる薬剤としては、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、Ｋ−チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗アレルギー薬等からなる中枢性尿崩症、夜間頻尿および夜尿症に好適な薬剤が挙げられる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物について、以下の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものでなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその薬理学的に許容される塩を含む。
アドレナリンα1受容体遮断薬としては、テラゾシン、ブナゾシン、ウラピジル、タムスロシン、ブニトロロール、ドキサゾシン、プラゾシン、カルベジロール、ベバントロール、ＷＹ−２１９０１、ナフトピジル、アルフゾシン、レボブノロール、シロドシン、ＩＤＲ−１６８０４、フィデュキソシン、ＳＰＭ−９６９、（Ｓ）−ｄｏｘａｚｏｓｉｎ、ＫＲＧ−３３３２等が挙げられる。
抗コリン薬としては、プロピベリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン等が挙げられる。
コリン作動薬としては、ベサコリン等が挙げられる。
鎮痙薬としてはフラボキサート等が挙げられる。
アンチアンドロゲン薬としては、酢酸クロルマジノン、アリルエストレノール等が挙げられる。
抗鬱薬としては、イミプラミン等が挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、ファスジル、ニフェジピン、ニモジピン、ニルバジピン、ベプリジル、マニジピン、バルニジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、イスラジピン、ニカルジピン、レルカニジピン、アムロジピン、ニソルジピン、エホニジピン、ガロパミル、ジルチアゼム、シルニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ラシジピン、アラニジピン、プラニジピン、ラノラジン、ＩＱＢ−８７５Ｄ、イガニジピン等が挙げられる。
Ｋ−チャネルオープナーとしては、ＮＳ−８、ニコランジル、チリソロール、ピナシジル、レブクロマカリム、ＧＫＥ−８４１、ＰＮＵ−８３７５７、ＮＮ−４１４、ＫＣＯ−９１２、ＡＺＤ−０９４７、ＡＢＴ−５９８等が挙げられる。
知覚神経抑制薬としては、ＫＷ−７１５８、カプサイシン、レジニフェラトキシン等が挙げられる。
アドレナリンβ受容体作動薬としては、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、デノパミン、ドカルパミン、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ピルブテロール、ＫＷＤ−２１８３、キサモテロール、テルブタリン、ツロブテロール、サルメテロール、ドペキサミン、ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ、エフェドリン、メルアドリン、ＳＲ−５８６１１、ａｒｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ、ＣＨＦ−４２２６、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＣ−７４８３、ＫＴＯ−７９２４、ＹＭ−１７８、ＱＡＢ−１４９、ＴＤ−３３２７、ＬＹ−３６２８８４、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＫＵＬ−７２１１等が挙げられる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、ドネペジル、イトプリド、リバスチグミン、メトリフォネート、ガランタミン、ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、ＫＡ−６７２、ＣＨＦ−２８１９、Ｔ−８２、ＥＮ−１０１、ＺＴ−１、ＴＡＫ−８０２、ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合も、成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の化合物と、Ｖ２受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬、夜尿症治療薬および過活動膀胱から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬組成物において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の前記一般式（Ａ）で表される化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、過活動膀胱、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として有用である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例、試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。尚、各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｄａｔａは物性値、１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味する。またＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄを意味する。また、ＭＳは質量分析を意味する。ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法により測定したことを意味する。
（参考例１）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
室温下、（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン（１．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ）を加え、この溶液を室温下に１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取してｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（２．１７ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例２）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．５００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９７ｍＬ）のジクロロメタン（４．８ｍＬ）溶液に２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル＝クロリド（０．５７８ｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加え、室温下に終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、この残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．８４５ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例３）
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート
２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル＝クロリドの代わりに対応する酸塩化物を用いて、参考例２と同様な方法で、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートを得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例４）
（２−クロロ−４−プロポキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン
氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラート（０．８４０ｇ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を加え、この混合物を室温下に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、この残渣を酢酸エチルで希釈した。氷冷撹拌下、この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、（２−クロロ−４−プロポキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（０．６０８ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例５）
