JP2008533026A - ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 - Google Patents

ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 Download PDF

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マサイ マーメン，
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008533026

〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ｗ、Ｚ１、Ａｒ１、Ｚ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書中に定義されるとおりである〕の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。式Ｉの化合物はムスカリン受容体アンタゴニストである。本発明は、この化合物を含有する薬学的組成物、この化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにこの化合物を使用する方法も提供する。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物に関する。本発明はまた、このビフェニル化合物を含む薬学的組成物、このビフェニル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにこのビフェニル化合物を使用する方法に関する。
（従来技術）
肺障害または呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜんそくは、世界中で何百万人もの人々がかかる病気であり、この障害は罹患率および死亡率の主要因である。
ムスカリン受容体アンタゴニストは気管支保護効果があることが知られており、そのため、この化合物は呼吸器障害（例えばＣＯＰＤおよびぜんそく）を処置するのに有用である。ムスカリン受容体アンタゴニストは、このような障害を処置するのに使用される場合、典型的には吸入によって投与される。しかし、吸入によって投与されたとしても、顕著な量のムスカリン受容体アンタゴニストが体循環で吸収されてしまい、全身性の副作用（例えば、口の乾き、散瞳および心血管系副作用）を生じることがよくある。
さらに、吸入されたムスカリン受容体アンタゴニストの多くは比較的作用持続時間が短く、１日に数回投与することが必要である。このような１日に複数回投与する方法は不便であるだけではなく、頻繁な投薬スケジュールが必要であるということに対する患者のコンプライアンスのなさに起因して、処置が不十分になるという顕著なリスクが生じる。
したがって、新規ムスカリン受容体アンタゴニストが必要とされている。特に、吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少ない新規ムスカリン受容体アンタゴニストが必要とされている。さらに、長期間作用して１日に１回または１週間に１回の投与でよい吸入用ムスカリン受容体アンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用（例えば口の渇きおよび便秘）を減らすかまたは排除しつつ、肺障害（例えば、ＣＯＰＤおよびぜんそく）の処置に特に有用であると考えられる。
（発明の概要）
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、とりわけ吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少なく、長期間作用すると考えられる。
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
式中、ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｚ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで、このフェニレンまたはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換されており、ここでｐは０または１〜４の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｚ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｙは、
Figure 2008533026
 から選択され、
式中、
Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’から選択され；Ｑは−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｑ’は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ７ａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルをあらわし、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは置換されていないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；ここで、ヘテロシクリルは１個または２個の窒素原子を含有し、置換されていないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；ヘテロアリールは１個または２個の窒素原子を含有し；
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；任意のＸ１中のアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており；ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｓは０、１または２であり；
各Ｒ８は独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇをあらわし；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、各フェニル基は置換されていないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ９はＲ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、この環は置換されていないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換されており；
ｔは０または１〜３の整数であり；
ｖは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ１０は独立してフルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；
Ｒ１１は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択され、ここでＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンＯＲ１１ｃ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで場合により置換されたフェニル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｄＲ１１ｅから独立して選択され、ここで、（３〜６Ｃ）シクロアルキルは置換されていないか、または１個または２個の（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ１１ｄＲ１１ｅ基で置換されており、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、およびＲ１１ｅはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ１１ａはＲ１１ｂとともに、場合によりヒドロキシルで置換された３〜７員環を形成し；
Ｒ１２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、および−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３は、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂから選択され、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ１２およびＲ１３はともにピペラジノン、モルホリン、およびピペラジンから選択される環を形成し；ここで、ピペラジンは（Ｒ１３ｃ）ｗで置換され、ｗは０または１〜３の整数であり、各Ｒ１３ｃは、１〜５個のフルオロ置換基で場合により置換された（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、または２個のＲ１３ｃ基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレンを形成し；
Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｋ、Ｒ９、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｂ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。
本発明の別の態様は、式Ｉａの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｗ、Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６〜Ｒ９は上に定義されるとおりである。
本発明の別の態様は、式Ｉａ’の化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ｗ、Ａｒ１、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は上に定義されるとおりである。
本発明の別の態様は、式Ｉｂの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｗ、Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ７〜Ｒ９は上に定義されるとおりであり；Ｚ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｚ２’は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択されるか；またはＺ１’は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２’は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−である。
本発明の別の態様は、式Ｉｃの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
式中、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ｗ、Ｚ１、Ａｒ１、Ｚ２、およびＲ１〜Ｒ３は上に定義されるとおりであり；Ｙ’は
Figure 2008533026
 から選択され、ｔ、ｖ、およびＲ１０〜Ｒ１３は上に定義されるとおりである。
本発明の別の態様は、薬学的に受容可能なキャリアと、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。本発明のなお別の態様は、１つ以上の他の治療薬剤と組み合わせて本発明の化合物を含む組成物に関する。従って、一実施形態では、本発明は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と；および（ｂ）ステロイド系抗炎症薬剤（例えばコルチコステロイド）；β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４阻害剤から選択される治療有効量の薬剤；またはそれらの組み合わせを含む組成物に関し、本発明の化合物および上記薬剤はともに処方化されるか、または別個に処方化される。この薬剤が別個に処方化される場合、薬学的に受容可能なキャリアが含まれてもよい。
本発明の化合物はムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有し、そのために肺障害（例えば慢性閉塞性肺疾患およびぜんそく）を処置するのに有用であると考えられる。
本発明のなお別の態様は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を含む、肺障害を処置するための方法に関する。本発明のさらに別の態様は、気管支を拡張させる量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を含む、患者の気管支を拡張させる方法に関する。一実施形態では、この化合物は吸入によって投与される。本発明は、治療有効量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を患者に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置する方法にも関する。本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のムスカリン受容体を拮抗する方法に関する。
本発明の化合物がムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有するため、この化合物は研究ツールとしても有用である。そのために、本発明の別の態様は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を生体系またはサンプルを試験するための、またはムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規化学化合物を発見するための研究ツールとして用いるための方法に関する。
本発明は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。従って、本発明の別の態様は、以下の工程を含む、本発明の化合物（式Ｉ、Ｉａ〜ＩｃまたはＩａ’）を調製するためのプロセスに関する：
（ａ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程；または
（ｂ）式ＩＶａの化合物と式Ｖａの化合物とをカップリングさせる工程、または式ＩＶｂの化合物と式Ｖｂの化合物とをカップリングさせる工程；または
（ｃ）式ＶＩａの化合物と式ＶＩＩａの化合物とをカップリングさせる工程、または式ＶＩｂの化合物と式ＶＩＩｂの化合物とをカップリングさせる工程；または
（ｄ）式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物とを反応させる工程；または
（ｅ）式ＩＩの化合物と式Ｘの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；または
（ｆ）式ＸＩの化合物と式ＩＸの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；を経て、
任意の存在し得る保護基を除去して式Ｉ、Ｉａ〜ＩｃまたはＩａ’の化合物を得る工程、および場合により、それらの薬学的に受容可能な塩を生成する工程。ここで、式Ｉ〜ＸＩの化合物は本明細書に定義されるとおりである。
一実施形態では、上のプロセスは、式Ｉ、Ｉａ〜ＩｃまたはＩａ’の化合物の薬学的に受容可能な塩を生成する工程をさらに含む。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の他のプロセスに関し、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される生成物に関する。
本発明は、治療に使用するためまたは医薬として使用するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬、特に肺障害を処置するための医薬、哺乳動物のムスカリン受容体を拮抗するための医薬、気管支を拡張させるための医薬、または慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置するための医薬を製造するための本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規ビフェニル化合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。特に目的とする式Ｉの化合物としては、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃを有する化合物が挙げられる。本発明は、式Ｉａ’の新規ビフェニル化合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体にも関する。式Ｉａ’の化合物は、式Ｉａの化合物の合成における中間体として有用である。さらに、式Ｉａ’の化合物は式Ｉａの化合物の代謝物であってもよく、より詳細には、式Ｉａの化合物の活性代謝物であってもよい。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有していてもよく、そのため、本発明は、他に言及されない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；いずれかの立体異性体が主成分の混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書に示されているかまたは記載されている場合、当業者は、他に言及されない限り、他の異性体が存在することによって組成物全体の所望な有用性が失われない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在してもよいことを理解する。
本発明の化合物は、いくつかの塩基性基（例えばアミノ基）も含有し、そのために、遊離塩基または種々の塩形態で存在することができる。このようなあらゆる塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物の溶媒和物またはその塩は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、適用可能な場合、他に言及されない限り、本発明の化合物のあらゆるシス−トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態および位置異性体形態が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物およびその合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つ以上の原子で天然に最も多く存在する原子とは異なる原子量を有する原子を豊富に含む化合物を含んでもよい。本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏが挙げられる。
本明細書で使用される本発明の化合物の命名法は本明細書の実施例に示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて誘導されている。例えば、ＷがＯである式Ｉ、Ｉａ〜ＩｃおよびＩａ’の化合物は、典型的にはビフェニル−２−イルカルバミン酸のエステル誘導体として命名されている。
（代表的な実施形態）
本発明の化合物（式Ｉ、Ｉａ〜ＩｃおよびＩａ’）に関する以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表的な例を与えるためのものである。これらの代表値は、この態様および実施形態をさらに定義し、説明するためのものであり、本発明の他の実施形態を排除するものでもなければ、本発明の範囲を限定するものでもない。この観点で、特定的に示されない限り、特定の値または置換基が好ましいという表現は本発明の他の値または置換基をいかなる様式でも排除することを目的とするものではない。
本発明の一実施形態は、Ｚ１が−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｙが
Figure 2008533026
 である式Ｉの化合物に関する。この化合物は以下の式Ｉａを有するか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である。
Figure 2008533026
 〔式中、
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで、このフェニレンまたはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換されており、ここでｐは０または１〜４の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’から選択され；Ｑは−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｑ’は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ７ａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルをあらわし、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは置換されていないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；ここで、ヘテロシクリルは１個または２個の窒素原子を含有し、置換されていないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；ヘテロアリールは１個または２個の窒素原子を含有し；
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；任意のＸ１中のアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており；ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｓは０、１または２であり；
各Ｒ８は独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇをあらわし；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、各フェニル基は置換されていないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ９はＲ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、この環は置換されていないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇ、Ｒ９、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｂ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。〕
例示的なａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、およびｓ値、および例示的なＷ、Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ６〜Ｒ９置換基は以下に記載されるとおりである。
本発明の別の態様は式Ｉａ’の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
Figure 2008533026
 〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで、このフェニレンまたはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換されており、ここでｐは０または１〜４の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３およびＲ５中の各アルキル基およびアルコキシ基は、１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。〕
例示的なａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑおよびｒ値、および例示的なＷ、Ａｒ１、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６置換基は以下に記載されるとおりである。
本発明の別の実施形態は、Ｚ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｚ２が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択されるか、またはＺ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり；Ｙが
Figure 2008533026
 である式Ｉの化合物に関する。この化合物は以下の式Ｉｂを有するか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である。
Figure 2008533026
 〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｚ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｚ２’は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択されるか；またはＺ１’は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２’は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで、このフェニレンまたはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換されており、ここでｐは０または１〜４の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’から選択され；Ｑは−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｑ’は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ７ａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルをあらわし、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは置換されていないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；ここで、ヘテロシクリルは１個または２個の窒素原子を含有し、置換されていないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；ヘテロアリールは１個または２個の窒素原子を含有し；
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；任意のＸ１中のアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており；ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
ｓは０、１または２であり；
各Ｒ８は独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇをあらわし；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、各フェニル基は置換されていないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ９はＲ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、この環は置換されていないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇ、Ｒ９、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｂ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、それぞれ１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。〕
例示的なａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、およびｓ値、および例示的なＷ、Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ６〜Ｒ９置換基は以下に記載されるとおりである。
本発明のさらに別の実施形態は、Ｙが
Figure 2008533026
 から選択される式Ｉの化合物に関する。この化合物は以下の式Ｉｃを有するか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である。
Figure 2008533026
 〔式中：
ａは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０または１〜５の整数であり；
各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
ｍは０または１であり；
Ｚ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−および−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｎは０または１であり；
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで、このフェニレンまたはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換されており、ここでｐは０または１〜４の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
ｑは０または１であり；
Ｚ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
