JP2007528418A - ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての有用なジフェニルメチル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
(発明の分野)
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ジフェニルメチル化合物に関する。本発明はまた、このようなジフェニルメチル化合物を含有する薬学的組成物、このようなジフェニルメチル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびにこのようなジフェニルメチル化合物を使用して肺障害を処置する方法に関する。
(発明の分野)
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ジフェニルメチル化合物に関する。本発明はまた、このようなジフェニルメチル化合物を含有する薬学的組成物、このようなジフェニルメチル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびにこのようなジフェニルメチル化合物を使用して肺障害を処置する方法に関する。
(当該技術の状況)
肺障害または呼吸器障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息)は、世界中で、無数の人々を苦しめており、このような障害は、罹患率および死亡率の主な原因である。
肺障害または呼吸器障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息)は、世界中で、無数の人々を苦しめており、このような障害は、罹患率および死亡率の主な原因である。
ムスカリンレセプターアンタゴニストは、気管支保護効果を与えることが知られており、従って、このような化合物は、呼吸器障害(例えば、COPDおよび喘息)を処置するのに有用である。ムスカリンレセプターアンタゴニストは、このような障害を処置するのに使用される場合、代表的には、吸入により、投与される。しかし、吸入により投与したときでさえ、相当量のムスカリンレセプターアンタゴニストは、しばしば、体循環に吸収されて、全身性副作用(例えば、口渇、散瞳および心血管副作用)を生じる。
さらに、吸入されたムスカリンレセプターアンタゴニストの多くは、作用の持続時間が比較的に短く、1日あたり数回投与する必要がある。このような複数回を毎日投薬するレジメンは、不便であるだけでなく、必要とする頻繁な投薬スケジュールに患者が従わないことが原因で不十分な処置となるリスクが著しい。
従って、新しいムスカリンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。特に、効力が高く、吸入により投与したときの全身性副作用を少なくした新しいムスカリンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。さらに、作用持続時間が長く、それにより、1日1回または1週間に1回の投薬が可能である吸入されたムスカリンレセプターアンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用(例えば、口渇および便秘)をなくすか少なくしつつ、肺障害(例えば、COPDおよび喘息)を処置するのに特に有効であると予想されている。
(発明の要旨)
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ジフェニルメチル化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、吸入により投与したとき、効力が高く全身性副作用が低いうえに作用持続時間が長いと予想されている。
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ジフェニルメチル化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、吸入により投与したとき、効力が高く全身性副作用が低いうえに作用持続時間が長いと予想されている。
従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、式I:
ここで:
各R1およびR2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、−S(O)Rcおよび−S(O)2Rcから選択される;ここで、各RaおよびRbは、別個に、水素、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルを表わす;各Rcは、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルを表わす;または2個の隣接したR1基または2個の隣接したR2基は、一緒に結合して、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−または−O−(2〜4C)アルキレン−O−を形成する;
aおよびbは、それぞれ別個に、0または1〜5の整数である;
各R3は、別個に、フルオロまたは(1〜4C)アルキルである;
cは、0または1〜3の整数である;
R4aおよびR4bは、別個に、水素、(1〜4C)アルキルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;またはR4aおよびR4bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜6C)複素環を形成し、該複素環は、必要に応じて、1個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該複素環は、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルおよびフルオロから選択される;
eは、1たまは2である;
mは、1、2、3または4である;
Ar1は、フェニレン基または(3〜5C)ヘテロアリーレン基を表わし、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される;ここで、該フェニレン基およびヘテロアリーレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;
nは、0、1、2、3または4である;
但し、m、nおよびAr1の値は、それが結合する2個の窒素原子間の−(CH2)m−Ar1−(CH2)n−鎖中の隣接原子の数が7〜12の範囲であるように、選択される;
R5は、水素、(1〜6C)アルキル、Ar2、−CH2Ar2および−CH2CH2NHC(O)R5aから選択される;ここで、Ar2は、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜5C)ヘテロアリールから選択され、該(3〜5C)ヘテロアリールは、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される;そして、ここで、R5a基は、(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、水素または(1〜6C)アルキルである;またはR5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜5C)アザシクロアルキル基を形成する;または、Ar1がヘテロアリーレンを表わすとき、R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに、モルホリン−1−イルまたは4−(1〜6C)アルキルピペラジン−1−イル基を形成できる;そして
ここで、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6およびRa−c中の各アルキル基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されている。
その組成物局面の別のものでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと式Iの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療薬を含有し得る。従って、1実施形態では、本発明は、このような薬学的組成物に関し、ここで、該組成物は、さらに、治療有効量のステロイド性抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド);β2アドレナリンレセプターアゴニスト;ホスホジエステラーゼ−4インヒビター;またはそれらの組み合わせを含有する。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する。従って、式Iの化合物は、肺障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息)を処置するのに有用であると予想されている。
従って、その方法局面の1つでは、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、該方法は、患者に、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
さらに、その方法局面の他のものでは、本発明は、患者における気管支拡張を与える方法に関し、該方法は、患者に、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の気管支拡張発生量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、該方法は、患者に、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
その方法局面の別のものでは、本発明は、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための方法に関し、該方法は、該哺乳動物に、式Iの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するので、このような化合物はまた、研究手段として有用である。従って、その方法局面のさらに別のものでは、本発明は、生体系または試料を研究するため、またはムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する新規化学化合物を発見するための研究手段として、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用するための方法に関する。
本発明はまた、式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するために有用なプロセスおよび新規中間体に関する。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、式Iの化合物を調製するプロセスに関し、該プロセスは、以下:
(a)式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させる工程;
(b)還元剤の存在下にて、式IVの化合物と式Vの化合物とを反応させる工程;
(c)式VIの化合物と式Vの化合物とを反応させる工程;
(d)還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIの化合物とを反応させる工程;または
(e)式VIIIの化合物と還元剤とを反応させて、式Iの化合物を提供する工程を包含し;ここで、式II〜VIIIの化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
(a)式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させる工程;
(b)還元剤の存在下にて、式IVの化合物と式Vの化合物とを反応させる工程;
(c)式VIの化合物と式Vの化合物とを反応させる工程;
(d)還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIの化合物とを反応させる工程;または
(e)式VIIIの化合物と還元剤とを反応させて、式Iの化合物を提供する工程を包含し;ここで、式II〜VIIIの化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
1実施形態では、上記プロセスは、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中で記述した他のプロセスに関し、また、本明細書中で記述したプロセスのいずれかにより調製された生成物に関する。
本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用するための式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬(特に、肺障害を処置するための医薬または哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズする医薬)を製造するための式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
(発明の詳細な説明)
その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ジフェニルメチル化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み得、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などに関する。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されている場合、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての所望の有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
その組成物局面の1つでは、本発明は、式Iの新規ジフェニルメチル化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み得、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などに関する。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されている場合、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての所望の有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
特に、eが1である場合、式Iの化合物は、以下の部分式(分かり易くするために、任意の置換基なしで図示している)において、記号*で示された炭素原子にて、キラル中心を含む:
式Iの化合物はまた、数個の塩基性基(例えば、アミノ基)を含有し、従って、式Iの化合物は、遊離塩基または種々の塩形状で存在し得る。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の範囲内には、式Iの化合物の溶媒和物またはそれらの塩も含まれる。
さらに、適用可能な場合、式Iの化合物の全てのシス−トランスまたはE/Z異性体(幾何異性体)、互変異性形状およびトポ異性体形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。
式Iの化合物だけでなく、その合成において使用される化合物はまた、同位体で標識された化合物(すなわち、この場合、1個またはそれ以上の原子は、天然に主として見出される原子量とは異なる原子量を有する原子に富んでいる)を含み得る。式(I)の化合物に取り込まれ得る同位元素の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18Oおよび17Oが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を命名するのに本明細書中で使用される命名法は、本明細書中の実施例で例示されている。この命名法は、一般に、市販のAutoNomソフトウェア(MDL,San Leandro,California)を使用して誘導される。
(代表的な実施形態)
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態を除外したり本発明の範囲を限定する意図はない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外する意図はない。
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態を除外したり本発明の範囲を限定する意図はない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外する意図はない。
aおよびbの値は、別個に、0、1、2、3、4または5である;特に、別個に、0、1または2である;そして、さらに特定すると、0または1である。1実施形態では、aおよびbの両方は、0である。
各R1およびR2は、存在するとき、それが結合するフェニル環の2、3、4、5または6位にあり得る。各R1およびR2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、−S(O)Rcおよび−S(O)2Rcから選択される。各RaおよびRbは、別個に、水素、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルを表わす。各Rcは、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルを表わす。あるいは、2個の隣接したR1基、または2個の隣接したR2基は、一緒に結合して、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−または−O−(2〜4C)アルキレン−O−を形成し得る。それに加えて、R1、R2およびRa−c中の各アルキル基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されており、1実施形態では、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。特定の実施形態では、R1またはR2は、別個に、(1〜4C)アルキル、フルオロ、クロロおよび−ORaから選択される。別の特定の実施形態では、各R1およびR2は、(1〜2C)アルキルまたはフルオロである。代表的なR1基およびR2基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
cの値は、0、1、2または3である;特に、0、1または2である;さらに特定すると、0または1である。cの特定の値は、0である。a、bおよびcの各々が0である化合物が特に言及される。
各R3は、存在するとき、別個に、フルオロまたは(1〜4C)アルキルである。それに加えて、R3中の各アルキル基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されており、1実施形態では、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。特定の実施形態では、各R3は、別個に、(1〜2C)アルキルおよびフルオロから選択される。2個のR3置換基が存在するとき(c=2)、それらは、同一または異なる炭素原子上にあり得る。代表的なR3基には、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびフルオロが挙げられるが、これらに限定されない。
R4aおよびR4bは、別個に、水素、(1〜4C)アルキルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される。R4aおよびR4bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜6C)複素環を形成し得、該複素環は、必要に応じて、1個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択される。この複素環は、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルおよびフルオロから選択される。それに加えて、R4aおよびR4b中の各アルキル基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されており、1実施形態では、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。1実施形態では、R4aおよびR4bは、別個に、水素または(1〜4C)アルキルである。別の実施形態では、R4aおよびR4bは、別個に、水素または(1〜2C)アルキル(例えば、メチルおよびエチル)である。さらに別の実施形態では、R4aおよびR4bの両方は、水素である。あるいは、別の特定の実施形態では、R4aおよびR4bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜5C)複素環を形成し、該複素環は、必要に応じて、1個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択される。代表的な複素環には、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(1〜4C)アルキルピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イルおよびチオモルホリン−4−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
eの値は、1または2である。1実施形態では、eは、1である。
mの値は、1、2、3または4である。1実施形態では、mは、2、3または4である。別の実施形態では、mは、2または3である。
Ar1は、フェニレン基または(3〜5C)ヘテロアリーレン基を表し、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。該フェニレン基およびヘテロアリーレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、これらは、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;
1実施形態では、Ar1は、フェン−1,3−イレンまたはフェン−1,4−イレンであり、ここで、そのフェニレン基は、非置換であるか、または1個、2個または3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択され、ここで、各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。代表的な置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。この実施形態では、Ar1基の特定の例には、2−フルオロフェン−1,4−イレン、3−フルオロフェン−1,4−イレン、2−クロロフェン−1,4−イレン、3−クロロフェン−1,4−イレン、2−メチルフェン−1,4−イレン、3−メチルフェン−1,4−イレン、2−メトキシフェン−1,4−イレン、3−メトキシフェン−1,4−イレン、2−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、3−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、2,3−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,6−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,3−ジクロロフェン−1,4−イレン、2,5−ジクロロフェン−1,4−イレン、2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン、2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン、2−クロロ−6−メトキシフェン−1,4−イレン、2−クロロ−5−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、および2−クロロ−6−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレンが挙げられる。
1実施形態では、Ar1は、フェン−1,3−イレンまたはフェン−1,4−イレンであり、ここで、そのフェニレン基は、非置換であるか、または1個、2個または3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択され、ここで、各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。代表的な置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。この実施形態では、Ar1基の特定の例には、2−フルオロフェン−1,4−イレン、3−フルオロフェン−1,4−イレン、2−クロロフェン−1,4−イレン、3−クロロフェン−1,4−イレン、2−メチルフェン−1,4−イレン、3−メチルフェン−1,4−イレン、2−メトキシフェン−1,4−イレン、3−メトキシフェン−1,4−イレン、2−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、3−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、2,3−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,6−ジフルオロフェン−1,4−イレン、2,3−ジクロロフェン−1,4−イレン、2,5−ジクロロフェン−1,4−イレン、2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン、2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン、2−クロロ−6−メトキシフェン−1,4−イレン、2−クロロ−5−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレン、および2−クロロ−6−トリフルオロメトキシフェン−1,4−イレンが挙げられる。
他の実施形態では、Ar1は、(3〜5C)ヘテロアリーレン基であり、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される;ここで、該ヘテロアリーレン基は、非置換であるか、または1個または2個のR置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。代表的なヘテロアリーレン基には、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンの二価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子である。このようなAr1基のさらに特定の例には、2,5−フリレン、2,4−チエニレン、2,5−チエニレン、2,5−ピリジレン、2,6−ピリジレンおよび2,5−ピロリレンが挙げられる。代表的なR5置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。置換Ar1基の特定の例には、3−フルオロ−2,5−チエニレン、3−クロロ−2,5−チエニレン、3−メチル−2,5−チエニレン、3−メトキシ−2,5−チエニレン、および3−メトキシ−6−クロロ−2,5−ピリジレンが挙げられる。
nの値は、0、1、2、3または4である。1実施形態では、nは、0、2または3である。別の実施形態では、nは、2または3である。
m、nおよびAr1の値は、それが結合する2個の窒素原子間の−(CH2)m−Ar1−(CH2)n−鎖中の隣接原子の数が7〜12の範囲であるように、選択される;
R5は、水素、(1〜6C)アルキル、Ar2、−CH2Ar2および−CH2CH2NHC(O)R5aから選択される。Ar2は、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜5C)ヘテロアリールを表し、該(3〜5C)ヘテロアリールは、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される。R5a基は、(1〜4C)アルキルを表わす。それに加えて、R5中の各アルキル基は、 必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されており、1実施形態では、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。特定の実施形態では、R5は、水素または(1〜4C)アルキル(例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル)である。別の実施形態では、R5は、Ar2であり、ここで、Ar2は、(3〜6C)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル)である。さらに別の実施形態では、R5は、−CH2Ar2であり、ここで、Ar2は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジルまたはピラジニル基であり、これは、必要に応じて、上記のような置換基(例えば、3,4−メチレンジオキシフェニルメチル、フル−2−イルメチルおよび5−メチルピラジン−2−イルメチル)で置換されている。さらに別の実施形態では、R5は、−CH2CH2NHCOR5a(例えば、−CH2CH2NHCOCH3)である。R5aの特定の値の例は、メチルである。
