DE60021282T2 - Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Ein Rezeptor ist eine biologische Struktur mit einer oder mehreren Bindedomänen, die reversibel mit einem oder mehreren Liganden komplexieren, wobei die Komplexierung biologische Konsequenzen hat. Rezeptoren können vollkommen außerhalb der Zelle (extrazelluläre Rezeptoren), innerhalb der Zellmembran (aber Abschnitte des Rezeptors in das extrazelluläre Milieu und das Cytosol präsentieren) oder vollkommen innerhalb der Zelle (intrazelluläre Rezeptoren) vorkommen. Sie können auch unabhängig von einer Zelle funktionieren (beispielsweise Gerinnselbildung). Die Rezeptoren innerhalb der Zellmembran erlauben es einer Zelle, mit dem Raum außerhalb ihrer Grenzen zu kommunizieren (das heißt Signalübertragung) als auch beim Transport von Molekülen und Ionen in die Zelle und aus der Zelle zu wirken.
  • Ein Ligand ist ein Bindepartner für einen spezifischen Rezeptor oder eine Rezeptorfamilie. Ein Ligand kann der endogene Ligand für den Rezeptor sein oder alternativ dazu ein synthetischer Ligand für den Rezeptor, wie ein Arzneimittel, ein Arzneimittelkandidat oder ein pharmakologisches Werkzeug.
  • Die Superfamilie der sieben Transmembranproteine (7-TMs), die auch G-Protein gekuppelte Rezeptoren (GPCRs) genannt wird, stellt eine der bedeutendsten Klassen an membrangebundenen Rezeptoren dar, die Veränderungen, welche außerhalb der Zellgrenzen passieren, in das Innere kommunizieren, was eine zelluläre Reaktion auslöst, wenn dies geeignet ist. Die G-Proteine beeinflussen nach einer Aktivierung eine große Vielzahl an stromabwärts liegenden Effektorsystemen, sowohl positiv als auch negativ (beispielsweise Ionenkanäle, Proteinkinasekaskaden, Transkription, Transmigration von Adhäsionsproteinen und dergleichen).
  • Muskarinische Rezeptoren sind Vertreter der G-Protein gekuppelten Rezeptoren, die sich aus einer Familie aus fünf Rezeptorsubtypen zusammensetzen (M1, M2, M3, M4 und M5) und durch den Neurotransmitter Acetylcholin aktiviert werden. Diese Rezeptoren sind auf mehreren Organen und Geweben weit verbreitet und für den Erhalt der zentralen und peripheren cholinergen Neurotransmission entscheidend. Die regionale Verteilung dieser Rezeptorsubtypen im Gehirn und anderen Organen wurde dokumentiert (T. I. Bonner et al., Science (Washington, D. C.) 1987, 237, 527–532, R. K. Goyal, J. Med. 1989, 321, 1022, E. C. Hulme et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990, 30, 633 und R. M. Eglen und S. S. Hegde, Drug, News, Perspect. 1997, 10 (8), 462–469). Beispielsweise setzt sich die glatte Muskulatur weitgehend aus M2 und M3 Rezeptoren zusammen, der Herzmuskel besteht großteils aus M2 Rezeptoren, und die Speicheldrüsen setzen sich großteils aus M3 Rezeptoren zusammen.
  • Es wurde festgestellt, dass die muskarinischen Rezeptoren bei Erkrankungen beteiligt sind, wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, irritables Darmsyndrom, Harninkontinenz, Rhinitis, krampfartige Colitis, chronische Cystitis und Alzheimersche Erkrankung, senile Demenz, Glaucom, Schizophrenie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Herzarrhythmie und Hypersalivationssydrome (A. Fisher, Invest. Drugs, 1997, 6 (10), 1395–1411, A. M. Martel et al., Drugs Future, 1997, 22 (2), 135–137, A. Graul und J. Castaner, Drugs Future, 1996, 21 (11), 1105–1108 und A. Graul et al., Drugs Future, 1997, 22 (7), 733–737).
  • Es wurde eine Vielzahl an Verbindungen mit antagonistischen Aktivitäten am muskarinischen Rezeptor verwendet, um diese Erkrankungen zu behandeln. Beispielswiese wird Oxybutinin zur Behandlung der Harndranginkontinenz verwendet und Dicyclomin wird zur Behandlung des irritablen Darmsyndroms verwendet. Jedoch haben diese Arzneimittel eine limitierte Brauchbarkeit, da sie Nebenwirkungen hervorrufen, wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen und Mydriasis.
  • Die EP 0 747 355 beschreibt bestimmte Verbindungen mit muskarinischer Rezeptorantagonistenaktivität.
  • Es besteht derzeit ein Bedarf für neue muskarinische Rezeptorantagonisten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Carbamatderivate, die muskarinische Rezeptorantagonisten und Agonisten sind und die zur Behandlung und Prävention der Erkrankungen brauchbar sind, die durch muskarinische Rezeptoren vermittelt werden (beispielsweise chronisch obstruktive Lungenerkrankung, chronische Bronchitis, irritables Darmsyndrom, Harninkontinenz und dergleichen).
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung, die eine Verbindung der Formel (I) ist L1-X-L2 worin
    L1 für eine Gruppe der Formel (a) steht
    Figure 00020001
    worin
    A für Phenyl oder Pyridyl steht,
    Rx steht für Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Acyl, Acylamino, Aminoacyloxy, Aryl, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl;
    R2 für Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl oder Phenyl steht,
    K für eine Bindung oder eine Methylengruppe steht,
    B für Pyrrolidin, Piperidin oder Hexahydroazepin steht,
    L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht
    Figure 00020002
    worin
    R46 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder einen Heterocyclus steht,
    R47 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Acyl, einen Heterocyclus oder -COOR50 steht, worin R50 für Alkyl steht, oder
    R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus zusätzlich dazu, dass er die später für einen Heterocyclus definierten optionalen Substituenten trägt, gegebenenfalls auch mit ein oder mehr (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl oder substituiertem Alkinyl substituiert sein kann, und
    R48 für eine kovalente Bindung steht, die das Stickstoffatom von (d) an X bindet,
    X für eine Gruppe der folgenden Formel steht -Xa-Z-(Ya-Z)m Yb-Z-Xa- worin
    m für eine ganze Zahl von 0 bis 20 steht,
    Xa bei jedem separaten Auftreten aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- oder einer kovalenten Bindung, worin R wie oben definiert ist,
    Z bei jedem separaten Auftreten aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Cycloalkylen, substituiertem Cycloalkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen, substituiertem Alkinylen, Cycloalkenylen, substituiertem Cycloalkenylen, Arylen, Heteroarylen, Heterocyclen oder einer kovalenten Bindung,
    Ya und Yb bei jedem separaten Auftreten aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR', -NR'-C(O)-O-, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)n-CR'R''-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- und einer kovalenten Bindung, worin n für 0, 1 oder 2 steht und
    R, R' und R'' bei jedem separaten Auftreten aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und einem Heterocyclus (vorzugsweise steht zumindest eines von Xa, Ya, Yb oder Z nicht für eine kovalente Bindung),
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Demnach liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00030001
    worin R2, A, K, Rx, B, X, R46 und R47 jede der hierin beschriebenen Bedeutungen aufweisen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (IVa)
  • Figure 00040001
  • Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umfasst.
  • Die Erfindung stellt auch ein synthetisches Zwischenprodukt bereit, das hierin offenbart ist.
  • Die Erfindung liefert auch eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in der medizinischen Therapie, wie auch zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch einen muskarinischen Rezeptor bei einem Säuger vermittelt wird.
  • Es wurde festgestellt, dass die gehinderten Carbamatverbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen, die ein tetra-substituiertes Atom aufweisen, das an den Carbamatsauerstoff gebunden ist, metabolisch stabiler sind als die Verbindungen, denen ein solches tetra-substituiertes Atom fehlt. Demnach haben die erfindungsgemäßen Verbindungen längere metabolische Halbwertszeiten und/oder eine längere Wirkdauer in vivo, was die Dosis, die zur Verabreichung benötigt wird, verringern kann oder die Wahrscheinlichkeit der Bildung von unerwünschten Metaboliten verringern kann.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Alle nicht definierten Ausdrücke haben die in der Technik bekannten Bedeutungen.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf einen einbindigen, verzweigten oder unverzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 1 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 10 Kohlenstoffatome und vor allem 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Dieser Ausdruck wird durch Gruppen beispielhaft dargestellt, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, Tetradecyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome in der Alkylkette gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt wurden, wie -O-, -S(O)n- (worin n für 0 bis 2 steht), -NR- (worin R für Wasserstoff oder Alkyl steht) und 1 bis 5 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und -NRaRb, worin Ra und Rb gleich oder verschiedenen sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und einem Heterocyclus. Dieser Ausdruck wird durch Gruppen beispielhaft dargestellt, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Sulfonamidoethyl, 2-Carboxyethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf eine zweibindige, verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 40 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und noch bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Dieser Ausdruck wird durch Gruppen beispielhaft dargestellt, wie Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), den Propylenisomeren (beispielsweise -CH2CH2CH2- und -CH(CH3)CH2-) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylengruppe, wie sie oben definiert ist, die 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Zusätzlich umfassen solche substituierte Alkylengruppen jene, worin 2 Substituenten an der Alkylengruppe verschmolzen oder fusioniert sind, um ein oder mehr Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylgruppen zu bilden, die mit der Alkylengruppe verschmolzen oder fusioniert oder kondensiert sind. Vorzugsweise enthalten solche verschmolzenen oder fusionierten oder kondensierten Gruppen 1 bis 3 fusionierte Ringstrukturen.
  • Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl", "Alkylaminoalkenyl" und "Alkylaminoalkinyl" bezieht sich auf die Gruppen RaNHRb-, worin Ra für eine Alkylgruppe steht, wie sie oben definiert ist und Rb für eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe steht, wie sie oben definiert ist. Solche Gruppen werden beispielhaft dargestellt durch 3-Methylaminobutyl, 4-Ethylamino-1,1-dimethylbutin-1-yl, 4-Ethylaminobutin-1-yl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkaryl" oder "Aralkyl" bezieht sich auf die Gruppen Alkylenaryl und substituiertes Alkylenaryl, worin Alkylen, substituiertes Alkylen und Aryl wie hierin definiert sind. Solche Alkarylgruppen werden beispielhaft dargestellt durch Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppen Alkyl-O-, Alkenyl-O-, Cycloalkyl-O-, Cycloalkenyl-O- und Alkinyl-O-, worin Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Alkinyl wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkoxygruppe sind Alkyl-O- und umfassen beispielsgemäß Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, sek-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppen substituiertes Alkyl-O-, substituiertes Alkenyl-O-, substituiertes Cycloalkyl-O-, substituiertes Cycloalkenyl-O- und substituiertes Alkinyl-O-, worin substituiertes Alkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkenyl und substituiertes Alkinyl wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Halogenalkoxy" bezieht sich auf Alkyl-O-Gruppen, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome an der Alkylgruppe durch eine Halogengruppe substituiert wurden und beispielsweise Gruppen umfassen, wie Trifluormethoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylalkoxy" bezieht sich auf die Gruppen -Alkylen-O-alkyl, Alkylen-O-substitituiertes Alkyl, substituiertes Alkylen-O-alkyl und substituiertes Alkylen-O-substituiertes Alkyl, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylen und substituiertes Alkylen wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkylalkoxygruppen sind Alkylen-O-alkyl und umfassen beispielsgemäß Methylenmethoxy (-CH2OCH3), Ethylenmethoxy (-CH2CH2OCH3), n-Propylen-isopropoxy (-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), Methylen-t-butoxy (-CH2-O-C(CH3)3) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylthioalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -Alkylen-S-alkyl, Alkylen-S-substituiertes Alkyl, substituiertes Alkylen-S-alkyl und substituiertes Alkylen-S-substituiertes Alkyl, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylen und substituiertes Alkylen wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkylthioalkoxygruppen sind Alkylen-S-alkyl und umfassen beispielsgemäß Methylenthiomethoxy (-CH2SCH3, Ethylenthiomethoxy (-CH2CH2SCH3), n-Propylen-iso-thiopropoxy (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), Methylen-t-thiobutoxy (-CH2SC(CH3)3) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf eine einbindige, verzweigte oder unverzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und vor allem 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 1 und vorzugsweise 1 bis 6 Stellen einer Vinyldoppelbindung. Bevorzugte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (-CH=CH2), n-Propenyl (-CH2CH=CH2), iso-Propenyl (-C(CH3)=CH2) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substitituiertes Alkenyl" bezieht sich auf eine Alkenylgruppe nach der obigen Definition mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclyloxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "Alkenylen" bezieht sich auf eine zweibindige, verzweigte oder unverzweigte, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatome und vor allem 2 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst und mindestens 1 und vorzugsweise 1 bis 6 Stellen einer Vinyldoppelbindung aufweist. Dieser Ausdruck wird durch Gruppen beispielhaft dargestellt, wie Ethenylen (-CH=CH-), die Propenylenisomere (beispielsweise -CH2CH=CH- oder -C(CH3)=CH-) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkenylen" bezieht sich auf eine Alkenylengruppe gemäß obiger Definition mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, welche besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclyloxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Zusätzlich umfassen solche substituierten Alkenylengruppen die, worin 2 Substituenten an der Alkenylengruppe kondensiert oder fusioniert sind, um ein oder mehr Cycloalkyl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl-, Aryl-, Heterocyclus- oder Heteroarylgruppen zu bilden, die an die Alkenylengruppe kondensiert oder fusioniert sind.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf einen einbindigen, ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 2 bis 40 Kohlenstoffatome, bevorzugter 2 bis 20 Kohlenstoffatome und vor allem 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und zumindest 1 und vorzugsweise 1 bis 6 Stellen einer Acetylenbindung (Dreifachbindung) enthält. Bevorzugte Alkinylgruppen umfassen Ethinyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkinyl" bezieht sich auf eine Alkinylgruppe gemäß obiger Definition mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "Alkinylen" bezieht sich auf einen zweibindigen, ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 40 Kohlenstoffatomen, bevorzugter 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und vor allem 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens 1 und vorzugsweise 1 bis 6 Acetylenbindungen (Dreifachbindungen). Bevorzugte Alkinylengruppen umfassen Ethinylen (-C≡C-), Propargylen (-CH2C≡C-) und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Alkinylen" bezieht sich auf eine Alkinylengruppe gemäß obiger Definition mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclyloxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "Acyl" betrifft die Gruppen HC(O)-, Alkyl-C(O)-, substituiertes Alkyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)-, substituiertes Cycloalkenyl-C(O)-, Aryl-C(O)-, Heteroaryl-C(O)- und Heterocyclus-C(O)-, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Acylamino" oder "Aminocarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR, worin jedes R unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht oder worin beide R Gruppen unter Bildung einer heterocyclischen Gruppe (beispielsweise Morpholino) zusammengenommen werden, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Aminoacyl" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)R, worin jedes R unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Aminoacyloxy" oder "Alkoxycarbonylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)OR, worin jedes R jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppen Alkyl-C(O)O-, substituiertes Alkyl-C(O)O-, Cycloalkyl-C(O)O-, substituiertes Cycloalkyl-C(O)O-, Aryl-C(O)O-, Heteroaryl-C(O)O- und Heterocyclus-C(O)O-, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Aryl,; Heteroaryl und Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (beispielsweise Phenyl) oder mehrfachen kondensierten oder anellierten (fusionierten) Ringen (beispielsweise Napthyl oder Anthryl). Bevorzugte Aryle umfassen Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Falls nichts anderes von der Definition für den Arylsubstituenten erwähnt wird, können solche Arylgruppen gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxyl, Carboxylalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl. Bevorzugte Arylsubstituenten umfassen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, wie sie auch oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "Arylen" bezieht sich auf den zweibindigen Rest, der sich von Aryl ableitet (einschließlich substituiertem Aryl), wie dies oben definiert ist und wird durch 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4-Phenylen, 1,2-Naphthylen und dergleichen beispielhaft dargestellt.
  • Der Ausdruck "Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NH2.
  • Der Ausdruck "substituiertes Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NRR, worin R jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclus, mit der Maßgabe, dass nicht beide R für Wasserstoff stehen.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl" oder "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppen "-C(O)O-Alkyl, "-C(O)O-substituiertes Alkyl", "-C(O)O-Cycloalkyl", "-C(O)O-substituiertes Cycloalkyl", "-C(O)O-Alkenyl", "-C(O)O-substituiertes Alkenyl", "-C(O)O-Alkinyl" und "-C(O)O-substituiertes Alkinyl", worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl und substituiertes Alkinyl wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen cyclischen Ring oder mehrfachen kondensierten Ringen. Solche Cycloalkylgruppen umfassen beispielsweise einzelne Ringstrukturen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclooctyl und dergleichen oder mehrfache Ringstrukturen, wie Adamantyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Cycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen, die 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, aufweisen, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclyloxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bezieht sich auf cyclische Alkenylgruppen mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen cyclischen Ring und zumindest einer Stelle einer internen oder inneren Doppelbindung. Beispiele für geeignete Cycloalkenylgruppen umfassen beispielsweise Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclooct-3-enyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "substituiertes Cycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylgruppen mit 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclyloxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf eine aromatische Gruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, innerhalb zumindest eines Rings (falls mehr als ein Ring vorhanden ist). Falls nichts anderes durch die Definition für den Heteroarylsubstituenten vorgegeben ist, können solche Heteroarylgruppen wahlweise mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Acyloxy, Hydroxy, Thiol, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkinyl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkenyl, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Acylamino, Alkaryl, Aryl, Aryloxy, Azido, Carboxyl, Carboxylalkyl, Cyano, Halogen, Nitro, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heterocyclus, Heterocyclooxy, Aminoacyloxy, Oxyacylamino, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl und Trihalogenmethyl. Bevorzugte Arylsubstituenten umfassen Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und Thioalkoxy. Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring (beispielsweise Pyridyl oder Furyl) oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen (beispielsweise Indolizinyl oder Benzothienyl). Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
  • Der Ausdruck "Heteroaralkyl" bezieht sich auf die Gruppen -Alkylen-Heteroaryl, worin Alkylen und Heteroaryl wie hierin definiert sind. Solche Heteroarylgruppen sind unter anderem beispielhaft dargestellt durch Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Indolylmethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heteroaryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Heteroaryl-O-.