ｒは０、１または２であり；
Ｙ’は、
Figure 2008533026
 から選択され、
ここで、
ｔは０または１〜３の整数であり；
ｖは０または１〜４の整数であり；
各Ｒ１０は、独立してフルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；
Ｒ１１は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択され、ここで、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンＯＲ１１ｃ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで場合により置換されたフェニル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｄＲ１１ｅから独立して選択され、この（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、置換されていないか、または１個または２個の（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ１１ｄＲ１１ｅ基で置換され、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄおよびＲ１１ｅはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ１１ａはＲ１１ｂとともに場合によりヒドロキシルで置換された３〜７員環を形成し；
Ｒ１２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、および−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３は、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂから選択され、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであるか；またはＲ１２およびＲ１３はともにピペラジノン、モルホリン、およびピペラジンから選択される環を形成し；このピペラジンは（Ｒ１３ｃ）ｗで置換され、ｗは０または１〜３の整数であり、各Ｒ１３ｃは、１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換された（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、または２個のＲ１３ｃ基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレンを形成し；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、およびＲ５中の各アルキル基およびアルコキシ基は、それぞれ１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。〕
例示的なａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｔおよびｖ値、および例示的なＷ、Ｚ１、Ａｒ１、Ｚ２、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ１０〜Ｒ１３置換基は以下に記載されるとおりである。
他に特定されない限り、以下の議論は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、およびＩａ’を有する化合物および一般的な合成手順の章で議論される化合物の式中の整数および置換基に関するものである。
ａ値は０、１、２、３、４または５であり；特に０、１または２であり、さらに詳細には０または１である。ｂ値は０、１、２、３または４であり；特に０、１または２であり、さらに詳細には０または１である。一実施形態では、ａは０である。別の実施形態では、ｂは０であり、なお別の実施形態では、ａもｂも０である。
存在する場合、各Ｒ１は、フェニル環の２位、３位、４位、５位または６位に結合していてもよい。各Ｒ１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され、例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。詳細には、Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
存在する場合、各Ｒ２は、フェニル環の３位、４位、５位または６位に結合していてもよい（窒素原子に結合しているフェニレン環の炭素原子を１位とする）。各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され、例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。詳細には、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
Ｒ１およびＲ２で使用される各Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋおよびＲ２ａ〜Ｒ２ｋ基はそれぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルが挙げられる。一実施形態では、これらの基は独立して水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、これらの基は独立して水素、メチルまたはエチルである。さらに、Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２およびＲ２ａ〜Ｒ２ｋ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、それぞれ１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。
ＷはＯまたはＮＷａであり得る。一般的に、ＷがＯをあらわす化合物は特にムスカリン受容体と高い親和性を示すことがわかっている。従って、本発明の特定の実施形態では、ＷはＯをあらわす。
ＷがＮＷａである場合、Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｗａは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、Ｗａは水素、メチルまたはエチルであり、特に水素またはメチルである。なお別の実施形態では、Ｗａは水素である。
ｃ値は０、１、２、３、４または５であり；特に０、１または２であり、さらに詳細には０または１である。一実施形態では、ｃは０である。別の実施形態では、ｃは２である。
一実施形態では、各Ｒ３は、ピペリジン環の３位、４位または５位にある（ピペリジン環の窒素原子を１位とする）。特定の実施形態では、Ｒ３はピペリジン環の４位にある。別の実施形態では、Ｒ３はピペリジン環の１位、すなわちピペリジン環の窒素原子上にあり、四級アミン塩を形成する。各Ｒ３は、独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する。一実施形態では、各Ｒ３は独立して（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。さらに、Ｒ３中の各アルキル基は、１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。一実施形態では、各Ｒ３は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり、別の実施形態では、各Ｒ３は独立してメチルまたはエチルである。
なお別の実施形態では、２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレンまたは（２〜３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環の２位および６位の２個のＲ３基が結合してエチレン架橋を形成することができる（すなわち、ピペリジン環とＲ３基とが８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）か；またはピペリジン環の１位および４位の２個のＲ３基が結合してエチレン架橋を形成することができる（すなわち、ピペリジン環とＲ３基とが１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）。この実施形態では、本明細書に定義されるような他のＲ３基が存在してもよい。
さらに別の実施形態では、２個のＲ３基が結合してオキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環の２位および６位の２個のＲ３基が結合して３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成することができる。この実施形態では、本明細書に定義されるような他のＲ３基が存在してもよい。
ｍ値は０または１である。一実施形態では、ｍは０である。
式ＩおよびＩｃの化合物では、Ｚ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、式Ｉｂの化合物では、Ｚ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’中のＲ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルをあらわす。（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。（３〜４Ｃ）シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ４は水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし、特に水素またはメチルをあらわす。別の実施形態では、Ｒ４は水素である。１つの特定の実施形態では、Ｚ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−である。
ｎ値は０または１である。詳細には、ｎは０である。
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基である。ｐ値は０、１、２、３または４であり、特に０、１、２または３である。一実施形態では、ｐは０、１または２である。従って、フェニレンまたはヘテロアリーレン基は置換されていない（ｐは０である）か、または１〜４個のＲ５置換基で置換されていてもよく、この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される。それに加えて、Ｒ５中の各アルキル基およびアルコキシ基は１〜５個のフルオロ置換基で場合により置換されている。Ａｒ１の結合点は、任意の可能な炭素環原子またはヘテロ環原子上にある。特定の実施形態では、Ａｒ１は、メタ位またはパラ位でフェニレン基に結合している。
一実施形態では、Ａｒ１はフェン−１，３−イレンまたはフェン−１，４−イレンであり、ここで、フェニレン基は置換されていないか、または１個、２個または３個のＲ５置換基で置換されている。代表的なＲ５置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。Ａｒ１基の特定の例としては、この実施形態では、２−フルオロフェン−１，４−イレン、３−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、３−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、３−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２，３−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，３−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、および２，５−ジブロモフェン−１，４−イレンが挙げられる。
別の実施形態では、Ａｒ１は酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基であり；ここで、このヘテロアリーレン基は置換されていないか、または１個または２個のＲ５置換基で置換されている。代表的なヘテロアリーレン基としては、二価の種であるピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンが挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。このＡｒ１基のさらに特定的な例としては、２，５−フリレン、２，４−チエニレン、２，５−チエニレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレン、３，５−ピリジレンおよび２，５−ピロリレンが挙げられる。代表的なＲ５置換基としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。置換Ａｒ１基の特定的な例としては、３−フルオロ−２，５−チエニレン、３−クロロ−２，５−チエニレン、３−メチル−２，５−チエニレン、３−メトキシ−２，５−チエニレン、および３−メトキシ−６−クロロ−２，５−ピリジレンが挙げられる。
１つの特定の実施形態では、Ａｒ１は、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２，４−チエニレンまたは２，５−チエニレンをあらわし；ここで、フェニレン基またはチエニレン基は１個または２個のＲ５置換基で場合により置換されている。別の実施形態では、Ａｒ１は、１個または２個のＲ５置換基で場合により置換されたフェン−１，３−イレンまたは２，５−チエニレンである。
ｑ値は０または１である。詳細には、ｑ値は０である。
式ＩおよびＩｃの化合物では、Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、式Ｉｂの化合物では、Ｚ２’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’中のＲ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルである。（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。（３〜４Ｃ）シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｒ６は水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし、特に水素またはメチルをあらわす。別の実施形態では、Ｒ６は水素である。１つの特定の実施形態では、Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
ｒ値は０、１または２である。一実施形態では、ｒは０である。別の実施形態では、ｒは１である。
式Ｉの化合物では、Ｙは
Figure 2008533026
 から選択される。式Ｉの１つの特定の実施形態および式ＩａおよびＩｂの実施形態では、Ｙは、
Figure 2008533026
 である。
Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’をあらわす。Ｑは−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基である。Ｑ’は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基である。Ｒ７ａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルをあらわし、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは置換されていないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換される。ヘテロシクリルは１個または２個の窒素原子を含有し、置換されていないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわす。ヘテロアリールは１個または２個の窒素原子を含有する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、１個または２個の窒素原子に加えて他のヘテロ原子を含有してもよい。例えば、ヘテロシクリルはモルホリニル基であり得る。
一実施形態では、Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、または（３〜４Ｃ）シクロアルキルをあらわし、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ７は水素または（１〜３Ｃ）アルキルをあらわし、特にメチルをあらわす。別の特定の実施形態では、Ｒ７はメチルである。なお別の実施形態では、Ｒ７は水素である。
一実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であるものが挙げられる。
別の実施形態では、Ｒ７は−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである。特定の実施形態では、Ｒ７は−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
なお別の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは１個の窒素原子を含有し、置換されていないか、またはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態はヘテロシクリルがピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはピペリジルであるものを含む。
別の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱである。１つの特定の実施形態では、Ｑは−ＮＲ７ｂＲ７ｃ、例えば−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｑはヘテロアリール、例えばピリジルまたはイミダゾリルである。
特定の実施形態では、Ｒ７は−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’であり、Ｑ’は−ＮＲ７ｄＲ７ｅ、例えば−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｄＲ７ｅである。一実施形態では、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは両方（１〜４Ｃ）アルキルであり、特にメチルである。別の実施形態では、Ｒ７ｄは水素であり、Ｒ７ｅは、（１〜４Ｃ）アルキル（例えばメチルおよびエチル）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えばシクロプロピル）およびヒドロキシフェニルから選択される。一実施形態では、（１〜４Ｃ）アルキルは、置換されていないか、またはフリル、ヒドロキシルまたはメチルイミダゾリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ７は−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’であり、Ｑ’はヘテロシクリル、例えば−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリルは１個の窒素原子を含有し、例えばピペリジルであり、アミドで置換されている。
さらに別の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’であり、Ｑ’は−ＮＲ７ｄＲ７ｅ、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ７ｄＲ７ｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＲ７ｄＲ７ｅ、および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＲ７ｄＲ７ｅである。特定の実施形態では、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわす。別の実施形態では、Ｒ７ｄは水素またはメチルであり、Ｒ７ｅはアミド、シアノ、フリルまたはヒドロキシルで置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’であり、Ｑ’はヘテロシクリル、例えば−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリルは１個の窒素原子を含有し、例えばピロリジニルまたはピペリジルである。別の実施形態では、ヘテロシクリルは２個の窒素原子を含有し、例えば、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルおよび１，４−ジアゼピニルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルはピロリジニルであり、置換されていないか、またはアミドまたは（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えばメトキシ）で置換されている。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、置換されていないか、またはヒドロキシル、アミド、および（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えばメトキシ）から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたピペリジルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソで置換されたテトラヒドロピリミジニルである。別の特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）で置換されたピペラジニルである。なお別の実施形態では、ヘテロシクリルはオキソで置換された１，４−ジアゼピニルである。
なお別の実施形態では、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’であり、Ｑ’は−ＮＲ７ｄＲ７ｅ、例えば−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＲ７ｄＲ７ｅである。特定の実施形態では、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、それぞれ独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし、（１〜４Ｃ）アルキルはヒドロキシルで置換されており、例えば−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２である。
なお別の実施形態では、Ｒ７は−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’であり、Ｑ’はヘテロシクリル、例えば−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ（例えば−（ＣＨ２）２ＯＨ）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ（例えば−（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）で置換されたピペリジルである。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソで置換されたピペラジニルである。
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択される。任意のＸ１中のアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されており、ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択される。一実施形態では、Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−から選択される。Ｘ１の特定の選択肢の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−および−ＳＯ２−である。特定の実施形態では、Ｘ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
ｓ値は０、１または２である。特に、ｓ値は０または１である。一実施形態では、ｓは０である。別の実施形態では、ｓは１である。
各Ｒ８は独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇである。Ｒ８中で使用されるＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、各フェニル基は置換されていないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。それに加えて、Ｒ８およびＲ８ａ〜Ｒ８ｇ中のアルキル基およびアルコキシ基はそれぞれ１〜５個のフルオロ置換基で場合により置換されている。一実施形態では、各Ｒ８は、独立してハロ、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシをあらわし、アルキル基およびアルコキシ基は１〜３個のフルオロ置換基で場合により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される。特定の実施形態では、Ｒ８は−ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは水素またはメチルである。
Ｒ９は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択されるか；またはＲ９はＲ８（およびこれらが結合する炭素原子）とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、この環は置換されていないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換されている。Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。それに加えて、Ｒ９およびＲ９ａ〜Ｒ９ｂ中のアルキル基はそれぞれ１〜５個のフルオロ置換基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ９は水素である。一実施形態では、Ｒ９は（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチル、または２個または３個のフルオロ置換基で置換されたメチルである。別の実施形態では、Ｒ９は（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して（１〜４Ｃ）アルキル、例えば−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態では、Ｒ９はフェニルである。一実施形態では、Ｒ９はＲ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、この環は置換されていないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換されている。例示的なＲ９／Ｒ８鎖としては、−Ｏ（ＣＨ２）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、および−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−が挙げられる。
−ＯＲ９基は、オルト位、メタ位またはパラ位に存在することができる。一実施形態では、−ＯＲ９基はメタ位にあり；別の実施形態では、−ＯＲ９基はオルト位にあり；なお別の実施形態では、−ＯＲ９基はパラ位にある。
式ＩおよびＩｃの１つの特定の実施形態では、Ｙは
Figure 2008533026
 である。
ｔ値は０、１、２または３である。特に、ｔ値は１または２である。一実施形態では、ｔは２である。
ｖ値は０、１、２、３または４である。特に、ｖ値は０、１または２である。一実施形態では、ｖは０である。
各Ｒ１０は、独立してフルオロまたは（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。それに加えて、Ｒ１０中の各アルキル基およびアルコキシ基は、それぞれ１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。一実施形態では、各Ｒ１０は独立してフルオロまたは（１〜３Ｃ）アルキルをあらわし、別の実施形態では、各Ｒ１０は、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される。
Ｒ１１は、水素、−ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択される。Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキレンＯＲ１１ｃ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで場合により置換されたフェニル、および（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１１ｄＲ１１ｅから独立して選択される。（３〜６Ｃ）シクロアルキルは、置換されていないか、または１個または２個の（１〜６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ１１ｄＲ１１ｅ基で置換される。Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄおよびＲ１１ｅはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。それに加えて、Ｒ１１およびＲ１１ａ〜Ｒ１１ｅ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、それぞれ１個〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される。別の実施形態では、Ｒ１１ａはＲ１１ｂ（およびこれらが結合している窒素原子）とともに、ヒドロキシルで場合により置換された３〜７員環を形成する。一実施形態では、Ｒ１１は、水素、−ＯＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは水素である。