（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル＝（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキシラートの代わりに対応するカルボキシラートを用いて、参考例４と同様な方法で、（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノンを得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例６）
２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）エチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート
氷冷下、４−ニトロフェニル＝クロロホルマート（０．１３９ｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０９００ｍＬ）および２−アミノエタノール（０．０３５０ｇ）を順次加えた。この混合物を室温下に３０分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）エチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート（０．０７７１ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例７）
２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝エチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート
２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）エチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート（０．０７７１ｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）懸濁液に（２−クロロ−４−プロポキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（０．０９１９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３１ｇ）を加え、この混合物を室温下に１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を減圧下に濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝エチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート（０．１０２ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例８−１〜８−２）
（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノンおよび２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）エチル＝４−ニトロフェニル＝カルボナートに対応する原料を用いて、参考例７と同様な方法で、参考例８−１〜８−２の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１に示した。
（参考例９）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸
氷冷撹拌下、メチル＝３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート（０．７７８ｇ）のメタノール（４．２ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８３３ｍＬ）を加え、この混合物を室温下に６時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に酢酸エチルおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を順次加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸（０．７８０ｇ）を得た。
（参考例１０）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸
メチル＝３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナートに対応する原料を用いて、参考例９と同様な方法で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸を得た。構造式および物性値を表１に示した。
（参考例１１）
Ｎ−〔１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
氷冷撹拌下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸（０．０７００ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０５０５ｇ）のジクロロメタン（０．３９ｍＬ）懸濁液にモルホリン（０．０２３０ｍＬ）を加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加え、有機層を分取した。この有機層を直接アミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−〔１−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０６７１ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表１に示した。
（参考例１２−１〜１２−１６）
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸およびモルホリンに対応する原料を用いて、参考例１１と同様な方法で、参考例１２−１〜１２−１６の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表１に示した。
（実施例１）
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート
氷冷撹拌下、（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（０．４００ｇ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液にメチル＝（Ｓ）−２−イソシアナトプロピオナート（０．１８０ｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート（０．４４２ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表２に示した。
（実施例２−１〜２−５）
（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノンおよびメチル＝（Ｓ）−２−イソシアナトプロピオナートに対応する原料を用いて、実施例１と同様な方法で、実施例２−１〜２−５の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
（実施例３）
（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸
氷冷撹拌下、メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート（０．３８９ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６１６ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。氷冷にて反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸（０．４０８ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表２に示した。
（実施例４−１〜４−７）
メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナートに対応する原料を用いて、実施例３と同様な方法で、実施例４−１〜４−７の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
（実施例５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
室温撹拌下、塩化アンモニウム（０．０１４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２１ｇ）を加え、混合物を室温で２０分間激しく撹拌した（懸濁液Ａ）。室温撹拌下、懸濁液Ａに（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸（０．１００ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０４９９ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．６２５ｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０７５９ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表２に示した。
（実施例６−１〜６−３１）