  • Der Ausdruck "Heteroarylen" bezieht sich auf die zweibindige Gruppe, die sich von Heteroaryl (einschließlich substituiertem Heteroaryl) ableitet, wie dies oben definiert ist, und wird beispielhaft dargestellt durch die Gruppen 2,6-Pyridylen, 2,4-Pyridylen, 1,2-Chinolinylen, 1,8-Chinolinylen, 1,4-Benzofuranylen, 2,5-Pyridinylen, 2,5-Indolenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" bezieht sich auf eine einbindige, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit einem einzelnen Ring oder mehreren kondensierten Ringen mit von 1 bis 40 Kohlenstoffatomen und von 1 bis 10 Heteroatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel, Phosphor und/oder Sauerstoff im Ring. Falls nichts anderes von der Definition des heterocyclischen Substituenten angegeben wird, können solche heterocyclischen Gruppen wahlweise mit 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl und -SO2-Heteroaryl. Solche heterocyclischen Gruppen können einen einzelnen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Morpholino, Piperidinyl und dergleichen.
  • Beispiele für Stickstoffheteoaryle und Heterocyclen umfassen unter anderem Pyrrol, Thiophen, Furan, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, Indol, Indazol, Purin, Chinolizin, Isochinolin, Chinolin, Pthalazin, Naphthylpayridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, Carbazol, Carbolin, Phenanthridin, Acridin, Phenanthrolin, Isothiazol, Phenazin, Isoxazol, Phenoxazin, Phenothiazin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Indolin, Morpholin, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophen und dergleichen wie auch N-Alkoxy-Stickstoff-enthaltende Heterocyclen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclooxy" bezieht sich auf die Gruppe Heterocyclus-O-.
  • Der Ausdruck "Thioheterocyclooxy" bezieht sich auf die Gruppe Heterocyclus-S-.
  • Der Ausdruck "Heterocyclen" bezieht sich auf eine zweibindige Gruppe, die aus einem hierin definierten Heterocyclus gebildet wird, wie dies durch die Gruppen 2,6-Morpholino, 2,5-Morpholino und dergleichen beispielhaft dargestellt wird.
  • "Heteroarylamino" steht für einen fünfgliedrigen aromatischen Ring, worin ein oder zwei Ringatome für N stehen und die verbleibenden Ringatome für C stehen. Der Heteroarylaminoring kann zu einem Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylring fusioniert werden und kann wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogen, Cyano, Acyl, Amino, substituiertem Amino, Acylamino, -OR (worin R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Acyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroalkyl steht) oder -S(O)nR [worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht und R für Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n für 0 steht), Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Amino, Heterocyclo, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht]. Spezieller umfasst der Ausdruck Heteroarylamino unter anderem Imidazol, Pyrazol, Benzimidazol und Benzpyrazol, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • "Heterocycloamino" steht für eine gesättigte, monovalente, cyclische Gruppe mit 4 bis 8 Ringatomen, worin zumindest ein Ringatom für N steht und wahlweise ein oder zwei zusätzliche Ringheteroatome umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus N, O oder S(O)n (worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht), wobei die verbleibenden Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclolaminoring kann zu einem Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylring kondensiert oder fusioniert sein und kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogen, Cyano, Acyl, Amino, substituiertem Amino, Acylamino, -OR (worin R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Acyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht) oder -S(O)nR [worin n für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht und R für Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n für 0 steht), Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Amino, Heterocyclo, Aryl, Heteroraryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl steht]. Spezieller umfasst der Ausdruck Heterocycloamino unter anderem Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Indolino oder Thiomorpholino, ist aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck Heterocycloamino umfasst auch Chinuclidin, 1-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 1-Azabicyclo[3.2.1]octyl und die Derivate davon.
  • Der Ausdruck "Oxyacylamino" oder "Aminocarbonyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)NRR, worin jedes R unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder einen Heterocyclus steht, worin Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl und der Heterocyclus wie hierin definiert sind.
  • Der Ausdruck "spiro-gebundene Cycloalkylgruppe" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, die an einen anderen Ring über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das beide Ringe gemeinsam aufweist.
  • Der Ausdruck "Thiol" bezieht sich auf die Gruppe -SH.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxy" oder "Alkylthio" bezieht sich auf die Gruppe -S-Alkyl.
  • Der Ausdruck "substituiertes Thioalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -S-substituiertes Alkyl.
  • Der Ausdruck "Thioaryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Aryl-S-, worin die Arylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, die auch oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "Thioheteroaryloxy" bezieht sich auf die Gruppe Heteroaryl-S-, worin die Heteroarylgruppe wie oben definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierter Arylgruppen, wie sie ebenfalls oben definiert sind.
  • Bezüglich der obigen Gruppen, die einen oder mehrere Substituenten tragen, ist es natürlich verständlich, dass solche Gruppen keine Substitution oder Substitutionsmuster enthalten, die sterisch undurchführbar sind und/oder synthetisch nicht ausgeführt werden können. Zusätzlich umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle stereochemischen Isomere, die aus der Substitution dieser Verbindungen entstehen.
  • Falls nichts anderes angegeben ist, umfassen alle angegebenen Bereiche die angegebenen Endwerte.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze, die eine bestimmte biologische Wirksamkeit behalten und nicht biologisch oder auf andere Art unerwünscht sind. In vielen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bildung von Säure- und/oder Basensalzen durch die Anwesenheit von Amino und/oder Carboxylgruppen oder hierzu ähnlichen Gruppen in der Lage.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionsalze können aus anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Salze, die aus anorganischen Basen stammen, umfassen nur beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze; die von organischen Basen stammen, umfassen unter anderem, ohne darauf beschränkt zu sein, Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, wie Alkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, substituierte Alkylamine, Di(substituierte Alkylamine, Tri(substituierte Alkylamine, Alkenylamine, Dialkenylamine, Trialkenylamine, substituierte Alkenylamine, Di(substituierte Alkenyl)amine, Tri(substituierte Alkenyl)amine, Cycloalkylamine, Di(cycloalkyl)amine, Tri(cycloalkyl)amine, substituierte Cycloalkylamine, disubstituiertes Cycloalkylamin, trisubstituierte Cycloalkylamine, Cycloalkenylamine, Di(cycloalkenyl)amine, Tri(cycloalkenyl)amine, substituierte Cycloalkenylamine, disubstituiertes Cycloalkenylamin, trisubstituierfe Cycloalkenylamine, Arylamine, Diarylamine, Triarylamine, Heteroarylamine, Diheteroarylamine, Triheteroarylamine, heterocyclische Amine, diheterocyclische Amine, triheterocyclische Amine, gemischte Di- und Triamine, worin zumindest zwei der Substituenten an dem Amin unterschiedlich sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, einem Heterocyclus und dergleichen. Ebenfalls umfasst werden Amine, worin zwei oder drei Substituenten zusammen mit dem Aminostickstoff eine Heteocyclus- oder Heteroarylgruppe bilden. Beispiele für geeignete Amine sind unter anderem Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triisopropylamin, Tri-n-propylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, N-Alkylglucamine, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, Morpholin, N-Ethylpiperidin und dergleichen. Es sollte auch verständlich sein, dass andere carbocyclische Säureamide bei der Ausführung der Erfindung brauchbar wären, beispielsweise Carbonsäureamide, einschließlich Carboxamide, Niederalkylcarboxamide, Dialkylcarboxamide und dergleichen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aus anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Salze, die von organischen Säuren stammen, sind aus Säuren hergestellt, die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen umfassen. Salze, die von organischen Säuren stammen, sind aus Säuren hergestellt, die Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen umfassen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Kation" bezieht sich auf das Kation eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  • Der Ausdruck "Schutzgruppe" oder "Blockierungsgruppe" bezieht sich auf jede Gruppe, die bei einer Bindung an eine oder mehrere Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppen der Verbindungen (einschließlich der Zwischenprodukte hiervon) diese vor Reaktionen an diesen Gruppen bewahrt, wobei die Schutzgruppe durch herkömmliche chemische oder enzymatische Schritte abgespalten werden kann, um die Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppe wieder herzustellen. Die im einzelnen verwendete entfernbare Schutzgruppe ist nicht entscheidend und bevorzugte entfernbare Hydroxylschutzgruppen umfassen herkömmliche Substituenten, wie Allyl, Benzyl, Acetyl, Chloracetyl, Thiobenzyl, Benzyliden, Phenacyl, t-Butyldiphenylsilyl und jede andere Gruppe, die chemisch an einer Hydroxylfunktionalität eingeführt und später selektiv entweder durch chemische oder enzymatische Verfahren bei milden Bedingungen entfernt werden kann, die mit der Art des Produkts kompatibel sind. Bevorzugte entfernbare Thiolschutzgruppen umfassen Disulfidgruppen, Acylgruppen, Benzylgruppen und dergleichen. Bevorzugte entfernbare Aminoschutzgruppen umfassen herkömmliche Substituenten, wie t-Butoxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ), Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), Allyloxycarbonyl (ALOC) und dergleichen, die durch herkömmliche Bedingungen entfernbar sind, die mit der Art des Produkts kompatibel sind. Bevorzugte Carboxylschutzgruppen umfassen Ester, wie Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl etc., die durch milde Bedingungen entfernt werden können, welche mit der Art des Produkts kompatibel sind.
  • Der Ausdruck "gegebenenfalls" oder "optional" meint, dass das anschließend beschriebene Ereignis, der Umstand oder der Substituent vorkommen kann oder auch nicht, und dass die Beschreibung Umstände umfasst, bei denen dieses Ereignis oder dieser Umstand auftritt und Fälle, wo dies nicht der Fall ist.
  • Der Ausdruck "inertes organisches Lösemittel" steht für ein Lösemittel, das unter den Bedingungen der Reaktion inert ist, die in diesem Zusammenhang beschrieben sind, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, t-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Falls nichts anderes angegeben ist, sind die in den hierin beschriebenen Reaktionen verwendeten Lösemittel inerte Lösemittel.