式Ｉに示されるように、Ｒ１１は環の任意の炭素原子上に存在することができる。例えば、ｔが２のとき、Ｒ１１は、オルト位、メタ位またはパラ位に存在し得る。一実施形態では、Ｒ１１はメタ位またはパラ位にあり、特定の実施形態では、Ｒ１１はパラ位にある。
式ＩおよびＩｃのさらに別の特定の実施形態では、Ｙは、−ＮＲ１２Ｒ１３である。Ｒ１２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、および−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリールから選択される。Ｒ１３は、（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル、および−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂから選択され、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ１２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１３は（１〜４Ｃ）アルキルであり、特定の実施形態では、メチルまたはエチルである。別の実施形態では、Ｒ１３は−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。なお別の実施形態では、Ｒ１３は（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えばシクロプロピル）または−（１〜４Ｃ）アルキレン（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えば−ＣＨ２−シクロプロピル）である。別の実施形態では、Ｒ１３は−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ、例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１２は水素であり、Ｒ１３は−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール基、例えば、ピリジン−４−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチルおよび１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルである。なお別の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３は両方とも−（１〜４Ｃ）アルキレンヘテロアリール基、例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルである。
または、Ｒ１２およびＲ１３はともに（これらが結合した窒素原子とともに）ピペラジノン、モルホリン、およびピペラジンから選択される環を形成してもよい。ピペラジン環が形成される場合、ピペラジン環は（Ｒ１３ｃ）ｗで置換されていてもよく、ｗは０または１〜３の整数である。各Ｒ１３ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルから独立して選択され、これらはすべて１〜５個のフルオロ置換基で場合により置換されていてもよい。それに加えて、２個のＲ１３ｃ基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレンを形成してもよい。一実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はともにピペラジン−２−オンを形成する。別の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はともに、１個の炭素架橋を有するピペラジン、例えば２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成する。なお別の実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はともに、１個の炭素架橋を有するピペラジンを形成し、ピペラジン環は、（１〜４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、フェニルまたはフルオロで置換されたフェニル、またはベンジルでさらに置換されている。
目的の化合物の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが０である式Ｉ、Ｉａ〜Ｉｃ、またはＩａ’の化合物である。目的の化合物の別の群では、ＷはＯをあらわす。目的の化合物の別の群は、ｍが０である化合物である。目的の他の化合物は、Ｚ１が−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であらわされるものである。目的の化合物の別の群は、ｎが０である化合物である。目的の化合物の別の群では、Ａｒ１はフェン−１，３−イレンまたは２，５−チエニレンである。目的の化合物の別の群は、ｑが０である化合物である。目的の化合物の別の群では、Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。目的の化合物の別の群は、ｒが０または１である化合物である。上述の化合物の組み合わせも目的のものである。例えば、目的の化合物の１つの群では、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｎ、ｑは０であり；ＷはＯをあらわし；Ｚ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり；Ａｒ１はフェン−１，３−イレンまたは２，５−チエニレンをあらわし；Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり；ｒは１であり；Ｙは
Figure 2008533026
 である。
目的の化合物の別の群は、Ｙが
Figure 2008533026
 〔式中、Ｒ７は水素であり；Ｘ１は−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；ｓは０であるか、またはｓは１であり、Ｒ８は−ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは水素またはメチルであり；Ｒ９は水素である〕
である式Ｉの化合物である。
目的の式ＩおよびＩｃの化合物の別の群では、Ｙは
Figure 2008533026
 〔式中、ｔは１または２であり；ｖは０であり；Ｒ１１は水素、−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂから選択され、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは水素である〕
である。
目的の化合物の別の群は、Ｙが−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２が水素であり；Ｒ１３が、メチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３がともにピペラジノン環を形成する式ＩおよびＩｃの化合物である。
それに加えて、目的の式Ｉの特定の化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［メチル（３−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［メチル−（５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝チオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピオニルアミノ｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピオニルアミノ｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］アセチルアミノ｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］アセチルアミノ｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル［３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−ピロリジン−１−イルアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（３−シクロプロピルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（３−シクロプロピルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（３−メチルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（３−メチルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（カルバモイルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（メチル−｛３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（２−メチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−エチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−シクロプロピルアミノアセチルアミノ）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−メチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−エチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−シクロプロピルアミノアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（２−メチルアミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
目的の化合物のうち特定的なものは、式Ｉａを有する以下の化合物である：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（３，４−ジヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
目的の化合物のうち特定的なものは、式Ｉｂを有する以下の化合物である：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピオニルアミノ｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピオニルアミノ｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］アセチルアミノ｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］アセチルアミノ｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
目的の化合物のうち特定的なものは、式Ｉｃを有する以下の化合物である：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［メチル（３−｛２−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［ビス−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［メチル−（５−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝チオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）プロピオニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル［３−（２−ピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−ピロリジン−１−イルアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（シクロプロピルメチルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］エチルカルバモイル｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］プロピオニルアミノ｝フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（３−シクロプロピルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（３−シクロプロピルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（３−メチルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（３−メチルアミノプロピオニルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（カルバモイルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（メチル−｛３−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（２−メチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−エチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−シクロプロピルアミノアセチルアミノ）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−メチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−エチルアミノアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−シクロプロピルアミノアセチルアミノ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（２−メチルアミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
目的の式Ｉａ’の特定の化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［６−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［６−（２−アミノエチルカルバモイル）ピリジン−３−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（２−アミノエチルカルバモイル）フラン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［４−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（３−アミノプロピルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は他に言及されない限り以下に示す意味を有する。
用語「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキル基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基としては、一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
用語「アルキレン」は、二価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキレン基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基としては、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、アルキルは上に定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルケニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、典型的には１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルケニル基は典型的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基としては、一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を意味する。
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、典型的には１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルキニル基は典型的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味する。
用語「アリール」は、単環（すなわちフェニル）または縮合環（すなわちナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義されない限り、このアリール基は典型的には６〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基としては、一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価のアリール基を意味する。
用語「アザシクロアルキル」は、１個の窒素原子を有する一価のヘテロ環式環、すなわち、１個の炭素原子が窒素原子に変わったシクロアルキルを意味する。他に定義されないかぎり、このアザシクロアルキル基は典型的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なアザシクロアルキルの例は、ピロリジニルおよびピペリジニル基である。用語「アザシクロアルキレン」は、二価のアザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表例は、ピロリジニレンおよびピペリジニレン基である。
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このシクロアルキル基は典型的には３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を意味する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、単環または２個の縮合環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の芳香族基を意味する。他に定義されないかぎり、この基は典型的には５〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロアリール基としては、一例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味する。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、単環または複数の縮合環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の飽和または不飽和（芳香族ではない）基を意味する。他に定義されない限り、この基は典型的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロ環基としては、一例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロシクレン」は、二価のヘテロシクリルまたはヘテロ環基を意味する。
本明細書で使用される特定の用語に特定の数の炭素原子を入れようとする場合、炭素原子の数は用語の前に括弧書きで示される。例えば、用語「（１〜４Ｃ）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者（例えば哺乳動物）に投与するのに受容可能な塩（例えば、所与の投薬法で哺乳動物への安全性が受容可能なものである塩）を意味する。この塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸とから誘導することができる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられ、アミンとしては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナホン酸塩（ｘｉｎａｆｏｉｃ）などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩および酒石酸塩である。
用語「それらの塩」は、酸の水素がカチオン（例えば金属カチオンまたは有機カチオンなど）と交換されて形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は薬学的に受容可能な塩である。しかし、いくつかの塩（例えば、中間体化合物の塩）は患者に投与することを意図していないので、薬学的に受容可能な塩である必要はない。
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）と１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。この溶媒和物は、典型的には、溶質および溶媒のモル比が実質的に固定した結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
用語「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」が、塩、溶媒和物および立体異性体のあらゆる組み合わせ（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図されると理解される。
用語「治療有効量」は、処置が必要な患者に投与したときに患者を処置するのに十分な量を意味する。例えば、ムスカリン受容体を拮抗するための治療有効量は、所望な拮抗効果を達成する量である。同様に、肺障害を処置するための治療有効量は、所望な治療結果を達成する量であり、この量は、以下に記載されるように、疾患を予防し、改善し、抑制するかまたは緩和させる量であってもよい。
用語「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）の疾患または医学状態（例えばＣＯＰＤ）を処置することまたは処置を意味し、以下の内容を含む：
（ａ）疾患または医学状態が発症することを予防すること、すなわち、疾患または医学状態が発症するかまたは処置前の状態であるリスクがあると考えられる患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学状態を改善させること、すなわち、疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態を除去すせるか、または退縮させること；
（ｃ）疾患または医学状態を抑制すること、すなわち、この疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態の進行を遅らせるかまたは進行をとめること；または
（ｄ）疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態の症状を緩和すること。
用語「単位投薬形態」は、患者に投与するのに適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、それぞれの単位は、所望の治療効果を得るように計算された所定量の本発明の化合物を単独でまたは１つ以上のさらなる単位と組み合わせて含有する。例えば、この単位投薬形態は、カプセル、錠剤、丸薬などであってもよい。
用語「薬学的に受容可能な」は、生物学的またはその他の要因で望ましくない材料ではない物質を指す。例えば、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、組成物に組み込み可能で、所望ではない生物学的影響を与えたり、組成物の他の成分に悪影響を与えないで患者に投与される物質を指す。この薬学的に受容可能な物質は、典型的には、必要な毒性試験標準および製造試験標準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると同定されている物質を含む。
用語「脱離基」は、置換反応（例えば求核置換反応）で別の官能基または原子と交換可能な官能基または原子を意味する。一例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
用語「それらの保護された誘導体」は、化合物の１つ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で保護して望ましくない反応を防ぐようにした特定の化合物の誘導体を意味する。保護可能な官能基としては、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸の代表的な保護基としては、エステル（例えばｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基の保護基としては、カルバメート（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基の保護基としては、エーテルおよびエステル；チオール基の保護基としては、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基の保護基としては、アセタールおよびケタールなどが挙げられる。この保護基は当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９および引用文献に記載されている。
用語「アミノ保護基」は、アミノ基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる。
用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基としては、限定されないが、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル，ＤＰＭ）などが挙げられる。
用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されないが、シリル基、例えば、トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など；エステル（アシル基）、例えば、（１〜６Ｃ）アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチルなど；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル，ＤＰＭ）などが挙げられる。さらに、２個のヒドロキシル基は、例えば、ケトン（例えばアセトン）と反応させることによってアルキリデン基（例えばプロパ−２−イリデン）として保護して形成することもできる。
（一般的な合成手順）
本発明のビフェニル化合物は、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用いるか、または当業者が容易に入手可能な他の方法、試薬および出発物質を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。本発明の特定の実施形態が本明細書に示されるかまたは記載されるが、本発明のあらゆる実施形態または態様で容易に調製可能であることを当業者は認識する。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に依存して変わることがあるが、この条件は通常の最適化手順によって当業者は容易に決定することができる。
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐのに従来の保護基が必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基の適した保護基およびこのような官能基を保護し、脱保護するのに適した条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書に記載の手順に説明されているもの以外の保護基も望ましい場合には使用してもよい。例えば、多くの保護基およびこの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９および引用文献に記載されている。
例として、本発明の化合物は、以下の１つ以上の例示的なプロセスによって調製することができる。式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’の化合物は、（ａ）式ＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの塩と式ＩＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 〔式中、Ｌ１が脱離基をあらわす〕
とを反応させることによって調製することができる。
式ＩおよびＩｂ〜ｃの化合物は、（ｂ）式ＩＶａの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの反応性誘導体と式Ｖａの化合物：
Figure 2008533026
 とをカップリングさせるか、
または（ｂ’）式ＩＶｂの化合物：
Figure 2008533026
 と式Ｖｂの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせることによっても調製することができる。式ＩａおよびＩａ’の化合物は、式ＩＶｂの化合物と式Ｖｂの化合物またはその反応性誘導体をカップリングさせることによって調製することができる。
