JP2010525058A - ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第４級アンモニウム化合物 - Google Patents

ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用な第４級アンモニウム化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、塩もしくは両性イオンの形の式：（Ｉ）

［式中、Ｒ１〜６、ａ、ＺおよびＱは、本明細書に定義のとおりである］の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。これらの化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を調製する方法および例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息などの肺障害を治療するために、このような化合物を用いる方法を提供する。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストまたは抗コリン活性を有する第４級アンモニウム化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含んでなる薬学的組成物、それらを調製する方法および肺障害を治療するために使用する方法に関する。
技術水準
肺障害または呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息は、世界中で何百万という人々を苦しめ、このような障害は、罹患率および死亡率の主要原因である。ムスカリン受容体アンタゴニストは、気管支保護的効果を提供することがわかっており、従って、このような化合物は、ＣＯＰＤおよび喘息などの呼吸器障害を治療するのに有用である。ムスカリン受容体アンタゴニストは、このような障害を治療するために用いられる場合は、通常、吸入によって投与される。しかし、吸入によって投与される場合でさえ、相当な量のムスカリン受容体アンタゴニストが、全身循環に吸収されることが多く、これが、口渇、瞳孔散大および心血管の副作用などの全身の副作用をもたらす。さらに、多くの吸入されたムスカリン受容体アンタゴニストは、比較的短期間の作用を有し、１日当たり数回投与されることが必要である。このような複数回の毎日の投与計画は、都合が悪いだけでなく、必要とされる頻繁な投与スケジュールのための患者のノンコンプライアンスによる不適当な治療という重大な危険も引き起こす。
したがって、新規ムスカリン受容体アンタゴニストの必要性が存在する。特に、高い効力を有し、吸入によって投与された場合に全身の副作用が減少した、長期の作用期間を有し、それによって１日１回または１週間に１回の投薬さえも可能になるムスカリン受容体アンタゴニストの必要性が存在する。さらに、受容体に対する高い親和性および長い受容体半減期を有するムスカリン受容体アンタゴニストの必要性が存在する。このような化合物は、ＣＯＰＤおよび喘息などの肺障害を治療するために特に有効であり、一方で口渇および便秘などの副作用を低減または排除することが期待される。
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストまたは抗コリン活性を有する新規第４級アンモニウム化合物を提供する。本発明の化合物は、関連化合物と比較して、その他の特性の中でも、ｈＭ２およびｈＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対して改善された結合親和性を有し、より長い受容体半減期を有し、より大きな治療域を有し、またはより大きな効力を有することがわかっている。したがって、本発明の化合物は、肺障害を治療するための治療薬として有用であり、有利であることが期待される。
本発明の一態様は、塩または両性イオンの形の、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜３アルキレン−ＳＣＨ３、−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ３は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１が−Ｃ３〜９シクロアルキルである場合には、Ｒ３は、−Ｃ３〜９シクロアルキル基上の炭素原子と二重結合を形成し得るか；または−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって、次式
の基を形成し：
ａは、０または１〜３の整数であり；各Ｒ４は、フルオロおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、−Ｃ１〜５アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンＣ３〜５シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；またはＲ６は、Ｒ５と一緒になって−Ｃ３〜５アルキレン−を形成し；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ１−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＺ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ３−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＺ３−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＺ４）−から選択され；ここで、ＲＺ１は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；ＲＺ２およびＲＺ３は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択されるか、またはＲＺ２およびＲＺ３は、一緒になって、−Ｃ２〜４アルキレン−または−Ｃ２〜３アルケニレン−を形成し；ＲＺ４は、−Ｃ１−４アルキルおよびベンジルから選択され；
Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ここで、Ｒ１中の−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＲ２中のアリールは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１〜５個のＲ基で、場合により置換されていてもよく、；各Ｒａは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；Ｑ中のアリールは、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜５個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；Ｒ、Ｒ３〜６、Ｚ、ＱおよびＲＱ中の、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびシクロアルキル基は各々、１〜５個のフルオロ原子で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の−ＣＨ２−基は各々、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、フルオロおよびフェニルから独立に選択される、１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい］
で示される化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、次式ＩＩ：
［式中、Ｘ−は、製薬上許容される酸のアニオンであり；Ｒ１〜６、ａ、ＺおよびＱは、式Ｉについて定義のとおりである］
を有する第４級アンモニウム化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
式Ｉの化合物の中でも、特に注目される化合物は、１００ｎＭ以下の、Ｍ３受容体サブタイプとの結合に対する阻害解離定数（Ｋｉ）を有するもの、特に、５０ｎＭ以下のＫｉを有するもの、より特には、１０ｎＭ以下のＫｉを有するもの、さらにより特には、１．０ｎＭ以下のＫｉを有するもの有するものである。
本発明の別の態様は、製薬上許容される担体と、本発明の化合物とを含んでなる薬学的組成物に関する。このような組成物は、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤およびそれらの組み合わせなどのその他の治療薬を場合により含んでいてもよい。したがって、本発明のさらなる別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性薬剤と、製薬上許容される担体とを含んでなる。本発明の別の態様は、本発明の化合物と、第２の活性薬剤とを含んでなる活性薬剤の組み合わせに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤（複数可）とともに、または別個に製剤され得る。別個に製剤される場合には、製薬上許容される担体は、さらなる薬剤（複数可）とともに含まれ得る。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組み合わせ、本発明の化合物と、第１の製薬上許容される担体とを含んでなる第１の薬学的組成物；および第２の活性薬剤と、第２の製薬上許容される担体とを含んでなる第２の薬学的組成物を含んでなる組み合わせに関する。この発明はまた、例えば、第１および第２の薬学的組成物が別個の薬学的組成物であるような薬学的組成物を含有するキットに関する。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有し、従って、ムスカリン受容体を遮断することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療するための治療薬として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、患者に、気管支拡張をもたらす量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、患者において気管支拡張をもたらす方法を対象とする。本発明はまた、患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患または喘息などの肺障害を治療する方法を対象とする。本発明の別の態様は、哺乳類に、ムスカリン受容体を拮抗する量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、哺乳類においてムスカリン受容体を拮抗する方法に関する。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有するので、このような化合物はまた、研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、研究ツールとして本発明の化合物を使用する方法に関し、この方法は、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施することを含んでなる。また、本発明の化合物を使用して、新規化合物を評価できる。したがって、本発明の別の態様は、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップ（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時のいずれかで実施される）と、（ｃ）ステップ（ａ）から得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）から得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含んでなる、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関する。例示的生物学的アッセイとして、哺乳類における、ムスカリン受容体結合アッセイおよび気管支保護アッセイが挙げられる。本発明のさらに別の態様は、ムスカリン受容体を含んでなる生物系またはサンプルを調べる方法を対象とし、この方法は、（ａ）生物系またはサンプルを、本発明の化合物と接触させるステップと、（ｂ）生物系またはサンプルに対する本化合物によって引き起こされる効果を調べるステップとを含んでなる。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用な方法および中間体を対象とする。したがって、本発明の別の態様は、（ａ）式１の化合物を式２の化合物と反応させるステップまたは式１’の化合物を式２’の化合物と反応させて、式３の化合物を作製するステップおよび式３の化合物を、Ｒ６基を含有する有機基質と反応させるステップ、または（ｂ）式４の化合物を式２の化合物を反応させるステップ、または（ｃ）式４の化合物を式５の化合物と反応させて、式６の化合物を作製するステップおよび式６の化合物を式７の化合物と反応させるステップおよび塩または両性イオンの形の生成物を回収して式Ｉの化合物を提供するステップを含んでなり、式１，１’、２，２’および３〜７の化合物が、本明細書に定義されるとおりである、本発明の化合物を調製する方法に関する。その他の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法のいずれかによって調製される生成物を対象とする。
本発明のさらに別の態様は、医薬、特に、肺障害（慢性閉塞性肺疾患および喘息など）を治療するために、気管支拡張をもたらすために、哺乳類においてムスカリン受容体を拮抗するために有用である医薬の製造のための本発明の化合物の使用を対象とする。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明のその他の態様および実施形態は、本明細書に開示されている。
本発明は、塩または両性イオンの形の次式Ｉ：
を有する化合物またはその製薬上許容される塩を対象とする。より具体的には、本発明は、次式ＩＩ：
［式中、Ｘ−は、製薬上許容される酸のアニオンである］
を有する第４級アンモニウム化合物またはその製薬上許容される塩を対象とする。用語「第４級アンモニウム化合物」とは、ＮＨ４ −イオンの４個の水素原子のすべてが、有機基によって置換されている、水酸化アンモニウムまたはアンモニウム塩から誘導される化合物を指す。
本明細書で用いる場合、用語「本発明の化合物」とは、式Ｉの化合物ならびにＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅおよびＩＩｆなどの式で例示される種を含むものとする。本発明の化合物は、第４級アンモニウム塩であり、最先端の方法論、例えば、イオン交換クロマトグラフィーを用いて種々の塩の形の間で変換できる。また、本化合物は、溶媒和物の形で得ることができ、このような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。したがって、当業者ならば、本明細書における化合物への言及、例えば、「本発明の化合物」への言及は、特に断りのない限り、式Ｉの化合物への、ならびにその化合物の任意の製薬上許容される塩の形および製薬上許容される溶媒和物への言及を含むと認識するであろう。
本発明の化合物は、１以上のキラル中心を含む場合があり、そのためいくつかの立体異性体の形で存在し得る。このようなキラル中心が存在する場合には、本発明は、特に断りのない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）、立体異性体が豊富な混合物などを対象とする。化学構造が、任意の立体化学を用いずに表される場合は、このような構造によって、すべてのあり得る立体異性体が包含されると理解される。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、化合物のすべてのあり得る立体異性体を含むものとする。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示される、または名づけられている場合には、特に断りのない限り、当業者によって、本発明の組成物中に少量のその他の立体異性体が、全体として組成物の有用性が、このようなその他の異性体の存在によって消されない限りは、存在し得ると理解されるであろう。個々の鏡像異性体は、例えば、適したキラル固定相または支持体を用いるキラルクロマトグラフィーを含む当技術分野で周知の多数の方法によって得る、または、それらをジアステレオマーに化学的に変換し、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの従来手段によりジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）を分離し、次いで、元の鏡像異性体を再生することによって得ることができる。さらに、適用可能な場合には、特に断りのない限り、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体の形およびトポイソマーの形が、本発明の範囲内に含まれる。
特に、式Ｉの化合物は、以下の部分式（明確にするために、任意の置換基は含まずに示されている）：
中、記号＊によって示される炭素原子にキラル中心を含む。
本発明の一実施形態では、記号＊によって同定される炭素原子は、（Ｒ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって同定される炭素原子で（Ｒ）立体配置を有するか、またはこの炭素原子で（Ｒ）立体配置を有する立体異性体の形が豊富である。別の実施形態では、記号＊によって同定される炭素原子は、（Ｓ）立体配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって同定される炭素原子で（Ｓ）立体配置を有するか、または、この炭素原子で（Ｓ）立体配置を有する立体異性体の形が豊富である。
本発明の化合物ならびにそれらの合成において使用される化合物はまた、同位体標識された、すなわち、１個以上の原子が、天然において主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子が豊富である化合物を含み得る。式Ｉの化合物に組み込んでもよい同位体の例として、例えば、それだけには限らないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏが挙げられる。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有することがわかっている。本発明の化合物は、関連化合物と比較して、それらの特性の中でも、ｈＭ２およびｈＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対して改善された結合親和性を有し、より長い受容体半減期を有し、より大きな効力をすることがわかっているおり、肺障害を治療するための治療薬として有用であることが期待される。
本発明の化合物を名づけるために本明細書において使用される命名法は、本明細書において実施例に示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれている。
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例示するものとし、その他の実施形態を排除するものでもなく、本発明の範囲を制限するものでもない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいと表すことは、特に断りのない限り、決して、本発明からその他の値または置換基を排除するものではない。
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１−３アルキレン−ＳＣＨ３、−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などの−Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２などの−Ｃ２〜６アルケニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨなどの−Ｃ２〜６アルキニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３などの−Ｃ１〜３アルキレン−ＳＣＨ３である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルおよびシクロペンチルなどの−Ｃ３〜９シクロアルキルである。−Ｃ３〜９シクロアルキル基は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３および−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１〜５個のＲ基で場合により置換されていてもよく；ここで、各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され；各ＲｂおよびＲｃは独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される。一実施形態では、−Ｃ３〜９シクロアルキル基は、非置換である。各Ｒ基は、存在する場合には、結合されている−Ｃ３〜９シクロアルキル環の任意の位置であり得る。２個以上のＲ置換基が存在する、すなわち、ａが、２、３、４または５である場合には、置換基は、同一炭素原子上にあっても、異なる炭素原子上にあってもよい。一実施形態では、Ｒは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）および−ＯＲｌａ（例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ）から独立に選択される。前記のＲ中のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ中のこれらの基に言及する場合には、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃ部分中に存在し得るこのような基はいずれも言及されるということは理解されよう。例えば、Ｒ１は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルまたは−ＯＲａ（式中、Ｒａは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである）などの−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
別の実施形態では、Ｒ１は、チオフェン（例えば、２−チオフェンおよび３−チオフェン）などのヘテロアリールである。
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基である。特定の一実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたはナフタレニルなどのアリール基であり；別の実施形態では、Ａｒはフェニルである。特定の一実施形態では、Ｒ２は、チオフェン（例えば、２−チオフェンおよび３−チオフェン）などのヘテロアリール基である。Ｒ２中のアリールは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａおよび−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１〜５個のＲ基で置換されていてもよい。各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、-Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される。各ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される。前記のＲ中のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ２中のこれらの基に言及する場合には、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃ部分中に存在し得るこのような基はいずれも言及されるということは理解されよう。特定の一実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、非置換である。別の実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、−Ｃ１〜４アルキル、（例えば、−ＣＨ３）、ハロ（例えば、フルオロ）および−ＯＲ３（式中、ＲａはＨまたは−ＣＨ３などの−Ｃ１〜４アルキルである）から独立に選択される１または２個のＲ基で置換されている。特定の一実施形態では、Ｒ２はフェニルであり、１個のフルオロ原子で置換されている。
Ｒ３は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択され、ここで、アルキレン基は、１〜５個のフルオロ原子で場合により置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよび−ＯＨから選択される。別の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。あるいは、Ｒ１が−Ｃ３〜９シクロアルキルである場合は、Ｒ３は、−Ｃ３〜９シクロアルキル基上の炭素原子と二重結合を形成し、実施形態は以下として表され得る：
特定の一実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ３は、シクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成する。
さらに別の実施形態では、−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって次式：
の基を形成する。このような一実施形態では、Ｒ３はＨである。
窒素含有環は、環中に３〜６個の炭素原子を有してもよく、したがって、以下のように表される：
この描写は、以下の窒素含有環：