  • Der Ausdruck "Behandlung" bezieht sich auf jede Behandlung eines pathologischen Zustands bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und umfasst:
    • (i) Prävention des pathologischen Zustands vor einem Auftreten bei einem Subjekt, das gegenüber diesem Zustand prädisponiert ist, bei dem aber bisher der Zustand nicht diagnostiziert wurde und demnach die Behandlung eine prophylaktische Behandlung für den Erkrankungszustand ist,
    • (ii) Hemmung des pathologischen Zustands, das heißt Anhalten der Entwicklung dessen,
    • (iii) Linderung des pathologischen Zustands, das heißt Verursachung einer Regression des pathologischen Zustands, oder
    • (iv) Linderung der Zustände, die durch den pathologischen Zustand vermittelt werden.
  • Der Ausdruck "pathologischer Zustand, der durch die Behandlung mit einem Liganden moduliert wird" umfasst alle Krankheitszustände (das heißt pathologische Zustände), von denen im Allgemeinen in der Technik bekannt ist, dass sie im Allgemeinen mit einem Liganden für die muskarinischen Rezeptoren brauchbar behandelt werden, und die Krankheitszustände, von denen festgestellt wurde, dass sie durch eine erfindungsgemäße Verbindung behandelt werden können. Solche Krankheitszustände umfassen beispielsweise die Behandlung eines Säugers, der von einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, einer chronischen Bronchitis, einem irritablen Darmsyndrom, einer Harninkontinenz und dergleichen betroffen ist.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge einer Verbindung, die ausreicht, um eine wie oben definierte Behandlung zu bewirken, wenn sie einem Säuger verabreicht wird, der einer solchen Behandlung bedarf. Die therapeutisch wirksame Menge wird in Abhängigkeit vom Patienten und des zu behandelnden Krankheitszustands, dem Gewicht und dem Alter des Patienten, der Schwere des Erkrankungszustands, der Art der Verabreichung und dergleichen variieren, was leicht durch einen Fachmann bestimmt werden kann.
  • Während die breiteste Definition der Erfindung in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben ist, können bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt sein. Spezielle und bevorzugte Bedeutungen für Reste, Substituenten und Bereiche dienen nur der Erläuterung; und sie schließen nicht andere definierte Bedeutungen oder andere Bedeutungen innerhalb der für die Reste und Substituenten definierten Bereiche aus.
  • Ein bevorzugter Wert für Rx ist Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, jedes gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 Alkoxy- oder Fluorsubstituenten.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für Rx ist (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, jedes gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Methoxy-, Ethoxy- oder Fluorsubstituenten.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für Rx ist (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Methoxy-, Ethoxy- oder Fluorsubstituenten.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für Rx ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, gegebenenfalls substituiert durch Methoxy oder Ethoxy oder durch 1 bis 3 Fluorsubstituenten.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für Rx ist Methyl, Ethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxymethyl, Formyl oder Acetyl.
  • Ein noch bevorzugterer Wert für Rx ist Methyl, Ethyl, Methoxymethyl, Fluormethyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl.
  • Ein besonders bevorzugter Wert für B ist Piperidin-4-yl, worin der Stickstoff an der Position 1 gegebenenfalls (a) an einen Linker gebunden ist.
  • Vorzugsweise steht L2 für eine Gruppe der Formel (d), worin R46 für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht, R47 für Alkyl, substituiertes Alkyl oder einen Heterocyclus steht, oder R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden.
  • Vorzugsweise steht L2 für eine Gruppe der Formel A1–A241, wie dies in der folgenden Tabelle gezeigt ist. L2 ist vorzugsweise über X an ein nicht-aromatisches Stickstoffatom (beispielsweise einen sekundären Aminostickstoff) von L2 gebunden.
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Vorzugsweise kann L2 auch eine Gruppe der Formel A301 bis A439 sein, wie in der folgenden Tabelle gezeigt. L2 ist vorzugsweise durch ein nicht-aromatisches Stickstoffatom (z.B. ein sekundäres Stickstoffatom) von L2 an X gebunden.
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Vorzugsweise kann L2 auch eine Gruppe der Formel A501 bis A590 sein, wie gezeigt in der folgenden Tabelle. L2 ist vorzugsweise durch ein nicht-aromatisches Stickstoffatom (z.B. ein sekundäres Stickstoffatom) von L2 an X gebunden.
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Eine bevorzugte Bedeutung für L2 ist A234, A363, A364, A153, A28, A324, A329, A562, A87 oder A239.
  • Eine bevorzugte Bedeutung für X ist Alkylen, das gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist, Alkylen, worin ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoffatom ersetzt wurden, -Alkylen-Phenylen-Alkylen-, worin der Phenylenring gegebenenfalls durch eine oder zwei Chlor- oder Fluorgruppen substituiert ist.
  • Eine weitere bevorzugte Bedeutung für X ist eine Alkylengruppe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) in der Alkylengruppe gegebenenfalls durch -O- ersetzt sind und worin die Kette gegebenenfalls am Kohlenstoff durch eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Hydroxylgruppen substituiert ist.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für X ist eine Alkylengruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) in der Alkylengruppe gegebenenfalls durch -O- ersetzt sind, und worin die Kette gegebenenfalls am Kohlenstoff durch eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Hydroxylgruppen substituiert ist.
  • Eine weitere bevorzugte Bedeutung für X ist Nonan-1,9-diyl, Octan-1,8-diyl, Propan-1,3-diyl, 2-Hydroxypropan-1,3-diyl oder 5-Oxanonan-1,9-diyl.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für X ist eine Gruppe der folgenden Formel
    Figure 00620001
    worin der Phenylring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Fluorgruppen substituiert ist. Eine weitere bevorzugte Bedeutung für X ist eine Gruppe der folgenden Formeln
  • Figure 00620002
  • Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R46 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder einen Heterocyclus steht, R47 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Acyl, einen Heterocyclus oder -COOR50 steht, worin R50 für Alkyl steht, oder R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der durch 1 bis 5 Substituenten substituiert sind, welche unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  • Eine bevorzugtere Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, welche besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 und Ra7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin zumindest eines von R46 und R47 einzeln oder R46 und R47 zusammengenommen für eine Gruppe stehen, die ein basisches Stickstoffatom umfasst (beispielsweise ein Stickstoffatom mit einem pKa von vorzugsweise mindestens etwa 5, bevorzugter mindestens etwa 6 oder vor allem mindestens etwa 7).
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 für einen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl, und R47 für Alkyl, substituiertes Alkyl, Acyl oder -COOR50 steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 für Alkyl steht, das durch eine Gruppe substituiert ist, die ein basisches Stickstoffatom umfasst (beispielsweise ein Stickstoffatom mit einem pKa von vorzugsweise mindestens etwa 5, bevorzugter mindestens etwa 6 oder vor allem mindestens etwa 7).
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 für Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, einem Heterocyclus, Heterocyclyloxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, NRaRb, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl und einem Heterocyclus.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 für einen Heterocyclus steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 5 Substitutenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin L2 für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R46 für 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl oder 3-Pyrrolidinyl steht, wobei R46 gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der ein Azakronenether ist (beispielsweise 1-Aza-12-krone-4, 1-Aza-15-krone-5 oder 1-Aza-18-krone-6).
  • Für eine Verbindung der Formel (Ia) ist eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen die, worin A für Phenyl oder Pyridin steht und K für eine Bindung steht.
  • Für eine Verbindung der Formel (Ia) ist eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen die, worin A für Phenyl oder Pyridin steht, R2 für Phenyl steht und K für eine Bindung steht.
  • Für eine Verbindung der Formel (Ia) ist eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen die, worin B eine der hierin angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
  • Allgemeine Syntheseschemata
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die in den folgenden Reaktionsschemata gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind entweder erhältlich von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., (Milwauke, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie oder Sigma (St. Louis, Missouri, USA) oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren gemäß Verfahren hergestellt, wie sie in Literaturstellen beschrieben sind, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Bände 1–15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1–5 und Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Bände 1–40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4. Ausgabe) und Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. 1989).
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Reaktion können erforderlichenfalls mittels herkömmlicher Techniken isoliert und gereinigt werden, die Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Solche Materialien können mittels herkömmlicher Mittel charakterisiert werden, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten.
  • Ferner ist es verständlich, dass wenn typische oder bevorzugte Verfahrensbedingungen (das heißt Reaktionstemperaturen, Zeiten, Molverhältnisse von Reaktanden, Lösemittel, Drücke usw.) angegeben sind, auch andere Verfahrensbedingungen verwendet werden können, falls nichts anderes angegeben ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können mit dem im einzelnen verwendeten Reaktanden oder Lösemitteln variieren, aber solche Bedingungen können durch den Fachmann durch Routineoptimierungsverfahren bestimmt werden.
  • Zusätzlich ist dem Fachmann bekannt, dass herkömmliche Schutzgruppen erforderlich sein können, um bestimmte funktionelle Gruppen vor unerwünschten Reaktionen zu bewahren. Die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe für eine bestimmte funktionelle Gruppe wie auch geeigneter Bedingungen zur Anbringung und Abspaltung sind in der Technik gut bekannt. Beispielsweise sind viele Schutzgruppen und ihre Anbringung und Entfernung in T. W. Greene und G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Zweite Ausgabe, Wiley, New York, 1991 und den dort angegebenen Literaturstellen beschrieben.
  • Diese Schemata sollen nur die Verfahren erläutern, durch welche die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und es können verschiedene Modifikationen in diesen Schemata erfolgen und vom Fachmann unter Bezugnahme auf diese Beschreibung vorgeschlagen werden.