式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’の化合物は、（ｃ）式ＶＩａの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの反応性誘導体と式ＶＩＩａの化合物：
Figure 2008533026
 とをカップリングさせることによっても調製することができる。
式ＩおよびＩｂ〜ｃの化合物は、（ｃ’）式ＶＩｂの化合物：
Figure 2008533026
 と式ＶＩＩｂの化合物：
Figure 2008533026
 またはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせることによっても調製することができる。
式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’の化合物は、（ｄ）式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 〔式中、Ｌ２が脱離基をあらわす〕と式ＩＸの化合物：
Figure 2008533026
 とを反応させることによって調製することができる。ここで、Ｈ−Ｙは、
Figure 2008533026
 であり、調製される化合物（すなわち、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物）に依存する。式Ｉａ’の化合物を調製するとき、Ｈ−ＹはＮＨ２またはその保護形態である。
式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’の化合物は、（ｅ）式ＩＩの化合物と式Ｘの化合物：
Figure 2008533026
 とを還元剤存在下で反応させることによっても調製することができる。
式Ｉ、Ｉａ〜ｃおよびＩａ’の化合物は、（ｆ）式ＸＩの化合物：
Figure 2008533026
 と式ＩＸの化合物とを還元剤存在下で反応させることによっても調製することができる。
上述のプロセスのいずれかは、（ｇ）存在し得る任意の保護基を除去し本発明の化合物（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩａ’）を得る工程と、場合によりその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに含んでもよい。
一般的に、１つの出発物質の塩（例えば酸付加塩）が上述のプロセスで使用される場合、この塩は典型的には、反応プロセス前または反応プロセス中に中和される。この中和反応は、典型的には、酸付加塩１モル当量に対して１モル当量の塩基とこの酸付加塩とを接触させることによって行われる。
上記プロセスに記載の中間体のＺ１、Ｚ２およびＹ置換基は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉａ’のどの化合物が調製されるかに依存して変わる。式Ｉ、ＩｂおよびＩｃの化合物を調製するのに使用する場合、任意の中間体のＺ１置換基は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−である。式ＩａおよびＩａ’の化合物を調製するとき、任意の中間体のＺ１置換基は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２置換基は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。式Ｉの化合物を調製するのに使用するとき、任意の中間体のＹ置換基は以下のものである：
Figure 2008533026
 式ＩａおよびＩｂの化合物を調製するのに使用するとき、任意の中間体のＹ置換基は以下のものである：
Figure 2008533026
 式Ｉｃの化合物を調製するのに使用するとき、任意の中間体のＹ置換基は以下のものである：
Figure 2008533026
 式Ｉａ’の化合物を調製するのに使用するために、任意の中間体のＹ置換基は−ＮＨ２またはその保護形態である。
プロセス（ａ）の式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応で、Ｌ１であらわされる脱離基は、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば、三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下で簡便に行われる。簡便な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。
式ＩＩの化合物は、一般的に当該技術分野で既知であるか、または式ＸＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 〔式中、Ｐ１はアミノ保護基、例えばベンジル基をあらわす〕を脱保護することによって調製することができる。ベンジル基は、水素またはギ酸アンモニウムとＶＩＩＩ族金属触媒（例えばパラジウム触媒）を用いた還元によって簡単に除去される。ＷがＮＷａをあらわす場合、水素化反応はＰｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）を用いて簡便に行われる。
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩのイソシアネート化合物：
Figure 2008533026
 と式ＸＩＶの化合物：
Figure 2008533026
 とを反応させることによって調製することができる。
式ＩＩＩの化合物は、Ｌ１がヒドロキシル基をあらわす対応する化合物から出発して、例えば、ハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）と反応させて調製することができ、Ｌ１がハロ（例えばクロロ）をあらわす式ＩＩＩの化合物を得ることができる。Ｌ１がヒドロキシル基をあらわす化合物を、例えば、式Ｖｂの化合物と適切なアミノ置換アルコール（例えば２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパン−１−オール）と反応させることによって調製してもよい。
プロセス（ｂ）では、化合物ＩＶａまたは化合物Ｖｂの用語「反応性誘導体」は、無水物またはカルボン酸ハロゲン化物（例えば、カルボン酸クロリド）を生成することによってカルボン酸を活性化することを意味している。または、カルボン酸を従来のカルボン酸／アミンカップリング試薬、例えば、カルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などを用いて活性化することができる。この反応は、従来のアミド結合形成条件下で簡便に行われる。このプロセスは、−１０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。
式ＩＶａの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＸＶの化合物：
Figure 2008533026
 とを反応させることによって調製することができる。ここで、Ｌ３は脱離基をあらわし、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得、Ｐ２は水素原子またはカルボキシル保護基（例えば（１〜４Ｃ）アルキル基）をあらわす。必要な場合、カルボキシル保護基Ｐ２は、例えば、水素化リチウムを用いるような従来の条件下での加水分解によって除去される。
式Ｖａの化合物は、式ＩＸの化合物と式ＸＶＩの化合物：
Figure 2008533026
 とを反応させることによって調製することができる。ここで、Ｐ３は水素またはアミノ保護基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）をあらわし、Ｌ４は脱離基をあらわし、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得、必要な場合、アミノ保護基Ｐ３が除去される。または、この化合物は、式ＸＶＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 を式ＩＸの化合物を用いて還元的アミノ化することによって調製することができる。還元剤は、例えば、ＶＩＩＩ族金属触媒（例えばパラジウム触媒）存在下での水素、または金属ヒドリド還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化ホウ素）であってもよい。簡便な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール）が挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。
式ＩＶｂの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＸＶＩＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 〔式中、Ｐ４は水素またはアミノ保護基（例えばベンジル）をあらわす〕とを還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）存在下で反応させることによって調製することができ、その後、必要な場合、例えばパラジウム存在下で水素化することによってアミノ保護基Ｐ４が除去される。
式Ｖｂの化合物は、式ＩＸの化合物と式ＸＩＸの化合物：
Figure 2008533026
 〔式中、Ｐ５は水素またはカルボキシル保護基（例えばメチルまたはエチル）をあらわし、Ｌ５は脱離基をあらわす〕とを反応させることによって調製することができる。その後、必要な場合、カルボキシル保護基Ｐ５が除去される。または、この化合物は、式ＩＸの化合物：
Figure 2008533026
 を用いた式ＸＸの化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。還元剤は、例えば、ＶＩＩＩ族金属触媒（例えばパラジウム触媒）存在下での水素、または金属ヒドリド還元剤（例えば水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む）であってもよい。簡便な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール）が挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。
プロセス（ｃ）は、プロセス（ｂ）に記載されたのと同様の様式で行われ、式ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＶＩｂおよびＶＩＩｂの化合物は、式ＩＶａ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｂの化合物について記載されたのと同様の様式で調製される。
プロセス（ｄ）を参照して、Ｌ２であらわされる脱離基は、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば、三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下で簡便に行われる。簡便な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩａの化合物と式ＸＸＩの化合物：
Figure 2008533026
 とを反応させることによって、または式ＶＩｂの化合物と式ＸＸＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 とを反応させることによって調製することができる。この反応は、例えば、本明細書に記載のプロセス（ｂ）の方法に従って行われる。式ＩＸの化合物は一般的に知られているか、または周知の合成方法を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。
プロセス（ｅ）では、還元剤は、例えば、ＶＩＩＩ族金属触媒（例えばパラジウム触媒）存在下での水素、または金属ヒドリド還元剤（例えば水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含み、場合によりチタンテトラアルコキシド（例えばチタンテトライソプロポキシド）と組み合わせて使用してもよい）であってもよい。簡便な溶媒としては、アルコール（例えばメタノール）およびハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）が挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。
式Ｘの化合物は、式ＩＩＩの対応する化合物（Ｌ１はヒドロキシル基をあらわす）を酸化することによって調製してもよい。この酸化反応は、例えば、ジメチルスルホキシド中の二酸化硫黄ピリジン錯体を用いて三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下で行うことができる。
プロセス（ｆ）では、還元は、プロセス（ｅ）に記載されたように行われる。
式ＸＩの化合物は、式ＩＶｂの化合物と式ＸＸＩＩＩの化合物：
Figure 2008533026
 または式ＶＩｂの化合物と式ＸＸＩＶの化合物：
Figure 2008533026
 とをカルボン酸／アミンカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）など）存在下で反応させることによって調製してもよい。
当業者には明らかなように、上述のステップのいずれかによって調製された本発明の化合物をさらに誘導体化して、当該技術分野で周知の方法および試薬を用いて式Ｉの他の化合物を形成してもよい。一例として、式Ｉの化合物を臭素と反応させて対応する式Ｉの化合物（Ｒ２は例えばブロモ基をあらわす）を得てもよい。
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記載の実施例に記載する。
（薬学的組成物および処方物）
本発明のビフェニル化合物は、典型的には、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与される。この薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路で患者に投与されてもよい。投与経路としては、限定されないが、吸入、経口、経鼻、局所（経皮を含む）および非経口の投与形態が挙げられる。
特定の投与形態に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が、本明細書で議論される薬学的組成物で使用可能であることが理解される。
従って、本発明の一実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアまたは腑形剤と治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、望ましい場合には他の治療薬剤および／または処方化剤を含有してもよい。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を活性薬剤として含有する。典型的には、この薬学的組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性薬剤を含有し、例えば、約０．０１〜約３０重量％、例えば、約０．０１〜約１０重量％の活性薬剤を含有する。
任意の従来のキャリアまたは腑形剤を本発明の薬学的組成物に使用してもよい。特定のキャリアまたは腑形剤の選択、またはキャリアまたは腑形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処理するために使用される投与形態または医学状態または疾患状態の種類に依存する。この観点で、特定の投与形態のための適切な薬学的組成物の調製は、薬学的分野の技術常識の範囲内にある。さらに、この組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８）から市販されている。さらに説明すると、従来の処方化技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ （２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｍａｒｙｌａｎｄ （１９９９）に記載されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして役立つ物質の代表例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；腑形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮噴射ガス、例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；および薬学的組成物に使用される他の毒性のない適合性基質。
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアおよび１つ以上の任意成分とを十分に混合またはブレンドすることによって調製される。必要な場合または望ましい場合には、得られた均一にブレンドされた混合物を従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル、丸薬に成形するか、または小型缶、カートリッジ、ディスペンサーなどに入れることができる。
一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与に適している。吸入による投与に適した薬学的組成物は、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。この組成物は、一般的に、周知の送達デバイス、例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または同様の送達デバイスを用いて投与される。
本発明の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物は、噴霧吸入器を用いて吸入によって投与される。この噴霧デバイスは、典型的には、高速の空気流を作り出し、活性薬剤を含む薬学的組成物を霧として噴霧し、患者の呼吸器に届ける。従って、噴霧吸入機器で用いるために処方化される場合、活性薬剤は、典型的には、適切なキャリアに溶解して溶液にする。または、活性薬剤を微粉化し、適切なキャリアを混合して呼吸可能な大きさの微粉末の懸濁物にする。この微粉化とは、約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であると定義される。適切な噴霧デバイスは、例えば、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）から市販されている。他の噴霧デバイスとしては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および例えば、Ｌｌｏｙｄらに対する米国特許第６，１２３，０６８号およびＷＯ ９７／１２６８７（Ｅｉｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．）に記載の物があげられる。これらの文献は、その内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
噴霧吸入器に使用するための代表的な薬学的組成物は等張性水溶液を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ含む。
本発明の別の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物はＤＰＩを用いた吸入によって投与される。このＤＰＩは、典型的には、活性薬剤を流動性のよい粉末として投与し、吸気中に患者が作った空気流で分散する。流動性のよい粉末を作るために、活性薬剤は、典型的には、適切な腑形剤（例えばラクトースまたはデンプン）とともに処方化される。微粉化は、肺送達に適した結晶サイズまで小さくする一般的な方法である。典型的には、活性薬剤を微粉化し、適切なキャリアと混合して、吸気可能な大きさまで微粉化した粒子の懸濁物を作る。ここで、「微粉化した粒子」または「微粉化形態」とは、少なくとも約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であることを意味する。粒子サイズを小さくする他の方法を使用してもよく、例えば、所望な粒子サイズが得られるような微細粉砕、裁断、破砕、粉砕、磨り潰し、篩い分け、磨砕、粉状化などが挙げられる。
ＤＰＩに使用するための代表的な薬学的組成物は、約１μｍ〜約１００μｍの粒子サイズを有する乾燥ラクトースと、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を微粉化した粒子とを含む。この乾燥粉末処方物は、例えば、ラクトースと活性薬剤とを混合し、これらの成分を乾燥ブレンドすることによって作製することができる。または、望ましい場合、活性薬剤を腑形剤なしで処方化することができる。この薬学的組成物は、典型的には乾燥粉末ディスペンサーに入れられるか、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに入れられる。
ＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ；例えば、米国特許第５，０３５，２３７号（Ｎｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．）を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第６，３７８，５１９（Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．）を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＤＥ（例えば、米国特許第４，５２４，７６９（Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎ）を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第４，３５３，３６５（Ｈａｌｌｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．）を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号（Ｃａｓｐｅｒ ｅｔ ａｌ．）、同第５，２３９，９９３号（Ｅｖａｎｓ）および同第５，７１５，８１０号（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．）およびこれらの引用文献である。上述の特許の開示内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
本発明のさらに別の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ＭＤＩを用いた吸入によって投与され、圧縮噴霧ガスを用いて所定量の活性薬剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が放出される。従って、ＭＤＩを用いて投与される薬学的組成物は典型的には、液化噴射剤中に活性薬剤の溶液または懸濁物を含む。使用可能な任意の適切な液化噴射剤としては、クロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆ、およびハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に影響を与える懸念があるため、ＨＦＡを含有する処方物が一般的には好ましい。ＨＦＡ処方物のさらなる任意成分としては、共溶媒（例えばエタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号（Ｐｕｒｅｗａｌ ｅｔ ａｌ．）、ＥＰ ０７１７９８７ Ａ２（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＷＯ ９２／２２２８６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）を参照（これらの開示内容全体は本明細書に参考として組み込まれる）。
定量吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０１〜約５重量％と；エタノールを約０〜約２０重量％と；界面活性剤を約０〜約５重量％とを含み、残りの成分はＨＦＡ噴射剤である。
この組成物は、典型的には、凍結または加圧したハイドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁物を調製するために、活性薬剤を微粉化し、噴射剤と混合する。この処方物を定量吸入デバイスの一部分を構成するエアロゾル缶に入れる。ＨＦＡ噴射剤とともに用いるために特別に開発された定量吸入デバイスの例としては、米国特許第６，００６，７４５号（Ｍａｒｅｃｋｉ）および同第６，１４３，２７７号（Ａｓｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ）に記載されるものが挙げられる。または、懸濁処方物は、活性薬剤の微粉化粒子に界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥させることによって調製することができる。例えば、ＷＯ９９／５３９０１（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／６１１０８（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）。上記特許および刊行物の開示内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
吸気可能な粒子を調製するプロセス、吸入投与に適した処方物およびデバイスのさらなる例は、米国特許第６，２６８，５３３号（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．）、同第５，９８３，９５６号（Ｔｒｏｆａｓｔ）；同第５，８７４，０６３号（Ｂｒｉｇｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．）；および同第６，２２１，３９８号（Ｊａｋｕｐｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．）；およびＷＯ９９／５５３１９（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／３０６１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）を参照のこと（これらの開示内容全体は参考として本明細書に組み込まれる）。
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒；または水性液体または非水液体の溶液または懸濁物；または水中油または油中水の液体エマルション；またはエリキシルまたはシロップなどの形態であってもよく、それぞれの形態は、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。薬学的組成物は、単位投薬形態で包装されてもよい。
固体投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸薬など）で経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を活性成分として含み、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）をさらに含む。場合により、または、固体投薬形態は、以下のものを含んでもよい：フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／、または炭酸ナトリウム；溶液緩染剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤。
放出剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も本発明の薬学的組成物中に存在してもよい。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル、丸薬などのコーティング剤としては、腸溶性コーティングとして使用されるもの、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
望ましい場合、本発明の薬学的組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを種々の比率で用いて、活性成分を遅延放出または制御放出するように処方化されてもよい。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を場合により含有してもよく、活性成分を、胃腸管の特定部分にのみまたは胃腸管の特定部分に優先的に、場合により遅延様式で放出するように処方化されてもよい。使用可能な埋包組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、１つ以上の上述の腑形剤を含むマイクロカプセルの形態であってもよい。
経口投与に適した液体投薬形態としては、一例として、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。この液体投薬形態は、典型的には、活性成分と不活性希釈剤（例えば水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含む。懸濁物は、活性成分に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。
本発明の化合物は、既知の経皮送達系および腑形剤を用いて経皮投与することができる。例えば、本発明の化合物は、透過促進剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。望ましい場合には、さらなる腑形剤（ゲル化剤、乳化剤およびバッファーを含む）をこの経皮組成物に使用してもよい。
本発明の化合物は、他の治療薬剤とともに投与することもできる。この組み合わせ治療は、本発明の化合物を１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて、一緒に処方化する（例えば１個の処方物中に一緒に包装）か、または別個に処方化する（例えば別個の単位投薬形態として包装）かのいずれかで使用することを含む。同じ処方物または別個の単位投薬形態に複数の薬剤を処方化する方法は、当該技術分野で周知である。
