JP2012524783A - ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を有するジアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性を有する新規のジアミド化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む薬学的組成物、かかる化合物の調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するための気管支拡張薬としてのかかる化合物の使用方法に関する。
肺障害(慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息など)は、一般に、気管支拡張薬を用いて処置される。例えば、Ziedalski et al.,Advances in the Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,Expert Opin.Pharmacother.,(2003)4(7),1063−1082;Tashkin et al.,The Role of Long−Acting Bronchodilators in the Management of Stable COPD,Chest,2004:125;249−259;およびDonohue,Therapeutic Responses in Asthma and COPD:Bronchodilators,Chest,2004:126;125−137を参照のこと。かかる気管支拡張薬は、典型的には、ハンドヘルドの吸入デバイスを使用した吸入によって投与される。
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性受容体アゴニスト活性の両方を有する新規のジアミド化合物に関する。かかる化合物は、吸入によって哺乳動物に投与した場合に気管支拡張が得られる。ある場合には、本発明の化合物は、長期の作用持続時間を有する(すなわち、投与後少なくとも約24時間気管支拡張させる)ことが見出された。したがって、本発明の化合物は、肺障害処置のための気管支拡張薬として有用且つ有利であることが予想される。
Yは式(a):
Yは、−CH2−(CR5R6)e−基に対してフェニレン環の3位または4位で結合し、
Xは−C(O)NH−および−NHC(O)−から選択され、
Ar1はフェン−1,3−イレンおよびフェン−1,4−イレンから選択され、フェニレン基は、非置換であるか、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、およびハロから独立して選択される1〜3個の置換基に置換され、
各R1は、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択され、
各R2は、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、およびハロから独立して選択され、
各R3はC1〜3アルキルから独立して選択されるか、2個のR3基が連結してC1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、またはオキシラン−2,3−ジイルを形成し、
各R4は、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、およびハロから独立して選択され、
R5は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
R6は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
RaはC1〜6アルキルから選択され、
aは0、1、2、または3であり、
bは0、1、2、または3であり、
cは0、1、2、3、または4であり、
dは0、1、2、または3であり、
eは0または1であり、
nは0または1であり、
pは0、1、2、3、4、5、または6であり、但し、nが0である場合、pは1、2、3、4、5、または6であり、
qは0、1、2、3、4、5、または6である)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
その組成物の1つの態様では、本発明は、式Iの化合物に関する。かかる化合物は1つまたは複数のキラル中心を含み、したがって、かかる化合物(およびその中間体)は、ラセミ混合物;純粋な立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);および立体異性体富化混合物などとして存在し得る。キラル中心に定義の立体化学を持たない本明細書中に示したか命名したキラル化合物は、他で示さない限り、未定義の立体中心で任意または全ての可能な立体異性体のバリエーションが含まれることを意図する。特定の立体異性体の描写または呼称は、示した立体中心が指定の立体化学を有することを意味し、他で示さない限り、描写または命名した化合物の有用性が別の立体異性体の存在によって排除されないという条件で、少量の他の立体異性体も存在し得ると理解される。
代表的実施形態
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表的な値は、かかる態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、本発明の他の実施形態の排除や範囲の制限を意図しない。これに関して、特定の値または置換基が好まれる代表例は、特に示さない限り、本発明から他の値や置換基を排除することを決して意図しない。
−(CH2)p−X−(CH2)q−(式中、X、p、およびqは本明細書中に定義の通りである)の基を形成する。代表例には、
−(CH2)p−C(O)NH−(CH2)q−;および
−(CH2)p−NHC(O)−(CH2)q−が含まれる。
−(CH2)p−C(O)NH−;および
−(CH2)p−NHC(O)−が含まれる。
−(フェン−1,3−イレン)−(CH2)p−C(O)NH−(CH2)q−;
−(フェン−1,3−イレン)−(CH2)p−NHC(O)−(CH2)q−;
−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)p−C(O)NH−(CH2)q−;および
−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)p−NHC(O)−(CH2)q−
(式中、フェン−1,3−イレン基またはフェン−1,4−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている)が含まれる。
−(フェン−1,3−イレン)−(CH2)p−C(O)NH−;
−(フェン−1,3−イレン)−(CH2)p−NHC(O)−;
−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)p−C(O)NH−;および
−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)p−NHC(O)−;
(式中、フェン−1,3−イレン基またはフェン−1,4−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている)が含まれる。
−(フェン−1,3−イレン)−C(O)NH−(CH2)q−;
−(フェン−1,3−イレン)−NHC(O)−(CH2)q−;
−(フェン−1,4−イレン)−C(O)NH−(CH2)q−;および
−(フェン−1,4−イレン)−NHC(O)−(CH2)q−;
(式中、フェン−1,3−イレン基またはフェン−1,4−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている)が含まれる。
−(フェン−1,3−イレン)−C(O)NH−;
−(フェン−1,3−イレン)−NHC(O)−;
−(フェン−1,4−イレン)−C(O)NH−;および
−(フェン−1,4−イレン)−NHC(O)−;
(式中、フェン−1,3−イレン基またはフェン−1,4−イレン基は非置換であるか、本明細書中に定義の通りに置換されている)が含まれる。
代表的な亜属分類
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の態様および実施形態の代表例を提供することを意図し、そのようなものとして、これらは、他で示さない限り、本発明の他の実施形態の排除や実施形態の範囲の制限を意図しない。
定義
本発明(その種々の態様および実施形態が含まれる)を説明する場合、他で示さない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
(a)疾患または病状の発症の防止(すなわち、患者の予防的処置)、
(b)疾患または病状の改善(すなわち、患者における疾患または病状の排除または抑制)、
(c)疾患または病状の抑制(すなわち、患者における疾患または病状の発症の遅延または停止)、または
(d)患者における疾患または病状の症状の緩和
またはその組み合わせのいずれかが含まれる。
一般的な合成手順
本発明の化合物およびその中間体は、市販されているか、日常的に調製される出発物質および試薬を使用した以下の一般的な方法および手順にしたがって調製することができる。以下のスキームで使用した置換基および変数(例えば、R1、R2、Y、a、bなど)は、他で示さない限り、本明細書中の他の場所に定義されたものと同じ意味を有する。さらに、他で示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を塩として使用するか生成することができる(場合によっては、特定の反応における塩の使用には、反応実施前に日常的手順を使用した塩の非塩形態(例えば、遊離塩基)への変換が必要であろう)。
G1は−CHOまたは−CH2C(O)R5であり、
P1はヒドロキシル保護基(tert−ブチルジメチルシリルなど)である)。
式6aまたは6b:
式8a、8b、または8c:
−COOP7(式中、P7はカルボキシル保護基(C1〜6アルキル(メチル、エチル、およびn−プロピルなどが含まれる)またはベンジルなど)である)および
−NHP8(式中、P8はアミノ保護基(BOC、Fmoc、およびCbzなど)である)から選択される)の化合物との反応によって調製する。あるいは、G5Pはニトロ基であるか、G5P−(CH2)q−はNC−(CH2)q−1−であり、ニトロ基またはシアノ基は、標準的な試薬および手順を使用してその後にアミノ基に還元される。
薬学的組成物、組み合わせ、および処方物
式Iの化合物を、キャリアまたは賦形剤を使用して処方して薬学的組成物または処方物を形成することができる。かかる薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の式Iの化合物を含むであろう。しかし、ある場合には、薬学的組成物は、治療有効量超(例えば、濃縮バルク組成物)または治療有効量未満(例えば、治療有効量を達成するための複数回投与のためにデザインされた個別の単位投与量)を含むことができる。
微粒子化した式Iの化合物(100mg)を、粉砕ラクトース(25g)(例えば、せいぜい約85%の粒子のMMDが約60μm〜約90μmであり、且つ少なくとも15%の粒子のMMDが15μm未満(less then)であるラクトース)とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物を、剥離式のブリスターパックの各ブリスターに約10μg〜約500μgの式Iの化合物/用量を得るのに十分な量で充填する。ブリスターの内容物を、乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
微粒子化した式Iの化合物(1g)を粉砕ラクトース(200g)とブレンドして、化合物:粉砕ラクトースの重量比1:200のバルク組成物を形成する。ブレンドした組成物を、約10μg〜約500μgの式Iの化合物/用量を送達することができる乾燥粉末吸入デバイスにパッケージングする。
微粒子化した式Iの化合物(100mg)および微粒子化したステロイド系抗炎症薬(500mg)を、粉砕ラクトース(30g)とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物を、剥離式のブリスターパックの各ブリスターに約10μg〜約500μgの式Iの化合物/用量を得るのに十分な量で充填する。ブリスターの内容物を、乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
微粒子化した式Iの化合物(10g)を、レシチン(0.2g)を含む脱塩水(200mL)への溶解によって調製した溶液に分散させる。得られた懸濁液を噴霧乾燥させ、次いで、微粒子化して、平均直径が約1.5μm未満の粒子を含む微粒子化組成物を形成する。次いで、微粒子化組成物を、定量吸入器によって投与した場合に約10μg〜約500μgの式Iの化合物/用量を得るのに十分な量で圧縮した1,1,1,2−テトラフルオロエタンを含む定量吸入器のカートリッジに充填する。
式Iの化合物(25mg)を、クエン酸緩衝化(pH5)等張生理食塩水(125mL)に溶解する。化合物が溶解するまで混合物を撹拌し、超音波処理する。溶液のpHをチェックし、必要に応じて、1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによってpH5に調整する。溶液を、約10μg〜約500μgの式Iの化合物/用量が得られる噴霧デバイスを使用して投与する。
式Iの化合物(50g)、噴霧乾燥したラクトース(440g)、およびステアリン酸マグネシウム(10g)を完全にブレンドする。得られた組成物を、経口投与される硬ゼラチンカプセル(500mgの組成物/カプセル)に充填する。
式Iの化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。得られた溶液のpHを、0.5N塩酸水溶液または0.5N水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH4に調整し、次いで、必要に応じて、十分な注射用蒸留水を添加して総体積を20mLにする。次いで、混合物を滅菌濾過器(0.22ミクロン)で濾過して、注射による投与に適切な滅菌溶液を得る。
