JP2003516390A - ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するカルバメート誘導体 - Google Patents

ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するカルバメート誘導体

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JP2003516390A
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マテ ママン，
デイビッド オール，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ムスカリンレセプターのアンタゴニストおよびアゴニストであって、ムスカリンレセプターによって媒介される疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、過敏性腸症候群、尿失禁等）の処置および予防に有用なカルバメート誘導体類に関する。また、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩またはプロドラッグとを含む薬学的組成物も提供する。さらに本発明は、本明細書中に開示される合成中間体、並びにこのような中間体を製造するために有用な合成法、および本発明の化合物またはその塩類を製造するために有用な合成法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 治療薬カルバメート類 （関連出願の引用） 本出願は１９９９年１２月７日出願の米国特許出願第０９／４５６，１７０号
の一部継続出願である。
【０００２】 （発明の背景） レセプターは、一個以上のリガンドと可逆的に複合体を形成する１個以上の結
合ドメインを有する生物学的構造であり、ここでは上記複合体形成が生物学的結
果をもたらす。レセプターは完全に細胞外に存在することも（細胞外レセプター
）、細胞膜内に存在することも（ただしレセプターのある部分は細胞外環境およ
びサイトゾル中に存在する）、または完全に細胞内に存在することも（細胞内レ
セプター）ある。それらは細胞に無関係に機能することもできる（例えば凝血形
成）。細胞膜内のレセプターは細胞とその境界外の空間との連絡を可能にし（す
なわちシグナル伝達）、分子およびイオンの細胞内および細胞外への運搬にも機
能する。
【０００３】 リガンドは特異的レセプターまたはレセプターファミリーの結合パートナーで
ある。リガンドは上記レセプターに対する内因性リガンドでもよいし、あるいは
薬剤、薬剤候補または薬理学的ツールなどのレセプターに対する合成リガンドで
もよい。
【０００４】 ７回膜貫通タンパク質（７−ＴＭ）のスーパーファミリーは、Ｇタンパク質結
合レセプター（ＧＰＣＲ）とも呼ばれ、細胞の境界の外側で起きる変化を内部に
連絡し、適時、細胞応答をトリガーする最も重要な膜結合レセプターのクラスの
一つである。Ｇタンパク質は活性化されると、広範囲の下流エフェクター系にポ
ジティブ、ネガティブ両方の影響を与える（例えばイオンチャンネル、プロテイ
ンキナーゼカスケード、接着タンパク質の転写、移動など）。
【０００５】 ムスカリンレセプターは、５種類のレセプターサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、
Ｍ4、およびＭ5）のファミリーからなるＧ−タンパク質結合レセプターのメンバ
ーであり、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらのレセプ
ターは多くの器官および組織に広く分布し、中枢および末梢コリン作動性神経伝
達の維持のために重要である。これらのレセプターサブタイプの脳およびその他
の器官における領域的分布は文献に記載されている（ボナー（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ
．Ｉ．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（ワシントンＤ．Ｃ．）、１９８７、２３７巻、５
２７−５３２ページ；ゴヤル（Ｇｏｙａｌ，Ｒ．Ｋ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９
、３２１巻、１０２２ページ；フルム（Ｈｕｌｍｅ，Ｅ．Ｃ．）ら、Ａｎｎｕ．
Ｒｅｖ．Ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９０、３０巻、６３３ページ
；ならびにエグレン（Ｅｇｌｅｎ，Ｒ．Ｍ．）およびヘッジ（Ｈｅｇｄｅ，Ｓ．
Ｓ．）Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９９７、１０巻（８号）、
４６２−４６９ページ）。例えば平滑筋はほとんどＭ2およびＭ3レセプターから
なり、心筋はほとんどＭ2レセプターからなり、唾液腺はほとんどＭ3レセプター
からなる。
【０００６】 ムスカリンレセプターが慢性閉塞性肺疾患、喘息、過敏性腸症候群、尿失禁、
鼻炎、けいれん性大腸炎、慢性膀胱炎、認識障害（例えばアルツハイマー病）、
老人性痴呆、緑内障、精神障害、胃食道逆流疾患、不整脈、かすみ目、唾液分泌
過多症候群のような疾患に関係していることが明らかにされた（フィッシャー（
Ｆｉｓｈｅｒ，Ａ．）、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９７、６巻、１０号、
１３９５−１４１１ページ；マーテル（Ｍａｒｔｅｌ，Ａ．Ｍ．）ら、Ｄｒｕｇ
ｓ Ｆｕｔｕｒｅ、１９９７、２２巻、２号、１３５−１３７ページ；グラウル
（Ｇｒａｕｌ，Ａ．）およびカスタナー（Ｃａｓｔａｎｅｒ，Ｊ．）Ｄｒｕｇｓ
Ｆｕｔｕｒｅ、１９９６、２１巻、１１号、１１０５−１１０８ページ；なら
びにグラウル（Ｇｒａｕｌ，Ａ．）ら、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７、
２２巻（７号）、７３３−７３７ページ）。
【０００７】 ムスカリンレセプター拮抗活性を有する多数の化合物がこれらの疾患の処置に
用いられている。例えば、オキシブチニンは尿意切迫性失禁の処置に用いられ、
ジシクロミンは過敏性腸症候群の処置に用いられている。しかしこれらの薬剤は
、口渇、かすみ目、および散瞳等の副作用を生じるため、利用は制限される。
【０００８】 現在、新規のムスカリンレセプターアンタゴニストが必要である。
【０００９】 （発明の要旨） 本発明は、ムスカリンレセプターのアンタゴニストおよびアゴニストであって
、ムスカリンレセプターによって媒介される疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、
慢性気管支炎、過敏性腸症候群、尿失禁等）の処置および予防に有用なカルバメ
ート誘導体類に関するものである。
【００１０】 よって、本発明は式（Ｉ）であらわされる化合物である本発明の化合物： Ｌ1−Ｘ−Ｌ2 または薬学的に受容可能なその塩；またはそのプロドラッグを提供する； 上記式中、Ｌ1は式（ａ）であらわされる基である：
【００１１】
【化６】 上記式中： Ａはアリールまたはヘテロアリール環である； Ｂ”は−Ｏ−である； ＲXはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アシル、アシルアミノ、アミノアシルオキシ、アリール、カルボ
キシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、
またはアルキルスルフィニルである； Ｒ1は水素またはアルキルである； Ｒ2はＨｅｔ、または式（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）からなる群から選
択される：
【００１２】
【化７】 上記式中、−−−−−−は任意の二重結合である； ｎ1は１〜４の整数である； ｎ2は１〜３の整数である； Ｖは−ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ3−（ここでｎ3は０〜２の整数である）
、または−ＮＲ4−である（ここでＲ4は水素、アルキル、置換アルキル、アリー
ル、またはヘテロアリールである）； 「Ｈｅｔ」は任意に（ａ）をリンカーに結合させるヘテロアリール環である； Ｒ3は水素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲa（ここでＲaは水素、ア
ルキル、またはアシルである）、または（ａ）をリンカーに結合する共有結合で
ある； Ｒ5は水素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲb（ここでＲbは水素また
はアルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または（ａ）をリン
カーに結合する共有結合である； Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は互いに独立的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、任意にハロ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル
、アミノ、置換アミノから選択される１個、２個または３個の置換基で置換され
たアルキル、または（ａ）をリンカーに結合する共有結合である； Ｋは結合またはアルキレン基である； Ｋ”は結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n4−（ここでｎ4は０から２までの整
数である）、または任意にヒドロキシル基で置換されたアルキレン基である；そ
して Ｂはヘテロシクロアミノまたはヘテロアリールアミノであり、これは任意に（
ａ）をリンカーに結合する； 但し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、「Ｈｅｔ」、ヘテロシクロアミノまたはヘテロア
リールアミノ基の少なくとも一つが（ａ）をリンカーに結合する； Ｘはリンカーであり；そして Ｌ2は少なくとも１個（例えば１、２、３または４個）の第一、第二または第
三アミンを含む有機基である。
【００１３】 好ましくは、Ｌ2は下記からなる群から選択される基である： （ｉ）式（ｂ）であらわされる基：
【００１４】
【化８】 上記式中： Ｄ”はアルキレンである； Ｄは−ＮＲ31Ｒ32、−Ｎ+（Ｒ33Ｒ34Ｒ35）または−ＯＲ32であり、ここでＲ3 1 、Ｒ33、およびＲ34は互いに独立的に水素、アルキル、またはアラルキルであ
り；Ｒ32およびＲ35は（ｂ）をリンカーに結合する共有結合をあらわす； Ｒ27は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、カルバモイル
、チオカルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、アミノ、モノ−また
はジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールオキシ（ｈｅｔｅｒａｒｙｌｏｘｙ）、ヘテロアリールチオ
、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、ま
たは任意にハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチ
オ、アルキルスルホニル、アミノ、または置換アミノから選択される１、２また
は３個の置換基で置換されたアルキルである； Ｒ28は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、カルバモイル
、チオカルバモイル、モノ−またはジアルキルカルバモイル、アミノ、モノ−ま
たはジアルキルアミノまたは、任意にハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、または置換アミノ
から選択される１、２または３個の置換基で置換されたアルキルである； Ｒ29およびＲ30は互いに独立的に水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、チオ、
アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノである；または Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、またはＲ30の一つが隣接基と一緒になってメチレンジオキ
シまたはエチレンジオキシ基を形成する； （ｉｉ）式（ｃ）であらわされる基：
【００１５】
【化９】 上記式中： ｎ11は１〜７の整数であり； ｎ12は０〜７の整数であり； Ｆは−ＮＲ40−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨＲ41−（ここでＲ40およびＲ 41 は互いに独立的に水素、アルキルまたは置換アルキルである）； Ｆ”は共有結合、−ＯＲ43、−ＮＲ42Ｒ43、または−Ｎ+Ｒ43Ｒ44Ｒ45であり
（ここでＲ42は水素、またはアルキルであり、Ｒ44およびＲ45はアルキルであり
、そしてＲ43は水素、アルキル、または（ｃ）をリンカーに結合する共有結合で
ある）； Ｒ36は水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、カ
ルバモイル、チオカルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、アミノ、
モノ−またはジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、または任意にハロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アミノ、または置換アミノから選択される１、２または３個の置換基で置
換されたアルキルである； Ｒ37は水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジア
ルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオ
キシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、または任意にハロ、ヒドロキシ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、ま
たは置換アミノから選択される１、２または３個の置換基で置換されたアルキル
である；そして Ｒ38は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはリガンドをリ
ンカーに結合する共有結合であり、但し、Ｒ38およびＲ43の少なくとも一つが（
ｃ）をリンカーに結合させる； Ｒ39は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルキル
である；ならびに （ｉｉｉ）式（ｄ）または（ｅ）であらわされる基；
【００１６】
【化１０】 上記式中： Ｒ46はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、また
は複素環であり； Ｒ47はアルキル、置換アルキル、アリール、アシル、複素環、または−ＣＯＯ
Ｒ50であり、ここでＲ50はアルキルである；または Ｒ46およびＲ47は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形
成し、その複素環は、本明細書中以下において複素環に関して定義される任意の
置換基を任意に担持することに加えて、１個以上の（例えば１、２、３、または
４）アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、また
は置換アルキニルで任意に置換もされる。
【００１７】 Ｒ48は（ｄ）をリンカーに結合する共有結合であり； Ｒ49はアルキルである； Ｘは好ましくは下記の式であらわされる基であり： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｙb−Ｚ−Ｘa− 上記式中、ｍは０から２０までの整数である； Ｘaは、各々別個の場合において、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（
Ｓ）ＮＲ−または共有結合からなる群から選択される（ここでＲは以下に定義さ
れる）； Ｚは、各々別個の場合において、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキ
レン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン
、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合からなる群から選択さ
れ； ＹaおよびＹbは、各々別個の場合において、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−
ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−
Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’
−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ”）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（
Ｒ”）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−
Ｓ（Ｏ）nＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、−
Ｓ−Ｓ−および共有結合からなる群から選択される；ここでｎは０、１または２
であり；そしてＲ、Ｒ’およびＲ”は、各々別個の場合において、水素、アルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換ア
ルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される（Ｘa
、Ｙa、ＹbまたはＺの少なくとも一つは共有結合でないことが好ましい）。
【００１８】 本発明は式（ＩＶ）であらわされる化合物である本発明の化合物；
【００１９】
【化１１】 またはその薬学的に受容可能な塩；またはそのプロドラッグも提供する； 上記式中、Ｌ2は最低１つ（例えば１、２、３または４）の第一、第二または第
三アミンを含む有機基であり；Ｒ2、Ｋ”、Ａ、Ｋ、Ｒ1、ＲXおよびＸは本明細
書中に定義される値のいずれかを有する。式（ＩＶ）の化合物である本発明の好
ましい化合物は式（ＩＶａ）であらわされる化合物である：
【００２０】
【化１２】 本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、本発明の化合物または薬学的に受