さらなる治療薬剤は、他の気管支拡張剤（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂ調整剤およびβ２アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；抗炎症剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬剤、例えばコルチコステロイド；非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン受容体アンタゴニスト（すなわち抗コリン作用性薬剤）；抗炎症剤（例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス剤）；抗ヒスタミン剤；プロテアーゼ阻害剤；および求心性ブロッカー（ａｆｆｅｒｅｎｔ ｂｌｏｃｋｅｒ）（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニン調整剤）から選択することができる。
本発明の１つの特定の実施形態は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と；および（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアと、ステロイド系抗炎症薬剤（例えばコルチコステロイド）；β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤とを含む組成物に関し、ここで、式Ｉの化合物および上記薬剤はともに処方化されるか、または別個に処方化される。別の実施形態では、（ｂ）は薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤である。第２の薬剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用することができ、適切な場合、光学的に純粋な立体異性体として使用することができる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしては、限定されないが、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなどまたはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用可能な他のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしては、限定されないが、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０６６４２２（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびＷＯ０２／０７０４９０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０７６９３３（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびＷＯ０３／０２４４３９（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび米国特許第６，５７６，７９３号（Ｍｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．）に記載の関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび米国特許第６，６５３，３２３号（Ｍｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．）に記載の関連化合物；およびこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。特定の実施形態では、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。使用される場合、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、治療有効量で薬学的組成物中に存在する。典型的には、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。上記特許および刊行物の開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なステロイド系抗炎症薬剤としては、限定されないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用される場合、ステロイド系抗炎症薬剤は治療有効量でこの組成物中に存在する。典型的には、ステロイド系抗炎症薬剤は、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。
例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしてサルメテロールおよびステロイド系抗炎症薬剤としてプロピオン酸フルチカゾンとがともに投与される組み合わせである。別の例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストとして塩Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよびステロイド系抗炎症薬剤として６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸 Ｓ−フルオロメチルエステルとがともに投与される組み合わせである。上述のように、これらの薬剤は、一緒に処方化されても別個に処方化されてもよい。
他の適切な組み合わせとしては、例えば、他の抗炎症薬剤、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤の混合物）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテロイカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエンの合成阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特に、αＩＬ−４治療およびαＩＬ−１３治療、またはこれらの組み合わせ）；またはサイトカインの合成阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤またはＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤混合物としては、限定されないが、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。他の代表的なＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤混合物としては、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）に記載のベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）に記載のフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）化合物；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ，現在はＡｌｔａｎａ）；アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン作用性薬剤）としては、限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピンオキシド、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ１１６およびメトクタラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）としては、限定されないが、エタノールアミン、例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリナート；エチレンジアミン、例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン；アルキルアミン、例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン；ピペラジン、例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン；ピペリジン、例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
他に言及されない限り、本発明の化合物と組み合わせて投与される他の治療薬剤について例示的な適切な投薬量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲内である。
以下の処方例は、代表的な本発明の薬学的処方物および例示的な調製方法を説明する。１つ以上の第２の薬剤は、本発明の化合物（第１の活性薬剤）とともに場合により処方化することができる。または、第２の薬剤は、同時または順次のいずれかで、第１の活性薬剤と別個に、およびともに投与することができる。例えば、一実施形態では、１個の乾燥粉末処方物が本発明の化合物と１つ以上の第２の薬剤を両方含むように製造することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を含有する処方物が製造され、第２の薬剤を含有する別個の処方物が製造される。この乾燥粉末処方物を別個のブリスターパックに入れ、１個のＤＰＩデバイスで投与することができる。
（吸入によって投与するための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の化合物０．２ｍｇを微粉化し、ラクトース２５ｍｇと混合する。このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに入れる。このカートリッジの内容物を粉末吸入器を用いて投与する。
（乾燥粉末吸入器によって投与するための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の微粉化した化合物（活性薬剤） 対 ラクトースの比率を１：２００にしたバルク処方物を有する乾燥粉末を調製する。この粉末を乾燥粉末吸入デバイスに入れる。この乾燥粉末吸入デバイスは、投薬１回あたり活性薬剤を約１０μｇ〜約１００μｇ送達することができる。
（定量吸入器によって投与するための例示的な処方物）
微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性薬剤の粒子１０ｇを脱イオン水２００ｍＬにレシチン０．２ｇを溶解した溶液に分散させることによって、本発明の化合物（活性薬剤）５ｗｔ％およびレシチン０．１ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧したカートリッジに入れる。
または、微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性薬剤の粒子５ｇを脱イオン水１００ｍＬにトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを溶解したコロイド溶液に分散させることによって、活性薬剤５ｗｔ％、レシチン０．５ｗｔ％およびトレハロース０．５ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧したカートリッジに入れる。
（噴霧器によって投与するための例示的な水性エアロゾル処方物）
本発明の化合物（活性薬剤）０．５ｍｇをクエン酸で酸性にした０．９％塩化ナトリウム溶液１ｍＬに溶解して薬学的組成物を調製する。この混合物を攪拌し、活性薬剤が溶解するまで超音波にかける。ＮａＯＨをゆっくりと添加して溶液のｐＨを３〜８（典型的には約５）に調整する。
（経口投与のための例示的な硬質ゼラチンカプセル）
以下の成分を十分にブレンドし、硬質ゼラチンカプセルに入れる。本発明の化合物２５０ｍｇ、ラクトース（スプレー乾燥品）２００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ、カプセルあたり組成物全体で４６０ｍｇ。
（経口投与のための例示的な懸濁処方物）
以下の成分を混合して、懸濁物１０ｍＬあたり活性成分１００ｍｇを含有する懸濁物を作製する。
Figure 2008533026
 （例示的な注射用処方物）
以下の成分をブレンドし、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
Figure 2008533026
 （有用性）
本発明のビフェニル化合物はムスカリン受容体アンタゴニストとして有用であると考えられ、そのために、この化合物は、ムスカリン受容体によって媒介される医学状態、すなわち、ムスカリン受容体アンタゴニストで処置することによって改善される医学状態を処置するのに有用であると考えられる。この医学状態としては、一例として、可逆性軌道閉塞と関連する障害または疾患を含む肺障害または疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性および喘息様気管支炎および肺気腫）、ぜんそく、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリン受容体アンタゴニストで処置可能な他の医学状態は、尿生殖路障害、例えば、過活動膀胱または排尿筋過活動（ｄｅｔｒｕｓｏｒ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）およびその症状；胃腸管障害、例えば、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸運動亢進障害および下痢；不整脈、例えば、洞性徐脈；パーキンソン病；認識障害、例えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病；月経困難症などが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトおよびコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコなど）を含む）の平滑筋障害を処置するのに有用である。この平滑筋障害としては、一例として、過活動膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
本発明の化合物が平滑筋障害またはムスカリン受容体によって媒介される他の状態を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、１日に１回または１日に複数回、典型的には、経口、直腸内、非経口または吸入によって投与される。投薬１回あたり投与される活性薬剤の量または１日の投薬合計量は、典型的には、患者の担当医によって決定され、患者の状態の性質および重篤度、処置される状態、患者の年齢および全体的な健康度、患者の活性薬剤に対する耐性、投与経路などのような因子に依存する。
典型的には、平滑筋障害またはムスカリン受容体によって媒介される他の障害を処置するのに適した投薬量は、活性薬剤として約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均７０ｋｇのヒトでは、適した投薬量は、活性薬剤として１日あたり約１０μｇ〜５００ｍｇである。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含む）の肺障害または呼吸器障害（例えばＣＯＰＤまたはぜんそく）を処置するのに有用である。本発明の化合物がこの障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に複数回、１日に１回、または１週間に１回、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための投薬量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日である。本明細書で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を含む（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４３：２６９−７８ （２０００）を参照）。
本発明の化合物が肺障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、場合により他の治療薬剤、例えば、β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、典型的には、気管支を拡張させる効果を有する。従って、本発明の一実施形態は、気管支を拡張させる量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の気管支を拡張させる方法に関する。一般的に、気管支を拡張させるための治療有効量は、約１０μｇ／日〜２００μｇ／日である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、過活動膀胱を処置するために使用される。過活動膀胱を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に１回または１日に複数回、好ましくは１日に１回、経口投与される。一実施形態では、過活動膀胱を処置するための投薬量は、約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。
なお別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に１回または１日に複数回、経口投与または直腸内投与される。一実施形態では、過敏性腸症候群を処置するための投薬量は、約１．０〜約５００ｍｇ／日である。
本発明の化合物がムスカリン受容体アンタゴニストであるため、この化合物は、ムスカリン受容体を有する生体系またはサンプルを観察または試験するための研究ツールとしても有用である。この生体系またはサンプルは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリン受容体を含んでもよい。ムスカリン受容体を有する任意の適した生体系またはサンプルがこの試験に使用されてもよく、試験はインビトロまたはインビボのいずれで行われてもよい。この試験に適した代表的な生体系またはサンプルとしては、限定されないが、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられる。
この実施形態では、ムスカリン受容体を含む生体系またはサンプルとムスカリン受容体を拮抗する量の本発明の化合物とを接触させる。ムスカリン受容体を拮抗する効果は、従来の手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ）を用いて決定される。この機能アッセイとしては、リガンドによって媒介される細胞内環状アデノシンモノフォスフェート（ｃＡＭＰ）の変化、リガンドによって媒介されるアデニリルシクラーゼ酵素（ｃＡＭＰを合成する）の活性変化、レセプターにより触媒されるグアノシン５’−ジホスフェート（ＧＤＰ）への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの交換を経るグアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の単離膜への組み込みのリガンドによって媒介される変化、リガンドによって媒介される細胞内遊離カルシウムイオンの変化（例えば、蛍光イメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定）が挙げられる。本発明の化合物は、上に列挙した機能アッセイのいずれか、または同様の性質を有するアッセイでムスカリン受容体の活性を拮抗するかまたは減少させる。ムスカリン受容体を拮抗する量の本発明の化合物は、典型的には、約０．１〜１００ｎＭである。
さらに、本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物を開発するための研究ツールとして使用することができる。この実施形態では、試験化合物または試験化合物群のムスカリン受容体結合データ（例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイで決定される）を本発明の化合物のムスカリン受容体結合データと比較して、この試験化合物が本発明の化合物とほぼ同等または優れたムスカリン受容体結合性を有するか否かを同定する。本発明のこの態様は、比較データの作成（適切なアッセイを用いて）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を別個の実施形態として含む。
別の実施形態では、本発明の化合物は、生態系および哺乳動物（詳細には、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）のムスカリン受容体を拮抗するために使用される。この実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物が哺乳動物に投与される。ムスカリン受容体を拮抗する効果を従来の手順および装置（例は上述）を用いて決定する。
特に、本発明の化合物は、Ｍ３ムスカリン受容体活性の強力な阻害剤であることがわかった。従って、特定の実施形態では、本発明は、例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイによって決定される場合、Ｍ３レセプターサブタイプに対して１０ｎＭ以下の阻害解離定数（Ｋｉ）を有する式Ｉの化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ３レセプターサブタイプに対して５ｎＭ以下の値のＫｉを有する。
さらに、本発明の化合物は、所望な作用持続時間を有すると予想される。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約２４時間以上の作用持続時間を有する式Ｉの化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、他の既知のムスカリン受容体アンタゴニスト（例えばチオトロピウム）が吸入で投与される場合と比較して、有効量投与で副作用（例えば、口の乾き）が少ないと予想される。
これらおよび他の性質、および本化合物の有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて示すことができる。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例の章にさらに詳細に記載される。
以下の調製例および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。以下の省略形は、他に言及されたり、本明細書中で任意の他の省略形が使用されたり、標準的な意味で定義されたりしない限り、以下に示す意味を有する。
ＡＣ アデニリルシクラーゼ
ＡＣｈ アセチルコリン
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ ３’−５’環状アデノシンモノホスフェート
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５ クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ Ｄｕｌｂｅｃｃｏホスフェート緩衝化食塩水
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１ クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２ クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３ クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４ クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５ クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析計
ＭＣｈ メチルコリン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチル ｔ−ブチルエーテル
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本明細書で使用されているが定義されていない任意の他の省略形は、標準的な一般的に認められた意味を有する。他に示されない限り、全物質（例えば試薬、出発物質および溶媒）は、商業的な供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａなど）から購入し、精製することなく使用した。
他に言及されない限り、ＨＰＬＣ分析は、３．５ミクロンの粒子サイズを有するＺｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ １１００装置を用いて行った。２１４ｎｍのＵＶ吸収を用いて検出した。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液はＡＣＮ（２％）、水（９８％）およびＴＦＡ（０．１％）であり、Ｂ液はＡＣＮ（９０％）、水（１０％）およびＴＦＡ（０．１％）である。ＨＰＬＣ １０−７０データは、０．５ｍＬ／分の流速で、Ｂ液を６分間で１０〜７０％まで変動させて得た（残りの％はＡ液である）。同様に、ＨＰＬＣ ５−３５データおよびＨＰＬＣ １０−９０データは、Ｂ液を５分間で５〜３５％まで変動させるか、またはＢ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。
ＬＣＭＳデータはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ） Ｍｏｄｅｌ ＡＰＩ−１５０ＥＸ装置を用いて得た。ＬＣＭＳ １０−９０データは、移動相Ｂ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。
小スケールの精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡＰＩ−１５０ＥＸ Ｐｒｅｐ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを用いて行った。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液は水および０．０５％ＴＦＡであり、Ｂ液はＡＣＮおよび０．０５％ＴＦＡである。アレイ（典型的には回収サンプルサイズが約３〜５０ｍｇ）の場合、以下の条件を用いた：流速２０ｍＬ／分；勾配１５分および５ミクロン粒子の２０ｍｍ×５０ｍｍ Ｐｒｉｓｍ ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ， Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ， ＰＡ）。大スケールの精製（典型的には粗サンプルが１００ｍｇを超えるもの）については、以下の条件を用いた：流速６０ｍＬ／分；勾配３０分および１０ミクロン粒子の４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ， Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
（調製例１ Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）イソフタルアミド酸メチルエステル）
Figure 2008533026
 イソフタル酸モノメチル（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（８．８９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥＤＣＩ（１２．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、１．１５当量）をＤＣＭ２７０ｍＬに溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（２９．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。この反応物をＤＣＭ１００ｍＬに入れ、１．０Ｎ ＨＣｌとブライン１：１溶液、水、およびブラインと飽和ＮａＨＣＯ３の１：１溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して淡黄色固体として生成物を得た（１２．８１ｇ、７２％）。
（調製例２ Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）イソフタルアミド酸）
Figure 2008533026
 Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）イソフタルアミド酸メチルエステル（調製例１で調製）３８．８ｇをＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、７４０ｍＬ）溶液に溶解し、ＮａＯＨ（１０Ｎ溶液１１１ｍＬ、１．１１ｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。１．０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを９に調整し、減圧下で体積が約２５０ｍＬになるまで濃縮した。混合物をろ過して不純物を取り除いた。１．０Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加してろ液をｐＨ５の酸性にし、体積が約２００ｍＬになるまで濃縮した。沈殿をろ過によって集め、水およびＥｔＯＡｃで洗い、減圧下で乾燥して生成物を白色固体として得た（１７．７５ｇ、５２％）。
大スケールの合成では、この反応を２Ｎ ＮａＯＨ（３当量）を用いてＭＴＢＥ中で行った。標題化合物をＭｅＯＨから結晶化させてさらに精製した。
（調製例３ ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）をあわせて７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（１Ｌ）を添加し、６Ｍ ＨＣｌ（１９１ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、ギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６ｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを溶液に通して激しく２０分間バブリングさせた。活性炭担持型パラジウム（２０ｇ、乾燥重量で１０ｗｔ％）を添加し、反応混合物を４０℃で１２時間加熱し、セライトパッドでろ過した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を粗残渣に添加した。混合物のｐＨを１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して標題の中間体１５５ｇを得た（収率１００％）。ＨＰＬＣ（１０−７０） Ｒｔ＝２．５２；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値２９７．１５；実測値２９７．３。