を含むものとする。特定の一実施形態では、窒素含有環は以下である：
ａの値は、０、１、２または３であり、さらにより詳しくは、０または１である。一実施形態では、ａは０である。
各Ｒ４は、存在する場合には、フルオロおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。２個以上のＲ４置換基が存在する、すなわち、ａが２または３である場合には、置換基は、同一炭素原子上にあっても、異なる炭素原子上にあってもよい。例示的Ｒ４ 基として、それだけには限らないが、メチル、エチルおよびフルオロが挙げられる。Ｒ４中のアルキル基は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。例えば、Ｒ４は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり得る。
Ｒ５は、−Ｃ１〜５アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンＣ３〜５シクロアルキルから選択される。前記のＲ５中のアルキル、アルキレンおよびシクロアルキル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ３などの−Ｃ１〜５アルキルである。
Ｒ６は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択される。Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。例示的−Ｃ１〜３アルキル基として、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−（ＣＨ２）２ＣＨ３が挙げられる。例示的−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル基として、−ＣＨ２−シクロプロピルが挙げられる。例示的−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ基として、−（ＣＨ２）２ＯＨが挙げられる。例示的−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基として、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３が挙げられる。例示的−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ基として、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２が挙げられる。あるいは、Ｒ６は、Ｒ５と一緒になって、−Ｃ３〜５アルキレン−を形成する。前記のＲ６中のアルキル、アルキレンおよびシクロアルキル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ６中のこれらの基に言及する場合には、Ｒ６ａおよびＲ６ｂ部分中に存在し得るこのような基はいずれも言及されるということは理解されよう。
Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ１−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＺ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ３−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＺ３−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＺ４）−から選択される。一実施形態では、Ｚは、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される。ＲＺ１は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択される。特定の一実施形態では、ＲＺ１は、水素である。ＲＺ２およびＲＺ３は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される。あるいは、ＲＺ２およびＲＺ３は、一緒になって、−Ｃ２〜４アルキレン−または−Ｃ２−３アルケニレン−を形成する。特定の一実施形態では、ＲＺ２およびＲＺ３は、両方とも水素である。ＲＺ４は、−Ｃ１〜４アルキルおよびベンジルから選択される。一実施形態では、ＲＺ４は、−ＣＨ３などの−Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、ＲＺ４はベンジルである。前記のＺ中のアルキル、アルキレン、アルケニレンおよびシクロアルキル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｚ中のこれらの基に言及する場合には、ＲＺ１、ＲＺ２，およびＲＺ３部分中に存在するこのような基も言及されるということは理解されよう。
窒素含有環を第４級窒素と接続するリンカーは、結合（０個の炭素原子）であってもよく、１個の炭素原子を有していてもよく、したがって、−（ＣＨ２）０〜１−または−Ｃ０〜１アルキレン−として命名できる。特定の一実施形態では、このリンカーは、結合である。別の実施形態では、このリンカーは、１個の炭素原子を含む。
第４級窒素とＺ部分を接続するリンカーは、１〜４個の炭素原子を含み、したがって、−（ＣＨ２）１〜４−または−Ｃ１〜４アルキレン−として命名できる。−（ＣＨ２）１−４−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、フルオロおよびフェニルから独立に選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい。一実施形態では、−（ＣＨ２）１〜４−中の１個の−ＣＨ２−基は、−ＯＨまたはフェニルで場合により置換されていてもよい。
第４級窒素およびＺ部分と組み合わせたこれら２種のリンカーは、−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）−（ＣＨ２）１〜４−Ｚ−として表すことができ、窒素含有環およびＱ部分間の連結部分を形成する。具体的な実施形態では、−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）−（ＣＨ２）１〜４−Ｚ−は、以下のうちの１種から選択される：−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）４−、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）４−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−［（ＣＨ２）２ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］−（ＣＨ２）２−および−Ｎ（ＣＨ３）［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］−（ＣＨ２）２−。
Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらの用語は本明細書に定義されるとおりである。一実施形態では、Ｑは、フェニルなどのアリール基である。別の実施形態では、Ｑは、チエニル（例えば、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル）、フラニル、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピラゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−３−イル）およびテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）およびピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル）から選択されるヘテロアリール基である。
Ｑがアリール基である場合には、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜５個のＲＱ基で置換されていてもよい。別の実施形態では、各ＲＱは、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。例示的ハロ基として、フルオロ、クロロおよびブロモが挙げられる。例示的−Ｃ１〜４アルキル基として、−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３ならびに−ＣＦ３などのフルオロ置換アルキル基が挙げられる。例示的−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ基として、−ＯＨおよび−（ＣＨ２）２−ＯＨが挙げられる。例示的−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ基として、−ＣＯＯＨ（カルボキシ）および−ＣＨ２ＣＯＯＨ（カルボキシメチル）が挙げられる。例示的−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基として、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３（メトキシカルボニル）が挙げられる。例示的−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基として、−ＯＣＨ３ならびに−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）などのフルオロ置換アルコキシ基が挙げられる。例示的−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル基として、−Ｓ−ＣＨ３が挙げられる。例示的−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３が挙げられる。例示的−Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキル基として、−Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
２個以上のＲＱ置換基が存在する場合には、置換基は、同一環原子上にあっても、異なる環原子上にあってもよい。前記のＱ中のアルキルおよびアルキレン基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｑ中のこれらの基に言及する場合には、ＲＱ部分中に存在するこのような基も言及されるということは理解されよう。一実施形態では、Ｑは非置換である。別の実施形態では、Ｑは、１個のＲＱ基で置換されており；別の実施形態では、ＲＱは、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択される。別の実施形態では、Ｑは、２個のＲＱ基で置換されており；別の実施形態では、各ＲＱは、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。
Ｘ−は、製薬上許容される酸のアニオンである。用語「製薬上許容される酸のアニオン」とは、製薬上許容される酸のアニオン性対イオンを指すよう使用される。製薬上許容される無機酸の例として、例示として、限定するものではないが、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸および水酸化物が挙げられる。製薬上許容される有機酸の例として、例示として、限定するものではないが、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などが挙げられる。一実施形態では、製薬上許容される酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ｐ−クロロ安息香酸、クエン酸、ジフェニル酢酸、ギ酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸およびトリフェニル酢酸から選択される。別の実施形態では、製薬上許容される酸は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびトリフルオロ酢酸から選択される。一実施形態では、アニオンは、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ブロミド、ブチレート、クロリド、ｐ−クロロベンゾエート、シトレート、ジフェニルアセテート、ホルメート、フルオリド、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、ヨーダイド、ラクテート、マレート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、ホスフェート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トリフルオロアセテート、ビ−およびトリフェニルアセテートから選択される。さらに別の実施形態では、アニオンは、ブロミド、ヨーダイドおよびトリフルオロアセテートから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩまたはＩＩを有し：Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜３アルキレン−ＳＣＨ３、−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ３は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１が−Ｃ３〜９シクロアルキルである場合には、Ｒ３は、−Ｃ３〜９シクロアルキル基上の炭素原子と二重結合を形成し得るか；または−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって、次式：
の基を形成し；ａは０であり；Ｒ５は−Ｃ１〜５アルキルであり；Ｒ６は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚは、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であり；ここで、Ｒ２中のアリールは、−Ｃ１〜４アルキル、ハロおよび−ＯＲａから独立に選択される１〜２個のＲ基で場合により置換されていてもよく；各Ｒａは、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；Ｑ中のアリールは、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；ＲＱ中の各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基は、−ＯＨおよびフェニルから選択される基で場合により置換されていてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩまたはＩＩを有し：Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が−ＯＨである場合は、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択され；またはＲ２がフェニルであり、Ｒ３がＨである場合は、Ｒ１は−シクロプロピルであり；またはＲ２がフェニルであり、Ｒ３が、シクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成する場合は、Ｒ１はシクロペンチルであり；またはＲ２がチオフェニルであり、Ｒ３が−ＯＨである場合は、Ｒ１はシクロペンチルまたはチオフェニルであり；または−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって次式：
の基を形成し；ａは０であり；リンカー−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）−（ＣＨ２）１〜４−Ｚ−は、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−および−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑは、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ２中のフェニルは、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜２個のＲ基で場合により置換されていてもよく；Ｑ中のフェニルは、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３および−ＯＨから独立に選択される１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの第４級アンモニウム化合物は、次式ＩＩａ：
［式中、Ｒ１〜６、ａ、Ｚ、ＱおよびＸ−は、式Ｉについて定義のとおりである］
で具体化される種およびその製薬上許容される塩である。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチルおよびチオフェニルから選択され；Ｒ２は、フェニルおよびチオフェニルから選択され；Ｒ３は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１がシクロペンチルである場合には、Ｒ３は、シクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成し得；または−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって次式：
の基を形成し；ａは０であり；Ｒ５は−ＣＨ３であり；Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３，および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚは、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑは、フェニル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピロール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；ここで、Ｒ２中のフェニルは、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜２個のＲ基で場合により置換されていてもよく；Ｑ中のフェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基は、−ＯＨおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの第４級アンモニウム化合物は、次式ＩＩｂ：
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、ＱおよびＸ−は、式Ｉについて定義のとおりである］
で具体化される種およびその製薬上許容される塩である。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択され；Ｒ３は、Ｈ−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１がシクロペンチルである場合は、Ｒ３は、シクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成し得；Ｒ５は−ＣＨ３であり；Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚは、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑは、フェニル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピロール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；ここで、Ｒは、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨ，および−ＯＣＨ３から独立に選択され；Ｑ中のフェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨおよびフェニルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの第４級アンモニウム化合物は、次式ＩＩｃ：
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、ＲＱおよびＸ−は、式Ｉについて定義されるとおりである］
に具体化される種およびその製薬上許容される塩である。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択され；Ｒ３は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択され；またはＲ１がシクロペンチルである場合には、Ｒ３は、シクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成し得；Ｒ５は−ＣＨ３であり；Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚは、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒは、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択され；ＲＱは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択され；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨおよびフェニルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの第４級アンモニウム化合物は、次式ＩＩｄ：
［式中、Ｒ３、Ｚ、ＲＱおよびＸ−は、式Ｉについて定義されるとおりである］
に具体化される種およびその製薬上許容される塩である。特定の一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨであり；Ｚは結合であり；ＲＱは、フルオロおよび−ＯＨから独立に選択される。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの第４級アンモニウム化合物は、次式ＩＩｅ：
［式中、Ｒ３、Ｚ、ＱおよびＸ−は、式Ｉに定義されるとおりである］
に具体化される種およびその製薬上許容される塩である。特定の一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨであり；Ｚは結合であり；Ｑは、フェニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；Ｑ中のフェニルは、フルオロおよび−ＣＨ３から選択される１個のＲＱ基で場合により置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの第４級アンモニウム化合物は、次式ＩＩｆ：
［式中、Ｚ、ＱおよびＸ−は、式Ｉについて定義されるとおりである］
で具体化される種およびその製薬上許容される塩である。特定の一実施形態では、Ｒ３はＨであり；Ｚは結合であり；Ｑは、フェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルであり；Ｑ中のフェニルは、フルオロおよび−ＯＨから選択される１個のＲＱ基で場合により置換されていてもよい。
式Ｉの化合物の個々の基は、２００７年４月２４日に出願された、米国仮出願第６０／９２５，９５１号に開示されているものである。この基は、塩または両性イオンの形の次式（Ｉ’）：
［式中、ａ’は０または１〜５の整数であり；各Ｒ１’は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲｌａ、−ＳＲｌａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｌａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｌａおよび−ＮＲｌｂＲｌｃから独立に選択され；ここで、Ｒｌａは各々独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；ＲｌｂおよびＲｌｃは各々独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；Ａｒ’はアリール基であり；Ｒ３’は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択され；またはＲ３は、−Ｃ５〜９シクロアルキル基上の炭素原子と二重結合を形成し；ｂ’は、０または１〜３の整数であり；Ｒ４’は各々独立に、フルオロおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；Ｒ５’は、−Ｃ１〜５アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンＣ３−５シクロアルキルから選択され；Ｒ６’は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；またはＲ６は、Ｒ５と一緒になって−Ｃ３〜５アルキレン−を形成し；Ｚ’は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ１−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＺ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ３−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＺ３−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＺ４）−から選択され；ここで、ＲＺ１は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；ＲＺ２およびＲＺ３は独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択されるか、またはＲＺ２およびＲＺ３は一緒になって、−Ｃ２〜４アルキレン−または−Ｃ２〜３アルケニレン−を形成し；ＲＺ４は、−Ｃ１〜４アルキルおよびベンジルから選択され；Ｑ’は、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ａｒ’は、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＺ３および−ＮＲ２ｂＲ２ｃから独立に選択される１〜５個のＲ２’基で場合により置換されていてもよく；Ｒ２ａは各々独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは各々独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；Ｑ’は、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜５個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；Ｒ１’〜６’、Ｚ’およびＱ’中のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびシクロアルキル基は各々、１〜５個のフルオロ原子で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の−ＣＨ２−基は各々、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、フルオロおよびフェニルから独立に選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい］で具体化される種およびその製薬上許容される塩である。