式Iの化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストの両方を保有する。従って、かかる化合物は、ムスカリン受容体および/またはβ2アドレナリン作動性受容体によって媒介される病状(すなわち、ムスカリン受容体アンタゴニストまたはβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストでの処置によって改善または緩和される病状)の処置の治療薬として有用であることが期待される。かかる病状は当業者に周知であり、Eglen et al.,Muscarinic Receptor Subtypes: Pharmacology and Therapeutic Potential,DN&P 10(8),462−469(1997);Emilien et al.,Current Therapeutic Uses and Potential of beta−Adrenoceptor Agonists and Antagonists,European J.Clinical Pharm.,53(6),389−404(1998);およびその引用文献の教示によって例示されている。かかる病状には、例として、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または疾患(慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性および喘鳴性の気管支炎および気腫)、喘息、肺線維症、成人/急性呼吸急迫症候群(ARDS)、慢性呼吸閉塞、気管支機能亢進、アレルギー性鼻炎、塵肺症(アルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ症、および綿肺症など)など)および治療薬誘導性気管支拡張から恩恵を受ける起源が未知の他の肺障害が含まれる。さらに、ムスカリン受容体アンタゴニストまたはβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストを用いて少なくとも一部が処置可能であることが公知の他の容態には、早期分娩、鬱病、鬱血性心不全、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度が低いことが望ましい容態(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)、および筋消耗性疾患が含まれる。
液体クロマトグラフィ質量分析(LC−MS)の条件
LC−MSデータを、Agilent1100液体クロマトグラフィシステム−G1312Aバイナリポンプ(Agilent Technologies)、ZORBAX Rapid Resolution 3.5μm Rx、Bonus−RPカラム(粒径3.5μm;2.1mm×50mm)(Agilent Technologies)、およびAPI 150EXシングル四重極LC/MS質量分析計(Perkin−Elmer Sciex Instruments)を使用して得た。以下の溶媒系を使用した:
溶媒A:98%水および2%アセトニトリル(v/v)+1mL/L TFA
溶媒B:90%アセトニトリルおよび10%水(v/v)+1mL/L TFA
流速:500μL/分
勾配:(方法10−90):3分間にわたって10%B→90%B
(方法2−90):3分間にわたって2%B→90%B
(方法10−70):3分間にわたって10%B→70%B。
HPLC条件
HPLCを、HP1100シリーズHPLCシステム(Agilent Technologies)およびZORBAX Rapid Resolution 3.5μm Rx、Bonus−RPカラム(粒径3.5μm;2.1mm×50mm)(Agilent Technologies)、またはAscentis Express C18HPLCカラム(粒径2.7μm、3.0mm×3cm)を使用して行った。以下の溶媒系を使用した:
溶媒A:98%水および2%アセトニトリル(v/v)+1mL/L TFA
溶媒B:90%アセトニトリルおよび10%水(v/v)+1mL/L TFA
流速:500μL/分
勾配:(方法10−50):6分間にわたって10%B→50%B
(方法10−70):6分間にわたって10%B→70%B
(方法2−90):6分間にわたって2%B→90%B。
3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸の調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル(50.0g、168.7mmol)(例えば、2006年2月16日公開の米国特許出願公開第2006/0035931A1号を参照のこと)およびアクリル酸(15.1mL、219.3mmol)を含むDCM(500mL)の撹拌溶液を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(600mL)に溶解した。得られた溶液を75℃で2時間加熱し、次いで、室温で約48時間静置した。得られた固体を濾過によって回収し、MeOHで洗浄し、乾燥させて表題化合物(61.5g、収率99%)を得た。
4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチル−アミノ)酪酸メチルエステルの調製
4−メチルアミノ酪酸メチルエステル塩酸塩(546mg、3.26mmol)および3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸(1.20g、3.26mmol)を含むDCM(15mL)の撹拌混合物に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.36g、3.58mmol)を添加し、その後にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.42mL、8.15mmol)を添加した。LC−MS(方法2−90)は、生成物が存在することを示した(Rt3.11分;m/z482.4[M+H]+)。水およびDCMを添加し、層を分離した。有機層を水(2×)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.0g、収率100%)を淡黄色オイルとして得た。
4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)酪酸の調製
4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオニル}メチルアミノ)酪酸メチルエステル(1.00g、2.08mmol)を含むTHF(10mL)の撹拌溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、10.4mL、10.4mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MS(方法10−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.34分;m/z468.2[M+H]+)。混合物のpHを塩酸水溶液(6M)でpH5に調整し、混合物を減圧下で濃縮した。塩化アンモニウム水溶液を残渣に添加し、この混合物をEtOAcで洗浄した。水層のpHをリン酸緩衝液でpH4に調整し、次いで、酢酸イソプロピル/クロロホルム(4×)の1:3混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−フェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオニル}メチルアミノ)酪酸(75mg、0.16mmol)および4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルアミン(26mg、0.16mmol)を含むDCM(3mL)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(73.2mg、0.192mmol)を添加し、その後にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(55.9μL、0.321mmol)を添加した。反応混合物を室温で約48時間撹拌した。LC−MS(方法2−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.87分;m/z615.4[M+H]+)。水およびDCMを添加し、層を分離した。有機層を水(2×)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。次の実験では、この化合物を、濾過可能な固体としても単離した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)−プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(98mg、0.16mmol)を含むアセトニトリル(2mL)の撹拌溶液に塩酸水溶液(3M、1.07mL)を添加した。得られた暗橙色溶液を室温で撹拌した。水を添加し、得られた混合物をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−ホルミル−フェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(91mg、0.16mmol)を含むDCM(2mL)の撹拌溶液に、5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン酢酸塩(101mg、0.256mmol)(例えば、2006年2月16日公開の米国特許出願公開第2006/0035931A1号を参照のこと)を添加し、その後にMeOH(1mL)を添加した。得られた黄色溶液を室温で10分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(89mg、0.40mmol)を添加し、この混合物を一晩撹拌した。LC−MS(方法2−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.25分;m/z889.8[M+H]+)。水およびDCMを添加し、層を分離した。有機層を水(2×)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩(化合物I−1)の調製
[3−(トリチルアミノ)フェニル]酢酸の調製
窒素下で0℃の(3−アミノフェニル)酢酸(30.20g、199.8mmol)を含むピリジン(200mL)の撹拌溶液に、臭化トリチル(77.5g、240mmol)を含むDCM(120mL)の溶液を5分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣にDCM(約800mL)および水(約800mL)を添加し、層を分離した。有機層を水(3×約500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して茶色がかったオフホワイト固体を得た(100.1g)。固体をEtOH(500mL)に懸濁し、この混合物を60℃で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、EtOHで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(67.2g、収率85%)を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.25(m);7.13(m); 6.70(s); 6.63(t); 6.55(d); 6.27(d); 6.09(m); 3.29(br s); 3.16(s)。
2−[3−(トリチルアミノ)フェニル]エタノールの調製
窒素下で0℃の[3−(トリチルアミノ)フェニル]酢酸(30.00g、76.24mmol)を含むTHF(126mL)の撹拌懸濁液に、ボランジメチルスルフィド複合体を含むTHF(2M、76.2mL、152mmol)の溶液を、1.8℃以下に維持しながら45分間にわたって滴下した。得られたわずかに黄色の均一な溶液を室温で18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約300mL)をゆっくり添加し(最初の添加の際に強く発泡する)、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(2×約330mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(25.6g、収率86%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 7.25(m);6.9(t); 6.4(m); 6.3(m); 6.1(s); 5.0(s); 3.5(m); 2.5(t)。
4−ニトロベンゼンスルホン酸2−[3−(トリチルアミノ)フェニル]エチルエステルの調製
窒素下で0℃の2−[3−(トリチルアミノ)フェニル]エタノール(5.00g、13.2mmol)およびトリエチレンジアミン(2.22g、19.8mmol)を含むDCM(52.7mL)の撹拌溶液に、p−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.50g、15.8mmol)を5分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約50mL)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、層を分離した。水層をDCM(2×約50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(7.44g、収率100%)を橙黄色の泡状固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 8.20(m);7.70(m); 7.30(m); 6.70(m); 6.30(m); 6.10(m); 5.30(s); 5.00(s); 4.00(t);3.20(m); 2.60(m)。
5−[(R)−2−{[2−(3−アミノフェニル)エチル]ベンジルアミノ}−1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オンの調製