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wie dies im Schema A dargestellt und beschrieben ist.
  • Schema A
    Figure 00660001
  • Eine Verbindung der Formel (I) wird durch die kovalente Verbindung von einem Äquivalent einer Verbindung der Formel 1 mit einer Verbindung der Formel 2, worin X für einen wie hierin definierten Linker steht, FG1 für eine funktionelle Gruppe steht, FG2 für eine funktionelle Gruppe steht, die zu FG1 komplementär ist, PG für eine Schutzgruppe steht und FG2PG für eine geschützte funktionelle Gruppe steht, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (II) hergestellt. Die Abspaltung der Schutzgruppen von der funktionellen Gruppe am Linker, gefolgt von der Umsetzung einer entsprechenden Verbindung 3 mit einem Äquivalent der Verbindung 4 liefert dann eine Verbindung der Formel (I). Die zur Verbindung der Verbindungen 1 und 4 mit der Verbindung 2 und 3 verwendeten Reaktionsbedingungen hängen von der Art der funktionellen Gruppen an den Verbindungen 1, 2, 3 und 4 ab, die wiederum vom Typ der gewünschten Verbindung abhängt. Beispiele der funktionellen Gruppen und der Reaktionsbedingungen, die zur Bildung einer spezifischen Bindung verwendet werden können, sind im Folgenden beschrieben.
  • Tabelle I Repräsentative komplementäre Bindungschemie
    Figure 00660002
  • Die Reaktion zwischen einer Carbonsäure entweder des Linkers oder des Liganden und eines primären oder sekundären Amins des Liganden oder des Linkers in Gegenwart von geeigneten, gut bekannten Aktivierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid führt zur Bildung einer Amidbindung, die den Liganden kovalent an den Linker bindet; die Reaktion zwischen einer Amingruppe entweder des Linkers oder des Liganden und einem Sulfonylhalogenid des Liganden oder des Linkers in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen, führt zur Bildung einer Sulfonamidbindung, die kovalent den Liganden an den Linker bindet; und die Reaktion zwischen einem Alkohol und einer Phenolgruppe entweder des Linkers oder des Liganden und einem Alkyl- oder Arylhalogenid des Liganden oder des Linkers in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen führt zur Bildung einer Etherbindung, die den Liganden kovalent an den Linker bindet.
  • Geeignete Dihydroxyl- und Dihalogenausgangsmaterialien, die zur Einführung einer Gruppe X in eine erfindungsgemäße Verbindung brauchbar sind, werden in der folgenden Tabelle gezeigt. Vorzugsweise wird ein Alkohol mit einem Liganden, der eine Abgangsgruppe trägt, unter Bildung einer Etherbindung umgesetzt, während eine Dihalogenverbindung vorzugsweise mit einem Amin des Liganden unter Bildung eines substituierten Amins umgesetzt wird.
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Typischerweise weist eine Verbindung, die zur Verwendung als Ligand ausgewählt wurde, zumindest eine funktionelle Gruppe auf, wie eine Amino-, Hydroxyl-, Thiol- oder Carboxylgruppe und dergleichen, die es erlaubt, die Verbindung einfach an den Linker zu kuppeln. Verbindungen, die eine solche Funktionalität aufweisen, sind entweder in der Technik bekannt oder können durch Routinemodifikationen von bekannten Verbindungen mittels herkömmlicher Reagenzien und Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (a), worin A für Phenyl, Pyridyl und dergleichen steht, kann hergestellt werden, wie dies in EP 0 747 355 A und von R. Naito et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46 (8), 1286 beschrieben wurde.
  • Schema B
    • L1-H + Ra-X-L2 → (I)
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin L1 einen Stickstoff umfasst, der an X gebunden ist, kann durch die Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel L1-H, worin -H an den Stickstoff gebunden ist, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel Ra-X-L2 hergestellt werden, worin X und L2 eine der hierin definierten Bedeutungen aufweisen und Ra für eine geeignete Abgangsgruppe steht. Geeignete Abgangsgruppen und Bedingungen zur Alkylierung eines Amins sind in der Technik bekannt (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). Beispielsweise kann Ra für Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Iod), Methylsulfonyl, 4-Tolylsulfonyl, Mesyl oder Trifluormethylsulfonyl stehen.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel L1-H bereit, die die Verbindung der Formel L1-H ist:
  • Figure 00780001
  • Die Verbindung der Formel L1-H kann auch alkyliert werden durch Behandlung mit einem Aldehyd der Formel L2-V-CHO (worin -V-CH2- äquivalent ist zu -X-), unter reduktiven Alkylierungsbedingungen. Die Reagenzien und Bedingungen, die geeignet sind zur Ausführung der reduktiven Alkylierung von einem Amin sind im Stand der Technik bekannt (z.B. s. Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
  • Schema C
    • L1-X-Ra + H-L2 → (I)
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin L2 für einen Stickstoff umfasst, der an X gebunden ist, kann durch die Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel L2-H, worin -H an den Stickstoff gebunden ist, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel L1-X-Ra hergestellt werden, worin X und L1 eine der hierin definierten Bedeutungen aufweisen und Ra für eine geeignete Abgangsgruppe steht, hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen und Bedingungen zur Alkylierung eines Amins sind in der Technik bekannt (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York). Beispielsweise kann Ra für Halogen (beispielsweise Chlor, Brom oder Iod), Methylsulfonyl, 4-Tolylsulfonyl, Mesyl oder Trifluormethylsulfonyl stehen.
  • Die Verbindung der Formel L2-H kann auch durch die Behandlung mit einem Aldehyd der Formel L1-V-CHO (worin -V-CH2- dem -X- entspricht) unter reduktiven Alkylierungsbedingungen alkyliert werden. Die Reagenzien und Bedingungen, die zur Ausführung der reduktiven Alkylierung eines Amins geeignet sind, sind in der Technik bekannt (siehe beispielsweise Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Structure, 4. Ausgabe, 1992, Jerry March, John Wiley & Sons, New York).
  • Es ist verständlich, dass die Alkylierungsreaktionen in den Schemata B und C gegebenenfalls mittels geeignet geschützten Derivaten von L1-H, L2-H, L1-X-Ra, Ra-X-L2, L1-V-CHO und L2-V-CHO ausgeführt werden können. Geeignete Schutzgruppen wie auch Bedingungen für ihre Einführung und Entfernung sind in der Technik bekannt (siehe beispielsweise T. W. Greene, P. G. M. Wutz, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.). Daher kann eine Verbindung der Formel (I) auch durch die Befreiung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) von der/den Schutzgruppe(n) hergestellt werden, die eine oder mehrere Schutzgruppen trägt.
  • Kombinatorische Synthese
  • Die Verbindungen der Formel (I) können bequem mittels kombinatorischer Syntheseverfahren hergestellt werden (beispielsweise kombinatorischer Syntheseverfahren in Festphase und Lösungsphase), die in der Technik bekannt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) mittels kombinatorischer Verfahren hergestellt werden, wie denen, die in der WO 99/64043 A beschrieben sind.
  • Brauchbarkeit, Tests und Verabreichung
  • Brauchbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind muskarinische Rezeptorantagonisten oder Agonisten. Eine bevorzugte Subgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind muskarinische M2 Rezeptorantagonisten: Demnach sind die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zur Behandlung und Prävention der Erkrankungen brauchbar, die durch diese Rezeptoren vermittelt werden, wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, irritables Darmsyndrom, Harninkontinenz, Rhinitis, krampfartige Colitis, chronische Cystitis und Alzheimersche Erkrankung, senile Demenz, Glaucom, Schizophrenie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Herzarrhythmie, Hypersalivationssydrome und dergleichen.
  • Tests
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Hemmung eines muskarinischen Rezeptors (beispielsweise des M2 oder M3 Subtyps) kann durch eine Vielzahl von auf dem Gebiet bekannten in vitro Tests und in vivo Tests gezeigt werden oder kann mittels eines Tests gezeigt werden, der in den späteren biologischen Beispielen 1–6 gezeigt ist.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Wenn sie als Pharmazeutika verwendet werden, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Diese Verbindungen können auf eine Vielzahl von Arten verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intravesikulär und intranasal. Diese Verbindungen sind sowohl als injizierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam. Solche Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine oder mehrere hierin beschriebene Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten oder Lutschpastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im Wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im Wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im Wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, steriles Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe oder Süßungsmittel und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,001 bis etwa 1 g, gewöhnlich etwa 0,1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 1 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsformen" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält. Vorzugsweise wird die obige Verbindung der Formel (I) mit nicht mehr als 20 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugter nicht mehr als etwa 15 Gewichtsprozent verwendet, wobei der Rest aus pharmazeutisch inerten Träger(n) besteht.
  • Der Wirkstoff ist im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam und wird gewöhnlich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung und deren relativer Aktivität, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen.
  • Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff unter Bildung einer festen Präformulierungszusammensetzung gemischt, die ein homogenes Gemisch einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Bei der Bezeichnung der Präformulierungszusammensetzungen als homogen ist gemeint, dass der Wirkstoff gleichmäßig durch oder in der Zusammensetzung verteilt ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichmäßig wirksame Einheitsdosierungsformen aufgeteilt werden kann, wie Tabletten, Pillen und Kapseln. Diese feste Präformulierung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs aufgeteilt, die 0,1 bis 500 mg des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die Tabletten oder Pillen der vorliegenden Erfindung können beschichtet oder anders zusammengesetzt oder kompoundiert werden, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die den Vorteil der verlängerten Wirkung ergibt. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierung und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Hülle über die erstere vorhanden ist. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht getrennt werden, die dazu dient, eine Zersetzung im Magen zu verhindern und es der inneren Komponente erlaubt, intakt in das Duodenum zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden. Es kann eine Vielzahl an Materialien für solche enterischen Lagen oder Beschichtungen verwendet werden, wie Materialien, die mehrere polymere Säuren und Gemische aus polymeren Säuren mit solchen Materialien umfassen, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
  • Die flüssigen Formen, worin die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet werden können, umfassen wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, wie Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokusnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel.