塩化アンモニウムおよび（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸の代わりに対応する原料を用いて、実施例５と同様な方法で、実施例６−１〜６−３１の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
（実施例７）
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド
氷冷撹拌下、トリホスゲン（０．０１５６ｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８４ｇ）および（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノン（０．０５１７ｇ）を順次加え、この混合物を氷冷下にて３０分間撹拌した。氷冷撹拌下、この混合物に３−アミノピペリジン−２−オン（０．０２７３ｇ）のクロロホルム（０．５０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温下に１４時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エタノール−酢酸エチル）およびオクタドデシル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：アセトニトリル−０．１％ギ酸水溶液）で精製し、Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド（０．０１３５ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表２に示した。
（実施例８−１〜８−２）
（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例７と同様な方法で、実施例８−１〜８−２の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
（実施例９）
メチル＝２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオナート
氷冷撹拌下、メチル＝３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート（０．０４００ｍｇ）のジクロロメタン（０．０５６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０５６ｍＬ）を加え、この溶液を室温下に終夜撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルに付し、アミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、メチル＝２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオナート（０．０３４６ｇ）を得た。得られた化合物の構造式および物性値を表２に示した。
（実施例１０−１〜１０−１８）
メチル＝３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナートの代わりに対応するエーテル誘導体を用いて、実施例９と同様な方法で、実施例１０−１〜１０−１８の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表２に示した。
（実施例１１）
（２−クロロ−４−エトキシフェニル）−（（Ｒ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−１−イル）メタノンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例７と同様な方法で、実施例１１の化合物を得た。
Figure 0005220611
（表１の続き）
Figure 0005220611
（表１の続き）
Figure 0005220611
（表１の続き）
Figure 0005220611
（表１の続き）
Figure 0005220611
（表１の続き）
Figure 0005220611
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（表２の続き）
Figure 0005220611
（比較例）
比較例化合物は国際公開第２００６／１０４００８号パンフレット記載の下記表３の化合物を用いた。
Figure 0005220611
（試験例１）
ヒトＶ２受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて１０ｍＭとなるよう溶解し、さらに、Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（０．１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ｐＨ ７．４ ）を用いて、１０倍段階希釈することにより、０．１ｎＭ〜１０μＭになるよう調製し、これらを試験に用いた。
ヒトＶ２受容体はＧ蛋白質の１つであるＧｓ蛋白質と共役し、アデニル酸シクラーゼを介してｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ）を産生させるが、Ｇｑｓキメラ蛋白質とヒトＶ２受容体を共発現させることによりｃＡＭＰ産生を細胞内Ｃａ２＋上昇に置換させることができる（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第５０巻、ｐ．８８５−８９０（１９９６年））。この細胞内Ｃａ２＋の測定をもって各試験化合物に対するヒトＶ２受容体の反応性を定量化した。ＦＬＩＰＲ ＣＡＬＣＩＵＭ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を用い、上記試験化合物の各濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）における試験化合物添加後の細胞内Ｃａ２＋濃度変化をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）にて検出した。
試験化合物のＩｎｔｒｉｎｓｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＩＡ）はＡＶＰによる最大反応を１．００として算出した。また、各試験化合物のＥＣ５０値はｆｕｌｌ ａｇｏｎｉｓｔではＡＶＰによる最大反応を１００％として算出し、ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔではその試験化合物の最大反応を１００％として算出した。試験化合物の濃度−反応曲線から５０％の反応を示す値をＥＣ５０値とした。得られたＥＣ５０値を、ヒトＶ２受容体を刺激する作用の値として、下記の表４に示した。
ヒトＶ２受容体刺激作用確認試験用の細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）の調製
ＨＥＫ２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を１ｍＭ ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｕｖａｔｅ、ｎｏｎｅｓｓｅｎｔｉａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ（０．１ｍＭ）、ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（１００μｇ／ｍＬ）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）（１００Ｕ／ｍＬ）、１０％ ｆｅｔａｌ ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ（三光純薬社製）を添加したＥａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＥＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて３７℃で５％ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した。トランスフェクションは、ｃｏｎｆｌｕｅｎｔに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記ＥＭＥＭ にて１ｘ１０６ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに細胞懸濁液を調製し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にて希釈したｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２、Ｇｑｓキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現ベクター（ｐＬＥＣ−Ｇｑｓ５、ＬｉｖｅＷａｒｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフェクション後、２日間、５％ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ内で培養した細胞（ヒトＶ２受容体及びＧｑｓキメラ蛋白質を発現させたＨＥＫ２９３細胞）を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記ｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２で表されるヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。
ヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターの作製
ヒト腎臓由来ｔｏｔａｌ ＲＮＡ をＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＩＩ ＲＮａｓｅ Ｈ−
Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及びオリゴｄＴにて逆転写し、ｃＤＮＡライブラリ−を作製した。このｃＤＮＡライブラリ−を鋳型として、下記の配列番号１から３に示したＦｏｒｗａｒｄ ｐｒｉｍｅｒ、下記の配列番号４から６に示したＲｅｖｅｒｓｅ ｐｒｉｍｅｒ それぞれの組み合わせを使用し、ｐｆｕ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）を用いたＰＣＲ反応によりヒトＶ２受容体をコードするＤＮＡ断片を増幅した。この増幅されたＤＮＡ断片とクローニング用プラスミドベクター、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）をこのキットの標準法に準じてライゲーションした。このライゲーション産物を常法により大腸菌ＴＯＰ１０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に導入し、形質転換株をカナマイシン５０ μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地で選択した。形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターを制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断しＤＮＡ 断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターであるｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を制限酵素ＥｃｏＲＩにて切断し、自己ライゲーション防止のためにＣａｌｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ処理を施した。このｐＣＩ−ｎｅｏと上記ＥｃｏＲＩ切断により得られたＤＮＡ断片をＱｕｉｃｋ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ社製）によりライゲーションした。常法によりこのライゲーション産物を大腸菌ＴＯＰ１０に導入した後、形質転換株をアンピシリン１００μｇ／ｍＬ含有ＬＢ寒天培地にて選択した。この形質転換株の１つを液体ＬＢ培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターのマルチクローニングサイトに挿入されたＤＮＡ断片の塩基配列を調べたところ、ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬデータベースにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＦ０３０６２６として登録されているヒトＶ２受容体と一致した。このヒトＶ２受容体発現プラスミドベクターをｐＣＩ−ｎｅｏ／ｈＶ２とした。
配列番号１ ＡＧＴＣＣＧＣＡＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＧ
配列番号２ ＡＴＧＣＴＣＡＴＧＧＣＧＴＣＣＡＣＣＡＣ
配列番号３ ＧＣＣＣＴＣＡＧＡＡＣＡＣＣＴＧＣ
配列番号４ ＧＣＴＣＣＴＣＡＣＧＡＴＧＡＡＧＴＧＴＣ
配列番号５ ＧＣＡＡＧＡＣＡＣＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣ
配列番号６ ＧＣＴＧＡＧＣＴＴＣＴＣＡＡＡＧＣＣＴＣＴ
Figure 0005220611
（試験例２）
抗利尿試験−水負荷利尿ラットに対する覚醒下抗利尿作用確認試験
ＳＤ系雄性ラット（７週齢）を用いて、実験した。一晩（約16時間）絶食後、実施例化合物０．３ｍｇ／ｋｇを、ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ（和光純薬）：０．５％ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（和光純薬）＝２：９８の溶液に溶解し、それをゾンデにて経口投与した。化合物投与１５分後に蒸留水３０ｍＬ／ｋｇを経口投与（水負荷）し、このとき投与した蒸留水を水負荷量とした。その後１時間ごとに８時間まで尿量を測定し、累積尿排泄尿量を水負荷量に対する割合（累積尿排泄率）とし計算し、累積尿排泄率が５０％になる時間を、抗利尿作用の評価に用いた。累積尿排泄率が５０％になる時間の算出には、累積尿排泄率５０％をはさむ２時点のデータを用い、２時点を結ぶ直線から累積尿排泄率５０％になる時間を計算した。その結果を表５に示した。この結果から、本発明の化合物は優れた抗利尿作用を有することが示された。
Figure 0005220611
上記で使用した略語は以下の通りである。
ＡＶＰ：アルギニンバゾプレッシン
［３Ｈ］−ＡＶＰ：トリチウムラベル化されたバゾプレッシン
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＥＫ：ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ
Ｔｒｉｓ：２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール
ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌ
（試験例３）
急性毒性試験
ウレタン麻酔下（１．５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ、頚静脈カニューレを施した雄性ＳＤラット（２５０−３００ｇ）に対して、投与量が１０ｍｇ／ｋｇになるよう、試験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内カニューレから投与した。１時間の経過観察で生死を判断した。その結果は表６の通りであり、死亡例は観測されず、本発明の化合物の毒性の低さが示唆された。
Figure 0005220611
（試験例４）
ラット血漿中濃度―時間曲線下面積（ＡＵＣ）測定試験
実験動物として、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙ （Ｃｒｊ：ＣＤ （ＳＤ） ＩＧＳ：日本チャールスリバー株式会社）ラットを７週齢で使用した。ラットは経口投与前日より約１６時間絶食させたものを用いた。試験化合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解後、０．５％メチルセルローズ ４００ｃｐ（和光純薬）を加えて１ｍｇ／２ｍＬの濃度に調製し（２／９８， ｖ／ｖ）、ラットの体重に対して試験化合物を１ｍｇ／ｋｇの投与量でゾンデにより単回経口投与した。試験化合物経口投与後１５、３０分、１および２時間に頸静脈よりヘパリン処理したシリンジで約２００μＬ採血した。採取した血液は氷冷下にて一時保存し、遠心して血漿を得た。調製した血漿は測定まで４℃で保存した。血漿５０μＬに対し、アセトニトリル３５０μＬおよび内部標準物質溶液１００μＬを加え、遠心、除タンパク後の上清をサンプルとし、下記測定条件によりＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて血漿中濃度を測定した。ピークの同定は質量電荷比（ｍ／ｚ）により行い、定量は内部標準物質に対する試験化合物のピーク面積比による内部標準法によって行った。検量線は、一次回帰式に１/Ｘの重みを付け作成した。血漿中濃度が定量可能であった最終時点までの血漿中濃度―時間曲線下面積（ＡＵＣ）を台形法により算出した。ＡＵＣはｎｇ ｍｉｎ/ｍＬの単位で表し、各試験化合物の結果を表７に示した。この結果から、経口投与において、比較例に比べほぼ２倍以上のＡＵＣが認められ、高い血漿中薬物濃度が得られることが確認された。
＜測定条件＞
LC/MS/MS：Agilent 1100を搭載したApplied Biosystems API-4000ＴＭ
カラム：Imtakt Cadenza 4.6x50mm C18 3um
移動相
A溶液：10mM酢酸アンモニウム
B溶液：アセトニトリル
グラジエント溶出法：
0.0〜3.0分 A溶液 ９０％
3.0〜4.0分 A溶液 ９０〜１０％
4.0〜7.0分 A溶液 １０％
7.0〜7.1分 A溶液 １０〜９０％
7.1〜12.0分 A溶液 ９０％
温度：40℃
流速：0.5mL/min
イオン化法：ESI(+)
Figure 0005220611
本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、例えば、ヒトＶ２受容体結合実験およびＶ２受容体刺激作用測定試験において強力なヒトＶ２受容体刺激作用を示した。それ故、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、尿量を有意に低下させることができる。そのため、本発明の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液第ＶＩＩＩ因子及びフォンウィルブランド因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血傾向に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、自然発生性出血、血友病、フォンウィルブランド病、先天的又は後天的血小板機能障害等の治療または予防剤として好適である。