さらに、注目される式Ｉの特定の化合物として、以下の実施例に示されるものならびにその製薬上許容される塩が挙げられる。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合には、特に断りのない限り、以下の用語は以下の意味を有する。さらに、本明細書で用いる場合、単数形の「冠詞」および「不定冠詞」は、文脈が明確に他を示すのでない限り、対応する複数形を含む。用語「含んでなる」、「含有する」および「有する」は、包括的なものであり、列挙される要素以外のさらなる要素があり得るということを意味する。
用語「アルキル」は、直鎖であっても分岐であってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別に定義されない限り、このようなアルキル基は、通常、１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜５アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基として、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
本明細書において用いられる特定の用語に特定の数の炭素原子が意図される場合には、炭素原子の数は、下付き文字として用語の前に示されている。例えば、用語「−Ｃ１〜４アルキル」とは、炭素原子が任意の許容される立体配置にある、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
用語「アルキレン」とは、直鎖であっても分岐であってもよい、二価の飽和炭化水素基を意味する。別に定義されない限り、このようなアルキレン基は、通常、１〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ０〜４アルキレン−、−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−、−Ｃ１〜４アルキレン−、−Ｃ２〜４アルキレン−、−Ｃ２〜５アルキレン−、−Ｃ３〜５アルキレン−および−Ｃ３〜６アルキレン−が挙げられる。代表的なアルキレン基として、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。−Ｃ０〜１アルキレン−または−Ｃ０〜５アルキレン−などの、アルキレン用語が０個の炭素を含む場合は、このような用語は、単結合を含むよう意図されるということは理解されよう。
用語「アルケニル」とは、直鎖であっても分岐であってもよく、少なくとも１つ、通常、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基を意味する。別に定義されない限り、このようなアルケニル基は、通常、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ２〜４アルケニルおよび−Ｃ２〜６アルケニルが挙げられる。代表的なアルケニル基として、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を意味し、例示的アルケニレン基として、−Ｃ２〜３アルケニレン−が挙げられる。
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分岐であってもよく、少なくとも１つ、通常、１、２または３つの炭素−炭素三重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基を意味する。別に定義されない限り、このようなアルキニル基は、通常、２〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ２〜６アルキニルが挙げられる。代表的なアルキニル基として、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基での望ましくない反応を防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基として、それだけには限らないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる。
用語「アリール」とは、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する、一価の芳香族炭化水素を意味する。別に定義されない限り、このようなアリール基は、通常、６〜１０個の炭素環原子を含み、例えば、−Ｃ６〜１０アリールが挙げられる。代表的なアリール基として、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は、通常、３〜１０個の炭素原子を含み、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ５〜９シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基として、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
用語「二価の炭化水素基」とは、主に炭素および水素原子からなり、１個以上のヘテロ原子を場合により含んでもよい、二価の炭化水素基を意味する。このような二価の炭化水素基は、分岐であっても非分岐であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよく、非環式であっても環式であってもよく、脂肪族であっても芳香族であってもよく、またはそれらの組み合わせであってもよい。二価の炭化水素基は、炭化水素鎖に組み込まれた、または炭化水素鎖に結合された置換基としてヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、単環または２つの縮合環を有し、環中に、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（通常、１〜３個のヘテロ原子）を含有する、一価の芳香族基を意味する。別に定義されない限り、このようなヘテロアリール基は、通常、５〜１０個の全環原子を含み、例えば、−Ｃ２〜９ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基として、例として、一価の種のピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられ、ここでは、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子である。
用語「脱離基」とは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基として、それだけには限らないが、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどといったスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどといったアシルオキシ基が挙げられる。
用語「製薬上許容される」とは、生物学的でなく、さもなければ、望ましくないものである材料を指す。例えば、用語「製薬上許容される担体」とは、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物のその他の成分と有害な方法で相互作用せずに、組成物に組み込み、患者に投与することができる材料を指す。このような製薬上許容される材料は、通常、必要な、毒物学的試験および製造試験の標準を満たしており、米国食品医薬品局によって適した不活性成分として同定された材料が挙げられる。
用語「溶媒和物」とは、１以上の溶質の分子、例えば、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩と、１以上の溶媒の分子とによって形成される複合体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、通常、実質的に固定された、溶質および溶媒のモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒として、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合は、形成される溶媒和物は水和物である。
用語「治療上有効な量」とは、治療の必要な患者に投与された場合に治療を達成するのに十分な量を意味する。特に、「有効な」量とは、所望の結果を得るために必要とされる量であり、「治療上有効な量」とは、所望の治療効果を得るために必要とされる量である。例えば、ムスカリン受容体を拮抗するために、「有効な量」とは、ムスカリン受容体を拮抗する量である。同様に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための治療上有効な量とは、所望の治療結果を達成する量であり、所望の治療結果とは疾患予防、寛解、抑制または軽減であり得る。
本明細書で用いる場合、用語「治療すること」または「治療」とは、（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防すること、すなわち、患者の予防的治療と、（ｂ）疾患または医学的状態を寛解させること、すなわち、患者において疾患または医学的状態を排除またはその退縮を引き起こすことと、（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者において疾患または医学的状態の発生を減速または停止することと、または（ｄ）患者において疾患または医学的状態の症状を軽減することとを含む、哺乳類（特に、ヒト）などの患者において、疾患または医学的状態（ＣＯＰＤまたは喘息など）を治療することまたは治療を意味する。例えば、用語「ＣＯＰＤを治療すること」とは、ＣＯＰＤが発生するのを防ぐことと、ＣＯＰＤを寛解させることと、ＣＯＰＤを抑制することと、ＣＯＰＤの症状を軽減することとを含む。用語「患者」とは、治療または疾患予防を必要とする、特定の疾患または医学的状態の疾患予防または治療のために現在治療されている、ヒトなどの動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されているか、使用されている試験被検体、例えば、動物モデルを含むものとする。
本明細書において使用されるすべてのその他の用語は、それらが関係する技術分野における当業者によって理解される、その通常の意味を有するものとする。
一般合成手順
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般法、実施例において示される手順を使用して、または当業者に公知のその他の方法、試薬および出発材料を使用することによって、調製してよい。以下の手順は、本発明の特定の実施形態を例示し得るが、同一または同様の方法を使用することによって、または当業者に公知のその他の方法、試薬および出発材料を使用することによって、本発明のその他の実施形態も同様に調製され得るということは理解される。当然のことながら、通常の、または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に断りのない限り、その他の工程条件も使用してもよい。最適反応条件は、通常、特定の反応物、溶媒および使用される量などの種々の反応パラメータに応じて変わるが、当業者ならば、通常の最適化手順を使用して適した反応条件を容易に決定できる。
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために必要とされるか、または望ましいものであり得る。個々の反応基に適した保護基ならびにこのような官能基を保護および脱保護するのに適した条件および試薬の選択は、当技術分野で周知である。望ましくない反応を防ぐよう保護され得る官能基として、例として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。代表的なカルボキシ保護基として、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルロエニル（ｆｌｕｒｏｅｎｙｌ）メチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などといったエステル；アミドおよびヒドラジドが挙げられる。アミノ基の代表的な保護基として、カルバメート（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミドが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基として、それだけには限らないが、トリＣ１〜６アルキルシリル基をはじめとするシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など；Ｃ１〜６アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチルなどをはじめとするエステル（アシル基）；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など；およびエーテルが挙げられる。チオール基の代表的な保護基として、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる。カルボニル基の代表的な保護基として、アセタールおよびケタールが挙げられる。必要に応じて、本明細書に記載されたもの以外の保護基も使用してよい。例えば、多数の保護基、ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそれに引用される参考文献に記載されている。
例示として、式Ｉの化合物は、１以上の以下の例示的プロセスによって調製してもよい：（ａ）式１の化合物を式２の化合物：
と反応させるか、または式１’の化合物を式２’の化合物：
［式中、Ｌ１は、脱離基を表す］
と反応させて、式３の化合物：
を作製し、式３の化合物を、Ｒ６基を含有する有機基質と反応させるステップまたは（ｂ）式４の化合物：
を式２の化合物と反応させるステップ；または（ｃ）式４の化合物を式５の化合物：
［式中、Ｌ２は、脱離基を表し、Ａは以下に定義される］
と反応させて、式６の化合物：
を作製するステップと、式６の化合物を式７の化合物：
Ｂ−Ｑ （７）
と反応させるステップと、
［ここで、Ｚ、ＡおよびＢは、以下の表中に示されるとおりに定義され、Ｌ３は脱離基を表す］：
塩または両性イオンの形の生成物を回収するステップ。
得られた反応生成物、式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム化合物である。この化合物は、まず、化合物を適当な対イオンの形に変換し、次いで、化合物を適した溶媒中で結晶化することによって結晶化してもよい。このような結晶は、第４級アンモニウム塩である。
これらの反応では、存在する特定の置換基に応じて、１種以上の保護基を使用してもよい。このような保護基を使用する場合には、それらは、従来手順を用いて除去して、式Ｉの化合物を提供する。
プロセス（ａ）
プロセス（ａ）、化合物（１）および（２）間の反応では、Ｌ１によって表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロ、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステル基であり得る。一実施形態では、Ｌ１は、ブロモである。反応は、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三アミンの存在下で実施されることが好都合である。好都合な溶媒として、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で実施されることが好都合である。次いで、反応生成物を、抽出、再結晶化、クロマトグラフィーなどといった従来手順を用いて単離する。
化合物（３）、所望の生成物の遊離塩基の形を、適した溶媒に溶解し、次いで、有機基質と接触させる。例示的溶媒として、トルエン、ＤＭＡおよびＣＨ３ＣＮが挙げられる。有機基質は、通常、有機ハライドなどの製薬上許容される酸である。基質は、Ｒ６基、例えば、１〜５個のフルオロ原子および脱離基で置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルを含み、その例として、ヨーダイドまたはブロミドなどのハライドが挙げられる。例示的基質として、メチルヨーダイド、メチルブロミド、エチルヨーダイド、プロピルヨーダイド、ベンジルブロミドおよびベンジルヨーダイドが挙げられる。
いくつかの状況では、プロセス（ａ）に第２の反応を続けて、異なる式Ｉの化合物を得てもよい。例えば、Ｚが−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である化合物は、Ｚが−Ｓ−である式Ｉの化合物を形成することと、このような化合物を酸化反応に付すこととによって作製できる。さらに、Ｚが−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＺ４）−である化合物は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を形成することと、このような化合物を、Ｈ２Ｎ−Ｏ−ＲＺ４を用いるイミン形成反応に付すこととによって作製できる。
化合物（１）は、当技術分野において一般に知られており、市販の出発材料および試薬から、周知の手順を用いて調製できる。例えば、化合物（１）は、以下の反応によって調製できる：
［式中、Ｐ１は、ベンジル基などのアミノ保護基を表す］。ベンジル基は、例えば、水素またはアンモニウムホルメートおよびパラジウムなどの第ＶＩＩＩ族金属触媒を用いる還元によって除去されることが好都合である。場合により、この反応は、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸などといった酸の存在下で実施される。化合物（１’）の例として、（Ｒ）−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸およびα−シクロペンチルフェニル酢酸が挙げられる。これらの化合物は、市販されているか、または容易に調製でき、例示的調製技術は、実施例の項に記載されている。
化合物（２）は、一般に知られており、また、市販されており、または容易に入手可能な出発材料から周知の合成法を用いて調製できる。化合物（２）の例として、１−ブロモ−２−フェニルエタン、３−（２−ブロモエチル）フェノール、４−（２−ブロモエチル）フェノールおよび１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼンが挙げられる。
あるいは、化合物（３）は、従来のアミド結合形成条件下で、化合物（１’）および（２’）をカップリングすることによって製造できる。化合物（２’）は、当技術分野で一般に知られているか、または市販の出発材料および試薬から周知の手順を用いて調製できる。例えば、化合物（２’）は、以下の反応によって調製してもよい：
［式中、Ｐ１は、アミノ保護基を表し、Ｌ１は、脱離基を表す］。
プロセス（ｂ）
プロセス（ｂ）では、化合物（４）および（２）間の反応は、ピロリジンをハロゲン化化合物と反応させるための公知の手順を用いて実施してよい。この反応は、通常、約２０〜１２０℃の範囲の、より通常は、約２０〜８０℃の範囲の温度で、有機溶媒中で実施する。適した有機溶媒として、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エーテルおよびアセトンが挙げられる。
化合物（４）の例として、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン；２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イルエタノン；１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルペンタン−１−オン；（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−メタノン；１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イルエタノン；２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン；および２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリルエタノンが挙げられる。
化合物（４）は、従来のアミド結合形成条件下での化合物（１’）および（４ａ）のカップリング反応によって形成してもよい：
適したカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢｔ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが挙げられる。カップリング反応は、１種以上のカップリング試薬およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で実施し、従来のアミド結合形成条件下で行う。カップリング試薬は必要でない場合もあるということは注記する。例えば、化合物（１’）および（４ａ）は、溶媒としてＤＭＦおよび塩基としてＤＩＰＥＡを用いてカップリングできる。
あるいは、Ｒ３が−ＯＨである化合物（４）は、従来のアミド結合形成条件下での化合物（４ａ）および（４ｂ）のカップリング反応と、それに続くＲ３−ＭｇＢｒを用いる反応：
によって形成してもよい。化合物（４ｂ）の例として、２−チオフェングリオキシル酸、ベンゾイルギ酸および４−メチルフェニル）（オキソ）酢酸が挙げられる。Ｒ３−ＭｇＢｒの例として、シクロペンチルマグネシウムブロミド、チオフェン−２−イルマグネシウムブロミドおよびイソブチルマグネシウムブロミドが挙げられる。
プロセス（ｃ）
プロセス（ｃ）では、化合物（４）、（５）および（６）間の反応条件は、それぞれのＡおよびＢ基に応じて変わる。Ｌ３によって表される脱離基は、例えば、ハロ、通常、ブロモであり得る。化合物（５）および（６）は、一般に知られているか、または容易に入手可能な出発材料から周知の合成法を用いて調製できる。
プロセス（ｃ）中のいくつかの反応は、例えば、ＺがＮＲＺ１Ｃ（Ｏ）−である場合は、カップリング反応である。それらの反応では、酸性部分を含有する化合物は、反応性誘導体の形であり得る。例えば、カルボン酸は、例えば、無水物またはカルボン酸クロリドなどのカルボン酸ハライドを形成することによって活性化され得る。したがって、カルボン酸クロリドは、カルボン酸の反応性誘導体である。あるいは、カルボン酸は、カルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのような従来のカルボン酸／アミンカップリング試薬を用いて活性化してもよい。スルホン酸およびチオ酸部分は同様に誘導体化できる。これらの反応は、カルボニルジイミダゾールなどの適したカップリング剤を用いて従来の条件下で実施する。反応は、通常、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下で実施され、−１０℃〜１００℃の範囲の温度で実施されることが好都合である。
プロセス（ｃ）中の残りの反応は、例えば、Ｚが−Ｏ−である場合は、アルキル化反応である。これらの反応は、従来の条件下、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適した溶媒を用いて実施され、室温〜１００℃の範囲の温度で実施されることが好都合である。さらに、プロセス（ｃ）は、ＲＺ２および／またはＲＺ３部分が水素である式Ｉの化合物を形成することを示す。このような化合物は、ＲＺ２および／またはＲＺ３が、−Ｃ］〜４アルキルまたは−Ｃ３〜６シクロアルキルであるか、または一緒になって、−Ｃ２〜４アルキレン−または−Ｃ２〜３アルケニレン−結合を形成する化合物（１）に容易に変換される。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための、特定の反応条件およびその他の手順に関するさらなる詳細は、以下に示される実施例に記載されている。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は、通常、患者に薬学的組成物または製剤の形で投与される。このような薬学的組成物は、任意の許容される投与経路、例えば、それだけには限らないが、吸入、経口、経鼻、局所（例えば、経皮）および非経口投与様式によって患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば、１日あたり複数回の用量で、単回１日用量または単回週用量で、経口的に投与され得る。特定の投与様式に適している、本発明の化合物の任意の形（すなわち、遊離塩基、製薬上許容される塩、溶媒和物など）を、本明細書に論じられる薬学的組成物に使用してよいということは理解されよう。
