JP2002517461A - ブラジキニンアンタゴニスト - Google Patents

ブラジキニンアンタゴニスト

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JP2002517461A
JP2002517461A JP2000553107A JP2000553107A JP2002517461A JP 2002517461 A JP2002517461 A JP 2002517461A JP 2000553107 A JP2000553107 A JP 2000553107A JP 2000553107 A JP2000553107 A JP 2000553107A JP 2002517461 A JP2002517461 A JP 2002517461A
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バートン ジー． クリステンセン，
マヤ ナタラジャン，
ジョン エイチ． グリフィン，
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アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 ブラジキニンアンタゴニストである多結合化合物が開示される。本発明の多結合化合物は、１個以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む。各リガンドは、互いに独立して、ブラジキニンアンタゴニストである。本発明の多結合化合物は、癌、疼痛、ショック、喘息、鼻炎、関節炎、炎症性腸疾患などの疾患の処置または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９８年６月８日に出願された米国特許出願第６０／０８８，４
６６号；１９９８年７月１５日に出願された米国特許出願第６０／０９２，９３
８号；および１９９９年３月２３日に出願された米国特許出願第６０／１２５，
７５１号の利点を主張し；これらの開示は、本明細書中でそれらの全体が参考と
して援用される。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニストである新規多結合化合物
（薬剤）、このような化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物を調製
する方法に関する。従って、本発明の多結合化合物および薬学的な組成物は、癌
、疼痛、ショック、喘息、鼻炎、関節炎、炎症性腸疾患などのようなブラジキニ
ンによって媒介される疾患の処置および予防に有用である。
【０００３】 （参考文献） 次の刊行物は、上付き数字として本願に記載される：
【０００４】
【数１】 上記の刊行物の全ては、各個々の刊行物がその全体が参考として援用されるこ
とを詳細におよび独立して示されるような程度まで、それら全体が本明細書中に
参考として援用される。
【０００５】 （技術状況） ブラジキニン（ＢＫ）は、最も重要なキニンのうちの１つである。前駆体血漿
タンパク質の分割（ｃｌｅｖａｇｅ）によって、カリクレイン／キニン系を通っ
て誘導される。これは、強力な炎症性のペプチドであり、組織および身体流体中
でのその生成は、血管拡張、平滑筋痙攣、浮腫、ならびに疼痛および痛覚過敏を
含む多くの生理学的な反応を誘発する。ＢＫおよび関連するキニンが、アレルギ
ー性反応、関節炎、喘息、敗血症、ウイルス性鼻炎、および炎症性腸疾患を含む
、急性および慢性疾患における炎症性の反応に寄与するという証拠が増加してい
る。例えば、ブラジキニンレセプターは、侵害受容性の末梢神経経路に位置し、
ブラジキニンは、中心繊維媒介性疼痛感覚を刺激することが示された1-2。多く
の研究によってまた、ブラジキニンレセプターが肺に存在し、ブラジキニンが動
物とヒトの両方において気管支収縮を引き起こし得、さらに気管支収縮がブラジ
キニンアンタゴニストを用いる処置によって抑制され得ることが示された1,3-6
。ブラジキニンはまた、アレルギー性鼻炎とウイルス性の鼻炎7の両方の症状の
発生において、そしてヒト肺がんの病因において関係している。従って、特異的
で強力で安定なブラジキニンアンタゴニストの設計および合成は、長い間、医化
学において所望の目標と考えられている。
【０００６】 「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ Ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｂａ
ｓｉｃ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｒ．Ｍ．Ｂｕｒｃｈ（
編）、５１〜９６頁、１９９１において、ＳｔｅｗａｒｔおよびＶａｖｒｅｋは
、ペプチドブラジキニンアンタゴニストおよびブラジキニンの効果に対するそれ
らの可能な使用を議論している。Ｒｅｇｏｌｉ，Ｄ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３４８、１−１０、１９９８は、いくつかのペプチド
性および非ペプチド性のブラジキニンアンタゴニストと、ブラジキニンの効果に
対するそれらの可能な使用を開示する。ＰＣＴ出願第９７／０９３４７号は、癌
の処置のために連結基と結合されるペプチドブラジキニンアンタゴニストから構
成されるブラジキニンアンタゴニストダイマーを開示する。ＰＣＴ出願第９４／
１１０２１号は、疼痛および炎症の処置のために連結基によりブラジキニンアン
タゴニストでないペプチド性および非ペプチド性のファルマコフォアに共有結合
的に連結されるペプチドブラジキニンアンタゴニストを含むへテロダイマーを開
示する。現在利用可能なブラジキニンアンタゴニストについての主な問題は、そ
れらの低レベルな効力および短い活性の持続期間である。
【０００７】 従って、効力および／または活性の持続期間の増加したブラジキニンアンタゴ
ニストが必要である。
【０００８】 （発明の要旨） 本発明は、非ペプチドブラジキニンアンタゴニストである新規な多結合化合物
（試薬）に関し、癌、疼痛、ショック、喘息、鼻炎、関節炎、炎症性腸疾患など
のような疾患の処置および予防に役立つ。さらに、本発明の非ペプチド性多結合
化合物は、ペプチド性アンタゴニストに比べてより長い活性の持続時間を示す。
【０００９】 従って、１つの局面において、本発明は、多結合化合物（上記多結合化合物は
、１個以上のリンカーに共有結合される２〜１０個のリガンドから構成され、こ
こで、上記リガンドの各々は、互いに独立して、非ペプチド性ブラジキニンアン
タゴニストを含む）およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１０】 第２の局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）の多結合化合物およびその薬
学的に受容可能な塩、を提供する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで： 各Ｌは、互いに独立して、非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニストである； 各Ｘは、独立して、リンカーである； ｐは、２〜１０の整数である；そして ｑは、１〜２０の整数である。
【００１１】 好ましくは、本発明の多結合化合物中において、ｑはｐよりも小さい。
【００１２】 好ましくは、式（Ｉ）の多結合化合物の非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニ
