JP2002517457A - β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト - Google Patents

β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト

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JP2002517457A
JP2002517457A JP2000553099A JP2000553099A JP2002517457A JP 2002517457 A JP2002517457 A JP 2002517457A JP 2000553099 A JP2000553099 A JP 2000553099A JP 2000553099 A JP2000553099 A JP 2000553099A JP 2002517457 A JP2002517457 A JP 2002517457A
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ジョン エイチ． グリフィン，
エドマンド ジェイ． モーラン，
ショク−キ チョイ，
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アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニストであり、喘息、気管支炎のような呼吸器疾患の処置および予防に有用である多結合化合物に関する。これらはまた、神経系傷害および早期分娩の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９８年６月８日に出願された米国特許出願第６０／０８８，４
６６号；および１９９８年７月１５日に出願された米国特許出願第６０／０９２
，９３８号の利益を主張し；これらの開示は、本明細書中でそれらの全体が参考
として援用される。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである新規な多結合
化合物（薬剤）、およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。従って
、本発明の多結合化合物および薬学的な組成物は、喘息および慢性気管支炎のよ
うな呼吸器疾患の処置および予防に有用である。これらはまた、神経系傷害およ
び早期分娩の処置において有用である。
【０００３】 （参考文献） 次の刊行物は、上付き数字として本願に引用される：
【０００４】
【数１】 上記の刊行物の全ては、各個々の刊行物がその全体が参考として援用されるこ
とを詳細におよび独立して示されるように、同じ程度に、それら全体が本明細書
中に参考として援用される。
【０００５】 （技術状況） レセプターとは、１個以上のリガンドと可逆的に複合体化する１個以上の結合
ドメインを備える生物学的な構造であって、ここで、この複合体化は生物学的な
因果関係を有する。レセプターは、完全に細胞の外部（細胞外のレセプター）、
細胞膜の中（しかし、レセプターの部分を細胞外部の環境および細胞質ゾルに向
けている）、または完全に細胞の中（細胞内のレセプター）に存在し得る。これ
らはまた、細胞と独立して機能し得る（例えば、血餅形成）。細胞膜中のレセプ
ターは、細胞を、その境界の外部の空間と連絡（すなわち、シグナル伝達）させ
、そして細胞の内側および外側への分子およびイオンの輸送において機能させる
。
【０００６】 リガンドは、特異的なレセプターまたはレセプターのファミリーに対する結合
パートナーである。リガンドは、レセプターに対する内因性のリガンドであるか
、またはその代わりに、薬剤、薬剤候補、もしくは薬理学的手段のようなレセプ
ターに対する合成リガンドであり得る。
【０００７】 ７回膜貫通タンパク質（ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ）（７−ＴＭ）のスーパーファミリーはまた、Ｇ−タンパク質結合（ｃｏ
ｕｐｌｅｄ）レセプター（ＧＰＣＲ）と呼ばれており、膜結合レセプターのうち
最も重要な分類の一つを表し、これは、細胞の境界の外部に生じる変化を細胞の
内部に連絡し、適切な場合に、細胞応答を誘発する。このＧ−タンパク質は、活
性化された場合、陽性および陰性の両方で、幅広い範囲の下流の効果器系（例え
ば、イオンチャンネル、タンパク質キナーゼカスケード、転写、接着タンパク質
の遊出など）に影響を及ぼす。
【０００８】 アドレナリン作動性レセプター（ＡＲ）は、Ｇ−タンパク質結合レセプターの
メンバーであり、これは、以下の３つのレセプターサブタイプ：α１（A,B,D）
、α２（A,B,C）およびβ（1,2,3）のファミリーからなる1-5。これらのレセプ
ターは、哺乳動物の種々の系および器官の組織中で発現し、そしてこれらのαお
よびβレセプターの比率は組織に依存する。例えば、気管支平滑筋の組織は、大
部分β２−ＡＲを発現し、一方、皮膚の血管の組織はほとんどα−ＡＲサイブタ
イプを含む。
【０００９】 β２−ＡＲサブタイプが、喘息6、慢性気管支炎のような呼吸器疾患、神経系
傷害および早期分娩8に関与していることが確立されている。最近、多数の薬物
、例えば、β２−ＡＲアゴニスト活性を有するアルブテロール、ホルモテロール
、イソプレノロールまたはサルメテロールが、喘息を処置するために使用されて
いる。しかしながら、これらの薬物は、それらが、非選択的であるために有害な
副作用（例えば、筋肉の震顫、頻脈、動悸および不穏6）を引き起こすか、ある
いは短い作用の持続時間および／または遅い作用の発現時間を有するため、限定
された有用性を有する7。従って、速く作用し、そして増加した効力および／ま
たはより長い作用の持続時間を有するβ２選択的ＡＲアゴニストのための必要性
が存在する。
【００１０】 本発明の多結合化合物は、この必要性を満たす。
【００１１】 （発明の要旨） 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターのアゴニストである新規な多結
合化合物（薬剤）に関し、従って喘息および慢性気管支炎のような呼吸器疾患の
処置ならびに予防に有用である。これらはまた、神経系傷害および早期分娩の処
置に有用である。
【００１２】 従って、この組成物の１つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） の多結合化合物、（ここで、 ｐは２〜１０の整数であり； ｑは１〜２０の整数であり； Ｌはリガンドである、ここで： これらのリガンドＬの１つは、以下の式（ａ）：
【００１３】
【化８】 の化合物から選択され、ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ａｒ1およびＡｒ2 の置換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに連結し； Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、ま
たはＲ1は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルか
らなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、リガンドをリンカーに連結
する共有結合であり；そして 他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）： −Ｑ−Ａｒ2 （ｂ） の化合物から選択され、ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
およびヘテロシクリルからなる群から選択され； Ｑは、共有結合であるか、または置換アルキレン基であり、ここで該置換アル
キレン基中の１個以上の炭素原子が、−ＮＲa−であり、（ここで、Ｒaは、水素
、アルキル、アシル、もしくはリガンドをリンカーに結合させる共有結合）、−
Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数）、−ＣＯ−、ＰＲb−（ここ
で、Ｒbは、アルキル）、−Ｐ（Ｏ）2−、および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択さ
れる置換基によって必要に応じて置換され、そしてリガンドをリンカーに結合し
； 式（Ｉ）の多結合化合物における各々のリンカーＸは独立して、以下の式： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− を有し、ここで： ｍは、０〜２０の整数であり； 各々別個に存在するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ
）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合から
なる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りであり； 各々別個に存在するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換
アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレ
ン、または共有結合； 各々別個に存在するＹaは、以下からなる群から選択され：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ
）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−
、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）nＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−
Ｓ（Ｏ）n−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個
に存在するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、ア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置
換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式、ただしＸa、Ｘbおよび
Ｚは、同時に共有結合ではない）、 ならびに、その薬学的に受容可能な塩、 ただし： （ｉ）Ｑが２−ヒドロキシエチルアミノ基である場合、該リンカーは、アルキレ
ン、または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ではなく；そして （ｉｉ）Ｑ、Ｘa、およびＸbが、共有結合である場合、Ｚは、アルキレンではな
い、 を提供する。
【００１４】 好ましくは、ｑは、本発明の多結合化合物におけるｐより小さい。
【００１５】 別の局面において、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する： 薬学的に受容可能なキャリア、ならびに以下の式（Ｉ）： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） の有効量の多結合化合物、（ここで： ｐは２〜１０の整数であり； ｑは１〜２０の整数であり； Ｌはリガンドである、ここで： これらのリガンドＬの１つは、以下の式（ａ）の化合物であり：
【００１６】
【化９】 ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ａｒ1およびＡｒ2 の置換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに連結し； Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、ま
たはＲ1は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルか
らなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、リガンドをリンカーへ連結
する共有結合であり；そして 他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され； −Ｑ−Ａｒ2 （ｂ） ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
およびヘテロシクリルからなる群から選択され； Ｑは、共有結合であるか、または置換アルキレン基であり、ここで置換アルキ
レン基中の１個以上の炭素原子が、−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素、アルキル
、アシル、もしくはリガンドをリンカーに結合させる共有結合）、−Ｏ−、−Ｓ
（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数）、−ＣＯ−、ＰＲb−（ここで、Ｒbは
、アルキル）、−Ｐ（Ｏ）2−、および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換
基によって必要に応じて置換され、そしてリガンドをリンカーに結合させ； 式（Ｉ）の多結合化合物における各々のリンカーＸは独立して、以下の式を有
する： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− ここで、 ｍは、０〜２０の整数であり； 各々別個に存在するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）
、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からな
る群から選択され、ここでＲは以下に規定される通りであり； 各々別個に存在するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換
アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレ
ン、または共有結合； 各々別個に存在するＹaは、以下からなる群から選択され：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ
）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−
、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）nＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−
Ｓ（Ｏ）n−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個
に存在するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、ア
ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置
換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、ただしＸa、Ｘbお
よびＺは、同時に共有結合ではない）、 ならびに、その薬学的に受容可能な塩、 ただし： （ｉ）Ｑが２−ヒドロキシエチルアミノ基である場合、該リンカーは、アルキレ
ン、または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ではなく；そして （ｉｉ）Ｑ、Ｘa、およびＸbが、共有結合である場合、Ｚは、アルキレンではな
い。
【００１７】 さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物においてβ２アドレナリン作動
性レセプターによって媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、上
記哺乳動物に対して、以下を含有する治療的に有効量の薬学的組成物を投与する
工程を包含する： 薬学的に受容可能なキャリア、ならびに以下の式（Ｉ）： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） の多結合化合物、（ここで： ｐは２〜１０の整数であり； ｑは１〜２０の整数であり； Ｌはリガンドであり、ここで： これらのリガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物であり：
【００１８】
【化１０】 ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ａｒ1およびＡｒ2 の置換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに連結し； Ｒ1は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、ま
たはＲ1は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群か
ら独立して選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、リガンドをリンカーへ連結す
る共有結合であり；そして 他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され； −Ｑ−Ａｒ2 （ｂ） ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
およびヘテロシクリルからなる群から選択され； Ｑは、共有結合であるか、または置換アルキレン基であり、ここで置換アルキ
レン基中の１個以上の炭素原子が、−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素、アルキル
、アシル、もしくはリガンドをリンカーに結合させる共有結合）、−Ｏ−、−Ｓ
（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数）、−ＣＯ−、ＰＲb−（ここで、Ｒbは
、アルキル）、−Ｐ（Ｏ）2−、および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換
基によって必要に応じて置換され、そしてリガンドをリンカーに結合させ； 式（Ｉ）の多結合化合物において各々のリンカーＸは独立して、以下の式を有
する： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− ここで、 ｍは、０〜２０の整数であり； 各々別個に存在するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）
、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からな
る群から選択され、ここでＲは以下に規定される通りである； 各々別個に存在するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換
アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレ
ン、または共有結合； 各々別個に存在するＹaは、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｃ（
Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（
Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−
ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’
−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）nＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’
−Ｓ（Ｏ）n−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別
個に存在するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、
アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、
置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換
アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環であり、ただしＸa、Ｘb およびＺは、同時に共有結合ではない）、 ならびに、その薬学的に受容可能な塩、 ただし： （ｉ）Ｑが２−ヒドロキシエチルアミノ基である場合、該リンカーは、アルキレ
ン、または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ではなく；そして （ｉｉ）Ｑ、Ｘa、およびＸbが、共有結合である場合、Ｚは、アルキレンではな
い。
【００１９】 さらに別の局面において、本発明は、多量体化合物がβ２アドレナリン作動性
レセプターに対して多結合特性を有する候補である、多様な多量体化合物の大き
なライブラリを生成するための一般的合成方法に関する。本発明によって提供さ
れる多様な多量体化合物のライブラリは、多量体化合物のライブラリを提供する
ために、リンカー（単数または複数）とリガンド（単数または複数）とを合わせ
ることで、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドの各々は、共有結合
を可能とする相補的な官能基を有する。好ましくは、このリンカーのライブラリ
は、原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび堅さ、親水性または
疎水性、両親媒性、酸性度、塩基性度、ならびに分極のような多様な特性を有す
るように選択される。好ましくは、リガンドのライブラリは、同じリガンド上に
多様な結合点、さもなければ同じリガンドの同じ部位に異なる官能基、などを有
するように選択される。
【００２０】 本発明はまた、多量体化合物がβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多
結合特性を有する候補である、多様な多量体化合物のライブラリに関する。これ
らのライブラリは、上記の方法によって調製され、そして、どのような分子の制
約が、レセプターを標的とするリガンドまたはリガンドのクラスに、多結合特性
を与えるかの迅速でかつ効率的な評価を可能とする。
【００２１】 従って、本発明の１つの局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプ
ターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に
関し、この方法は、以下の（ａ）〜（ｄ）を包含する： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまた
はリガンド混合物を同定する工程； （ｂ）ライブラリーにおける各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応
性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リン
カーのライブラリーを同定する工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）において同定されたリガンドまたは
リガンドの混合物を、相補的な官能基が反応してリンカーと少なくとも２つのリ
ガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカ
ーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリ
ーを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）において生成した多量体リガンド化合物をアッセイして、β
２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化
合物を同定する工程。
【００２２】 本発明の方法の別の局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプター
に対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し
、この方法は以下の（ａ）〜（ｄ）を包含する： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのラ
イブラリーを同定する工程； （ｂ）各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補
的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカーの
混合物を同定する工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）において同定されたリガンドのライ
ブラリーを、相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガン
ドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカーま
たはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブ
ラリーを調製する工程；および （ｄ）上記（ｃ）において生成した多量体リガンド化合物をアッセイして、β
２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化
合物を同定する工程。
【００２３】 多量体リガンド化合物ライブラリーの調製は、２化学量論当量以上の（ａ）に
おいて同定されたリガンドと（ｂ）において同定されたリンカーとの逐次的また
は同時組み合わせのいずれかにより達成される。逐次的添加は、異なるリガンド
の混合物が使用されてヘテロ２量体または多量体化合物が調製されるのを保証す
る場合に好ましい。リガンドの同時添加は、調製される多量体化合物の少なくと
も一部分がホモ多量体化合物である場合に生じる。
【００２４】 （ｄ）に列記されたアッセイプロトコールは、上記（ｃ）で生成した多量体リ
ガンド化合物ライブラリーにおいて実施され得るか、または好ましくは、ライブ
ラリーの各メンバーは分取用液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）に
より単離される。
【００２５】 本発明の組成物の１つの局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプ
ターに対して多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、
このライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）を包含する方法により調製される： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまた
はリガンドの混合物を同定する工程； （ｂ）ライブラリーにおける各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応
性官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカ
ーのライブラリーを同定する工程；および （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）において同定されたリガンドまたは
リガンドの混合物を、相補的な官能基が反応してリンカーと少なくとも２つのリ
ガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカ
ーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリ
ーを調製する工程。
【００２６】 本発明の組成物の別の局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプタ
ーに対して多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、こ
のライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）を包含する方法により調製される： （ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのラ
イブラリーを同定する工程； （ｂ）各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補
的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、リンカーまたはリンカーの混
合物を同定する工程；および （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）において同定されたリガンドのライ
ブラリーを、相補的な官能基が反応してリンカーと少なくとも２つのリガンドと
の間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカーまたは
リンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリ
ーを調製する工程。
【００２７】 好ましい実施態様では、本発明の方法またはライブラリーの局面のいずれかで
使用されるリンカーのライブラリーは、以下からなる群から選択される：可撓性
リンカー、堅いリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリ
のリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極のリンカー、ならびに
両親媒性リンカー。例えば、１つの実施態様において、リンカーのライブラリー
において各々のリンカーは、異なる鎖長および／または異なる相補的反応性基を
有するリンカーを含み得る。このようなリンカーの長さは好ましくは、約２〜１
００Åの範囲であり得る。
【００２８】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記多
量体リガンド化合物上の上記リガンドの配向の範囲を提供するためにリガンド上
の異なる部位で反応性官能基を有するように選択される。このような反応性官能
基には、例として、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボキシルエステル、
アミン、ハロゲン化物、イソシアネート、ビニル不飽和物、ケトン、アルデヒド
、チオール、アルコール、無水物、およびそれらの前駆体が挙げられる。当然、
リガンド上の反応性官能基は、共有結合がリンカーとリガンドとの間で形成され
得るように、リンカー上の少なくとも１つの反応性基に対して相補的であるよう
に選択されると理解される。
【００２９】 他の実施態様では、多量体リガンド化合物は、ホモマー（すなわち、リガンド
の各々は同一であるが、異なる位置で結合され得る）またはヘテロダイマー（す
なわち、リガンドの少なくとも１つは、他のリガンドと異なる）である。
【００３０】 本明細書中に記載されるコンビナトリアル方法に加えて、本発明は、どのよう
な分子の制約が、レセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラス
に多結合特性を付与するかを合理的に評価するための反復プロセスを提供する。
詳細には、本発明の局面は、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合
特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、
以下の（ａ）〜（ｇ）を包含する： （ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復を調製する工程であっ
て、これは、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量のリガンドまた
はリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることによ
り調製され、ここで、リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応
性官能基を含有し、そして該リンカーまたはリンカーの混合物は、リガンドの少
なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの
官能基を含有し、ここで、この接触は、相補的な官能基が反応してリンカーと少
なくとも２つのリガンドとの間で共有結合を形成する条件下で実施される、工程
； （ｂ）多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復をアッセイして、任意
の上記多量体化合物が、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性
を有するかどうかを評価する工程； （ｃ）β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する少なく
とも１つの多量体化合物が検出されるまで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセス
を繰り返す工程； （ｄ）どのような分子の制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第一反復で見出
された多量体化合物（単数または複数）に、β２アドレナリン作動性レセプター
に対する多結合特性を与えるかを評価する工程； （ｅ）上記第一反復で検出された多量体化合物（単数または複数）に多結合特
性を与える特定の分子の制約を作成する、多量体化合物の第二コレクションまた
は第二反復を生成する工程； （ｆ）どのような分子の制約が、上記（ｅ）に記載の第二コレクションまたは
第二反復で検出された多量体化合物（単数または複数）に、増加した多結合特性
を与えたかを評価する工程； （ｇ）必要に応じて工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、上記分子の制約を
さらに作成する工程。
【００３１】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、なおさらに好ましくは３〜５０回、そしてなおさらに好ましくは少な
くとも５〜５０回繰り返される。
【００３２】 （発明の詳細な説明） （定義） 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである多結合化合物
、このような化合物を含む薬学的組成物、および哺乳動物のβ２アドレナリン作
動性レセプターによって媒介される疾患を処置する方法に関する。このような化
合物、組成物または方法を議論する場合、以下の用語は、他に指示しない限り、
以下の意味を有する。任意の定義されない用語は、それらの技術分野で認められ
た意味を有する。
【００３３】 用語「アルキル」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは
１〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、モ
ノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のことをいう。この用語は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基により例示される。
【００３４】 用語「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基
を有する、上記に定義したアルキル基のことをいい、これらの置換基は、アルコ
キシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置
換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシ
ルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシク
ロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリー
ルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロ
オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−
ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−
アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロ
アリールからなる群から選択される。この用語は、ヒドロキシメチル、ヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−
メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−スルホンアミドエチル
、２−カルボキシエチルなどの基により例示される。
【００３５】 用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、さらに好ましく
は１〜１０個の炭素原子、およびなおさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有
する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルのことをいう。この用語
は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体
（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などのような
基により例示される。
【００３６】 用語「置換アルキレン」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置換
基、および好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義したアルキレン基
のことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシ
ルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールお
よび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、ア
ルキレン基上の２個の置換基が縮合して、アルキレン基に縮合した１個以上のシ
クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル
、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を形成する基が挙げられる。好
ましくは、このような縮合基は、１〜３個の縮合環構造を含む。
【００３７】 用語「アルカリール」または「アラルキル」とは、−アルキレン−アリールお
よび−置換アルキレン−アリール基のことをいい、ここでアルキレン、置換アル
キレンおよびアリールは、本明細書中で定義した通りである。このようなアルカ
リール基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。
【００３８】 用語「アルコキシ」は、以下の基のことをいう：アルキル−Ｏ−、アルケニル
−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−
Ｏ−（ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、お
よびアルキニルは本明細書で定義される通りである）。好ましいアルコキシ基は
、アルキル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキ
シなど。
【００３９】 用語「置換アルコキシ」は、以下の基のことをいう：置換アルキル−Ｏ−、置
換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−
、および置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換
シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義
される通りである）。
【００４０】 用語「アルケニル」は、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカル
を示し、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素
原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくと
も１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。好ましいアルケニ
ル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロぺニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2
）、イソ−プロぺニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００４１】 用語「置換アルケニル」は、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換
基、好ましくは１〜３個の置換基を有する以上で定義したアルケニル基を表す：
アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミ
ノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、ア
ジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテ
ロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、
アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロ
シクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘ
テロアリール。
【００４２】 用語「アルケニレン」とは、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカ
ルを示し、好ましくは２〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭
素原子、なおさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１
部位、好ましくは１〜６部位のビニル不飽和の部位を有する。この用語は、エテ
ニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などのような基により例示される。
【００４３】 用語「置換アルケニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置
換基を有する、上記に定義したアルケニレン基のことをいい、これらの置換基は
以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト
、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオ
ヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシ
アミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール
、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−Ｓ
Ｏ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケ
ニレン基には、アルケニレン基上の２個の置換基が縮合して、アルケニレン基に
縮合した１個以上のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を形成す
る基が挙げられる。
【００４４】 用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、さらに好ましく
は２〜２０個の炭素原子、なおさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そ
して少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽和
を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルのことをいう。好ましいアルキニル基
には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げ
られる。
【００４５】 用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換
基を有する、上記に定義したアルキニル基のことをいい、これらの置換基は、以
下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、
チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘ
テロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、
−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ 2 −アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００４６】 用語「アルキニレン」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、さらに好まし
くは２〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、
そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽
和を有する、不飽和炭化水素のジラジカルのことをいう。好ましいアルキニレン
基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）など
が挙げられる。
【００４７】 用語「置換アルキニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置
換基を有する、上記に定義したアルキニレン基のことをいい、これらの置換基は
、以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、
アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシ
ルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケ
ト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チ
オヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ
、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリー
ル、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００４８】 用語「アシル」は、以下の基のことをいう：ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ
）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−
Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、
シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール
−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（こ
こで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アレケニル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、
ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義される通りである）。
【００４９】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを
表し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロ環式であるか、または、両方のＲ基が結合し、ヘテロ環
式基（例えば、モルホリノ）を形成する（ここで、アルキル、置換アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義される通りで
ある）。
【００５０】 用語「スルホニルアミノ」とは、基−ＮＲＳＯ2Ｒaのことをいい、ここで、Ｒ
は水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり
、そしてＲaはアルキル、置換アルキル、アミノまたは置換アミノである（ここ
で、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換アミノ
は本明細書中で定義された通りである）。
【００５１】 用語「アミノアシル」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒのことをいい、ここで、各Ｒ
は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ここ
で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロ
アリールおよびヘテロ環式は本明細書中で定義された通りである）。
【００５２】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−
ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ここで、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書
中で定義される通りである）。
【００５３】 用語「アシルオキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およ
びヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本
明細書中で定義される通りである）。
【００５４】 用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示し
、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリ
ル）を有する。アリール基は、必要に応じて、ヘテロ環式またはシクロアルキル
基に縮合され得る。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられ
る。アリール置換基に関する定義によって、他に制約されなければ、このような
アリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換
基で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキ
シ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、
置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル
、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アル
カリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロ環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオ
キシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−
ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリ
ール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換
基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およ
びチオアルコキシが挙げられる。
【００５５】 用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を示し、ここで、アリール基は
以上で定義された通りであって、必要に応じて置換アリール基（これらも、以上
で定義された通り）を含む。
【００５６】 用語「アミノ」は、基−ＮＨ2を示す。
【００５７】 用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して以下か
らなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロ環式であり、ただし、両方のＲが水素であることはない。
【００５８】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、以下の基を
示す：「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」（ここで、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義された通りである
）。
【００５９】 用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を示し、
単環式環または多縮合環を有する。上記シクロアルキル基は、必要に応じてアリ
ールまたはヘテロアリール基に縮合され得る。このようなシクロアルキル基には
、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル
などのような単環構造、またはアダマンタニルのような多環構造が挙げられる。
【００６０】 用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の
置換基を有するシクロアルキル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から
選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキ
シ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシル
アルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロ
オキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオ
キシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−Ｓ
Ｏ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−ア
ルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロア
リール。
【００６１】 用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子を有する環状アルケニル
基を示し、単環および少なくとも１部分の内部不飽和を有する。適切なシクロア
ルケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニ
ル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００６２】 用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個
の置換基を有するシクロアルケニル基を示し、それらの置換基は以下からなる群
から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
コキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド
、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシ
クロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリ
ールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシク
ロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテ
ロアリール。
【００６３】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨー
ドを示す。
【００６４】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内（１個より多くの環が存在
する場合）に１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。ヘテロアリール環は、必
要に応じて、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合され得る。ヘテロア
リール置換基に関する定義によって他に制約されなければ、このようなヘテロア
リール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基
で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ
、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置
換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、
アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロ
オキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキ
ル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロ
アリールおよびトリハロメチル。好ましいヘテロアリール置換基には、アルキル
、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシ
が挙げられる。このようなヘテロアリール基には、単環（例えば、ピリジルまた
はフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を
有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙
げられる。
【００６５】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を示す。
【００６６】 用語「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、単環または多縮合環を有す
るモノラジカルの飽和または不飽和基を示し、環内に、１〜４０個の炭素原子、
ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘ
テロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、そしてさらに１、２または
３個の環の炭素原子は必要に応じてカルボニル基（すなわち、ケト基）で置換さ
れ得る。他にヘテロ環式置換基に関する定義に制約されなければ、このようなヘ
テロ環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換
基で置換され得、その置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置
換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ
、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、
ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキ
ル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ
、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ
、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、
ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置
換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル
、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール
。このようなヘテロ環式基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましいヘテロ
環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００６７】 ヘテロアリールおよびヘテロ環の例を以下に挙げるが、これらに限定されない
：ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、
インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバ
ゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソ
チアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、
イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インド
リン、モルホリン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンなど、なら
びにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロ環。
【００６８】 用語「ヘテロシクロオキシ」は、ヘテロ環式−Ｏ−基を示す。
【００６９】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は、ヘテロ環式−Ｓ−基を示す。
【００７０】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（
Ｏ）ＮＲＲ基を表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式であり、ここで、アルキル、置
換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は本明細書で定義し
た通りである。
【００７１】 用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、両方の環に共通の炭素原子１個を
介し、別の環と結合したシクロアルキル基を示す。
【００７２】 用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。
【００７３】 用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを示す
。
【００７４】 用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを示す。
【００７５】 用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−を示し、ここで、アリール
基は以上で定義した通りであり、また以上で定義した、必要に応じて置換される
アリール基を含む。
【００７６】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−を示し、ここ
で、ヘテロアリール基は以上で定義した通りであり、また以上で定義した、必要
に応じて置換されるアリール基も含む。
【００７７】 １個以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、このような基は、立体的に
実施不可能および／または合成的に可能性のない、置換または置換パターンはい
ずれも含まないことが当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化
合物の置換から生じる、立体化学的な異性体を全て含む。
【００７８】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の多結合化合物の生物学的な効果お
よび特性を保持する塩、および生物学的に、またはその他の点で、所望されなく
はない塩を示す。多くの場合、本発明の多結合化合物は、アミノ基および／また
はカルボキシル基あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／または
塩基の塩の形成が可能となる。
【００７９】 薬学的に受容可能な、塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。
無機塩基から誘導される塩には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎ
ない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩。有機塩基から誘導される塩には、以下のものが挙げられるが、これ
らに限定されない：一級、二級および三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジ
アルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル
）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミ
ン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミ
ン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキ
ル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置
換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミ
ン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シ
クロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニ
ルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロア
リールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環
式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ−およびトリ−
アミン（ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そして、以下か
らなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアル
ケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式など）。２個または３個の置換
基が、アミノ窒素と共に、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を形成するアミン
がまた含まれる。適切なアミンの例には、以下のものが挙げられるが、これらは
例に過ぎない：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、
２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、
リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈ
ｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン
、Ｎ−アルキルグルカミン（Ｎ−ａｌｋｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミ
ン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなど
。また、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボ
キサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含む、カルボン酸アミド）は、本発
明の実施に有用であることも理解されるべきである。
【００８０】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸
から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げ
られる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８１】 用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンを
いう。
【００８２】 用語「ライブラリ」は、少なくとも３、好ましくは１０2〜１０9、より好まし
くは１０2〜１０4個の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化合物は、そ
の合成を容易にし得る単一溶液または反応混合物中の多数の化合物として調製さ
れる。１つの実施態様において、多量体化合物のライブラリは、多結合特性に関
して直接アッセイされ得る。別の実施態様において、多量体化合物のライブラリ
の各メンバーは、まず単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。このメン
バーは、次いで、多結合特性に関してアッセイされる。
【００８３】 用語「コレクション」は、連続してまたは同時に（例えば、組み合わせて）の
いずれかで調製される多量体化合物のセットをいう。このコレクションは、少な
くとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０9個のメンバー、なおより好ましく
は１０〜１０4個のメンバーを含む。
【００８４】 用語「多量体化合物」は、少なくとも１つのリンカーを介して共有結合される
２〜１０個のリガンドを含む化合物をいい、ここで、化合物は、多結合特性（本
明細書中に定義される）を有しても有さなくてもよい。
【００８５】 用語「擬ハライド」は、ハロゲンに類似の様式で、置換反応において反応する
官能基をいう。このような官能基は、例として、メシル、トシル、アジドおよび
シアノ基を含む。
【００８６】 用語「保護基」または「ブロック基」は、この化合物（それらの中間体を含む
）の１つ以上のヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基に結合さ
れる場合、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基をいい、そしてここ
で、保護基は、従来の化学的または酵素的工程によって除去され、ヒドロキシル
、チオール、アミノまたはカルボキシル基を再構築し得る（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第二版を参照のこと）。使用される特
定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そして好ましい除去可能なヒドロ
キシルブロック基は、従来の置換基、例えば、アリル、ベンジル、アセチル、ク
ロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェ
ニルシリル、およびヒドロキシル官能基に化学的に導入されそしてその後で生成
物の性質と適合性の穏やかな条件で化学的または酵素的方法のいずれかによって
選択的に除去され得る任意の他の基を含む。
【００８７】 好ましい除去可能なチオールブロック基は、ジスルフィド基、アシル基、ベン
ジル基などを含む。
【００８８】 好ましい除去可能なアミノブロック基は、従来の置換基、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレ
ニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）
などを含み、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件によって除去され得る
。
【００８９】 好ましいカルボキシル保護基には、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルな
どのようなエステルが挙げられ、これらは生成物の性質に適合可能な温和な条件
下で除去され得る。
【００９０】 用語「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象、環
境または置換基が生じても生じなくてもよく、そしてその記載が、上記事象また
は環境が生じる場合、およびそれらが生じない場合を含むことを意味する。
【００９１】 本明細書中で使用される用語「リガンド（単数または複数）」とは、β２アド
レナリン作動性レセプターに対する結合パートナーであり、相補性によってそれ
らに結合される化合物を示す。好ましいリガンドは、β２アドレナリン作動性レ
セプターのアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかであるリガンドである。
レセプターによって認識されるリガンドの特定の領域（単数または複数）は、「
リガンドドメイン」として表示される。リガンドは、それ自体によりレセプター
に結合し得るか、または結合のための１つ以上の非リガンド成分の存在を必要と
し得る（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2または水分子が、リガンドの種々のリガンド結
合部位への結合のため必要である）かのいずれかであり得る。本発明において有
用であるリガンドの例は本明細書中で記載される。当業者は、特定の分子認識お
よび結合活性のため必須でないリガンド構造の部分は、実質的に変化され得るか
、無関係の構造（例えば、下記に定義されるような補助基）で交換または置換さ
れ得るか、そしていくつかの場合には、結合相互作用に影響を与えることなく完
全に省略され得ることを理解する。リガンドのための第一の要件は、上記に定義
したリガンドドメインを有することである。用語リガンドは、β２アドレナリン
作動性レセプターへの結合に有用であることが公知の化合物（例えば、公知薬物
）に限定することを意図されないと理解されるべきである。当業者は、用語リガ
ンドが、β２アドレナリン作動性レセプター結合特性に通常関連しない分子に等
しく適用し得ることを理解する。さらに、単量体としてわずかな活性しか示さな
いかまたは有用な活性を欠くリガンドが、多価により与えられる利点のため、多
価化合物として高活性であり得ることを留意すべきである。
【００９２】 本明細書中で使用される用語「リガンド（単数または複数）」は、リガンドの
ラセミ形態、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれ
らの非ラセミ混合物を含むと意図される。
【００９３】 用語「多結合化合物または多結合剤」は、以下に定義されるような多価であり
得、そして１つ以上のリンカーに共有結合される２〜１０個のリガンドを有する
化合物をいう。全ての場合、多結合化合物における各々のリガンドおよびリンカ
ーは独立して、その多結合化合物が、対称化合物（すなわち、各リガンドおよび
各リンカーが同一である）ならびに非対称化合物（すなわち、リガンドの少なく
とも１つが他のリガンド（単数または複数）と異なり、そして／または少なくと
も１つのリンカーが他のリンカー（単数または複数）と異なる）の両方を含むよ
うに、選択される。多結合化合物は、結合のために利用可能である、それに等価
の連結されていないリガンドの集合体よりも大きな、生物学的および／または治
療的効果を提供する。すなわち、多結合化合物に接続されたリガンドの生物学的
および／または治療的効果は、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに
利用可能とされる同量の連結されていないリガンドによって達成される効果より
も大きい。成句「増大した生物学的または治療的効果」は例えば、以下を含む：
増大した親和性；標的に対する増大した選択性、標的に対する増大した特異性、
増大した効力、増大した有効性、減少した毒性、活性または作用の改善した持続
時間、真菌病原体、ガン細胞などのような細胞を殺す増大した能力、減少した副
作用、増大した治療指数、改善したバイオアベイラビリティー、改善した薬物動
態、改善した活性スペクトルなど。本発明の多結合化合物は、少なくとも１つ、
好ましくは１つより多い上記効果を示す。
【００９４】 さらに、本発明の多結合化合物は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニ
ストとして公知のリガンドから構成され得るか、またはβ２アドレナリン作動性
レセプターアゴニストおよびβ２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト
として公知のリガンドから構成され得る（ただし、およびそれらが全体的にβ２
アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性を示す）かのいずれかであり得る
。
【００９５】 本明細書中で使用される「一価」は、本明細書中で定義されるような１つのリ
ガンド結合部位と、本明細書中に定義されるような１つのリガンドとの間の単結
合相互作用をいう。リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する化合物
は、１つのみのリガンドがリガンド結合部位と相互作用する場合、一価を示すこ
とに留意すべきである。一価相互作用の例は、以下に示される。
【００９６】
【化１１】 本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（
これらは同一または異なってもよい）、および２個以上の対応するレセプター（
リガンド結合部位）（これらは同一または異なってもよい）の同時発生の結合を
いう。
【００９７】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結され
る２つのリガンドは、二価としてみなされ；従って、連結される３つのリガンド
は、三価の例である。３つのリガンドを有する多結合化合物を例示する３価の結
合対１価の結合の相互作用の例は、以下に示される：
【００９８】
【化１２】 リンカー（単数または複数）に連結されるリガンドの複数のコピーを含むすべ
ての化合物は、多価の現象（すなわち、多結合剤の生物学的および／または治療
的効果が、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能な連結して
いないリガンドの集合体の合計よりも大きい）を必ずしも示すとは限らないこと
が理解されるべきである。多価が起こるのに、リンカー（単数または複数）によ