  • Zusammensetzungen zur Inhalation oder Insufflation umfassen Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren, wässrigen oder organischen Lösemitteln oder Gemischen hiervon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, wie dies oben beschrieben ist. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Respirationsweg für einen lokalen oder systemischen Effekt verabreicht. Zusammensetzungen in bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Lösemitteln können durch die Verwendung von inerten Gasen vernebelt werden. Vernebelte Lösungen können direkt aus der Vernebelungsvorrichtung eingeatmet werden oder die Vernebelungsvorrichtung kann an eine Gesichtsmaske, ein Zelt oder eine intermittierende Beatmungsmaschine mit positivem Druck angebracht werden. Die Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen verabreicht werden, die die Formulierung in einer geeigneten Art und Weise abgeben.
  • Beispiele
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele werden angegeben, um es dem Fachmann zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung noch klarer zu verstehen und anzuwenden. Sie sollten nicht so aufgefasst werden, dass sie den Umfang der Erfindung beschränken, sollten aber hierfür erläuternd und repräsentativ sein.
  • In den folgenden Beispielen haben die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. Falls nichts anderes angegeben wird, sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Falls eine Abkürzung nicht definiert ist, hat sie eine allgemein anerkannte Bedeutung.
    g = Gramm
    mg = Milligramm
    min = Minute
    ml = Milliliter
    mmol = Millimol
  • Synthesebeispiele
  • Beispiel 1
  • Synthese von 4-Methylpiperidin-4-yl-N-(2-biphenylyl)carbamat
  • Stufe 1
  • N-Benyzl-4-piperidon (2 g, 10,6 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde entgast. Nach einem Kühlen des Reaktionsgemischs auf –78°C, wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (7 ml von 3 M Lösung in Tetrahydrofuran, 21,2 mmol) über eine Spritze. über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man auf 0°C erwärmen, und rührte dann 2 h lang. Ammoniumchlorid (60 ml, 0,2 M) wurde langsam zugegeben, um die Umsetzung der Reaktion zu stoppen oder zu quenschen. Die Lösung wurde basisch gemacht bis zu einem pH von 12 und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und konzentriert, um N-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin in quantitativer Ausbeute bereitzustellen.
  • Stufe 2
  • N-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin (7,14 g, 34,8 mmol) wurde kombiniert mit Biphenyl-2-isocyanat in einem 40 ml Hochdruckrohr ohne Lösemittel. Das Rohr wurde mit Kappen verschlossen und ein Berstschild wurde aufgestellt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad unter Rühren auf 70°C über einen Zeitraum von 12 h erhitzt. Ethylacetat wurde nach dem Kühlen zugegeben, und die organische Phase wurde mit gesättigtem Bicarbonat, Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, um 4-Hydroxy-4-methylpiperidin (10 g, 36%) bereitzustellen.
  • Stufe 3
  • 4-Hydroxy-4-methylpiperidin (0,2 g, 0,5 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst, und Stickstoffgas wurde kräftig durch die Lösung geperlt über einen Zeitraum von 10 min. Palladiumhydroxid (Pearlmans Katalysator, 50 mg) und Chlorwasserstoffsäure (50 μl, 37%) wurden unter einem Strom von Stickstoff zugegeben. Ein Ballon, der Wasserstoffgas enthielt, wurde bereitgestellt, und die Lösung lies man 12 h rühren. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert und dann zwischen Ethylacetat und 0,1 N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 4-Methylpiperidin-4-yl-N-(2-biphenylyl)carbamat in quantitativer Ausbeute bereitzustellen.
  • Gemäß der oben beschriebenen Verfahren aber unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Verbindungen der Erfindung (Formel (VI)), die in der Tabelle A unten aufgeführt sind, hergestellt. Sofern es nicht anders angegeben ist, ist in den folgenden Tabellen A und B das L2 durch das sekundäre, nicht aromatische Amin von L2 an X gebunden.
  • Tabelle A
    Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Gemäß den oben beschriebenen Verfahren aber unter Austausch der geeigneten Ausgangsmaterialien, werden die in der Tabelle B angegebenen Verbindungen der Erfindung (Formel (VII)) hergestellt. Tabelle B
    Figure 00840002
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    • # X ist an den Pyridylstickstoff gebunden; Gebundenes *X ist gebunden an das sekundäre Amin von A103; **X ist gebunden an das tertiäre Amin von A103; @X ist befestigt an dem Pyrrolidinylstickstoff
  • Formulierungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt.
  • Beispiel 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 25,0
    Mikrokristalline Cellulose 200,0
    Kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt.
  • Beispiel 3
  • Es wird eine Trockenpulverformulierung zur Inhalation hergestellt, die die folgenden Bestandteile enthält:
    Inhaltsstoff Gewicht-%
    Wirkstoff 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt, und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben.
  • Beispiel 4
  • Tabletten, die jeweils 30 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in sterilem Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1,0 mg
    Gesamt 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 120 mg wiegen.
  • Beispiel 5
  • Kapseln, die jeweils 40 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Gesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt.
  • Beispiel 6
  • Zäpfchen, die jeweils 25 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen wurden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt.
  • Beispiel 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Wirkstoff pro 5,0 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%) Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Geschmacksstoff und Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Der Wirkstoff, die Saccharose und der Xanthangummi, werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Beispiel 8
  • Eine Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Inhaltsstoff Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt.
  • Beispiel 9
  • Eine Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 5,0 mg
    Maisöl 1,0 ml
  • Eine weitere bevorzugte Formulierung, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, verwendet Transdermalverabreichungsvorrichtungen ("Patches"). Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A vom 11. Juni 1991, das hierin einverleibt ist. Solche Patches oder Pflaster können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
  • Andere geeignete Formulierungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können in Remington's Pharmaceutical Sciences gefunden werden, das von E. W Martin (Mack Publishing Company, 18. Ausgabe, 1990) herausgegeben wird.
  • Biologische Beispiele
  • Beispiel 1
  • In vitro Bindungstest für den muskarinischen M2 Rezeptor
  • Die Bindungsaktivität an den muskarinischen M2 Rezeptor der erfindungsgemäßen Verbindungen wird folgendermaßen getestet:
    SF9 Zellmembranen, die den humanen muskarinischen M2 Rezeptor enthalten, erhält man von NEN (Boston, MA). In Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen werden acht serielle Fünffachverdünnungen mit der zu testenden Verbindung hergestellt, wobei die höchste Konzentration typischerweise 4 μM beträgt (das Vierfache der Endkonzentration). Zu 100 μl der Verdünnung der Verbindung werden 150 μl M3 Rezeptormembranpräparation in PBS/1,0 mM MgCl2/pH 7,4 gegeben. 50 μl an radioaktiv markiertem 3,2 nM 3H-N-Methylscopolamin werden zugegeben. Das Gesamtvolumen in jeder Vertiefung beträgt 300 μl. Die Filterplatte wird mit 0,3% PEI für mindestens 15 Minuten vorher blockiert und dann zweimal mit 200 μl PBS gewaschen. Die Testplatte wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur mit leichtem Schütteln inkubiert. Der Inhalt der Testplatte wird dann auf eine Filterplatte überführt und dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Etwa 40 μl Scintillationsflüssigkeit werden zu jeder Vertiefung gegeben, dann kann die Platte für 2 Stunden stehen und wird dann mittels eines Packard Topcount NXT ausgezählt. Die Auszählung wird typischerweise für 1 Minute pro Vertiefung mittels eines Standardprotokolls auf einem Packard Top Counter ausgeführt. Die Rohdaten werden in eine Standardgleichung mit 4 Parametern eingegeben, die im Folgenden angegeben ist und man erhält einen IC50 oder HK50 Wert. Y = (a – d)/(1 + (x/c)b) + d,worin Y = cpm, a = Gesamtbindung, b = Steigung, c = HK50 (IC50), x = [Verbindung], d = unspezifische Bindung.
  • Die repräsentativen Verbindungen der Erfindung haben pKb Werte von mehr als 6 und HK50 (IC50)-Werte von weniger als etwa 50 μm.
  • Es wird ein ähnliches Protokoll verwendet, um humane muskarinische M1, M3, M4 und M5 Rezeptoraktivität zu messen.
  • Beispiel 2
  • In vitro Bindungstest am muskarinischen Rezeptor vom Rattenherz
  • Die Bindungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen am muskarinischen Geweberezeptor (Rattenherz) wird folgendermaßen getestet.