ストである各リガンドＬは、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から独立して
選択される： （ｉ） 式（ａ）の化合物：
【００１３】
【化１３】 ここで： Ａは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択される； Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ（Ｏ）ｎ1（ここでｎ1は、０〜２の整数
である）からなる群から選択される； Ｃは、以下の式（１）および（２）の化合物からなる群から選択される：
【００１４】
【化１４】 ここで： Ｘ1は、−Ｎ−または−ＣＲ4（ここで、Ｒ4は、アルキルである）である； Ｘ2は、−Ｎ−または−ＣＲ5（ここで、Ｒ5は、水素またはアルキルである）
である； Ｘ3は、−Ｎ−または−ＣＲ6（ここで、Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ
、ハロ、アミノ、アリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換アルキル
、置換アルコキシ、置換アミノ、−ＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、水素またはアル
キルである）、シクロアルキルオキシ、および必要に応じてアルキルで置換され
るＮ−含有へテロシクル−Ｎ−イル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ−Ｎ−ｙｌ）基から
なる群から選択される）である； Ｒ4およびＲ5は、上記のように定義される； Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、およ
びハロからなる群から選択されるか、またはＲ1は、リガンドをリンカーに連結
する共有結合である； Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロ
からなる群から選択されるか、またはＲ2は、リガンドをリンカーに連結する共
有結合である； Ｒ3は、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、置換アルコキシ、ピペラジニル（
必要に応じてアシルアルキル、オキソ、および−ＮＲ7Ｒ8［ここで、Ｒ7は、水
素、アルキル、またはリガンドをリンカーに連結する共有結合であり、Ｒ8は、
水素、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、アリールである）、−ＣＯＲ10（ここで、
Ｒ10は、アリール、へテロアリール、またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｙｌ）である）］から選択される１つまたは２つの基で置換される）、また
は以下の式の基からなる群から選択される； −（ＡＡ）−（ＣＯ−Ｑ−Ｒ11）nまたは−（ＡＡ）−Ｒ12 ここで： ｎは０または１である； ＡＡは、アミノ酸残基であって、ここでアミノ酸残基の末端窒素原子が必要に
応じてリガンドをリンカーに連結させる（ｎが０である場合）； Ｑは、アルキレン、アルケニレン、および結合からなる群から選択される； Ｒ11は、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル、および−Ｘ4Ｒa（ここ
で、Ｘ4は、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、Ｒaは、アリール、へテロア
リール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ必要に応じてリガンド
をリンカーに連結する）からなる群から選択される；そして Ｒ12は、水素および必要に応じてリガンドをリンカーに連結するアシルビフェ
ニルからなる群から選択される； （ｉｉ）以下の式（ｂ）の化合物：
【００１５】
【化１５】 ここで： Ａ1は、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択される； Ｒ13は、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、およびイミダゾピリジルからなる群から選択
され、これらのそれぞれは、必要に応じてハロ、アルキル、置換アルキル、アル
コキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、へテロアリール、およびヘテロ
シクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される； Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され
るか、またはＲ14は、リガンドをリンカーに連結する共有結合である； Ｒ15は、ハロおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15は、リ
ガンドをリンカーに連結する共有結合である；そして Ｒ16は、カルボキシまたは以下の式の基である：
【００１６】
【化１６】 ここで： Ｑ1は、アルキレンまたは以下の式の基である：
【００１７】
【化１７】 ここで： Ｒ19は、水素またはハロである； Ｒ20は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ20は、
リガンドをリンカーに連結する共有結合であるか、またはＲ20およびＲ15が一緒
になってアルキレンを形成する；そして Ｒ21は、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群から選択されるか、ま
たはＲ21は、リガンドをリンカーに連結する共有結合であり、ただし、Ｒ20が水
素である場合、Ａ2がアルキレンである； Ａ2は、アルキレンおよび結合からなる群から選択される； Ｒ17は、アミノ（必要に応じてリガンドをリンカーに連結する）、アミノアシ
ル、シアノ、ヒドロキシ、およびアシルからなる群から選択される；そして Ｒ18は、水素およびアシルからなる群から選択される；あるいは （ｉｉｉ）以下の式（ｃ）の化合物：
【００１８】
【化１８】 ここで： Ｒ22およびＲ23は、互いに独立して、ハロであるか、必要に応じてリガンドを
リンカーに連結する； Ａ3は、結合、アルキレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）n−（ここで
、ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択される； Ｒ24およびＲ25は、互いに独立して、アルキルであるか、または必要に応じて
、リガンドをリンカーに連結する； Ｒ26は、水素；必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ピリジル、
カルバモイル、ピロリジノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ピペリジノ
カルボニルまたはモルホリノカルボニルから選択される１個または２個の置換基
で置換される、アルキル；必要に応じて窒素原子にてアルキルまたはアルコキシ
カルボニルで置換される、ピペリジニル；必要に応じて、オキソ、ヒドロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メトキシベンズアミドまたはモル
ホリノから選択される１個または２個の置換基で置換される、シクロアルキル；