って結合されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたらし、それ故、多結
合事象を生成するために、特定の様式で、リンカー（単数または複数）によって
それらのリガンド結合部位に示されるべきである。
【００９９】 用語「効力」は、リガンドが所望の生物学的または治療的効果を達成し得る最
小濃度をいう。リガンドの効力は、典型的には、そのリガンド結合部位に対する
その親和性に比例する。ある場合において、効力は、その親和性と非線形的な相
関関係があり得る。２つの薬物（例えば、多結合剤、およびその連結されないリ
ガンドの集合体）の効力の比較において、それぞれの用量−応答曲線は、同一試
験条件下（例えば、ヒト患者のような適切な動物モデルで、インビトロまたはイ
ンビボアッセイで）で測定される。多結合剤が、連結されていないリガンドの集
合体よりも低い濃度で等価の生物学的または治療的効果を生じるという知見は、
増大された効力を示す。
【０１００】 用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）
についてのリガンドの結合優先度の程度である。リガンドの、別のリガンド結合
部位に対するその標的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋd（すなわち、
各リガンド−レセプター複合体についての解離定数である）のそれぞれの値の比
、または生物学的効果がＫd未満で観察される場合、それぞれのＥＣ50（すなわ
ち、２つの別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに対
する最大応答の５０％を生成する濃度）の比によって与えられる。
【０１０１】 用語「リガンド結合部位」は、リガンドドメインを認識し、そしてそのリガン
ドのための結合パートナーを提供する、βアドレナリン作動性レセプター上の部
位を示す。リガンド結合部位は、単量体または多量体構造によって規定され得る
。この相互作用は、独特の生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム
、および調整効果）を生じ得るか、またはこれは、進行中の生物学的事象などを
維持し得る。
【０１０２】 生物学的多価結合相互作用に関与するレセプターのリガンド結合部位は、それ
らの分子内および分子間会合によって種々の程度に制約されることが認識される
べきである。例えば、リガンド結合部位は、単一構造に共有結合され、多量体構
造において非共有結合的に会合され、膜またはポリマーマトリクスなどに組み込
まれ得、それゆえ、同じ構造が溶液中のモノマーとして存在する場合よりも、小
さな並進および回転自由度を有する。
【０１０３】 用語「アゴニズム」および「アンタゴニズム」は当該分野において周知である
。用語「調整効果」とは、リガンド結合部位への結合によってアゴニストまたは
アンタゴニストの活性を変化させるリガンドの能力のことをいう。
【０１０４】 用語「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと共に組み合わせて記
載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、これには、単なる例示とし
て以下が挙げられる：ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど。他に
反対の記載がなければ、本明細書中に記載される反応において使用される溶媒は
、不活性溶媒である。
【０１０５】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理的状態の任意の処置を
いい、そして以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を含む： （ｉ）被験体において病理的状態が生じるのを防止することであって、この被
験体は、この状態の傾向があり得るが、この状態はまだ診断されておらず、従っ
て、この処置は疾患状態のための予防的処置を構成する； （ｉｉ）病理的状態を阻害すること（すなわち、その発達を阻止すること）； （ｉｉｉ）病理的状態を軽減すること（すなわち、病理的状態の後退を起こす
こと）；あるいは （ｉｖ）病理的状態により媒介される状態を軽減すること。
【０１０６】 用語「リガンドを用いる処置によって調整される病理的状態」は、一般にβ２
アドレナリン作動性レセプターに対するリガンドを用いて通常処置されることが
一般に当該分野において認識されるすべての疾患状態（すなわち、病理的状態）
、および本発明の特定の多結合化合物によって有用に処置されることが見出され
ている疾患状態を包含する。このような疾患状態には、単なる例示として、喘息
、慢性気管支炎などに罹患した哺乳動物の処置が挙げられる。
【０１０７】 用語「治療的有効量」とは、処置を必要とする哺乳動物に投与される場合、上
記に定義されるように、そのような処置をもたらすのに十分である多結合化合物
の量のことをいう。この治療的有効量は、処置される被験体および疾患状態、被
験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の方法などに依存して変化し、
これは、当業者によって容易に決定され得る。
【０１０８】 用語「リンカー」（記号「Ｘ」によって適切に確認される）は、多価であり得
る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り）と
共有結合する基（単数または複数）をいう。他の特徴の中でも、リンカーは、リ
ンカーへのリガンドの少なくとも２つのコピー（これは、同じでも異なってもよ
い）の結合を可能にする、リガンド配向性要素である。いくつかの場合、リンカ
ーは、それ自体、生物学的に活性であり得る。しかし、用語「リンカー」は、固
体不活性支持体（例えば、ビーズ、ガラス粒子、繊維など）を包含することには
及ばない。しかし、本発明の多結合化合物は、所望される場合、固体支持体に連
結され得ることが理解される。例えば、固体支持体へのこのような連結は、分離
および精製プロセスにおける使用ならびに同様の用途のために、なされ得る。
【０１０９】 多価結合が実現される程度は、リガンドと結合するリンカー（単数または複数
）が、これらのリガンドを利用可能なリガンド結合部位の配列に与える効率に依
存する。リガンド結合部位との多価相互作用のためにこれらのリガンドを提供す
以上に、このリンカー（単数または複数）は、これらの相互作用がリンカー（単
数または複数）によって定義されるディメンジョン内で起こるように、空間的に
制約する。従って、リンカーの構造的特徴（原子価、ジオメトリ、配向、サイズ
、可撓性、化学組成など）は、それらの活性を決定する際に重要な役割を果たす
、多結合剤の特徴である。
【０１１０】 本発明において使用されるリンカーは、β２アドレナリン作動性レセプターの
リガンド結合部位は、レセプター構造の内側、内側および周囲の両方、またはそ
の任意の中間位置のいずれかに位置されるとしても、このような部位へのリガン
ドの多価結合を可能とするように選択される。
【０１１１】 （式（Ｉ）の代表的化合物） Ｉ．Ａｒ1が４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルであり、Ｑが２
−ヒドロキシエチルアミノであり、Ｒ1およびＲ2が水素であり、そしてリンカー
Ｘが以下に定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な二価の多結合化合物は、
以下である：
【０１１２】
【化１３】 （好ましい実施態様） 本発明の最も広い定義は、発明の要旨に示されるが、式（Ｉ）の特定の化合物
が好ましい。
【０１１３】 （Ａ）好ましい群は、以下の式（ＩＩ）の二価の多結合化合物である：
【０１１４】
【化１４】 （ｉ）この群（Ａ）の中で、さらに好ましい化合物群は、Ａｒ1がアリールで
ある化合物であり、より好ましくはＡｒ1は以下である： （ａ）式（ｃ）のフェニル環：
【０１１５】
【化１５】 ここで、 Ｒ4は、水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、好ましくは水素、メ
チル、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ、アミノまたは−ＮＨＳＯ2Ｒa（ここ
で、Ｒaはアルキルである）であり、好ましくは、水素、ヒドロキシ、フルオロ
、クロロ、アミノまたは−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；そして Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、スルホニルア
ミノ、アミノアシルまたはアシルアミノであり；好ましくは、水素、クロロ、フ
ルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−Ｎ
ＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2または−ＮＨＣＯＮＨ2である。
【０１１６】 （ｉｉ）群（Ａ）の中で、別のさらに好ましい化合物群は、以下の化合物であ
る：ここで Ａｒ1がヘテロアリールであり、より好ましくはＡｒ1が２，８−ジヒドロキシ
キノリン−５−イルまたは３−ブロモイソキサゾール５−イルである、化合物で
ある。
【０１１７】 （ｉｉｉ）群（Ａ）の中で、なお別のさらに好ましい化合物群は、以下の化合
物である：ここで Ａｒ1がヘテロシクリルであり、より好ましくはＡｒ1がアリール環に縮合した
ヘテロシクリルであり、最も好ましくは６−フルオロクロマン−２−イルである
。
【０１１８】 この群Ａ（ｉ）〜（ｉｉｉ）の中で、なおさらに好ましい化合物群は以下であ
る： Ｘは、−（アルキレン）−Ｏ−［（アルキレン）−Ｏ−］n−（アルキレン）
−（ｎは、０、１〜９、７３または７４である）からなる群から選択される。
【０１１９】 上記の好ましい化合物群、さらに好ましい化合物群の中で、特に好ましい 化合物群は以下の化合物である：ここで （ｉ）Ａｒ2が、上記の好ましい実施態様（Ａ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）において
定義したＡｒ1と同一である。別の特に好ましい化合物群は、以下である：ここ
で （ｉｉ）Ａｒ2が、以下の式（ｄ）のフェニル環である：
【０１２０】
【化１６】 ここで： Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、置
換アルコキシ、ヒドロキシ、アミノアシル、またはヘテロアリールであり、好ま
しくは水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、−Ｃ
Ｈ2ＣＯ2Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、またはイミ
ダゾール−１−イル、または１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール
−２−イルであり；そして Ｒ8は、水素、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルアミノであり、好
ましくは水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＯＮＨ2
である。
【０１２１】 （ｉｉｉ）なお別の特に好ましい化合物群は、以下の化合物である：ここで Ａｒ2は、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル
、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ3
ＣＯ2ＣＨ2Ｏ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソイ
ンドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、４−ヒドロキシベンズチア
ゾリン−２−オン、または４−オキソ−２，３−ジヒドロチアナフタレンである
。
【０１２２】 上記の好ましい群、さらに好ましい群、および特に好ましい群の中で、なおさ
らに特に好ましい群は、以下である群である：ここで Ａｒ1が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニ
ル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、
２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロ
キシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４
−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ2
ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（
ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＣＨ2−）フ
ェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ
−３−（ＮＨ2ＣＯＮＨ−）フェニル、３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル
、
【０１２３】
【化１７】 であり、好ましくは、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒ
ドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、３，５−ジクロロ−４−アミノフェ
ニル、または
【０１２４】
【化１８】 であり、 Ｘは、−（ＣＨ2）3−Ｏ−［（ＣＨ2）2−Ｏ］73−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2
）3−Ｏ−［（ＣＨ2）2−Ｏ］74−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−［Ｏ
−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−］n−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−（ｎは４〜９である
）、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（
ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2）4 −Ｏ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）6−Ｏ−（ＣＨ2）6−、および−（ＣＨ2）6−
Ｏ−（ＣＨ2）6−Ｏ−（ＣＨ2）6−であり；そして Ａｒ2が以下：
【０１２５】
【化１９】 であり、 別の好ましい群は、次の式（ＩＩＩ）の２価の多結合化合物であり：
【０１２６】
【化２０】 ここで、 Ｘは、結合であり； Ｑは、置換アルキレン基であり、ここで、この置換アルキレン基において１個
以上の炭素原子は、−ＮＲa−（ここでＲaは、水素、アルキル、またはアシルで
ある）または−Ｏ−、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｏ−
のようなヘテロ原子によって必要に応じて置換され；そして Ａｒ1およびＡｒ2は、上記（Ａ）で定義した通りである。
【０１２７】 （一般的な合成スキーム） 本発明の化合物は、以下に図示される反応スキームに示される方法によって作
製され得る。
【０１２８】 これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、市販の供給
源（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ
、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉ
ｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ））から入手可能であるか、あるいは参考
文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻、および補完（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ出版社、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、
１〜４０巻（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’
ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９））に記載される手順に従う当業者
に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。
【０１２９】 反応の出発物質および中間体は、所望ならば、従来の技術を使用して単離およ
び精製され得、この技術には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが
挙げられるが、これらに限定されない。このような物質は、物理定数およびスペ
クトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けされ得る。
【０１３０】 さらに、典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、
反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた
、他に記載がない限り使用され得るということが理解される。最適な反応条件は
、特定の反応物または使用される溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、
慣用的な最適化手順により、当業者によって決定され得る。
【０１３１】 さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が所望しな
い反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、
ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例え
ば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅお
よびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９
１およびそこで引用された参考文献に記載される。
【０１３２】 これらのスキームは、単にいくつかの方法の例示であり、これにより本発明の
化合物が合成され得、そしてこれらのスキームに対して様々な改変がなされ得、
そしてこの開示を参照した当業者に提示される。
【０１３３】 （式（Ｉ）の多結合化合物の調製） 一般に、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、以下のスキームＡ〜Ｄに例示およ
び記載されるように調製され得る。
【０１３４】 式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、以下のスキームＡに示されるように、リガ
ンドＬをリンカーＸに共有結合することによって調製され得る。
【０１３５】
【化２１】 方法（ａ）において、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、リガンドＬをリンカ
ーＸに共有結合することによって、１工程で調製され、ここで、ＦＧ1およびＦ
Ｇ2は、官能基（例えば、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルデヒド、ケト
ン、カルボキシ、酸ハライドのようなカルボキシ誘導体、エステル、アミドなど
）を表す。この方法は、両方のリガンドが同一である式（Ｉ）の化合物を調製す
るのに好ましい。
【０１３６】 方法（ｂ）において、式（Ｉ）の化合物は、１当量のリガンドＬ1をリガンド
Ｘに共有結合することによって、段階的な様式で調製され、ここで、ＦＧ1およ
びＦＧ2は、上記の定義通りの官能基を表し、ＦＧ2ＰＧは、式（ＩＩ）の中間体
を与える保護官能基である。（ＩＩ）中の第２の官能基を脱保護し、続いてリガ
ンドＬ2（これはリガンドＬ1と同一でも良いし異なっていても良い）と反応させ
、次いで式（Ｉ）の化合物が得られる。この方法は、リガンドが同一ではない式
（Ｉ）の化合物を調製するのに適切である。
【０１３７】 リガンドは、リガンドのリンカーへの共有結合を提供する従来の化学的技術を
使用して、リンカーに共有結合される。このような結合を生じる反応化学は、当
該分野に周知であり、そして以下の表Ｉに示されるように、リンカーおよびリガ
ンド上の相補的な官能基の使用を包含する。
【０１３８】 表１ （代表的な相補的結合の化学） 第一反応性基 第二反応性基 結合 カルボキシル アミン アミド スルホニルハライド アミン スルホンアミド ヒドロキシル アルキル／アリールハライド エーテル ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−ヒドロキシアミン アミン アルキル／アリールハライド アルキルアミン ヒドロキシル カルボキシル エーテル アミン アルデヒド アミン 適切な周知の活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下
における、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンドまたは
リンカーの第一または第二アミンとの反応により、リガンドをリンカーに共有結
合的に連結するアミド結合の形成が生じる；塩基（例えば、トリエチルアミン、
ピリジンなど）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのアミン
基と、リガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの反応により、リガンド
をリンカーに共有結合的に連結するスルホンアミド結合の形成が生じる；そして
、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下における、リンカ
ーまたはリガンドのいずれかのアルコールあるいはフェノール基と、リガンドま
たはリンカーのアルキルあるいはアリールハライドとの反応により、リガンドを
リンカーに共有結合的に連結するエーテル結合の形成が生じる。
【０１３９】 式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、Ａｒ1はＡｒ2と同じであり、Ｑは２
−ヒドロキシエチルアミノであり、そしてＲ1およびＲ2は水素である）はまた、
以下のスキームＢに示されるように、式１のα，α−ジヒドロキシアセトフェノ
ン誘導体から調製され得る。
【０１４０】
【化２２】 式１のα，α−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体を、エーテル性溶液（例え
ば、テトラヒドロフラン）中の式２のジアミンと縮合して、式３のイミンを得る
。このイミンを、適切な還元剤（例えば、ボラン）を用いて還元して、式（Ｉ）
の化合物を得る。適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランなどである。化合物１
（ここで、Ａｒ1はフェニルである）は、ジメチルスルホキシド中４８％臭化水
素酸中で、アセトフェノンを加熱することによって調製される。
【０１４１】 式１の化合物は、当該分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、α，
α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルアセトフェノンは
、４８％臭化水素酸中で５−アセチルサリチル酸メチルエステルを加熱すること
によって調製され得る。
【０１４２】 あるいは、式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、Ａｒ1はＡｒ2と同じであ
り、Ｑは２−ヒドロキシエチルアミノであり、Ｒ1およびＲ2は水素である）は、
以下のスキームＣに示されるように、式１のエポキシドから調製され得る。
【０１４３】
【化２３】 （Ｉ）の化合物は、式５のエポキシドを式２のジアミンと反応させることによ
って調製され得る。エポキシド４は、市販されているか、またはこれらはＫｉｅ
ｒｓｔｅａｄ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，１５６１〜１５６９
，（１９８３）、またはＨｅｔｔ，Ｒ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５，９３４５
〜９３４８（１９９４）に記載される方法によって調製され得るかのいずれかで
ある。
【０１４４】 式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、Ａｒ1はＡｒ2と同じであり、Ｑは２
−ヒドロキシエチルアミノであり、そしてＲ1およびＲ2は水素である）の別の調
製方法は、以下のスキームＤに示される。
【０１４５】
【化２４】 式５のアセトフェノン誘導体を、ハロゲン化有機溶媒（例えば、クロロホルム
）中で、臭素を用いて臭素化することによって、式６のα−ブロモアセトフェノ
ン誘導体を得る。６をアジ化ナトリウムで処理し、続いて得られたアジド７を適
切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元して、式８のエタノ
ールアミン誘導体を得る。２当量の８をジアルデヒド化合物９と縮合して、式１
０のイミンを得、これを、上記スキームＡで記載されたように、式（Ｉ）の化合
物に変換する。
【０１４６】 β２アドレナリン性レセプターアゴニストまたはアンタゴニストである任意の
化合物（ただし、式（Ｉ）の多結合化合物はβ２アゴニストとして作用する）が
、本発明におけるリガンドとして使用され得る。典型的には、リガンドとして使
用するために選択される化合物は、少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ、
ヒドロキシル、チオールまたはカルボキシル基など）を有し、この官能基によっ
て、この化合物は容易にリンカーに結合し得る。このような官能基を有する化合
物は、当該分野で公知であるか、または従来の試薬および手順を使用して、公知
の化合物を慣用的に改変することによって調製され得るかのいずれかである。
【０１４７】 リンカーは、リガンド分子の異なる位置に結合され、リガンドドメインの異な
る配向を達成し得、それによって多価性を容易にする。β−アドレナリン作動性