  • Bezüglich muskarinischem Rezeptor angereicherte Membranen werden aus ganzen Herzen isoliert (Pelfreeze laboratories). Rattenherzgewebe wird typischerweise folgendermaßen hergestellt. 25 μl an eiskaltem Puffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 bei pH 7,5) mit "vollständigem" Proteaseinhibitorcocktail, der von Boehringer Mannheim bezogen wurde, wird in ein Oakridge-Röhrchen gegeben. Zum Röhrchen werden dann 2 g Rattenherz (bezogen von Harlan) gegeben. Der Inhalt des Röhrchens wird dann in einen Wheatonglaszylinder überführt und mittels eines Polytronhomogenisiergeräts (Einstellung 22, 2 × 15 Sekunden) homogenisiert und dann in das Oakridge-Röhrchen zurücktransferiert und für 10 Minuten bei 1500 g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und dann für 20 Minuten bei 45 000 g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt, und das Pellet wird in 5 ml Puffer resuspendiert und in einen Wheaton Glaszylinder überführt. Dieses Material wird dann mittels eines Glasteflonhomogenisiergeräts vom Pottertyp mit 7 bis 8 Durchgängen homogenisiert. Das Material wird dann in ein Oakridge-Röhrchen überführt und das Gesamtvolumen wird auf 25 ml gebracht. Dieses Material wird dann für 20 Minuten bei 45 000 g zentrifugiert, und das Pellet wird in 2 ml Puffer mittels 2 Passagen durch ein Teflonhomogenisiergerät resuspendiert und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert.
  • Es wird ein Protokoll verwendet, das zu dem ähnlich ist, welches zur Bindung des klonierten Rezeptors verwendet wird: Acht serielle Fünffachverdünnungen werden mit der zu testenden Verbindung hergestellt, wobei die höchste Konzentration typischerweise 4 μM beträgt (das Vierfache der Endkonzentration). Zu 50 μl der Verdünnung der Verbindung in einer Testplatte mit 96 Vertiefungen wird eine geeignete Menge an Herzmembran der Ratte gegeben (gewöhnlich 12,5 μl Membranpräparation in 87,5 μl an 20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 bei pH 7,5). Die Menge an Membran hängt im Allgemeinen von den Ergebnissen der Signaloptimierung ab und reicht von 6,25–12,5 μl. Zuletzt werden 50 μl an 2,12 nM an 3H-N-Methylscopolamin als radioaktiver Ligand zugegeben. Das Gesamtvolumen in jeder Vertiefung beträgt 200 μl. Die Filterplatte wird mit 0,3% PEI für mindestens 15 Minuten vorher blockiert und dann zweimal mit 200 μl PBS gewaschen. Die Testplatte wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur mit leichtem Schütteln inkubiert. Der Inhalt der Testplatte wird dann auf eine Filterplatte überführt und dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Etwa 40 μl Scintillationsflüssigkeit werden zu jeder Vertiefung gegeben, dann kann die Platte für 2 Stunden stehen und wird dann mittels eines Packard Topcount NXT ausgezählt. Die Auszählung wird typischerweise für 1 Minute pro Vertiefung mittels eines Standardprotokolls auf dem Packard Counter ausgeführt. Die Daten werden an normale Isothermen angepasst und die Werte für die Hemmkonstanten werden herausgerechnet. Repräsentative Verbindungen der Erfindung haben pKb Werte von mehr als 6 und haben HK50 (IC50)-Werte von weniger als etwa 50 μM.
  • Es wird ein ähnliches Verfahren verwendet, um die muskarinische Rezeptorbindung an die submaxillare Drüse, die Rattenblase, die submandibulare Drüse der Ratte, das Meerschweinchenherz, die submaxillare Drüse des Meerschweinchens, die Meerschweinchenblase und die submandibulare Drüse des Meerschweinchens wie auch ähnliche Humangewebe zu messen.
  • Beispiel 3
  • In vitro Bindungstest an M3 der Rattenblase
  • Die Blase enthält sowohl muskarinische M2 als auch M3 Rezeptoren. Das Verhältnis beträgt typischerweise 4:1 M2:M3. Um die Bindung der Testverbindungen an eines von M2 oder M3 zu messen, wird das andere mit einem reversiblen Liganden blockiert, der selektiv an diesen Rezeptor bindet. Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren für die Bindung an M3 der Blase.
  • Die Membrane aus der Rattenblase werden auf ähnliche Weise zu der hergestellt, die zur Isolierung der obigen Herzmembran verwendet wird. Acht serielle Fünffachverdünnungen werden mit der zu testenden Verbindung in Verbindungsverdünnungspuffer (20 mM HEPES/100 mM NaCl/10 mM MgCl2/4 μM Methoctramin) hergestellt, wobei die höchste Konzentration typischerweise 4 μM beträgt (das Vierfache der Endkonzentration). Die Konzentration an Methoctramin reicht aus, um > 99% des M2 Rezeptors der Blase zu blockieren, aber weniger als 40% des M3 Rezeptors der Blase. Zu 50 μl der Verdünnung der Verbindung in einer Testplatte mit 96 Vertiefungen wird eine geeignete Menge an Herzmembran der Ratte gegeben (gewöhnlich 25 μl Membranpräparation in 75 μl an 20 mM HEPES, 100 mM NaCl/10 mM MgCl2 bei pH 7,5). Die Menge an zugegebener Membran hängt im Allgemeinen von den Ergebnissen der Signaloptimierung ab und reicht von 12,5–25. Zuletzt werden 50 μl an 2,12 nM an 3H-N-Methylscopolamin Verbindungsverdünnungspuffer zugegeben. Das Gesamtvolumen in jeder Vertiefung beträgt 200 μl. Die Endkonzentration an Methoctramin beträgt 2 μM. Die Filterplatte wird mit 0,3% PEI für mindestens 15 Minuten vorher blockiert und dann zweimal mit 200 μl PBS gewaschen. Die Testplatte wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur mit leichtem Schütteln inkubiert. Der Inhalt der Testplatte wird dann auf eine Filterplatte überführt und dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Etwa 40 μl Scintillationsflüssigkeit werden zu jeder Vertiefung gegeben, dann kann die Platte für 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird dann mittels eines Packard Topcount NXT ausgezählt. Die Auszählung wird typischerweise für 1 Minute pro Vertiefung mittels eines Standardprotokolls auf einem Packard Counter ausgeführt. Die Daten werden an normale Isothermen angepasst, und die Werte für die Hemmkonstanten werden herausgerechnet. Repräsentative Verbindungen der Erfindung haben HK50 (IC50)-Werte von weniger als etwa 500 μM.
  • Es wird ein ähnliches Verfahren verwendet, um die Bindung an M2 der Blase zu messen, aber in diesem Fall werden 2 μM Darifenacin verwendet, um > 99% des M3 Rezeptors zu blockieren, aber M2 nur minimal.
  • Beispiel 4
  • Ex vivo Kontraktionstest der Rattenblase
  • Die Fähigkeit der Testverbindung zur Hemmung der cholinerg stimulierten Blasenkontraktion wird folgendermaßen getestet.
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten, die 250–300 g wiegen, werden durch eine CO2 Überdosis getötet. Die Blase wird entfernt und in eine Petrischale gegeben, die Krebs-Henseleit Lösung bei Raumtemperatur enthält. Die Apex- und Dombereiche der Blase werden verworfen, und das verbleibende Gewebe wird in längliche Streifen geschnitten (4 aus jeder Ratte). Die Streifen werden in einem Organbad unter einer Ruhespannung von 0,5 g montiert, das Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C enthält. Diese Gewebe können sich für 60 Minuten äquilibrieren (Waschschritte bei 0, 30 und 60 Minuten). Die Spannung wird auf 1 g eingestellt, wie dies erforderlich ist. Es wird eine kummulative Konzentrations-Antwort-Kurve gegenüber Carbachol 10–8 M bis 10–5 M (beispielsweise) in dreifach zunehmenden Stufen) für jedes Gewebe erstellt. Die Gewebe werden dann alle 5 Minuten für 30 Minuten gewaschen und die Spannung wird wieder auf 1 g eingestellt. Nach zusätzlichen 30 Minuten wird muskarinischer Antagonist (typischerweise 1 × 10–7 M) oder Träger zugegeben. Dreißig Minuten nach einer Zugabe des Antagonisten oder des Trägers wird eine kummulative Konzentrations-Antwort-Kurve gegenüber Carbachol (10–8 M bis 10–3 M (beispielsweise)) erstellt. Die Daten aus jeder Konzentrations-Antwort-Kurve werden als Prozentsatz der maximalen Kontraktion gegenüber Carbachol ausgedrückt. Es werden die EC50 Werte berechnet. Die Konzentrationsverhältnisse werden berechnet, wobei jede spontane. Verschiebung im Kontrollgewebe berücksichtigt wird. Für kompetitive Antagonisten wird der pKb Wert mittels der folgenden Gleichung berechnet:
  • Figure 00940001
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung haben pKb Werte von mehr als 5.
  • Beispiel 5
  • In vivo Salivationstest der Ratte
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten, die 250–300 g wiegen, werden mit Pentobarbital betäubt (60 mg/kg i.p.). Die Ratten werden in einem Winkel von 20° auf eine geheizte Decke gelegt. Es wird ein Tupfer in den Mund der Ratte gegeben. Der muskarinische Antagonist oder der Träger wird i.v. über die Schwanzvene verabreicht. Nach 5 Minuten wird Oxotremorin (0,3 mg/kg) s.c. verabreicht. Der Tupfer wird verworfen und durch einen vorher gewogenen Tupfer ersetzt. Dann wird für 15 Minuten Speichel gesammelt. Nach 15 Minuten wird der Tupfer gewogen und der Gewichtsunterschied wird verwendet, um die antisekretorische Kraft der Antagonisten zu berechnen. Die Daten werden an normale Isothermen angepasst und die ID50 Werte werden herausgerechnet.