R5は、水素、(1〜6C)アルキル、Ar2、−CH2Ar2および−CH2CH2NHC(O)R5aから選択される。Ar2は、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜5C)ヘテロアリールを表し、該(3〜5C)ヘテロアリールは、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される。R5a基は、(1〜4C)アルキルを表わす。それに加えて、R5中の各アルキル基は、 必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されており、1実施形態では、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。特定の実施形態では、R5は、水素または(1〜4C)アルキル(例えば、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル)である。別の実施形態では、R5は、Ar2であり、ここで、Ar2は、(3〜6C)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル)である。さらに別の実施形態では、R5は、−CH2Ar2であり、ここで、Ar2は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジルまたはピラジニル基であり、これは、必要に応じて、上記のような置換基(例えば、3,4−メチレンジオキシフェニルメチル、フル−2−イルメチルおよび5−メチルピラジン−2−イルメチル)で置換されている。さらに別の実施形態では、R5は、−CH2CH2NHCOR5a(例えば、−CH2CH2NHCOCH3)である。R5aの特定の値の例は、メチルである。
R6は、水素または(1〜6C)アルキル(水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを含む)である。それに加えて、R6中の各アルキル基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されており、1実施形態では、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている。特定の実施形態では、R6は、水素またはメチルである。
あるいは、R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜5C)アザシクロアルキル基を形成し、それらの例には、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基およびピペリジン−1−イル基が挙げられる。それに加えて、Ar1がヘテロアリーレン(例えば、チエニレン)を表わすとき、R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−1−イルまたは4−(1〜6C)アルキルピペラジン−1−イル基を形成できる。
特定の群の目的の化合物は、aおよびbが0である式Iの化合物である。別の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0である式Iの化合物である。特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0である;そしてR4aおよびR4bが水素である式Iの化合物である。別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0である;R4aおよびR4bが水素である;そしてR5が(1〜4C)アルキルである式Iの化合物である。別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0である;R4aおよびR4bが水素である;R5が(1〜4C)アルキルである;そしてR6が水素またはメチルである式Iの化合物である。別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0である;R4aおよびR4bが水素である;そしてR5およびR6が、それらが結合する窒素と一緒に結合して、(3〜5C)アザシクロアルキル基を形成する式Iの化合物である。
別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0であり、R4aおよびR4bが水素であり、eが1であり、そしてAr1がフェン−1,4−イレンである式Iの化合物である。これらの化合物は、式Ia:
別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0であり、R4aおよびR4bが水素であり、eが1であり、そしてAr1がフェン−1,3−イレンである式Iの化合物である。これらの化合物は、式Ib:
別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0であり、R4aおよびR4bが水素であり、eが1であり、そしてAr1が2,5−チオフェンである式Iの化合物である。これらの化合物は、式Ic:
別の特定の群の目的の化合物は、a、bおよびcが0であり、R4aおよびR4bが水素であり、そしてeが1である式Iの化合物である。これらの化合物は、式Id:
(定義)
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、代表的には、1個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、代表的には、1個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−1,2−ジイル(「エチレン」)、プロパン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ペンタン−1,5−ジイルなどが挙げられる。
「アルコキシ」との用語は、式(アルキル)−O−の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖状または状分枝であり得、そして少なくとも1個、代表的には、1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、代表的には、2個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテ−2−エニル、n−ヘキセ−3−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、代表的には、1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニル基は、代表的には、2個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、n−プロピニル、n−ブチ−2−イニル、n−ヘキシ−3−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
「アリール」との用語は、単一環(すなわち、フェニル)または縮合環(すなわち、ナフタレン)を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、代表的には、6個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イルなどが挙げられる。「アリーレン」との用語は、2価アリール基を意味する。
「アザシクロアルキル」との用語は、1個の窒素原子を含有する一価複素環式環、すなわち、1個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、代表的には、2個〜9個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例は、ピロリジニル基およびピペリジニル基である。「アザシクロアルキレン」との用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例は、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基である。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、代表的には、3個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは2つの縮合した環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個のヘテロ原子(代表的には、1個〜3個のヘテロ原子)を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、代表的には、全部で5個〜10個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、その結合点は、利用できる任意の炭素環原子または窒素環原子においてである。「ヘテロアリーレン」との用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、一価飽和または不飽和(非芳香族)基であって、単一環または複数の縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子(代表的には、1個〜3個のヘテロ原子)を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環式基は、代表的には、全部で2個〜9個の環炭素原子を含有する。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3−ピロリンなどの一価種が挙げられ、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロシクレン」との用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環式基を意味する。
本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されている場合、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、「(1〜4C)アルキル」との用語は、1個〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者(例えば、哺乳動物)に投与することが許容できる塩(例えば、所与の投薬レジメンに対する、受容可能な哺乳動物の安全性を有する塩)を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基から、および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン(置換アミン、環状アミン、および天然に存在するアミンなど(例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど)を含む)の塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック(edisylic)酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン(glucoronic)酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2,6−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ(pamoic)酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、キナホイック(xinafoic)酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン(例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど)で置き換えた場合に形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「溶媒和物」との用語は、溶質(すなわち、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩)の1つ以上の分子と溶媒の1つ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列(例えば、式Iの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物)を含むことが意図される。
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与した場合に、処置を達成するのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する場合、「処置する」または「処置」との用語は、患者(例えば、哺乳動物(特に、ヒト))における疾患または病態(例えば、COPD)を処置することまたは処置を意味し、この用語は、以下を包含する:
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患または病態を改善すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的処置);
(b)疾患または病態を改善すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応(例えば、求核置換反応)において別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基;スルホン酸エステル基(例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど);ならびにアシルオキシ基(例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど)が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の1つ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル(例えば、p−メトキシベンジルエステル)、アミドおよびヒドラジンが挙げられる;アミノ基に対しては、カルバメート(例えば、第三級ブトキシカルボニル)およびアミドが挙げられる;水酸基に対しては、エーテルおよびエステルが挙げられる;チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる;カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタールが挙げられる;など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999およびそこで引用された参考文献で記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル(BOC);トリチル(Tr)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc);ホルミル、トリメチルシリル(TMS)、第三級ブチルジメチルシリル(TBS)などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適切な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル(例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオレニルメチル(Fm)、トリメチルシリル(TMS)、第三級ブチルジメチルシリル(TBS)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM))などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル保護基」との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基(トリ(1〜6C)アルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、第三級ブチルジメチルシリル(TBS)など)を含む);エステル(アシル基)((1〜6C)アルカノイル基(例えば、ホルミル、アセチルなど)を含む);アリールメチル基(例えば、ベンジル(Bn)、p−メトキシベンジル(PMB)、9−フルオロエニルメチル(Fm)、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)など)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、2個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基(例えば、プロパ−2−イリデン(これは、例えば、ケトン(例えば、アセトン)との反応により形成される))として、保護され得る。
(一般合成手順)
本発明のジフェニルメチル化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され得るか、または記述され得るが、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により容易に決定され得る。
本発明のジフェニルメチル化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され得るか、または記述され得るが、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により容易に決定され得る。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要とされ得るか、または望まれ得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該技術分野で周知である。所望される場合、本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基が使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York,1999およびそこで引用された参考文献で記述されている。
例として、式Iの化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより、調製され得る:
(a)式IIの化合物:
(a)式IIの化合物:
これらの反応では、存在している特定の置換基に依存して、1個またはそれ以上の保護基が使用され得る。このような保護基は、使用するなら、通常の手順で除去されて、式Iの化合物が得られる。
一般に、上記プロセスにおいて、これらの出発物質のうちの1種の塩(例えば、酸付加塩)を使用する場合、その塩は、代表的には、この反応プロセスの前またはこの反応プロセスの間に、中和される。この中和反応は、代表的には、この塩を、1モル当量の酸付加塩に対して、1モル当量の塩基を有する塩と接触させることにより、達成される。
プロセス(a)(すなわち、式IIおよびIIIの化合物間での反応)では、X1で表わされる脱離基は、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートもしくはトシレート)であり得る。この反応は、好都合には、塩基(例えば、第三級アミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン))の存在下にて、実行される。好都合な溶媒には、ニトリル(例えば、アセトニトリル)が挙げられる。この反応は、好都合には、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。
式IIの化合物は、Crossらの米国特許第5,096,890号(その開示内容は、その全体について、本明細書中で参考として援用されている)で記載されているように、調製され得る。あるいは、式IIの化合物は、式IXの化合物を脱保護することにより、調製できる:
式IXの化合物は、アミド結合形成条件下にて、式Xのカルボン酸と式HNR4aR4bのアミンとを反応させることにより、調製できる:
式IIIの化合物は、一般に、公知であるか、または周知の合成方法を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製できる。
プロセス(b)では、その還元剤は、例えば、第VIII族金属触媒(例えば、パラジウム)の存在下での水素、または水素化金属還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)であり得る。この反応は、好都合には、0℃〜100℃の範囲の温度で、実行される。好都合な溶媒には、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロエタン)およびアルコール(例えば、メタノール)が挙げられる。
式IVの化合物は、第三級アミン塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、ジメチルスルホキシド中で、適切な酸化剤(例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体)を使用して、式XIIの化合物を酸化することにより、調製できる:
プロセス(c)の式VIの化合物とVの化合物との間の反応では、X2で表わされる脱離基は、例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)またはスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)であり得る。この反応は、好都合には、塩基(例えば、第三級アミン(ジイソプロピルエチルアミンを含む)またはアルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸カリウム))の存在下にて、実行される。好都合な溶媒には、ニトリル(例えば、アセトニトリル)およびアミド(例えば、ジメチルホルムアミド)が挙げられる。この反応は、好都合には、0℃〜100℃の範囲の温度で、行われる。
式VIの化合物は、式XIIの化合物と適切な試薬(例えば、ハロゲン化剤(例えば、塩化チオニル))とを反応させることにより、調製できる。あるいは、このような化合物は、式IIの化合物と式XIVの化合物とを反応させることにより、調製できる:
プロセス(d)では、その還元剤は、例えば、第VIII族金属触媒(例えば、パラジウム)の存在下での水素、または水素化金属還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)であり得る。この反応は、好都合には、0℃〜100℃の範囲の温度で、実行される。好都合な溶媒には、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロエタン)およびアルコール(例えば、メタノール)が挙げられる。式VIIの化合物は、第三級アミン塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、ジメチルスルホキシド中で、適切な酸化剤(例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体)を使用して、式XVの化合物を酸化することにより、調製できる:
式Iの特定の化合物(例えば、R5が−(CH2)Ar2(例えば、ベンジル)を表わすもの)は、それ自体、式Iの他の化合物のための中間体として、役立ち得ることが理解できる。それゆえ、−(CH2)Ar2基は、保護基として働き得、例えば、炭素上パラジウムの存在下にて、触媒水素化により、除去され得る。
本明細書中で記述される特定の中間体は、新規であると考えられ、従って、このような化合物は、例えば、式IV、VIおよびVIIIの化合物およびそれらの塩を含めて、本発明のさらに他の局面として、提供される。
本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下で示す実施例において記述されている。
(薬学的組成物および薬学的処方物)
本発明のジフェニルメチル化合物は、代表的には、薬学的組成物または薬学的処方物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路(吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。
本発明のジフェニルメチル化合物は、代表的には、薬学的組成物または薬学的処方物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路(吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。
本明細書中で考察される薬学的組成物中では、特定の投与様式に適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など)が使用され得ることが理解される。
従って、その組成物局面の1つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、所望される場合、他の治療剤および/または処方剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約0.01〜約95重量%の活性剤(約0.01〜約30重量%(例えば、約0.01〜約10重量%)の活性剤を含めて)を含有する。
本発明の薬学的組成物では、任意の従来のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病態または疾患状態の型を処置するために使用されるべき投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適切な薬学的組成物の調製は、十分に、薬学分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Sigma,P.O.Box 14508,St.Louis,MO 63178から市販されている。さらなる例として、従来の処方技術は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)で記述されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:(1)糖類(例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖);(2)デンプン(例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン);(3)セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩));(4)粉末化トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤(例えば、カカオ脂および坐薬ワックス);(9)油(例えば、落花生油、、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油);(10)グリコール(例えば、プロピレングリコール);(11)ポリオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール);(12)エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);(13)寒天;(14)緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);(15)アルギン酸;(16)発熱物質非含有の水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;(21)圧縮噴霧剤ガス(例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン);ならびに(22)薬学的組成物で使用される他の非毒性の適合性物質。
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび1種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。必要な場合または所望される場合、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成型または装填され得る。