4−ニトロベンゼンスルホン酸2−[3−(トリチルアミノ)フェニル]エチルエステル(7.44g、13.2mmol)、5−[(R)−2−ベンジルアミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(5.42g、10.5mmol)(例えば、2006年2月16日公開の米国特許出願公開第2006/0035931A1号を参照のこと)、および重炭酸ナトリウム(3.32g、39.5mmol)を含むアセトニトリル(26.4mL)の撹拌混合物を、75℃の窒素下で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液(1N、約40mL)を使用して、pHをpH2未満に調整した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、混合物のpHを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約30mL)を使用してpH7〜8に調整した。水(約50mL)およびEtOAc(約50mL)を添加し、層を分離した(分離を改善するために少量の希釈塩化ナトリウム水溶液を添加した)。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(30−60%のEtOAcを含むヘキサン)によって精製して、表題化合物(5.7g、収率68%)を淡黄色泡状固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ 9.10(s);7.90(br s); 7.40(m); 7.20(m); 7.10(m); 7.00(t); 6.90(s); 6.50(m); 6.30(s);5.20(s); 4.80(m); 3.60(m); 2.80(m); 2.60(m); 0.80(s); -0.2(s)。
4−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)酪酸の調製
室温の4−(メチルアミノ)酪酸塩酸塩(1.00g、6.51mmol)およびトリエチルアミン(2.72mL、19.5mmol)を含むDCM(60mL)の撹拌混合物に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.56g、7.16mmol)を添加した。得られた混合物を約72時間撹拌した。LC−MSは生成物が存在することを示した(Rt4.11分;m/z216.2[M+H]+)。DCMおよび水を添加し、水層のpHを、塩酸水溶液(1M)を使用してpH4.5〜6に調整した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.5g、収率100%)を淡黄色の濃厚なオイルとして得た。
1H NMR(CDC13)δ 3.28(br s);2.85(s); 2.35(t); 1.84(t); 1.46(s)。
{3−[3−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]アミノ}エチル)フェニルカルバモイル]−プロピル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
室温の4−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)酪酸(72.0mg、0.331mmol)、5−[(R)−2−{[2−(3−アミノフェニル)エチル]ベンジルアミノ}−1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(210mg、0.331mmol)、2,6−ルチジン(46.5μL、0.398mmol)、およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(69.8mg、0.364mmol)を含むDMF(3mL)の撹拌溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを含むDMF(0.5M、0.729mL、0.364mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MS(方法2−90)は生成物が存在することを示した(Rt4.56分;m/z833.6[M+H]+)。水を添加し、この混合物を10%塩化リチウム水溶液およびDCMで希釈した。層を分離し、有機層を10%塩化リチウム水溶液(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下でさらに濃縮させて表題化合物(少量のDMFを含む)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
N−[3−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]アミノ}エチル)フェニル]−4−メチルアミノブチルアミドの調製
室温の{3−[3−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]アミノ}エチル)−フェニルカルバモイル]プロピル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(276mg、0.331mmol)を含むDCM(3mL)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL、20mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MS(方法2−90)は生成物が存在することを示した(Rt2.69分;m/z7.33.4[M+H]+)。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(249mg、収率100%)を黄褐色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[3−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−アミノ}エチル)フェニルカルバモイル]プロピル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルの調製
室温の3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオン酸(127mg、0.344mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(69.0mg、0.360mmol)を含むDMF(5mL)の撹拌溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを含むDMF(0.5M、0.720mL、0.360mmol)の溶液を添加した。N−[3−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]アミノ}エチル)フェニル]−4−メチルアミノブチルアミド(240mg、0.327mmol)および2,6−ルチジン(114μL、0.982mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。LC−MS(方法2−90)は生成物が存在することを示した(Rt4.13分;m/z1083.7[M+])。水を添加し、この混合物をDCMで希釈した。層を分離し、有機層を10%塩化リチウム水溶液(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−20%MeOHを含むDCM(1%TEA含有))によって精製して、表題化合物(258mg、収率72%)を黄色オイルとして得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(3−{2−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−エチル}フェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
室温のビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[3−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−アミノ}エチル)フェニルカルバモイル]プロピル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル(258mg、0.238mmol)を含むMeOH(3mL)の撹拌溶液に、酢酸水溶液(17.4M、41.4μL、0.720mmol)を添加した。得られた溶液に窒素(3サイクルの吸引およびその後の乾燥窒素)をパージし、次いで、水酸化パラジウム(47mg、0.34mmol)を添加した。この混合物を窒素で再度パージし、次いで、水素(5×)でパージし、次いで、水素下にて(ニードルを刺したバルーン)室温で6時間撹拌した。LC−MS(方法2−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.71分;m/z903.6[M+H]+)。反応混合物をメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(3−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイル)−プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩(化合物I−7)の調製
メチル(3−ブロモフェニル)アセタートの調製
(3−ブロモフェニル)酢酸(10.0g、0.0465mol)および濃硫酸(4.5mL)を含むMeOH(230mL)の撹拌溶液を、40℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)およびDCM(100mL)と混合した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−10% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(19.8g、収率91%)無色オイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt3.36分;m/z300.4[M+H]+;229.6[M+]。 1H NMR(CD3OD)δ 7.48(s,1H);7.44(d,1H); 7.26-7.25(m,2H); 3.71(s,3H); 3.66(s,2H)。
メチル[3−(2−オキソプロピル)フェニル]アセタートの調製
メチル(3−ブロモフェニル)アセタート(19.7g、86.0mmol)、トリブチルスズメトキシド(37.1mL、129mmol)、酢酸イソプロペニル(14.2mL、129mmol)、酢酸パラジウム(961mg、4.28mmol)、およびトリ−o−トリルホスフィン(2.63g、8.64mmol)を含むトルエン(70mL)の撹拌混合物を100℃で6時間加熱した。フッ化カリウム水溶液(4M、120mL)およびEtOAc(200mL)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−8%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(11.8g、収率66%)を得た。
LC−MS(方法10−90):Rt4.24分;m/z207.3[M+H]+。
メチル{3−[(S)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)プロピル]フェニル}アセタート塩酸塩の調製。
LC−MS(方法2−90):Rt2.28分;m/z312.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ7.71-7.69(m,4H); 7.45(t,1H); 7.35(t,1H); 7.20-7.17(m,3H); 4.80-4.76(m,1H);3.85(s,3H); 3.81(s,2H); 3.42-3.40(m,1H); 2.80(t,2H); 1.86(d,3H); 1.37(d,3H)。
メチル[3−((S)−2−アミノプロピル)フェニル]アセタートの調製
メチル{3−[(S)−2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)プロピル]−フェニル}アセタート塩酸塩(1.12g、3.60mmol)、ギ酸アンモニウム(1.16g、257mmol)、および水酸化パラジウム(0.30g、2.1mmol)を含むEtOH(40mL)の撹拌溶液を75℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをEtOAc(2×50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(50mL)および20%アンモニア水溶液(50mL)に溶解した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(437mg、収率58%)を無色オイルとして得た。
LC−MS(方法2−90):Rt1.18分;m/z208.4[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ7.43(t,1H); 7.29-7.25(m,3H); 3.85(s,3H); 3.81(s,2H); 3.31-3.23(m,1H);2.85-2.75(m,2H); 1.26(d,3H)。
(3−{(S)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]プロピル}フェニル)酢酸メチルエステルの調製
[3−((S)−2−アミノプロピル)フェニル]酢酸メチルエステル(632mg、3.05mmol)およびトリエチルアミン(1.27mL、9.15mmol)を含むN−メチルピロリジノン(3.4mL、35mmol)の溶液を、8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン(1.5g、3.0mmol)(例えば、2006年2月16日公開の米国特許出願公開第2006/0035931A1号を参照のこと)に添加した。得られた混合物を、100℃で1.5時間マイクロ波で処理した(300ワット)。次いで、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、この溶液をブライン(100mL)で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM)によって精製して表題化合物(400mg、収率20%)を黄色オイルとして得た。
LC−MS(方法2−90):Rt2.79分;m/z615.4[M+H]+。