調節リガンド上の多数の位置は結合のために合成的に実用的であるが、リガンド
−レセプター結合に最も重要なリガンド構造を保つことが好ましい。現在、アリ
ール基および側鎖の窒素は好ましい結合点である。
【０１４８】 上記の化学反応は、式（Ｉ）の二価の多結合化合物の調製に限られず、そして
式（Ｉ）のトリ、テトラなどの多結合化合物を調製するのに使用され得るという
ことが当業者に明らかである。
【０１４９】 リンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位の相互作用を保持する位置
で、そして特にリガンドのリガンドドメインが、それ自体をリガンド結合部位に
結合するように配向するのを可能にする位置でリガンドと結合する。このような
結合の位置および合成プロトコルは、当該分野に周知である。用語、リンカーは
、リガンドの一部とみなされないもの全てを包含する。
【０１５０】 リガンドドメインが表される相対的な配向性は、リガンドがリンカーに結合す
る特定の点（単数または複数）および骨格ジオメトリに起因する。リガンド上の
どこに受容可能な置換が起こり得るかという決定は、典型的には、リガンドの構
造−活性関係（ＳＡＲ）、および／または同族体および／またはリガンド−レセ
プター複合体についての構造的情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）の先行
技術の知識に基づく。共有結合のこのような位置および合成方法は、当該分野で
周知である。選択されたリンカーへの結合（またはリンカーの重要な点への結合
（例えば、リンカーの２〜１０原子））に従って、一価のリンカー−リガンド結
合体は、関連アッセイにおいて、活性の保持について試験され得る。
【０１５１】 リンカーは、リガンドの複数のコピーに共有結合している場合、生体適合性で
、実質的に非免疫原生の多結合化合物を与える。この多結合化合物の生物活性は
、リンカーの原子価、ジオメトリ、組成、サイズ、柔軟さまたは硬さなど、そし
て次に、多結合化合物の全体構造、ならびにリンカー上の、アニオンまたはカチ
オン電荷の有無、リンカーの相対的な疎水性／親水性などに非常に感受性である
。従って、リンカーは好ましくは、多結合化合物の生物活性を最大にするように
選択される。リンカーは、分子の生物活性を増強するように選択され得る。一般
に、リンカーは、多価性を許容するように、２個以上のリガンドをそれらのリガ
ンド結合部位に配向する任意の有機分子構造から選択され得る。この点において
、リンカーは、「骨格」としてみなされ得、所望のリガンド−配向の結果をもた
らすために、リガンドはこの骨格上に配置され、従って、多結合化合物を生成す
る。
【０１５２】 例えば、骨格基中に、アリールおよび／またはヘテロアリール基を含む単環式
基または多環式基を含有する基、あるいは１つ以上の炭素−炭素多重結合（アル
ケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレン基）を組み込む構造を含
めることによって、異なる配向が達成され得る。他の基はまた、分枝しているか
または直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを含み得る。好ましい実施態様に
おいて、環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
環式など）の存在によって硬さが与えられる。他の好ましい実施態様において、
環は６または１０員環である。さらにより好ましい実施態様において、環は芳香
族環（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
【０１５３】 リンカーの異なる疎水性／親水性特性ならびに荷電部分の有無は、当業者によ
って容易に制御され得る。例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）6
ＮＨ2）または関連のポリアミン由来のリンカーの疎水性特性は、市販の「Ｊｅ
ｆｆａｍｉｎｅｓ」に見出されるように、アルキレン基をポリ（オキシアルキレ
ン）基に置換することによって、実質的により親水性であるように改変され得る
。
【０１５４】 異なる骨格は、リガンドの好ましい配向を提供するために所望され得る。この
ような骨格は、点の配列（以下に示すような）を使用して表され得る。ここで各
点は、潜在的に、原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよ
びＦ）であってもよく、あるいは、この点は、その位置において原子が存在しな
いことを表してもよい。骨格構造の理解を容易にするために、骨格は、以下のダ
イアグラムにおいて２次元の配列として例示されるが、実際に骨格は明らかに３
次元配列である。
【０１５５】
【化２５】 各点は、原子（炭素、水素、酸素、窒素、硫黄、リンまたはハロゲンから選択
される）であるか、あるいはこの点は空間の点（すなわち、原子が存在しない）
を表すのいずれかである。当業者に明らかなように、格子上の特定の原子のみ（
すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ）が、リガンドのための結合点として作用す
る能力を有する。
【０１５６】 原子は、化学結合の通常の制約を考慮して、結合（受容可能な共鳴および互変
異性形態を有する単結合、二重結合または三重結合）を介して互いに結合され得
る。リガンドは、単結合、二重結合または三重結合（化学的に受容可能な互変異
性および共鳴形態を有する）を介して骨格と結合され得る。多数のリガンド基（
２〜１０個）は、隣接するリガンド基間の最小で最短の経路距離が１００アトム
を超えないように骨格に結合され得る。好ましくは、リンカーのリガンドへの結
合は、２つの隣接するリガンド間の最大空間距離が１００Å以下であるように選
択される。
【０１５７】 グリッドにより示されるリンカーの例は、ビフェニル構造について下記に示さ
れる。ノード（１，２）、（２，０）、（４，４）、（５，２）、（４，０）、
（６，２）、（７，４）、（９，４）、（１０，２）、（９，０）、（７，０）
全ては、炭素原子を表す。ノード（１０，０）は、塩素原子を表す。全て他のノ
ード（または点）は、空間にある位置である（すなわち原子の不在を表す）。
【０１５８】 ノード（１，２）および（９，４）は、結合位置である。水素原子は、ノード
（２，４）、（４，４）、（４，０）、（２，０）、（７，４）、（１０，２）
および（７，０）に結合される。ノード（５，２）および（６，２）は単結合に
より結合される。
【０１５９】
【化２６】 共鳴および／または互変異性の原則を考慮に入れると、存在する炭素原子は、
単結合または二重結合のいずれかにより連結される。
【０１６０】 骨格（リンカー）およびリガンド基の交点、および実際に骨格（リンカー）そ
れ自体は、多くの異なる結合パターンを有し得る。３隣接原子配列の許容可能な
パターンの例は、以下の図表に示される：
【０１６１】
【化２７】 当業者は、多価化合物を生成する結合パターンを同定し得る。これらの結合配
列を生成する方法は、Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」，第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）に記載される。これらの配列は、上記ス
キームに示される点のグリッドで記載される。５つの最も好ましい原子のための
全ての可能な配列が示される。各原子は、種々の許容可能な酸化状態を有する。
下線を引いた結合配列は、許容可能ではほとんどなく、そして好ましくない。
【０１６２】 上記結合パターンがリンカーの成分として使用され得る分子構造の例が下記に
示される。
【０１６３】
【化２８】 リガンドドメイン提示のための適切な骨格ジオメトリおよび大きさの同定は、
増加した活性を有する多結合化合物の構築に重要な工程である。系統的な空間調
査の戦略が、反復プロセスによる好ましい骨格の同定の支援に使用され得る。図
４は、リガンドドメインのための最適な骨格表示配向を決定するのに有用な戦略
を示す。種々の他の戦略が分子設計の当業者に公知であり、そして本発明の化合
物を調製するために使用され得る。
【０１６４】 図１に示したように、フェニル構造（パネルＡ）およびシクロヘキサン構造（
パネルＢ）のような類似の中心コア構造の回りの表示ベクトルは、コア構造から
のリガンドドメインの間隔（すなわち、結合部位の長さ）と同様に、変化され得
る。ここに示した以外のコア構造が、リガンドの最適骨格表示配向を決定するた
めに使用され得ることに留意すべきである。このプロセスは、同一の中心コア構
造の複数のコピー、または異なる種類の表示コアの組み合わせの使用を必要とし
得る。
【０１６５】 上記のプロセスは、３量体（図２）およびより高い原子価の化合物（図３およ
び４）に拡大され得る。
【０１６６】 上記のように生成したコレクションの個々の化合物の各々のアッセイは、所望
の増加した活性（例えば、効力、選択性など）を有する化合物のサブセットに導
く。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような技術を
使用するこのサブセットの分析は、所望の特性を支持する骨格の配向を提供する
。幅広い多様なリンカーが市販されている（例えば、Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）を参照のこと）。本発明における
使用に適切であるリンカーの多くが、この範疇に入る。他は、当該分野で周知の
方法により容易に合成され得、そして／または以下に記載される。
【０１６７】 好ましい骨格ジオメトリを選択する場合、リンカーの物理的特性は、それらの
化学的組成を変化させることにより、最適化され得る。リンカーの組成は、多数
の方法で変化され、多結合化合物のための所望の物理的特性を達成し得る。
【０１６８】 それゆえ、リンカーの組成のための多数の可能性が存在すると理解され得る。
リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが
挙げられる。特定の例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族基、エ
ーテル、脂質、カチオン性またはアニオン性基、あるいはそれらの組み合わせで
ある。
【０１６９】 例が下記に示されるが、種々の変化がなされ得、そして等価なものが本発明の
真の精神および範囲を逸脱することなく置換され得ると理解するべきである。例
えば、リンカーの特性は、補助基をリンカーの中にまたはリンカー上に付加また
は挿入することにより調節され、例えば、多結合化合物の溶解度（水、脂肪、脂
質、生物学的流体中、など）、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安
定性などを変化し得る。例えば、リンカー上へまたはリンカー中への１つ以上の
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基の導入は、多結合化合物の親水性およ
び水溶性を高め、分子量および分子の大きさの両方を増加し、そして非ＰＥＧ化
リンカーの性質に依存して、インビボでの保持時間を増加し得る。さらに、ＰＥ
Ｇは抗原性を減少し、そして潜在的にリンカーの全体の堅さを高める。
【０１７０】 リンカーの水溶性／親水性を高める補助基、およびその結果として得られた多
結合化合物は、本発明の実施に有用である。従って、例えば、エチレングリコー
ル、アルコール、ポリオールの小さな繰り返し単位（例えば、グリセリン、グリ
セロールプロポキシレート、モノ−およびオリゴ糖を含む糖類など）、カルボキ
シレート（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小さな繰り返し単位）、ア
ミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）のような補助基を使用して、
本発明の多結合化合物の水溶性および／または親水性を高めることは本発明の範
囲内である。好ましい実施態様において、水溶性／親水性を改善するために使用
される補助基はポリエーテルである。
【０１７１】 本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高める
ためにリンカーの構造内に親油性補助基を組み込むことはまた、本発明の範囲内
である。本発明のリンカーに有用な親油性基には、例のみとして、上記のような
、非置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリールお
よびヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可能と
する基で少なくとも置換される。本発明のリンカーに有用な他の親油性基には、
より高い濃度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体が挙
げられる。
【０１７２】 ベシクルあるいは他の膜構造（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込ま
れるかまたは固定される多結合化合物となる補助基の使用はまた、本発明の範囲
内である。用語「脂質」とは、二分子層またはミセルを形成し得る任意の脂肪酸
誘導体のことを言い、その結果、脂質物質の疎水性部分はこの二分子層の方へ向
き、一方、親水性部分は水相の方へ向く。親水性の特性は、リン酸（ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｏ）基、カルボン酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒ
ドリル基、ニトロ基および当該分野で周知の他の類似の基の存在から誘導される
。疎水性は、２０個までの炭素原子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基
、ならびに１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／また
はヘテロ環式基（単数または複数）により置換されるそのような基を含む基を含
有することによって与えられ得るが、これらに限定されない。好ましい脂質はホ
スホグリセリドおよびスフィンゴ脂質であり、その代表的な例には、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉ
ｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホ
スファチジル−エタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオ
レオイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたは
ジリノレオイルホスファチジルコリンが挙げられ使用され得る。リンを含まない
他の化合物（例えば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）
はまた、脂質として示される基の範囲内である。さらに、上記に記載される両親
媒性脂質は、トリグリセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。
【０１７３】 リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または堅い補助基を含むことによって操
作され得る。嵩高いかまたは堅い基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカ
ーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基との間の
結合の回りの自由な回転を妨げ得る。堅い基には、例えば、コンホメーションの
不安定性が、その基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シ
クロアルケニルおよびヘテロ環式基）の中の環および／または多重結合の存在に
よって制限される基が挙げられ得る。堅さを付与し得る他の基には、オリゴ−ま
たはポリプロリン鎖のようなポリペプチド基が挙げられる。
【０１７４】 堅さはまた、静電的に付与され得る。従って、補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ
ｇｒｏｕｐ）が正また負のいずれかに帯電している場合、同様に帯電した補助基
は、プレゼンター（ｐｒｅｓｅｎｔｅｒ）リンカーを、同様の電荷の各々の間で
最大の距離を与える配置に強いる。同様の電荷の基をお互いにより接近させるエ
ネルギー的損失は、そのリンカーを、同様の電荷の補助基の間の分離を維持する
配置に保持する傾向にある。逆の電荷を帯びるさらなる補助基は、それらの逆の
電荷の対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）に引き付けられ、そして潜在的に分子
間および分子内の両方のイオン結合をし得る。この非共有的メカニズムは、リン
カーを、逆電荷の基の間の結合を可能にするコンホメーションに保持する傾向に
ある。リンカーへの添加に続いて、帯電しているか、あるいは脱保護した場合に
潜在的な電荷を帯びる補助基の添加には、ｐＨの変化、酸化、還元、または保護
基の除去となる当業者に公知の他のメカニズムによるカルボキシル、ヒドロキシ
ル、チオールまたはアミノ基の脱保護が挙げられ、これは、本発明の範囲内であ
る。
【０１７５】 堅さはまた、分子内水素結合により、または疎水性の崩壊により付与され得る
。
【０１７６】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イ
オンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は
芳香族基、非芳香族基，および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アル
ケンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分枝または直
鎖状の種であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝する種は、直鎖
の種よりも単位分子量当たりの構造の堅さを増加すると期待される。
【０１７７】 好ましい実施態様では、堅さは、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロ環式など）の存在により付与される。他の好ましい
実施態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。なおさらに好ましい実施態
様では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である
。
【０１７８】 上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の
疎水性／親水性などを提供するリンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲
内であることは明らかである。本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性の
除去または減少はまた、本発明の範囲内である。特定の場合では、多結合化合物
の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような基の使用により除去
または減少され得る。
【０１７９】 上記に説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカー
に結合される２〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、それらが、そこで
（ｔｈｅｒｅｏｎ／ｔｈｅｒｅｉｎ）リガンド結合部位との多価相互作用のため
酵素に提示されるような様式で、リガンドと結合する。このリンカーは、これら
の相互作用が、このリンカーにより規定されるディメンション内で起きるように
、空間的に束縛される。このおよび他の因子は、単結合形態で利用可能な同数の
リガンドと比較して多結合化合物の生物学的活性を増加させる。
【０１８０】 本発明の化合物は好ましくは、示性式（Ｌ）p（Ｘ）q（ここで、Ｌ、Ｘ、ｐお
よびｑは上記定義の通りである）により表される。これは、これらのリガンドが
、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むと意図され
、より詳細な説明が以下に記載される。
【０１８１】 上記に記載したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみ
なされ得る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例え
ば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきで
ある。
【０１８２】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二
価化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同一または異なっても良いリガンド
であり、そして各Ｘは独立してそのリンカーである。このような二価化合物の例
は、図１（ここで、陰影付きの丸の各々がリガンドを表す）で提供される。三価
の化合物はまた、直線状の様式（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの
配列のような）で表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの出
現で同一または異なっても良く、Ｘも同様であり得る。しかしながら、三量体は
また、中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル多結合化合物であ
り得、それゆえ（Ｌ）3Ｘとして表される（リンカーＸには、例えば、アリール
またはシクロアルキル基が挙げられ得る）。本発明の三価および四価化合物の例
示は、それぞれ図２および３に見出され、ここでまた陰影付きの丸がリガンドを
表す。四価化合物は、直線状の配列（例えば、以下： Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ ）で、分枝した配列（例えば、以下：
【０１８３】
【化２９】 （ブタンの異性体と類似の分枝構成−−ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）で、または四面体の配列（例えば、以下：
【０１８４】
【化３０】 ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）で表され得る。あ
るいは、コアリンカーに結合した４個のリガンドを有する上記のようなアルキル
、アリールまたはシクロアルキル誘導体として表され得る。
【０１８５】 同様の配慮が、図４に例示されるような５〜１０個のリガンドを含む本発明の
より高次の多結合化合物に適用される（前と同様、陰影を付けた丸がリガンドを
表す）。しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リンカーに
結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するのに十分なリン
カー上の結合部位がなければならないという自明の制約があり；例えば、ベンゼ
ン環は、６個より多くのリガンドを直接収容できず、一方、多環リンカー（例え
ば、ビフェニル）は多数のリガンドを収容し得る。
【０１８６】 あるいは、上記に記載した化合物は、以下の環状の鎖の形態およびその変形と
して表され得る：
【０１８７】
【化３１】 上記変形の全ては、式（Ｌ）p（Ｘ）qにより定義した本発明の範囲内にあると
意図される。
【０１８８】 上記を考慮すると、好ましいリンカーは、次式： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− により表され得： ここで、 ｍは０〜２０の整数であり； 各々別個に存在するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）
、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からな
る群から選択され（ここで、Ｒは下記に定義した通りである）； 各々別個に存在するＺは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換
アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、または共有結合からなる群か
ら選択され； 各々別個に存在する各Ｙaは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ
）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’
）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ
’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−
、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）nＣ
Ｒ’Ｒ’’−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、および共有結
合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、１または２であり；そして各々別
個に存在するＲ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニ
ル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロア
リールおよびヘテロ環式からなる群から選択される、ただし、Ｘa、Ｚ、および
Ｙaのうち少なくとも１つは、共有結合ではない。
【０１８９】 さらに、リンカー部分はその任意の原子で、１個以上のアルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
、ヘテロアリールおよびヘテロ環式基により、必要に応じて置換され得る。
【０１９０】 リンカーの上記記載の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」
と組み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に共有結合的に隣接する単
一リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に隣接しないリンカ
ー（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含むことが理解される。