（調製例４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド）
Figure 2008533026
 ３ッ口２ＬフラスコにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（３０．５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５ｍＬ、０．５４６ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４１ｍＬ、０．７２８ｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いてこの混合物を約−１０℃まで冷却し、三酸化硫黄−ピリジン錯体（８７ｇ、０．５４６ｍｏｌ）を５分間隔で４回にわけて添加した。反応物を−１０℃で２時間攪拌した。水（０．５Ｌ）を添加して反応をクエンチした後、氷浴をはずした。水層を分離し、有機層を水（０．５Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、標題化合物を得て、これを精製せずに使用した。
（調製例５ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 ２ＬフラスコにＤＣＭ中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド（０．５Ｌ；調製例４で調製）を入れ、これにビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（３０ｇ、０．１０１ｍｏｌ；調製例３で調製）を添加し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４５ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、激しく攪拌しながら１Ｎ ＨＣｌ（０．５Ｌ）を加えて反応をクエンチした。３層になっているのが観察され、水層を除去した。１Ｎ ＮａＯＨ（０．５Ｌ）で洗浄した後、均一な有機層が得られた。この有機層を飽和溶液ＮａＣｌ（０．５Ｌ）水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を最少量のイソプロパノールに溶解し、この溶液０℃まで冷却することによって固体を得ることによって精製し、この固体を集め、冷イソプロパノールで洗浄して、標題化合物４２．６ｇを得た（収率９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値４４４．３；実測値４４４．６。Ｒｆ＝３．５１分（１０−７０ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（調製例５Ａ）
または、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミンのメシル化によって標題化合物を調製し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルを用いてアルキル化反応させた。
５００ｍＬフラスコ（反応フラスコ）にＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（２４．５ｍＬ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（８０ｍＬ；３０ｗｔ％）およびテトラブチルアンモニウムクロリドを入れた。低速で混合しつつ反応させ、混合物を−１０℃まで冷却し（冷却浴）、滴下漏斗にＤＣＭ（３０ｍＬ）および塩化メシル（１５．８５ｍＬ）を入れ、３０分間一定速度で滴下した。滴下により発熱し、温度を−１０℃で平衡にたもちつつ攪拌を１５分間続けた。反応物を少なくとも１０分間放置して、過剰な塩化メシルを完全に加水分解させた。
２５０ｍＬフラスコにビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（２６ｇ、調製例３に記載されるように調製）およびＤＣＭ（１２５ｍＬ）を入れ、室温で１５分間攪拌し、混合物を１０℃まで短時間で冷却してスラリーを得た。次いで、スラリーを滴下漏斗で反応フラスコに入れた。冷却浴をはずし、反応混合物を５℃まで加温した。混合物を分液漏斗に移し、層を安定させ、水層を除去した。有機層を反応フラスコに移し、攪拌を再開し、混合物を室温にして、全３．５時間、反応をＨＰＬＣでモニタリングした。
反応フラスコにＮａＯＨ（１Ｍ溶液；１００ｍＬ）に入れ、攪拌し、層を安定させた。有機層を分離し、洗浄し（飽和ＮａＣｌ溶液）、減圧下で体積を約半分に減らし、ＩＰＡで繰り返し洗浄した。固体を集め、風乾した（２５．８５ｇ、純度９８％）。母液をさらに処理して（体積を減少させ、ＩＰＡで洗浄し、冷却した）さらなる固体を得た。
（調製例６ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 Ｐａｒｒ水素化フラスコに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（４０ｇ、０．０９ｍｏｌ、調製例５に記載されるように調製）およびＥｔＯＨ（０．５Ｌ）を添加した。フラスコに窒素ガスを流し、活性炭担持型パラジウム（１５ｇ、乾燥重量で１０ｗｔ％、３７％ｗｔ／ｗｔ）をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）とともに添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下（約５０ｐｓｉ）で３時間反応させた。混合物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を最少量のＤＣＭに溶解した。酢酸イソプロピル（１０体積部）をゆっくりと添加して固体を得て、これを集めて標題化合物２２．０ｇを得た（収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値３５４．２；実測値３５４．３。Ｒｆ＝２．９６分（１０−７０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
（調製例７ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）イソフタルアミド酸（９．３５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、調製例２に記載されるように調製）およびビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（９．６４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、０．９当量、調製例６に記載されるように調製）のＤＣＭ１５０ｍＬ溶液にＥＤＣＩ（６．９８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、ＤＩＰＥＡ（９１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）１５．８ｍＬを添加した。この時点で、ＨＰＬＣ分析を行って反応の進行度を確かめた。一晩攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ２００ｍＬに入れた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５０ｍＬで２回洗浄し、ブライン１５０ｍＬで１回洗浄し、１．０Ｎ ＨＣｌとブライン１：１溶液２００ｍＬで５回洗浄して、残ったエステルを除去した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物２０．１５ｇを白色泡状固体として得て、精製することなく次のステップに使用した。
大スケール合成の場合、この反応をＥＤＣＩ（１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）存在下、ＤＣＭ中で室温で１６時間および還流下で５時間行った。
（調製例７Ａ）
または、３−アセチル安息香酸をビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステルでアシル化し、酸化し、Ｎ−アシル化することによって標題化合物を調製した。
３−カルボキシベンズアルデヒド（４．０７ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（１０．３０７ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ、１当量）およびビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（９．５８ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ、１当量；調製例６に記載されるように調製）をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ、８１．３３ｍｍｏｌ、３当量）を滴下し、溶液を室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た（３４．１ｇ）。粗油状物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ：ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄した（１回）。有機層を減圧下で濃縮し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステルを黄色泡状物として得た（１３．１６５ｇ、９８％）。
Figure 2008533026
 このアルデヒドを酸化し、氷酢酸（３５ｍＬ）中でスルファミン酸（３．９５ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮａＣｌＯ２（４．６ｇ、４０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｈ２Ｏ２０ｍＬに溶解）を用いて０℃で４０分間、室温で１時間反応させることによってＮ−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−Ｎ−メチルイソフタルアミド酸を得た。ワークアップ後、粗酸を橙色半固体として得た（１８．５１ｇ）。
Figure 2008533026
 この酸をｔ−ブチル ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートとカップリングさせ標題化合物を得た。
（調製例８ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 調製例７の生成物（２０．１５ｇ）のＤＣＭ２０ｍＬ溶液にＤＣＭ４０ｍＬ中のＴＦＡ３０ｍＬを添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、トルエンを用いて共沸させて減圧下濃縮した。粗生成物をＤＣＭ２００ｍＬに入れ、ブラインと１．０Ｎ ＮａＯＨ１：１溶液２００ｍＬで２回洗浄した。さらに１．０Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨを１０にした。有機相をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。標題化合物１６．８ｇをオフホワイト色固体として収率９８％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ４についての計算値５４４．２８；実測値５４４．２。
（実施例１ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（９．３１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、調製例８に記載されるように調製）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＯＨ １２５ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（７．２６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）をこの反応物に１時間間隔で室温で２回にわけて添加した。反応物をさらに１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ１００ｍＬに入れ、１．０Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで１時間攪拌した。１０．０Ｎ ＮａＯＨを用いて水相をｐＨ９に調整した。混合物をさらに１０分間攪拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨ）で精製した。標題化合物をオフホワイト色固体として得た（８．０８ｇ、７３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ５についての計算値６５０．３４；実測値６５０．２。
（二酢酸塩結晶）
このエステル（１．００４ｇ、１．５３８ｍｍｏｌ、上述のように調製）をＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１：１）２ｍＬに溶解した。この溶液が完全に透明になるまで超音波をかけ、加熱した。透明溶液にＨＯＡｃ（１７４μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、ボルテックスを用いて十分に混合した。溶液が濁ってくるまでＡＣＮ（約１０ｍＬ）をさらに滴下した。得られた溶液を透明になるまで加熱し、室温で一晩攪拌して白色の結晶性物質を得た。この固体をろ過し、ＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して白色の結晶性固体として二酢酸塩を得た（９００ｍｇ、７６％）。この二酢酸塩を使用して、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＯＨを用いた二段階反応によってさらに精製した遊離塩基を得ることができる。純度９１％を有する粗遊離塩基をＨＯＡｃおよびＭｅＯＨ／ＡＣＮで処理し、純度約９７％を有する二酢酸塩を得て、これを飽和ＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＯＨで処理して、純度９８＋％を有する純粋な遊離塩基を得た。
Ｒｉｇａｋｕ回折計を用いてＣｕ Ｋα（３０．０ｋＶ、１５．０ｍＡ）を照射してＰＸＲＤパターンを得て、２〜４５°の範囲を０．０３°のステップサイズで１分間に３°ずつ連続走査モードで動くゴニオメーターで分析を行った。粉末物質の薄層を水晶標本ホルダー上に置き、サンプルを調製した。この装置はケイ素金属標準で較正した。結晶性二酢酸塩をＰＸＲＤパターンで特性決定した。ピーク位置を図１に示す。これらのピークを相対強度の降順で以下に列挙した。
Figure 2008533026
 従って、一実施形態では、本発明の結晶性二酢酸塩は、
Figure 2008533026
 から選択される２θ値で２つ以上の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ、特定の実施形態では、この結晶性形態は、４．９７±０．２０、７．３７±０．２０、９．７７±０．２０、１０．９１±０．２０、１４．４５±０．２０、１７．８７±０．２０、１８．７５±０．２０、１９．５２±０．２０、２２．１９±０．２０、２３．１５±０．２０、２３．７２±０．２０、２４．７１±０．２０、２５．９４±０．２０、２６．６０±０．２０、および２９．００±０．２０の２θ値で回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。
ＤＳＣをＴｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｔコントローラー付のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ−１０モジュールを用いて行い、データを集め、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いて分析した。結晶性二酢酸塩のサンプル約１ｍｇをふた付のアルミニウムパンに正確に秤量し、線形加熱ランプを用いて周囲温度から約３００℃まで１０℃／分で加熱した。使用時はＤＳＣセルに乾燥窒素をパージしておいた。この塩の代表的なＤＳＣトレースを図２に示し、この図から転移温度は約１１４℃であり、約１６０℃未満では熱分解せず、約１１２℃で最大発熱流があるということがわかる。この二酢酸塩の融点は約１１４℃であった。
ＴＧＡを高解像度解析機能を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｍｏｄｅｌ Ｑ−５０モジュールを用いて行い、データを集め、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いて分析した。結晶性二酢酸塩のサンプル約２ｍｇをふた付のアルミニウムパンに正確に秤量し、線形加熱ランプを用いて周囲温度から３００℃まで高解像度加熱速度で加熱した。使用時にはバランスチャンバおよび炉チャンバに窒素をパージしておいた。この塩の代表的なＴＧＡトレースを図２に示し、この図から約１１５℃未満の温度で溶媒および水（９％）が失われていることがわかる。
この結晶性二酢酸塩のイオン分析により、酢酸塩が１５．３％ｗ／ｗであることがわかった（計算値：１５．６％ｗ／ｗ）。
ＶＴＩ大気中微量天秤ＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ Ｃｏｒｐ．，Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ ３３０１６）を用いてこの結晶性二酢酸塩について動的水分吸着（ＤＭＳ）の評価（水分吸着−脱着プロフィールとしても知られる）を行った。約１０ｍｇのサンプルを使用し、分析開始時に湿度を周囲値に設定した。典型的なＤＭＳ分析は、３つのスキャンからなる：周囲湿度から相対湿度（ＲＨ）２％、ＲＨ２％〜ＲＨ９０％、ＲＨ９０％〜ＲＨ５％、スキャン速度はＲＨ５％／ステップ。重量を２分ごとに測定し、サンプルの重量が５連続点で０．０１％以内に安定していればＲＨを次の値（ＲＨ±５％）に変えた。この結晶性塩サンプルの代表的なＤＭＳの結果を可逆的な吸着／脱着プロフィールで示した。ＲＨ９０％まで変えたときに重量減少が約１８重量％未満であった。
（一シュウ酸塩結晶）
このエステル（１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、上述のように調製）をＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１：１）１ｍＬに溶解した。この溶液が完全に透明になるまで超音波をかけた。この溶液にＥｔＯＨ中のシュウ酸（１Ｍ、１．５４ｍＬ、１当量）を入れ、溶液が濁ってくるまでＡＣＮを添加した（約８ｍＬ）。この濁った溶液を５０℃で１．５時間攪拌し、攪拌しながら室温までゆっくりと冷却した。この固体をろ過し、ＡＣＮ（５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色結晶性固体として一シュウ酸塩を得た（０．８ｇ、７０％）。
この結晶性一シュウ酸塩をＰＸＲＤパターンで特性決定した。ピーク位置を図３に示す。これらのピークを相対強度の降順で以下に列挙した。
Figure 2008533026
 従って、一実施形態では、本発明の結晶性一シュウ酸塩は、６．４５±０．２０、９．１２１±０．２０、１１．０４±０．２０、１２．３９±０．２０、１２．８７±０．２０、１３．６８±０．２０、１４．７６±０．２０、１５．４２±０．２０、１８．１２±０．２０、１９．３８±０．２０、２０．５８±０．２０、２１．７２±０．２０、２３．０４±０．２０、２４．０３±０．２０、２５．６２±０．２０、２７．５７±０．２０、３２．２７±０．２０、３２．６３±０．２０、３４．３２±０．２０、３５．５５±０．２０、３６．７４±０．２０、および３７．８６±０．２０から選択される２θ値で２つ以上の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ、特定の実施形態では、この結晶性形態は、６．４５±０．２０、１１．０４±０．２０、１２．８７±０．２０、１３．６８±０．２０、１４．７６±０．２０、１５．４２±０．２０、１８．１２±０．２０、１９．３８±０．２０、２０．５８±０．２０、２１．７２±０．２０、２３．０４±０．２０、２４．０３±０．２０、２５．６２±０．２０、２７．５７±０．２０、および３４．３２±０．２０の２θ値で回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。この塩の代表的なＤＳＣトレースを図４に示し、この図から転移温度は約１３３℃であり、約１５０℃未満では熱分解しないことがわかる。図４は、この塩の代表的なＴＧＡトレースも示し、この図から約１７０℃未満の温度で溶媒および水（２％）が失われていることがわかる。この結晶性塩のイオン分析により、このシュウ酸塩が１１．８６％ｗ／ｗであることがわかった（計算値：１２．１６％ｗ／ｗ）。この結晶性塩サンプルの代表的なＤＭＳの結果を可逆的な吸着／脱着プロフィールで示した。ＲＨ９０％まで変えたときに重量減少が約１４重量％未満であった。この一シュウ酸塩の融点は約１３４℃であった。
（二プロピオン酸塩結晶）
このエステル（１０７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、上述のように調製）をＡＣＮ４ｍＬに溶解した。この溶液が完全に透明になるまで超音波をかけた。プロピオン酸（２５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加すると、溶液が濁った。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、溶液が完全に透明になるまで５０℃で攪拌した。この溶液をゆっくりと室温まで冷却し、一晩攪拌して、白色の結晶性物質を得た。この固体をろ過し、ＡＣＮ（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥して二プロピオン酸塩を白色の結晶性固体（８２．３ｍｇ、６３％）として得た。
この結晶性二プロピオン酸塩をＰＸＲＤパターンで特性決定した。ピーク位置を図５に示す。これらのピークを相対強度の降順で以下に列挙した。
Figure 2008533026
 従って、一実施形態では、本発明の結晶性二プロピオン酸塩は、
Figure 2008533026
 から選択される２θ値で２つ以上の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ、特定の実施形態では、この結晶性形態は、７．２０±０．２０、９．６９±０．２０、１０．１１±０．２０、１１．３４±０．２０、１４．８５±０．２０、１６．８９±０．２０、１８．７５±０．２０、１９．３８±０．２０、２０．２２±０．２０、２１．２３±０．２０、２１．６６±０．２０、２３．０１±０．２０、２４．０６±０．２０、２４．４８±０．２０、および３０．１３±０．２０の２θ値で回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。この塩の代表的なＤＳＣトレースを図６に示し、この図から転移温度は約１００℃であり、約１５０℃未満では熱分解せず、約９９℃で最大発熱流があるということがわかる。この二プロピオン酸塩の融点は約１００℃であった。図６は、この塩の代表的なＴＧＡトレースも示し、この図から約１００℃未満の温度で溶媒および水（５％）が失われていることがわかる。この結晶性塩のイオン分析により、この結晶性塩が１８．８５％ｗ／ｗであることがわかった（計算値：１８．５％ｗ／ｗ）。この結晶性塩サンプルの代表的なＤＭＳの結果を可逆的な吸着／脱着プロフィールで示した。ＲＨ９０％まで変えたときに重量減少が約１１重量％未満であった。
（ヘミエジシル酸塩結晶）
このエステル（１．０７ｇ、１．６６ｍｍｏｌアモルファス遊離塩基、上述のように調製）を丸底フラスコ中でＭｅＯＨ２０％およびＡＣＮ８０％（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１，２−エタンジスルホン酸（１酸の１／２当量、０．１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の遊離酸溶液を同じ溶媒系（ＭｅＯＨ２０％、ＡＣＮ８０％、１ｍＬ）に溶解した。約２２℃で攪拌しながら、この酸溶液を遊離塩基溶液に１０分間かけて添加した。酸をフラスコに全て加え終えると、液は濁った白色になった。この液を５０℃で１時間半加熱し、２２℃までゆっくりと冷却した。回収量を最大にし、結晶を成長させるために２時間攪拌を続けた。減圧ろ過によってスラリーから結晶を回収し、ろ過ケーキをＡＣＮ（１ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥した。収率は遊離塩基出発物質基準で８７．６％であった。ＨＰＬＣ、ＸＲＰＤ、ＮＭＲおよびイオン分析の結果から、この結晶が結晶性ヘミエジシル酸塩であることを確認した。
（ヘミナパジシル酸メタノレート結晶）
このエステル（１８．８７ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、９８．５７％純度のアモルファス遊離塩基、上述のように調製）をＭｅＯＨ２０％およびＡＣＮ８０％の混合溶媒（２５０ｍＬ）に溶解した。１，５−ナフタレンジスルホン酸（１Ｎモル当量、４．５７３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を同じ混合溶媒１７０ｍＬに溶解した。激しく超音波にかけた後、酸を溶液に入れた（または酸の溶解速度を高めるために加熱してもよい）。最終的な塩重量 対 溶媒の体積比は１：１８であった。遊離塩基溶液を丸底フラスコに入れ、大きなオイルバスに入れた。この遊離塩基溶液に、室温で攪拌しながら滴下漏斗で酸溶液を滴下した。酸の滴下速度は１分間に約５ｍＬであった。酸溶液を約７５ｍＬ添加した後、反応混合物を３０℃まで加熱した。混合物はこの温度で部分的に濁っていた。酸１７０ｍＬを添加した後、溶液を５０℃まで加熱した。この混合物を５０℃で１時間半攪拌し、一晩攪拌しながら室温までゆっくりと冷却した。このときに、結晶が析出した。固体をろ過し、ＭｅＯＨ１０％／ＡＣＮ９０％（１００ｍＬ×３）を含有する混合溶媒で洗浄し、収率８４％で固体を得た（遊離塩基基準で）。
（ヘミナパジシル酸エタノレート結晶）
このエステル（７５ｍｇアモルファス遊離塩基、上述のように調製）および結晶性の１，５−ナフタレンジスルホン酸（２０．３ｍｇ）の固体混合物を１５ｍＬバイアル中で調製した。ＥｔＯＨ２．５ｍＬを添加してこの固体を溶解し、４０℃で５分間加熱した。ＡＣＮ２．５ｍＬを添加し、室温（約２２℃）まで冷却し、一晩放置することによって結晶化させた。大きな十分に成長した複屈折性結晶固体粒子が得られた。この固体を単結晶Ｘ線回折によって分析し、この結晶がヘミナパジシル酸エタノレート結晶であることがわかった。
（ヘミナパジシル酸結晶）
結晶性ヘミナパジシル酸メタノレート（上述のように調製）を以下の手順によって脱溶媒和された結晶形態のエステルに変換した。窒素パージしながらろ過ケーキを減圧下５０℃で一晩乾燥し、次いで４０℃で３日間乾燥した。ヘミナパジシル酸塩１９．７５ｇを白色の結晶性固体として得た（遊離塩基基準で収率８４％）。
または、結晶性ヘミナパジシル酸メタノレートを減圧下で１００℃で４時間加熱することによって、脱溶媒和された結晶形態を調製した。
または、結晶性ヘミナパジシル酸メタノレートを過剰のＡＣＮ（固体濃度が約１〜５％）で２２℃で２〜４日間、再びスラリー化させることによって脱溶媒和された結晶形態を調製した。
（遊離塩基結晶（多形Ｉ））
このエステル（２０ｇアモルファス遊離塩基、実施例１に記載されるように調製）をＥｔＯＡｃ２００ｍＬおよびＩＰＡ６０ｍＬに室温で溶解した。この溶液を水２×１００ｍＬで洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ過後に少量の結晶（９０ｍｇ）を得た。この結晶を集め、高減圧下で乾燥した。
（遊離塩基結晶（多形ＩＩ））
このエステル（アモルファス遊離塩基、上述のように調製）５０ｍｇをガラスＨＰＬＣバイアル中２２℃でＩＰＡ０．２５ｍＬに溶解することによって２００ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。２日後、バイアルを偏光下でステレオズーム顕微鏡で観察した。複屈折粒子を観察し、結晶性形態であることがわかった。溶解開始から７日後、バイアルを観察すると結晶が成長し続けていることがわかった。母液をデカンテーションし、結晶を１：１ ＩＰＡ：水約１００〜２００μＬで洗浄した。ＰＸＲＤによりこの物質が結晶性であることが確認された。
アモルファス遊離塩基エステル（実施例１に記載されるように調製）２００ｍｇをＩＰＡ １．０ｍＬおよび水２０μＬ（２％ｖｏｌ／ｖｏｌ）に２２℃で溶解することによって、さらに特性決定するために大きいバッチを調製した。最初のバッチの種晶約１〜３ｍｇをバイアルに加えた。バイアルを２２℃で一晩放置し、交差偏光フィルターを取り付けたステレオズーム顕微鏡で観察した。バイアルの底部を覆うように十分に成長した複屈折結晶が観察された。４℃まで冷却することによってさらに結晶化させ、その後単離し、特性決定した。ＨＰＬＣ分析により、この結晶性固体が親化合物（アモルファス遊離塩基エステル）の保持時間と一致することが確認され、この結晶の純度は９８．６％であり、母液の純度は９６．７％であった。アモルファス種物質は純度９８．４％であった。それ故に、遊離塩基エステルを結晶化させることによっていくらか精製した。
（実施例２）
Figure 2008533026
 実施例１に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
Figure 2008533026
 （実施例３）
Figure 2008533026