したがって、一実施形態では、本発明は、製薬上許容される担体と、本発明の化合物とを含んでなる薬学的組成物を対象とする。組成物は、必要に応じて、その他の治療薬および／または製薬剤を含み得る。「本発明の化合物」はまた、本明細書において、「活性薬剤」と呼ばれる場合もある。
本発明の薬学的組成物は、通常、治療上有効な量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者ならば、薬学的組成物は、治療上有効な量を超えて、すなわち、バルク組成物を、または治療上有効な量より少なく、すなわち、治療上有効な量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量を含み得るということを認識するであろう。一実施形態では、組成物は、約０．０１〜９５重量％の活性薬剤、例えば、約０．０１〜３０重量％、例えば、約０．０１〜１０重量％を含み、実際の量は、製剤自体、投与経路、投与頻度などに応じて変わる。別の実施形態では、吸入に適した組成物は、例えば、約０．０１〜３０重量％の活性薬剤を含んでなり、さらに別の実施形態は、約０．０１〜１０重量％の活性薬剤を含んでなる。
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用してもよい。特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組み合わせの選択は、個々の患者または医学的状態もしくは病状の種類を治療するために使用されている投与様式に応じて変わる。この関連で、特定の投与様式に適した組成物の調製は、十分に、製薬の技術分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物に使用される担体または賦形剤は、市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
製薬上許容される担体として役立ち得る材料の代表的な例として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；微晶質セルロースなどのセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーンオイルおよびダイズオイルなどのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩バッファー溶液；クロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロ炭素などの圧縮推進剤ガス；および薬学的組成物中に使用されるその他の非毒性適合物質。
薬学的組成物は、通常、活性薬剤を、製薬上許容される担体および１種以上の任意選択の成分とともに、完全におよび密に混合することまたはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一にブレンドされた混合物を成形してもよいし、または従来の手順および設備を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに添加してもよい。
一実施形態では、薬学的組成物は、吸入投与に適している。吸入投与に適した組成物は、通常、エアゾールまたは粉末の形である。このような組成物は、通常、周知の送達装置、例えば、ネブライザー吸入器、ドライパウダー吸入器または定量吸入器を用いて投与され、その例が以下に記載されている。
本発明の特定の実施形態では、活性薬剤を含んでなる組成物は、ネブライザー吸入器を用いて吸入によって投与される。このようなネブライザー装置は、通常、高速の気流を発生し、これが組成物を霧として噴霧させ、霧が患者の気道に運ばれる。したがって、ネブライザー吸入器において使用するために製剤される場合には、活性薬剤は、通常、適した担体に溶解されて溶液を形成する。あるいは、活性薬剤は、微粉化し、適した担体と組み合わせて、呼吸用の大きさの微粉化した粒子の懸濁液を形成してもよく、ここで、微粉化されるとは、通常、粒子の少なくとも約９０パーセントが、約１０μｍ未満の質量中央径を有する粒子を有すると定義される。用語「質量中央径」とは、粒子の質量の半分が、より長い直径の粒子中に含まれ、半分が、より小さい直径の粒子中に含まれるような直径を意味する。
適したネブライザー装置として、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）Ｓｏｆｔ Ｍｉｓｔ（商標）Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＡＥＲｘ（登録商標）Ｐｌｕｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ．）およびＰＡＲＩＬＣ Ｐｌｕｓ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）が挙げられる。ネブライザー吸入器において使用するための例示的組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの本発明の化合物を含んでなる等張水溶液を含んでなる。一実施形態では、このような溶液は約４〜６のｐＨを有する。
本発明の別の特定の実施形態では、活性薬剤を含んでなる組成物は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を用いて吸入によって投与される。このようなＤＰＩは、通常、活性薬剤を、吸息の間に患者の気流中に分散される自由流動性粉末として投与する。自由流動性粉末を得るために、活性薬剤は、通常、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリドおよびそれらの組み合わせなどの適した賦形剤とともに製剤される。通常、活性薬剤は、微粉化され、賦形剤と組み合わせて、吸入に適したブレンドが形成される。したがって、本発明の一実施形態では、活性薬剤は、微粉化された形である。例えば、ＤＰＩにおいて使用するための代表的な組成物は、約１μｍ〜約１００μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトース（例えば、乾式粉砕ラクトース）および活性薬剤の微粉化粒子を含んでなる。このような乾燥粉末製剤は、例えば、ラクトースを活性薬剤と組み合わせ、次いで、成分を乾燥ブレンドすることによって製造できる。あるいは、必要に応じて、活性薬剤は、賦形剤を用いずに製剤してもよい。次いで、通常、組成物をＤＰＩに、または吸入カートリッジまたはＤＰＩとともに使用するためのカプセル剤に充填する。ＤＰＩは当業者にはよく知られており、多数のこのような装置が市販されており、代表的な装置として、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）またはＡｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）またはＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが挙げられる。
本発明のさらに別の特定の実施形態では、活性薬剤を含んでなる組成物は、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いて吸入によって投与される。このようなＭＤＩは、通常、圧縮推進剤ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。したがって、定用量製剤は、通常、液化された推進剤、例えば、クロロフルオロ炭素、例えば、ＣＣｌ３Ｆまたはヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含んでなるが、クロロフルオロ炭素がオゾン層に影響を及ぼすことについての懸念のために、一般に、ＨＦＡが好ましい。ＨＦＡ製剤のさらなる任意選択の成分として、エタノールまたはペンタンなどの共溶媒およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンなどの界面活性剤が挙げられる。例えば、Ｐｕｒｅｗａｌらの米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ０７１７９８７ Ａ２（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＷＯ９２／２２２８６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）参照のこと。ＭＤＩにおいて使用するための代表的な組成物は、約０．０１〜５重量％の活性薬剤；約０〜２０重量％のエタノール；および約０〜５重量％の界面活性剤を含んでなり、残りはＨＦＡ推進剤である。このような組成物は、通常、活性薬剤、エタノール（存在する場合には）および界面活性剤（存在する場合には）を含有する適した容器に、冷却された、または加圧されたヒドロフルオロアルカンを加えることによって調製される。懸濁液を調製するには、活性薬剤を微粉化し、次いで、推進剤と組み合わせる。次いで、製剤を、ＭＤＩの一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。ＭＤＩは、当業者にはよく知られており、多数のこのような装置が市販されており、代表的な装置として、ＡｅｒｏＢｉｄ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ Ｉｎｈａｌｅｒ Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｆｌｏｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｍａｘａｉｒ Ｉｎｈａｌｅｒ（３Ｍ）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）Ｉｎｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ａｅｒｏｓｏｌ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などが挙げられる。あるいは、懸濁液製剤は、活性薬剤の微粉化粒子上に界面活性剤の被膜を噴霧乾燥させることによって調製できる。例えば、ＷＯ９９／５３９０１（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／６１１０８（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）参照のこと。呼吸用粒子を調製する方法ならびに吸入投薬に適した製剤および装置のさらなる例は、Ｂｒｉｇｇｎｅｒらの米国特許第５，８７４，０６３号；Ｔｒｏｆａｓｔの同５，９８３，９５６号；Ｊａｋｕｐｏｖｉｃらの同６，２２１，３９８号；Ｇａｏらの同６，２６８，５３３号；Ｂｉｓｒａｔらの同６，４７５，５２４号；およびＣｏｏｐｅｒの同６，６１３，３０７号に記載されている。
別の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した組成物は、各々、所定量の活性薬剤を含有する、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形であり得る。
本組成物は、固体投与形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤などのような）での経口投与用に意図される場合には、通常、活性薬剤および１種以上の製薬上許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムを含んでなる。固体投与形はまた、デンプン、微晶質セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物などの滑沢剤；着色剤；および緩衝剤を含んでなり得る。
放出剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、矯味剤および芳香剤、保存料および抗酸化剤も薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などのための例示的被覆剤として、腸溶コーティングに用いられるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、トリメリット酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。製薬上許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ二硫酸ナトリウム 亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
組成物はまた、例として、種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するよう製剤してもよい。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含んでもよく、また、それらが活性薬剤のみを、または胃腸管の特定の部分において優先的に、場合により、遅延方法で放出するよう製剤してもよい。使用できる埋め込み組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性薬剤はまた、必要に応じて、１種以上の上記の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形であってもよい。
経口投与に適した液体投与形として、例示として、製薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与形は、通常、活性薬剤と、例えば、水またはその他の溶媒などの不活性希釈剤と、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含んでなる。懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含み得る。
本発明の薬学的組成物は、経口投与用に意図される場合は、単位投与形にパッケージングされてもよい。用語「単位投与形」とは、患者に投薬するのに適した物理的に別個の単位、すなわち、所望の治療効果を単独または１以上のさらなる単位と組み合わせてのいずれかで引き起こすよう算出された所定量の活性薬剤を含有する各単位を指す。例えば、このような単位投与形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
本発明の化合物は、非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射によって）投与できる。このような投与のためには、活性薬剤は、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための例示的溶媒として、水、生理食塩水、プロピレングリコールなどの低分子量アルコール、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルなどが挙げられる。通常の非経口製剤は、活性薬剤の滅菌ｐＨ４〜７水溶液である。非経口製剤はまた、１種以上の可溶化剤、安定化剤、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。これらの製剤は、滅菌注射用培地、滅菌剤、濾過、照射または熱の使用によって滅菌され得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達系および賦形剤を用いて経皮的に投与できる。例えば、化合物を透過促進剤、例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは類似の送達系に組み込んでもよい。ゲル化剤、乳化剤およびバッファーをはじめとするさらなる賦形剤を、必要に応じて、このような経皮組成物において使用してもよい。
必要に応じて、本発明の化合物を、１種以上のその他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、本発明の化合物と同時投与されるその他の薬物を場合により含んでもよい。例えば、本組成物は、その他の気管支拡張剤（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂモジュレーターおよびβ２アドレナリン受容体アゴニスト）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドおよびグルココルチコイドなどのステロイド性抗炎症薬；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；およびＰＤＥ４阻害剤）；その他のムスカリン受容体アンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）；抗感染症薬（例えば、グラム陽性およびグラム陰性抗生物質および抗ウイルス剤）；抗ヒスタミン；プロテアーゼ阻害剤；求心性遮断剤（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター）；およびそれらの組み合わせの群から選択される１種以上の薬物（また、「第２の薬剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでなる場合もある。このような治療薬の多数の例が当技術分野で周知であり、例が以下に記載されている。本発明の化合物を、第２の薬剤と組み合わせることによって、２剤併用、すなわち、いくつかの場合には、２種の組成物を投与することによる、いくつかの場合には、活性薬剤および第２の薬剤を含有する単一の組成物を投与することによる、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性および第２の薬剤（例えば、β１アドレナリン受容体アゴニスト）と関連している活性が達成され得る。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性薬剤と、製薬上許容される担体とを含んでなる。第３、第４などの活性薬剤もまた、組成物中に含まれ得る。例えば、組成物は、本発明の化合物と、コルチコステロイド、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤と、製薬上許容される担体とを含んでなり得る。特定の実施形態では、組成物は、本発明の化合物と、β２アドレナリン受容体アゴニストと、ステロイド性抗炎症薬とを含んでなり得る。併用療法では、投与される本発明の化合物の量ならびに第２の薬剤の量は、単剤療法において通常投与される量よりも少ない場合がある。
本発明の化合物は、第２の活性薬剤と物理的に混合して、両薬剤を含有する含有する組成物を形成もよいし、または各薬剤が分離した、別個の組成物中に存在し、これを患者に同時に、または逐次投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来手順および設備を用いて第２の活性薬剤と組み合わせ、本発明の化合物と第２の活性薬剤とを含んでなる活性薬剤の組み合わせを形成してもよい。さらに、活性薬剤を製薬上許容される担体と組み合わせて、本発明の化合物と、第２の活性薬剤と、製薬上許容される担体とを含んでなる薬学的組成物を形成してもよい。この実施形態では、組成物の成分を、通常、混合またはブレンドして物理的混合物を作製する。次いで、この物理的混合物を、本明細書に記載される任意の経路を用いて治療上有効な量で投与する。
あるいは、活性薬剤は、患者への投与前は、分離した、別個のままである場合もある。この実施形態では、薬剤は、投与前には物理的に一緒に混合されていないが、同時に投与されるか、または分離した組成物として分離した時点で投与される。このような組成物は、別々にパッケージングすることもでき、キット中に一緒にパッケージングしてもよい。分離した時点で投与される場合には、第２の薬剤は、通常、本発明の化合物の投与後２４時間未満に投与される。その他の実施形態では、この時限関係は、本発明の化合物の投与後１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１時間未満、３０分未満、１０分未満、１分未満または直後である。これはまた、逐次投与とも呼ばれる。したがって、本発明の化合物は、各活性薬剤に対して分離したコンパートメント（例えば、ブリスターパック）を使用する吸入送達装置を用いて、吸入によって、別の活性薬剤と同時にまたは逐次投与してもよく、ここで、逐次は、本発明の化合物の投与の直後に、またはいくらかの所定の時間の後に（例えば、１時間後または３時間後）投与されることを意味し得る。あるいは、組み合わせは、分離した送達装置、すなわち、各薬剤に１つの送達装置を用いて投与してもよい。さらに、薬剤は、異なる投与経路、すなわち、吸入による一方のものおよび経口投与による他方のものによって送達することができる。
一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量の、本発明の化合物を含んでなる第１の投与形および本明細書に示される１種以上の第２の薬剤を含んでなる少なくとも１種のさらなる投与形を含んでなる。第１の投与形および第２の（または第３などの）投与形は、一緒になって、患者において疾患または医学的状態を治療または予防するための治療上有効な量の活性薬剤を含んでなる。
第２の薬剤（複数可）は、含まれる場合には、治療上有効な量で存在し、すなわち、通常、本発明の化合物と同時投与された場合に治療上有益な効果を引き起こす量で投与される。第２の薬剤は、製薬上許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形であり得る。したがって、以下に列挙される第２の薬剤は、すべてのこのような形を含むものとし、市販されているか、または従来手順および試薬を用いて調製できる。第２の薬剤の適した用量は、通常、約０．０５μｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、β２アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせで投与される。代表的なβ２アドレナリン受容体アゴニストとして、それだけには限らないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できるその他のβ２アドレナリン受容体アゴニストとして、それだけには限らないが、ＷＯ０２／０６６４２２（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）中に開示される３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物；ＷＯ０２／０７０４９０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に開示される３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物；ＷＯ０２／０７６９３３（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に開示される３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝−ブチル）ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物；ＷＯ０３／０２４４３９（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に開示される４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）−オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物；Ｍｏｒａｎらの米国特許第６，５７６，７９３号に開示されるＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミンおよび関連化合物；Ｍｏｒａｎらの米国特許第６，６５３，３２３号に開示される Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび関連化合物が挙げられる。特定の実施形態では、β２−アドレノ受容体アゴニストは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）−フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。通常、β２−アドレノ受容体アゴニストは、用量あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて投与される。代表的なステロイド性抗炎症薬として、それだけには限らないが、二プロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニド；プロピオン酸ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）；２０Ｒ−１６α，１７α−［ブチリデンビス（オキシ）］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン（ＲＰＲ−１０６５４１）；シクレソニド；デキサメタゾン；６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル；６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α −［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル；６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸（Ｓ）−（２−オキソテトラ−ヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル；フルニソリド；プロピオン酸フルチカゾン；メチルプレドニゾロン；フロ酸モメタゾン；プレドニゾロン；プレドニゾン；ロフレポニド；ＳＴ−１２６；トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられる。通常、ステロイド性抗炎症薬は、用量あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