【０１９１】 （コンビナトリアルライブラリ） 上記に記載した方法は、多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコ
ンビナトリアルアプローチに役立つ。
【０１９２】 詳細には、標的（単数または複数）上の結合部位に関連する配列に関する多結
合化合物の個々のリガンドの適切な並置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）のよう
な因子は、多結合化合物とその標的（単数または複数）との相互作用を最適化す
る際に、そして多価により生物学的利点を最大にするために重要である。１つの
アプローチは、特定の標的に関連する多結合パラメータにわたる特性を有する候
補多結合化合物のライブラリを同定することである。これらのパラメータには以
下が含まれる：（１）リガンド（単数または複数）の同定、（２）リガンドの配
向、（３）その構成物の原子価、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジオ
メトリ、（６）リンカーの物理的特性、および（７）リンカーの化学的官能基。
【０１９３】 潜在的に多結合特性を有し（すなわち、候補多結合化合物）、そして多数のそ
のような可変を含む多量体化合物のライブラリが調製され、次いでこれらのライ
ブラリは、選択されたリガンドおよび所望の多結合パラメータに対応する従来の
アッセイによって評価される。これらの可変の各々に関連する考察は、以下に記
載される： （リガンド（単数または複数）の選択） 単一のリガンドまたはセットのリガンドは、ライブラリが特定の生物学的標的
（単数または複数）（例えば、β２アドレナリン作動性性レセプター）に指向さ
れる、候補多結合化合物のライブラリに組み込むため選択される。選択されるリ
ガンドの唯一の要件は、それらが選択された標的（単数または複数）と相互作用
し得ることである。従って、リガンドは、公知の薬物、公知薬物の改変された形
態、公知薬物または公知薬物の改変された形態の基質のサブ構造（標的と相互作
用するのに適する）、あるいは他の化合物であり得る。リガンドは好ましくは、
多結合形態において持ち越されるか（ｃａｒｒｙ ｏｖｅｒ）または増幅され得
るよう工夫され得る公知の好ましい特性に基づいて選択される。好ましい特性に
は、ヒト患者において立証された安全性および有効性、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプ
ロフィール、合成の容易さ（ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）、および溶解度、ｌ
ｏｇＰなどのような望ましい物理的特性が挙げられる。しかしながら、以前のリ
ストの中から望ましくない特性を示すリガンドが、多結合化合物形成のプロセス
によってより好ましい特性を獲得し得ることに留意することが重要である；すな
わち、リガンドはこのような原理で必ずしも除外すべきではない。例えば、ヒト
患者において有効であるために特定の標的で十分な効力のないリガンドは、多結
合形態で示される場合、高い効力および有効性となり得る。効力がありそして有
効であるが、メカニズムと関連しない毒性の副作用のため役に立たないリガンド
は、多結合化合物として治療指数（毒性に対する増加した効力）を増加し得る。
短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合化合物として延長された半減期を有
し得る。それらの有用性を限定するリガンドの物理的特性（例えば、低い溶解性
、疎水性、親水性のための乏しいバイオアベイラビリティー）は、多結合形態に
おいて合理的に調節され得、所望の有用性と一致する物理的特性を有する化合物
を提供する。
【０１９４】 （配向：リガンド結合位置の選択および結合化学） リガンドがリンカーに結合する幾つかの位置が、各リガンドについて選択され
る。結合するためのリガンド／リンカー上の選択される位置は、相補的な反応性
官能基を含むよう官能基化される。このことは、リガンドを多数の相対的配向で
それらのレセプター（単数または複数）に提示する効果である、重要な多結合設
計パラメータを精査するのを可能とする。結合位置を選択するための唯一の要件
は、少なくとも１つのこれらの位置に結合することにより、そのリガンドの活性
を抑制しないことである。結合のためのこのような位置は、利用可能な場合、構
造的情報により同定され得る。例えば、標的に結合したプロテアーゼインヒビタ
ーの共結晶構造の検査は、リンカーの結合がその酵素−インヒビター相互作用を
妨げない１つ以上の部位を同定するのを可能とする。あるいは、核磁気共鳴によ
るリガンド／標的結合の評価は、リガンド／標的結合のために不可欠ではない部
位の同定を可能とする。例えば、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３
号を参照のこと。このような構造的情報が利用可能でない場合、リガンドのため
の構造−活性の関係（ＳＡＲ）の利用が、実質的構造変化が許容される位置およ
び許容されない位置を示唆する。構造およびＳＡＲの両方の情報がない場合、ラ
イブラリは単に、多数の別個の配向におけるリガンドの提示を可能とする多数の
結合位置で選択される。このライブラリの引き続く評価は、どの位置が結合のた
めに適切であるかを示す。
【０１９５】 単量体リガンドの活性を抑制する結合位置はまた、ライブラリの候補多結合化
合物に有利に含まれ得る（ただし、そのような化合物は、固有の活性を抑制しな
い様式で結合される少なくとも１つのリガンドを保有する）ということを強調す
ることが重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連するヘテロ二量
体相互作用に由来する。例えば、標的レセプターに結合したレセプターアンタゴ
ニストリガンドを考え、次いで、同一リガンドの第二のコピーをリガンドに結合
することによりこのリガンドを改変することを考える（この第２リガンドは、第
２リガンドと、そのアンタゴニスト結合部位に対して近位の部位で同一レセプタ
ー分子との相互作用を可能とするリンカーを有し、この結合部位は、正式のアン
タゴニスト結合部位の部分でないレセプターの要素および／または膜のようなそ
のレセプターを取り巻くマトリクスの要素を含む）。ここで、第２リガンド分子
とレセプター／マトリクスとの相互作用のための最も好ましい配向は、正式なア
ンタゴニスト結合部位でのリガンドの活性を抑制する位置で、それをそのリンカ
ーに結合することにより達成され得る。このことを考える別の方法は、多結合構
造に関連する個々のリガンドのＳＡＲがしばしば、単量体形態における同一リガ
ンドのＳＡＲと異なることである。
【０１９６】 上述の議論は、異なる結合位置（その１つは、単量体リガンドの結合／活性を
抑制し得る）によって単一のリンカーに結合された同一リガンドの２つのコピー
を保有する二量体化合物の二価の相互作用に焦点を合わせた。二価の利点はまた
、共通または異なる標的に結合する２つの異なるリガンドを保有するヘテロ二量
体構成物で達成され得ることがまた理解されるべきである。例えば、５ＨＴ4レ
セプターアンタゴニストおよび膀胱選択的ムスカリン性Ｍ3アンタゴニストは、
単量体リガンドのそれらの各々のレセプター部位に対する結合親和性を抑制しな
い結合位置によってリンカーに結合され得る。この二量体化合物は、５ＨＴ4リ
ガンドと正式なＭ3アンタゴニスト結合部位に対して近位のＭ3レセプターの要素
との間の好ましい相互作用、およびＭ3リガンドと正式な５ＨＴ4アンタゴニスト
結合部位に対して近位の５ＨＴ4レセプターの要素との間の好ましい相互作用の
ため、両方のレセプターに対して増加した親和性を達成し得る。従って、この二
量体化合物は、過敏性膀胱のより強力かつ選択的なアンタゴニスト、ならびに切
迫尿失禁のための優れた治療であり得る。
【０１９７】 一旦、リガンド結合位置が選択されると、これらの位置で可能である化学的結
合の型が同定される。最も好ましい型の化学的結合は、典型的な化学的および生
理的条件下で容易にそして一般的に形成される安定かつ本質的に無害のそのリガ
ンドの全体の構造（またはそのリガンドの保護された形態）と適合でき、そして
多数の利用可能なリンカーと適合できるものである。アミド結合、エーテル、ア
ミン、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドは、好ましい結合のほんの
数例である。
【０１９８】 （リンカー：原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、堅さ、物理的
特性および化学的官能基の選択を介して全体に関連する多結合パラメータ） 候補多結合化合物のライブラリを生成するのに使用されるリンカーのライブラ
リにおいて、このリンカーのライブラリにおいて使用されるリンカーの選択は以
下の因子を考慮する： （原子価） ほとんどの例において、リンカーのライブラリは二価のリンカーで開始される
。リガンドの選択および２つのリガンドの結合部位に関するそれらの適切な並置
により、このような分子が、生物学的利点を付与するに非常に十分な標的結合親
和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価のリンカーまたは構築
物もまた、典型的な中程度のサイズのものであり、その結果、これらは低分子の
所望される生体分布特性を保持する。
【０１９９】 （リンカーの長さ） リンカーは一定の範囲の長さで選択され、所定の二価の相互作用に好ましい距
離を含む一定の範囲のリガンド間の距離の広がりを可能にする。いくつかの例に
おいて、好ましい距離は標的（典型的には、酵素および可溶性レセプター標的）
の高解像度構造情報からかなり正確に評価され得る。他の例において、高解像度
構造情報が利用可能では無い場合（例えば、７ＴＭ Ｇタンパク質結合型レセプ
ター）、単純なモデルを使用することにより、隣接するレセプター上か、または
同一のレセプター上の異なる位置のいずれかでの結合部位間での最大距離を見積
もり得る。同一の標的上に２つの結合部位（または多価サブユニット標的に対す
る標的サブユニット）が存在する場合、好ましいリンカー距離は２〜２０Åであ
り、より好ましいリンカー距離は３〜１２Åである。２つの結合部位が別個の（
例えば、タンパク質）標的部位上に備わっている場合、好ましいリンカー距離は
２０〜１００Åであり、より好ましい距離は３０〜７０Åである。
【０２００】 （リンカーのジオメトリーおよび堅さ） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリーおよびリンカー
の堅さの組み合わせにより、多結合化合物候補のリガンドが３次元で示され、そ
してそれによって結合部位に提示され得る可能な様式が決定される。リンカーの
ジオメトリーおよび堅さは、名目上、化学組成および結合パターンにより決定さ
れ、これらは、多結合配列における別のスパニング機能として制御され得、そし
て系統的に変化される。例えば、リンカーのジオメトリーは、２つのリンカーを
ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合することにより、またはシク
ロヘキサン核の１，１−対１，２−対１，３−対１，４−位でのシス−もしくは
トランス−配置で結合することにより、またはエチレン不飽和点でのシス−また
はトランス−配置で結合することにより、変化される。リンカーの堅さは、リン
カーにとって可能な異なるコンホメーション状態の数および相対的エネルギーを
制御することにより変化される。例えば、１，８−オクチルリンカーにより連結
される２つのリガンドを有する二価の化合物は、２つのリガンドがビフェニルリ
ンカーの４，４’位に結合される化合物よりもかなり大きい自由度を有し、それ
ゆえ堅さがより小さい。
【０２０１】 （リンカーの物理的特性） リンカーの物理的特性は、名目上、リンカーの化学的構造および結合パターン
によって決定され、そしてリンカーの物理的特性はリンカーが含まれる多結合化
合物候補の全体の物理的特性に影響を与える。リンカーの組成の範囲は、典型的
には、多結合化合物候補における物理的特性（疎水性、親水性、両親媒性、極性
、酸性、および塩基性）の範囲を与えるように選択される。リンカーの物理的特
性の特定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的特性の関係内で行われる
。そして、好ましくは、目標は好ましいＰＫ／ＡＤＭＥ特性を有する分子を生成
することである。例えば、リンカーは、親水性過ぎて、または疎水性過ぎて、イ
ンビボで容易に吸収されおよび／または分布されないものを避けるように選択さ
れ得る。
【０２０２】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに結合させるために、および
このパラメータの最初の試験にまたがるに十分な物理的特性の範囲を与えるため
に選択される化学に適合性であるように選択される。
【０２０３】 （コンビナトリアル合成） 上記で概略を述べたプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガ
ンドそれぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリ
ンカーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の二価の多結合化合物候補のライブ
ラリを調製する。それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにま
たがる。例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（１つは、２
つの結合位置（Ａ１、Ａ２）を有し、そして１つは、３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ
２、Ｂ３）を有する）から生成された配列は、多結合化合物の以下の少なくとも
１５の可能な組み合せを提供する： Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３。
【０２０４】 これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合
、１５０の多結合化合物候補のライブラリが生じる。
【０２０５】 ライブラリのコンビナトリアルな性質を考慮すると、好ましくは、共通の化学
が、リガンド上の反応性の官能基を、リンカー上の相補的な反応性の官能基と結
合するのに使用される。従って、ライブラリは有効なパラレル合成法に役立つ。
コンビナトリアルライブラリは当該分野で周知の固相化学を使用し得る。ここで
リガンドおよび／またはリンカーは固体支持体に結合される。あるいは、および
好ましくは、コンビナトリアルライブラリは溶液相で調製される。合成の後、多
結合化合物候補は、必要に応じて、例えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬ
Ｃ）により、活性についてのアッセイの前に精製される。
【０２０６】 （生化学的、分析的、薬理学的、およびコンピューターを使用する方法による
配列の分析） どの化合物が多結合性質を有するかを決定するために、種々の方法がライブラ
リの多結合化合物候補の性質および活性を特徴付けるために使用される。種々の
溶媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が決
定され得る。ＮＭＲ分光学およびコンピューターを使用する方法の組み合せが、
流体媒体中の多結合化合物候補の、低エネルギーのコンホメーションを決定する
ために使用される。ライブラリのメンバーの、所望される標的および他の標的に
結合する能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセプタ
ーおよびイオンチャネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、ならび
に多くの酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。レセプターアゴニ
ストおよびアンタゴニスト、イオンチャネル遮断薬、および抗菌活性に関するよ
うな、インビトロの有効性が決定され得る。経口吸収、反転腸浸透（ｅｖｅｒｔ
ｅｄ ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメータおよび
有効性のデータを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。この方法
では、重要な構造−活性相関が、次いで将来の研究を方向付けるために使用され
る多結合設計パラメータのために得られる。
【０２０７】 本明細書中で定義されたような多結合性質を示すライブラリのメンバーは、従
来の方法によって容易に決定され得る。まず、多結合性質を示すメンバーが、上
記で記載されたように従来の方法（従来のアッセイ（インビトロおよびインビボ
の両方）を含む）によって同定される。
【０２０８】 第２に、多結合性質を示す化合物の構造を、当該分野で認められた手順で確か
め得る。例えば、ライブラリの各メンバーは、後に関連するメンバーの構造の決
定を可能にする適切な情報で暗号化されるか、またはタグ化され得る。例えば、
Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎｅｒら
、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、８９：５１８１（１９９
２）、Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。これら
はそれぞれ本明細書中でその全体が参考として援用される。あるいは、関連する
多価化合物の構造はまた、多化合物候補の可溶性のおよびタグ化されていないラ
イブラリから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日に発行されたカナ
ダ特許出願第２，２４０，３２５号に記載されるような当該分野で公知の方法に
よって決定され得る。そのような方法は、構造および多結合化合物候補のレセプ
ターに対する相対的な結合親和性の両方を決定するために、質量分析とフロンタ
ルアフィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。
【０２０９】 二量体の多結合化合物候補に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体
の化合物候補およびそのより高次のアナログに拡大し得る。
【０２１０】 （追跡合成およびさらなる配列（単数または複数）の分析） 最初のライブラリの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意の
要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメト
リーなどで定義される、１つ以上の有望な多価結合「リード」化合物を確かめる
ことである。次いで、さらなるライブラリがこれらのリードのまわりに生成され
得、構造−活性相関に関してさらに情報を提供する。標的親和性、および／また
は標的での活性（拮抗作用、部分的アゴニズムなど）をさらに最適化する、そし
て／または物理的特性を変化させる努力において、これらの配列は代表的には、
リンカー構造においてより集中したバリエーションを有する。古典的な医薬品化
学、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理を用いる反
復性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤として生物学的
な利点を示す、最適な多結合化合物を調製および同定し得る。
【０２１１】 この手順についてさらに磨きをかけるために、適切な二価のリンカーは、単な
る例証として、ジカルボン酸、ジスルホニルハロゲン化物、ジアルデヒド、ジケ
トン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ならびにカル
ボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシア
ネート、アミン、およびジオールの混合物から誘導されるものを含む。それぞれ
の場合で、カルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン
化物、イソシアネート、アミンおよびジオール官能基が、リガンド上の相補的な
官能基と反応して共有結合を形成する。そのような相補的な官能基は、以下の表
で例示されるように当該分野で周知である： （相補的結合の化学） 第一反応性基 第二反応性基 結合 ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−アミン ヒドロキシアミン ハロゲン化スルホニル スルホンアミド カルボン酸 アミン アミド ヒドロキシル アルキル／アリールハライド エーテル アルデヒド アミン／ＮａＣＮＢＨ3 アミン ケトン アミン／ＮａＣＮＢＨ3 アミン アミン イソシアネート ウレア 例示のリンカーは、下記で述べるようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定される
以下のリンカーを含む：
【０２１２】
【化３２】 本発明での使用のための代表的なリガンドには、例として、上記で同定される
ようなＬ−１およびＬ−２が挙げられ、ここで、Ｌ−１は式（ａ）の化合物から
選択され、Ｌ−２は式（ｂ）の化合物から選択される。
【０２１３】 本発明１個あたりのリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組み合わせは、単な
る例示として、ホモ−およびヘテロ−二量体が挙げられ、ここで、第１リガンド
は、Ｌ−１から選択され、そして第２リガンドおよびリンカーは、以下から選択
される：
【０２１４】
【化３３】 （有用性、試験および投与） （有用性） 本発明の多結合化合物は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストであ
る。従って、本発明の多結合化合物および薬学的組成物は、β２アドレナリン作
動性レセプターによって媒介される疾患（例えば、喘息、気管支炎など）の処置
および予防に有用である。これらはまた、神経系傷害および早期分娩の処置に有
用である。本発明の多結合化合物は、代謝障害（例えば、肥満、糖尿病など）の
処置に有用であることがまた考られる。
【０２１５】 （試験） 式（Ｉ）の化合物のβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性は、生
物学的実施例１および２に記載されるアッセイのような、当業者に公知の種々の
インビトロアッセイによって示され得る。これはまた、Ｂａｌｌ，Ｄ．Ｉ．ら、
「Ｓａｌｍｔｅｒｏｌ ａ Ｎｏｖｅｌ，Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ
２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｔ
ｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，６
６５〜６７１（１９９１）；Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．ら、「Ｓａｍｅｔｅｒｏｌ，Ｆ
ｏｒｍｏｔｅｒｏｌ，ａｎｄ Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｓｏｌ
ａｔｅｄ Ｇｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ Ｔｒａｃｈｅａ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ
ｉｎ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｌａｘａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎ
ｃｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｔａｇｏｎｉｓｍ」Ｔ
ｈｏｒａｘ，４８，５４７〜５５３（１９９３）；およびＢｉａｌｓ，Ａ．Ｔ．
ら、Ｉｎｖｅｎｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｉｎｔｏ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ，Ｓａｌｍａｔｅｒ
ｏａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０８，５０５〜５１５（１９９３
）に記載されるエキソビボアッセイ、あるいはＢａｌｌ，Ｄ．Ｉ．ら、「Ｓａｌ
ｍｔｅｒｏｌ ａ Ｎｏｖｅｌ， Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ ２−Ａ
ｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ
ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，６６５〜
６７１（１９９１）；Ｋｉｋｋａｗａ，Ｈ．ら、「ＲＡ−２００５，ａ Ｎｏｖ
ｅｌ， Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｔａ ２
−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｎｇ Ａｃ
ｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ ａｎｄ Ｃａｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｐ
ａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ Ｂｅｔａ ２−Ａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｂｉ
ｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７，１０４７〜１０５２（１９９４）；およ
びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｐ．，「Ｆｏｒｍｅｔｅｒｏｌ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ，Ｃｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｌｏｎｇ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈｉｇｈｌ
ｙ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏ
ｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ，Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，５２，２１４５〜２１６０（１９９３）に記載されるもののよ
うなインビボアッセイによってアッセイされ得る。
【０２１６】 （薬学的処方物） 医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で
投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、およ
び鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は注射可能、
吸入、および経口の組成物として有効である。このような組成物は当該薬学分野
において周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０２１７】 本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として
、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本明細書中で記載される
化合物を含有する。本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合
、賦形剤で希釈、またはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るキャ
リア中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、ま
たは液体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として
作用する。従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤
（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シ
ロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量
％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注
射溶液、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０２１８】 処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適切な粒径を提供するた
めに活性化合物を製粉する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である
場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで製粉される。活性化合物が
実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、
この粒径は、通常、製粉することによって、例えば約４０メッシュに調節される
。
【０２１９】 適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロー
スを含む。処方はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
および鉱油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピ
ルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味料；および矯臭剤。本発明の
組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活
性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するように処方さ
れ得る。
【０２２０】 上記の組成物は好ましくは単位投薬量形態で処方され、それぞれの投薬量は約
０．００１から約１ｇ、より通常には約１から約３０ｍｇの活性成分を含む。「
単位投薬量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投
薬量として適切な、物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬
学的賦形剤と組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定
量の活性物質を含む。好ましくは、上記の式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の
約２０重量％を超えずに、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、
残りは、薬学的に不活性なキャリア（単数または複数）である。
【０２２１】 活性化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的に有効
な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、
選択される投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的な活性、個々
の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状
況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【０２２２】 錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤
と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形
成する。これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全
体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投与薬量形態
（例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意
味する。この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明
の活性成分を含む、上記で記載された種類の単位投薬量形態に細分割される。
【０２２３】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投薬形態を提供する
ために、コーティングまたは別な方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸剤
は内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含み得、後者は前者を覆う被膜の
形態である。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性層は
、胃での分解に抵抗し、内部構成成分を完全なままで十二指腸を通過させるよう
に働くか、または放出を遅らせるように働く。様々な物質が、そのような腸溶性
層またはコーティングのために使用され得、そのような物質には、多くのポリマ
ー性酸、およびポリマー性酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セル
ロースのような物質との混合物を含む。
【０２２４】 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体
の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およ
びコーン油、綿実油、ゴマ油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような
食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学
的ビヒクルを含む。
【０２２５】 吸入または吸送のための組成物は、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒中
の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに粉末を含む。液体または固体
組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得
る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸経
路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活
性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸入さ
れ得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、または間欠的陽
圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口
的または経鼻的に、適切な様式で処方物を送達するデバイスから投与され得る。
【０２２６】 （実施例） 以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をよりはっきりと理解し、そし
て実施することを可能にするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限
するものとしてではなく、単に本発明の例示および代表であるとして理解される
べきである。
【０２２７】 下記の実施例で、以下の略語は以下の意味を有する。他に記載されない限り、
全ての温度は摂氏℃である。略語が定義されていない場合、それはその一般的に
受け入れられている意味を有する。
【０２２８】 Å ＝オングストローム ｃｍ ＝センチメートル ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ｇ ＝グラム ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー ＭＥＭ ＝最小必須培地 ｍｇ ＝ミリグラム ＭＩＣ ＝最小発育阻止濃度 ｍｉｎ ＝分 ｍＬ ＝ミリリットル ｍｍ ＝ミリメートル ｍｍｏｌ ＝ミリモル Ｎ ＝規定 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン μＬ ＝マイクロリットル μｍ ＝ミクロン。
【０２２９】 （合成例） （実施例１） （式（Ｉ）の二価の多結合化合物の合成（ここで、Ａｒ1およびＡｒ2は、４−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルであり、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ11〜Ｒ13 は、水素であり、そしてリガンドは、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2）2Ｏ］73-74
−（ＣＨ2）3−である）
【０２３０】
【化３４】 （工程１） ジメチルスルホキシド（４４ｍＬ）中の５−アセチルサリチル酸メチルエステ
ル（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％臭化水素酸を添加した。得
られた混合物を５５℃で２４時間攪拌し、氷水のスラリー（約２００ｍＬ）へ注
ぎ、淡黄色固体を沈澱させた。この固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥してα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ア
セトフェノンを得た。この生成物をエチルエーテル（約２００ｍＬ）中に再懸濁
し、濾過し、乾燥して純粋な生成物（３．４１ｇ、５９％）を得た。Ｒf＝０．
８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。Ｈ1−ＮＭＲ（４／１ ＣＤＣｌ3／ＣＤ3
ＯＤ，２９９．９６ＭＨｚ）：ｄ（ｐｐｍ）８．７３−８．７２（ｄ，１Ｈ），
８．２８−８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８
２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】 （工程２） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−アセトフェノン（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、
ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ2
（０．２２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（ＭＷ＝約３４００；Ｎ＝７３〜７４；
Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．）の溶液を添加した。得ら
れた懸濁液を、窒素雰囲気下で、周囲温度で４時間攪拌した。氷浴中で得られた
溶液を冷却した後、テトラヒドロフラン中の２Ｍのボランジメチルスルフィド溶
液（０．４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を冷却した反応溶液に添加した。得られた混
合物をゆっくりと室温まで昇温させ、窒素雰囲気下で４時間還流した。反応混合
物を冷却し、そしてメタノール（１ｍＬ）を過剰のボランをクエンチするために
反応混合物中に添加した。室温で３０分間攪拌した後、この溶液を真空中で濃縮
させ、淡褐色の固体を得た。この固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：
２．５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させた。粗生成物を水（３ｍＬ）に溶解し、
逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を有する２０〜６０％のアセト
ニトリル／水の混合物を使用、流速＝２０ｍＬ／分）により精製し、そして所望
の生成物を得た。
【０２３２】
【数２】 （化合物２） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］nＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＮＨ2（ｎ＝４〜５）のＪｅｆｆａｍｉｎｅに置換し、上記のような
手順により、リガンドが、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］ n ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−である所望の化合物を得た。
【０２３３】
【数３】 （化合物３） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］nＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＮＨ2（ｎ＝５〜６）のＪｅｆｆａｍｉｎｅに置換し、上記のような
手順により、リガンドが、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］ n ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−である所望の化合物を得た。
【０２３４】 ＥＳＭＳ：ｎ＝５；実測値７５５．７［Ｍ＋Ｈ］+，３７９．６［Ｍ＋２Ｈ］2 + ；ｎ＝６；実測値８１３．７［Ｍ＋Ｈ］+，４０７．５［Ｍ＋２Ｈ］2+。
【０２３５】 （化合物４） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］nＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＮＨ2（ｎ＝７〜９）のＪｅｆｆａｍｉｎｅに置換し、上記のような
手順により、リガンドが、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］ n ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−である所望の化合物を得た。
【０２３６】 ＥＳＭＳ：ｎ＝７；実測値８７１．８［Ｍ＋Ｈ］+，４３６．３［Ｍ＋２Ｈ］2 + ；ｎ＝８；実測値９２９．６［Ｍ＋Ｈ］+，４６５．６［Ｍ＋２Ｈ］2+；ｎ＝９
；実測値９８８．０［Ｍ＋Ｈ］+，４９４．１［Ｍ＋２Ｈ］2+。
【０２３７】 （化合物５） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＮＨ2（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＮＨ2の３，６−ジオキ
サ−１，８−オクタンジアミンに置換し、上記のような手順により、リガンドが
、−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−である所望の化合物を得た。
【０２３８】
【数４】 （化合物６） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ［（ＣＨ2）2Ｏ］2（ＣＨ2）3ＮＨ2の４，７，１
０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンに置換し、上記のような手順に
より、リガンドが、−（ＣＨ2）3Ｏ［（ＣＨ2）2Ｏ］2（ＣＨ2）3−である所望
の化合物を得た。
【０２３９】 ＥＳＭＳ（Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ6）：計算値５５２．６、実測値５５３．４［Ｍ＋Ｈ
］+，５７６．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４０】 （化合物７） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2）4Ｏ（ＣＨ2）3ＮＨ2の４，９−ジオキ
サ−１，１２−ドデカンジアミンに置換し、上記のような手順により、リガンド
が、−（ＣＨ2）3Ｏ［（ＣＨ2）4Ｏ（ＣＨ2）3−である所望の化合物を得た。
【０２４１】 ＥＳＭＳ（Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ6）：計算値５５２．６、実測値５５３．４［Ｍ＋Ｈ
］+，５７６．１［Ｍ＋Ｎａ］+．ＥＳＭＳ（Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ8）：計算値５３６．
６、実測値５３７．３［Ｍ＋Ｈ］+，５６０．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２４２】 （化合物８） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］6ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＮＨ2のＪｅｆｆａｍｉｎｅに置換し、上記のような手順により、リ
ガンドが、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］7ＯＣＨ2ＣＨ（
ＣＨ3）−である所望の化合物を得た。
【０２４３】 ＥＳＭＳ：実測値８１９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】 （化合物９） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］7ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＮＨ2のＪｅｆｆａｍｉｎｅに置換し、上記のような手順により、リ
ガンドが、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］7ＯＣＨ2ＣＨ（
ＣＨ3）−である所望の化合物を得た。
【０２４５】 ＥＳＭＳ：実測値８７６．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】 （化合物１０） ＰＥＧ−ジアミンであるＮＨ2（ＣＨ2）3Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2）3ＮＨ 2 を次の式：ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］nＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）ＮＨ2（ｎ＝８〜９）のＪｅｆｆａｍｉｎｅに置換し、上記のような
手順により、リガンドが、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2）［ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2］ n ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−である所望の化合物を得た。
【０２４７】 ＥＳＭＳ：実測値ｎ＝８；９３２．８［Ｍ＋Ｈ］+；ｎ＝９；９９１．８［Ｍ
＋Ｈ］+。
【０２４８】 （処方実施例） （実施例１） 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０。
【０２４９】 上記の成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセル３４０ｍｇ分量で充填する。
【０２５０】 （実施例２） 錠剤処方物を以下の成分を使用して調製する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ セルロース、微結晶 ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０。
【０２５１】 この成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成し、各々は２４０ｍｇの重
量である。
【０２５２】 （実施例３） 乾燥粉末吸入器処方を調製し、これは以下の成分を含有する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５。
【０２５３】 活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具へ添加
する。
【０２５４】 （実施例４） 錠剤（各々は３０ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように調製する： 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （滅菌水中の１０％溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ。
【０２５５】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブ（
ｓｉｅｖｅ）を通過させ、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶
液を得られる粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過さ
せる。そのように作製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュ
Ｕ．Ｓ．シーブを通過させる。カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、およびタルク（予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通
過させる）を次いでこの顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機で圧縮して、各々
が１２０ｍｇの重量である錠剤を得る。
【０２５６】 （実施例５） カプセル剤（各々は４０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ。
【０２５７】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして１５０ｍｇ分量で硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
【０２５８】 （実施例６） 座薬（各々は２５ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように作製する： 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで。
【０２５９】 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして必要な最小
の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、
この混合物を名目上２．０ｇ容量の座薬鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２６０】 （実施例７） 懸濁剤（各々は５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する）を以下のよ
うに作製する： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 嬌味嬌臭剤および着色剤 適量 精製水 ５．０ｍＬまで。
【０２６１】 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの予め作製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム
、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら添加する。
次いで十分な水を添加し、必要とされる容量にする。
【０２６２】 （実施例８） 処方物を以下のように調製し得る： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ４２５．０ｍｇ。
【０２６３】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして４２５．０ｍｇの分量で硬ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０２６４】 （実施例９） 処方物を以下のように調製し得る： 成分 量 活性成分 ５．０ｍｇ コーン油 １．０ｍＬ。