  • Beispiel 6
  • In vivo Blasentest
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten, die 250–300 g wiegen, werden mit Urethan (1,3 g/kg i.p.), Inactin (25 mg/kg i.p.) und Xylazin (4 mg i.p.) betäubt. Die Jugularvene (oder Femoralvene) wird isoliert und ligiert und es wird eine kleiner Schnitt distal zur Ligation in die Vene gemacht. Ein Katheter (Mikro-Renathanschlauch (0,014 mm ID × 0,033 mm OD), der mit Salzlösung gefüllt ist, wird in die Vene eingeführt und mit einem Bindfaden an der Stelle gesichert. Die Trachea wird isoliert, und es wird ein kleines Loch zwischen zwei der Ringe gemacht. Es wird ein Schlauch (1,57 mm ID × 2,08 mm OD) in die Trachea eingeführt und mit einem Nähfaden an der Stelle gehalten. Der Schnitt wird verschlossen, wobei der Schlauch exponiert bleibt. Die Tracheotomie soll das Tier davor bewahren, seinen eigenen Speichel nach einer Verabreichung von Oxotremorin zu aspirieren. Der Bauch wird rasiert und dann mit Ethanol gereinigt. Ein sagitaler Mittellinienschnitt wird in die Haut und die Muskelschichten des unteren Bauchs vorgenommen. Die Blase wird exponiert und die mit Salzlösung gefüllte Kanüle (22 Gauge Nadel ist an einen Druckumwandler mit einem PE90 Schlauch angeschlossen) wird in den Apex der Blase in den distalsten Teil der Blase eingeführt. Die Blase wird zurück in den Peritonealraum gegeben. Die Blase wird manuell entleert, indem man die Kanüle abzieht und den Inhalt auslaufen lässt, bis die Blase einen Durchmesser von etwa 1 cm aufweist. Der Schnitt wird mit einem Nähfaden zuerst in der Muskelschicht und dann in der Haut verschlossen, um die Blase feucht und warm zu halten. Der auf der Hautoberfläche exponierte Teil der Kanüle wird festgenäht um ihn an dieser Stelle zu halten. Nach 15 Minuten wird Oxotremorin (0,3 mg/kg, s.c., Ausgangsgewicht) injiziert. Nach 10 Minuten (oder bis sich die Grundlinie stabilisiert hat) wird eine Testverbindung oder ein Referenzstandard an Atropin mit einer Dosis i.v. injiziert, die 0,005–0,01 mg/kg des Ausgangsgewichts entspricht, die eine 30–70% Abnahme im intraluminalen Druck verursacht. Nach 5 Minuten wird eine hohe Dosis Atropin mit 0,1 mg/kg i.v. injiziert, um den wahren 100% Hemmpunkt zu etablieren.
  • Zur Datenanalyse wird die Oxotremorinreaktion (Nullhemmung) durch Messen des mittleren Drucks 1 Minute vor der Injektion des Antagonisten bestimmt. Dann wird der mittlere Druck, um die Hemmung durch den Antagonisten zu bestimmen, von 1 Minute bis 2 Minuten nach der Antagonistverabreichung gemessen. Falls der Druck nach 1 Minute nicht nachgelassen hat, wird eine Wartezeit begonnen, bis er stabil ist und dann wird eine 1 Minutenprobe des Mittelwerts genommen. Um letztlich den wahren 100% Hemmpunkt zu bestimmen, wird der mittlere Druck nach 1 Minute und bis zu 2 Minuten nach der Provokation mit der hohen Atropindosis gemessen. Die prozentuale Hemmung durch den Antagonisten kann durch das Verhältnis von 0 bis 100% Werten bestimmt werden.
  • Die Formel ist: Oxotremorinmittelwert – Behandlungsmittelwert × 100 Oxotremorinmittel – Atropinmittel
  • Zusätzlich kann die Aktivität einer erfindungsgemäßen Verbindung auf andere Gewebe durch Screeningprotokolle bestimmt werden, die in der Technik bekannt sind. Beispielsweise kann die Untersuchung der erhöhten locomotorischen Aktivität (Test für eine ZNS Penetration) ausgeführt werden, wie er von M. L. Sipos et al., (1999) Psychopharmacology 147 (3): 250–256 beschrieben ist, wobei eine Untersuchung der Effekte einer Verbindung auf die gastrointestinale Motilität ausgeführt werden kann, wie dies von D. I. Macht und J. Barba-Gose (1931), J. Am. Pharm. Asspoc 20: 558–564 beschrieben ist. Eine Untersuchung der Effekte einer Verbindung auf den Pupillendurchmesser (Mydriasis) kann ausgeführt werden, wie dies von M. Parry, B. V. Heathcote (1982), Life Sci. 31: 1465–1471 beschrieben ist; und eine Untersuchung der Effekte der Verbindungen auf die Blase beim Hund kann ausgeführt werden, wie dies von D. T. Newgreeen et al., (1996), J. Urol. 155: 600A beschrieben ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung können eine Selektivität für ein oder mehrere Gewebe gegenüber anderen Geweben haben. Beispielsweise zeigen erfindungsgemäße Verbindungen, die zur Behandlung der Harninkontinenz brauchbar sind, eine stärkere Aktivität im Test von Beispiel 6 als im Test von Beispiel 5.
  • Bevorzugte Verbindungen, die zur Behandlung der Harninkontinenz und dem irritablen Darmsyndrom brauchbar sind, haben eine größere Antagonistaktivität am M2 Rezeptor als am M3 Rezeptor oder den anderen muskarinischen Rezeptoren.
  • Bevorzugte Verbindungen, die zur Behandlung einer unerwünschten Salivation brauchbar sind, haben eine größere Antagonistenaktivität am M3 Rezeptor als am M2 Rezeptor oder den anderen muskarinischen Rezeptoren.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00970001
    worin A steht für Phenyl oder Pyridyl; Rx steht für Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl, Acyl, Acylamino, Aminoacyloxy, Aryl, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkylsulfonyl oder Alkylsulfinyl; R2 steht für Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl oder Phenyl; K steht für eine Bindung oder eine Methylengruppe; B steht für Pyrrolidin, Piperidin oder Hexahydroazepin; R46 steht für Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl oder einen Heterocyclus; R47 steht für Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Acyl, einen Heterocyclus oder -COOR50, wobei R50 steht für Alkyl, oder R46 und R47 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Azido, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxyl, Carboxyalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Nitro, -SO-Alkyl, -SO-substituiertem Alkyl, -SO-Aryl, -SO-Heteroaryl, -SO2-Alkyl, -SO2-substituiertem Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl, X steht für eine Gruppe der Formel: -Xa-Z-(Ya-Z)m-Yb-Z-Xa- worin m steht für eine ganze Zahl von 0 bis 20; Xa bei jedem Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR- oder einer kovalenten Bindung, Z bei jedem Auftreten ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylen, substituiertem Alkylen, Cycloalkylen, substituiertem Cycloalkylen, Alkenylen, substituiertem Alkenylen, Alkinylen, substituiertem Alkinylen, Cycloalkenylen, substituiertem Cycloalkenylen, Arylen, Heteroarylen, Heterocyclen oder einer kovalenten Bindung; Ya und Yb bei jedem getrennten Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR', -NR'-C(O)-O-, -N=C(R'')-NR'-, -NR'-C(R'')=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R''-, -S(O)nNR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- und einer kovalenten Bindung; wobei n für 0, 1 oder 2 steht; und R, R' und R'' bei jedem getrennten Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Alkinyl, substituiertem Alkinyl, Aryl, Heteroaryl und einem Heterocyclus; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von Xa, Ya, Yb oder Z nicht für eine kovalente Bindung steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für Phenyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel aufweist:
    Figure 00980001
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Rx für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Methoxy, Ethoxy oder Fluorsubstituenten.
  5. Verbindung der Ansprüche 1 bis 3, worin X für Alkylen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch ein, zwei oder drei Hydroxygruppen; Alkylen, worin ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Sauerstoffatom; -Alkylen-Phenylen-Alkylen-, worin der Phenylenring gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder zwei Chlor- oder Fluorgruppen.
  6. Verbindung der Ansprüche 1 bis 3, worin X für Nonan-1,9-diyl, Octan-1,8-diyl, Propan-1,3-diyl, 2-Hydroxypropan-1,3-diyl oder 5-Oxanonan-1,9-diyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, worin R46 steht für 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl oder 3-Pyrrolidinyl, wobei R46 gegebenenfalls substituiert ist durch ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  8. Verbindung der Ansprüche 1 bis 6, worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Cycloalkenyl, substituiertem Cycloalkenyl, Acyl, Acylamino, Acyloxy, Amino, substituiertem Amino, Aminoacyl, Aminoacyloxy, Oxyaminoacyl, Cyano, Halogen; Hydroxyl, Keto, Thioketo, Carboxylalkyl, Thioaryloxy, Thioheteroaryloxy, Thioheterocyclooxy, Thiol, Thioalkoxy, substituiertem Thioalkoxy, einem Heterocyclus, Heterocyclooxy, Hydroxyamino, Alkoxyamino, Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkinyl und substituiertem Alkinyl.
  9. Verbindung der Ansprüche 1 bis 6, worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Stickstoffkronenether bilden.
  10. Verbindung der Ansprüche 1 bis 6, worin R46 und R47 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe bilden der Formel:
    Figure 00990001
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei einer medizinischen Therapie.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von einer Erkrankung, die vermittelt wird durch einen Muskarinrezeptor bei einem Säuger.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung für Urininkontinenz, chronische obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, Hypersalivation, eine kognitive Störung, verschwommenes Sehen oder irritables Darmsyndrom steht.
  15. Verbindung der Formel:
    Figure 00990002
    oder ein Salz davon.
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