(3−{(S)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]プロピル}フェニル)酢酸の調製
(3−{(S)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]プロピル}フェニル)酢酸メチルエステル(810mg、1.3mmol)を含むTHF/MeOH/水の3:2:1混合物(4mL)の溶液に、水酸化リチウム(158mg、6.59mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、濃塩酸水溶液でpH6に酸性化した。この混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体(307mg、収率39%)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
LC−MS(方法2−90):Rt3.10分;m/z601.4[M+H]+。
(3−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)酢酸の調製
(3−{(S)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]プロピル}フェニル)酢酸(約1.3mmol)を含むEtOH(8mL)の溶液に乾燥窒素をパージし、次いで、炭素担持パラジウム(10%、約50%水、デグサ型、300mg)を添加した。この混合物に水素をパージし、次いで、水素(バルーン)雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、濾床をMeOH(20mL)およびEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−20%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(300mg、収率40%)を黄色固体として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt 2.67分;m/z511.6[M+H]+。
[3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピル]メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
0℃のN−(3−アミノプロピル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(2.00g、10.6mmol)および炭酸ナトリウム(2.81g、26.6mmol)を含む水(7mL)の撹拌溶液に、9−フルオレニルクロロギ酸メチル(2.75g、10.6mmol)を含む1,4−ジオキサン(5mL)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水(10mL)に注いだ。この混合物をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明オイルを得た。オイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−70% EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、表題化合物(4.24g、収率77%)を透明オイルとして得た(生成物は少量の不純物を含んでいたが、さらに精製することなく使用した)。
LC−MS(方法2−90):Rt4.05分;m/z411.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 7.96(d,2H);7.81(d,2H),7.56(t,2H); 7.48(t,2H); 4.55(d,2H); 4.37(t,1H); 3.41(t,2H);3.27(t,2H); 3.01(s,3H); 1.89-1.85(m,2H); 1.61(s,9H)。
(3−メチルアミノプロピル)カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩の調製
[3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピル]−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(4.24g、10.3mmol)を含むEtOAc(8mL)の撹拌溶液に、濃塩酸(2mL、60mmol)をゆっくり添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(3.21g、収率78%)を白色固体として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt 2.32分;m/z311.4[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 7.82(d,2H);7.66(d,2H),7.42(t,2H); 7.34(t,2H); 4.45(d,2H); 4.12(t,1H); 3.23(t,2H);2.99(t,2H); 2.71(s,3H); 1.88-1.83(m,2H)。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオン酸(2.8g、7.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、15mmol)を含むDMF(31mL)の撹拌混合物に、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド(3.9g、15mmol)を添加した。一旦固体が溶解すると、(3−メチルアミノプロピル)カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(2.63g、7.58mmol)を添加し、得られた混合物を、HPLCおよびLCMSによって本質的に完了するまで室温で撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮してほとんどのDMFを除去し、残渣をDCM(30mL)に溶解した。この混合物を水(3×20mL)およびブライン(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−20%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(5.0g、収率97%)を白色固体として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt3.24分;m/z661.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−アミノプロピル)−メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル−アミノ)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(2.2g、3.3mmol)に、10%ピペリジン(0.31g、3.3mmol)を含むDCM(3.2mL)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で1時間震盪した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(100mL)に溶解した。この混合物を水(2×20mL)で洗浄し、次いで、塩化アンモニウム(1N、2×20mL)で抽出した。層を分離し、DCMを水層に添加した。水層を水酸化カリウム水溶液(1N)の添加によって塩基性にし、層を分離した。有機層を水酸化カリウム水溶液(1N、2×20mL)およびブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.0g、収率66%)を透明オイルとして得た。
LC−MS(方法2−90):Rt1.85分;m/z439.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[2−(3−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルの調製
(3−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)酢酸(135mg、0.264mmol);Wang樹脂担持2−クロロピリジウムトリフラート(ポリマー支持向山試薬)(1.19mmol/g ローディング;635mg、0.775mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(132μL、0.755mmol)を含むDMF(4.78mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−アミノプロピル)メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル(122mg、0.278mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、樹脂をDCM(4mL)、MeOH(4mL)、およびTHF(4mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解した。この溶液を水(2×10mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)、およびブライン(1×10mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−20%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(59mg、収率24%)を白色固体として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt4.35分;m/z931.7[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[2−(3−{(S)−2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]−プロピル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩(化合物I−13)の調製
LC−MS(方法2−90):Rt2.16分;m/z817.6[M+H]+。
メチル5−メチルアミノペンタノアート塩酸塩の調製
1−メチル−2−ピペリジノン(4.40mL、40.0mmol)を含む水酸化ナトリウム水溶液(4M、11.0mL、44.0mmol)の撹拌溶液を、100℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濃塩酸でpH2に酸性化した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗5−メチルアミノペンタン酸をピンクがかった白色固体として得た。粗5−メチルアミノペンタン酸に、MeOH(40.0mL、987mmol)および濃塩酸(0.33mL、4.0mmol)を添加した。得られた混濁液を60℃で39時間加熱し、その時点でLC−MSは出発物質の残存を示した。さらなる濃塩酸(0.33mL、4.0mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で33時間加熱し、65℃でさらに24時間加熱した。LC−MSは出発物質の残存を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化水素を含むMeOH(1.25M)の溶液を残渣に添加した。得られた混合物を60℃で72時間加熱し、その時点でLC−MSによって出発物質の残存は認められなかった。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、形成された固体材料を濾過によって除去し、MeOHで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、メチル5−メチルアミノペンタノアート塩酸塩(7.57g、収率100%)を淡黄色固体として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt1.10分;m/z146.4[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 4.86(s),3.66(s), 3.30(t), 3.00(t), 2.69(s), 2.41(t), 1.71(m)。
5−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)ペンタン酸メチルエステルの調製
メチル5−メチルアミノペンタノアート塩酸塩(7.27g、40.0mmol)、3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオン酸(13.3g、36.0mmol)、および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.14g、37.8mmol)の混合物を含むDCM(160mL)および2,6−ルチジン(12.5mL、108mmol)を、室温で3時間撹拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.4g、54.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(約100mL)を添加し、層を分離した。水層をDCM(50mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(30−100%EtOAcを含むヘキサン;次いで、2−10%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(12.38g、収率69%)を淡黄色の濃厚なオイル/白色固体として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt2.43分;m/z496.6[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ8.10(d, 1H), 7.40(m, 6H), 7.20(m, 2H), 6.58(s, 1H), 4.74(m, 1H), 3.66(d, 3H),3.37(t, 1H), 3.29(m, 1H), 2.97(s, 2H), 2.91(s, 1H), 2.70(m, 4H), 2.49(m, 2H),2.34(m, 4H), 1.92(m, 2H), 1.60(m, 5H)。