容可能なその塩またはプロドラッグとを含む薬学的組成物も提供する。
【００２１】 本発明は、本明細書中に開示される合成中間体、並びにこのような中間体を製
造するために有用な合成法、および本発明の化合物またはその塩類を製造するた
めに有用な合成法も提供する。
【００２２】 本発明は、哺乳動物のムスカリンレセプターによって媒介される疾患の処置法
であって、前記哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に受容可
能なその塩またはそのプロドラッグを投与することを含んでなる処置法も提供す
る。
【００２３】 本発明はまた、医学的処置に使用するための本発明の化合物または薬学的に受
容可能なその塩またはそのプロドラッグ、ならびに哺乳動物のムスカリンレセプ
ターによって媒介される疾患を処置するための薬剤の調製における式（Ｉ）の化
合物または薬学的に受容可能なその塩またはプロドラッグの使用も提供する。
【００２４】 出願人は、本発明のヒンダードカルバメート化合物、すなわちカルバメート酸
素に結合した四置換原子を有する化合物は、このような四置換原子をもたない化
合物に比べて代謝的により安定であることを発見した。よって、本発明の化合物
類はより長い代謝半減期、および／またはより長いインビボ作用持続時間を有し
、その結果、投与のために必要とされる量を減らし、または望ましくない代謝産
物が生成する可能性を減らすことができる。
【００２５】 （本発明の詳細な説明） 下記の用語は特にその他に記載されない限り、下記の意味を有する。任意の定
義しなかった用語は、当業者に認識されている意味を有する。
【００２６】 用語「アルキル」は、好ましくは１〜４０個の炭素原子を有し、より好ましく
は１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分
枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを言う。この用語はメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基が代表例である。
【００２７】 用語「置換アルキル」は、上記アルキル鎖の１つ以上の炭素原子が−Ｏ−、−
Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここでｎは０〜２）、−ＮＲ−（ここでＲは水素またはアルキル
）のようなヘテロ原子で任意に置換され、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ア
シル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−
ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、およびＮＲa Ｒb（ここでＲaおよびＲbは同じでも異なっていてもよく、水素、任意に置換さ
れたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）からなる群から選択さ
れる１〜５の置換基を有する、上に定義されたアルキル基を言う。この用語は、
ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルエチル、ヒドロキシルプロピル、２−アミノ
エチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプ
ロピル、２−スルホンアミドエチル、２−カルボキシエチル、等の基が代表例で
ある。
【００２８】 用語「アルキレン」は、好ましくは１〜４０個の炭素原子を有し、より好まし
くは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを言う。この用語はメチレン（
−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等の基が代表例である。
【００２９】 用語「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−
アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の
置換基、より好ましくは１〜３個の置換基を有する上に定義したアルキレン基を
言う。追加的に、このような置換アルキレン基には、上記アルキレン基の２つの
置換基が融合し、上記アルキレン基に融合した１つ以上のシクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環
またはヘテロアリール基を形成しているものも含まれる。このような融合基は１
〜３個の融合環構造を含むのが好ましい。
【００３０】 用語「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「ア
ルキルアミノアルキニル」は基ＲaＮＨＲb−をあらわす。上記式中Ｒaは上で定
義したアルキル基であり、Ｒbは上で定義したアルキレン、アルケニレンまたは
アルキニレン基である。このような基の代表例は３−メチルアミノブチル、４−
エチルアミノ−１、１−ジメチルブチン−１−イル、４−エチルアミノブチン−
１−イル等である。
【００３１】 用語「アルカリール」または「アラルキル」は、基−アルキレン−アリールお
よび−置換アルキレン−アリールを言う。ここでアルキレン、置換アルキレンお
よびアリールは本明細書中に定義されている。このようなアルカリール基の代表
例はベンジル、フェネチル等である。
【００３２】 用語「アルコキシ」は基アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル
−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−を言う。ここでアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは本
明細書中で定義されている。好ましいアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例
としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ
、１、２−ジメチルブトキシ等である。
【００３３】 用語「置換アルコキシ」は置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換
シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−
Ｏ−を言う、その際置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換
シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書中で定義されるものである。
【００３４】 用語「ハロアルコキシ」は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基で置
換されたアルキル−Ｏ−基を言い、例としてはトリフルオロメトキシ等の基があ
る。
【００３５】 用語「アルキルアルコキシ」は基−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−
Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アルキレン−Ｏ
−置換アルキルを言い、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキ
レンは本明細書中で定義されるものである。好ましいアルキルアルコキシ基はア
ルキレン−Ｏ−アルキルであり、例にはメチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、
エチレンメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−ｉｓｏ−プロポ
キシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3）等がある。
【００３６】 用語「アルキルチオアルコキシ」は基−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレ
ン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−
Ｓ−置換アルキルを言い、その際アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置
換アルキレンは本明細書中で定義されるものである。好ましいアルキルチオアル
コキシ基はアルキレン−Ｓ−アルキルであり、例にはメチレンチオメトキシ（−
ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピ
レン−ｉｓｏ−チオプロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ（ＣＨ3）2）、メチ
レン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ（ＣＨ3）3）等がある。
【００３７】 用語「アルケニル」は好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜
１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１
個、より好ましくは１〜６個のビニル不飽和部位を有する、分枝または非分枝の
不飽和炭化水素基のモノラジカルを言う。好ましいアルケニル基にはエテニル（
−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、ｉｓｏ−プロペニ
ル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）等がある。
【００３８】 用語「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、
ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ
−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−ア
リール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を１
〜５個、より好ましくは１〜３個有する、上に定義されるアルケニル基を言う。
【００３９】 用語「アルケニレン」は、炭素原子２〜４０、より好ましくは炭素原子２〜１
０、さらにより好ましくは炭素原子２〜６を有し、少なくとも１個、より好まし
くは１〜６個のビニル不飽和部位を有する分枝または非分枝、不飽和炭化水素基
ジラジカルを言う。この用語の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プ
ロペニレン異性体（例えば−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）
等の基がある。
【００４０】 用語「置換アルケニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2ア
リール−および−ＳＯ2ヘテロアリールからなる群から選択される置換基を１〜
５個、より好ましくは１〜３個有する、上に定義せるアルケニレン基を言う。追
加的に、このような置換アルケニレン基は、アルケニレン基上の２置換基が融合
して、上記アルケニレン基に融合したシクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリー
ル基を一つ以上形成しているものも含む。
【００４１】 用語「アルキニル」は、好ましくは炭素原子２〜４０個、より好ましくは炭素
原子２〜２０個、さらにより好ましくは炭素原子２〜６個を有し、少なくとも１
個、より好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽
和炭化水素モノラジカルを言う。好ましいアルキニル基にはエチニル（−Ｃ≡Ｃ
Ｈ）、好ましくは、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等がある。
【００４２】 用語「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、
アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カ
ルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘ
テロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシ
クロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル
、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘ
テロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、より好ましくは１〜
３個の置換基を有する上に定義せるアルキニル基を言う。
【００４３】 用語「アルキニレン」は好ましくは炭素原子２〜４０個、より好ましくは炭素
原子２〜１０個、さらにより好ましくは炭素原子２〜６個を有し、少なくとも１
個、より好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽
和炭化水素ジラジカルを言う。好ましいアルキニレン基にはエチニレン（−Ｃ≡
Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）等がある。
【００４４】 用語「置換アルキニレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2
−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基１
〜５個、より好ましくは１〜３個を有する、上に定義せるアルキニレン基を言う
。
【００４５】 用語「アシル」は基ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シ
クロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−
Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および複素環−Ｃ（Ｏ）−を言い、
この際アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環
は本明細書中で定義されるものである。
【００４６】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを言
う；ここで各Ｒは独立的に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロア
リール、複素環であり、または両方のＲ基が一緒になって複素環基（例えばモル
ホリノ）を形成する。その際アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、および複素環は本明細書中で定義されるものである。
【００４７】 用語「アミノアシル」は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを言う、ここで各Ｒは独立的に水
素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり
、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細
書中で定義されるものである。
【００４８】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は基−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）ＯＲを言う。ここで、各Ｒは独立的に水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、ここでアルキル、置換アル
キル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書中で定義されるもの
である。
【００４９】 用語「アシルオキシ」は基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ア
リール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−を言う。ここでアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書中で定義されるも
のである。
【００５０】 用語「アリール」は単環（例えばフェニル）または多縮合（融合）環（例えば
ナフチルまたはアンスリル）を有する炭素原子６〜２０個の不飽和芳香族炭素環
基を言う。好ましいアリールはフェニル、ナフチル等である。アリール置換基に
関する定義によって特にその他に制限されない限り、このようなアリール基は任
意に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオ、アシル、アルキル、アルコキシ、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換
アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シク
ロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリー
ル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘ
テロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−Ｓ
Ｏ2ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の
置換基、より好ましくは１〜３個の置換基で置換され得る。好ましいアリール置
換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、お
よびチオアルコキシがある。
【００５１】 用語「アリールオキシ」は基アリール−Ｏ−を言う。このアリール基は上に定
義したものであり、任意に上で定義した置換アリール基を含む。
【００５２】 用語「アリーレン」は上に定義したアリール（置換アリールを含む）から誘導
されるジラジカルを指し、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−
フェニレン、１，２−ナフチレン等がその例である。
【００５３】 用語「アミノ」は基−ＮＨ2を言う。
【００５４】 用語「置換アミノ」は基−ＮＲＲを言い、式中各Ｒは、両方のＲが共に水素で