例示的組み合わせとして、β２アドレナリン受容体アゴニストとしてのサルメテロールおよびステロイド性抗炎症薬としてのプロピオン酸フルチカゾンと同時投与される本発明の化合物がある。別の例示的組み合わせとして、β２−アドレノ受容体アゴニストとしてのＮ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミンの結晶性一塩酸塩およびステロイド性抗炎症薬としての６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）−オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステルと同時投与される本発明の化合物がある。
その他の適した組み合わせとして、例えば、その他の抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテローカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエン合成の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）などのケモカインアンタゴニスト、具体的には、αＩＬ−４治療、αＩＬ−１３治療またはそれらの組み合わせ）；またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ−４ （ＰＤＥ４）阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤として、それだけには限らないが、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オル］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸などまたはそれらの製薬上許容される塩が挙げられる。その他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤として、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）に開示されるベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）に開示されるプサラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）化合物；プマフェントリン（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、ｎｏｗ Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）と組み合わせて投与される。代表的なムスカリンアンタゴニストとして、それだけには限らないが、アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ、ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソサイクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ１１６およびメトクトラミンなどが挙げられる。
特定の一実施形態では、本発明の化合物は、抗ヒスタミン（すなわち、Ｈ１−受容体アンタゴニスト）と組み合わせて投与される。代表的な抗ヒスタミンとして、それだけには限らないが、エタノールアミン、例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリナート；エチレンジアミン、例えば、マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ ａｍｌｅａｔｅ）、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン；アルキルアミン、例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン；ピペラジン、例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン；ピペリジン、例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン；塩酸アゼラスチンなどが挙げられる。
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
ＤＰＩによる投与のための例示的組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いで、ラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。このブレンドされた混合物を、次いで、ゼラチン吸入カートリッジ充填する。カートリッジの内容物は、例えば、ＤＰＩを用いて投与される。
微粉化された本発明の化合物（１００ｍｇ）を、粉砕されたラクトース（２５ｇ）（例えば、粒子の約８５％以下が約６０μｍ〜約９０μｍのＭＭＤを有し、粒子の少なくとも１５％が１５μｍ未満のＭＭＤを有するラクトース）とブレンドする。このブレンドされた混合物を、次いで、ピーラブルブリスターパックの個々のブリスターに、用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で充填する。ブリスターの内容物は、ＤＰＩを用いて投与される。
微粉化された本発明の化合物（１ｇ）を、粉砕されたラクトース（２００ｇ）とブレンドして、化合物対粉砕ラクトースの重量比が１：２００であるバルク組成物を形成する。ブレンドされた組成物を、用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの間の本発明の化合物を送達可能なＤＰＩに詰める。
微粉化された本発明の化合物（１００ｍｇ）および微粉化されたβ２アドレナリン受容体アゴニスト（５００ｍｇ）を、粉砕されたラクトース（３０ｇ）とブレンドする。ブレンドされた混合物を、次いで、ピーラブルブリスターパックの個々のブリスターに、用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で充填する。ブリスターの内容物は、ＤＰＩを用いて投与される。
ＭＤＩ中で使用するための例示的組成物
微粉化された本発明の化合物（１０ｇ）を、脱塩水（２００ｍＬ）にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで、微粉化して、平均直径約１．５μｍ未満の粒子を含んでなる微粉化された組成物を形成する。次いで、微粉化された組成物を、ＭＤＩによって投与される場合に用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有するＭＤＩカートリッジに充填する。
５重量％の本発明の化合物、０．５重量％のレシチンおよび０．５重量％のトレハロースを含有する懸濁液を、５ｇの本発明の化合物を、１０μｍ未満の平均の大きさを有する微粉化された粒子として、１００ｍＬの脱塩水に溶解された０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇのレシチンから形成されたコロイド溶液に分散させることによって調製する。懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子に微粉化する。粒子を、加圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含むキャニスターに充填する。
ネブライザー吸入器において使用するための例示的組成物
本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨを調べ、必要に応じて、１ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液は、用量あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するネブライザー装置を用いて投与される。
経口投与のための例示的ハードゼラチンカプセル剤
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、完全にブレンドする。次いで、得られた組成物をハードゼラチンカプセル（カプセルあたり５００ｍｇの組成物）に充填する。
経口投与のための例示的懸濁液
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり１００ｍｇの化合物を含有する懸濁液を形成する。
注射による投与のための例示的注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍの酢酸ナトリウムバッファー溶液（２．０ｍＬ）とブレンドする。次いで、ｐＨを、必要に応じて、０．５Ｎの塩酸水溶液または０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４に調整し、次いで、２０ｍＬの総容積を提供するのに十分な注射用水を加える。次いで、この混合物を、滅菌フィルター（０．２２ミクロン）を通して濾過し、注射による投与に適した滅菌溶液を提供する。
有用性
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を、一実施形態ではナノモルの効力で有する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ３ムスカリン受容体サブタイプ活性の阻害に対して、Ｍ２ムスカリン受容体サブタイプ活性を上回って選択的である。別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ３およびＭ２ムスカリン受容体サブタイプ活性の阻害に対して、Ｍ１、Ｍ４およびＭ５ムスカリン受容体サブタイプ活性を上回って選択的である。さらに、本発明の化合物は、望ましい作用期間を有すると思われる。したがって、別の特定の実施形態では、本発明は、約２４時間を超える作用期間を有する化合物を対象とする。さらに、本発明の化合物はまた、吸入によって投与された既知ムスカリン受容体アンタゴニスト（例えば、チオトロピウム）と比較して、吸入によって投与された場合に有効な用量で、低減した副作用、例えば、口渇しか有さないと思われる。
化合物の、Ｍ３受容体サブタイプに対する親和性の１つの尺度として、受容体の結合の阻害解離定数（Ｋｉ）がある。本発明の化合物は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放射性リガンド置換アッセイによって測定されるように、１００ｎＭ以下の、Ｍ３受容体サブタイプに対するＫｉを有すると思われる。特に注目される化合物として、５０ｎＭ以下のＫｉを有するものがあり、別の実施形態では、化合物は、１０ｎＭ以下のＫｉを有し、さらに別の実施形態では、化合物は１．０ｎＭ以下のＫｉを有する。さらにより特に注目される化合物として、５００ｐＭ以下のＫｉを有するものが挙げられ、別の実施形態では、化合物は、２００ｐＭ以下のＫｉを有する。いくつかの場合には、本発明の化合物は、弱いムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する場合もあるということは注記する。このような場合には、当業者ならば、これらの化合物は、研究ツールとして有用性を依然として有するということを認識するであろう。
また、特に注目されるものとして、投薬後２４時間で１００μｇ／ｍＬ以下のＩＤ５Ｏを有する化合物、より特には、投薬後２４時間で３０μｇ／ｍＬ以下のＩＤ５Ｏを有する化合物がある。
ムスカリン受容体を拮抗する活性などの本発明の化合物の特性を調べるための例示的アッセイは、実施例に記載されており、例示として、限定するものではないが、ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５ムスカリン受容体結合（例えば、アッセイ１において記載されるような）を測定するアッセイが挙げられる。本発明の化合物のムスカリン受容体を拮抗する活性を調べるための有用な機能的アッセイとして、例示として、限定するものではないが、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性変化、［３５Ｓ］ＧＴＰｙＳのグアノシン二リン酸との、受容体に触媒される交換による、グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の単離膜への組み込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離細胞内カルシウムイオン（例えば、蛍光結合イメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定された）におけるリガンド媒介性変化などを測定するアッセイが挙げられる。例示的アッセイは、アッセイ２に記載されている。本発明の化合物は、上記で列挙されたアッセイまたは同様の性質のアッセイのいずれかにおいて、ムスカリン受容体の活性化を拮抗するか、または低減すると思われ、これらの研究では、通常、約０．１〜１００ナノモルの範囲の濃度で使用される。したがって、上記のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、気管支拡張性活性を調べることにおいて有用である。
本発明の化合物のその他の特性および有用性は、当業者に周知の種々のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて実証され得る。例えば、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効力は、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎモデルなどの動物モデルで測定できる。手短には、化合物の気管支拡張剤活性を、麻酔した動物（Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎモデル）において評価し、これは、気道抵抗の代替的測定値として人工呼吸圧を用いる。例えば、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（１８９２年）Ｐｆｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．５１：３６７〜４４５頁；およびＭｏｈａｍｍｅｄら（２０００年）ＰｕＩｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．１３（６）：２８７〜９２頁、ならびにラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎモデルを記載するアッセイ３を参照のこと。一実施形態では、ラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎモデルにおいて１００μｇ／ｍｌの用量で投与された本発明の化合物は、２４時間で気管支収縮剤応答の３５％以上の阻害を示し、別の実施形態では、２４時間で７０％以上の阻害を示す。別の有用なｉｎ ｖｉｖｏアッセイとして、ラット抗唾液分泌促進薬アッセイ（例えば、アッセイ４において記載されるような）がある。
本発明の第４級化合物はまた、例えば、改善されたｉｎ ｖｉｖｏ効力において示されるように、対応する非第４級化合物を上回る、驚くべき利点を提供する。例えば、以下の第２級および第３級化合物：
は、アッセイ１に記載されるものなどの結合アッセイにおいて測定される０．４２および０．３８ｎＭのｈＭ３ Ｋｉ値をそれぞれ示す（６時間で測定された）。アッセイ３に記載されるもの（１００μｇ用量；２４時間で測定された）などのラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎアッセイにおいて評価される場合には、第２級および第３級化合物は、対照動物と比較して、ＭＣｈ応答の−６％および−１８％の阻害をそれぞれ示した。他方、本発明の第４級化合物、例えば、［１−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ジメチルアンモニウム（実施例３−３）：
は、同一または同様の条件下で評価された場合に、０．７４ｎＭおよび７６％阻害というｈＭ３ Ｋｉ値を示した。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体によって媒介される医学的状態を治療するための治療薬として有用であると思われる。したがって、ムスカリン受容体を遮断することによって治療される疾患または障害に苦しんでいる患者は、本発明の治療上有効な量のムスカリン受容体アンタゴニストを投与することによって治療できると思われる。このような医学的状態として、例として、可逆性気道閉塞と関連するもの、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎および喘鳴する気管支炎および肺気腫）、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏などをはじめとする肺の障害または疾患が挙げられる。ムスカリン受容体アンタゴニストで治療できるその他の医学的状態として、泌尿生殖器障害、例えば、過活動膀胱または排尿筋運動亢進およびそれらの症状；胃腸管障害、例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、アカラシア、消化管過剰運動障害および下痢症；心不整脈、例えば、洞性徐脈；パーキンソン病；認知障害、例えば、アルツハイマー病；月経困難症などがある。
用量あたりの投与される活性薬剤の量または１日あたりに投与される総量は所定量である場合もあり、または患者の状態の性質および重症度、治療されている状態、患者の年齢、体重および全体的な健康状態、活性薬剤に対する患者の許容度、投与経路、投与されている活性薬剤および任意の第２の薬剤の活性、効力、薬物動態および毒性学プロフィールなどといった薬理学的考慮をはじめとする多数の因子を考慮することによって個々の患者に基づいて決定する場合もある。疾患または医学的状態（例えば、ＣＯＰＤ）に苦しんでいる患者の治療は、所定の投与形または治療中の医師によって決定された投与形で始めてよく、疾患または医学的状態の症状を予防、寛解、抑制または軽減するのに必要な期間続く。このような治療を受けている患者は、通常、治療の有効性を調べるために日常的にモニターされる。例えば、ＣＯＰＤの治療では、強制呼気量（１秒で測定される）の有意な改善を用いて、治療の有効性を調べることができる。本明細書に記載されるその他の疾患および状態についての同様の指標は、当業者には周知であり、治療中の医師には容易に入手可能である。医師による持続的なモニタリングによって、活性薬剤の最適量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに治療期間の決定が容易になることが確実になる。このことは、第２の薬剤もまた投与される場合に、その選択、投与形および治療期間も調整を必要とし得るので、特に価値がある。このようにして、治療計画および投与スケジュールは、治療過程にわたって調整することができ、その結果、所望の有効性を示す最小量の活性薬剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を上手く治療するために必要であるだけ、投与が継続される。
したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、ヒトおよびコンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）を含めた哺乳類において平滑筋障害を治療するのに有用である。このような平滑筋障害として、例示として、過活動膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。通常、ムスカリン受容体によって媒介される平滑筋障害またはその他の障害を治療するための適した用量は、約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日の活性薬剤、例えば、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。平均７０ｋｇのヒトに対しては、これは、１日あたり約１０μｇ〜１日あたり約５００ｍｇの活性薬剤を意味する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、患者に治療上有効な量の化合物を投与することによって、ヒトをはじめとする哺乳類において、肺または呼吸器の障害、例えば、ＣＯＰＤまたは喘息を治療するために有用である。概して、肺障害を治療するための用量は、約１０〜１５００μｇ／日の範囲である。用語「ＣＯＰＤ」は、Ｂａｒｎｅｓ（２０００年）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：２６９〜７８頁およびそれに引用される参考文献の教示によって示されるように、種々の呼吸状態、例えば、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を含むと当業者には理解される。本発明の化合物は、肺障害を治療するために用いられる場合は、その他の治療薬、例えば、β２−アドレノ受容体アゴニスト；コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬またはそれらの組み合わせと場合により組み合わせて投与されてもよい。
本発明の化合物は、吸入によって投与される場合には、通常、気管支拡張を引き起こす効果を有する。したがって、別のその方法態様では、本発明は、患者に気管支拡張を引き起こす量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、患者において気管支拡張を引き起こす方法を対象とする。概して、気管支拡張を引き起こすための治療上有効な用量は、約１０〜１５００μｇ／日の範囲である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、過活動膀胱を治療するために用いられる。過活動膀胱を治療するために用いられる場合は、通常用量は、約１．０〜５００ｍｇ／日の範囲である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を治療するために用いられる。本発明の化合物は、過敏性腸症候群を治療するために用いられる場合は、通常、経口的に、または経直腸的に投与され、通常用量は、約１．０〜５００ｍｇ／日の範囲である。
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有するので、このような化合物はまた、ムスカリン受容体を有する生物系またはサンプルを調査または研究するための研究ツールとしても有用である。ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれで実施してもよいこのような研究には、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリン受容体を有する任意の適した生物系またはサンプルを使用すればよい。このような研究に適した代表的な生物系またはサンプルとして、それだけには限らないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、単離された臓器、哺乳類（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられ、哺乳類は、特に注目される。本発明の特定の一実施形態では、ムスカリン受容体を拮抗する量の本発明の化合物を投与することによって、哺乳類においてムスカリン受容体が拮抗される。本発明の化合物はまた、このような化合物を用いて生物学的アッセイを実施することによって研究ツールとして使用できる。
研究ツールとして使用される場合には、ムスカリン受容体を含んでなる生物系またはサンプルを、通常、ムスカリン受容体を拮抗する量の本発明の化合物と接触させる。生物系またはサンプルが化合物に曝露された後、従来の手順および設備を用いて、例えば、放射性リガンド結合アッセイにおいて結合を、もしくは機能アッセイにおいてリガンド媒介性変化を測定することによって、または哺乳類における気管支保護アッセイにおいて化合物によって提供される気管支保護の量を調べることによってムスカリン受容体を拮抗する効果を調べる。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させること、哺乳類に化合物を、例えば、腹腔内もしくは静脈内投与によって投与することなどを包含する。この決定ステップは、応答を測定すること、すなわち、量的分析を含んでなる場合もあり、または観察、すなわち、質的分析を含んでなる場合もある。応答を測定することは、例えば、従来の手順および設備、例えば、放射性リガンド結合アッセイを用いて生物系またはサンプルに対する化合物の効果を調べること、および機能アッセイにおいてリガンド媒介性変化を測定することに関与する。アッセイ結果を用いて、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ムスカリン性拮抗量を調べることができる。通常、決定ステップは、ムスカリン受容体リガンド媒介性効果を調べることに関与する。