 化合物３−３を以下のように調製した：ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、調製例８に記載のように調製）のＭｅＯＨ １ｍＬ溶液に、適切なアルデヒド（０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、ＨＯＡｃ／水＝１：１溶液１ｍＬに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。化合物３−３をトリ（トリフルオロアセテート）塩として得て、化合物３−４を副生成物として得た。
化合物３−１および３−２を同様の手順に従って適切なアルデヒドに変えて調製した。
Figure 2008533026
 （実施例４）
Figure 2008533026
 上に記載の実施例に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
 （実施例５）
化合物Ａ（Ｒ４＝Ｈ、１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および３−ニトロ安息香酸（０．５９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．８５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、ＤＣＭ５０ｍＬに入れた。混合物を水２×１００ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗化合物Ｂ（Ｒ４＝Ｈ）を淡黄色固体として定量的な収率で得た。
Figure 2008533026
 化合物Ｂ（Ｒ４＝Ｈ、１．４５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １００ｍＬ溶液をＰｄ触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、３００ｍｇ）存在下、室温で一晩Ｈ２雰囲気下で攪拌した。触媒をろ過によって除去し、溶媒を濃縮して粗Ｃ（Ｒ４＝Ｈ、１．４６ｇ、１０８％）をオフホワイト色固体として得た。
化合物Ｃ（Ｒ４＝Ｈ、２４３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５ｍＬ溶液に３−クロロプロピオニルクロリド（化合物Ｄ、ｒ＝ｌ；０．０６６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（０．２７６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＡＣＮ（６ｍＬ）に溶解した。溶液のアリコート（１ｍＬ）を４−ヒドロキシベンジルアミン（２ｍｍｏｌ）で５０℃で３時間処理した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して化合物５−１をビス（トリフルオロアセテート）塩として得た。
Figure 2008533026
 化合物５−２〜５−７を同様の手順に従って適切な出発物質および試薬に変えて調製した。
Figure 2008533026
Figure 2008533026
 （実施例６）
Figure 2008533026
 上に記載の実施例に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
 （実施例７）
Figure 2008533026
 上に記載の実施例に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
 （実施例８）
Figure 2008533026
 上に記載の実施例に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
Figure 2008533026
 （実施例９）
Figure 2008533026
 上に記載の実施例に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
Figure 2008533026
 （実施例１０）
Figure 2008533026
 上に記載の実施例に記載の手順に従って適切な出発物質および試薬に変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
Figure 2008533026
Figure 2008533026
 （調製例９ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）イソフタルアミド酸メチルエステル）
イソフタル酸モノメチル（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５６９μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５５ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。これをＤＣＭ５０ｍＬに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物（１．４８ｇ）を透明油状物として得て、これを精製せずに次のステップで使用した
（調製例１０ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）イソフタルアミド酸）
調製例９の生成物１．４８ｇをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１０Ｎ溶液２．８ｍＬ、２７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。１．０Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃ３×５０ｍＬおよびＤＣＭ３×５０ｍＬで抽出した。有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物０．５５ｇをオフホワイト色固体として得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
（調製例１１ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［３−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製例１０の生成物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（０．７７ｇ、２．２ｍｍｏｌ、調製例６に記載されるように調製）のＤＣＭ１２ｍＬ溶液にＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ０．７７ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ、２当量）に添加した。室温で３時間攪拌した後、反応物をＤＣＭ１００ｍＬに入れた。次いで、混合物を１．０Ｎ ＨＣｌとブライン１：１溶液１００ｍＬで洗浄し、ブライン１００ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を白色固体として得た（０．８６ｇ、６８％）。
（調製例１２ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（２−オキソエチルカルバモイル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
調製例１１の生成物（０．８６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のアセトン２５ｍＬ溶液に１Ｎ ＨＣｌ３ｍＬを添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残った水溶液を凍結乾燥して、粗生成物０．８ｇをオフホワイト色固体として得た。
（実施例１１ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛メチル−［３−（２−メチルアミノエチルカルバモイル）ベンゾイル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 調製例１２の生成物（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ １ｍＬ溶液を室温で１時間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。混合物をさらに１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ１：１混合物１．５ｍＬに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物をビス（トリフルオロアセテート）塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ４についての計算値５５８．３１；実測値５５８．２．
（実施例１２）
Figure 2008533026
 実施例１１に記載の手順に従ってメチルアミンの代わりに適切なアミンに変え、以下の化合物を調製した。
Figure 2008533026
 （実施例１３）
Figure 2008533026
 化合物１３−６を以下のように調製した。テレフタル酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温で０．５時間攪拌した。ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（７０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、調製例６に記載されるように調製）およびｔ−ブチル ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１時間間隔で順番に反応物に添加した。この混合物を室温でさらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣで精製して標題化合物をビス（トリフルオロアセテート）塩として得た。
上述の手順に従って適切な芳香族二酸に変え、化合物１３−１〜１３−５を調製した。
Figure 2008533026
 （実施例１４ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（２−アミノエチルカルバモイル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 実施例１３に記載の手順と同様の手順に従ってビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステルの代わりに適切なビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステルに変え、テレフタル酸の代わりにイソフタル酸に変え、標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４についての計算値５３０．２７；実測値５３０．３
（実施例１５ ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛［５−（３−アミノプロピルカルバモイル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2008533026
 実施例１３に記載の手順と同様の手順に従ってテレフタル酸の代わりに２，５−チオフェンジカルボン酸に変え、ｔ−ブチル ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル ｎ−（３−アミノエチル）カルバメートに変え、標題化合物を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値５６４．２６；実測値５６４．２
（アッセイ１ 放射性リガンド結合アッセイ）
ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプを発現する細胞からの膜調製
クローン化ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン受容体サブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを加えたＨＡＭのＦ−１２からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで成長させた。この細胞を５％ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で成長させ、ｄＰＢＳ中の２ｍＭ ＥＤＴＡで浮き上がらせた。６５０×ｇで５分間遠心分離して細胞を集め、細胞ペレットを−８０℃で凍結させて保存するか、または膜をすぐに調製した。膜調製について、細胞ペレットを溶解バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破壊器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２回破裂させる）で均質にした。粗膜を４℃で４０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で再び均質にした。膜懸濁物のタンパク質濃度をＬｏｗｒｙ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９３：２６５（１９５１）に記載の方法によって決定した。全膜を−８０℃のアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
（ムスカリン受容体サブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５の放射性リガンド結合アッセイ）
９６ウェルマイクロタイタープレート中で全アッセイ量１００μＬで放射性リガンド結合アッセイを行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５ムスカリン受容体サブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）になるようにアッセイバッファーで希釈した：ｈＭ１ １０μｇ；ｈＭ２ １０〜１５μｇ、ｈＭ３ １０〜２０μｇ、ｈＭ４ １０〜２０μｇ、およびｈＭ５ １０〜１２μｇ。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で（１０秒）膜を簡単に均質化した後、アッセイプレートに添加した。放射性リガンドのＫＤ値を決定する飽和結合試験をＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの濃度範囲で用いて行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための交換アッセイを［３Ｈ］−ＮＭＳを１ｎＭの濃度で用いて１１個の異なる試験化合物濃度で行った。試験化合物を希釈バッファーに４００μＭの濃度になるように希釈し、最終濃度が１０ｐＭ〜１００μＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次５倍希釈した。アッセイプレートへの添加順序および体積は以下のとおりであった：放射性リガンド２５μＬ、希釈した試験化合物２５μＬ、および膜５０μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーろ過プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で迅速にろ過して結合反応を終了させた。ろ過プレートを洗浄バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して結合していない放射能活性を除去した。プレートを風乾し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）５０μＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析した。観察されたＩＣ５０値から試験化合物のＫｉ値を計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ； Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ． Ｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２（２３）：３０９９−１０８ （１９７３））を用いて放射性リガンドのＫＤ値を計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定した。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告した。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターに高い結合アフィニティーを有することを示す。例えば、実施例１の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験した場合、Ｍ３ムスカリン受容体サブタイプについて約５ｎＭ未満のＫｉ値を有することがわかっている。
（アッセイ２ ムスカリン受容体機能効力アッセイ）
ｃＡＭＰ蓄積のアゴニストによって媒介される阻害の阻止。
このアッセイでは、試験化合物がｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力を測定することによって試験化合物の機能効力を決定する。
１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）を用いてＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを製造業者の指示に従って用いて、放射性免疫アッセイ形態でｃＡＭＰアッセイを行う。
細胞培養および膜調製の章で上に記載されるように、細胞をｄＰＢＳで１回洗い、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）で浮き上がらせた。ｄＰＢＳ ５０ｍＬ中で６５０×ｇで５分間遠心分離して、分離した細胞を２回洗浄する。細胞ペレットをｄＰＢＳ １０ｍＬに再懸濁させ、細胞をＣｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｄｕａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計測した。細胞を６５０×ｇで５分間再び遠心分離して、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度になるように刺激バッファーに再懸濁させる。
試験化合物を希釈バッファー（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を加えたｄＰＢＳ）に４００μＭの濃度になるように最初に溶解し、最終モル濃度が１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次希釈する。オキソトレモリンを類似の様式で希釈する。
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリンによる阻害を測定するために、ホルスコリン２５μＬ（ｄＰＢＳで最終濃度２５μＭまで希釈）、希釈したオキソトレモリン２５μＬ、および細胞５０μＬをアゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリンによって阻害されるＡＣ活性を阻止する能力を測定するために、ホルスコリン２５μＬおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳでそれぞれ最終濃度２５μＭおよび５μＭまで希釈）、希釈した試験化合物２５μＬ、および細胞５０μＬを残りのアッセイウェルに添加する。
反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出バッファーを添加することによって反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で一晩インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で次の朝に計測する。各サンプルの計測結果およびｃＡＭＰ標準に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルに記載されるように産生したｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定する。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告する。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
（アゴニストによって媒介される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻止）
第２の機能アッセイでは、試験化合物がｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定することができる。
使用時に、凍結膜を解凍し、最終標的組織濃度が５〜１０μｇタンパク質／ウェルになるようにアッセイバッファーで希釈する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織破壊器で膜を均質にし、アッセイプレートに添加する。
アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激についてＥＣ９０値（最大応答の９０％となるのに有効な濃度）を各実験で決定する。
試験化合物がオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を決定するために、９６ウェルの各ウェルに以下のものを添加する：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４Ｍ）を含むアッセイバッファー２５μＬ、オキソトレモリン（ＥＣ９０）２５μＬおよびＧＤＰ（３μＭ）、希釈した試験化合物２５μＬおよびｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜２５μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６ウェル収集器を用いてアッセイプレートを１％ ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターでろ過する。プレートを氷冷洗浄バッファーで３×３秒洗い、風乾または減圧乾燥する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートを密閉し、トップカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能活性を計測する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
（ＦＬＩＰＲアッセイを用いたアゴニストによって媒介されるカルシウム放出の阻止）
Ｇｑタンパク質にカップリングするムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５レセプター）は、レセプターにアゴニストが結合する際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣは、ホスファチルイノシトールジホスフェート（ＰＩＰ２）を加水分解してジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）にし、細胞内貯蔵庫（すなわち、小胞体および筋小胞体）からカルシウムが放出される。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、細胞内のカルシウム増加を利用して、遊離カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウム感受性染料（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いる。この蛍光はＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、ヒトＭ１およびＭ３およびチンパンジーＭ５レセプターでクローン化した細胞の単一層からの蛍光変化を検出する。アンタゴニストの効力は、アゴニストによって媒介される細胞内でのカルシウム増加を阻害する能力によって決定される。
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイでは、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５レセプターを安定に発現するＣＨＯ細胞をアッセイ前日に９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに接種する。接種した細胞をＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）でＦＬＩＰＲバッファー（Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ 塩化カルシウム、２．５ｍＭ プロベネシド、カルシウムおよびマグネシウムは含まない）を用いて２回洗浄して成長培地を除去し、ＦＬＩＰＲバッファー５０μＬ／ウェルを残す。５０μＬ／ウェルの４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２倍溶液を作製）とともに３７℃で４０分間、５％二酸化炭素中で細胞をインキュベートする。染料インキュベーション後、細胞をＦＬＩＰＲバッファーで２回洗浄し、最終体積を５０μＬ／ウェルにする。
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンによる用量依存性の細胞内Ｃａ２＋放出の刺激を最初に決定し、その後にアンタゴニスト効力がＥＣ９０濃度でオキソトレモリン刺激に対して測定される。まず、細胞を化合物希釈バッファーを用いて２０分間インキュベートし、その後にアゴニストを添加し、ＦＬＩＰＲを行う。オキソトレモリンのＥＣ９０値は、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ変形の章で説明される方法に従って式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０と組み合わせて与えられる。３×ＥＣＦ濃度のオキソトレモリンは、刺激プレート中で調製し、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
ＦＬＩＰＲで使用されるパラメーターは以下のものである：露光長０．４秒、レーザー強度０．５ワット、励起波長４８８ｎｍ、および発光波長５５０ｎｍ。アゴニストを添加する１０秒前の蛍光変化を測定することによってベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後に、ＦＬＩＰＲによって１．５分間、０．５〜１秒ごとに連続して蛍光変化を測定して、最大蛍光変化点を探す。蛍光変化は、それぞれのウェルについて最大蛍光−ベースライン蛍光であらわされる。生データを薬物濃度の対数に対してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてシグモイド型用量応答のビルトインモデルを用いて非線形で分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従ってＫＤおよびオキソトレモリンＥＣ９０と同様にアンタゴニストＫｉ値をＰｒｉｓｍによってオキソトレモリンＥＣ５０値を用いて決定する。
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験されたレセプターで高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ３レセプターを安定に発現するＣＨＯ細胞でアゴニストによって媒介されるカルシウム放出を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
（アッセイ３ アセチルコリンによって誘発される気管支収縮のモルモットモデルの気管支保護の持続時間の決定）
このインビボアッセイを使用してムスカリン受容体アンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。２５０〜３５０ｇ体重の６匹の雄モルモット群（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ （ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をケージカードで個々を区別する。試験中、動物は餌および水を自由に摂取できる状態にある。
全身露出投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で 試験化合物を吸入によって１０分間かけて投与する。エアロゾルが中央マニホルドから６個の個々のチャンバに同時に送達されるように投薬チャンバを整列させる。モルモットに試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルを与える。これらのエアロゾルはＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を用いた水溶液から作られており、混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）を用いて圧力２２ｐｓｉで噴射される。この操作圧で噴霧器を通るガス流は、約３Ｌ／分である。発生したエアロゾルは加圧によってチャンバに運ばれる。エアロゾル化した溶液を送達する間、希釈空気は使用しない。１０分間の噴霧中に溶液約１．８ｍＬが噴霧される。この量は、充填された噴霧器の噴霧前と噴霧後の重量を比較することによって重量測定法で測定される。
吸入によって投与された試験化合物の気管支保護効果を、投薬１．５時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に全身プレチスモグラフィーで評価する。肺の評価を開始する４５分前に、各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射して麻酔する。手術部位の毛を剃り、７０％アルコールで洗浄した後、首の腹部を２〜３ｃｍ正中線切開する。次いで、頚部静脈を分離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を通し、生理食塩水中のＡＣｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を静脈に注入する。気管を解剖し、１４Ｇテフロン（登録商標）管（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ， ＦＬ）を通す。必要な場合、上述の麻酔薬混合物をさらに筋肉内注射して麻酔を維持する。麻酔の深さをモニタリングし、動物の挟んでいる足が反応したり、または呼吸速度が１００呼吸／分を超えたら麻酔を調整する。