あることはないという条件で、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、
および複素環からなる群から独立的に選択される。
【００５５】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、「−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロ
アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケ
ニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」お
よび「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」からなる群を言う、この際アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニ
ル、アルキニル、置換アルキニルは本明細書中で定義されるものである。
【００５６】 用語「シクロアルキル」は単環または複数の縮合環を有する炭素原子３〜２０
の環状アルキル基である。このようなシクロアルキル基には、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、または
アダマンタニル等の多環構造がある。
【００５７】 用語「置換シクロアルキル」はアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2
−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基
１〜５個、より好ましくは１〜３個を有するシクロアルキル基を言う。
【００５８】 用語「シクロアルケニル」は単環および少なくとも一点の内部不飽和を有する
、炭素原子４〜２０個の環状アルケニル基を言う。適切なシクロアルケニル基の
例には、例えばシクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオ
クト−３−エニル等がある。
【００５９】 用語「置換シクロアルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル
、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、
チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシ
アミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール
、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−Ｓ
Ｏ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基１〜
５個、より好ましくは１〜３個を有するシクロアルケニル基を言う。
【００６０】 用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
指す。
【００６１】 用語「ヘテロアリール」は炭素原子１〜１５個を有し、少なくとも一つの環（
２個以上の環がある場合）に、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子
１〜４個を有する芳香族基を言う。ヘテロアリール置換基に関する定義によって
他に制約されない限り、このようなヘテロアリール基は任意に、アシルオキシ、
ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、ア
ミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、ア
リールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、
ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ
、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−
ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−
アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリ
ールおよびトリハロメチルからなる群から選択される置換基１〜５個、好ましく
は１〜３個で置換され得る。好ましいアリール置換基にはアルキル、アルコキシ
、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシがある。このよ
うなヘテロアリール基には単環（例えばピリジルまたはフリル）または多縮合環
（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）がある。好ましいヘテロアリー
ルはピリジル、ピロリルおよびフリル等である。
【００６２】 用語「ヘテロアラルキル」は基−アルキレン−ヘテロアリールを指し、この際
アルキレン及びヘテロアリールは本明細書中に定義されている。このようなヘテ
ロアラルキル基の例はピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチル等で
ある。
【００６３】 用語「ヘテロアリールオキシ」は基ヘテロアリール−Ｏ−を言う。
【００６４】 用語「ヘテロアリーレン」は上に定義されたヘテロアリール（置換ヘテロアリ
ールを含む）から誘導されるジラジカル（二価基）を言う。その例は２，６−ピ
リジレン基、２，４−ピリジレン（ｐｙｒｉｄｉｙｌｅｎｅ）基、１，２−キノ
リニレン基、１，８−キノリニレン基、１，４−ベンゾフラニレン基、２，５−
ピリジレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ）基、２，５−インドレニル基等である。
【００６５】 用語「複素環」または「複素環式」は単環または多縮合環を有し、炭素原子１
〜４０個ならびに、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される環内の
ヘテロ原子１〜１０個、好ましくは１〜４個を有するモノラジカルの、飽和また
は不飽和の基を言う。複素環置換基に関する定義によって他に制約されない限り
、このような複素環基は任意に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、
−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル−、−ＳＯ2−置換アルキル、−Ｓ
Ｏ2−アリール及び−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される置換基１
〜５個、好ましくは１〜３個で置換され得る。このような複素環式基は単環また
は多縮合環を有することができる。好ましい複素環式としてはモルホリノ、ピペ
リジニル等が挙げられる。
【００６６】 窒素ヘテロアリール類及び複素環類の例としては、非制限的に、ピロール、チ
オフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、
プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン
、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボ
リン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フ
ェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジ
ン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホ
リン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン等、並びにＮ−アルコキ
シ−窒素含有複素環類がある。
【００６７】 用語「ヘテロシクロオキシ」は基複素環式−Ｏ−を言う。
【００６８】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は基複素環式−Ｓ−を言う。
【００６９】 用語「ヘテロシクレン」は本明細書中に定義される複素環から形成されるジラ
ジカル基を言い、例としては２，６−モルホリノ基、２，５−モルホリノ基等が
ある。
【００７０】 「ヘテロアリールアミノ」は、１または２個の環原子がＮで、残りの環原子が
Ｃである５員芳香族環を意味する。ヘテロシクロアミノ環はシクロアルキル環、
アリール環またはヘテロアリール環に縮合することができ、また、任意に、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミ
ノ、−ＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アシル
、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである）、
または−Ｓ（Ｏ）nＲ［ここでｎは０から２までの整数、Ｒは水素（ｎが０の場
合）、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロシクロ、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである］から選択さ
れる１個以上の置換基、より好ましくは１または２個の置換基で置換され得る。
より詳細に述べれば、用語ヘテロシクロアミノは非制限的にイミダゾール、ピラ
ゾール、ベンズイミダゾール及びベンズピラゾールを含む。
【００７１】 「ヘテロシクロアミノ」は環原子４〜８個の飽和一価環状基を意味し、その際
少なくとも１個の環原子はＮであり、任意にＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０
から２までの整数である）からなる群から選択される１個または２個のさらなる
環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣであり、１〜２個のＣ原子は任意にカル
ボニル基によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアミノ環はシクロアルキ
ル環、アリール環またはヘテロアリール環に融合することができ、それは任意に
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシル
アミノ、−ＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
シル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである
）、またはＳ（Ｏ）ｎＲ［ここでｎは０から２までの整数であり、Ｒは水素（ｎ
が０である場合）、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロシ
クロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルである
］から選択される１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換さ
れ得る。より詳細に述べれば、用語ヘテロシクロアミノには、非制限的に、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、インドリノ、またはチオモルホ
リノが含まれる。用語ヘテロシクロアミノはまた、キヌクリジン、１−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル及びこ
れらの誘導体を含む。
【００７２】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は基−ＣＯ（
Ｏ）ＮＲＲを指し、各Ｒは独立的に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、またはヘテロシクロである。ここでアルキル、置換アルキル、
アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロは本明細書中で定義されるものであ
る。
【００７３】 用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、別の環に、両方の環に共通な１個
の炭素原子を介して結合するシクロアルキル基を言う。
【００７４】 用語「チオール」は基−ＳＨを言う。
【００７５】 用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は基−Ｓ−アルキルを言う。
【００７６】 用語「置換チオアルコキシ」は基−Ｓ−置換アルキルを言う。
【００７７】 用語「チオアリールオキシ」は基アリール−Ｓ−を言い、ここでアリール基は
上で定義されるものであり、任意に、やはり上で定義される置換アリール基も含
む。
【００７８】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は基ヘテロアリール−Ｓ−を指す。ここで
ヘテロアリール基は上に定義されるものであり、任意にやはり上で定義される置
換アリール基を含む。
【００７９】 １個以上の置換基を含む上記の基のいずれに関しても、そのような基は、立体
的に不可能で、および／または合成できない置換基または置換の仕方を含まない
ことは当然理解される。その他に、本発明の化合物はこれらの化合物の置換によ
って生成する全ての立体化学的異性体を含む。
【００８０】 特にその他に記載がなければ、本明細書中に述べる全ての範囲は示された終点
の値を含める。
【００８１】 用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生物学的有効性を保持し、生物学的また
はその他で不都合でない塩類を言う。多くの場合に、本発明の化合物はアミノ基
および／またはカルボキシル基またはこれらと同類の基の存在によって酸塩およ
び／または塩基塩を形成することができる。
【００８２】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機
塩基から誘導される塩には、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩がある。有機塩基から
誘導される塩には、非制限的に次のものがある：一級、二級及び三級アミンの塩
、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキ
ルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニ
ルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン
、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキ
ルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換
シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルア
ミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロ
アルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルア
ミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、ト
リアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテ
ロアリールアミン、ヘテロシクロアミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、
混合ジ−及びトリ−アミン（ここではアミン上の置換基の少なくとも２個が異な
り、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリー
ル、ヘテロアリール、複素環等から選択される）等。２または３個の置換基がア
ミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも
含まれる。適切なアミンの例は、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピ
ル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン
、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（
ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、Ｎ−アルキルグルカミン類、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリ
ジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等である。その他のカルボン酸誘導体
、例えばカルボキサミド類、低級アルキルカルボキサミド類、ジアルキルカルボ
キサミド類等のカルボン酸アミド類も本発明の実施において有用であることが理
解されるべきである。
【００８３】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製できる。無機酸か
ら誘導される塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸等である。有機酸から誘
導される塩には酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、り
んご酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、シンナム酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トル
エン−スルホン酸、サリチル酸等がある。
【００８４】 用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンで
ある。
【００８５】 用語「保護基」または「ブロッキング基」は化合物（その中間体も含む）ヒド
ロキシル基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基の一つ以上に結合した
際にこれらの基において反応が起きることを阻止する基であって、その保護基が
一般的化学または酵素過程によって除去されて、ヒドロキシル基、チオール基、
アミノ基またはカルボキシル基を復活できるような任意の基を言う。用いられる
特定の除去可能なブロッキング基は厳密ではなく、好ましい除去可能なヒドロキ