Claims (13)

  1. 一般式（Ａ）：
    Figure 0005220611
     〔式中、Ｒ１はエチル基またはｎ−プロピル基であり；ＲＡはメチル基、ヒドロキシメチ
    ル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；ＲＢは水酸基、メトキシ基、エトキシ
    基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、１乃至２個の低級アル
    キル基を有しても良いピペリジノ基または式：
    Figure 0005220611
     （式中、ＲＣは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
    ペンチル基またはシクロヘキシル基である）で示す基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが
    結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、１，４−ベンゾジアゼピン誘導体また
    はその薬理学的に許容される塩。
  2. 一般式（Ｂ）：
    Figure 0005220611
    〔式中、Ｒ１はエチル基またはｎ−プロピル基であり；ＲＡはメチル基、ヒドロキシメチ
    ル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；ＲＢは水酸基、メトキシ基、エトキシ
    基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、１乃至２個の低級アル
    キル基を有しても良いピペリジノ基または式：
    Figure 0005220611
     （式中、ＲＣは水素原子、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
    ペンチル基またはシクロヘキシル基である）で示す基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが
    結合してトリメチレン基を形成する〕で表される、請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼ
    ピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. ＲＡがメチル基、イソプロピル基またはイソブチル基であり；ＲＣが水素原子、イソプロピル基またはシクロプロピル基であるか、或いはＲＡおよびＲＣが結合してトリメチレン基を形成する、請求項２記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 以下の化合物群から選択される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
    メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート、
    メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオナート、
    メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチルブチラート、
    メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチルブチラート、
    メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタナート、
    メチル＝（Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタナート、
    （Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝プロピオン酸、
    （Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチル酪酸、
    （Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−メチル酪酸、
    （Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタン酸、
    （Ｓ）−２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−４−メチルペンタン酸、
    ２−｛［（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオン酸、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシル）カルバモイルエチル〕−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル）プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    メチル＝２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオナート、
    Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    メチル＝２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル
    アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオナート、
    ２−｛〔（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボニル〕アミノ｝−３−ヒドロキシプロピオン酸、
    Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔１−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシ〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、及び
    Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド。
  5. 以下の化合物群から選択される１，４−ベンゾジアゼピン誘導体；
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）〕エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル）プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−〔（Ｓ）−１−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−２−メチル〕プロピル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド、及び
    Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル）ブチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド。
  6. Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド。
  7. Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル）エチル−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−プロポキシベンゾイル）−３−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロベンゾ［ｅ］−１，４−ジアゼピン−４−カルボキサミド。
  8. 請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  9. 請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒト２型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬。
  10. 請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤。
  11. 中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１記載の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  12. さらに、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組み合わせてなる請求項８記載の医薬組成物。
  13. さらに、アドレナリンα1受容体遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制薬、アドレナリンβ受容体作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より少なくとも１種選択される薬剤を組み合わせて用いる、請求項１１記載の使用。
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