5−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)ペンタン酸の調製
5−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}−メチルアミノ)ペンタン酸メチルエステル(10.21g、20.60mmol)、tert−ブチルアルコール(20mL)、および水(20mL)の混合物に、LiOH:水(1.97g、41.2mmol)の1:1混合物を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、混合物のpHを塩酸水溶液(1N)を使用して約pH2に調整した。水層をDCM(2×約80mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(12.23g、定量的)をオフホワイトの泡状固体(残存tert−ブチルアルコールを含む)として得た。
LC−MS(方法2−90):Rt2.32分;m/z482.4[M+H]+。
2−(4−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソランの調製
p−ニトロベンズアルデヒド(101.5g、672mmol)、エチレングリコール(112mL)、およびp−トルエンスルホン酸(12.8g、67.2mmol)を含むトルエン(800mL)の撹拌溶液を、Dean−Starkトラップを備えたフラスコ中にて120℃で4時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(800mL)を添加し、この混合物を室温で15分間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物(121.8g、収率92%)を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6):δ = 8.12(d,2H), 7.59(d, 2H), 5.78(s, 1H), 3.8-4.0(m, 4H)。
4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルアミンの調製
乾燥窒素下の二酸化白金(227mg、1.00mmol)および重炭酸ナトリウム(420mg、5.00mmol)の混合物に、2−(4−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン(976mg、5.00mmol)を含むEtOH(30.0mL)の溶液を添加した。反応混合物に水素を15分間バブリングし、次いで、水素雰囲気下(バルーン)で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をMeOHで洗浄したセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.80g、収率96%)を得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−フェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
5−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオニル}メチルアミノ)ペンタン酸(2.33g、4.84mmol)、4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルアミン(800mg、5mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.26mL、7.26mmol)を含むDCM(48.4mL)の撹拌溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(692mg、5.08mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.39g、7.26mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.04g、収率100%)を黄色固体として得た。
LC−MS(方法10−70):Rt2.67分;m/z629.6[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(3.04g、4.84mmol)を含む塩酸水溶液(1M、10mL)およびアセトニトリル(10mL)の撹拌混合物を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびDCMを残渣に添加した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.83g、収率100%)を得た。
LC−MS(方法10−70):Rt2.67分;m/z585.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−フェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−ホルミル−フェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(2.83g、4.84mmol)および5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン酢酸塩(1.91g、4.84mmol)を含むMeOH:DCMの1:1混合物(40.0mL、312mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.08g、14.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−30%MeOHを含むDCM+0.5%NH4OH)によって精製して、表題化合物(3.60g、収率82%)を黄色固体として得た。
LC−MS(方法10−70):Rt2.72分;m/z903.8[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)−ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩(化合物I−14)の調製
LC−MS(方法10−70):Rt2.12分;m/z789.6[M+H]+。
ジベンジル−(4−ヨード−2,5−ジメチルフェニル)アミンの調製
2,5−ジメチル−4−ヨードアニリン(6.44g、26.1mmol)、臭化ベンジル(11.50g、67.24mmol)、および炭酸カリウム(8.20g、59.3mmol)を含むEtOH(100mL)の混合物を、50℃で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣(紫色固体)をDCMと混合し、この混合物を吸引を使用して濾過した。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(9.35g、収率83%)をオイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt3.99分;m/z428.4[M+H]+。
4−ジベンジルアミノ−2,5−ジメチルベンズアルデヒドの調製
窒素下で−15℃のジベンジル−(4−ヨード−2,5−ジメチルフェニル)アミン(9.35g、21.9mmol)を含むトルエン(100mL)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウムを含むヘキサン(1.6M、20.5mL、32.8mmol)をシリンジを介して30分間にわたって滴下した。得られた混合物を−15℃で15分間撹拌し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1.86mL、24.1mmol)を10分間にわたって滴下した。2時間後、塩酸水溶液(1M、46.6mL)およびブライン(30mL)を添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−50%DCMを含むヘキサン)によって精製して、表題化合物(3.60g、収率49%)を透明オイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt3.76分;m/z330.4[M+H]+。
ジベンジル−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,5−ジメチルフェニル]アミンの調製
窒素下の4−ジベンジルアミノ−2,5−ジメチルベンズアルデヒド(3.60g、10.9mmol)を含むトルエン(35.0mL)の撹拌溶液に、1,2−エタンジオール(1.83mL、32.8mmol)およびp−トルエンスルホン酸(451mg、2.62mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。TLC(3:1ヘキサン:EtOAc)は、生成物と出発物質との約50:50混合物を示した。硫酸マグネシウム(1.32g、10.9mmol)を添加し、6時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.19g、収率78%)をオイルとして得た。
(4−アミノ−2,5−ジメチルフェニル)メタノールの調製
ジベンジル−[4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2,5−ジメチルフェニル)アミン(2.00g、5.35mmol)を含むEtOH(14.0mL)およびEtOAc(7.00mL)の撹拌溶液を窒素で3分間フラッシングし、次いで、重炭酸ナトリウム(0.200g、2.38mmol)および活性炭担持パラジウム(10重量%、約50%水;0.800g、0.360mmol)を添加した。反応混合物を水素ガスで3分間フラッシングし、次いで、水素雰囲気下(バルーン)で3時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをMeOH(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−ヒドロキシメチル−2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)プロピル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
5−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}−メチルアミノ)ペンタン酸(1.19g、2.46mmol)、(4−アミノ−2,5−ジメチルフェニル)−メタノール(372mg、2.46mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(858μL、4.93mmol)を含むDCM(18.5mL)の溶液を、室温で30分間撹拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(708mg、3.69mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、この混合物をDCM(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(460mg、収率31%)を黄色オイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.53分;m/z599.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−ホルミル−2,5−ジメチル−フェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
0℃のビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−ヒドロキシメチル−2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(0.460g、0.748mmol)およびジメチルスルホキシド(0.531mL、7.48mmol)を含むDCM(2.58mL)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.7mmol)を添加した。三酸化硫黄−ピリジン複合体(0.357g、2.24mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。水(3mL)を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して表題化合物を含むDCM溶液を得、これを次の反応で直ちに使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt2.44分;m/z613.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]メチル}−2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
前の反応由来のビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−ホルミル−2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(約0.748mmol)を含むDCMの撹拌溶液に、5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン酢酸塩(0.295g、0.748mmol)を含む1:1のMeOH:DCM(3.0mL)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.476g、2.24mmol)を添加し、室温で4時間撹拌し続けた。NaOH水溶液(1M、3mL)およびDCM(3mL)を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−15%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(420mg、収率60%)を黄色固体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.39分;m/z931.6[M+]。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩(化合物I−18)の調製