シルブロッキング基としては、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、
チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル等の
従来の置換基や、ヒドロキシル官能基上に化学的に導入され得、その後化学的ま
たは酵素的方法によって生成物の性質と適合するおだやかな条件下で選択的に除
去できるその他の基である。好ましい除去可能なチオールブロッキング基にはジ
スルフィド基、アシル基、ベンジル基等がある。好ましい除去可能なアミノブロ
ッキング基には、生成物の性質と適合する従来の条件によって除去できるｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ｔ−ＢＯＣ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシ−カルボニル（ＦＭ
ＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）等の従来の置換基がある。好まし
いカルボキシル保護基には、生成物の性質と適合する緩和な条件によって除去で
きるメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル等のエステル類がある。
【００８６】 用語「任意に」または「必要に応じて」はその後に記載される事象、状況また
は置換が起きても起きなくてもよく、その記載が、前記の事象または状況が起き
る場合もそれが起きない場合も含むことを意味する。
【００８７】 用語「不活性有機溶媒」または「不活性有機溶媒」は、これと関連して記載さ
れる反応条件のもとでは不活性である溶媒を意味し、単に例としてだが、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等がある。別のことが指示されていない
限り、本明細書中に記載の反応に使用する溶媒は不活性溶媒である。
【００８８】 用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は哺乳動物、特にヒトの病的状態のあら
ゆる処置を指し、以下のことを含む： （ｉ）上記状態の素因を有し得るが、まだその状態と診断されていない患者に
おいてその病的状態が発生するのを阻止すること、したがってこの処置は上記病
的状態の予防的処置を構成する； （ｉｉ）病的状態を阻止する、すなわちその発生を停止させること； （ｉｉｉ）病的状態を緩和する、すなわち上記病的状態を退行させること；ま
たは （ｉｖ）上記病的状態によって媒介される状態を緩和する。
【００８９】 用語「リガンドを用いる処置によって調節される病的状態」は、概してムスカ
リンレセプターのリガンドで有効に処置されると当業者に一般的に認められてい
る全ての疾患状態（すなわち病的状態）、及び本発明の化合物によって有効に処
置できることが判明した疾患状態を全て網羅する。このような疾患状態は、例と
して、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、過敏性腸症候群、尿失禁等にかかって
いる哺乳動物の処置を含む。
【００９０】 用語「治療的有効量」とは、このような治療を必要とする哺乳動物に投与する
際に上記で規定されたように、治療をもたらすのに十分な化合物の量を言う。治
療的有効量は処置される被験体及び疾患状態、被験体の体重及び年齢、疾患状態
の重症度、投与法等によって変動する。この量を、当業者は容易に決定できる。
【００９１】 記号「Ｘ」によってあらわされる用語「リンカー」は、Ｌ1とＬ2とに共有結合
する一つの基または複数の基を言う。さらに上記リンカーはキラル分子でもアキ
ラル分子でもよい。しかし用語「リンカー」はビーズ、ガラス粒子、繊維等の固
体不活性支持体まで含めるものではない。しかし本発明の化合物は所望ならば固
体支持体に結合させることができることが理解される。例えば固体支持体へのそ
のような結合は、分離プロセス及び精製プロセスにおいて、そしてこのような用
途に使用することができる。
【００９２】 「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した際
、インビボで式（Ｉ）による活性親薬剤を放出する化合物を意味する。式（Ｉ）
の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を改変すること
によって調製され、その際上記改変がインビボで切断されて親化合物を放出し得
るように作られる。プロドラッグは、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基、アミノ基、
またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル
基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を再生する基と結合している式
（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例には、非制限的に、式（Ｉ）の化合物
のヒドロキシ官能基のエステル類（例えば酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安
息香酸エステル誘導体）、カルバメート類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニル）等がある。
【００９３】 発明の要旨において本発明の最も広義の定義が示されているが、式（Ｉ）であ
らわされる幾つかの化合物がより好ましくあり得る。ラジカル、置換基及び範囲
に関して本明細書に列挙する詳細な好ましい種類は例として示すに過ぎず、ラジ
カル及び置換基のその他の決められた種類または定義された範囲内のその他の種
類を排除するものではない。
【００９４】 Ａの好ましい構造はフェニルまたはピリジンである。
【００９５】 Ｒ1の好ましい構造は水素、メチル、またはエチルである。
【００９６】 Ｒ1の別の好ましい構造は水素である。
【００９７】 Ｒ2の好ましい構造はピロリル、ピリジニル、またはイミダゾリルである。
【００９８】 Ｒ2の別の好ましい構造はフェニルである。
【００９９】 Ｖの好ましい構造は−ＣＨ−または−ＮＲ4−である（ここでＲ4は水素、アル
キル、置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）。
【０１００】 Ｒ3の好ましい構造は水素またはアルキルである。
【０１０１】 Ｒ5の好ましい構造は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラル
キル、または（ａ）をリンカーに結合する共有結合である。
【０１０２】 Ｒ5の好ましい構造は水素、メチル、任意にアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシまたはアミノで置換されたフェニル、任意にアルキル、ア
ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアミノで置換されたベンジル
である。
【０１０３】 Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8の好ましい構造は互いに独立的に水素、アルキル、ニトロ
、ヒドロキシまたはアミノである。
【０１０４】 Ｋの好ましい構造は炭素原子１〜１０個を有するアルキレンである。
【０１０５】 Ｋの好ましい構造は炭素原子１〜５個を有するアルキレンである。
【０１０６】 Ｋの好ましい構造は結合、またはメチレン基である。
【０１０７】 Ｋ”の好ましい構造は結合である。
【０１０８】 Ｒxの好ましい構造はアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、各々
任意に１〜５個のアルコキシ置換基またはフルオロ置換基で置換されている。
【０１０９】 Ｒxの別の好ましい構造は、各々任意に１〜３個のメトキシ置換基、エトキシ
置換基またはフルオロ置換基で置換された、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6 ）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルである。
【０１１０】 Ｒxの別の好ましい構造は、任意に１〜３個のメトキシ置換基、エトキシ置換
基、またはフルオロ置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【０１１１】 Ｒxの別の好ましい構造はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルであり、これらは任意にメトキシもしくはエ
トキシで置換されるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換されている。
【０１１２】 Ｒxの別の好ましい構造は、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシメチル、ホルミル、またはアセチルで
ある。
【０１１３】 Ｒxのより好ましい構造はメチル、エチル、メトキシメチル、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。
【０１１４】 Ｂの好ましい構造は（ａ）をリンカーに結合するヘテロシクロアミノ基である
。
【０１１５】 Ｂについての別の好ましい値は、以下：
【０１１６】
【化１３】 の式（ｊ）、式（ｋ）および式（ｌ）からなる群から選択される式であり、 ここで、 ｎ13およびｎ14は、互いに独立して０〜４の整数であり、ただし、ｎ13＋ｎ14 は、３〜５の整数であり； ｎ15およびｎ17は、互いに独立して０〜４の整数であり、ただし、ｎ15＋ｎ17 は、３〜５の整数であり； ｎ16は、０〜３の整数であり、ただし、ｎ15＋ｎ16は、３〜５であり； ｎ18、ｎ19およびｎ20は、互いに独立して０〜３の整数であり、ただし、ｎ18 ＋ｎ19＋ｎ20は、２または３であり； ｎ21は、１〜３の整数であり； ＷaおよびＷcは、互いに独立して、以下：
【０１１７】
【化１４】 であり、 ここで、 ｎ22は、０または１であり； Ｒ53およびＲ54は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロシクリルアルキル、ま
たは（ａ）をリンカーに結合する共有結合であり； Ｒ55は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；そして Ｗbは、−Ｎ（Ｏ）ｎ23または−Ｎ+−Ｒ56であり、ここで、ｎ23は、０または
１で、Ｒ56は、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル、あるい
は（ａ）をリンカーに結合する共有結合であり； 但し、架橋ヘッド炭素（ｂｒｉｄｇｅ ｈｅａｄ ｃａｒｂｏｎ）以外の炭素
がＢ”に結合する。
【０１１８】 Ｂについての別の好ましい値は、以下の一般式で表される環であり：
【０１１９】
【化１５】 ここで、架橋ヘッド炭素以外の炭素原子がＢ”に結合し、Ｗcは、上に定義さ
れる通りである。
【０１２０】 Ｂのより好ましい値は、（ａ）をリンカーに結合させるピロリジン、ピペリジ
ン、またはヘキサヒドロアゼピンである。
【０１２１】 Ｂの別のより好ましい値は、ピペリジンであり、ここで、ピペリジンの窒素原
子は、（ａ）をリンカーに結合させる。
【０１２２】 Ｂの別のより好ましい値は、ピペリジン−４−イルであり、ここで、１の位置
の窒素が、必要に応じて、（ａ）をリンカーに結合させる。
【０１２３】 Ｂの別のより好ましい値は、（ａ）をリンカーに結合させるキヌクリジン、１
−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチル、または１−アザビシクロ［３．２．
１．］オクチルであり、ここで、架橋ヘッド炭素以外の炭素は、Ｂ”に結合して
いる。
【０１２４】 Ｒxと一緒になったＢについての好ましい値は、４−メチルピペリジン−１，
４−ジイルである。
【０１２５】 Ｄ”についての好ましい値は、−（ＣＨ2）ｎ43−であり、ここで、ｎ43は、
１〜１０の整数、好ましくは、２〜８、より好ましくは、２〜４の整数である。
ｎ43についての別の好ましい値は、３〜１０の整数である。
【０１２６】 Ｄについての好ましい値は、−ＮＲ31Ｒ32または−Ｎ+（Ｒ33Ｒ34Ｒ35）Ｍ-で
あり、ここでＲ31、Ｒ33およびＲ34は互いに独立して、水素またはメチルであり
、Ｒ32およびＲ35は（ｂ）をリンカーに結合する共有結合を表す。より好ましく
は、Ｒ31、Ｒ33、およびＲ34は、メチルであり、Ｒ32およびＲ35は、（ｂ）をリ
ンカーに結合する共有結合を表す。
【０１２７】 Ｒ27の好ましい値は、水素である。
【０１２８】 Ｒ28の好ましい値は、水素である。
【０１２９】 Ｒ29およびＲ30の好ましい値は、独立して水素であり；あるいはＲ27、Ｒ28、
Ｒ29またはＲ30の１つが隣接基と一緒になってメチレンジオキシ基またはエチレ
ンジオキシ基を形成する。
【０１３０】 ｎ11の好ましい値は、１である。
【０１３１】 ｎ12の好ましい値は、６である。
【０１３２】 Ｆの好ましい値は、−Ｏ−である。
【０１３３】 Ｆ”の好ましい値は、共有結合、ＯＲ43、−ＮＲ42Ｒ43であり、ここでＲ42は
水素またはアルキル、あるいは−Ｎ+（Ｒ43Ｒ44Ｒ45）であり、ここでＲ44およ
びＲ45はアルキルであり、Ｒ43は（ｃ）をリンカーに結合する共有結合である。
【０１３４】 Ｆ”の好ましい値は、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｎ（ＣＨ3） 2 −である。
【０１３５】 Ｆ”のより好ましい値は、−ＮＨ−、Ｎ（ＣＨ3）−または−Ｎ（ＣＨ3）2−
であり、ここで窒素原子が（ｃ）をリンカーに結合する。
【０１３６】 Ｒ36の好ましい値は、水素である。
【０１３７】 好ましくは、Ｒ37は−（ＣＨＲ38）−基に対してオルト位にあり、水素または
アルコキシである。より好ましくは、Ｒ37は、−（ＣＨＲ38）−基に対してオル
ト位にあり、メトキシである。
【０１３８】 好ましくは、Ｒ38は、水素である。
【０１３９】 好ましくは、Ｒ39は、水素である。
【０１４０】 好ましくは、Ｌ2は、式（ｄ）の基であり、ここでＲ46は、アルキルまたは置
換アルキルであり；Ｒ47は、アルキル、置換アルキル、または複素環であり；あ
るいはＲ46およびＲ47は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環
を形成する。
【０１４１】 好ましくは、Ｌ2は、以下の表に示される式Ａ１−Ａ２４１の基である。Ｌ2は
、好ましくは、Ｌ2の非芳香族窒素原子（例えば第二アミノ窒素）を介してＸに
結合される。
【０１４２】
【化１６】 好ましくは、Ｌ2はまた、以下の表に示される式Ａ３０１〜Ａ４３９の基であ
り得る。Ｌ2は、好ましくは、Ｌ2の非芳香族窒素原子（例えば、二級アミノ窒素
）を介してＸに連結される。
【０１４３】
【化１７】 好ましくは、Ｌ2はまた、以下の表に示される式Ａ５０１〜Ａ５９０の基であ
り得る。Ｌ2は、好ましくは、Ｌ2の非芳香族窒素原子（例えば、二級アミノ窒素
）を介してＸに連結される。
【０１４４】
【化１８】 Ｌ2についての好ましい値は、Ａ２３４、Ａ３６３、Ａ３６４、Ａ１５３、Ａ
２８、Ａ３２４、Ａ３２９、Ａ５６２、Ａ８７、またはＡ２３９である。
【０１４５】 Ｘについての好ましい値は、必要に応じて１、２または３個のヒドロキシ基で
置換されたアルキレン、１、２または３個の炭素原子が酸素原子で置換されたア
ルキレン、フェニレン環が必要に応じて１または２個のクロロまたはフルオロ基
で置換された−アルキレン−フェニレン−アルキレン−である。
【０１４６】 Ｘの好ましい値は、炭素原子３〜２０個を有するアルキレン基であり；ここで
上記アルキレン基の１個以上の炭素原子（例えば１、２、３または４個）が必要
に応じてＯ−で置換され；そして上記鎖の炭素が必要に応じて、１個以上（例え
ば１、２、３または４個）のヒドロキシルで置換されている。
【０１４７】 Ｘの別の好ましい値は、、炭素原子６〜１５個を有するアルキレン基であり；
ここで上記アルキレン基の１個以上の炭素原子（例えば１、２、３、４個）が必
要に応じてＯ−で置換され；そしてここで上記鎖の炭素は、必要に応じて１個以
上（例えば１、２、３、４個）のヒドロキシルで置換されている。
【０１４８】 Ｘの別の好ましい値は、ノナン−１，９−ジイル、オクタン−１，８−ジイル
、プロパン−１，３−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル、また
は５−オキサ−ノナン−１，９−ジイルである。
【０１４９】 Ｘの別の好ましい値は、以下：
【０１５０】
【化１９】 の式の基であり、 ここで、フェニル環は、必要に応じて、１、２、または３個のフルオロ基で置
換される。
【０１５１】 Ｘの別の好ましい値は、以下：
【０１５２】
【化２０】 の式の１つの基である。
【０１５３】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ2が式（ｉ）および（ｉｉｉ）から選択
される化合物であり；ここで、Ｋ”は、結合またはメチレンである。
【０１５４】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ2が式（ｉ）であり；Ｒ3が水素、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロまたはトリフルオロメチルで、Ｋ
”が結合またはメチレンである化合物である。
【０１５５】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ2が式（ｉｉｉ）であり；Ｒ6、Ｒ7、お
よびＲ8が各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロま
たはトリフルオロメチルであり；Ｋ”が結合またはメチレンである化合物である
。
【０１５６】 化合物の好ましい群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ46がアルキル
、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、または複素環であり；
Ｒ47がアルキル、置換アルキル、アリール、アシル、複素環、または−ＣＯＯＲ 50 （ここでＲ50はアルキルである）；あるいはＲ46とＲ47が、それらが結合する
窒素原子と一緒になって複素環を形成する化合物である。
【０１５７】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｌ2が式（ｄ）の
基であり、ここでＲ46およびＲ47が、それらが結合している窒素原子と一緒に複
素環を形成し、その複素環はアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、
ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ
−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−ア
リール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択
される１〜５個の置換基で置換される。
【０１５８】 より好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＬ2が式（ｄ）
の基であり、ここでＲ46およびＲ47はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って複素環を形成し、その複素環は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケ
ト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、およ
び置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換さ
れる。
【０１５９】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であり、ここで、Ｌ2は式（ｄ）の基
であり、ここで、Ｒ46およびＲ47はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成し、その複素環は、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜５
個の置換基で置換される。
【０１６０】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であり、ここでＬ2は式（ｄ）の基で
あり、ここでＲ46およびＲ47の少なくとも１つが個々に、またはＲ46とＲ47が一
緒になって、塩基性窒素原子（例えば、ｐＫａが好ましくは、少なくとも約５、
より好ましくは、少なくとも約６、または最も好ましくは、少なくとも約７であ
る窒素原子）を含む基である。
【０１６１】 好ましい化合物群は、Ｌ2が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であり、こ
こでＲ46は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基
で必要に応じて置換された複素環であり；Ｒ47はアルキル、置換アルキル、アシ
ル、または−ＣＯＯＲ50である。
【０１６２】 好ましい化合物群は、Ｌ2が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であり、こ
こでＲ46は、塩基性窒素原子（例えばｐＫａが好ましくは、少なくとも約５であ
り、より好ましくは、少なくとも約６であり、または最も好ましくは、少なくと
も約７である窒素原子）を含む基によって置換されたアルキルである。
【０１６３】 好ましい化合物群は、Ｌ2が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であり、こ
こでＲ46は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシルアルキル、チオ
アリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオー
ル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒド
ロキシアミノ、アルコキシアミノ、ＮＲaＲb（ここでＲaおよびＲbは同じでも異
なっていてもよく、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、シクロアルケニル、アルキニル、および複素環から選択される）からなる群
から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されるアルキルで
ある。
【０１６４】 好ましい化合物群は、Ｌ2が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であって、
ここでＲ46は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜５
個の置換基で必要に応じて置換される複素環である。
【０１６５】 好ましい化合物群は、Ｌ2が式（ｄ）の基である式（Ｉ）の化合物であって、
ここでＲ46は、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、または３−ピロリジニル
であり、そのＲ46はアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、
アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキ
シアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキ
シルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシ
クロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複素環、ヘテロ
シクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群か
ら独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１６６】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ46およびＲ47は
それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環またはピロリジン環
を形成し、その環は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ
、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オ
キシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ
シクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複素環、ヘテ
ロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群
から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１６７】 好ましい化合物群は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ46およびＲ47は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、アザ−クラウンエーテル（例え
ば１−アザ−１２−クラウン−４，１−アザ−１５−クラウン−５、または１−
アザ−１８−クラウン−６）である複素環を形成する。
【０１６８】 式（Ｉ）の好ましい化合物群は、Ａがアリールまたはヘテロアリール環であり
；Ｂ”が−Ｏ−であり；Ｒ1が水素またはアルキルであり；Ｒ2が式（ｉ）、（ｉ
ｉ）、（ｉｉｉ）または「Ｈｅｔ」からなる群から選択される化合物類である： ここで：−−−−−は任意の二重結合であり；ｎ1は、１〜４の整数であり；
ｎ2は１〜３の整数であり；Ｖは、−ＣＨ−、−Ｏ−、−ＳＯｎ3−（ここでｎ3
は０から２までの整数）、または−ＮＲ4−（式中、Ｒ4は水素、アルキル、置換
アルキル、アリール、またはヘテロアリール）であり；「Ｈｅｔ」は、必要に応
じてリガンドをリンカーに結合するヘテロアリール環であり；Ｒ3は、水素、ア
ルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲa（ここでＲaは、水素、アルキル、または
アシルである）、またはリガンドをリンカーに結合する共有結合であり；Ｒ5は
、水素、アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＲb（ここでＲbは、水素またはア
ルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または上記リガンドをリ
ンカーに結合する共有結合であり；Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、互いに独立して、
水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、置換アミノ、または上記
リガンドをリンカーに結合する共有結合から選択される１、２または３個の置換
基で置換されるアルキルであり；Ｋは、結合またはアルキレン基であり；Ｋ”は
、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）ｎ4−（ここでｎ4は、０から２までの整数であ
る）、またはヒドロキシル基で必要に応じて置換されるアルキレン基；そしてＢ
は、必要に応じて上記リガンドをリンカーに結合するヘテロシクロアミノ基であ
り；但し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、「Ｈｅｔ」または、ヘテロシクロアミノ基の少
なくとも１つが上記リガンドをリンカーに結合させる。
【０１６９】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下：
【０１７０】
【化２１】 の式（ＩＩＩ）の化合物であり、 ここで、Ｒ2、Ｋ”、Ａ、Ｋ、Ｒ1、ＸおよびＬ2は、本明細書中で定義された
値である。
【０１７１】 式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、以下：
【０１７２】
【化２２】 の式（Ｉａ）の化合物であり、 ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒx、Ｋ、Ｋ”、Ｂ、Ｘ、Ｒ46およびＲ47は、上に定
義される通りである。
【０１７３】 式（Ｉａ）の化合物について、好ましい化合物群は、Ａがフェニルまたはピリ
ジンであり、ＫおよびＫ”が結合である化合物である。
【０１７４】 式（Ｉａ）の化合物について、別の好ましい化合物群は、Ａがフェニルまたは
ピリジンであり；Ｒ2がフェニルであり；ＫおよびＫ”が結合であるものである
。
【０１７５】 式（Ｉａ）の化合物について、別の好ましい化合物群は、Ｂが本明細書中で定
義された好ましい値のいずれかを有するものである。
【０１７６】 本発明は、式（ＩＶ）の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩；またはそ
のプロドラッグも提供し：
【０１７７】
【化２３】 ここで、Ｌ2は、少なくとも一つ（例えば１、２、３、または４個）の第一、第
二、または第三アミンを含む有機基であり、ここで、Ｒ2、Ｋ”、Ａ、Ｋ、Ｒ1、
Ｒx、およびＸは、本明細書中に定義される値のいずれかを有する。代表的には
、Ｌ2のアミンは、塩基性でなければならず、少なくとも約５、より好ましくは
、少なくとも約６のｐＨを有する。基−Ｘ−Ｌ2の性質は、上記化合物（ＩＶ）
がその意図する用途（例えば薬剤としてまたは薬理学的ツールとして）のために
適した特性（例えば、溶解度、安定性、および毒性）を有する限り、重要ではな
い。代表的には、基Ｘ−Ｌ2は、５００未満の分子量を有し、好ましくは、約３
００未満の分子量を有する。さらに、基−Ｘ−Ｌ2は、５以下の水素結合ドナー
（例えば、ＯＨ、−ＮＨＲ−、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ−）と１０以下の水素結
合アクセプター（例えば、−Ｏ−、−ＮＲＲ−、およびＳ−）を含むのが好まし
い。好ましくは、式（ＩＶ）に示されるピペリジン窒素は、基Ｌ2のアミンと、
約１５オングストローム〜約７５オングストロームだけ離れている（一般的に受
容可能な結合長および結合角に基づく）。より好ましくは、ピペリジン窒素は、
基Ｌ2のアミンと約２５オングストローム〜約５０オングストローム離れている
。式（ＩＶ）の好ましい化合物はまた、約−３から約５までのｌｏｇＤを有する
。上記のパラメーターを用いて、当業者は、意図する用途のために望ましい特性
を有する式（Ｉ）の化合物を容易に決定することができる。
【０１７８】 （一般的合成スキーム） 本発明の化合物は、以下の反応スキームに示す方法によって合成することがで
きる。
【０１７９】 これらの化合物の製造に用いる出発材料及び試薬類はアルドリッチ・ケミカル
社（ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ）、バチェム（トランス、カリホ
ルニア、ＵＳＡ）、エムカ−ヘミー（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ）またはシグマ（
セントルイス、ミズリー、ＵＳＡ）等の商業的供給会社から入手でき、またはフ
ィーザー＆フィーザー著有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ
Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１−１５巻
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）；ロッド著炭素化合物
の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ）、１−５巻及び付録（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）
、１−４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、マーチ
著最新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、４版）、及びラロ
ック著包括的有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（ＶＣＨ出版社、１９８９）等
の文献に示される手順に従う当業者に公知の方法によって調製される。
【０１８０】 反応の出発材料及び中間体を一般的方法（非制限的に濾過、蒸留、結晶化、ク
ロマトグラフィー等を含む）を用いて分離し、所望ならば精製する。このような
材料は物理定数やスペクトルデータ等を含む一般的手段を用いて特徴づけること
ができる。
【０１８１】 さらに、典型的または好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応
体のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合でも、特に記載がない限り、
その他の条件も使用し得ることは当然である。最適反応条件は使用する特定の反
応体または溶媒によって変動することがあるが、このような条件は当業者の慣用
的最適化法によって決定できる。
【０１８２】 さらに、当業者には明らかなように、或る官能基が好ましくない反応を受ける
のを避けるために一般的保護基が必要になることがある。特定の官能基のための
適切な保護基並びに保護及び脱保護のために適切な条件の選択は当業者には周知
である。例えば、多数の保護基、及びそれらの導入及び除去はグリーン（Ｔ．Ｗ
．Ｇｒｅｅｎ）及びウッツ（Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「有機合成における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）」、第二版、ウィリー、ニューヨーク、１９９１、及びそのなかの参考
文献に記載されている。
【０１８３】 これらのスキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を例示して
いるに過ぎず、この開示を参照した当業者には、これらのスキームの種々の変更
が可能であり、示唆される。
【０１８４】 （式（Ｉ）の化合物の製法） 一般に、式（Ｉ）の化合物はスキームＡに例示し、記載したように合成できる
。 （スキームＡ）
【０１８５】
【化２４】 式（Ｉ）の化合物は式１の化合物の１等量を式２の化合物と共有結合させ、式
（ＩＩ）の中間体を得るという方法で合成される；その際Ｘは本明細書に定義し
たリンカーであり、ＦＧ1は官能基、ＦＧ2はＦＧ1に相補的な官能基であり、Ｐ
Ｇは保護基、ＦＧ2ＰＧは保護された官能基である。リンカー上の官能基の保護
基を除去し、生成した化合物３と１等量の化合物４とを反応させると式（Ｉ）の
化合物が生成する。化合物１と化合物４を化合物２及び化合物３に連結するため
に用いる反応条件は、化合物１、２、３及び４上の官能基の性質に依存し、それ
は次いで所望の結合のタイプに依存する。特定の結合を形成するために用い得る
官能基及び反応条件の例を以下に記載する。
【０１８６】
【化２５】 ジシクロヘキシルカルボジイミドのような適切な周知の活性化剤の存在下で、
リンカーまたはリガンドいずれかのカルボキシル酸と、リガンドまたはリンカー
の第一級または第二級アミンとを反応させると、リガンドをリンカーに共有結合
するアミド結合が生成する；トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在のもと
でリンカーまたはリガンドいずれかのアミン基と、リガンドまたはリンカーのス
ルホニルハライドとが反応してリガンドをリンカーに共有結合させるスルホンア
ミド結合が生成する；トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在のもとでリン
カーまたはリガンドいずれかのアルコールまたはフェノール基と、リガンドまた
はリンカーのアルキルハライドまたはアリールハライドとが反応すると、リガン
ドをリンカーに共有結合するエーテル結合が生成する。
【０１８７】 基Ｘを発明の化合物に導入するために有用な適切なジヒドロキシ及びジハロ出
発材料を下記の表に示す。アルコールと、脱離基を担持するリガンドとが反応し
てエーテル結合を生成するのが好ましく、一方ジハロ化合物がリガンドのアミン
と反応して置換アミンを形成するのが好ましい。
【０１８８】
【表１】 一般的に、リガンドとして使用するために選択される化合物は、アミノ、ヒド
ロキシル、チオール、またはカルボキシル基等の官能基を少なくとも１個は有す
る。この官能基により上記化合物はリンカーに容易に結合することができる。こ
のような官能性を有する化合物類は当業者に公知であるか、または公知の化合物
を一般的試薬及び方法を用いて慣用的に改変することによって得ることができる
。
【０１８９】 Ａがフェニル、ピリジル等である式（ａ）の化合物はＥＰ ７４７３５５及び
、ナイトウ（Ｎａｉｔｏ，Ｒ）ら著、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９
８、４６巻（８号）、１２８６ページに記載される方法で合成される。