Ｃ7-14アザシクロ、アザビシクロ、またはアザトリシクロアルキルであって、こ
こで、その窒素原子が必要に応じてアルキル、ベンジル（必要に応じて、ハロ、
トリハロアルキル、アシル、または−ＣＯＯＲ28（ここで、Ｒ28は、必要に応じ
て１個または２個のハロゲン原子で置換される）から選択される１個または２個
の置換基で置換される）から選択される置換基で置換される、Ｃ7-14アザシクロ
、アザビシクロ、またはアザトリシクロアルキル；へテロアリール；ヘテロシク
リル；シクロアルケニル；ならびにシクロアルキルに縮合されるフェニル、から
なる群から選択されるか、あるいはＲ26は、必要に応じて、リガンドをリンカー
に連結する；ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００１９】 好ましくは、式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、非ペプチド性リンカ
ーである。
【００２０】 より好ましくは、式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、独立して以下の
式を有する： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− ここで、 ｍは、０〜２０の整数である； Ｘa（各別個の存在において）は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ
）ＮＲ−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される
とおりである； Ｚ（各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：アルキレン
、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、
置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置
換シクロアルケニレン、アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）、ヘテロアリーレン、ヘ
テロシクレン、または共有結合； 各Ｙa（各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：−Ｏ−
、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｎ
Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’
）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）
−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）n−ＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−
、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１
または２であり；そしてＲ、Ｒ’、およびＲ”（各別個の存在において）は、以
下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換
シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールお
よび複素環式、但し、Ｘa、ＺおよびＹaのうちの少なくとも１つは、共有結合で
はない。
【００２１】 第３の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および１個以
上のリンカーに共有結合する２〜１０個のリガンドを含む有効量の多結合化合物
（ここで、このリガンドの各々は、非ペプチド性ブラジキニンレセプターアンタ
ゴニストを互いに独立して含む）およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含む薬
学的組成物を提供する。
【００２２】 第４の局面において、本発明は、哺乳動物において、ブラジキニンにより媒介
される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物へ、治療的に有効量
の薬学的組成物を投与する工程を包含し、この組成物は、薬学的に受容可能なキ
ャリアおよび１以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む多結
合化合物（ここで、このリガンドの各々は、非ペプチド性ブラジキニンアンタゴ
ニストを互いに独立して含む）およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【００２３】 第５の局面において、本発明は、多様な多量体化合物の大きなライブラリを生
成するための一般的合成方法に関し、この多量体化合物は、ブラジキニンレセプ
ターに対して多結合特性を有する候補物である。本発明によって提供される多様
な多量体化合物のライブラリは、多量体化合物のライブラリを提供するために、
リンカー（単数または複数）とリガンド（単数または複数）とを合わせることで
、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドの各々は、共有結合を可能と
する相補的な官能基を有する。好ましくは、このリンカーのライブラリは、価数
、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび硬さ、親水性または疎水性、両
親媒性、酸性度、塩基性度、ならびに分極および／または分極率のような多様な
特性を有するように選択される。好ましくは、リガンドのライブラリは、同じリ
ガンド上に多様な結合点、さもなければ同じリガンドの同じ部位に異なる官能基
、などを有するように選択される。
【００２４】 第６の局面において、本発明は、多様な多量体化合物のライブラリに関し、こ
の多量体化合物は、ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する候補物
である。これらのライブラリは、上記の方法によって調製され、そして、どのよ
うな分子制約が、ブラジキニンレセプターを標的とするリガンドまたはあるクラ
スのリガンドに、多結合特性を与えるかの迅速でかつ効率的な評価を可能とする
。
【００２５】 従って、この方法の１局面において、本発明は、ブラジキニンレセプターに対
して、多結合特性を有する多量体のリガンド化合物を同定するための方法に関し
、この方法は、以下を含む： （ａ） リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガン
ドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリを同定する工程（ここで、このライブラリ中の
各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
有する少なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なく
とも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定した
リンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
製する工程；および （ｄ） ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド
化合物を同定するために、上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセ
イする工程。
【００２６】 この方法の別の局面において、本発明は、ブラジキニンレセプターに対して多
結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法
は、以下を含む： （ａ） リガンドのライブラリを同定する工程（ここで、各リガンドは、少な
くとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リンカ
ーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する少
なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量論当
量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカーまた
はリンカーの混合物を合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調製す
る工程；および （ｄ） ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド
化合物を同定するために、上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセ
イする工程。
【００２７】 この多量体リガンド化合物ライブラリの調製は、（ａ）で同定した２以上の化
学量当量のリガンドと、（ｂ）で同定したリンカーとの連続的または同時的な組
合せのいずれかにより達成される。連続的な添加は、異なるリガンドの混合物が
、ヘテロ二量体または多量体の化合物が調製されることを保証するために使用さ
れる場合に、好ましい。リガンドの同時的な添加は、調製される多量体化合物の
少なくとも一部が、ホモ多量体化合物である場合に、行なう。
【００２８】 （ｄ）で記載されるアッセイのプロトコルは、上記（ｃ）で生成される多量体
リガンド化合物ライブラリに導入され得、または好ましくは、このライブラリの
各メンバーは、分取液体クロマトグラフィー質量分光測定（ＬＣＭＳ）によって
単離される。
【００２９】 この組成物の１局面において、本発明は、ブラジキニンレセプターに対して多
価の特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリに関し、このライブラリ
は、以下を含む方法によって調製される： （ａ） リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガン
ドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリを同定する工程（ここで、このライブラリ中の
各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
有する少なくとも２個の官能基を含む）；および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なく
とも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定した
リンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
製する工程。
【００３０】 この組成物の別の局面において、本発明は、ブラジキニンレセプターに対して
多価の特性を有し得る、多量体リガンド化合物のライブラリに関し、このライブ
ラリは、以下を含む方法によって調製される： （ａ） リガンドのライブラリを同定する工程（ここで、各リガンドは、少な
くとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカー、またはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リン
カーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する
少なくとも２個の官能基を含む）；および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量論当
量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカーまた
はリンカーの混合物とを合わせることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
製する工程。
【００３１】 好ましい実施態様において、本発明の方法またはライブラリ局面のいずれかで
使用される、リンカーのライブラリは、以下からなる群から選択される：フレキ
シブルリンカー、リジッドリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なる
ジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極および／ま
たは分極率のリンカー、ならびに両親媒性リンカー。例えば、１つの実施態様に
おいて、リンカーライブラリにおける各リンカーは、異なる鎖長のリンカーおよ
び／または種々の相補的な反応性基を有するリンカーを包含し得る。このような
リンカー長は、好ましくは約２〜１００Åの範囲であり得る。
【００３２】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記リ
ガンドの異なる部位において反応性官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌｉｔｙ）を有するように選択され、その結果、上記多量体リガンド化合物
の上記リガンドの配向性の範囲を提供する。このような反応性官能基には、例と
して以下のものが挙げられる：カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボキシル
エステル、アミン、ハライド、擬ハライド、イソシアネート、ビニル性不飽和、
ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、無水物、ボロネート、およびそれ
らの前駆体。リガンドの反応性官能基は、リンカーの反応性基の少なくとも１つ
と相補的であるように選択され、その結果、リンカーとリガンドとの間で共有結
合が形成され得ることは、勿論、理解される。
【００３３】 他の実施態様において、多量体リガンド化合物はホモマー性（ｈｏｍｏｍｅｒ
ｉｃ）（すなわち、各リガンドは異なる位置に取り付けられ得るが、各々のリガ
ンドが同一である）であるか、またはヘテロマー性（すなわち、少なくとも１つ
のリガンドが他方のリガンドと異なる）である。
【００３４】 本明細書中に記載の組み合わせ方法に加えて、本発明は、どのような分子制約
が、レセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに対し、多結
合性特性を与えるかを合理的に評価する、反復のプロセスを提供する。詳細には
、この方法の局面は、ブラジキニンレセプターに対する多結合性特性を有する、
多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は以下の工程を包
含する： （ａ） 多量体化合物の第１コレクションまたは第１反復（ｉｔｅｒａｔｉｏ
ｎ）を調製する工程であって、これは、レセプターを標的とする少なくとも２化
学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混