1実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適切である。吸入投与に適切な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般に、周知の送達デバイス(例えば、噴霧吸入器、定量吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)または類似の送達デバイス)を使用して、投与される。
本発明の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入デバイスは、代表的には、高速の空気流を生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれる霧として、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方される場合、代表的には、溶液を形成するように、適切なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適切なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成し得る。この場合、微粉化は、代表的には、約10μm未満の直径を有する粒子を約90%以上有するものとして、定義される。適切な噴霧デバイスは、例えば、PARI GmbH(Starnberg,German)により、商業的に提供される。他の噴霧デバイスには、Respimat(Boehringer Ingelheim)、および例えば、Lloydらへの米国特許第6,123,068およびWO97/12687(Eicherら)で開示されたものが挙げられる。
噴霧吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約0.05μg/ml〜約10mg/mLの式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張水溶液を含有する。
本発明の別の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、代表的には、この活性剤を、自由流動粉末(これは、吸気の間、患者の気流に分散される)として、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、代表的には、適切な賦形剤(例えば、ラクトースまたはデンプン)と共に、処方される。
乾燥粉末吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約1μmと約100μmの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。
このような乾燥粉末処方物は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせ、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造され得る。あるいは、ら所望される場合、この活性剤は、賦形剤なしで、処方され得る。この薬学的組成物は、次いで、代表的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達デバイスと併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填される。
乾燥粉末吸入器送達デバイスの例には、Diskhaler(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,NC)(例えば、Newellらへの米国特許第5,035,237号を参照);Diskus(GlaxoSmithKline)(例えば、Daviesらへの米国特許第6,378,519号を参照);Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,DE)(例えば、Wetterlinへの米国特許第4,524,769号を参照);Rotahaler(GlaxoSmithKline)(例えば、Hallworthらへの米国特許第4,353,365号を参照)およびHandihaler(Boehringer Ingelheim)が挙げられる。適切なDPIデバイスのさらなる例は、Casperらへの米国特許第5,415,162号、Evansへの第5,239,993号およびArmstrongらへの第5,715,810号、およびそれらで引用された参考文献で記述されている。
本発明のさらに別の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用した吸入によって、投与される。このような定量吸入器は、代表的には、圧縮噴霧剤ガスを使用して、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異例体を放出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化噴霧剤の溶液または懸濁液を含有する。任意の適切な液化噴霧剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン(例えば、CCl3F)およびヒドロフルオロアルカン(HFA)(例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134a)および1,1,1,2,3,3,3,−ヘプタフルオロ−n−プロパン(HFA 227)が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に悪影響を与える懸念があるので、一般に、HFAを含有する処方物が好ましい。HFA処方物の任意の追加成分には、共溶媒(例えば、エタノールまたはペンタン)および界面活性剤(例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン)が挙げられる。例えば、Purewalらへの米国特許第5,225,183号、EP 0717987 A2(Minnesota Mining and Manufacturing Company)およびWO 92/22286(Minnesota Mining and Manufacturing Company)を参照。
定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約0.01重量%〜約5重量%の式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体;約0重量%〜約20重量%のエタノール;および約0重量%〜約5重量%の界面活性剤;残りは、HFA噴霧剤を含有する。
このような組成物は、代表的には、適切な容器(これは、活性剤、エタノール(存在する場合)および界面活性剤(存在する場合)を含む)に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。懸濁液を調製するために、この活性剤は、微粉化され、次いで、この噴霧剤と混ぜ合わされる。この処方物は、次いで、定量吸入器デバイスの一部をなすエアロゾルキャニスターに充填される。HFA噴霧剤と併用するように特別に開発された定量吸入器装置デバイスの例は、Mareckiへの米国特許第6,006,745号およびAshurstらへの第6,143,277号で提供されている。あるいは、活性剤の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方物が調製され得る。例えば、WO 99/53901(Glaxo Group Ltd.)およびWO 00/61108(Glaxo Group Ltd.)を参照。
吸入可能粒子を調製するプロセスおよび吸入投薬に適切な処方およびデバイスの別の例については、Gaoらの米国特許第6,268,533号、Trofastの同第5,983,956号、Briggnerらの同第5,874,063号およびJakupovicらの同第6,221,398号;およびWO 99/55319(Glaxo Group Ltd.)およびWO 00/30614(AstraZeneca AB)を参照。
他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適切である。経口投与に適切な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒;または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液;または水中油型液状乳濁液もしくは油中水型液状乳濁液;またはエリキシル剤もしくはシロップなどの形態であり得る;各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。
固形投薬形態(すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など)で経口投与することが意図される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性剤としての本発明の化合物および1つ以上の薬学的に受容可能なキャリア(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形投薬形態はまた、以下を含有し得る:(1)充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸);(2)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および/またはアカシア);(3)湿潤剤(例えば、グリセロール);(4)崩壊剤(例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および/または炭酸ナトリウム;(5)溶液遅延剤(例えば、パラフィン);(6)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物);(7)湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよび/またはグリセリンモノステアレート;(8)吸収剤(例えば、カオリンおよび/またはベントナイト粘土);(9)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび/またはそれらの混合物;(10)着色剤;ならびに(11)緩衝剤。
放出剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる:(1)水溶性酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど);(2)油溶性酸化防止剤(例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど);および(3)金属キレート化剤(例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など)。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの(例えば、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、酢酸フタル酸ポリビニル(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース(CAT)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)などが挙げられる。
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース;または他の高分子マトリックス、リポソームおよび/または微小球体を使用して、その活性成分の遅延放出または制御放出を生じるように、処方され得る。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適切なら、上記賦形剤の1種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
経口投与に適切な液体投薬量形態には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投薬量形態は、代表的には、この活性成分および不活性希釈剤(例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール)、オイル(例えば、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物)を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤(例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物)を含有し得る。
経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬量形態に包装される。「単位投薬量形態」との用語は、患者に投薬するのに適切な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは1種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位投薬量形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−2−オンなど)と混合され得、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれ得る。ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が、所望の場合、このような経皮組成物に使用され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に同時投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、1種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬(例えば、PDE3インヒビター、アデノシン2bモジュレーターおよびβ2アドレナリンレセプターアゴニスト);抗炎症薬(例えば、ステロイド性抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド);非ステロイド抗炎症薬(NSAID)およびPDE4インヒビター);他のムスカリンレセプターアンタゴニスト(すなわち、抗コリン薬);抗感染薬(例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬);抗ヒスタミン薬;プロテアーゼインヒビター;および求心神経遮断薬(例えば、D2アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター)から選択される。本発明の特定の1局面では、本発明の化合物は、β2アドレナリンレセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬と共に、同時投与される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。さらに、もし適切なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用され得る。
本発明の化合物と併用できる代表的なβ2アドレナリンレセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ2アドレナリンレセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび3−(−3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}−プロピル)ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物(これらは、WO 02/066422(Glaxo Group Ltd.)で開示されている);3−[3−(4−{[6−([(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび関連化合物(これらは、WO 02/070490(Glaxo Group Ltd.)で開示されている);3−(4−{[6−({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、3−(4−{[6−({(2S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、3−(4−{[6−({(2R/S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、N−(第三級ブチル)−3−(4−{[6−({(2R)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]−オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−(第三級ブチル)−3−(4−{[6−({(2S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、N−(第三級ブチル)−3−(4−{[6−({(2R/S)−2−[3−(ホルミルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]−オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物(これらは、WO 02/076933(Glaxo Group Ltd.)で開示されている);4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノールおよび関連化合物(これらは、WO 03/024439(Glaxo Group Ltd.)で開示されている);N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンおよび関連化合物(これらは、Moranらの米国特許第6,576,793号で開示されている);N−{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミンおよび関連化合物(これらは、Moranらの米国特許第6,653,323号で開示されている);およびそれらの薬学的に受容可能な塩。特定の実施形態では、このβ2−アドレナリンレセプターアゴニストは、N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。このβ2−アドレナリンレセプターアゴニストは、使用されるとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。代表的には、このβ2−アドレナリンレセプターアゴニストは、1用量あたり、約0.05μg〜約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。
本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−3S−イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、その17−プロピオネートエステルまたは17,21−ジプロピオネートエステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、そのフロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、RPR−106541、ST−126など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。このステロイド性抗炎症薬は、使用されるとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在する。代表的には、このステロイド性抗炎症薬は、1用量あたり、約0.05μg〜約500μgを供給するのに十分な量で、存在している。
代表的な組み合わせは、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異例体(これは、β2アドレナリンレセプターアゴニストとして、サルメテロールと同時投与される)およびプロピオン酸フルチカゾン(ステロイド性抗炎症薬として)である。別の代表的な組み合わせは、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異例体(これは、β2アドレナリンレセプターアゴニストとして、N−{2−[4−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル}−(R)−2−ヒドロキシ−2−(3−ホルムアミド−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミンの結晶性一塩酸塩と同時投与される)および6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル(ステロイド性抗炎症薬として)である。
他の適切な組合せには、例えば、以下が挙げられる:他の抗炎症薬(例えば、NSAID(例えば、クロモグリク酸ナトリウム);ネドクロミルナトリウム;ホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター(例えば、テオフィリン、PDE4インヒビターまたは混合PDE3/PDE4インヒビター);ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト);ロイコトリエン合成のインヒビター;iNOSインヒビター;プロテアーゼインヒビター(例えば、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター);β−2−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト);サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト(例えば、インターロイキン抗体(αIL抗体)、具体的には、αIL−4療法、αIL−13療法、またはそれらの組み合わせ));またはサイトカイン合成のインヒビター。
例えば、本発明の化合物と併用できる代表的なホスホジエステラーゼ−4(PDE4)インヒビターまたは混合PDE3/PDE4インヒビターには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:シス−4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン;シス−[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール];シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なPDE4インヒビターまたは混合PDE4/PDE3インヒビターには、以下が挙げられる:AWD−12−281(elbion);NCS−613(INSERM);D−4418(ChiroscienceおよびSchering−Plough);CI−1018またはPD−168787(Pfizer);WO99/16766で開示されたベンゾジオキソール化合物(Kyowa Hakko);K−34(Kyowa Hakko);V−11294A(Napp);ロフルミラスト(Byk−Gulden);WO99/47505で開示されたフタラジノン化合物(Byk−Gulden);Pumafentrine(Byk−Gulden、現在、Altana);アロフィリン(Almirall−Prodesfarma);VM554/UM565(Vernalis);T−440(Tanabe Seiyaku);およびT2585(Tanabe Seiyaku)。
本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニスト(すなわち、抗コリン剤)には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン(d,l)、臭化水素酸スコポラミン、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、プロパンテリン臭化物、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレート(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチル(Pathilone)、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF−DX 116およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物については、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤(すなわち、H1−レセプターアンタゴニスト)には、エタノールアミン(例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート);エチレンジアミン(例えば、マレイン酸ピリラミン(pyrilamine amleate)、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン);アルキルアミン(例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン);ピペラジン(例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン);ピペリジン(例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン);塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適切な用量は、約0.05μg/日〜約100mg/日の範囲である。
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
(処方実施例A)
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2mg
ラクトース 25mg
代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2mg
ラクトース 25mg
代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
(処方実施例B)
以下のようにして、乾燥粉末吸入デバイスで使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入デバイス(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
以下のようにして、乾燥粉末吸入デバイスで使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入デバイス(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
(処方実施例C)
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
(処方実施例D)
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%、レシチン0.5重量%およびトレハロース0.5重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の平均粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%、レシチン0.5重量%およびトレハロース0.5重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
(処方実施例E)
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9% NaCl溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9% NaCl溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
(処方実施例F)
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する(カプセル剤1個あたり、460mgの組成物)。
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する(カプセル剤1個あたり、460mgの組成物)。
(処方実施例G)
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.) 1.0g
人口香味料 0.035mL
着色料 0.5mg
蒸留水 100mLまで十分に
代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成する(これは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する)。
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.) 1.0g
人口香味料 0.035mL
着色料 0.5mg
蒸留水 100mLまで十分に