【０１９０】 （スキームＢ） Ｌ1−Ｈ ＋ Ｒa−Ｘ−Ｌ2 → （Ｉ） Ｌ1が、Ｘに結合する窒素を含む、式（Ｉ）の化合物は、対応する式Ｌ1−Ｈの
化合物（式中−Ｈは上記窒素に結合している）を対応するＲa−Ｘ−Ｌ2の化合物
（ここでＸ及びＬ2は本明細書に定義する構造（ｖａｌｕｅ）のいずれかを有し
、Ｒaは適切な遊離基である）でアルキル化することによって合成できる。適切
な遊離基及びアミンのアルキル化条件は当業者には公知である（例えば、最新有
機化学、反応メカニズム及び構造（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅ）、４版、１９９２、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、を参照のこと）。例えばＲaはハロ（例えばク
ロロ、ブロモ、またはヨード）、メチルスルホニル、４−トリルスルホニル、メ
シル、またはトリフルオロメチルスルホニルでよい。
【０１９１】 よって、本発明は、Ｌ1が、Ｘに結合する窒素を含んでいる、式（Ｉ）の化合
物の製法であって、対応する式Ｌ1−Ｈの化合物をＲa−Ｘ−Ｌ2の化合物（式中
、Ｘ及びＬ2は本明細書に定義される意味のいずれかであり、Ｒaは適切な脱離基
である）でアルキル化することを含む製法を提供する。
【０１９２】 本発明は式Ｌ1−Ｈ（ここでＬ1は本明細書において定義される意味のいずれか
を有する）の化合物も提供する。下記の化合物は式Ｌ1−Ｈの好ましい化合物で
ある：
【０１９３】
【化２６】 式Ｌ1−Ｈの化合物は、還元アルキル化条件下で式Ｌ2−Ｖ−ＣＨＯ（ここで−
Ｖ−ＣＨ2−は−Ｘ−に等しい）のアルデヒドで処理することによってもアルキ
ル化できる。アミンを還元アルキル化するための適切な試薬及び条件は当業者に
は公知である（例えば最新有機化学、反応メカニズム及び構造、４版、１９９２
、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨー
ク、を参照のこと）。
【０１９４】 よって、本発明は、Ｌ1が、Ｘに結合している窒素を含んでいる、式（Ｉ）の
化合物の製法であって、対応する式Ｌ1−Ｈの化合物を式Ｌ2−Ｖ−ＣＨＯ（ここ
で−Ｖ−ＣＨ2−は、ここに記載される−Ｘ−の構造のいずれかを有する）の化
合物でアルキル化することを含む製法を提供する。
【０１９５】 （スキームＣ） Ｌ1−Ｘ−Ｒa ＋ Ｈ−Ｌ2 → （Ｉ） Ｌ2が、Ｘに結合している窒素を含んでいる、式（Ｉ）の化合物は、対応する
式Ｌ2−Ｈの化合物（−Ｈは窒素に結合している）を対応するＬ1−Ｘ−Ｒaの化
合物（ここでＸ及びＬ1は本明細書に定義される意味のいずれかを有し、Ｒaは適
切な脱離基である）でアルキル化することによって製造できる。アミンをアルキ
ル化する適切な脱離基及び条件は当業者には公知である（例えば最新有機化学、
反応メカニズム及び構造、４版、１９９２、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、を参照のこと）。例えばＲaはハ
ロ（例えばクロロ、ブロモ、またはヨード）、メチルスルホニル、４−トリルス
ルホニル、メシル、またはトリフルオロメチルスルホニルでよい。
【０１９６】 よって、本発明はＬ2が、Ｘに結合している窒素を含んでいる式（Ｉ）の化合
物の製法であって、対応する式Ｌ2−Ｈの化合物を式Ｌ1−Ｘ−Ｒa（ここでＸ及
びＬ1は本明細書で定義される構造のいずれかを有し、Ｒaは適切な脱離基である
）の化合物でアルキル化することを含む製法を提供する。
【０１９７】 式Ｌ2−Ｈの化合物は、還元アルキル化条件下で式Ｌ1−Ｖ−ＣＨＯ（ここで−
Ｖ−ＣＨ2は−Ｘ−に匹敵する）のアルデヒドで処理することによってもアルキ
ル化できる。アミンを還元アルキル化するのに適切な試薬及び条件は当業者には
公知である（例えば、最新有機化学、反応メカニズム及び構造、４版、１９９２
、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ニューヨー
ク、を参照のこと）。
【０１９８】 よって、本発明は、Ｌ2が、Ｘに結合した窒素を含んでいる、式（Ｉ）の化合
物の製法であって、対応する式Ｌ2−Ｈの化合物を式Ｌ1−Ｖ−ＣＨＯ（ここで−
Ｖ−ＣＨ2は本明細書に記載される−Ｘ−の構造のいずれかを有する）の化合物
でアルキル化することを含む製法を提供する。
【０１９９】 スキームＢ及びＣにおけるアルキル化反応は，Ｌ1−Ｈ、Ｌ2−Ｈ、Ｌ1−Ｘ−
Ｒa、Ｒa−Ｘ−Ｌ2、Ｌ1−Ｖ−ＣＨＯ、及びＬ2−Ｖ−ＣＨＯの適切に保護され
た誘導体類を任意に用いて実施できることは理解される。それらを挿入及び除去
するために適切な保護基並びに条件は当業者には公知である（例えばＧｒｅｅｎ
ｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」２版、１９９１、ニューヨーク
、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、を参照のこと）。例えば式（Ｉ）の
化合物は１個以上の保護基を担う対応する式（Ｉ）化合物の脱保護によっても製
造できる。
【０２００】 よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、１個以上の保護基を担
持する対応する式（Ｉ）の化合物を脱保護することを含む製法を提供する。本発
明は１個以上の保護基を担持する式（Ｉ）の中間体化合物も提供する。
【０２０１】 （組み合わせ合成） 式（Ｉ）の化合物は当業者に公知の組み合わせ合成法（例えば固相及び液相組
み合わせ合成法）を用いて好都合に合成できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は国
際特許出願第ＷＯ９９／６４０４３号に記載されてような組み合わせ法を用いて
製造できる。
【０２０２】 （用途、試験及び投与法） （用途） 本発明の化合物はムスカリンレセプターアンタゴニストまたはアゴニスト類で
ある。好ましいサブグループはＭ2ムスカリンレセプターアンタゴニストである
。よって、本発明の化合物及び薬学的組成物はこれらのレセプターによって仲介
される疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、喘息、過敏性腸症候群、尿失禁、鼻炎、
けいれん性大腸炎、慢性膀胱炎、及びアルツハイマー病、老人性痴呆、緑内障、
精神分裂病、胃食道逆流疾患、心臓不整脈、唾液分泌過多症（ｈｙｐｅｒ ｓａ
ｌｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）等の治療および予防に有効である。
【０２０３】 （試験） 式（Ｉ）の化合物のムスカリンレセプター（例えばＭ2またはＭ3サブタイプ）
阻害能力はこの分野で公知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイ
を用いて証明できるか、または以下の生物学的実施例１−６に記載されるアッセ
イを用いて証明できる。
【０２０４】 （薬学的処方物） 医薬品として用いる際、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形で投与され
る。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、膀胱内及び鼻
孔内等、種々の経路によって投与できる。これらの化合物は注射用組成物として
も経口組成物としても有効である。このような組成物は医薬分野で周知の方法で
作られ、少なくとも１種類の活性化合物を含む。
【０２０５】 本発明は、活性成分としてここに記載される１種類以上の化合物を薬学的に受
容可能なキャリアと共に含む薬学的組成物も含む。本発明の組成物を調製するに
あたって、上記活性成分は通常、賦形薬と混合されるか、賦形薬によって希釈さ
れるか、またはカプセル、サチェット、紙またはその他の入れ物の形のこのよう
なキャリア内に包まれる。賦形薬が希釈剤となる場合、それは固体、半固体、ま
たは液体物質でよく、それが活性成分のためのビヒクル、キャリアまたはメジウ
ムとしてはたらく。このように、上記組成物は錠剤、丸薬、粉末、トローチ、サ
チェット、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳液、溶液、シロップ、エアゾール
（固体または液体メジウム）、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、
軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用溶液、及び滅菌包装粉末の形で
あり得る。
【０２０６】 組成物を調製する際には、活性化合物を粉砕して適切な粒度とし、その後に他
の成分類と混合することが必要であり得る。活性化合物が実質的に不溶性である
ならば、それを２００メッシュ未満の粒度に粉砕するのが普通である。活性化合
物が実質的に水溶性であるならば、処方物中に実質的に均一に分布するように、
例えば約４０メッシュになるように粉砕して調節するのが普通である。
【０２０７】 適切な賦形薬のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、燐酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微晶質セルロース、ポ
リビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが
挙げられる。上記処方物は追加的に次のものを含むことができる：タルク、ステ
アリン酸、及び鉱油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル−及び
プロピルヒドロキシ−ベンゾエート類；甘味料；及び芳香剤。当業者に公知の方
法を用いることによって、患者に投与後、活性成分を速やかに、持続的に、また
は遅く放出するように、本発明の組成物を処方することができる。
【０２０８】 上記組成物は単位投薬形態に処方することが好ましく、各投薬量は約０．００
１〜約１ｇ、一般的には約０．１〜５００ｍｇ、より一般的には約１〜約３０ｍ
ｇの活性成分を含む。用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体及びその他の哺乳
動物の一回の投与量として適切な物理的に個々に分けられた単位を言い、各単位
は所望の治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定量を、適切な薬物
学的賦形薬と共に含む。上の式（Ｉ）の化合物は上記薬学的組成物の約２０重量
％以下、より好ましくは約１５重量％以下が用いられ、薬学的に不活性のキャリ
ア（類）がバランス量として用いられる。
【０２０９】 活性化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般的には薬物学的有効
量が投与される。しかし、実際に投与される化合物量は医師が、治療される状態
、選択した投与経路、投与した実際の化合物及びその相対的活性、年齢、体重、
及び個々の患者の反応、患者の症状の重症度等、関連する環境を考慮して決定す
る。
【０２１０】 錠剤のような固体組成物を調製するためには、主要な活性成分を薬物学的賦形
薬と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含む固体の予備成形組成物を形成
する。これらの予備成形組成物について「均質」という場合、それは上記活性成
分が上記組成物全体に一様に分散し、上記組成物を容易に、効果の等しい単位投
薬形態、例えば錠剤、丸薬及びカプセルに分けることができることを意味する。
次いで、この固体予備成形物を例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分
を含む、上に記載の種類の単位投薬形態に分割する。
【０２１１】 本発明の錠剤または丸薬をコーティングまたはその他の配合をして徐放作用の
利点を有する投薬形態を提供することもできる。例えば、錠剤または丸薬は内層
投薬成分と外層投薬成分を含むことができ、後者が前者の被覆物の形をとる。上
記２成分を、胃内における崩壊に抵抗し、内層成分を無傷で十二指腸に通過させ
るか、または遅れて放出させるのに役立つ腸溶層によって分離することができる
。種々の物質をこのような腸溶層またはコーティングのために用いることができ
る。このような物質としては多数の重合酸、及び重合酸とシェラック、セチルア
ルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０２１２】 経口投与または注射による投与のために本発明の新規の組成物が挿入され得る
液体型には、水溶液、適切な香りのあるシロップ、水性または油性懸濁液、そし
てコーン油、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、またはピーナツ油のような食用油並
びにエリキシルおよび同様な薬物学的ビヒクルを含む芳香性乳濁液等がある。
【０２１３】 吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に受容可能な水性または有機
溶媒、あるいはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末がある。液
体または固体組成物は上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形薬を含み得る
。好ましくは、組成物は局所的または全身的効果を得るために経口または経鼻呼
吸経路によって投与される。好ましい薬学的に受容可能な溶媒中の組成物類を不
活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接吸入
でき、または噴霧デバイスをフェースマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機に取
り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、その組成物を適切な形式
で送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻孔内に投与し得る。
【０２１４】 （実施例） 下記の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できる
ように提供される。それらは本発明の範囲を制限するものと考えるべきでなく、
単にそれを説明し、例証するためのものである。
【０２１５】 下記の実施例において、下記の略語は次の意味を有する。特に記載しない限り
、全ての温度は摂氏である。略語が明らかにされていない場合、それは一般に受
け入れられている意味を有する。
【０２１６】 ｇ＝グラム ｍｇ＝ミリグラム ｍｉｎ＝分 ｍｌ＝ミリリットル ｍｍｏｌ＝ミリモル （合成実施例） （実施例１） （４−メチルピペリジン−４−イル−Ｎ−（２−ビフェニルイル）カルバメー
トの合成） （工程１） Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を脱ガスした。反応混合物を−７８℃まで
冷却後、臭化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ溶液を７ｍｌ
、２１．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって注射器によって加えた。反応混合物を
０℃まで温め、それから２時間撹拌した。塩化アンモニウム（６０ｍｌ、０．２
Ｍ）をゆっくり加えて反応を停止した。溶液をｐＨ１２まで塩基性にし、次いで
、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリンを定量的な
収量で得た。
【０２１７】 （工程２） Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリン（７．１４ｇ、３４．８
ｍｍｏｌ）をビフェニル−２−イソシアネートと混合して４０ｍｌの高圧管に溶
媒なしで入れた。管に蓋をし、そして爆風シールドを置いた。反応混合物を、油
浴中で撹拌しながら１２時間７０℃まで加熱した。冷却後酢酸エチルを加え、そ
して有機層を飽和炭酸水素塩、ブラインで洗い、次いで、その後硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を真空下で除去して、４−ヒドロキシ−４−メチルピペリン
を得た（１０ｇ、３６％）。
【０２１８】 （工程３） ４−ヒドロキシ−４−メチルピペリン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水メ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、そして窒素ガスを１０分間その溶液に激しく通し
た。水酸化パラジウム（Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒、５０ｍｇ）および塩酸（５０
μｌ、３７％）を窒素流の下で加えた。水素ガスを含むバルーンを置き、そして
溶液を１２時間撹拌し続けさせた。溶液を真空下で濃縮し、それから酢酸エチル
と０．１Ｎ塩酸との間に分割した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、４−メチルピペリジン−４−イル−Ｎ−（
２−ビフェニルイル）カルバメートを定量的な収量で得た。
【０２１９】 上記の方法に従い（ただし適切な出発物質に替える）、以下の表Ａに列挙する
本発明の化合物（式（ＶＩ））を調製した。下記の表ＡおよびＢにおいて、他に
記載がない限り、Ｌ2は、Ｌ2の非芳香性二級アミンによってＸに結合する。 （表Ａ）
【０２２０】
【表２】 上記の方法に従い（ただし適切な出発物質に替える）、下の表Ｂに列挙する本
発明の化合物（式（ＶＩＩ））を調製した。 （表Ｂ）
【０２２１】
【表３】 （処方実施例） （実施例１） 下記の成分類を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記の成分を混合し、そして硬質ゼラチンカプセルに３４０ｍｇづつ充填する
。
【０２２２】 （実施例２） 錠剤組成物を以下の成分を用いて調製する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ セルロース、微結晶性 ２００．０ コロイド二酸化珪素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ これらの成分をブレンドし、そして錠剤に圧縮成形する。各錠剤は２４０ｍｇ
である。
【０２２３】 （実施例３） 乾燥粉末吸入処方物を下の成分類を含むように調製する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、そして混合物を乾燥粉末吸入用具に入れる。