さらに、本発明の化合物は、その他の化学物質を評価するための研究ツールとして使用でき、したがって、例えば、ムスカリン受容体結合活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物は、アッセイにおいて標準として用いられ、試験化合物を用いて得られた結果を、本発明の化合物と比較して、もしあれば、ほぼ同等または優れた結合を有する試験化合物を同定することが可能となる。例えば、試験化合物または試験化合物の群のムスカリン受容体結合データ（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放射性リガンド置換アッセイによって調べられるような）を、本発明の化合物のムスカリン受容体結合データと比較して、もしあれば、所望の特性を有する試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ同等または優れた結合を有する試験化合物を同定する。あるいは、例えば、哺乳類における気管支保護アッセイにおいて試験化合物および本発明の化合物の気管支保護的効果を調べることができ、このデータを比較して、ほぼ同等または優れた気管支保護的効果を提供する試験化合物を同定する。本発明のこの態様は、別々の実施形態として、比較データ（適当なアッセイを用いる）の作成および注目する試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施して、第２のアッセイ値を提供するステップ（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時のいずれかで実施される）と、（ｃ）ステップ（ａ）から得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）から得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含んでなる方法によって生物学的アッセイにおいて評価され得る。例示的生物学的アッセイとして、ムスカリン受容体結合アッセイが挙げられる。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するよう提供される。しかし、これらの特定の実施形態は、特に断りのない限り、決して本発明の範囲を制限しようとするものではない。
以下の略語は、特に断りのない限り、以下の意味を有し、本明細書において用いられ、定義されない任意のその他の略語は、その標準の意味を有する：
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ ３’−５’サイクリックアデノシン一リン酸
ＣＭ５ クローン化されたチンパンジーＭ５受容体
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄＰＢＳ ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＢＳＳ ハンクス緩衝塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭｉ クローン化されたヒトＭ１受容体
ｈＭ２ クローン化されたヒトＭ２受容体
ｈＭ３ クローン化されたヒトＭ３受容体
ｈＭ４ クローン化されたヒトＭ４受容体
ｈＭ５ クローン化されたヒトＭ５受容体
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
本明細書において用いられるが、定義されない任意のその他の略語は、その標準の一般に許容される意味を有する。特に断りのない限り、すべての材料、例えば、試薬、出発材料および溶媒は、商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製を行わずに使用した。反応は、特に断りのない限り、窒素雰囲気下で実施した。反応混合物の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および質量分析によってモニターし、その詳細は、以下に、特定の反応例において別個に示されている。反応混合物は、各反応においてに具体的に記載されるように後処理し、通常は、抽出ならびに温度および溶媒依存性結晶化および沈殿などのその他の精製法によって精製した。さらに、反応混合物は、普通、分取ＨＰＬＣによって精製した。
調製１
（Ｒ）−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔ−ブチル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン（Ｉａ）：無水ペンタン（２００ｍＬ、１．７ｍｏｌ）に（Ｒ）−マンデル酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を溶解した。ピバルデヒド（１３．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸（４８８μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、３６℃で還流させた。５．５時間後、混合物を、放冷して室温にし、その後、２００ｍＬの８重量％のＮａＨＣＯ３溶液とともに１０分間撹拌した。過剰のペンタンを、ロータリーエバポレーションによって除去した。固体を濾過によって回収し、真空濾過しながらすすいだ（１００ｍＬの水）。固体を高真空下で一晩乾燥させると、２３．８グラムの中間体（１ａ）が、白色固体（純度８８％）として得られた。
（２Ｒ、５Ｓ）−２−ｔ−ブチル−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１ｂ）：−７８℃で、無水ＴＨＦ（５．３ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）にリチウムヘキサメチルジシラジド（０．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ；ヘキサン中１．０Ｍの４．７ｍＬ）を加えた。この溶液に、５．３ｍＬの無水ＴＨＦ中の中間体（１ａ）（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。３０分後、シクロペンタノン（４５１μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を１分未満かけて滴下した。２時間後、０．８ｍＬの飽和Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。８ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に、この混合物を加えた。水層を洗浄し（２×８０ｍＬのＥｔＯＡｃ）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（７８０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンを含む、３０分かけて５〜１５％ ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製すると、中間体（１ｂ）が得られた。
（２Ｒ、５Ｓ）−２−ｔ−ブチル−５−シクロペンタ−１−エニル−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１ｃ）：６．８ｍＬの無水ＴＨＦに、中間体（１ｂ）（６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を溶解し、この溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（４３６μＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、ピリジン（７７７μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１４ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温しながら５分間撹拌した。層を分離し、水層を洗浄した（２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体（１ｃ）が淡黄色のオイル（５４０ｍｇ）として得られ、これをさらなる精製を行わずに次のステップにおいて使用した。
（Ｓ）−シクロペンタ−１−エニル−ヒドロキシフェニル酢酸（１ｄ）：ＭｅＯＨ（９２７μＬ、２２．９ｍｍｏｌ）に、中間体（１ｃ）（５４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を溶解した。水（１．８４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＫＯＨ（１．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で３時間還流し、続いて、飽和塩化アンモニウムを用いて２５０ｍＬに希釈し、次いで、洗浄した（２×１００ｍＬのヘキサン）。残っている水性エマルジョンを洗浄した（２×２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ）。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、中間体（１ｄ）が褐色を帯びた黄色の固体（２９０ｍｇ）として得られた。
ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）に、中間体（１ｄ）（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶解し、反応フラスコを窒素でフラッシュし、その後、２８ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合物を、１ａｔｍの水素下、室温で撹拌し、反応を、出発材料が消費されるまでＨＰＬＣによってモニターした（約２４時間）。反応容器を窒素でフラッシュし、次いで、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮すると、標題化合物がわずかに黄色の固体（２８４ｍｇ）として得られた。
調製２
（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ２−フェニルエタノン
ＤＣＭ（２００ｍＬ、３ｍｏｌ）中、（Ｒ）−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルピペリジン−４−イルアミン（２．９１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１１．９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．２１ｇ、３４ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（５．２２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｗ／１％ ＮＨ３（水溶液））によって精製すると、４．５ｇの標題化合物が得られた。
実施例１
［ｌ−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］ジメチルフェネチルアンモニウム
ＤＭＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−フェニルエタン（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２６．１ｍｇの標題化合物が、ＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏ２の計算値、４３５．３０；実測値４３５．２。
調製３
３−（２−ブロモエチル）フェノール
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中、１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＤＣＭ（２７．９ｍＬ）中、１．０ＭのＢＢｒ３を０℃に冷却し、この溶液に加えた。溶液を３０分間かけて３０℃に加温させ、次いで、氷および３０％ ＮＨ４ＯＨの溶液に注ぎ入れ、これを０℃で、３０分間撹拌した。有機層を取り、減圧せずに濃縮した。
実施例２
［１−（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ジメチルアンモニウム
ＤＭＡ（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（２−ブロモエチル）フェノール（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１８０ｍｇの標題化合物が、ＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏ３の計算値、４５１．３０；実測値４５１．５。
実施例３
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物３−１〜３−２４も調製した：
実施例４
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物４−１〜４−８も調製した：
実施例５
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物５−１〜５−３も調製した：
実施例６
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物６−１〜６−１４も調製した：
実施例７
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物７−１〜７−１１も調製した：
実施例８
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物８−１〜８−４も調製した：
実施例９
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物９−１〜９−１０も調製した：
実施例１０
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物１０−１〜１０−６も調製した：
実施例１１
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物１１−１〜１１−３も調製した：
実施例１２
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の化合物も調製した：
［ｌ−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］ジメチル（２−ピラゾール−ｌ−イルエチル）アンモニウム。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋］Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ２の計算値、４２５．２９；実測値４２５．６。
実施例１３
［１−（（Ｒ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ジメチルアンモニウム（１３−１）および［１−（２−シクロペンチリデン−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ジメチルアンモニウム（１３−２）
ＤＭＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼン（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、分取ＨＰＬＣによって精製すると、１２．２ｍｇの化合物（１３−１）がＴＦＡ塩として得られた。さらに、分取ＨＰＬＣの際に除かれた化合物が得られ、１８．６ｍｇの化合物（１３−２）が得られた。
（１３−１） ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］ Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ２Ｏ２の計算値、４５３．２９；実測値４５３．２。
（１３−２） ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］ Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ２Ｏの計算値、４３５．２８；実測値４３５．４。
調製４
２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ２−チオフェン−２−イルエタノン
１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−チオフェン−２−イル−エタン−１，２−ジオン（４ａ）：２−チオフェングリオキシル酸（３００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中、塩化オキサリルの２．０Ｍ溶液、続いて、１０μＬのＤＭＦを加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、２ｍＬの塩化メチレン中、ジメチルピペリジン−４−イルアミン（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、９６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗中間体（４ａ）（４９８ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
中間体（４ａ）（４９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。エーテル（１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）中、シクロペンチルマグネシウムブロミドの２．０Ｍ溶液をゆっくりと加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗標題化合物（４０６ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
実施例１４
［１−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ２−チオフェン−２−イル−アセチル）ピペリジン−４−イル］−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］ジメチルアンモニウム
１ｍＬのＤＭＦに、（２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イルエタノン（７５ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を溶解した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、５９４μｍｏｌ）および４−（２−ブロモエチル）フェノール（８９．６ｍｇ、４４６μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、その後、残渣を水およびアセトニトリルの１：１混合物に溶解し、液体クロマトグラフィーによって精製した。１．６ｍｇの標題化合物のトリフルオロ酢酸塩が、白色粉末として単離された。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ２６Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値、４５７．２５実測値４５７．２。
実施例１５
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物１５−１〜１５−３も調製した：
調製５
１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルペンタン−１−オン
１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（５ａ）：２０ｍＬの塩化メチレンに、ベンゾイルギ酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ジメチルピペリジン−４−イルアミン（８５４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１．０ＮのＮａＯＨ溶液で抽出し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中、１０〜３０％ ＭｅＯＨ勾配）によって精製すると、中間体（５ａ）（５０１ｍｇ）が得られた。
２ｍＬのＴＨＦに中間体（１６ａ）（７５．０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を溶解し、この溶液を０℃に冷却した。エーテル（１５８μＬ、３１７μｍｏｌ）中、イソブチルマグネシウムブロミドの２．０Ｍ溶液をゆっくりと加え、混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。
実施例１６
［１−（２−ヒドロキシ４−メチル−２−フェニルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］ジメチルフェネチルアンモニウム
１ｍＬのＤＭＦに、１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−２−フェニルペンタン−１−オンを溶解し、１−ブロモ−２−フェニルエタン（４３．３μＬ、３１７μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をマイクロ波処理し（１４０℃、３００ワット、７分）、その後、混合物を濃縮した。次いで、残渣を、水およびアセトニトリルの１：１混合物に溶解し、液体クロマトグラフィーによって精製した。４．７ｍｇの標題化合物のトリフルオロ酢酸塩が、白色粉末として単離された。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］ Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ２の計算値、４２３．３０；実測値４２３．２。
実施例１７
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物１７−１〜１７−２も調製した：
調製６
１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イルエタノン
ＤＣＭ（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）中、２−チオフェングリオキシル酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（５９６μＬ、７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦを加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで、氷浴中０℃で冷却した。ジメチルピペリジン−４−イルアミン（８２１ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、次いで、粗物質をＴＨＦ（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解し、氷浴中０℃で冷却した。撹拌溶液に、ＴＨＦ（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）中、１．０Ｍのチオフェン−２−イルマグネシウムブロミドを加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機物を取り、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物（１．５ｇ）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値、３５０．５０；実測値３５１．４。
実施例１８
２−（２−フルオロフェニル）エチル］−［１−（２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアンモニウム
標題化合物を、実施例１３に記載される手順を用い、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンを、１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イルエタノンと置換して調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ２Ｏ２Ｓ２の計算値、４７３．１７；実測値４７３．２。
実施例１９
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物１９−１〜１９−４も調製した：
実施例２０
１−（２−シクロペンチル−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］ジメチルフェネチルアンモニウム
標題化合物を、実施例１に記載される手順を用い、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンの代わりに、２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンを用いて合成した。２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノンは、出発材料として、（Ｒ）−シクロペンチルヒドロキシフェニル酢酸の代わりに、α−シクロペンチルフェニル酢酸を用いて、調製２に記載されるとおりに調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ２８Ｈ３９Ｎ２Ｏの計算値、４１９．３１；実測値４１９．２。
調製７
２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ２−ｐ−トリルエタノン
標題化合物を、調製６に記載される手順を用い、２−チオフェングリオキシル酸を、（４−メチルフェニル）（オキソ）酢酸と置換し、ＴＨＦ中、１．０Ｍのチオフェン−２−イルマグネシウムブロミドを、エーテル中、２．０Ｍのシクロペンチルマグネシウムブロミドと置換して合成した。
実施例２１
［１−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリルアセチル）ピペリジン−４−イル］ジメチルフェネチルアンモニウム
標題化合物を、実施例１３に記載される手順を用い、（Ｒ）−２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンを、２−シクロペンチル−１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−ｐ−トリルエタノンと置換して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２Ｏ２の計算値、４４９．３２；実測値４４９．２