代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成する(これは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する)。
(処方実施例H)
注射用処方物を以下のように調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝液(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4まで十分に
水(蒸留、滅菌) 20mLまで十分に
代表的な手順:上記成分をブレンドし、そのpHを、0.5N HClまたは0.5N NaOHを使用して、4±0.5に調節する。
注射用処方物を以下のように調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝液(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4まで十分に
水(蒸留、滅菌) 20mLまで十分に
代表的な手順:上記成分をブレンドし、そのpHを、0.5N HClまたは0.5N NaOHを使用して、4±0.5に調節する。
(有用性)
本発明のジフェニルメチル化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用であると予想され、従って、そのような化合物は、ムスカリンレセプターによって媒介される医学的状態(すなわち、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処置によって改善される医学的状態)を処置するのに有用であると予想される。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連するものを含めた肺障害または肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎および気腫)、喘息、肺線維症など)、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置され得る医学的状態としては、尿生殖路障害(例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状);胃腸管障害(例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、噴門痙攣、胃腸過剰運動性障害および下痢);心不整脈(例えば、洞徐脈);パーキンソン病;認知障害(例えば、アルツハイマー病);月経不全(dismenorrhea)などが挙げられる。
本発明のジフェニルメチル化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用であると予想され、従って、そのような化合物は、ムスカリンレセプターによって媒介される医学的状態(すなわち、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処置によって改善される医学的状態)を処置するのに有用であると予想される。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連するものを含めた肺障害または肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎および気腫)、喘息、肺線維症など)、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置され得る医学的状態としては、尿生殖路障害(例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状);胃腸管障害(例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、噴門痙攣、胃腸過剰運動性障害および下痢);心不整脈(例えば、洞徐脈);パーキンソン病;認知障害(例えば、アルツハイマー病);月経不全(dismenorrhea)などが挙げられる。
1実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物(ヒトおよびペット動物(例えば、イヌ、ネコなど)を含めて)における平滑筋障害を処置するのに有用である。このような平滑筋障害には、例として、過敏性膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
平滑筋障害またはムスカリンレセプターによって媒介される他の状態を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与または吸入投与される。1用量あたり投与される活性剤の量または1日あたり投与される全量は、代表的に、患者の担当医により決定され、患者の状態の性質および重症度、処置される状態、患者の年齢および一般的な健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路などのような要因に依存している。
代表的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプターによって媒介される他の障害を処置するのに適切な用量は、約0.14μg/kg/日〜約7mg/kg/日(約0.15μg/kg/日〜約5mg/kg/日を含めて)の活性剤の範囲である。平均して70kgのヒトには、これは、約10μg/日〜約500mg/日の活性剤の量である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物において、肺障害または呼吸器障害(例えば、COPDまたは喘息)を処置するのに有用である。このような障害を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり複数用量、単一毎日用量または単一毎週用量で、吸入投与される。一般に、肺障害を処置する用量は、約10μg/日〜約200μg/日である。本明細書中で使用される場合、COPDは、慢性閉塞性気管支炎および気腫を包含する(例えば、Barnes,Chronic Obstructive Pulmonary Disease,N Engl J Med 343:269−78(2000)を参照のこと)。
肺障害を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤(例えば、β2−アドレナリンレセプターアゴニスト;コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはそれらの組み合わせ)と併用して、投与される。
吸入投与されるとき、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を引き起こす効果を有する。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、患者において気管支拡張を引き起こす方法に関し、上記方法は、患者に、本発明の化合物の気管支拡張発生量を投与する工程を包含する。一般に、気管支拡張を引き起こす治療有効用量は、約10μg/日〜約200μg/日の範囲である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性膀胱を処置するのに使用される。過敏性膀胱を処置するのに使用するとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり、単一毎日用量または複数用量、好ましくは、単一毎日用量で、経口投与される。好ましくは、過敏性膀胱を処置するための用量は、約1.0mg/日〜約500mg/日の範囲である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するのに使用される。過敏性腸症候群を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、1日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与または直腸投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を処置するための用量は、約1.0mg/日〜約500mg/日の範囲である。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストであるので、このような化合物はまた、ムスカリンレセプターを有する生体系もしくは試料を調査または研究するための研究道具として有用である。このような生体系または試料は、M1、M2、M3、M4および/またはM5ムスカリンレセプターを含み得る。ムスカリンレセプターを有する任意の適切な生体系または試料は、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど)などが挙げられるが、これらに限定されない。
この実施形態において、ムスカリンレセプターを含む生体系または試料は、本発明の化合物のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量と接触される。次いで、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズする効果が、従来の手順および機器(例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイ)を使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸(cAMP)におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ(cAMPを合成する酵素)の活性におけるリガンド媒介性変化、GDPに対する[35S]GTPγSのレセプター触媒交換を介するグアノシン5’−O−(γ−チオ)三リン酸([35S]GTPγS)の単離膜への取り込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン(例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはMolecular Devices,Inc.製のFLIPR(登録商標)を用いて測定される)におけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、ムスカリンレセプター活性をアンタゴナイズするかまたはムスカリンレセプター活性を低下させる。本発明の化合物のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量は、代表的には、約0.1ナノモル濃度〜約100ナノモル濃度の範囲である。
さらに、本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物を見出すための研究道具として使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群についての(例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるような)ムスカリンレセプター結合データは、本発明の化合物についてのムスカリンレセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたムスカリンレセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成(適切なアッセイを使用する)および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、生体系において、そして、哺乳動物(特に、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)において、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズするのに使用される。この実施形態では、式Iの化合物の治療有効量が哺乳動物に投与される。次いで、従来の手順および機器(それらの例は、上で記述されている)を使用して、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズする効果が決定され得る。
本発明の化合物は、他の性質のうち、M3ムスカリンレセプター活性の強力なインヒビターであることが見出されている。従って、特定の実施形態では、本発明は、M3レセプター亜型に対する阻害解離定数(Ki)が(例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイで決定したとき)100nM以下、好ましくは、50nM以下、さらに好ましくは、10nM以下である式Iの化合物に関する。
さらに、本発明の化合物は、所望の作用持続時間を有すると予想されている。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約24時間より長い作用持続時間を有する式Iの化合物に関する。
さらに、本発明の化合物はまた、吸入投与されたとき、吸入投与される他の公知のムスカリンレセプターアンタゴニスト(例えば、チオトロピウム)と比較して、有効用量で、副作用(例えば、口の乾燥)が低いと予想されている。
本発明の化合物の特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
(実施例)
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する:
AC アデニリルシクラーゼ
ACh アセチルコリン
ACN アセトニトリル
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DABCO 1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPAc 酢酸イソプロピル
MCh メチルコリン
MeOH メタノール
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する:
AC アデニリルシクラーゼ
ACh アセチルコリン
ACN アセトニトリル
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DABCO 1,4−ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPAc 酢酸イソプロピル
MCh メチルコリン
MeOH メタノール
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
。
本明細書中で使用する定義されていない他の略語は、それらの標準的で一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての物質(例えば、試薬、出発物質および溶媒)は、業者(例えば、Sigma−Aldrich、Flukaなど)から購入し、さらに精製することなく、使用した。
特に明記しない限り、HPLC分析は、Agilent(Palo Alto,CA)Series 1100機器(これは、Zorbax Bonus RP 2.1×50mmカラム(Agilent)を備え、3.5ミクロンの粒径を有する)を使用して、行った。検出は、214nmでのUV吸光度により、行った。使用した移動相は、以下のとおりである(容量基準):Aは、ACN(2%)、水(98%)およびTFA(0.1%)である;そしてBは、ACN(90%)、水(10%)およびTFA(0.1%)である。HPLC 10〜70データは、6分間の勾配にわたって、10〜70%のBの0.5mL/分の流速を使用して、得た(残りは、Aであった)。同様に、HPLC 5〜35データおよびHPLC 10〜90データは、5分間の勾配にわたって、5〜35%B;または10〜90%Bを使用して得た。
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)データは、Applied Biosystems(Foster City,CA)モデルAPI−150EX機器を使用して、得た。LCMS 10−90データは、5分間の勾配にわたって、10%〜90%移動相Bを使用して、得た。
小規模精製は、Applied Biosystems製のAPI 150EX Prep Workstationシステムを使用して、行った。使用した移動相は、以下のとおりであった(容量基準):Aは、水および0.05% TFAである;そしてBは、ACNおよび0.05% TFAである。アレイ(代表的には、約3〜50mgの回収試料サイズ)については、以下の条件を使用した:20mL/分の流速;15分の勾配および20mm×50mmのPrism RPカラム(これは、5ミクロンの粒径を有する)(Thermo Hypersil−Keystone,Bellefonte,PA)。大規模精製(代表的には、100mgより多い粗試料)については、以下の条件を使用した:60mL/分の流速;30分の勾配および41.4mm×250mmのMicrosorb BDSカラム(これは、10ミクロンの粒径を有する)(Varian,Palo Alto,CA)。
(実施例A)
(2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミドの調製)
(工程A:(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピロリジンの調製)
(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール(44.3g、0.25mol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(33.7g、0.3mol)の第三級ブチルメチルエーテル250mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃で、20分間にわたって、p−トルエン塩化スルホニル(52.4g、0.275mol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌した。氷浴を取り除き、その混合物を、外界温度で、一晩(20±5時間)撹拌した。EtOAc(100mL)を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(250mL)を加えた。得られた混合物を、外界温度で、1時間撹拌した。層分離し、有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(250mL);塩化アンモニウム飽和水溶液(250mL);NaCl飽和水溶液(250mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(80g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物(収率94%)として、78.2gの表題中間体を得た。
(2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミドの調製)
(工程A:(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピロリジンの調製)
(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール(44.3g、0.25mol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(33.7g、0.3mol)の第三級ブチルメチルエーテル250mL撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて、0℃で、20分間にわたって、p−トルエン塩化スルホニル(52.4g、0.275mol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌した。氷浴を取り除き、その混合物を、外界温度で、一晩(20±5時間)撹拌した。EtOAc(100mL)を加え、続いて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(250mL)を加えた。得られた混合物を、外界温度で、1時間撹拌した。層分離し、有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(250mL);塩化アンモニウム飽和水溶液(250mL);NaCl飽和水溶液(250mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(80g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去して、灰白色固形物(収率94%)として、78.2gの表題中間体を得た。
この中間体のHPLC分析は、YMC ODSA C18 4.6×50mmカラム(これは、5.0ミクロンの粒径を有する)を使用して、行った。検出は、220nmでのUV吸光度によった。使用した移動相は、以下のとおりであった(容量基準):Aは、MeOH(10%)、水(90%)およびTFA(0.1%)である;そしてBは、MeOH(90%)、水(10%)およびTFA(0.1%)である。5分間にわたって、流速4.0mL/分のA中の0〜100%Bを使用して、この中間体は、95%の純度を有することが判明した。
(工程B:(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)−ピロリジンの調製)
ジフェニルアセトニトリル(12.18g、61.8mmol)の無水THF(120mL)撹拌溶液に、0℃で、5分間にわたって、カリウム第三級ブトキシド(10.60g、94.6mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌した。この反応混合物を、0℃で、(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニルオキシ)−ピロリジン(20.48g、61.3mmol)を一度に加えた。冷浴を取り除き、この反応混合物を5〜10分間撹拌し、その時点で、この反応混合物は、褐色の均一溶液になった。次いで、この反応混合物を、40℃で、一晩(20±5時間)撹拌した。この反応混合物(山吹色懸濁液)を外界温度まで冷却した後、水(150mL)を加えた。次いで、殆どのTHFを真空中で除去し、そしてIPAc(200mL)を加えた。層分離し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(150mL);NaCl飽和水溶液(150mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(50g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過により除き、IPAc(20mL)で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去して、淡褐色油状物(収率>99%)として、23.88gの表題中間体を得た。この中間体は、工程Aで記述したHPLC方法を使用して、75%の純度を有することが判明した(これには、主に、過剰のジフェニルアセトニトリルが混入していた)。
ジフェニルアセトニトリル(12.18g、61.8mmol)の無水THF(120mL)撹拌溶液に、0℃で、5分間にわたって、カリウム第三級ブトキシド(10.60g、94.6mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌した。この反応混合物を、0℃で、(S)−1−ベンジル−3−(p−トルエンスルホニルオキシ)−ピロリジン(20.48g、61.3mmol)を一度に加えた。冷浴を取り除き、この反応混合物を5〜10分間撹拌し、その時点で、この反応混合物は、褐色の均一溶液になった。次いで、この反応混合物を、40℃で、一晩(20±5時間)撹拌した。この反応混合物(山吹色懸濁液)を外界温度まで冷却した後、水(150mL)を加えた。次いで、殆どのTHFを真空中で除去し、そしてIPAc(200mL)を加えた。層分離し、そして有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液(150mL);NaCl飽和水溶液(150mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム(50g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過により除き、IPAc(20mL)で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去して、淡褐色油状物(収率>99%)として、23.88gの表題中間体を得た。この中間体は、工程Aで記述したHPLC方法を使用して、75%の純度を有することが判明した(これには、主に、過剰のジフェニルアセトニトリルが混入していた)。
(工程C:(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジンの調製)
(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジンをIPAc(約1g/10mL)に溶解し、その溶液を等容量の1N HCl水溶液と混合した。得られた層を分離し、そして水層を等容量のIPAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色泡状固形物として、(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジン塩酸塩を得た。(注記:この塩酸塩はまた、工程Bのワークアップ中にて、調製できる)。
(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジンをIPAc(約1g/10mL)に溶解し、その溶液を等容量の1N HCl水溶液と混合した。得られた層を分離し、そして水層を等容量のIPAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色泡状固形物として、(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジン塩酸塩を得た。(注記:この塩酸塩はまた、工程Bのワークアップ中にて、調製できる)。
(S)−1−ベンジル−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジン塩酸塩(8.55g、21.98mmol)のMeOH(44mL)撹拌溶液に、炭素上パラジウム(1.71g)およびギ酸アンモニウム(6.93g、109.9mmol)を加えた。その反応混合物を、撹拌しながら、3時間にわたって、50℃まで加熱した。その反応物を外界温度まで冷却し、そして水(20mL)を加えた。得られた混合物を、MeOH(20mL)で洗浄しつつ、セライトのパッドで濾過した。その濾液を集め、そして殆どのMeOHを真空中で除去した。その残渣をIPAc(100mL)および10%炭酸ナトリウム水溶液(50mL)と混合した。得られた層を分離し、そして水層をIPAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム(20g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過により除き、そしてIPAc(20mL)で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色油状物(収率99.7%、HPLCによる71%純度)として、5.75gの表題中間体を得た。
(工程D:2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミドの調製)
磁気撹拌棒および窒素入口を備えた200mLフラスコに、(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジン(2.51g)および80%H2SO4(19.2mL;これは、96%H2SO4(16mL)およびH2O(3.2mL)を使って、予め調製した)を充填した。次いで、90℃で、24時間またはHPLCにより示した場合に出発物質が消費されるまで、その反応混合物を加熱した。この反応混合物を外界温度まで冷却し、次いで、氷(約50mLの容量)に注いだ。そのpHが約12になるまで、その混合物に、氷浴にて、撹拌しつつ、50%NaOH水溶液をゆっくりと加えた。DCM(200mL)を加え、この水溶液と混合し、その時点で、硫酸ナトリウムが沈殿し、そして濾過により除いた。その濾液を集め、そして層分離した。水層をDCM(100mL)で抽出し、有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム(5g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過により除き、そしてDCM(10mL)で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色泡状固形物(約2.2g、HPLCによる86%純度)として、粗生成物を得た。