【０２６５】 （実施例１０） 局所的な処方物を以下のように調製し得る： 成分 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色軟質パラフィン １００ｇまで。
【０２６６】 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワッ
クスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散
するまで攪拌を続ける。次いでこの混合物を固化するまで冷却する。
【０２６７】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（
「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的ま
たは非連続的注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬剤の送達
のための経皮パッチの構造および使用は、当該分野において周知である。例えば
、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（これはその全
体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。このようなパッチは、
連続の、断続的な（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または要求に応じての薬剤の送達の
ために構築され得る。
【０２６８】 本発明における使用のために他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（編
）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年
）に見られ得る。
【０２６９】 （生物学的実施例） （実施例１） （β２−アドレナリン作動性レセプターのインビトロ機能アッセイ） 本発明の化合物のβ２−アドレナリン作動性レセプターの機能活性を以下のよ
うに試験した。
【０２７０】 （細胞播種および増殖） ２１歳男性からの主気管支平滑筋細胞（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅ
ｇｏ、ＣＡ）を、２４ウェル組織培養プレート中に５０，０００細胞／ウェルで
播種した。使用した培地は、ｈＥＧＦ、インスリン、ｈＦＧＦおよびウシ胎仔血
清を補充されたＣｌｏｎｅｔｉｃのＳｍＢＭ−２であった。コンフルエントな単
層が観測されるまで、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で２日間増殖した。
【０２７１】 （細胞のアゴニスト刺激） 培地を各ウェルから吸引し、そして１ｍＭ ＩＢＭＸ、ホスホジエステラーゼ
（ｐｈｏｓｐｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）インヒビター（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏ
ｕｉｓ、ＭＯ）を含有する２５０ｍＬの新しい培地と交換した。細胞を１５分間
、３７℃でインキュベートし、次いで適切な濃度の２５０ｍｌのアゴニストを添
加した。次いで細胞をさらに１０分間インキュベートした。培地を吸引し、５０
０ｍｌの７０％冷ＥｔＯＨを細胞に添加し、次いで約５分後に除去して９６ウェ
ルディープウェルプレートを取り出した。次いでこの工程を繰り返した。次いで
ディープウェルプレートを、乾燥ペレットを残し、全てのＥｔＯＨが乾燥してな
くなるまでスピードバック（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）で回転した。ｃＡＭＰ（ｐｍ
ｏｌ／ウェル）をｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ
Ｊｏｌｌａ、ＣＡ））を使用して定量した。ＥＣ50曲線を、４パラメーターフィ
ット式を用いて作成した： ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b）＋ｄ、ここで、 ｙ＝ｃｐｍ ａ＝全結合 ｃ＝ＩＣ50 ｘ＝［化合物］ ｄ＝ＮＳ結合 ｂ＝勾配 ＮＳ結合を固定し、すべての他のパラメーターを変動させる。
【０２７２】 （実施例２） （β２−アドレナリン作動性レセプターのインビトロ放射性リガンド結合アッ
セイ） 本発明の化合物のβ１／２−アドレナリン作動性レセプター結合活性を以下の
ように試験することができる。β１−アドレナリン作動性レセプターまたはβ２
−アドレナリン作動性レセプターのいずれかを含むＳＦ９細胞膜（ＮＥＮ、Ｂｏ
ｓｔｏｎ、ＭＡ）を、９６ウェルプレートにおいて、７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2および２ｍＭ ＥＤＴＡ、ならび
に変化する濃度の試験化合物、またはバッファのみ（コントロール）中の０．０
７ｎＭの125Ｉ−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と
共にインキュベートした。これらのプレートを、１時間振盪しながら室温でイン
キュベートした。レセプターに結合した放射性リガンドを、０．３％ポリエチレ
ンイミンであらかじめブロックされた９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（
Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で濾過して収集し、細胞収集器を使用
して２００μｌＰＢＳで２回洗浄した。このフィルターを細胞収集器を使用して
２００μｌＰＢＳで３回洗浄し、次いで４０μｌシンチレーションカクテル中に
再懸濁した。フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定
した。そして、ＩＣ50曲線を上記の標準的な４パラメーターフィット式を使用し
て作成する。
【０２７３】 上記の発明は、明確化および理解の目的で、図示および例示によっていくらか
詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲の範囲内において、変更および改
変が実施され得ることが当業者に明らかである。それ故、上記の説明は例示であ
って、制限でないことを意図されることが理解されるべきである。それ故、本発
明の範囲は、上記の説明に関して決定されるべきではなく、先の特許請求の範囲
に関して決定されるべきであり、これはこのような特許請求の範囲の権利と均等
な範囲のすべてを含む。
【０２７４】 本願に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの特許、
特許出願または刊行物が個々に記載されるような、同程度まで、すべての目的の
ために、それらの全体が本明細書により参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、異なるフォーマットでリンカーに結合した２個のリガンドを含む多結
合化合物の例を示す。
【図２】 図２は、異なるフォーマットでリンカーに結合した３個のリガンドを含む多結
合化合物の例を示す。
【図３】 図３は、異なるフォーマットでリンカーに結合した４個のリガンドを含む多結
合化合物の例を示す。
【図４】 図４は、異なるフォーマットでリンカーに結合した＞４個のリガンドを含む多
結合化合物の例を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/53 33/53 Ｄ 33/566 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 モーラン， エドマンド ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94127， サン フランシスコ， チェイブス 131 (72)発明者 チョイ， ショク−キ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94301， パロ アルト， ユニバーシティ アベ ニュー 839 Ｆターム(参考） 2G045 BA13 BA20 BB20 CB01 DA36 DA80 FB03 FB06 FB08 JA01 JA20 4C206 AA01 FA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA81 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB25 BJ50 BN10 BN30 BP10 BU40

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） の多結合化合物、（ここで： ｐは、２〜１０の整数であり； ｑは、ｐより小さい整数であり； Ｌはリガンドであって、ここで： 該リガンドＬの１個は、以下の式（ａ）： 【化１】 の化合物であって、ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該Ａｒ1およびＡｒ2置
    換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに結合させ； Ｒ1は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
    またはＲ1は、リガンドをリンカーに結合させる共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルか
    らなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、リガンドをリンカーに結合
    させる共有結合であり；そして その他のリガンドは、独立して以下の式（ｂ）： −Ｑ−Ａｒ2 （ｂ） の化合物から選択され、ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、おょびヘテロシクリルからなる群から選択され； Ｑは、共有結合であるか、または置換アルキレン基であり、ここで該置換アル
    キレン基中の１個以上の炭素原子が、−ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素、アルキ
    ル、アシル、もしくはリガンドをリンカーに結合させる共有結合）、−Ｏ−、−
    Ｓ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数）、−ＣＯ−、ＰＲb−（ここで、Ｒb
    は、アルキル）、−Ｐ（Ｏ）2−、および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置
    換基によって必要に応じて置換され、そしてリガンドをリンカーに結合し、 式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、独立して、以下の式： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− を有し、ここで： ｍは、０〜２０の整数であり； それぞれ別個に存在するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（
    Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、または共有結
    合からなる群から選択され、ここでＲは、以下の通りに定義され； それぞれ別個に存在するＺは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、
    置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、または共有結合からなる
    群から選択され； それぞれ別個に存在するＹaは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（
    Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ
    ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−Ｎ
    Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ
    −、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）n
    ＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、および共有結
    合からなる群から選択され；ここでｎは、０、１または２であり；そしてそれぞ
    れ別個に存在するＲ、Ｒ’およびＲ”は、水素、アルキル、置換アルキル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケ
    ニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロ
    アリール、およびヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘa、Ｘb、および
    Ｚは、同時に共有結合ではない） ならびに、その薬学的に受容可能な塩、 ただし： （ｉ）Ｑが２−ヒドロキシエチルアミノ基である場合、該リンカーは、アルキレ
    ン、または−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ではなく；そして （ｉｉ）Ｑ、Ｘa、およびＸbが、共有結合である場合、Ｚは、アルキレンではな
    い。
  2. 【請求項２】 以下の式（ＩＩ）： 【化２】 を有する、請求項１に記載の二価の多結合化合物、（ここで： Ａ1は、以下の式（ｃ）： 【化３】 のフェニル環であり、ここで： Ｒ4は、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、または−ＮＨＳＯ2Ｒaであり、こ
    こでＲaは、アルキルであり：そして Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、スルホニルア
    ミノ、アミノアシル、またはアシルアミノであり； Ｘは、−（アルキレン）−Ｏ−［（アルキレン）−Ｏ−］n−（アルキレン）
    −（ここで、ｎは、０、１〜９、７３または７４である）からなる群から選択さ
    れ；そして Ａｒ2は、 （ｉ）上記で規定した通りのような式（ｃ）のフェニル環であるか、 （ｉｉ）以下の式（ｄ）： 【化４】 のフェニル環であって、ここで： Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、置
    換アルコキシ、ヒドロキシ、アミノアシル、またはヘテロアリールであり；そし
    て Ｒ8は、水素、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルアミノである、フ
    ェニル環であるか、あるいは （ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−1−イル、インドリル
    、２−シアノインドリル、カルバソリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ3
    ＣＯ2ＣＨ2Ｏ−）−１，２，３，４，−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキ
    ソインドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２
    ，３−ジヒドロチアナフタレンの、いずれかである）、 ならびに、その薬学的に受容可能な塩。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の二価の多結合化合物であり、ここで： Ａｒ1は、以下の式（ｃ）： 【化５】 のフェニル環であって、ここで： Ｒ4は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシであり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3で
    あり；そして Ｒ6は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル
    、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨ
    ＣＯＮＨ2であり；そして Ａｒ2は、 （ｉ）上記で規定した通りのような式（ｃ）のフェニル環であるか、 （ｉｉ）以下の式（ｄ）： 【化６】 のフェニル環であって、ここで： Ｒ7は、水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、
    −ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、イミダ
    ゾール−１−イル、または１−メチル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール
    −２−イルであり；そして Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、または−Ｃ
    ＯＮＨ2である、フェニル環であるか、あるいは （ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル
    、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ3
    ＣＯ2ＣＨ2Ｏ−）−１，２，３，４，−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキ
    ソインドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２
    ，３−ジヒドロチアナフタレンの、いずれかである、 二価の多結合化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の二価の多結合化合物であり、ここで： Ａｒ1は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、
    ２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロ
    キシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ
    −３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４
    −ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ2
    ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（
    ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）−フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＣＨ2−）
    フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキ
    シ−３−（ＮＨ2ＣＯＮＨ−）フェニル、または３，５−ジクロロ−４−アミノ
    フェニルであり； Ｘは、−（ＣＨ2）3−Ｏ−［（ＣＨ2）2−Ｏ］73−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2
    ）3−Ｏ−［（ＣＨ2）2−Ｏ］74−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−［Ｏ
    −ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−］n−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−（ｎは、４〜９であ
    る）、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−
    （ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2
    ）4−Ｏ−Ｃ（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）6−Ｏ−（ＣＨ2）6−、および−（ＣＨ2 ）6−Ｏ−（ＣＨ2）6−Ｏ−（ＣＨ2）6−であり；そして Ａｒ2は、以下： 【化７】 である、 二価の多結合化合物。
  5. 【請求項５】 薬学的に可能なキャリア、および有効量の請求項１、２、３
    、または４に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の組成物であって、該組成物は、哺乳動物に
    おけるβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患を処置する方
    法に使用するための、 組成物。
  7. 【請求項７】 β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定するための方法であって、該方法が以下： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、各リガンドが
    少なくとも１つの反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、該ライブラリ中の各リン
    カーと、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性
    を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定した該リガンドまたはリガンド
    の混合物と、（ｂ）で同定した該リンカーのライブラリとを、該相補的な官能基
    が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成す
    る条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工
    程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した該ライブラリにおいて生成した該多量体リガンド化
    合物をアッセイし、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定する工程； を包含する、方法。
  8. 【請求項８】 β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定するための方法であって、該方法が以下： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、各リガンドが少なくとも
    １つの反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが
    、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反応性を有す
    る少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定した該リガンドのライブラリと
    、（ｂ）で同定した該リンカーまたはリンカーの混合物とを、該相補的な官能基
    が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成す
    る条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工
    程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した該ライブラリにおいて生成した該多量体リガンド化
    合物をアッセイし、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定する工程； を包含する、方法。
  9. 【請求項９】 β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定するための反復方法であって、該方法が以下： （ａ）多量体化合物の第１のコレクションまたは反復を調製する工程であって、
    該多量体化合物は、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量の該リガ
    ンドまたはリガンドの混合物をリンカーまたはリンカーの混合物と接触させるこ
    とにより調製され、ここで該リガンドまたはリガンドの混合物は、少なくとも１
    つの反応性官能基を含有し、そして該リンカーまたはリンカーの混合物は、少な
    くとも１つの該リガンドの該反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少な
    くとも２つの官能基を含有し、ここで該接触させる工程が、該相補的な官能基が
    反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する
    条件下で実施される、工程； （ｂ）多量体化合物の該第１のコレクションまたは反復をアッセイし、該多量体
    化合物のうちのいずれかがβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特
    性を有するならば、どの多量体化合物が有するのかを評価する工程； （ｃ）上記の工程（ａ）および（ｂ）を、β２アドレナリン作動性レセプターに
    対して多結合特性を有する少なくとも１つの多量体化合物が検出されるまで繰り
    返す工程； （ｄ）上記の（ａ）〜（ｃ）に列挙される該第１の反復で検出される該多量体化
    合物（単数または複数）に、どの分子制限が多結合特性を付与したかを評価する
    工程； （ｅ）該第１の反復で検出される該多量体化合物（単数または複数）に、多結合
    特性を付与する特定の分子制限を作成する多量体化合物の第２のコレクションま
    たは反復を作製する工程； （ｆ）上記の（ｅ）に列挙される該第２のコレクションまたは反復で検出される
    該多量体化合物（単数または複数）に、どの分子制限が増大した多結合特性を付
    与したかを評価する工程； （ｇ）工程（ｅ）および工程（ｆ）を必要に応じて繰り返して、該分子制限をさ
    らに作成する工程； を包含する、方法。
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