実施例２２
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物２２−１〜２２−５も調製した：
調製８
（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノン
ＤＣＭ（２００ｍＬ、３ｍｏｌ）中、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルピペリジン−４−イル−アミン（２．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、続いて、ＥＤＣＩ（４．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ｗ／１％ ＮＨ３（水溶液））によって精製すると、標題化合物（５．９ｇ）が得られた。
実施例２３
［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ジメチル−［１−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）ピペリジン−４−イル］アンモニウム
ＤＭＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中、（４−ジメチルアミノピペリジン−ｌ−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノン（５０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（２−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物がＴＦＡ塩として得られた（３６．７ｍｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋］Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ２Ｏ２の計算値、４６０．２４；実測値４５９．２。
実施例２４
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物２４−１〜２４−４も調製した：
実施例２５
上記の実施例に記載される手順に従い、適当な出発材料および試薬を置換して、以下の式を有する化合物２５−１〜２５−３も調製した：
アッセイ１
放射性リガンド結合アッセイ
ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプを発現する細胞からの膜調製
クローン化されたヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプを、それぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、１０％胎児ウシ血清および２５０μｇ／ｍＬのジェネテシンを補給したＨＡＭのＦ−１２からなる培地でコンフルエンシー近傍に増殖させた。細胞は、５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーター中で増殖させ、ｄＰＢＳ中、２ｍＭのＥＤＴＡで持ち上げた。６５０×ｇで５分間の遠心分離によって細胞を回収し、細胞ペレットを−８０℃で凍結保存するか、または直ちに膜を調製した。膜の調製には、細胞ペレットを溶解バッファーに再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破壊器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２バースト）を用いてホモジナイズした。粗膜を、４℃で、４０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。次いで、この膜ペレットを、再懸濁バッファーを用いて再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器を用いて再度ホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ，Ｏ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９３：２６５頁（１９５１年）に記載される方法によって調べた。すべての膜は、−８０℃でアリコート中で凍結保存するか、直ちに使用した。調製されたｈＭ５受容体膜のアリコートは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
ムスカリン受容体サブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５に対する放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、１０００μＬ総アッセイ容積で、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施した。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５ムスカリンサブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、アッセイバッファーで以下の指定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）に希釈した：ｈＭｌに対しては１０μｇ、ｈＭ２に対しては１０〜１５μｇ、ｈＭ３に対しては１０〜２０μｇ、ｈＭ４に対しては１０〜２０μｇおよびｈＭ５に対しては１０〜１２μｇ。膜は、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器を用いて短時間ホモジナイズし（１０秒）、その後、アッセイプレートに添加した。放射性リガンドのＫＤ値を調べるための飽和結合研究を、Ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を、０．００１ｎＭ〜２０ｎＭ範囲の濃度で用いて実施した。試験化合物のＫｉ値を調べるための置換アッセイを、１ｎＭの［３Ｈ］−ＮＭＳおよび１１種の異なる試験化合物濃度を用いて実施した。試験化合物を、まず、希釈バッファー中、４０μＭの濃度に溶解し、次いで、希釈バッファーを用いて、４００ｆＭ〜４μＭの範囲の最終濃度に５×段階希釈した。アッセイプレートへの添加順序および容積は、以下のとおりとした：０．１％ＢＳＡを含む８２５μＬのアッセイバッファー、２５μＬの放射性リガンド、１００μＬの希釈試験化合物および５０μＬの膜。アッセイプレートを３７℃で６時間インキュベートした。０．３％ポリエチレンイミン中で前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）上での迅速濾過によって、結合反応を終結させた。フィルタープレートは、洗浄バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回すすいで、結合していない放射活性を除去した。次いで、プレートを風乾し、各ウェルに５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）を加えた。次いで、このプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）でカウントした。結合データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用い、一部位競合モデルを用いて非直線回帰分析によって分析した。試験化合物のＫｉ値は、放射性リガンドの観察されたＩＣ５０値およびＫＤ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２２（２３１：３０９９〜１０８（１９７３年））を用いて算出した。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値に変換して幾何平均および９５％信頼区間を求めた。次いで、これらの要約統計値をデータ報告のためのＫｉ値に変換して戻した。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、試験化合物が、試験された受容体に対してより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験された本発明の例示的化合物は、このアッセイではＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対して約１００ｎＭ未満のＫｉ値を有することがわかった。より一般的には、これらの化合物は、約５０ｎＭ未満のＫｉ値を有し、いくつかの化合物は約１０ｎＭ未満または約１．０ｎＭ未満のＫｉ値を有することがわかった。例えば、実施例１および実施例２の化合物は、このアッセイにおいてＭ３ムスカリン受容体サブタイプに対して約１．０ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
アッセイ２
ムスカリン受容体機能的能力アッセイ
ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断
このアッセイでは、試験化合物の、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することによって試験化合物の機能的能力を調べる。
ｃＡＭＰアッセイは、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるフラッシュプレートアデニリルシクラーゼ活性化アッセイ系（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を、製造業者の使用説明書に従って用いてラジオイムノアッセイ形式で実施する。
アッセイ１に記載されるように、細胞をｄＰＢＳで１回すすぎ、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）で持ち上げる。剥離した細胞を、５０ｍＬのｄＰＢＳ中での５分間の６５０×ｇの遠心分離によって２回洗浄する。次いで、細胞ペレットを１０ｍＬのｄＰＢＳに再懸濁し、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚｌ Ｄｕａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｉｔｏｎ、ＣＡ）を用いて細胞をカウントする。細胞を、６５０×ｇで５分間、再度遠心分離し、刺激バッファーで１．６×１０６〜２．８×１０６個細胞／ｍＬのアッセイ濃度に再懸濁する。
試験化合物を、まず、希釈バッファー（１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（０．１％）を補給したｄＰＢＳ）で４００μＭの濃度に溶解し、次いで、希釈バッファーを用いて、１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲の最終モル濃度に段階希釈する。オキソトレモリンを同様の方法で希釈する。
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳで希釈した２５μＭ最終濃度）、２５μＬの希釈したオキソトレモリンおよび５０μＬの細胞を、アゴニストアッセイウェルに加える。試験化合物の、オキソトレモリンによって阻害されるＡＣ活性を遮断する能力を測定するために、２５μＬのフォルスコリンおよびオキソトレモリン（それぞれ、ｄＰＢＳで希釈された、２５μＭおよび５μＭ最終濃度）、２５μＬの希釈された試験化合物および５０μＬの細胞を、残りのアッセイウェルに加える。
反応液を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出バッファーを添加することによって停止する。プレートを密閉し、室温で一晩インキュベートし、翌朝、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）でカウントする。生じたｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を、製造業者のユーザーマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察されたカウントに基づいて算出する。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用い、非線形回帰、一部位競合方程式を用いて、非線形回帰分析によって分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用い、ＫＤおよび［Ｌ］として、それぞれ、オキソトレモリン濃度反応曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度を用いてＫｉを算出する。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換して、幾何平均および９５％信頼区間を求める。次いで、これらの要約統計値をデータ報告のためのＫｉ値に変換して戻す。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、試験化合物が、試験された受容体で高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的化合物は、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害の遮断について、約１００ｎＭ未満のＫｉ値を有すると思われる。例えば、実施例２の化合物は、このアッセイにおいて約１．０ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
アゴニスト媒介性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の遮断
第２の機能的アッセイでは、化合物の、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を遮断する能力を測定することによって試験化合物の機能的能力を調べることができる。
使用時に、凍結膜を解凍し、次いで、アッセイバッファーで希釈し、ウェルあたり５〜１０μｇタンパク質の最終標的組織濃度とする。膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破壊器を用いて短時間ホモジナイズし、次いで、アッセイプレートに添加する。
各実験において、アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激のＥＣ９０値（９０％最大応答のための有効濃度）を求める。
試験化合物の、オキソトレモリン刺激性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を調べるために、９６ウェルプレートの各ウェルに以下を加える：２５μＬの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４ｎＭ）を含むアッセイバッファー、２５μＬのオキソトレモリン（ＥＣ９０）およびグアノシン二リン酸（３μＭ）、２５μＬの希釈した試験化合物および２５μＬのｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ細胞膜。次いで、アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。アッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６ウェル回収機を用い、１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルター上で濾過する。プレートを氷冷洗浄バッファーで３×３秒間すすぎ、次いで、風乾または真空乾燥する。各ウェルに、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液（５０μＬ）を加え、各プレートを密閉し、ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射活性をカウントする。データは、非線形回帰、一部位競合方程式を用いてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用い、非直線回帰分析によって分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用い、ＫＤおよび［Ｌ］、リガンド濃度として、それぞれ、アッセイにおける試験化合物の濃度反応曲線のＩＣ５０値およびオキソトレモリン濃度を用いてＫｉを算出する。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、試験化合物が、試験された受容体で高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的化合物は、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の遮断について、約１００ｎＭ未満のＫｉ値を有すると思われる。
ＦＬＩＰＲアッセイによるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断
Ｇｑタンパク質とカップリングする、ムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５受容体）は、アゴニストが受容体と結合する際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣが、ホスファチルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）を、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）とホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）に加水分解し、順に、細胞内カルシウムストア、すなわち、小胞体および筋小胞体からの放出を起こす。ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．）アッセイは、細胞内カルシウムにおけるこの増加を、遊離カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウム感受性色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いることによって利用するものである。この蛍光事象が、ＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、これによって、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５受容体を含むクローン化された単層の細胞からの蛍光の変化が検出される。アンタゴニスト効力は、アンタゴニストの、細胞内カルシウムのアゴニスト媒介性増大を阻害する能力によって調べることができる。
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイのために、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに播種し、その後、アッセイを行う。播種された細胞を、ＦＬＩＰＲバッファー（カルシウムおよびマグネシウム不含ＨＢＳＳ中、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ塩化カルシウム、２．５ｍＭプロベネシド）を用いＣｅｌｌｗａｓｈ （ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）によって２回洗浄して増殖培地を除去し、５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲバッファーを残す。次いで、細胞を、５０μＬ／ウェルの４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２×溶液を作製した）とともに、３７℃、５％二酸化炭素で４０分間インキュベートする。色素インキュベーション期間後、細胞を、ＦＬＩＰＲバッファーを用いて２回洗浄し、５０μＬ／ウェルの最終容積を残す。
アンタゴニスト効力を調べるために、まず、オキソトレモリンの、細胞内Ｃａ２＋放出の用量依存性刺激を調べ、その結果、後に、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定できる。まず、細胞を、化合物希釈バッファーとともに２０分間インキュベートし、続いて、アゴニストを添加し、これでＦＬＩＰＲが実施される。オキソトレモリンのＥＣ９０値は、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ整理の項に詳述される方法に従って、式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾ｌ／Ｈ）＊ＥＣ５０と併せて作製する。３×ＥＣＦのオキソトレモリン濃度を、オキソトレモリンのＥＣ９０濃度が、アンタゴニスト阻害アッセイプレート中の各ウェルに加えられるように刺激プレートにおいて調製する。
ＦＬＩＰＲに使用されるパラメータは以下のとおりとする：０．４秒の曝露長、０．５ワットのレーザー強度、４８８ｎｍの励起波長および５５０ｎｍの発光波長。ベースラインは、アゴニストの添加の１０秒前の蛍光の変化を測定することによって求める。アゴニスト刺激後、ＦＬＩＰＲによって、蛍光の変化を０．５〜１秒毎に１．５分間継続的に測定して最大蛍光変化を捉える。
蛍光の変化は、各ウェルについて、最大蛍光−ベースライン蛍光として表される。生データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用い、シグモイド用量反応の内臓モデルを用いて非線形回帰によって、薬物濃度の対数に対して分析する。アンタゴニストＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３年）に従って、ＫＤとしてのオキソトレモリンＥＣ５０値およびリガンド濃度に対してオキソトレモリンＥＣ９０を用いてＰｒｉｓｍによって求める。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、試験化合物が、試験された受容体で高い機能的活性を有することを示す。本発明の例示的化合物は、ｈＭ３受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断について、約１００ｎＭ未満のＫｉ値を有すると思われる。
アッセイ３
ラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎアッセイ
このｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いて、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護的効果を評価する。
すべての試験化合物を、滅菌水で希釈し、吸入経路（ＩＨ）によって投薬する。ラット（スプラーグ−ドーリー、雄、２５０〜３５０ｇ）を、ＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔから生成され、ガスの混合物（５％ ＣＯ２／９５％ 大気の空気）によって動かされるエアゾールに曝露させる。各試験化合物溶液を、６匹の動物を入れることができるパイ型の投薬チャンバー中に１０分間にわたって噴霧する。化合物の吸入後、所定の時点で、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎアッセイを行う。
肺の評価を開始する３０分前に、動物をイナクチン（チオブタバルビタール、１２０ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）で麻酔する。頚静脈を、生理食塩水を詰めたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０）を用いてカテーテル処理し、気管支収縮剤メチルコリン（ＭＣｈ）注入するために使用する。次いで、気管を切開し、１４Ｇニードルを用いてカニューレ処置し、肺評価の間のラット人工呼吸のために用いる。外科処置が完了すると、ピストン式人工呼吸セットを、１ｍｌ／体重１００ｇ、２．５ｍｌを超えない１回拍出量、および１分あたり９０ストロークの速度で用いて動物を人工呼吸する。
呼吸毎に生じる圧力の変化を測定する。少なくとも２．５分間の間、ベースライン値を集め、次いで、動物に、２倍の増分増加したＭＣｈ（５、１０、２０、４０および８０μｇ／ｍｌ）を用いて非累積的に投与する。ＭＣｈは、シリンジポンプから２ｍＬ／Ｋｇ／分の速度で２．５分間注入する。動物は研究の完了時に安楽死させる。
処置動物における人工呼吸圧力の変化（ｃｍ Ｈ２Ｏ）は、対照動物に対するＭＣｈ反応の阻害％として表される。このアッセイでは、阻害％値が高いほど、試験化合物が、気管支保護的効果を有することを示す。１００μｇ／ｍｌの用量で、このアッセイにおいて試験される本発明の例示的化合物は、３５％を超える阻害を示すと思われ、中には、７０％を超える阻害を示すものもあると思われ、中には、９０％を超える阻害を示すものもあると思われる。例えば、実施例１および実施例２の化合物は、このアッセイにおいて３５％を超える阻害を示した。
１．５時間ＩＤ５０測定
投与後１．５時間のラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎアッセイにおいて、標準ムスカリンアンタゴニストを評価した。試験した５種の標準の効力（ＩＤ５０）の順序が、以下であると決定した：イプラトロピウム（４．４μｇ／ｍｌ）＞チオトロピウム（６μｇ／ｍｌ）＞デス−メチル−チオトロピウム（１２μｇ／ｍｌ）＞グリコピロレート（１５μｇ／ｍｌ）＞ＬＡＳ−３４２３７（２４μｇ／ｍｌ）。試験化合物の効力を、投与後１．５時間に同様に調べる。
６および２４時間ＩＤ５０測定