磁気撹拌棒および窒素入口を備えた200mLフラスコに、(S)−3−(1−シアノ−1,1−ジフェニルメチル)ピロリジン(2.51g)および80%H2SO4(19.2mL;これは、96%H2SO4(16mL)およびH2O(3.2mL)を使って、予め調製した)を充填した。次いで、90℃で、24時間またはHPLCにより示した場合に出発物質が消費されるまで、その反応混合物を加熱した。この反応混合物を外界温度まで冷却し、次いで、氷(約50mLの容量)に注いだ。そのpHが約12になるまで、その混合物に、氷浴にて、撹拌しつつ、50%NaOH水溶液をゆっくりと加えた。DCM(200mL)を加え、この水溶液と混合し、その時点で、硫酸ナトリウムが沈殿し、そして濾過により除いた。その濾液を集め、そして層分離した。水層をDCM(100mL)で抽出し、有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム(5g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過により除き、そしてDCM(10mL)で洗浄した。真空中で溶媒を除去して、淡黄色泡状固形物(約2.2g、HPLCによる86%純度)として、粗生成物を得た。
この粗生成物を、撹拌しつつ、EtOH(18mL)に溶解した。この溶液に、L−酒石酸(1.8g)のEtOH(14mL)温溶液を加え、得られた混合物を一晩(15±5時間)撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離して、灰白色固形物(約3.2g、HPLCによる>95%純度)を得た。この固形物にMeOH(15mL)を加え、得られたスラリーを、70℃で、一晩(15時間)撹拌した。このスラリーを外界温度まで冷却し、そして濾過後、白色固形物(約2.6g、HPLCによる>99%純度)を得た。この固形物に、EtOAc(30mL)および1N NaOH水溶液(25mL)を加えた。この混合物を、2つの異なる層が形成されるまで混合し、次いで、層分離し、そして水層をEtOAc(20mL)で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム(10g)で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過により除去し、そして真空中で溶媒を蒸発させて、灰白色泡状固形物(収率58%)として、1.55gの表題中間体を得た。
HPLC分析は、Inertsil OCD−2 C18カラムを使用して、行った。検出は、254nmでのUV吸光度により、行った。使用した移動相は、以下のとおりであった(容量基準):Aは、MeOH(5%)、水(95%)およびTFA(0.1%)である;そしてBは、MeOH(95%)、水(5%)およびTFA(0.1%)である。15分間にわたって、流速1.0mL/分のA中の0〜100%Bを使用して、この中間体は、>99%の純度を有することが判明した。
(実施例1)
(2−{(S)−1−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−{(S)−1−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(1.00g、3.6mmol)および4−(4−アミノフェニル)酪酸(0.646g、3.61mmol)のDMF(17mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.809mL、4.6mmol)を加え、そして得られた混合物を、外界温度で、撹拌した。約15分後、HATU(1.63g、4.3mmol)を加え、その反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をその容量の半分まで濃縮し、次いで、DCM(15mL)で希釈した。層分離し、そして有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(これは、溶離液として、MeOH(5%)/DCM(95%)を使用する)で精製して、固形物として、700mgの表題中間体を得た。MS m/z:[M+H+] C28H31N3O3に対する計算値 442.2;実測値 442.3。
(工程B:2−{(S)−1−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド二トリフルオロ酢酸塩の調製)
工程Aから得た中間体(0.24g、0.54mmol)のTHF(3.6mL)溶液に、外界温度で、DIBALのトルエン(1M、1.64mL)溶液を加え、得られた混合物を72時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を水およびACN(1mL)の1:1混合物(これは、0.01%TFAを含有する)に加えた。次いで、この混合物をHPLCで精製して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、37.4mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C28H33N3Oに対する計算値 428.3;実測値 428.6。
(実施例2)
(2−((S)−1−{2−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニル−アセトアミドの合成)
工程Aから得た中間体(0.24g、0.54mmol)のTHF(3.6mL)溶液に、外界温度で、DIBALのトルエン(1M、1.64mL)溶液を加え、得られた混合物を72時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を水およびACN(1mL)の1:1混合物(これは、0.01%TFAを含有する)に加えた。次いで、この混合物をHPLCで精製して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、37.4mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C28H33N3Oに対する計算値 428.3;実測値 428.6。
(実施例2)
(2−((S)−1−{2−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニル−アセトアミドの合成)
2Lの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、1,4−フェニレン二酢酸(50g、257mmol)、PyBOP(127.5g、245mmol)およびDCM(700mL)を加えた。次いで、その反応混合物を0℃〜10℃まで冷却した。次いで、ベンジルメチルアミン(34.81mL、269.7mmol)およびDIPEA(85.4mL、490mmol)のDCM(300mL)溶液をゆっくりと加え、この反応混合物を、外界温度で、一晩(約16時間)撹拌した。次いで、この反応混合物を水(2×200mL)で洗浄し、そして有機相を減圧下にて濃縮した。得られた混合物のpHを1N NaOHでpH10まで調節し、次いで、その混合物をMTBEで抽出した。水相を0℃〜5℃まで冷却し、そして1N HClを加えることにより、水相のpHをpH3に調節した。得られた混合物をDCMで抽出し、合わせたDCM層を、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮して、38gの表題中間体(90%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C18H19NO3に対する計算値 298.1;実測値 298.3。
(工程B:2−{4−[2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル]フェニル)エタノールの調製)
500mLの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、工程Aから得た中間体(10g、33.6mmol)およびTHF(200mL)を加えた。その反応混合物を0℃〜10℃まで冷却し、そして水素化リチウムアルミニウム(118mL、118mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を、外界温度で、16時間撹拌し、次いで、0℃〜5℃まで冷却した。NaOH(10M)をゆっくりと加え、続いて、硫酸ナトリウムを加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣のpHを、1N HCl(100mL)で、pH1まで酸性化し、そして得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。水相を0℃〜5℃まで冷却し、そして50%NaOH溶液を加えることにより、水相のpHをpH14に調節した。得られた混合物をDCM(3×300mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮して、7gの表題中間体(7g、98.5%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C18H23NOに対する計算値 270.2;実測値 270.5。
500mLの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、工程Aから得た中間体(10g、33.6mmol)およびTHF(200mL)を加えた。その反応混合物を0℃〜10℃まで冷却し、そして水素化リチウムアルミニウム(118mL、118mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を、外界温度で、16時間撹拌し、次いで、0℃〜5℃まで冷却した。NaOH(10M)をゆっくりと加え、続いて、硫酸ナトリウムを加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣のpHを、1N HCl(100mL)で、pH1まで酸性化し、そして得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。水相を0℃〜5℃まで冷却し、そして50%NaOH溶液を加えることにより、水相のpHをpH14に調節した。得られた混合物をDCM(3×300mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮して、7gの表題中間体(7g、98.5%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C18H23NOに対する計算値 270.2;実測値 270.5。
(工程C:トルエン−4−スルホン酸2−{4−[2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル]フェニル}エチルエステルの調製)
1Lの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、工程Bから得た中間体(22g、82mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2、2、2]オクタン(13.78g、123mmol)およびMTBE(250mL)を加え得られた混合物を0℃〜10℃まで冷却した。p−トルエン塩化スルホニル(20g、94.3mmol)のMTBE(150mL)溶液をゆっくりと加え、そして得られた混合物を、外界温度で、5時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+] C25H29NO3Sに対する計算値 424.3;実測値 424.3。
1Lの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、工程Bから得た中間体(22g、82mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2、2、2]オクタン(13.78g、123mmol)およびMTBE(250mL)を加え得られた混合物を0℃〜10℃まで冷却した。p−トルエン塩化スルホニル(20g、94.3mmol)のMTBE(150mL)溶液をゆっくりと加え、そして得られた混合物を、外界温度で、5時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。MS m/z:[M+H+] C25H29NO3Sに対する計算値 424.3;実測値 424.3。
(工程D:2−[(S)−1−(2−{4−[2−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル]フェニル}エチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
1Lの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、工程Cの中間体(40g、82mmol)、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(23g、82mmol)、DIPEA(42.8mL、246mmol)およびACN(400mL)を加えた。得られた混合物を、55℃で、12時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残渣にDCM(1L)を加え、そして得られた混合物を、水(1×100mL)、20%塩化アンモニウム(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮して、40gの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフおよび逆相分取HPLCでさらに精製して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、10gの表題中間体(98.5%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C36H41N3Oに対する計算値 532.3;実測値 532.3。
1Lの三口フラスコ(これには、磁気撹拌棒、窒素ガス入口および滴下漏斗を備え付けた)に、工程Cの中間体(40g、82mmol)、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(23g、82mmol)、DIPEA(42.8mL、246mmol)およびACN(400mL)を加えた。得られた混合物を、55℃で、12時間加熱し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残渣にDCM(1L)を加え、そして得られた混合物を、水(1×100mL)、20%塩化アンモニウム(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮して、40gの粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフおよび逆相分取HPLCでさらに精製して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、10gの表題中間体(98.5%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C36H41N3Oに対する計算値 532.3;実測値 532.3。
(工程E:2−((S)−1−{2−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
Parr水素化フラスコに、工程Dから得た中間体(6g、11.28mmol)、パラジウム(60mg、活性炭上で10重量%(乾燥基準))、イソプロパノール(60mL)および水(6mL)を加えた。この混合物を窒素で脱気し、次いで、水素を16時間適用した(約50psi)。その混合物を濾過し、そして沈殿物をイソプロパノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして1N HCl(100mL)を加えることにより、得られた混合物のpHをpH1に酸性化した。得られた混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、そして水相を0℃〜5℃まで冷却した。50%NaOHを加えることにより、その水性混合物のpHをpH14に調節し、次いで、この混合物をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせたDCM層を、水(1×100mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、4gの表題化合物(95%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H35N3Oに対する計算値 442.3;実測値 442.5。
Parr水素化フラスコに、工程Dから得た中間体(6g、11.28mmol)、パラジウム(60mg、活性炭上で10重量%(乾燥基準))、イソプロパノール(60mL)および水(6mL)を加えた。この混合物を窒素で脱気し、次いで、水素を16時間適用した(約50psi)。その混合物を濾過し、そして沈殿物をイソプロパノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして1N HCl(100mL)を加えることにより、得られた混合物のpHをpH1に酸性化した。得られた混合物をDCM(3×50mL)で抽出し、そして水相を0℃〜5℃まで冷却した。50%NaOHを加えることにより、その水性混合物のpHをpH14に調節し、次いで、この混合物をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせたDCM層を、水(1×100mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、4gの表題化合物(95%純度)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H35N3Oに対する計算値 442.3;実測値 442.5。
(実施例3)
(2−((S)−1−{2−[3−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−((S)−1−{2−[3−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(3−カルボキシメチルフェニル)酢酸(1.0g、5.15mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(2.3mL、30.9mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を一晩(約18時間)撹拌し、次いで、1N HCl(100mL)をゆっくりと加えることにより、クエンチした。次いで、その混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、そして合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、750mgの表題中間体(収率87%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程B:1,3−ビス(2−ブロモエチル)ベンゼンの調製)
フラスコに、工程Aから得た中間体(500mg、3.01mmol)および48%HBr(5mL)を加え、得られた混合物を、還流状態で、6時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして水(100mL)で希釈した。この混合物をヘキサン(1×100mL)で抽出し、そして有機層を、水(3×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、782mgの表題中間体(収率89%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
フラスコに、工程Aから得た中間体(500mg、3.01mmol)および48%HBr(5mL)を加え、得られた混合物を、還流状態で、6時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、そして水(100mL)で希釈した。この混合物をヘキサン(1×100mL)で抽出し、そして有機層を、水(3×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、782mgの表題中間体(収率89%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程C:2−((S)−1−{2−[3−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(42mg、0.15mmol)、工程Bから得た中間体(44mg、0.15mmol)、DMF(1mL)および炭酸カリウム(62mg、0.45mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩(約18時間)撹拌した。次いで、メチルアミン(THF中で2.0M、375μL、0.75mmol)を加え、そして撹拌を、室温で、一晩(18時間)継続した。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、得られた残渣に、1:1の酢酸/水(1.0mL)を加えた。この混合物をクロマトグラフィー(これは、逆相HPLCを使用する)にかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、19.8mgの表題化合物(収率20%)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H35N3Oに対する計算値 442.3;実測値 442.6。保持時間=1.90分間(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(42mg、0.15mmol)、工程Bから得た中間体(44mg、0.15mmol)、DMF(1mL)および炭酸カリウム(62mg、0.45mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩(約18時間)撹拌した。次いで、メチルアミン(THF中で2.0M、375μL、0.75mmol)を加え、そして撹拌を、室温で、一晩(18時間)継続した。次いで、その反応混合物を真空下にて濃縮し、得られた残渣に、1:1の酢酸/水(1.0mL)を加えた。この混合物をクロマトグラフィー(これは、逆相HPLCを使用する)にかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、19.8mgの表題化合物(収率20%)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H35N3Oに対する計算値 442.3;実測値 442.6。保持時間=1.90分間(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(実施例4)
(2−((S)−1−{3−[5−(3−メチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−((S)−1−{3−[5−(3−メチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
水素化ナトリウム(2.1g、53mmol、鉱油中で60%)のTHF(200mL)撹拌溶液に、ホスホノ酢酸トリエチル(10mL、50mmol)をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が止まるまで(約30分間)、得られた混合物を撹拌し、次いで、チオフェン−2,5−ジカルボキシアルデヒド(3g、21mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去し、そしてDCM(200mL)を加えた。有機層を、水(1×100mL)、1N HCl(1×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、5.76gの表題中間体(収率98%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程B:3−[5−(2−エトキシカルボニルエチル)−チオフェン−2−イル]プロピオン酸エチルエステルの調製)
工程Aから得た中間体(6.0g、21mmol)のMeOH(200mL)撹拌溶液を窒素ガスでフラッシュし、次いで、パラジウム(600mg;活性炭上で10重量%(乾燥基準))を加えた。反応フラスコを真空下に置き、そして水素ガス(3サイクル)でフラッシュした。その反応混合物を1時間撹拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、6.0gの表題中間体(収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
工程Aから得た中間体(6.0g、21mmol)のMeOH(200mL)撹拌溶液を窒素ガスでフラッシュし、次いで、パラジウム(600mg;活性炭上で10重量%(乾燥基準))を加えた。反応フラスコを真空下に置き、そして水素ガス(3サイクル)でフラッシュした。その反応混合物を1時間撹拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、6.0gの表題中間体(収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程C:3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]−プロパン−1−オールの調製)
DIBAL(88mL、88mmol、シクロヘキサン中で1.0M)のTHF(300mL)撹拌溶液を−78℃まで冷却し、そして工程Bから得た中間体(5.0g、17.6mmol)を滴下した。添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、外界温度まで温めた。次いで、1N HCl(200mL)をゆっくりと加えることにより、この反応をクエンチし、次いで、DCM(400mL)を加えた。有機層を除去し、そして水層をDCM(4×100mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、3.0gの表題中間体(収率85%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
DIBAL(88mL、88mmol、シクロヘキサン中で1.0M)のTHF(300mL)撹拌溶液を−78℃まで冷却し、そして工程Bから得た中間体(5.0g、17.6mmol)を滴下した。添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、外界温度まで温めた。次いで、1N HCl(200mL)をゆっくりと加えることにより、この反応をクエンチし、次いで、DCM(400mL)を加えた。有機層を除去し、そして水層をDCM(4×100mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機層を飽和NaCl(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、3.0gの表題中間体(収率85%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程D:2,5−ビス(3−ブロモプロピル)チオフェンの調製)
ジブロモトリフェニルホスホラン(10.1g、24mmol)のDCM(150mL)撹拌溶液に、工程Cから得た中間体(1.2g、6.0mmol)を加えた。その反応物を、外界温度で、一晩(14時間)撹拌した。次いで、減圧下にてDCMを除去し、その残渣にヘキサン(200mL)を加えた。その不均一混合物を30分間素早く撹拌し、次いで、このヘキサンを不溶性物質からデカントした。次いで、有機層を、水(2×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、1.5gの表題中間体(収率78%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