LC−MS(方法10−90):Rt1.75分;m/z817.8[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ8.30(m), 7.56(m), 7.40(m), 7.06(m), 6.68(d), 5.46(m), 4.35(s), 3.51(m),3.30(m), 3.16(m), 2.94(m), 2.42(m), 2.27(m), 1.97(m), 1.72(m)。
メチル3−メチルアミノベンゾアートの調製
ギ酸(106mL)および無水酢酸(53.0mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。メチル3−アミノベンゾアート(8.50g、56.2mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をTHF(50.0mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。ボランジメチルスルフィド(10.7mL、112mmol)をゆっくり添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物0℃に冷却し、MeOH(10mL)をゆっくり添加した。この混合物を3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt1.25分;m/z166.4[M+H]+。
3−(アクリロイルメチルアミノ)安息香酸メチルエステルの調製
0℃の3−メチルアミノ安息香酸メチルエステル(3.11g、18.8mmol)および重炭酸ナトリウム(3.16g、37.6mmol)を含むDCM(20.0mL)の撹拌混合物に2−プロペノイルクロリド(2.29mL、28.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.12g、収率100%)を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
3−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)安息香酸メチルエステルの調製
3−(アクリロイルメチルアミノ)安息香酸メチルエステル(推定量は約56mmol)およびビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル(16.6g、56.0mmol)を含むEtOH(20.0mL)の撹拌溶液を90℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(13.0g、収率45%)をオフホワイト固体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.30分;m/z516.2[M+H]+。
3−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)安息香酸の調製
3−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオニル}メチルアミノ)安息香酸メチルエステル(6.80g、13.2mmol)および水酸化リチウム(1.58g、65.9mmol)を含むアセトニトリル:水の1:1混合物(25.0mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物のpHを塩酸水溶液(1M)でpH5に調整し、この混合物をDCM(20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(5.80g、収率87%)をオフホワイト粉末として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.15分;m/z502.2[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−クロロカルボニルフェニル)メチル−カルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルの調製
3−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}−メチルアミノ)安息香酸(1.00g、2.00mmol)および塩化チオニル(1.50mL、20.6mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で直ちに使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−フェニルカルバモイル)フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
室温の4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルアミン(0.0826g、0.500mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(348μL、2.00mmol)を含むDCM(2.0mL)の撹拌溶液に、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(3−クロロカルボニルフェニル)メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステル(0.260g、0.500mmol)を含むDCM(1.0mL)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC−MS(方法10−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.41分;m/z649.4[M+H]+。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(345mg、いくらかの溶媒残渣を含む、収率約100%)を褐色オイルとして得た。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)−フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
室温のビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニルカルバモイル)フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(345mg、いくらかの溶媒残渣を含む、約0.500mmol)を含むアセトニトリル(2.00mL)の撹拌溶液に、塩酸水溶液(1N、2.00mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC−MS(方法10−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.45分;m/z605.0[M+H]+)。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−メチル}フェニルカルバモイル)フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−ホルミルフェニルカルバモイル)−フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(151mg、0.250mmol)および5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン酢酸塩(98.6mg、0.250mmol)を含む1:1のMeOH:DCM(2.0mL)の溶液を室温で3時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(159mg、0.750mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC−MS(方法10−90)は生成物が存在することを示した(Rt3.32分;m/z923.6[M+H]+)。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−3−メトキシフェニル)−メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸(化合物I−25)の調製
4−ニトロベンゼンスルホン酸2−(4−ニトロフェニル)エチルエステルの調製
0℃の4−ニトロベンゼンエタノール(3.34g、20.0mmol)およびトリエチレンジアミン(3.36g、30.0mmol)を含むDCM(62.7mL)の撹拌溶液に、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(4.97g、22.43mmol)を5分間にわたって少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物(5.8g、収率82%)を黄色固体として得た。
HPLC(方法2−90):Rt4.23分(214nm)。
5−[(R)−2−{ベンジル−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]アミノ}−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オンの調製
4−ニトロベンゼンスルホン酸2−(4−ニトロフェニル)エチルエステル(3.78g、10.7mmol)、5−[(R)−2−ベンジルアミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(4.620g、8.975mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.59mL、20.6mmol)を含むアセトニトリル(39.2mL)の撹拌溶液を65℃で一晩加熱した。反応混合物の室温への冷却後、EtOAc(20mL)を添加し、この混合物をブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−30%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、表題化合物(3.0g、収率50%)を黄色オイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.94分;m/z664.4[M+H]+。
5−[(R)−2−{[2−(4−アミノフェニル)エチル]ベンジルアミノ}−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オンの調製
5−[(R)−2−{ベンジル−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]アミノ}−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(3.00g、4.52mmol)、鉄(2.52g、45.2mmol)、および塩化鉄(II)四水和物(0.18g、0.90mmol)を含むEtOH(27.3mL)およびAcOH(9.09mL)の混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAc(20mL)で洗浄した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをいかなるさらなる精製も行わずに使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt2.43分;m/z634.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[4−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−アミノ}エチル)フェニルカルバモイル]フェニル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルの調製
5−[(R)−2−{[2−(4−アミノフェニル)エチル]ベンジルアミノ}−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(1.27g、2.00mmol)、3−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)安息香酸(1.00g、2.00mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.286g、2.10mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.697mL、4.00mmol)を含むDCM(5.00mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.575g、3.00mmol)を添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、この混合物をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−10%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(1.74g、収率77%)を黄色固体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.73分;m/z1117.8[M+]。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−{2−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−エチル}フェニルカルバモイル)フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの調製