標準チオトロピウムおよびイプラトロピウムをまた、ラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎアッセイにおいて投与後２４時間および／または６時間に評価した。イプラトロピウム（１０および３０μｇ／ｍｌ）は、投与後６時間で、その１．５時間効力と比較して、約３倍強力でなかった。観察された、この時点（６時間）での活性の喪失は、臨床におけるその比較的に短い作用期間と一致する。チオトロピウムは効果の遅い発現を示し、ピーク気管支保護は投与後６時間に達成された。その６時間および２４時間効力値は、互いに大きくは異ならず、その１．５時間効力と比較して約２倍より強力であった。試験化合物の作用の発現、ならびに６および２４時間効力値を同様に調べる。
アッセイ４
ラット抗唾液分泌促進薬アッセイ
ラット（スプラーグ−ドーリー、雄、２５０〜３５０ｇ）に、アッセイ３について記載されるように、投与し、麻酔し、カニューレ処置する。外科処置後、所定の時点で、動物を、頭部を下にして２０°の傾斜で背面を下に寝かせる。予め秤量しておいたガーゼを動物の口に入れ、ムスカリンアゴニスト、ピロカルピン（ＰＩＬＯ）（３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を投与する。ＰＩＬＯ後１０分間の間に生じた唾液を、ＰＩＬＯの前後のガーゼの重量を調べることによって重量測定法で測定する。抗唾液分泌促進薬効果は、対照動物に対する唾液分泌の阻害％として表される。
１、６および２４時間ＩＤ５０測定
試験化合物の全身曝露を評価し、肺選択指数（ＬＳＩ）を算出するために、ラット抗唾液分泌促進薬アッセイを開発した。標準、チオトロピウムをこのモデルで投与後１、６および２４時間に評価した。チオトロピウムは、投与後６時間のピロカルピン誘導性唾液分泌の阻害で最も強力であることがわかった。この知見は、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎアッセイにおいて観察されたピーク効果と一致する。
このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ、「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｇａｉｎｓｔ ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ２４：２４３〜２５４頁（１９９６年）に記載される手順の改変型である。各処理前時点で、ビヒクル処理動物における唾液の平均重量を算出し、これを用いて、各用量での、対応する処理前時点での唾液分泌の阻害％を計算した。
このアッセイにおいて試験される本発明の例示的化合物は、１００μｇ／ｍｌ未満のＩＤ５０値（２４時間で測定される）を示すと思われ、中には、３０μｇ／ｍｌ未満、中には、２０μｇ／ｍｌ未満、中には、１５μｇ／ｍｌ未満のＩＤ５０を示す化合物もあると思われる。
気管支保護的ＩＤ５０に対する抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０の比を用いて、試験化合物の見かけの肺選択指数を計算する。一般に、約５を超える見かけの肺選択指数を有する化合物が好ましい。
本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して記載したが、当業者ならば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってよいか、または等価物を置き換えてもよいということは理解されよう。さらに、適用される特許法および規則によって許される限り、本明細書に引用される、すべての刊行物、特許および特許出願は、参照によりその全文が、各文書が参照により本明細書に個々に組み込まれるのと同程度に、本明細書に組み込まれる。

Claims (45)

  1. 塩または両性イオンの形の、式Ｉ：
    ［式中、
    Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜３アルキレン−ＳＣＨ３、−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ３は、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１が−Ｃ３〜９シクロアルキルである場合には、Ｒ３は、−Ｃ３〜９シクロアルキル基上の炭素原子と二重結合を形成し得るか；または−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって、次式
    の基を形成し：
    ａは、０または１〜３の整数であり；各Ｒ４は、フルオロおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；
    Ｒ５は、−Ｃ１〜５アルキルおよび−Ｃ０〜１アルキレンＣ３〜５シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６は、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され；ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか；またはＲ６は、Ｒ５と一緒になって−Ｃ３〜５アルキレン−を形成し；
    Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ１−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＺ１Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＺ１−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＺ３−、−ＮＲＺ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＺ３−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＲＺ４）−から選択され；ここで、ＲＺ１は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから選択され；ＲＺ２およびＲＺ３は、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択されるか、またはＲＺ２およびＲＺ３は、一緒になって、−Ｃ２〜４アルキレン−または−Ｃ２〜３アルケニレン−を形成し；ＲＺ４は、−Ｃ１−４アルキルおよびベンジルから選択され；
    Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    ここで、Ｒ１中の−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびＲ２中のアリールは、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−ＮＲｂＲｃから独立に選択される１〜５個のＲ基で、場合により置換されていてもよく、；各Ｒａは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；ＲｂおよびＲｃは各々独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され；Ｑ中のアリールは、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ−ジ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜５個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；Ｒ、Ｒ３〜６、Ｚ、ＱおよびＲＱ中の、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニルおよびシクロアルキル基は各々、１〜５個のフルオロ原子で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の−ＣＨ２−基は各々、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨ、フルオロおよびフェニルから独立に選択される、１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい］
    を有する化合物およびその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、シクロペンチルおよびチオフェンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、フェニルまたはチオフェンである、請求項１に記載の化合物。
  4. フェニルが、非置換である、請求項３に記載の化合物。
  5. フェニルが、−Ｃ１〜４アルキル、ハロおよび−ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである）から選択される１個のＲ基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、Ｈおよび−ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ３がシクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成する、請求項２に記載の化合物。
  8. ａが０である、請求項１に記載の化合物。
  9. 窒素含有環が、以下：
    である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、−Ｃ１〜５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、−Ｃ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｚが、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｑがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｑが非置換である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 各ＲＱが、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｑが、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから選択される１個のＲＱ基で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｑが、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、− Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される２個のＲＱ基で置換されている、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｑが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル、インドリルおよびテトラゾリルから選択されるヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
  19. リンカー−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）−（ＣＨ２）１〜４−Ｚ−が、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）４−、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）４−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）［（ＣＨ２）２ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２−シクロプロピル）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３）［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］−（ＣＨ２）２−および−Ｎ（ＣＨ３）−［ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２］−（ＣＨ２）２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 次式ＩＩ：
    ［式中、Ｘ−は、製薬上許容される酸のアニオンである］を有する、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｘが、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ブロミド、ブチレート、クロリド、ｐ−クロロベンゾエート、シトレート、ジフェニルアセテート、ホルメート、フルオリド、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、ヨーダイド、ラクテート、マレート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、ホスフェート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トリフルオロアセテートおよびトリフェニルアセテートから選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｘが、ブロミド、ヨーダイドおよびトリフルオロアセテートから選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜３アルキレン−ＳＣＨ３、−Ｃ３〜９シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ３が、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１が−Ｃ３〜９シクロアルキルである場合は、Ｒ３は、−Ｃ３〜９シクロアルキル基上の炭素原子と二重結合を形成し得るか；または−ＣＲ１Ｒ２は一緒になって次式：
    の基を形成し；ａが０であり；Ｒ５が、−Ｃ１〜５アルキルであり；Ｒ６が、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１〜２アルキレンＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜２アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚが、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑが、アリールまたはヘテロアリール基であり；ここで、Ｒ２ 中のアリールは、−Ｃ１〜４アルキル、ハロおよび−ＯＲａから独立に選択される、１〜２個のＲ基で場合により置換されていてもよく；各Ｒａは、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され；Ｑ中のアリールが、ハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜４アルキレン−ＯＨ、シアノ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される、１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；ＲＱ中の各アルキルが、１〜５個のフルオロ原子で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２） １〜４−中の１個の−ＣＨ２−基が、−ＯＨおよびフェニルから選択される基で場合により置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が−ＯＨである場合は、Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択され；またはＲ２がフェニルであり、Ｒ３がＨである場合は、Ｒ１がシクロプロピルであり；またはＲ２がフェニルであり、Ｒ３がシクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成する場合は、Ｒ１がシクロペンチルであり；またはＲ２がチオフェニルであり、Ｒ３が−ＯＨである場合は、Ｒ１がシクロペンチルまたはチオフェニルであり；または−ＣＲ１Ｒ２が一緒になって次式：
    の基を形成し；ａが０であり；リンカー−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５Ｒ６）−（ＣＨ２）１〜４−Ｚ−が、−Ｎ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−Ｎ（ＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−および−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑが、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルおよびベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルから選択され；ここで、Ｒ２中のフェニルが、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜２個のＲ基で場合により置換されていてもよく；Ｑ中のフェニルが、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３および−ＯＨから独立に選択される１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
  25. 次式ＩＩａ：
    を有する、請求項２０に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチルおよびチオフェニルから選択され；Ｒ２が、フェニルおよびチオフェニルから選択され；Ｒ３が、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択され；またはＲ１がシクロペンチルである場合は、Ｒ３は、シクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成し得るか；または−ＣＲ１Ｒ２が一緒になって次式：
    の基を形成し；ａが０であり；Ｒ５が−ＣＨ３であり；Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚが、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑが、フェニル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピロール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；ここで、Ｒ２中のフェニルが、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択される１〜２個のＲ基で場合により置換されていてもよく；Ｑ中のフェニルが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立にされる１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基が、−ＯＨおよびフェニルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物。
  27. 次式ＩＩｂ：
    を有する、請求項２０に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択され；Ｒ３が、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１がシクロペンチルである場合には、Ｒ３がシクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成し得；Ｒ５が、−ＣＨ３であり；Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚが、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｑがフェニル、１Ｈ−インドール−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピロール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルおよびピペリジン−４−イルから選択され；ここで、Ｒは、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨ，および−ＯＣＨ３から独立に選択され；Ｑ中のフェニルが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択される１〜２個のＲＱ基で場合により置換されていてもよく；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基が、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨおよびフェニルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項２７に記載の化合物。
  29. 次式ＩＩｃ：
    を有する、請求項２０に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択され；Ｒ３が、Ｈおよび−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＨから選択されるか；またはＲ１がシクロペンチルである場合は、Ｒ３がシクロペンチル基上の炭素原子と二重結合を形成し得；Ｒ５が、−ＣＨ３であり；Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；Ｚが、結合、−Ｏ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ここで、Ｒは、−ＣＨ３、フルオロ、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３から独立に選択され；ＲＱが、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｎ＋（Ｏ）Ｏから独立に選択され；−（ＣＨ２）１〜４中の１個の−ＣＨ２−基が、−Ｃ１〜２アルキル、−ＯＨおよびフェニルから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物。
  31. 次式ＩＩｄ：
    を有する、請求項２０に記載の化合物。
  32. Ｒ３が−ＯＨであり；Ｚが結合であり；ＲＱが、フルオロおよび−ＯＨから独立に選択される、請求項３１に記載の化合物。
  33. 次式ＩＩｅ：
    を有する、請求項２０に記載の化合物。
  34. Ｒ３が−ＯＨであり；Ｚが結合であり；Ｑが、フェニルまたはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；Ｑ中のフェニルが、フルオロおよび−ＣＨ３から選択される１個のＲＱ基で場合により置換されていてもよい、請求項３３に記載の化合物。
  35. 次式ＩＩｆ：
    を有する、請求項２０に記載の化合物。
  36. Ｒ３がＨであり；Ｚが結合であり；Ｑが、フェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルであり；Ｑ中のフェニルが、フルオロおよび−ＯＨから選択される１個のＲＱ基で場合により置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物。
  37. 請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体とを含んでなる薬学的組成物。
  38. 化合物が、微粉化された形である、請求項３７に記載の組成物。
  39. β２アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される第２の治療薬をさらに含んでなる、請求項３７に記載の組成物。
  40. β２アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド性抗炎症薬をさらに含んでなる、請求項３７に記載の組成物。
  41. 請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式１の化合物を式２の化合物：
    と反応させるか、または式１’の化合物を式２’の化合物：
    ［式中、Ｌ１は、脱離基を表す］と反応させて、式３の化合物を作製するステップと：
    式３の化合物を、Ｒ６基を含有する有機基質と反応させるステップ；
    または
    （ｂ）式４の化合物：
    を式２の化合物と反応させるステップ；または
    （ｃ）式４の化合物を式５の化合物：
    ［式中、Ｌ２は、脱離基を表し、Ａは以下に定義のとおりである］
    と反応させて、式６の化合物：
    を作製するステップと、式６の化合物を式７の化合物：
    Ｂ−Ｑ （７）
    と反応させるステップと、
    ［ここで、Ｚ、ＡおよびＢは、以下の表中に示されるとおりに定義され、Ｌ３は脱離基を表す］：
    塩または両性イオンの形の生成物を回収するステップとを含んでなる方法。
  42. 請求項４１に記載の方法によって調製される化合物。
  43. 医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
  44. 慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するのに有用な、請求項１に記載の化合物。
  45. 気管支拡張を引き起こすのに有用な、請求項１に記載の化合物。
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