【０２２４】 （実施例４） 活性成分を３０ｍｇづつ含む錠剤を次のように調製する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ 澱粉 ４５．０ｍｇ 微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （滅菌水中１０％溶液として） ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸ナトリウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、そ
して徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を生成した粉末と混合し、次
いで、それを１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。このように生成した顆粒を５０℃
〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通した。あらかじめＮｏ．
３０メッシュＵ．Ｓ．篩に通したナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、およびタルクを、次いで上記顆粒に加え、混合後、錠剤成形機
で圧縮して、各々１２０ｍｇの重さの錠剤を得る。
【０２２５】 （実施例５） 各々、薬剤４０ｍｇを含むカプセルを下のように製造した： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ 澱粉 １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ 活性成分、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０
メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、硬質ゼラチンカプセルに１５０ｍｇづつ充填する。
【０２２６】 （実施例６） 各々、活性成分２５ｍｇを含む坐薬を次のように製造する： 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、そして予め必要最小限の熱
を用いて融解した飽和脂肪酸グリセリド類に懸濁する。それから混合物を名目上
２．０ｇ容量の坐薬型に注入し、そして冷却する。
【０２２７】 （実施例７） 各々、５．０ｍＬ用量当たり薬剤５０ｍｇを含む懸濁液を次のように調製する
： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶性セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および色素 適宜 精製水 ５．０ｍＬまで 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．篩を通し、それからあらかじめ調製した微結晶性セルロースおよびナ
トリウムカルボキシメチルセルロース水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、
香料および色素をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら加える。次いで、
十分な水を加えて必要量にする。
【０２２８】 （実施例８） 組成物を次のように調製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ 澱粉 ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ４２５．０ｍｇ 活性成分、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０
メッシュＵ．Ｓ．篩を通し、４２５．０ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０２２９】 （実施例９） 組成物を次のように調製し得る： 成分 量 活性成分 ５．０ｍｇ コーン油 １．０ｍＬ 本発明の方法に用いられるその他の好ましい組成物は経皮的送達デバイス（「
パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて本発明の化合物を制御した
量で連続的または不連続的に与えることができる。薬剤を送達するための経皮パ
ッチの構造および使用は当業者には公知である。例えば１９９１年６月１１日発
行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。これは、本明細書でその
全体が参考として援用される。このようなパッチは薬剤を連続的、脈動的または
必要に応じて送達するために作製される。
【０２３０】 本発明に使用するためのその他の適切な組成物はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集の
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
」（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１８版、１９９０）に
見いだすことができる。
【０２３１】 （生物学的実施例） （実施例１） （Ｍ2ムスカリンレセプターインビトロ結合アッセイ） 本発明の化合物のＭ2ムスカリンレセプター結合活性を次のように試験した。
【０２３２】 ヒトＭ2ムスカリンレセプターを含むＳＦ９細胞膜をＮＥＮ（ボストン、ＭＡ
）から入手した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、分析すべき化
合物で８つの段階的５倍希釈液を調製した；最高濃度は一般的には４μＭであっ
た（４×最終濃度）。化合物希釈液１００μｌに、ＰＢＳ／１．０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2／ｐＨ７．４中、Ｍ3レセプター膜調製物１５０μＬを加えた。３．２ｎＭ
３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミン放射性リガンド５０μｌを加えた。そこで各ウェ
ル中の総量は３００μｌとなった。フィルタープレートを０．３％ＰＥＩを用い
て最低１５分間プレ−ブロックし、次いで、２００μｌＰＢＳで２回洗った。ア
ッセイプレートを室温でしずかに振とうしながら１時間インキュベートした。次
いで、アッセイプレートの内容物を上記フィルタープレートに移し、そして２０
０μｌ ＰＢＳで３回洗った。約４０μｌのシント（ｓｃｉｎｔ）を各ウェルに
加え、その後そのプレートを室温で２時間放置し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏ
ｕｎｔ ＮＸＴを用いてカウンティングした。カウンティングは一般的にはＰａ
ｃｋａｒｄトップカウンターで標準プロトコルを用い、各ウェルで１分間行った
。生データを下記の標準４−パラメーター等式に合わせ、ＩＣ50値を得た。 Ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b）＋ｄ ここで、Ｙ＝ｃｐｍ ａ＝全結合 ｂ＝勾配 ｃ＝ＩＣ50 ｘ＝［化合物］ ｄ＝非特異的結合である。 本発明の代表的化合物は６より大きいｐＫb値を有し、約５０μｍ未満のＩＣ50
値を有することが判明した。
【０２３３】 同様なプロトコルを用いてＭ１、Ｍ３、Ｍ４、およびＭ５ヒト ムスカリンレ
セプター活性を測定した。
【０２３４】 （実施例２） （ラット心臓ムスカリンレセプターインビトロ結合アッセイ 本発明の化合物の組織（ラット心臓）ムスカリンレセプター結合活性を下記の
ように試験した。
【０２３５】 ムスカリンレセプターに富ませた膜を全心臓から分離した（Ｐｅｌｆｒｅｅｚ
ｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。ラット心臓組織は一般的には次のように用意
された。氷冷緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ
ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５で）２５μｌを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍから購入した「完全」プロテアーゼインヒビタ カクテルと共にオークリ
ッジ管に加えた。次いで、その管にラット心臓（Ｈａｒｌａｎから購入）２ｇを
加えた。次いで、その管の内容物をイートン（ｗｈｅａｔｏｎ）ガラスシリンダ
ーに移し、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジナイザー（セッティング２２
、１５秒×２）を用いて均質にし、その後オークリッジ管に戻し、そして１５０
０ｇで１０分間遠心分離した。上清をとり、次いで４５０００ｇで２０分間遠心
分離した。上清を除去し、そしてペレットを緩衝液５ｍＬに再懸濁し、そしてイ
ートンガラスシリンダーに移した。この物質をその後ポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）
型ガラステフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて７−８回の通過で均質に
した。次いで、この物質をオークリッジ管に移し、総量を２５ｍＬとした。この
物質をその後４５０００ｇで２０分間遠心分離し、そしてペレットをテフロン（
登録商標）ホモジナイザーの２通過によって緩衝液２ｍＬに再懸濁し、使用時ま
で−８０℃で保存した。
【０２３６】 クローン化レセプター結合の場合に用いるものと類似のプロトコルを用いた：
分析すべき化合物で８つの段階的５倍希釈液を調製した：最高濃度は一般的には
４μＭであった（４×最終濃度）。９６ウェルアッセイプレート中の化合物希釈
液５０μｌに、適切な量のラット心膜（通常、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５、８７．５μｌ中に１２．５
μｌの膜調製物）を加えた。加える膜の量は概ねシグナル最適化の結果に依存し
、そして６．２５〜１２．５μｌの範囲である。最後に、２．１２ｎＭ ３Ｈ−
Ｎ−メチルスコポラミン放射性リガンド５０μｌを加えた。各ウェル中の総量は
２００μｌであった。フィルタープレートを０．３％ＰＥＩを用いて最低１５分
間プレ−ブロックし、その後ＰＢＳ２００μｌで２回洗った。アッセイプレート
をしずかに振とうしながら室温で１時間インキュベートした。次いで、アッセイ
プレートの内容物をフィルタープレートに移し、そしてＰＢＳ２００μｌを用い
て３回洗った。約４０μｌのシントを各ウェルに加え、その後プレートを室温に
１８時間放置し、それからＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴを用いて
カウントした。カウンティングは一般には、Ｐａｃｋａｒｄカウンターで標準プ
ロトコルを用い、各ウェル当たり１分間行った。データを標準等温式に合わせ、
そして阻止定数の値を出した。本発明の代表的化合物は６より大きいｐＫb値を
有し、そして約５０μｍ未満のＩＣ50値を有することが判明した。
【０２３７】 同様な方法を用いてラット顎下腺（ｓｕｂｍａｘｉｌｌａｒｙ ｇｌａｎｄ）
、ラット膀胱、ラット顎下腺（ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｇｌａｎｄ）、モ
ルモット心臓、モルモット顎下腺、モルモット膀胱、およびモルモット顎下腺に
おいて、ならびに同様なヒト組織においてムスカリンレセプター結合を測定した
。
【０２３８】 （実施例３） （ラット膀胱Ｍ3のインビトロ結合アッセイ） 膀胱は、Ｍ2およびＭ3の両方のムスカリンレセプターからなる。その比率は代
表的にはＭ2：Ｍ3が４：１であった。試験化合物のＭ2またはＭ3のうちの１つに
対する結合を測定するために、他の片方を、そのレセプターに選択的に結合する
可逆的リガンドでブロックした。下記の実施例は、Ｍ3膀胱結合のための手順を
例示する。
【０２３９】 ラット膀胱由来の膜を、上記で心臓膜を分離するために用いたものと同様の様
式で調製した。アッセイされる化合物の８つの段階的５倍希釈物を、化合物希釈
緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／１００ｍＭ ＮａＣｌ／１０ｍＭ ＭｇＣｌ2
／４μＭ メトクラミン）中で調製した；最高濃度は、代表的には４μＭであっ
た（４×最終濃度）。メトクラミン濃度は、膀胱のＭ2レセプターの＞９９％を
ブロックするのに十分であるが、膀胱のＭ3レセプターは４０％未満ブロックす
る濃度であった。９６ウェルのアッセイプレート中の化合物希釈液５０μｌに、
適量のラット心膜（通常、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ／１０
ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５、７５μｌ中に膜調製物２５μｌ）を加えた。加
える膜の量は、一般に、シグナル最適化の結果に依存し、そして１２．５〜２５
の範囲であった。最後に、化合物希釈緩衝液中２．１２ｎＭ ３Ｈ−Ｎ−メチル
スコポラミン放射性オリガンド５０μｌを加えた。各ウェルの全量は２００μｌ
であった。メトクラミンの最終濃度は２μＭであった。フィルタープレートを０
．３％ＰＥＩを用いて少なくとも１５分間予めブロックし、次いで２００μｌの
ＰＢＳで２回洗浄した。このアッセイプレートを、穏やかに振盪しながら室温で
１時間インキュベートした。アッセイプレートの内容物をその後フィルタープレ
ートに移し、それから２００μｌのＰＢＳを用いて３回洗った。シント約４０μ
ｌを各ウェルに加え、プレートを室温で１８時間放置し、その後Ｐａｃｋａｒｄ
Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴを用いてカウントした。カウントは代表的には、Ｐ
ａｃｋａｒｄ ｃｏｕｎｔｅｒで標準的なプロトコルを用いて各ウェルにつき１
分間行った。データを標準等温式にあてはめ、阻止定数の値を引き出した。本発
明の代表的な化合物は、約５００μｍ未満のＩＣ50値を有することが判明した。
【０２４０】 同様の手順を用いて膀胱Ｍ2における結合を測定したが、この場合、２μＭの
ダリフェナシンを用いてＭ2レセプターの＞９９％がブロックされが、Ｍ3レセプ
ターのブロックはわずかであった。
【０２４１】 （実施例４） （エキソビボでのラット膀胱収縮アッセイ） コリン作動性刺激による膀胱収縮を阻害する試験化合物の能力を、以下のよう
に試験した。
【０２４２】 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットをＣＯ2の過量によって殺す。膀胱を取
り出し、室温で、クレプス−ヘンスライト溶液を含むペトリ皿に置いた。膀胱の
尖端及びドーム領域を棄て、残る組織を長手方向のストリップに切断した（各ラ
ットから４片づつ）。これらのストリップをクレプス−ヘンスライト溶液を含む
３７℃の器官浴に、静止張力０．５ｇで取り付けた。この組織を６０分間平衡化
させた（０分、３０分、および６０分で洗浄する）。必要に応じて、張力を１ｇ
に再調節した。カルバコールに対する累積的濃度応答曲線（例えば、３倍の増加
で１０−８Ｍ〜１０−５Ｍ）を各組織で作成した。組織をその後５分ごとに３０
分間洗い、張力を１ｇに再調節した。さらに３０分後、ムスカリンアンタゴニス
ト（代表的には１×１０−７Ｍ）またはビヒクルを加えた。アンタゴニストまた
はビヒクルの添加の３０分後、カルバコール（例えば、１０−８Ｍ〜１０−３Ｍ
）に対する累積濃度応答曲線を作成した。各濃度応答曲線から得られるデータを
、カルバコールに対する最大収縮のパーセントとして示した。ＥＣ50値を計算し
た。コントロール組織における任意の自発的シフトを考慮して、濃度比を計算し
た。競合アンタゴニストでは、ｐＫｂを次式を用いて計算した：
【０２４３】
【数１】 本発明の代表的化合物は、５より大きいｐＫb値を有することが判明した。
【０２４４】 （実施例５） （インビボでのラット唾液分泌アッセイ） 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットを、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋ
ｇ、腹腔内）で麻酔した。ラットを２０度の勾配の加熱ブランケット上に置いた
。スワブ（ｓｗａｂ）をラットの口中に入れた。ムスカリン性アンタゴニストま
たはビヒクルを、尾静脈から静脈投与した。５分後、オキソトレモリン（０．３
ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。そのスワブを棄て、その代わりにあらかじめ秤量
したスワブを入れた。その後１５分間唾液を集めた。１５分後、そのスワブを秤
量し、重さの差を用いて、このアンタゴニストの抗分泌力価を計算した。データ
を標準等温式にあてはめ、ＩＤ50値を引き出した。
【０２４５】 （実施例６） （インビボでの膀胱アッセイ） 体重２５０〜３００ｇの雄ＳＤラットを、ウレタン（１．３ｇ／ｋｇ、腹腔内
）、イナクチン（２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、およびキシラジン（４ｍｇ、腹腔
内）で麻酔した。頚静脈（または大腿静脈）を分離し、結紮し、結紮から遠位の
静脈に小さい切り込みを入れた。生理的食塩液を満たしたカテーテル（ミクロ−
レナタン管（ｍｉｃｒｏ−Ｒｅｎａｔｈａｎ ｔｕｂｉｎｇ）（０．０１４ｍｍ
ＩＤ×０．０３３ｍｍ ＯＤ））をこの静脈に挿入し、縫合糸で固定した。気
管を分離し、二つのリングの間の小さいホールの中に置いた。管（１．５７ｍｍ
ＩＤ×２．０８ｍｍ ＯＤ）をこの気管に挿入し、縫合糸で固定した。管を露
出したままにしてこの切り込みを閉鎖した。気管切開は、動物がオキソトレモリ
ン投与後に自身の唾液で窒息するのを防ぐためである。腹部を剃り、エタノール
で消毒した。下腹部の皮膚及び筋肉層に正中矢状切開を行った。膀胱を露出し、
生理的食塩液を満たしたカニューレ（ＰＥ９０管で圧変換器に連結された２２ゲ
ージ針）を膀胱の最遠位部分の膀胱尖端に挿入した。膀胱を腹腔内に戻した。カ
ニューレの連結を切断し、膀胱の直径が約１ｃｍになるまで内容物を流出させる
ことによって、膀胱を手動で空にした。膀胱を湿った温かい状態に保つために、
切開を、まず筋肉層、その後皮膚層と縫合糸で閉鎖した。皮膚表面に露出したカ
ニューレ部分を縫い付けて、適切な場所に保持した。１５分後、オキソトレモリ
ン（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下、基礎重量）を注射した。１０分後（または基準線
が安定するまで）、試験化合物または参照標準物を、０．００５〜０．０１ｍｇ
／ｋｇ（管腔内圧を３０〜７０％低下させるアトロピンの基礎重量）に匹敵する
用量を注射した。５分後、高用量のアトロピン、０．１ｍｇ／ｋｇ、を静脈注射
して実際の１００％阻害点を確立した。
【０２４６】 データ分析のために、アンタゴニストの注射の１分前に平均圧を測定すること