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[4−(2−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−アミノ}エチル)フェニルカルバモイル]フェニル}メチルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステル(1.74g、1.56mmol)を含むEtOH(12.2mL)およびAcOH(0.122mL)の溶液に、窒素を3分間フラッシングした。炭素担持パラジウム(10%、約50%水、0.18g)を添加し、反応混合物に水素を4分間フラッシングした。混合物を水素雰囲気下(バルーン)で一晩撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0−15%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(1.11g、収率76%)を濃厚な茶色がかった液体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.46分;m/z937.6[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイル)−フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロアセタート(化合物I−34)の調製
LC−MS(方法10−90):Rt1.98分;m/z823.4[M+H]+。
[3−(2−オキソプロピル)フェニル]アセトニトリルの調製
3−ブロモフェニルアセトニトリル(10.0g、51.0mmol)、トリブチルスズメトキシド(17.6mL、61.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(500mg、0.5mmol)、酢酸イソプロペニル(6.74mL、61.2mmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(800mg、2mmol)を含むトルエン(100mL、脱気)の撹拌溶液を、100℃の窒素下で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)を添加した。次いで、フッ化カリウム(10g、200mmol)の水溶液(52mL)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をセライトパッドで濾過した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し(綿栓)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−30%EtOAcを含むヘキサン)によって精製して、表題化合物(6.1g、収率69%)を褐色オイルとして得た。
1H NMR(CD3OD)δ 7.32(t,1H);7.24(d, 1H);7.19(s, 1H);7.16(d, 1H);3.85(s, 2H);3.77(s, 2H);2.14(s, 3H)。
{3−[(R)−2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)プロピル]フェニル}アセトニトリル塩酸塩の調製
[3−(2−オキソプロピル)フェニル]アセトニトリル(2.00g、11.5mmol)および(R)−1−フェニルエチルアミン(1.52mL、11.9mmol)を含むDCM(50.0mL)の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.59g、35.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、10mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって部分精製した。得られた材料をMeOHに溶解し、塩化アセチル(0.5mL)を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(15mL)に溶解した。ジイソプロピルエーテル(30mL)をゆっくり添加して溶液の上部に第2の層を形成させた。室温での静置後、表題化合物(2.0g、収率55%)が沈殿し、これを濾過によって回収した。
1H NMR(CD3OD)δ 7.53-7.51(m,5H);7.32(t, 1H);7.24(t, 1H);7.10(s, 1H);7.05(d, 1H);4.64-4.59(m,1H);3.21-3.16(m, 2H);1.70(d, 3H);1.17(d, 3H)。
{(R)−2−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−1−メチルエチル}−((R)−1−フェニルエチル)アミンの調製
0℃の{3−[(R)−2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)プロピル]フェニル}−アセトニトリル塩酸塩(2.00g、6.35mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(4.27g、18.0mmol)を含むMeOH(40.0mL)の撹拌溶液に、ナトリウムテトラヒドロボラート(2.72g、71.8mmol)を少しずつ添加した(反応は発熱性であった)。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、濃塩酸水溶液を添加し、形成された固体が破壊されるまで撹拌し続けた。次いで、混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M)の添加によって塩基性にした。この混合物を濾過し、濾液をDCM(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt0.938分;m/z283.6[M+H]+。
(2−{3−[(R)−2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
{(R)−2−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−1−メチルエチル}−((R)−1−フェニルエチル)アミン(約6.35mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.41g、6.46mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.62mmol)を含むDCM(20.0mL)の溶液を室温で約72時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、得られた混合物をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(1.24g、収率51%、2工程)を無色オイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.42分;m/z383.2[M+H]+。
{2−[3−((R)−2−アミノプロピル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
(2−{3−[(R)−2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)プロピル]フェニル}エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.54g、4.02mmol)、炭素担持水酸化パラジウム(10重量%、約50%水、2.24g、0.805mmol)、およびギ酸アンモニウム(1.27g、20.1mmol)を含むEtOH(50.0mL)の撹拌溶液を段階的に50℃に加熱し、次いで、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt1.91分;m/z279.4[M+H]+。
[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]プロピル}フェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(3.14g、6.43mmol)、{2−[3−((R)−2−アミノプロピル)−フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.79g、6.43mmol)、およびトリエチルアミン(1.08mL、7.72mmol)を含むDMF(21.0mL)の撹拌溶液を、80℃で15時間マイクロ波で処理した(300ワット)。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、得られた混合物をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(2.8g、収率63%)をオフホワイト固体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.97分;m/z686.4[M+H]+。
5−[(R)−2−{(R)−2−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−1−メチルエチルアミノ}−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オンの調製
[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]プロピル}フェニル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.8g)を含む20%トリフルオロ酢酸を含むDCMの溶液を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してTFAを中和し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物得、これをさらに精製することなく使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt1.91分;m/z586.4[M+H]+。
メチル(4−ホルミルアミノフェニル)アセタートの調製
無水酢酸(14.3mL、151mmol)およびギ酸(22.8mL、605mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。メチル(4−アミノフェニル)アセタート(5.00g、30.3mmol)を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、得られた混合物をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(4.31g)を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt1.57分;m/z194.4[M+H]+。
メチル(4−メチルアミノフェニル)アセタートの調製
0℃のメチル(4−ホルミルアミノフェニル)アセタート(4.31g)を含むTHF(20.0mL)の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド(8.61mL、90.8mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで0℃に冷却した。MeOH(15mL)を慎重に添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物(4.0g、収率73%、2工程)を透明オイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt0.67分;m/z180.2[M+H]+。
[4−(アクリロイルメチルアミノ)フェニル]酢酸メチルエステルの調製
0℃のメチル(4−メチルアミノフェニル)アセタート(4.00g、22.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.78mL、44.6mmol)を含むDCM(20.0mL)の溶液に、2−プロペノイルクロリド(2.18mL、26.8mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20.0mL)を添加した。この混合物をDCM(10mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt2.20分;m/z234.0[M+H]+。
[4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}−メチルアミノ)フェニル]酢酸メチルエステルの調製
[4−(アクリロイルメチルアミノ)フェニル]酢酸メチルエステル(約22.3mmol)およびビフェニル−2−イルカルバミン酸ピペリジン−4−イルエステル(6.61g、22.3mmol)を含むEtOH(15.0mL)の撹拌溶液を、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(8.41g、収率71%、2工程)を褐色の粘着性固体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.36分;m/z530.6[M+H]+。
[4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}−メチルアミノ)フェニル]酢酸の調製
[4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]−プロピオニル}メチルアミノ)フェニル]酢酸メチルエステル(8.00g、15.1mmol)および水酸化リチウム(1.81g、75.5mmol)を含むアセトニトリル(20.0mL)および水(20.0mL)の撹拌溶液を60℃で3時間加熱した。反応混合物のpHを、塩酸水溶液(1M)でpH5に調整し、混合物をDCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−20%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(6.7g、収率86%)をオフホワイト固体として得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.17分;m/z516.4[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)エチルカルバモイル]メチル}フェニル)−メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルの調製