ジブロモトリフェニルホスホラン(10.1g、24mmol)のDCM(150mL)撹拌溶液に、工程Cから得た中間体(1.2g、6.0mmol)を加えた。その反応物を、外界温度で、一晩(14時間)撹拌した。次いで、減圧下にてDCMを除去し、その残渣にヘキサン(200mL)を加えた。その不均一混合物を30分間素早く撹拌し、次いで、このヘキサンを不溶性物質からデカントした。次いで、有機層を、水(2×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、1.5gの表題中間体(収率78%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程E:2−((S)−1−{3−[5−(3−メチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(56mg、0.2mmol)、工程Dから得た中間体(65mg、0.2mmol)、DMF(2mL)および炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩(18時間)撹拌した。次いで、メチルアミン(THF中で2.0M、0.5mL、1.0mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩(18時間)撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして酢酸/水の1:1混合物(1.0mL)を加えた。次いで、この混合物を逆相HPLCでクロマトグラフィーにかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、9.7mgの表題化合物(収率7%)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H37N3OSに対する計算値 476.3;実測値 476.5。保持時間=2.3分間(10〜70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(56mg、0.2mmol)、工程Dから得た中間体(65mg、0.2mmol)、DMF(2mL)および炭酸カリウム(83mg、0.6mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩(18時間)撹拌した。次いで、メチルアミン(THF中で2.0M、0.5mL、1.0mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、一晩(18時間)撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして酢酸/水の1:1混合物(1.0mL)を加えた。次いで、この混合物を逆相HPLCでクロマトグラフィーにかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、9.7mgの表題化合物(収率7%)を得た。MS m/z:[M+H+] C29H37N3OSに対する計算値 476.3;実測値 476.5。保持時間=2.3分間(10〜70 ACN:H2O、逆相HPLC)。
(実施例5)
(2−((S)−1−{3−[3−(3−メチルアミノプロピル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−((S)−1−{3−[3−(3−メチルアミノプロピル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
水素化ナトリウム(3.7g、93.3mmol、鉱油中で60%)のTHF(200mL)撹拌溶液に、ホスホノ酢酸トリエチル(17mL、85.7mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、水素ガスの発生が止まるまで、約30分間撹拌した。次いで、イソフタルアルデヒド(5g、37.3mmol)を加え、その反応混合物を4時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてDCM(200mL)を加え、続いて、1N HCl(100mL)を加えた。次いで、有機層を除去し、そして水(1×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、9.45gの表題中間体(収率92%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程B:3−[3−(2−エトキシカルボニルエチル)フェニル]プロピオン酸エチルエステルの調製)
工程Aから得た中間体(6.5g、23.7mmol)のMeOH(300mL)撹拌溶液を窒素ガスでフラッシュし、そしてパラジウム(650mg;活性炭上で10重量%(乾燥基準))を加えた。次いで、反応フラスコを真空下に置き、そして水素ガス(3サイクル)でフラッシュした。その反応混合物を一晩(16時間)撹拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュした。この混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、6.2gの表題中間体(収率94%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
工程Aから得た中間体(6.5g、23.7mmol)のMeOH(300mL)撹拌溶液を窒素ガスでフラッシュし、そしてパラジウム(650mg;活性炭上で10重量%(乾燥基準))を加えた。次いで、反応フラスコを真空下に置き、そして水素ガス(3サイクル)でフラッシュした。その反応混合物を一晩(16時間)撹拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュした。この混合物を濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、6.2gの表題中間体(収率94%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程C:3−[3−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル]プロパン−1−オールの調製)
水素化リチウムアルミニウム(1.63g、42mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液を0℃まで冷却し、そしてTHF(50mL)中の工程Bから得た中間体(6.0g、21mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、外界温度まで温めた。1N HCl(200mL)をゆっくりと加えることにより、この反応をクエンチし、次いで、DCM(400mL)を加えた。有機層を除去し、そして水層をDCM(4×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、3.3gの表題中間体(収率81%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
水素化リチウムアルミニウム(1.63g、42mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液を0℃まで冷却し、そしてTHF(50mL)中の工程Bから得た中間体(6.0g、21mmol)を滴下した。この添加が完了した後、その反応混合物を、30分間にわたって、外界温度まで温めた。1N HCl(200mL)をゆっくりと加えることにより、この反応をクエンチし、次いで、DCM(400mL)を加えた。有機層を除去し、そして水層をDCM(4×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、3.3gの表題中間体(収率81%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程D:1,3−ビス(3−ブロモプロピル)ベンゼンの調製)
工程Cから得た中間体(2.5g、12.8mmol)の撹拌溶液に、DCM(200mL)中のジブロモトリフェニルホスホラン(21.7g、51.5mmol)を加えた。得られた混合物を、外界温度で、一晩(24時間)撹拌し、次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣にヘキサン(200mL)を加えた。この不均一混合物を30分間素早く撹拌し、次いで、このヘキサン層を不溶性物質からデカントした。有機層を、水(2×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、3.14gの表題中間体(収率80%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
工程Cから得た中間体(2.5g、12.8mmol)の撹拌溶液に、DCM(200mL)中のジブロモトリフェニルホスホラン(21.7g、51.5mmol)を加えた。得られた混合物を、外界温度で、一晩(24時間)撹拌し、次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣にヘキサン(200mL)を加えた。この不均一混合物を30分間素早く撹拌し、次いで、このヘキサン層を不溶性物質からデカントした。有機層を、水(2×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、3.14gの表題中間体(収率80%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程E:2−((S)−1−{3−[3−(3−メチルアミノプロピル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(880mg、1.57mmol)、工程Dから得た中間体(1.0g、1.57mmol)、ACN(2mL)および炭酸カリウム(1.4g、4.7mmol)を加え、得られた混合物を、外界温度で、一晩(18時間)撹拌した。メチルアミン(THF中で2.0M、7.8mL、15.7mmol)を加え、そして得られた混合物を、外界温度で、一晩(18時間)撹拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣に1:1の酢酸/水溶液(1.0mL)を加えた。この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/水)にかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、303mgの表題化合物(収率27%)を得た。MS m/z:[M+H+] C31H39N3Oに対する計算値 470.3;実測値 470.6。保持時間=2.61分間(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
フラスコに、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(880mg、1.57mmol)、工程Dから得た中間体(1.0g、1.57mmol)、ACN(2mL)および炭酸カリウム(1.4g、4.7mmol)を加え、得られた混合物を、外界温度で、一晩(18時間)撹拌した。メチルアミン(THF中で2.0M、7.8mL、15.7mmol)を加え、そして得られた混合物を、外界温度で、一晩(18時間)撹拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣に1:1の酢酸/水溶液(1.0mL)を加えた。この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/水)にかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、303mgの表題化合物(収率27%)を得た。MS m/z:[M+H+] C31H39N3Oに対する計算値 470.3;実測値 470.6。保持時間=2.61分間(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(実施例6)
(2−((S)−1−{3−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−((S)−1−{3−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(4−カルボキシメチルフェニル)酢酸(1.0g、5.15mmol)のTHF(100mL)撹拌溶液にボランジメチルスルフィド(2.3mL、30.9mmol)をゆっくりと加え、そして得られた混合物を一晩(約18時間)撹拌した。次いで、1N HCl(100mL)をゆっくりと加えることにより、その反応をクエンチした。次いで、得られた混合物をEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、750mgの表題中間体(収率87%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程B:トルエン−4−スルホン酸2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−フェニル]エチルエステルの調製)
工程Aから得た中間体のTHF(50mL)撹拌溶液にDABCO(1.51g、13.5mmol)を加え、次いで、p−トルエン塩化スルホニル(50mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濾過して、沈殿した塩酸塩を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣にDCM(50mL)を加えた。次いで、有機層を、水(1×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1.25gの表題中間体(収率43%)を得た。
工程Aから得た中間体のTHF(50mL)撹拌溶液にDABCO(1.51g、13.5mmol)を加え、次いで、p−トルエン塩化スルホニル(50mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、濾過して、沈殿した塩酸塩を除去した。その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣にDCM(50mL)を加えた。次いで、有機層を、水(1×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1.25gの表題中間体(収率43%)を得た。
(工程C:3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]プロピオニトリルの調製)
工程Bから得た中間体(10g、31mmol)のDMSO(100mL)撹拌溶液に、シアン化ナトリウム(1.8g、37mmol)を加えた。その混合物を、一晩(約16時間)にわたって、60℃まで加熱し、次いで、減圧下にてDMSOを除去した。その残渣にDCM(100mL)を加え、そして得られた混合物を、水(1×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、5.4gの表題中間体(収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
工程Bから得た中間体(10g、31mmol)のDMSO(100mL)撹拌溶液に、シアン化ナトリウム(1.8g、37mmol)を加えた。その混合物を、一晩(約16時間)にわたって、60℃まで加熱し、次いで、減圧下にてDMSOを除去した。その残渣にDCM(100mL)を加え、そして得られた混合物を、水(1×100mL)、飽和NaCl(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、5.4gの表題中間体(収率99%)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(工程D:3−{4−[2−(ベンジルメチルアミノ)エチル]フェニル}プロピオニトリルの調製)
工程Cから得た中間体(5.4g、30.8mmol)のDCM(250mL)撹拌溶液に、DMSO(7mL、123.3mmol)およびDIPEA(16.1mL、92.5mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を−15℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体(14.7g、92.5mmol)を加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、1N HCl(250mL)を加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を10分間撹拌し、次いで、有機層を除去し、そして水(1×250mL)、飽和NaCl(1×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。
工程Cから得た中間体(5.4g、30.8mmol)のDCM(250mL)撹拌溶液に、DMSO(7mL、123.3mmol)およびDIPEA(16.1mL、92.5mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を−15℃まで冷却し、そして三酸化イオウ−ピリジン錯体(14.7g、92.5mmol)を加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、1N HCl(250mL)を加えることにより、クエンチした。次いで、この混合物を10分間撹拌し、次いで、有機層を除去し、そして水(1×250mL)、飽和NaCl(1×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。
次いで、その残渣を直ちにDCM(200mL)に溶解し、この溶液に、ベンジルメチルアミン(6.0mL、46.2mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.6g、61.6mmol)を加えた。その反応混合物を、外界温度で、一晩(約18時間)撹拌し、次いで、1N HCl(200mL)を加えた。有機層を除去し、そして水(1×200mL)、飽和NaCl(1×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.6%アンモニア水と共に5%MeOH/DCM)で精製して、5.4gの表題中間体(収率52%)を得た。
(工程E:2−[(S)−1−(3−{4−[2−(ベンジルメチルアミノ)−エチル]フェニル}プロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
工程Dから得た中間体(4.5g、16mmol)のDCM(200mL)撹拌溶液に、−78℃で、DIBAL(22mL、32mmol、トルエン中で25%)を加えた。その反応物を3時間撹拌し、次いで、さらなる水素ガスの発生が起こらなくなるまで、MeOHを加えた。その混合物を10分間撹拌し、次いで、有機層を、1N NaOH(1×250mL)、飽和NaCl(1×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。
工程Dから得た中間体(4.5g、16mmol)のDCM(200mL)撹拌溶液に、−78℃で、DIBAL(22mL、32mmol、トルエン中で25%)を加えた。その反応物を3時間撹拌し、次いで、さらなる水素ガスの発生が起こらなくなるまで、MeOHを加えた。その混合物を10分間撹拌し、次いで、有機層を、1N NaOH(1×250mL)、飽和NaCl(1×250mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。
その残渣をDCM(450mL)に直ちに溶解し、この溶液に、2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(6.0g、21.3mmol)およびNaBH(OAc)3(6.3g、28.4mmol)を加えた。得られた混合物を、外界温度で、一晩(約21時間)撹拌し、次いで、1N HCl(200mL)を加えた。有機層を除去し、そして水(1×200mL)、飽和NaCl(1×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。次いで、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.6%アンモニア水と共に5%MeOH/DCM)で精製して、800mgの表題中間体(収率10%)を得た。
(工程F:2−((S)−1−{3−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
工程Eから得た中間体(0.8g、1.46mmol)のイソプロパノール(100mL)撹拌溶液を窒素ガスでフラッシュし、次いで、パラジウム(80mg;活性炭上で10重量%(乾燥基準))を加えた。次いで、反応フラスコを真空下に置き、次いで、水素ガス(3サイクル)でフラッシュした。次いで、その反応混合物を2.5時間撹拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣に、酢酸/水の1:1混合物(1.0mL)を加え、次いで、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/水)にかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、60mgの表題化合物(収率6%)を得た。MS m/z:[M+H+] C30H37N3Oに対する計算値 456.3;実測値 456.3。保持時間=3.04分間(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
工程Eから得た中間体(0.8g、1.46mmol)のイソプロパノール(100mL)撹拌溶液を窒素ガスでフラッシュし、次いで、パラジウム(80mg;活性炭上で10重量%(乾燥基準))を加えた。次いで、反応フラスコを真空下に置き、次いで、水素ガス(3サイクル)でフラッシュした。次いで、その反応混合物を2.5時間撹拌し、次いで、窒素ガスでフラッシュし、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣に、酢酸/水の1:1混合物(1.0mL)を加え、次いで、この混合物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、10〜50%ACN/水)にかけて、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、60mgの表題化合物(収率6%)を得た。MS m/z:[M+H+] C30H37N3Oに対する計算値 456.3;実測値 456.3。保持時間=3.04分間(10〜70%ACN:H2O、逆相HPLC)。
(実施例7)
(2−[(S)−1−{3−[5−(3−エチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−[(S)−1−{3−[5−(3−エチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(実施例8)
(2−[(S)−1−{3−[5−(3−イソプロピルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−[(S)−1−{3−[5−(3−イソプロピルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(実施例9)
(2−[(S)−1−{3−[5−(3−ジメチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]−プロピル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−[(S)−1−{3−[5−(3−ジメチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]−プロピル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(実施例10)
(2−[(S)−1−{2−[4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
(2−[(S)−1−{2−[4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの合成)
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]エタノール(664.9mg、4.0mmol)のDCM(20mL、0.2M)溶液にジブロモトリフェニルホスホラン(5.07g、12.0mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、18時間撹拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残渣にヘキサン(100mL)を加えた。この混合物を、室温で、4時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、1.087gの表題中間体を得た。沈殿物をヘキサン(100mL)で2回洗浄し、そして濾過した。この濾液を減圧下にて濃縮して、追加の0.053gの表題中間体(合計収率97%)を得た。1H NMR(CDCl3),300MHz):δ7.15−7.16(br,s,4H)、3.54(t,J=7.7Hz,4H)、3.13(t,J−7.7Hz,4H)ppm。
(工程B:2−[(S)−1−{2−[4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]エチル}−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの調製)
2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(28.0mg、0.1mmol)、1,4−ビス(2−ブロモエチル)ベンゼン(29.2mg、0.1mmol)および炭酸ナトリウム(41.5mg、0.3mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、室温で、18時間撹拌した。エチルアミン(0.5mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、約71時間撹拌した。次いで、酢酸/水の1:1混合物(0.8mL)を加え、この混合物を濾過し、そしてRP−HPLCで精製して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、25.1mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C30H37N3Oに対する計算値 456.3;実測値 456.2。
2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド(28.0mg、0.1mmol)、1,4−ビス(2−ブロモエチル)ベンゼン(29.2mg、0.1mmol)および炭酸ナトリウム(41.5mg、0.3mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、室温で、18時間撹拌した。エチルアミン(0.5mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で、約71時間撹拌した。次いで、酢酸/水の1:1混合物(0.8mL)を加え、この混合物を濾過し、そしてRP−HPLCで精製して、ビス(トリフルオロアセテート)塩として、25.1mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+] C30H37N3Oに対する計算値 456.3;実測値 456.2。
上記手順を使用し、適切な出発物質で置き換えて、以下の化合物を調製した:
(アッセイ1 放射性リガンド結合アッセイ)
(A.hM1ムスカリンレセプターサブタイプ、hM2ムスカリンレセプターサブタイプ、hM3ムスカリンレセプターサブタイプおよびhM4ムスカリンレセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製)
クローニングされたヒトのhM1ムスカリンレセプターサブタイプ、hM2ムスカリンレセプターサブタイプ、hM3ムスカリンレセプターサブタイプおよびhM4ムスカリンレセプターサブタイプを定常発現するCHO細胞株をそれぞれ、10% FBSおよび250μg/mL ジェネテシンを補充したHAM’s F−12からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞を5%CO2、37℃のインキュベーター内で増殖させ、dPBS中2mMのEDTAを用いて浮遊させた。650×gでの5分間の遠心分離により、細胞を収集し、細胞ペレットを−80℃にて凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、Polytron PT−2100組織破砕機(disrupter)(Kinematica AG;20秒×2バースト)を用いてホモジェネートした。粗製の膜を、4℃にて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織破砕機で再度ホモジェネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowry,O.ら、Journal of Biochemistry、193:265(1951)に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、Perkin Elmerから直接購入し、そして使用まで−80℃で保存した。
(A.hM1ムスカリンレセプターサブタイプ、hM2ムスカリンレセプターサブタイプ、hM3ムスカリンレセプターサブタイプおよびhM4ムスカリンレセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製)