によって、オキソトレモリン応答（ゼロ阻害）を決定した。その後、アンタゴニ
スト阻害を評価するために、アンタゴニスト注射後１分に平均圧の測定を開始し
、注射後２分に測定を終えた。圧力が１分後に安定していなかった場合は、それ
が安定するまで待ち、その後１分間の平均値をサンプルとした。最後に、実際の
１００％阻害点を決めるために、高用量のアトロピンチャレンジ後１分に測定を
開始し２分に測定を終え、平均圧を測定した。アンタゴニストによる阻害パーセ
ントを、ゼロから１００％値までの低下の割合によって決定し得る。
【０２４７】 式：オキソトレモリン平均−処置平均＊１００ オキソトレモリン平均−アトロピン平均。
【０２４８】 さらに、他の組織についての発明の化合物の活性は、当該分野で公知のスクリ
ーニングプロトコルを用いて決定され得る。例えば、増加した運動活性の評価（
ＣＮＳ透過性についてのアッセイ）は、Ｓｉｐｏｓ ＭＬら（１９９９）Ｐｈｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４７（３）：２５０−２５６に記載される
ように行われ得；胃腸運動性についての化合物の効果の評価は、Ｍａｃｈｔ Ｄ
ＩおよびＢａｒｂａ−Ｇｏｓｅ Ｊ（１９３１）Ｊ Ａｍ Ｐｈａｒｍ Ａｓｓ
ｏｃ ２０：５５８−５６４に記載されるように実施され得；瞳孔直径（散瞳）
に対する化合物の効果の評価は、Ｐａｒｒｙ Ｍ、Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ ＢＶ（
１９８２）、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３１：１４６５−１４７１に記載されるように
実施され得；イヌの膀胱に与える化合物の影響の評価は、Ｎｅｗｇｒｅｅｎ Ｄ
Ｔら（１９９６）Ｊ Ｕｒｏｌ １５５：６００Ａに記載されるように行われ得
る。
【０２４９】 本発明の好ましい化合物は、一つ以上の組織に対して、他の組織にまさる選択
性を示し得る。例えば、尿失禁の処置に有用な本発明の化合物は、実施例５のア
ッセイにおけるよりも実施例６のアッセイにおいてより高い活性を示し得る。
【０２５０】 尿失禁および過敏性腸症候群の処置に有用な好ましい化合物は、Ｍ3レセプタ
ーまたは他のムスカリンレセプターよりも、Ｍ2レセプターでより大きなアンタ
ゴニスト活性を有する。
【０２５１】 不都合な唾液分泌の処置に有効な好ましい化合物は、Ｍ2レセプターまたは他
のムスカリンレセプターよりも、Ｍ3レセプターでより大きなアンタゴニスト活
性を有する。
【０２５２】 明快さおよび理解の目的で、上記の発明を例示および例によってある程度詳細
に記述した。添付の特許請求の範囲内で変更および改変が行われ得ることは、当
業者には明らかである。したがって、上記の記載は例示のためであり、限定的で
はないと意図されることが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は
、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、上記に添付したクレイムを参
照して、このような特許請求の範囲の権利が与えられる同等物の全範囲と共に決
定されるべきである。
【０２５３】 本出願に列挙される全ての特許、特許出願および刊行物は、あたかも個々の特
許、特許出願または刊行物が個々に示されるのと同程度まで、その全体において
あらゆる目的のため本明細書中に参考として援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/5377 31/5377 31/55 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 25/08 25/08 27/02 27/02 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 409/12 409/12 413/06 413/06 471/10 １０３ 471/10 １０３ 471/14 １０１ 471/14 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 CC03 DD01 EE01 FF04 FF26 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 BB08 BB09 CC10 CC12 CC15 CC19 CC26 CC29 CC34 CC54 CC59 CC75 CC92 DD03 DD06 DD07 DD10 EE01 4C065 AA04 AA05 BB09 CC05 DD03 EE03 HH09 KK01 PP13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC32 BC39 BC42 BC54 BC73 BC76 CB05 CB09 CB11 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 NA15 ZA15 ZA33 ZA59 ZA66 ZA81

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉａ）： 【化１】 の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはそのプロドラッグであっ
    て、ここで、 Ａはアリール環またはヘテロアリール環であり； Ｂ”は−Ｏ−であり； Ｒxは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アシル、アシルアミノ、アミノアシルオキシ、アリール、カ
    ルボキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
    置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニ
    ル、またはアルキルスルフィニルであり； Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ｒ2は、ヘテロアリールであるか、または以下の式（ｉ）、（ｉｉ）および（
    ｉｉｉ）： 【化２】 からなる群から選択され、 ここで： −−−−は任意の二重結合であり； ｎ1は、１〜４の整数であり； ｎ2は、１〜３の整数であり； Ｖは、−ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ3−（ここで、ｎ3は、０〜２の整数
    である）；または−ＮＲ4−（ここで、Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、
    アリールまたはヘテロアリールである）であり； Ｒ3は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、または−ＯＲa（ここ
    で、Ｒaは、水素、アルキル、またはアシルである）であり； Ｒ5は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、置換アミノ、アリール、アラルキ
    ル、ヘテロアルキルまたは−ＯＲb（ここで、Ｒbは水素またはアルキルである）
    であり； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルであるか、あるいは
    ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキ
    ルスルホニル、アミノまたは置換アミノから選択される１つ、２つまたは３つの
    置換基で必要に応じて置換されたアルキルであり； Ｋは、単結合またはアルケニル基であり； Ｋ”は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）n4−（ここで、ｎ4は０〜２の
    整数である）、またはヒドロキシル基で必要に応じて置換されたアルケニル基で
    あり；そして Ｂは、ヘテロシクロアミノまたはヘテロアリールアミノである； Ｒ46は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ま
    たは複素環であり； Ｒ47は、アルキル、置換アルキル、アリール、アシル、複素環、または−ＣＯ
    ＯＲ50（ここで、Ｒ50はアルキルである）であるか；または Ｒ46およびＲ47は、これらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し
    、該複素環は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
    キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
    ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
    ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
    ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオ
    キシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
    シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
    環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
    ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
    リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−
    ＳＯ2−ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ
    ル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜
    ５個の置換基で必要に応じて置換され； Ｘは、以下の式： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｙb−Ｚ−Ｘa− の基であり、ここで ｍは、０〜２０の整数であり Ｘaは、各々分離した存在で、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）
    ＮＲ−、または共有結合からなる群から選択され； Ｚは、各々分離した存在で、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン
    、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置
    換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、
    ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合からなる群から選択され、 ＹaおよびＹbは、各々分離した存在で、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）
    −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ
    ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（
    ＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−
    、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（
    Ｏ）nＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ−
    Ｓ−、および共有結合からなる群から選択され；ここでｎは０、１または２であ
    り；そして Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は、各々分離した存在で、水素、アルキル、置換アルキ
    ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
    、ヘテロアリール、および複素環式からなる群から選択され；ただし、Ｘa、Ｙa 、Ｙb、またはＺのうち少なくとも１つは共有結合ではない； 化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはそのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ａは、フェニルまたはピリジルであり； Ｒ1は、水素であり； Ｒ2は、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり； Ｋは、単結合またはメチレン基であり； Ｋ”は、単結合であり；そして Ｂは、ピロリジン、ピペリジン、またはヘキサヒドロアゼピンである、 化合物。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、以下の式： 【化３】 を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒxが、１〜３つのメトキシ、エトキシ、またはフルオロ置
    換基で必要に応じて置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、請求項１または２
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で必要に応じ
    て置換されたアルキレン；１つ、２つまたは３つの炭素原子が酸素原子によって
    置換されているアルキレン；−アルキレン−フェニレン−アルキレン−（ここで
    、該フェニレン環は、１つまたは２つのクロロまたはフルオロ基で必要に応じて
    置換されている）である、請求項１〜３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが、ノナン−１，９−ジイル、オクタン−１，８−ジイル
    、プロパン−１，３−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル、また
    は５−オキサ−ノナン−１，９−ジイルである、請求項１〜３に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ46が、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、または３−
    ピロリジニルであり、該Ｒ46が、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
    、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
    シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
    オキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケ
    ト、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリールオキシ、
    チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、複
    素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルキル
    、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキ
    ニルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換さ
    れる、請求項１〜６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ46およびＲ47が、これらが結合する窒素原子と一緒にピペ
    リジンまたはピロリジン環を形成し、該環が、アルコキシ、置換アルコキシ、シ
    クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル
    、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、
    アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
    ケト、チオケト、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオへテロアリ
    ールオキシ、チオへテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオア
    ルコキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
    ノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、およ
    び置換アルキニルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に
    応じて置換される、請求項１〜６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ46およびＲ47が、これらが結合する窒素原子と一緒に、ア
    ザ−クラウンエーテルを形成する、請求項１〜６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ46およびＲ47が、これらが結合する窒素原子と一緒に、
    以下の式： 【化４】 の基を形成する、請求項１〜６に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】 医学的治療において使用するための、請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物におけるムスカリン性レセプターによって媒介さ
    れる疾患の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１０のいずれかに記載
    の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 前記疾患が、尿失禁、慢性肺閉塞性疾患、ぜん息、唾液分
    泌過多、認知障害、視力障害または過敏性腸症候群である、請求項１３に記載の
    使用。
  15. 【請求項１５】 以下の式： 【化５】 の化合物、またはその塩。
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