5−[(R)−2−{(R)−2−[3−(2−アミノエチル)フェニル]−1−メチルエチルアミノ}−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(0.586g、1.00mmol)、[4−({3−[4−(ビフェニル−2−イルカルバモイルオキシ)ピペリジン−1−イル]プロピオニル}メチルアミノ)−フェニル]酢酸(0.516g、1.00mmol)、Wang樹脂担持2−クロロピリジウムトリフラート(ポリマー支持向山試薬)(1.19mmol/g ローディング;1.68g、2.00mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(522μL、3.00mmol)を含むDCM(5.00mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0−5%MeOHを含むDCM)によって精製して、表題化合物(412mg、収率38%)をオフホワイトオイルとして得た。
LC−MS(方法10−90):Rt2.65分;m/z1083.8[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−プロピル}フェニル)エチルカルバモイル]メチル}−フェニル)メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルの調製
乾燥窒素を、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチルアミノ]プロピル}フェニル)エチルカルバモイル]−メチル}フェニル)メチルカルバモイル]エチル}−ピペリジン−4−イルエステル(0.704g、0.650mmol)を含むEtOH(5.00mL)の撹拌溶液に3分間バブリングし、次いで、炭素担持パラジウム(10重量%、約50%水;0.289g、0.130mmol)を添加した。水素を反応混合物に3分間バブリングし、次いで、混合物を水素(バルーン)雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
LC−MS(方法10−90):Rt2.49分;m/z994.0[M+H]+。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)−エチルカルバモイル]メチル}フェニル)メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルジトリフルオロ酢酸塩(化合物I−86)の調製
LC−MS(方法10−90):Rt1.78分;m/z879.8[M+H]+。
実施例A
ヒトM1、M2、M3、およびM4ムスカリン受容体を発現する細胞由来の細胞培養および膜調製
クローン化したヒトhM1、hM2、hM3、およびhM4ムスカリン受容体サブタイプをそれぞれ安定に発現するCHO細胞株を、10%FBSおよび250μg/mLジェネテシンを補足したハムのF−12培地中でコンフルエンシー付近まで成長させた。細胞を5%CO2で37℃のインキュベーター中で成長させ、2mM EDTAを含むdPBSを使用してリフトした。細胞を650×gで5分間の遠心分離で回収し、細胞ペレットを−80℃で冷凍保存するか、使用直前に膜を調製した。
ムスカリン受容体についての放射性リガンド結合アッセイ
クローン化ムスカリン受容体についての放射性リガンド結合アッセイを、96ウェルマイクロタイタープレート中で総アッセイ体積100μLにて行った。hM1、hM2、hM3、hM4、またはhM5ムスカリンサブタイプのいずれかを安定に発現するCHO細胞膜を、アッセイ緩衝液で以下の特異的な標的タンパク質濃度(μg/ウェル)に希釈した:hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg(類似のシグナル(cpm)を得るため)。膜を、アッセイプレートへの添加前にPolytron組織粉砕機を使用して短時間(10秒間)ホモジナイズした。
ヒトβ1、β2、またはβ3アドレナリン作動性受容体を発現する細胞由来の細胞培養および膜調製
クローン化したヒトβ1およびβ2アドレナリン作動性受容体を安定に発現するヒト胚腎臓(HEK−293)細胞株またはクローン化したヒトβ3アドレナリン作動性受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を、500μg/mLジェネテシンの存在下で10%FBSを有するDMEM培地またはハムF−12培地中でコンフルエンシー付近まで成長させた。細胞単層を、2mM EDTAを含むPBSでリフトした。細胞を、1,000rpmでの遠心分離によってペレット化し、細胞ペレットを−80℃で冷凍保存するか、使用するために膜を直ちに調製した。
アドレナリン作動性受容体アゴニストの潜在性を決定するためのアッセイ
cAMPアッセイを、製造者の説明書にしたがって、[125I]−cAMP(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を用いたFlashplateアデニリルシクラーゼ活性化アッセイシステムを使用した放射免疫アッセイ形式にて行った。このアッセイのために、クローン化したヒトβ1またはβ2受容体を安定に発現するHEK−293細胞株を、10%FBSおよびジェネテシン(500μg/mL)を補足したDMEM中でコンフルエンシー付近まで成長させたか、クローン化したヒトβ3アドレナリン作動性受容体を安定に発現するCHO−K1細胞株を、10%FBSおよびジェネテシン(250μg/mL)を補足したハムF−12培地中でコンフルエンシー付近まで成長させた。細胞をPBSでリンスし、2mM EDTAまたはトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を含むdPBS(ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、CaCl2およびMgCl2なし)中で分離した。コールター細胞カウンターでの細胞の計数後、細胞を1,000rpmでの遠心分離によってペレット化し、室温に予め加温したIBMX(PerkinElmerキット)を含む刺激緩衝液で1.6×106〜2.8×106細胞/mLの濃度に再懸濁した。約40,000〜80,000細胞/ウェルをこのアッセイで使用した。試験化合物(10mMを含むDMSO)を、Beckman Biomek−2000において0.1%BSAを含むPBSで希釈し、100μM〜1pMの範囲の11種の異なる濃度で試験した。反応物を37℃で10分間インキュベートし、[125I]−cAMPを含む100μLの冷検出緩衝液(NEN SMP004,PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)の添加によって反応停止させた。cAMPの産生量(pmol/ウェル)を、製造者のユーザーマニュアルに記載のように、サンプルおよびcAMP標準について認められた数に基づいて計算した。
アイントフォーフェンアッセイ
このアッセイは、試験化合物がラットにおけるメタコリン(MCh)誘導性気管支狭窄に対して気管支保護を示す能力を測定する。
Claims (35)
- 式I:
Yは式(a):
Yは、−CH2−(CR5R6)e−基に対してフェニレン環の3位または4位で結合し、
Xは−C(O)NH−および−NHC(O)−から選択され、
Ar1はフェン−1,3−イレンおよびフェン−1,4−イレンから選択され、該フェニレン基は、非置換であるか、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、およびハロから独立して選択される1〜3個の置換基に置換され、
各R1は、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、ヒドロキシル、およびハロから独立して選択され、
各R2は、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、およびハロから独立して選択され、
各R3は、C1〜3アルキルから独立して選択されるか、2個のR3基が連結してC1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、またはオキシラン−2,3−ジイルを形成し、
各R4は、C1〜3アルキル、−O−(C1〜3アルキル)、およびハロから独立して選択され、
R5は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
R6は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
RaはC1〜6アルキルから選択され、
aは0、1、2、または3であり、
bは0、1、2、または3であり、
cは0、1、2、3、または4であり、
dは0、1、2、または3であり、
eは0または1であり、
nは0または1であり、
pは0、1、2、3、4、5、または6であり、但し、nが0である場合、pは1、2、3、4、5、または6であり、
qは0、1、2、3、4、5、または6である)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Yは−(CH2)p−X−である、請求項1に記載の化合物。
- Yは−(CH2)p−X−(CH2)q−である、請求項1に記載の化合物。
- Yは−Ar1−(CH2)p−X−(CH2)q−である、請求項1に記載の化合物。
- Yは−Ar1−X−である、請求項1に記載の化合物。
- R5は水素またはメチルであり、R6は水素である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- Raはメチルである、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- a、b、およびcは0である、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- 式II:
- 各R4は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Raはメチルであり、
dは0、1、または2であり、
pは3または4である、請求項10に記載の化合物。 - 各R4は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
Raはメチルであり、
dは0、1、または2であり、
pは4である、請求項10に記載の化合物。 - 式III:
- R5はメチルであり、
Raはメチルであり、
pは3または4であり、
qは1である、請求項13に記載の化合物。 - 式IV:
- R4は、メチル、メトキシ、およびフルオロから選択され、
R5は水素またはメチルであり、
Raはメチルであり、
dは0または1であり、
pは1であり、
qは1または2である、請求項15に記載の化合物。 - 式V:
- 各R4は、メチル、メトキシ、クロロ、およびフルオロから独立して選択され、
R5は水素またはメチルであり、
Raはメチルであり、
dは0、1、または2である、請求項17に記載の化合物。 - ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−({3−[2−(3−{(S)−2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]−プロピル}メチルカルバモイル)−エチル]ピペリジン−4−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニルカルバモイル)−ブチル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−2,5−ジメチルフェニルカルバモイル)ブチル]メチルカルバモイル}エチル)−ピペリジン−4−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[3−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェニルカルバモイル)フェニル]メチルカルバモイル}エチル)ピペリジン−4−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−{2−[(4−{[2−(3−{(R)−2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)エチルカルバモイル]メチル}フェニル)−メチルカルバモイル]エチル}ピペリジン−4−イルエステルまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- さらなる治療薬を含む、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記治療薬がステロイド系抗炎症薬またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記ステロイド系抗炎症薬がコルチコステロイドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 治療で用いる請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺障害の処置で用いる請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬物の製造のための請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肺障害の処置のための薬物の製造のための請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記肺障害が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項29または31に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製のための中間化合物であって、該中間化合物は、式3a:
RxおよびRyは、C1〜4アルキル、フェニル、および−C1〜4アルキル−(フェニル)から独立して選択され、
Rzは、C1〜4アルキル、フェニル、−C1〜4アルキル−(フェニル)、および−O−(C1〜4アルキル)から選択される)
を有する、中間化合物またはその塩。 - RxおよびRyはメチルであり、Rzはtert−ブチルである、請求項33に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の調製プロセスであって、該プロセスは、式3a:
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