挿管が終わったら、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）に置き、食道加圧カニューレ（ＰＥ−１６０，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を挿入して肺駆動圧（圧力）を測定する。テフロン（登録商標）製気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付け、モルモットがチャンバの外から空気を吸えるようにする。チャンバを密閉する。加熱ランプを使用して体温を維持し、１０ｍＬのキャリブレーションシリンジ（＃５５２０ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈａｎｓ Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いてモルモットの肺を空気４ｍＬで３回ふくらませ、下気道が崩壊しないように、動物が過呼吸にならないようにする。
コンプライアンスのベースライン値が０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲内にあることを確認し、抵抗のベースラインが１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬの範囲内にあることを確認したら、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムによって、肺の値を集め、導出することができる。
このプログラムを開始して実験プロトコルを開始し、データを集める。呼吸時にプレチスモグラフ内で起こる時間経過にともなう体積変化をＢｕｘｃｏ圧力トランスデューサで測定する。このシグナルを時間で積分して、呼吸ごとの流量測定値を計算する。このシグナルと、肺の駆動圧の変化とをＳｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）で集め、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ２２７０）プリアンプをデータ収集インターフェース（＃ ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続する。他のすべての肺パラメーターを２つの入力から入れる。
ベースライン値を５分間集め、その後、モルモットをＡＣｈでチャレンジする。ＡＣｈ（０．１ｍｇ／ｍＬ）をシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ， Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｒａｓｏｔａ， ＦＬ）から以下の投薬量および実験開始からの時間で、１分間静脈吸入する：５分に１．９μｇ／分、１０分に３．８μｇ／分、１５分に７．５μｇ／分、２０分に１５．０μｇ／分、２５分に３０μｇ／分、および３０分に６０μｇ／分。抵抗またはコンプライアンスが各ＡＣｈ投薬３分後にベースラインに戻らない場合、モルモットの肺を１０ｍＬキャリブレーションシリンジで空気４ｍＬで３回ふくらませる。記録した肺パラメーターは、呼吸頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を含む。肺機能の測定がこのプロトコルで３５分に終了したら、モルモットをプレチスモグラフからはずし、二酸化炭素で窒息させて安楽死させる。データを以下の様式のうち１つまたは両方で評価する。
（ａ）肺抵抗（ＲＬ，１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を「圧力変化」対「流量の変化」の比から計算する。ＲＬはＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に応答し、ビヒクルおよび試験化合物群で算出される。各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の平均ＡＣｈ応答を計算し、各前処置時間で、試験化合物の各投薬量でのＡｃｈ応答の阻害率％を算出するために使用する。「ＲＬ」についての阻害用量−応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、気管支保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）での気管支収縮応答が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇＩＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（ＡＣｈの阻害がＲＬの増加を誘発する割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。
（ｂ）ＰＤ２量（肺抵抗のベースラインを２倍にするのに必要なＡＣｈまたはヒスタミンの量として定義）を流量から誘導される肺抵抗値から計算し、ＡＣｈまたはヒスタミンのチャレンジを行っている間の圧力を以下の式を用いて計算する（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ ＳｏｃｉｅｔｙのＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｔｅｓｔｉｎｇ −１９９９．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １６１：３０９−３２９ （２０００））：に記載されるＰＣ２０値を計算するために使用する式から誘導される。
Figure 2008533026
 式中、Ｃ１はＣ２に進むＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｃ２は肺抵抗（ＲＬ）を少なくとも２倍に増加させるＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｒ０はベースラインＲＬ値であり、Ｒ１はＣ１後のＲＬ値であり、Ｒ２はＣ２後のＲＬ値である。有効な投薬量は、ＡＣｈ５０μｇ／ｍＬ投薬に対する気管支収縮を肺抵抗ベースラインの２倍（ＰＤ２（５０））までに制限する用量であると定義される。
両側Ｓｔｕｄｅｎｔｓ ｔ検定を用いてデータの統計分析を行う。Ｐ値＜０．０５で有意であるとみなされる。一般的に、このアッセイでＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、ＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有すると予想される。
（アッセイ４ 吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００〜３５０ｇ体重のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をインハウスモルモットコロニーに到着後少なくとも３日間順応させる。試験化合物またはビヒクルをパイ型投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で吸入（ＩＨ）によって１０分間投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、投薬溶液５．０ｍＬを満たした噴霧器を用いて送達する。モルモットを吸入チャンバに３０分間拘束する。この時間中、モルモットは約１１０平方センチメートルの面積に制限される。この空間は動物が自由に向きを変え、位置を変え、身づくろいをするのに十分な大きさである。順応させて２０分後、ＬＳ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から２２ｐｓｉの圧力の空気によってエアロゾルを作製してモルモットに与える。噴霧が終わったら、モルモットを処置１．５時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、または７２時間後に評価する。各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を０．８８ｍＬ／ｋｇの体積で筋肉内注射して麻酔する。加温した（３７℃）毛布に動物の腹側が接するように置き、下向きの傾斜に頭が２０°の角度になるように置く。４層の２×２インチゲージパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ，ＳＣ）を投与し、ゲージパッドをすぐに取り出し、新しい計量済みのゲージパッドと交換する。唾液を１０分間集め、この時点でゲージパッドを秤量し、記録した重量差から集めた唾液の量（ｍｇ）を決定する。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を投与した動物について集めた唾液の平均量を計算する。ビヒクル群の平均が唾液１００％であるとする。結果の平均値を用いて結果を計算する（ｎ＝３以上）。信頼区間（９５％）を両側ＡＮＯＶＡを用いて時間点ごと、用量ごとに計算する。このモデルはＲｅｃｈｔｅｒの「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｇａｉｎｓｔ ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ２４：２４３−２５４ （１９９６）に記載される手順の改変である。
各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間、各用量での唾液の阻害割合％を算出する。阻害用量−応答データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０（ピロカルビンによって誘発される唾液分泌が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇＩＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０ 対 気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して試験化合物の見かけの肺選択性指数を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
（アッセイ５ 意識のあるモルモットでのメタコリンで誘発される降圧応答）
２００〜３００ｇ体重の健康な雄の成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）をこの試験に使用する。イソフルランで麻酔し、動物に一般的な頚動脈および頚部カテーテル（ＰＥ−５０管）を取り付ける。カテーテルを皮下の穴を利用して肩甲下に露出させる。すべての手術による切開部を４−０ Ｅｔｈｉｃｏｎ Ｓｉｌｋで縫い合わせ、カテーテルをヘパリン（１０００単位／ｍＬ）で保護する。それぞれの動物に手術後に生理食塩水（３ｍＬ、ＳＣ）およびブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）を投与する。それぞれの保持室に戻すまでは動物を加温パッドに戻しておく。
手術の約１８〜２０時間後、動物の体重を測り、それぞれの動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続して動脈圧を記録する。動脈圧および心臓の脈拍をＢｉｏｐａｃ ＭＰ−１００ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを用いて記録する。動物を２０分間順応させ、安定化させる。
それぞれの動物に頚部静脈からＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、心臓血管の応答を１０分間モニタリングする。動物を全身投薬チャンバに入れ、試験化合物またはビヒクル溶液を含有する噴霧器に接続する。呼吸可能な空気および５％二酸化炭素の混合ガスを用いて３Ｌ／分の流速でこの溶液を１０分間噴霧する。この動物を全身チャンバから出し、それぞれのカゴに戻す。投薬１．５時間後および２４時間後に、この動物に再びＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、血流応答を決定する。その後、この動物をナトリウムペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）で安楽死させる。
ＭＣｈによって平均動脈圧（ＭＡＰ）が減少し、心臓の脈拍が減少する（徐脈）。ＭＡＰのピークがベースラインよりも下にあること（低下応答）が各ＭＣｈ投与時（ＩＨ投薬前および投薬後）に測定される。ＭＣｈ応答に対する処置効果をコントロール低下応答の阻害率（平均±ＳＥＭ）％であらわす。適切な試験の両側ＡＮＯＶＡを使用して処置時間および前処置時間の効果を試験する。ＭＣｈに対する低下応答は、ビヒクルを吸入投薬した場合には１．５時間後および２４時間後で相対的に変化しないと予想される。抗低下ＩＤ５０ 対気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
本発明が特定の態様または実施形態を参照して記載されたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更をほどこすことが可能であり、または交換することが可能であることが当業者には理解される。さらに、適用可能な特許の状態および規制で許される限り、本明細書に引用される特許および特許明細書は、まるで各文献が本明細書に参考として個々に組み込まれているかのように、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
本発明の種々の態様を添付の図面を参照して説明する。
図１は、ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（実施例１の化合物）の結晶性二酢酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す図である。 図２は、実施例１の化合物の結晶性二酢酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースおよび熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す図である。 図３は、実施例１の化合物の結晶性一シュウ酸塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。 図４は、実施例１の化合物の結晶性一シュウ酸塩のＤＳＣトレースおよびＴＧＡトレースを示す図である。 図５は、実施例１の化合物の結晶性二プロピオン酸塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。 図６は、実施例１の化合物の結晶性二プロピオン酸塩のＤＳＣトレースおよびＴＧＡトレースを示す図である。

Claims (31)

  1. 式Ｉｂ：
    Figure 2008533026
     〔式中：
    ａは０または１〜５の整数であり；
    各Ｒ１は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから独立して選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ｂは０または１〜４の整数であり；
    各Ｒ２は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ＷはＯまたはＮＷａをあらわし、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
    ｃは０または１〜５の整数であり；
    各Ｒ３は、独立して（１〜４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２個のＲ３基が結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
    ｍは０または１であり；
    Ｚ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−でありそしてＺ２’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択され；またはＺ１’は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−でありそしてＺ２’は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ４は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、および（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択され；
    ｎは０または１であり；
    Ａｒ１はフェニレン基または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわし；ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は（Ｒ５）ｐで置換されており、ここでｐは０または１〜４の整数であり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択され；
    ｑは０または１であり；
    ｒは０、１または２であり；
    Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｑ’、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’、および−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＱ’から選択され；Ｑは、−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される窒素含有置換基であり；Ｑ’は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される窒素含有置換基であり；Ｒ７ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルであり、（１〜４Ｃ）アルキルは置換されていないか、またはアミド、シアノ、フリル、ヒドロキシル、およびメチルイミダゾリルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；該ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み、そして置換されていないか、またはヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され、ここでＲ７ｆ、Ｒ７ｇＲ７ｈおよびＲ７ｉは、それぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルをあらわし；そして該ヘテロアリールは、１個または２個の窒素原子を含み；
    Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択され；ここで、任意のＸ１におけるアルキレン基は、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換され；ＲＸａおよびＲＸｂは、水素および（１〜４アルキル）から独立して選択され；
    ｓは、０、１または２であり；
    各Ｒ８は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ｂ、−ＳＲ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｅまたは−ＮＲ８ｆＲ８ｇをあらわし；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆおよびＲ８ｇは、それぞれ独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、各フェニル基は、置換されていないか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基で置換され；
    Ｒ９は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキレンＮＲ９ａＲ９ｂ、およびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲ９は、Ｒ８とともに１〜２個の酸素原子を有する環を形成し、該環は置換されていないか、または１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基で置換され；そして
    Ｒ１、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８ａ〜Ｒ８ｇ、Ｒ９、およびＲ９ａ〜Ｒ９ｂ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で場合により置換される〕
    の化合物またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
  2. ａ、ｂおよびｃはそれぞれ０をあらわす、請求項１に記載の化合物。
  3. ＷはＯをあらわす、請求項１に記載の化合物。
  4. ｍは０である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｎは０である、請求項１に記載の化合物。
  6. ｑは０である、請求項１に記載の化合物。
  7. ｒは０または１である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｚ１’は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚ２’は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そしてＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｚ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｚ２’は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ４およびＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｚ１’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｚ２’は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、そしてＲ４およびＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ａｒ１はフェン−１，３−イレンをあらわす、請求項１に記載の化合物。
  12. ｍ、ｎ、およびｑは０であり、そしてｒは０または１である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ７は水素である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｘ１は（１〜３Ｃ）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  15. ｓは０または１である、請求項１に記載の化合物。
  16. ｓは１であり、そしてＲ８は−ＯＲ８ａであり、Ｒ８ａは水素である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ９は水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピオニルアミノ｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］プロピオニルアミノ｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）アセチルアミノ］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］アセチルアミノ｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］アセチルアミノ｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［２−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）エチルカルバモイル］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；および
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛３−［３−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）プロピオニルアミノ］フェニルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
  19. 薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
  20. β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ステロイド抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤、およびそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤をさらに含み、前記化合物およびこの薬剤がともに処方化されるかまたは別個に処方化される、請求項１９に記載の組成物。
  21. β２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤を含む、請求項２０に記載の組成物。
  22. 以下の工程：
    （ａ）式ＩＩ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの塩と、式ＩＩＩ：
    Figure 2008533026
     〔式中Ｌ１は脱離基をあらわす〕
    の化合物とを反応させる工程；または
    （ｂ） 式ＩＶａ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの反応性誘導体と、式Ｖａ：
    Figure 2008533026
     の化合物とをカップリングさせる工程；または
    （ｂ’）式ＩＶｂ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの反応性誘導体と、式Ｖｂ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせる工程；または
    （ｃ） 式ＶＩａ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの反応性誘導体と、式ＶＩＩａ：
    Figure 2008533026
     の化合物とをカップリングさせる工程；または
    （ｃ’）式ＶＩｂ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの反応性誘導体と、式ＶＩＩｂ：
    Figure 2008533026
     の化合物またはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせる工程；または
    （ｄ） 式ＶＩＩＩ：
    Figure 2008533026
     〔式中Ｌ２は脱離基をあらわす〕
    の化合物と、式ＩＸ：
    Figure 2008533026
     の化合物とを反応させる工程；または
    （ｅ） 式ＩＩの化合物と、式Ｘ：
    Figure 2008533026
     の化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；または
    （ｆ） 式ＸＩ：
    Figure 2008533026
     の化合物と、式ＩＸの化合物とを還元剤存在下で反応させる工程；を経て、
    （ｇ）存在し得る任意の保護基を除去し式Ｉｂの化合物（ここで、Ｚ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−でありそしてＺ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−から選択されるか；またはＺ１は−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−でありそしてＺ２は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＹは：
    Figure 2008533026
     である）を得る工程
    を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を調製するプロセス。
  23. 式Ｉｂの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに含む、請求項２２に記載のプロセス。
  24. 請求項２２または請求項２３に記載のプロセスによって調製される生成物。
  25. 治療における使用、または医薬としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 医薬を製造するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  27. 前記医薬が哺乳動物のムスカリン受容体を拮抗するためのものである、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記医薬が肺障害を処置するためのものである、請求項２６に記載の使用。
  29. 前記医薬が気管支を拡張させるためのものである、請求項２６に記載の使用。
  30. 前記医薬が慢性閉塞性肺疾患またはぜんそくを処置するためのものである、請求項２６に記載の使用。
  31. 前記医薬がムスカリン受容体を含む生体系またはサンプルを研究するためのものである、請求項２６に記載の使用。
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