クローニングされたヒトのhM1ムスカリンレセプターサブタイプ、hM2ムスカリンレセプターサブタイプ、hM3ムスカリンレセプターサブタイプおよびhM4ムスカリンレセプターサブタイプを定常発現するCHO細胞株をそれぞれ、10% FBSおよび250μg/mL ジェネテシンを補充したHAM’s F−12からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞を5%CO2、37℃のインキュベーター内で増殖させ、dPBS中2mMのEDTAを用いて浮遊させた。650×gでの5分間の遠心分離により、細胞を収集し、細胞ペレットを−80℃にて凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、Polytron PT−2100組織破砕機(disrupter)(Kinematica AG;20秒×2バースト)を用いてホモジェネートした。粗製の膜を、4℃にて15分間、40,000×gで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Polytron組織破砕機で再度ホモジェネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Lowry,O.ら、Journal of Biochemistry、193:265(1951)に記載される方法で決定した。全ての膜を、−80℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートを、Perkin Elmerから直接購入し、そして使用まで−80℃で保存した。
(B.hM1ムスカリンレセプターサブタイプ、hM2ムスカリンレセプターサブタイプ、hM3ムスカリンレセプターサブタイプ、hM4ムスカリンレセプターサブタイプおよびhM5ムスカリンレセプターサブタイプに対する放射性リガンド結合アッセイ)
96ウェルマイクロタイタープレートで100μLの総アッセイ体積にて、放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリンサブタイプのいずれかを定常発現するCHO細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度(μg/ウェル)にアッセイ緩衝液中で希釈した:hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。これらの膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織破砕機を使用して、短時間にホモジェネートした(10秒間)。0.001nM〜20nMの範囲の濃度のL−[N−メチル−3H]塩化メチルスコポラミン([3H]−NMS)(TRK666、84.0 Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech、Buckinghamshire、England)を使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度における[3H]−NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて5つの系列に希釈し、10pM〜100μMの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、そして50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。1% BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回リンスして、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)でカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff W.H.、Biochemical Pharmacology、22(23):3099−108(1973))を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆変換した。
96ウェルマイクロタイタープレートで100μLの総アッセイ体積にて、放射性リガンド結合アッセイを行った。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のムスカリンサブタイプのいずれかを定常発現するCHO細胞膜を、以下の特異的標的タンパク質濃度(μg/ウェル)にアッセイ緩衝液中で希釈した:hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。これらの膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Polytron組織破砕機を使用して、短時間にホモジェネートした(10秒間)。0.001nM〜20nMの範囲の濃度のL−[N−メチル−3H]塩化メチルスコポラミン([3H]−NMS)(TRK666、84.0 Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech、Buckinghamshire、England)を使用して、放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を行った。1nMおよび11点の異なる試験化合物濃度における[3H]−NMSを用いて試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に400μMの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて5つの系列に希釈し、10pM〜100μMの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった:25μLの放射性リガンド、25μLの希釈した試験化合物、そして50μLの膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。1% BSAで前処理したGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回リンスして、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション流体(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)でカウントした。1部位競合モデルを使用してGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff W.H.、Biochemical Pharmacology、22(23):3099−108(1973))を使用して放射性リガンドの観察されたIC50値およびKD値から、試験化合物についてのKi値を計算した。Ki値を、pKi値に変換して、相乗平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆変換した。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が、試験したレセプターに対してより高い結合親和性を有することを示唆する。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的な化合物は、このアッセイにおいて、M3ムスカリンレセプターサブタイプに対して約100nM未満のKi値を有することを見出した(M3ムスカリンレセプターに対して110mMのKiを有する実施例16の化合物を除く)。特に、実施例1〜12の化合物が、M3ムスカリンレセプターに対して10nM未満のKi値を有することを見出した。
(アッセイ2 ムスカリンレセプター機能効力アッセイ)
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断)
このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積についてのオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定する。
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断)
このアッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性cAMP蓄積についてのオキソトレモリン阻害をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定する。
cAMPアッセイを、製造業者の指示書に従って、125I−cAMPを用いたFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B、PerkinElmer Life Sciences Inc.、Boston、MA)を使用した放射免疫アッセイ形式で行う。
上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、dPBSで1回リンスし、トリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を用いて浮遊させる。50mLのdPBS中で5分間650×gで遠心分離することによって、剥がした細胞を2回洗浄した。次いで、この細胞ペレットを10mLのdPBS中に再懸濁し、Coulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter、Fullerton、CA)を用いて、この細胞をカウントする。この細胞を650×gにて5分間再度遠心分離し、1.6×106〜2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁する。
試験化合物を、最初、希釈緩衝液(1mg/mL BSA(0.1%)を補充したdPBS)中に400μMの濃度に溶解し、次いで、100μM〜0.1nMの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液を用いて系列希釈する。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈する。
AC活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、25μLのフォルスコリン(dPBSに希釈した25μMの最終濃度)、25μLの希釈オキソトレモリン、および50μLの細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリン阻害性AC活性をブロックする能力を測定するために、25μLのフォルスコリンおよびオキソトレモリン(dPBSに希釈した、それぞれ、25μMおよび5μMの最終濃度)、25μLの希釈試験化合物、および50μLの細胞を、残りのアッセイウェルに添加する。
反応を、37℃で10分間インキュベートし、そして100μLの氷冷検出緩衝液を添加することによって、停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そして翌朝PerkinElmer TopCount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MA)でカウントする。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびcAMP標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるcAMPの量(pmol/ウェル)を計算する。非線形回帰(1部位競合式)を使用したGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)を用いた非線形回帰分析によって、データを分析する。Cheng−Prusoff式を使用し、KDとしてオキソトレモリン濃度応答曲線のEC50を、そして[L]としてオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれ使用して、Kiを計算する。Ki値を、pKi値に変換して、相乗平均および95%信頼区間を決定した。次いで、これらの要約統計量をデータ報告のためにKi値に逆転換した。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が、試験したレセプターにおいてより高い機能活性を有することを示す。本発明の例示的な化合物は、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるフォルスコリン媒介性cAMP蓄積に対するオキソトレモリン阻害の遮断について、約100nM未満のKi値を有すると予想される。
(B.アゴニスト媒介性[35S]GTPγS結合の遮断)
第二の機能アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞において、この化合物がオキソトレモリン刺激性[35S]GTPγS結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定し得る。
第二の機能アッセイにおいて、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞において、この化合物がオキソトレモリン刺激性[35S]GTPγS結合をブロックする能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定し得る。
使用時に、凍結した膜を解凍し、次いで1ウェルあたり5〜10μgのタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を、Polytron PT−2100組織破砕機を使用して短時間にホモジェネートし、次いで、アッセイプレートに添加した。
各実験において、アゴニストであるオキソトレモリンによる[35S]GTPγS結合の刺激に対するEC90値(90%最大応答についての有効濃度)を決定する。
試験化合物がオキソトレモリン刺激性[35S]GTPγS結合を阻害する能力を決定するために、以下のものを、96ウェルプレートの各ウェルに添加する:[35S]GTPγS(0.4nM)を含む25μLのアッセイ緩衝液、25μLのオキソトレモリン(EC90)およびGDP(3μM)、25μLの希釈した試験化合物、ならびにhM2レセプターを発現する25μLのCHO細胞膜。次いで、このアッセイプレートを37℃で60分間インキュベートする。このアッセイプレートを、PerkinElmer 96−ウェルハーベスターを使用して1%BSAで前処理したGF/Bフィルターで濾過する。上記のプレートを、3秒間氷冷洗浄緩衝液で3回リンスし、次いで、風乾または吸引乾燥する。Microscint−20シンチレーション液体(50μL)を各ウェルに添加し、各プレートをシールし、topcounter(PerkinElmer)で放射能をカウントする。非線形回帰(1部位競合式)を使用したGraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)での非線形回帰分析によって、データを分析する。Cheng−Prusoff式を使用し、KDとして試験化合物についての濃度応答曲線のIC50値を、そして[L]リガンド濃度としてアッセイにおけるオキソトレモリン濃度をそれぞれ使用して、Kiを計算する。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示唆する。本発明の例示的な化合物は、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるオキソトレモリン刺激性[35S]GTPγS結合に対する遮断について、約100nM未満のKi値を有することが予測される。
(C.FLIPRアッセイを介したアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断)
Gqタンパク質と結合するムスカリンレセプターサブタイプ(M1、M3およびM5のレセプター)は、このレセプターにアゴニストが結合する場合にホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジル(phosphatyl)イノシトール二リン酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵(すなわち、小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。FLIPR(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときの蛍光を発するカルシウム感受性色素(Fluo−4AM、Molecular Probes、Eugene、OR)を使用して、上記細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、FLIPRにより、リアルタイムにて測定する(このFLIPRは、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーM5レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する)。アンタゴニストの効力は、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。
Gqタンパク質と結合するムスカリンレセプターサブタイプ(M1、M3およびM5のレセプター)は、このレセプターにアゴニストが結合する場合にホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化PLCは、ホスファチジル(phosphatyl)イノシトール二リン酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵(すなわち、小胞体および筋小胞体)からのカルシウム放出を生じる。FLIPR(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときの蛍光を発するカルシウム感受性色素(Fluo−4AM、Molecular Probes、Eugene、OR)を使用して、上記細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、FLIPRにより、リアルタイムにて測定する(このFLIPRは、ヒトM1レセプターおよびヒトM3レセプター、ならびにチンパンジーM5レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する)。アンタゴニストの効力は、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。
FLIPRカルシウム刺激アッセイのために、アッセイを行う前の夜に、hM1レセプター、hM3レセプターおよびcM5レセプターを定常発現するCHO細胞を96ウェルFLIPRプレートに播種する。FLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないHank’s Buffered Salt Solution(HBSS)中の10mM HEPES、pH 7.4、2mM塩化カルシウム、2.5mMプロベネシド)を用いて、Cellwash(MTX Labsystems,Inc.)により、播種した細胞を2回洗浄して、増殖培地を除去し、そして50μL/ウェルのFLIPR緩衝液を残す。次いで、37℃、5%二酸化炭素で40分間、50μL/ウェルの4μM FLUO−4AM(2×溶液を作製した)でこの細胞をインキュベートする。色素のインキュベーション期間の後、細胞を、FLIPR緩衝液で2回洗浄し、50μL/ウェルの最終体積を残す。
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ca2+放出の用量依存性刺激を最初に決定し、それによって、後で、EC90濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定し得る。20分間化合物希釈緩衝液で最初に細胞をインキュベートし、次いで、アゴニストを添加した。これは、FLIPRにより実行される。式ECF=((F/100−F)^1/H)*EC50に関連して、以下のFLIPR測定およびデータ整理の節に記載した方法に従って、オキソトレモリンに対するEC90値を算出する。刺激プレート中で3×ECFのオキソトレモリン濃度を調製し、EC90濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
FLIPRについて使用するパラメータは、以下である:0.4秒の暴露期間、0.5ワットのレーザー強度、488nmの励起波長、および550nmの放射波長。アゴニストを添加する前に、10秒間蛍光における変化を測定することによりベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後、FLIPRにより、1.5分間0.5〜1秒毎に蛍光の変化を連続的に測定して最大蛍光変化を得る。
蛍光の変化を、各ウェルについてベースラインライン蛍光を差し引いた最大蛍光として表す。生データを、シグモイド用量応答についての組み込みモデルを使用してGraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA)を用いた非線形回帰による薬物濃度の対数に対して分析する。Cheng−Prusoff式(ChengおよびPrusoff、1973)に従って、KDとしてオキソトレモリンEC50値を、そしてリガンド濃度についてオキソトレモリンEC90を使用したPrismによって、アンタゴニストKi値を決定する。
このアッセイにおいて、より低いKi値は、上記の試験化合物が試験したレセプターにおいてより高い機能活性を有することを示唆する。本発明の例示的な化合物は、hM3レセプターを定常発現するCHO細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断に対し、約100nM未満のKi値を有すると予想される。
(アッセイ3 アセチルコリン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護(bronchoprotection)の持続時間の決定)
このインビボアッセイを使用して、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。
このインビボアッセイを使用して、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。
体重250gと350gとの間の6匹のオスモルモット(Duncan−Hartley(HsdPoc:DH)Harlan、Madison、WI)の群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物に、自由に飼料と水を摂食可能とする。
全身曝露投薬チャンバ(R&S Molds、San Carlos、CA)において、試験化合物を10分間にわたって吸入により投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから6つの個々のチャンバに同時に送達されるように、投薬チャンバを準備した。モルモットを試験化合物またはビヒクル(WFI)のエアロゾルに曝露した。22psiの圧力でガスの混合物(CO2=5%、O2=21%およびN2=74%)により推進されるLC Star Nebulizer Set(Model 22F51、PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian、VA)を使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約3L/分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内に推進した。非希釈空気を、エアロゾル化溶液を送達する間に使用した。10分間の噴霧の間に、約1.8mLの溶液を噴霧した。この値を、充填した噴霧器の噴霧前の重さと噴霧後の重さとを比較することによって、重量測定した。
吸入経由で投与した試験化合物の気管支保護効果を、投与の1.5時間後、24時間後、48時間後および72時間後に、全身プレチスモグラフィを使用して評価した。
肺評価を開始する45分前に、ケタミン(43.75mg/kg)、キシラジン(3.50mg/kg)およびアセプロマジン(1.05mg/kg)の筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、70%アルコールで消毒した後に、首腹側面の2〜3cmの正中切開を施した。次いで、頚静脈を分離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル(PE−50、Becton Dickinson、Sparks、MD)でカニューレ挿入して、生理食塩中のACh(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)の静脈内注入を可能にした。次いで、気管を切開して分離し、14Gのテフロン(登録商標)チューブ(#NE−014、Small Parts、Miami Lakes、FL)でカニューレ挿入した。必要な場合、上述の麻酔用混合物のさらなる筋肉内注射によって麻酔を維持した。麻酔の深さをモニタリングし、そして動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、100回呼吸/分よりも多い場合、麻酔の深さを調整した。
一旦カニューレ挿入が完了した場合、動物を、プレチスモグラフ(#PLY3114、Buxco Electronics,Inc.、Sharon、CT)の中へ置き、食道圧カニューレ(PE−160、Becton Dickinson、Sparks、MD)を、挿入して肺性推進圧(pressure)を測定した。テフロン(登録商標)気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの室内空気を呼吸させた。次いで、チャンバをシールした。加熱灯を使用して体温を維持し、10mLの較正シリンジ(#5520 Series、Hans Rudolph、Kansas City、MO)を使用して4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させて、下気道が、圧潰しないこと、および動物が過呼吸にならないことを確実にした。
一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて0.3〜0.9mL/cm H2Oの範囲内であること、および抵抗について1秒間あたり0.1〜0.199cm H2O/mLの範囲内であることを決定した場合、肺評価を開始した。Buxco肺測定コンピュータプログラムにより、肺性値の収集および導出を可能にした。
このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集を開始した。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Buxco圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動(flow)の測定を各呼吸について計算した。このシグナルを、Sensym圧力トランスデューサ(#TRD4100)を使用して収集した肺性推進圧(pressure)変化とともに、Buxco(MAX 2270)前置増幅器を介して、データ収集インタフェース(#SFT3400および#SFT3813)に接続した。全ての他の肺のパラメータを、これら2つの入力から導いた。
ベースライン値を5分間収集し、その後モルモットをAChでチャレンジした。以下の用量および実験開始からの所定時間で、ACh(0.1mg/mL)を、シリンジポンプ(sp210iw,World Precision Instruments,Inc.、Sarasota、FL)から1分間静脈内に注入した:5分で1.9μg/分、10分で3.8μg/分、15分で7.5μg/分、20分で15.0μg/分、25分で30μg/分および30分で60μg/分。各ACh投薬の3分後に、抵抗またはコンプライアンスがベースライン値に回復しなかった場合、10mLの較正シリンジからの4mLの空気でモルモットの肺を3回膨張させた。記録した肺のパラメータは、呼吸数(呼吸/分)、コンプライアンス(mL/cm H2O)および肺抵抗(1秒あたりのcm H2O/mL)を含んだ。一旦このプロトコルの35分で肺機能測定を完了すると、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素窒息によって安楽死させた。
データを以下の方法のうちの1つまたは両方で評価した:
(a)肺抵抗(RL、1秒あたりのcm H2O/mL)を、「圧力の変化」対「流動の変化」の比から計算した。ACh(60μg/分、IH)に対するRL応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処置時間での、ビヒクル処置した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処置時間での各試験化合物用量でのACh応答の阻害%を計算した。「RL」についての阻害用量応答曲線を、Windows(登録商標)用GraphPad Prism、バージョン3.00(GraphPad Software、San Diego、California)を使用した4パラメータロジスティック式にフィットさせ、気管支保護ID50(50%までACh(60μg/分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を推定した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID50−X)*勾配))
ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答(RLにおいてのACh誘導性増加の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。
(a)肺抵抗(RL、1秒あたりのcm H2O/mL)を、「圧力の変化」対「流動の変化」の比から計算した。ACh(60μg/分、IH)に対するRL応答を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算した。各前処置時間での、ビヒクル処置した動物における平均ACh応答を計算し、これを使用して、対応する前処置時間での各試験化合物用量でのACh応答の阻害%を計算した。「RL」についての阻害用量応答曲線を、Windows(登録商標)用GraphPad Prism、バージョン3.00(GraphPad Software、San Diego、California)を使用した4パラメータロジスティック式にフィットさせ、気管支保護ID50(50%までACh(60μg/分)気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量)を推定した。使用した式は、以下のとおりであった:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID50−X)*勾配))
ここで、Xは、用量の対数であり、Yは応答(RLにおいてのACh誘導性増加の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。
(b)以下の式(American Thoracic Society.Guidelines for methacholine and exercise challenge testing−1999.Am J Respir Crit Care Med.161:309−329(2000)に記載されるPC20値を計算するために使用した式から導かれる)を使用して、AChまたはヒスタミンのチャレンジの範囲にわたる流動(flow)および圧力(pressure)から導かれた肺抵抗値を使用して、量PD2(これは、ベースラインの肺抵抗を2倍に引き起こすために必要なAChまたはヒスタミンの量として定義される)を計算した。
C1=C2より前のAChまたはヒスタミンの濃度
C2=肺抵抗(RL)において少なくとも2倍の増加をもたらすAChまたはヒスタミンの濃度
R0=ベースラインRL値
R1=C1後のRL値
R2=C2後のRL値。
有効用量を、50μg/mLの用量のAChに対する気管支収縮応答を、ベースラインの肺抵抗(PD2(50))の2倍までに制限する用量と定義した。
両側スチューデントt検定を使用して、データの統計学的分析を行った。P値<0.05を有意とみなした。
両側スチューデントt検定を使用して、データの統計学的分析を行った。P値<0.05を有意とみなした。
概して、このアッセイにおいて投与後1.5時間でのACh誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満のPD2(50)を有する試験化合物が、好ましい。例えば、実施例2および3の化合物は、投薬後1.5時間で、ACh誘導性気管支収縮について約300μg/mL未満のPD2(50)を有することが見出された。
(アッセイ4 吸入モルモット唾液分泌アッセイ)
200g〜350gの体重のモルモット(Charles River、Wilmington、MA)を、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに環境馴化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ(R&S Molds、San Carlos、CA)において10分間の期間にわたって吸入(IH)により投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバに拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に向きを変え、動物自身が位置を変え、そして毛づくろいを可能とするのに適切であった。20分間の馴化後、22psiの圧力で屋内の気体によって推進されるLS Star Nebulizer Set(Model 22F51、PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian、VA)から発生させたエアロゾルにモルモットを曝露した。噴霧が完了すると、モルモットを、処置1.5時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、または72時間後に評価した。
200g〜350gの体重のモルモット(Charles River、Wilmington、MA)を、到着後少なくとも3日間屋内モルモットコロニーに環境馴化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ(R&S Molds、San Carlos、CA)において10分間の期間にわたって吸入(IH)により投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、5.0mLの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、30分間吸入チャンバに拘束した。この時間の間、モルモットを、約110cm2の領域に制限した。この空間は、動物が自由に向きを変え、動物自身が位置を変え、そして毛づくろいを可能とするのに適切であった。20分間の馴化後、22psiの圧力で屋内の気体によって推進されるLS Star Nebulizer Set(Model 22F51、PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian、VA)から発生させたエアロゾルにモルモットを曝露した。噴霧が完了すると、モルモットを、処置1.5時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、または72時間後に評価した。
試験する1時間前に、0.88mL/kg体積で、ケタミン43.75mg/kg、キシラジン3.5mg/kg、およびアセプロマジン1.05mg/kgの混合物の筋肉内(IM)注射でモルモットを麻酔した。動物を、加熱した(37℃)ブランケット上で腹側を上にして配置し、その頭側を下向き勾配で20°傾けた。4枚重ねの2×2インチのガーゼパッド(Nu−Gauze General−use sponge、Johnson and Johnson、Arlington、TX)を、モルモットの口に挿入した。5分後、ムスカリンアゴニストのピロカルピン(3.0mg/kg、SC)を投与し、ガーゼパッドを直ちに廃棄し、新しい事前秤量したガーゼパッドで置き換えた。唾液を10分間収集し、この10分の時点で、ガーゼパッドを秤量し、蓄積した唾液の量(mg)を決定するために重量の差異を記録した。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を受容した動物について、収集した唾液の平均量を計算した。ビヒクル群の平均を、100%唾液分泌であるとみなした。得られた平均値(n=3以上)を使用して結果を計算した。二元配置ANOVAを使用して各時点で各用量について信頼区間(95%)を計算した。このモデルは、Rechter、「Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine−induced salivation」Ata Pharmacol Toxicol 24:243−254(1996)に記載される手順の修正版である。
各前処置時間で、ビヒクル処置した動物における唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間で、各用量で、唾液分泌の阻害%を計算するために使用した。Windows(登録商標)用GraphPad Prism、バージョン3.00(GraphPad Software、San Diego、California)を使用して、阻害の用量応答データを4パラメータロジスティック式にフィットさせ、抗唾液促進ID50(50%のピロカルピン誘発唾液分泌を阻害するのに必要な用量)を推定した。使用した式は以下のとおりである:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID50−X)*勾配))
ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答(唾液分泌の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID50−X)*勾配))
ここで、Xは用量の対数であり、Yは応答(唾液分泌の阻害%)である。Yは、Minで始まり、シグモイドの形で漸近的にMaxに近づく。
抗唾液促進ID50と気管支保護ID50との比を使用して、試験化合物の見かけ上の肺選択性指数を計算した。概して、約5より大きい見かけ上の肺選択性指数を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、実施例2の化合物は、約15より大きい見かけ上の肺選択性指数を有した。
(アッセイ5 意識のあるモルモットにおけるメタコリン誘導性の抑制応答)
体重200gと300gとの間の健康な成体のオスのSprague−Dawleyモルモット(Harlan、Indianapolis、IN)を、これらの研究に使用する。イソフルラン麻酔(効くまで)下で、動物に一般的な頚動脈カテーテルおよび頚静脈カテーテル(PE−50チュービング)を取り付ける。このカテーテルを、肩甲下の領域への皮下トンネルを利用して外側に出す。全ての外科切開を、4−0 Ethicon Silkで縫合し、カテーテルをヘパリン(1000ユニット/mL)でロックする。各動物に外科手術の終了時に、生理食塩水を投与(3mL、SC)し、ブプレノルフィンを投与(0.05mg/kg、IM)する。動物を、保持室に戻す前に加熱パッド上で回復させる。
体重200gと300gとの間の健康な成体のオスのSprague−Dawleyモルモット(Harlan、Indianapolis、IN)を、これらの研究に使用する。イソフルラン麻酔(効くまで)下で、動物に一般的な頚動脈カテーテルおよび頚静脈カテーテル(PE−50チュービング)を取り付ける。このカテーテルを、肩甲下の領域への皮下トンネルを利用して外側に出す。全ての外科切開を、4−0 Ethicon Silkで縫合し、カテーテルをヘパリン(1000ユニット/mL)でロックする。各動物に外科手術の終了時に、生理食塩水を投与(3mL、SC)し、ブプレノルフィンを投与(0.05mg/kg、IM)する。動物を、保持室に戻す前に加熱パッド上で回復させる。
外科手術後約18〜20時間で、動物を秤量し、動脈圧を記録するために各動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続する。動脈圧および心拍数を、Biopac MP−100 Acquisition Systemを使用して記録する。動物を環境馴化させ、20分間の期間安定させる。
各動物にMCh(0.3mg/kg、IV)を頚静脈のラインを介した投与によりチャレンジし、心臓血管の応答を10分間モニタリングする。次いで、この動物を、全身投薬チャンバ中に配置し、この全身投薬チャンバを、試験化合物溶液またはビヒクル溶液を含む噴霧器に接続する。この溶液を、呼吸可能な空気と5%二酸化炭素との混合気体を3L/分の流速で使用して10分間噴霧する。次いでこの動物を全身チャンバから取り出し、それぞれのケージに戻す。投薬の1.5時間後および24時間後で、動物をMCh(0.3mg/kg、IV)で再チャレンジし、血流力学的応答を決定する。その後、動物をペントバルビタールナトリウム(150mg/kg、IV)を用いて安楽死させる。
MChは、平均動脈圧(MAP)を減少させ、心拍数を減少させる(徐脈)。MAPにおけるベースラインからのピークの減少(降圧応答)を、各MChチャレンジについて(IH投薬の前後で)測定した。これらの応答は、強くなくかつ再現性がないため、徐脈の効果を分析のために使用しない。MCh応答に対する処置の効果を、コントロールの降圧応答の阻害%(平均+/−SEM)として表す。適切な事後試験の二元配置ANOVAを使用して、処置時間および前処置時間の効果を試験する。MChに対する降圧応答は、ビヒクルを用いた吸入投薬の1.5時間後および24時間後では、相対的に変化しなかった。
抗降圧ID50の気管支保護ID50に対する比を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を計算した。一般的に、5より大きい見かけの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、5より大きい見かけの肺選択性指数を示すことが予想される。
本発明は、特定の局面またはこれらの実施形態を参照して記載されており、一方、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得るか、または等価物が置換され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって認められる範囲まで、各文献が個々に、本明細書中に参考として援用されているような同じ範囲まで、本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願のその全体が、本明細書中に参考として援用される。
Claims (34)
- 式Iの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:
各R1およびR2は、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ORa、−SRa、−NRaRb、−S(O)Rcおよび−S(O)2Rcから選択される;ここで、各RaおよびRbは、別個に、水素、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルを表わす;各Rcは、別個に、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニルまたは(3〜6C)シクロアルキルを表わす;または2個の隣接したR1基または2個の隣接したR2基は、一緒に結合して、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−または−O−(2〜4C)アルキレン−O−を形成する;
aおよびbは、それぞれ別個に、0または1〜5の整数である;
各R3は、別個に、フルオロまたは(1〜4C)アルキルである;
cは、0または1〜3の整数である;
R4aおよびR4bは、別個に、水素、(1〜4C)アルキルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択される;またはR4aおよびR4bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜6C)複素環を形成し、該複素環は、必要に応じて、1個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該複素環は、非置換であるか、または1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、(1〜4C)アルキルおよびフルオロから選択される;
eは、1たまは2である;
mは、1、2、3または4である;
Ar1は、フェニレン基または(3〜5C)ヘテロアリーレン基を表わし、該(3〜5C)ヘテロアリーレン基は、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される;ここで、該フェニレン基およびヘテロアリーレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;
nは、0、1、2、3または4である;
但し、m、nおよびAr1の値は、それが結合する2個の窒素原子間の−(CH2)m−Ar1−(CH2)n−鎖中の隣接原子の数が7〜12の範囲であるように、選択される;
R5は、水素、(1〜6C)アルキル、Ar2、−CH2Ar2および−CH2CH2NHC(O)R5aから選択される;ここで、Ar2は、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜5C)ヘテロアリールを表し、該(3〜5C)ヘテロアリールは、1個または2個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシおよびメチレンジオキシから選択される;そして、ここで、R5a基は、(1〜4C)アルキルを表わす;
R6は、水素または(1〜6C)アルキルである;またはR5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜5C)アザシクロアルキル基を形成する;または、Ar1がヘテロアリーレンを表わすとき、R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに、モルホリン−1−イルまたは4−(1〜6C)アルキルピペラジン−1−イル基を形成できる;そして
ここで、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6およびRa−c中の各アルキル基は、必要に応じて、1個〜5個のフルオロ置換基で置換されている、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。 - a、bおよびcがそれぞれ0を表わす、請求項1に記載の化合物。
- R4aおよびR4bが水素である、請求項1に記載の化合物。
- eが1である、請求項1に記載の化合物。
- mが2、3または4である、請求項1に記載の化合物。
- nが0、2または3である、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、1,3−フェニレン、1,4−フェニレンまたは2,5−チエニレンを表わす;ここで、該フェニレンまたはチエニレン基が、非置換であるか、または置換されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が(1〜4C)アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素またはメチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- a、bおよびcが0である;R4aおよびR4bが水素である;eが1である;Ar1が、フェン−1,4−イレンであり、該フェン−1,4−イレンが、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキル基およびアルコキシ基が、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;そしてm+nが、3〜8の整数である、請求項1に記載の化合物。
- mが4であり、そしてnが0であるか、またはmが2であり、そしてnが2であるか、またはmが3であり、そしてnが2である、請求項10に記載の化合物。
- a、bおよびcが0である;R4aおよびR4bが水素である;eが1である;Ar1が、フェン−1,3−イレンであり、該フェン−1,3−イレンが、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキル基およびアルコキシ基が、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;そしてm+nが、4〜9の整数である、請求項1に記載の化合物。
- mが2であり、そしてnが4であるか、またはmが3であり、そしてnが3である、請求項12に記載の化合物。
- a、bおよびcが0である;R4aおよびR4bが水素である;eが1である;Ar1が、2,5−チオフェンであり、該2,5−チオフェンが、非置換であるか、または1個〜2個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、(1〜4C)アルキルまたは(1〜4C)アルコキシから選択される;ここで、各アルキル基およびアルコキシ基が、必要に応じて、1個〜3個のフルオロ置換基で置換されている;そしてm+nが、4〜9の整数である、請求項1に記載の化合物。
- mが3であり、そしてnが3である、請求項14に記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン−1−イルまたは4−(1〜6C)アルキルピペラジン−1−イル基を形成する、請求項14に記載の化合物。
- R5が、以下から選択される、請求項11、13および15のいずれか1項に記載の化合物:水素;(1〜4C)アルキル;−CH2Ar2であって、ここで、Ar2は、フェニル、フラン−2−イル、3,4−メチレンジオキシフェニルまたは5−メチルピラジン−2−イルを表わす;そして−CH2CH2NHCOR5aであって、ここで、R5aは、メチルである、
化合物。 - R6が水素またはメチルである、請求項10、12および14のいずれか1項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、(3〜4C)アザシクロアルキル基を形成する、請求項10、12および14のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
2−{(S)−1−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{2−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{2−[3−(2−メチルアミノエチル)フェニル]エチル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{3−[5−(3−メチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{3−[3−(3−メチルアミノプロピル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{3−[4−(2−メチルアミノエチル)フェニル]プロピル}−ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−{3−[5−(3−エチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−{3−[5−(3−イソプロピルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−{3−[5−(3−ジメチルアミノプロピル)チオフェン−2−イル]−プロピル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−{2−[4−(2−エチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−{2−[4−(2−イソプロピルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−{2−[4−(2−ジメチルアミノエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2,2−ジフェニル−2−[(S)−1−{2−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[(S)−1−(2−{4−[2−(ベンジルメチルアミノ)エチル]フェニル}エチル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−(2−{4−[2−(2−アセチルアミノエチルアミノ)エチル]フェニル}エチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−{(S)−1−[2−(4−{2−[(5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−フェニル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−{(S)−1−[2−(4−{2−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]エチル}フェニル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−{(S)−1−[2−(4−{2−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミノ]エチル}−フェニル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{2−[4−(2−アゼチジン−1−イルエチル)フェニル]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−(3−{5−[3−(2−アセチルアミノエチルアミノ)プロピル]チオフェン−2−イル}−プロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−{(S)−1−[3−(5−{3−[(5−メチルピラジン−2−イルメチル)アミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−{(S)−1−[3−(5−{3−[(フラン−2−イルメチル)アミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)−プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−{(S)−1−[3−(5−{3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−[(S)−1−(3−{5−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]チオフェン−2−イル}プロピル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド;
2−((S)−1−{3−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド;および
2−((S)−1−{3−[5−(3−アゼチジン−1−イルプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド。 - 薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
- 前記組成物が、さらに、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−4インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤の治療有効量を含有する、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬の治療有効量を含有する、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項で請求された化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下:
(a)式IIの化合物:
(b)還元剤の存在下にて、式IVの化合物:
(c)式VIの化合物:
(d)還元剤の存在下にて、式IIの化合物と式VIIの化合物:
(e)式VIIIの化合物:
を包含する、プロセス。 - 前記プロセスが、さらに、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項24に記載のプロセス。
- 請求項24または25に記載のプロセスにより調製される、生成物。
- ムスカリンレセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下:(a)該生体系または試料を請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程;および(b)該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
- 治療において使用するため、または医薬として使用するための請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺障害を処置するための請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。
- 医薬を製造するための請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、肺障害の処置のためのものである、請求項32に記載の使用。
- 前記医薬が、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするためのものである、請求項32に記載の使用。
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