合物と接触させることで調製され、ここで、上記リガンドまたはリガンドの混合
物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、上記リンカーまたはリンカーの混
合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有
する少なくとも２つの官能基を含有する；ここで、上記接触工程は、上記リンカ
ーと少なくとも２つの上記リガンドとの間に共有結合を形成するように相補的な
官能基が反応する条件下で行われる； （ｂ） 多量体化合物の上記第１コレクションまたは第１反復をアッセイし、
ブラジキニンレセプターに対して多結合性特性を有する上記の多量体化合物が存
在するならば、いずれが有するのかを評価する、工程： （ｃ） ブラジキニンレセプターに対する多結合性特性を有する少なくとも１
つの多量体化合物が発見されるまで、上記の工程（ａ）および（ｂ）のプロセス
を繰り返す工程； （ｄ） 上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第１反復で発見された多量体化合物（単
数または複数）に対して、どのような分子制約が多結合性特性を与えるかを評価
する工程； （ｅ） 上記第１反復で発見された多量体化合物（単数または複数）に対して
多結合性特性を与える特定の分子制約を作成する多量体化合物の第２コレクショ
ンまたは第２反復を作成する、工程； （ｆ） 上記（ｅ）に記載の第２コレクションまたは第２反復で発見された多
量体化合物（単数または複数）に対して、どのような分子制約が増大した多結合
特性を与えるかを評価する工程； （ｇ） 必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、上記分子制約
をさらに作成する、工程。
【００３５】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、さらに好ましくは、３〜５０回、さらにより好ましくは、少なくとも
５〜５０回繰り返される。
【００３６】 （発明の詳細な説明） （定義） 本発明は、ブラジキニンレセプターアンタゴニストである多結合性化合物、こ
のような化合物を含有する薬学的組成物および哺乳動物において、ブラジキニン
レセプターが媒介する疾患の処置方法に関する。このような化合物、組成物また
は方法を議論する場合、以下の用語は、他に示されない限り以下の意味を有する
。任意の定義されていない用語は、当該分野で認識されている意味を有する。
【００３７】 用語「アルキル」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカ
ルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素
原子を有し、そしてさらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用
語は、以下のような基により例示される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデ
シルなど。
【００３８】 用語「置換アルキル」は、以上で定義したアルキル基であって、以下からなる
群から選択される置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有するアルキル基を表
す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル
、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオ
ヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリー
ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘ
テロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−ア
ルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、
−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリール。この用語は、以下のような基によって例示される：ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３
−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２
−スルホンアミドエチル、２−カルボキシエチルなど。
【００３９】 用語「アルキレン」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のジラジカ
ルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭
素原子、さらにより好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、以
下のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2 ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ2−）など。
【００４０】 用語「置換アルキレン」は、以上で定義したようなアルキレン基であって、以
下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を
有するアルキレン基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2
−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレ
ン基には、アルキレン基の２つの置換基が縮合されて１個以上の以下を形成する
ものが含まれる：シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置
換シクロアルケニル、アリール、アルキレン基と縮合したヘテロ環式基またはヘ
テロアリール基。好ましくは、このような縮合した基は、１〜３個の縮合環構造
を含む。
【００４１】 用語「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」または「アラルキル」は、以下の基
を示す：−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリール（ここで、
アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義されるとおり
である）。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどによって例
示される。
【００４２】 用語「アルコキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−
、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−（
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびア
ルキニルは本明細書で定義されるとおりである）。好ましいアルコキシ基は、ア
ルキル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシな
ど。
【００４３】 用語「置換アルコキシ」は、以下の基を示す：置換アルキル−Ｏ−、置換アル
ケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、およ
び置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロ
アルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義される
とおりである）。
【００４４】 用語「アルケニル」は、分枝または分枝していない不飽和炭化水素基のモノラ
ジカルを示し、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個
の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少
なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。好ましいア
ルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロぺニル（−ＣＨ2ＣＨ＝
ＣＨ2）、イソ−プロぺニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００４５】 用語「置換アルケニル」は、以上で定義したアルケニル基であって、以下から
なる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有す
る基を表す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００４６】 用語「アルケニレン」は、分枝または分枝していない不飽和炭化水素基のジラ
ジカルを示し、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の
炭素原子、そしてさらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少
なくとも１部位、そして好ましくは、１〜６部位のビニル性不飽和を有する。こ
の用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などのような基によって例示さ
れる。
【００４７】 用語「置換アルケニレン」は、以上で定義したアルケニレン基であって、以下
からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を
有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基は、
アルケニレン基の２個の置換基が縮合されて、１個以上の以下を形成する基を含
む：アルケニレン基と縮合した、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式基またはヘテロアリ
ール基。
【００４８】 用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素のモノラジカルを示し、好ましくは２
〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜２０個の炭素原子そして、さらにより
好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、そして好ま
しくは、１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する。好ましいアル
キニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）な
どが挙げられる。
【００４９】 用語「置換アルキニル」は、以上で定義したアルキニル基であって、以下から
なる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有す
る基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、お
よび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００５０】 用語「アルキニレン」は、不飽和炭化水素基のジラジカルを示し、好ましくは
２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ま
しくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、好ましくは、１
〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する。好ましいアルキニレン基
には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−）などが
挙げられる。
【００５１】 用語「置換アルキニレン」は、以上で定義したアルキニレン基であって、以下
からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を
有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００５２】 用語「アシル」は、以下の基を示す：ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ
）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロ
アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（
Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（ここで、
アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００５３】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを
表し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロ環式であるか、または、両方のＲ基が結合し、ヘテロ環
式基（例えば、モルホリノ）を形成する（ここで、アルキル、置換アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおり
である）。
【００５４】 用語「アミノアシル」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを示し、ここで、各Ｒは、独立
して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換アミ
ノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ここで、アルキル、
置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およ
びヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００５５】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−
ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ここで、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書
中で定義されるとおりである）。
【００５６】 用語「アシルオキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およ
びヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本
明細書中で定義されるとおりである）。
【００５７】 用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示し
、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアント
リル）を有する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる
。アリール置換基に関する定義によって束縛されなければ、このようなアリール
基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換
され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒド
ロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アル
ケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ
、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリー
ルオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニト
ロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ
、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−
ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−
アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリ
ールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキ
シ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられ
る。
【００５８】 用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を示し、ここで、アリール基は
以上で定義されたとおりであって、必要に応じて置換アリール基（これらも、以
上で定義されたとおり）を含む。
【００５９】 用語「アリーレン」は、以上で定義したようなアリール（置換アリールを含む
）から誘導したジラジカルを示し、そして、１，２−フェニレン、１，３−フェ
ニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどによって例示される。
【００６０】 用語「アミノ」は、基−ＮＨ2を示す。
【００６１】 用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して以下か
らなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロ環式であり、ただし、両方のＲが水素であることはない。
【００６２】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、以下の基を
示す：「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」（ここで、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義されたとおりであ
る）。
【００６３】 用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素の環状アルキル基を示し、単環
式環または多重縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には、例として、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような
単環構造、またはアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００６４】 用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の
置換基を有するシクロアルキル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から
選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキ
シ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシル
アルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロ
オキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオ
キシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−Ｓ
Ｏ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−ア
ルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロア
リール。
【００６５】 用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子の環状アルケニル基を示
し、単環式環および少なくとも１箇所の内部不飽和を有する。適切なシクロアル
ケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エンイル、シクロペント−３−エン
イル、シクロオクト−３−エンイルなどが挙げられる。
【００６６】 用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個
の置換基を有するシクロアルケニル基を示し、それらの置換基は以下からなる群
から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
コキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド
、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシ
クロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリ
ールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシク
ロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテ
ロアリール。
【００６７】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示
す。
【００６８】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内で（１個より多くの環が存
在する場合）、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選
択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基を示す。ヘテロアリール置換基に関す
る定義によって制約されなければ、このようなヘテロアリール基は、必要に応じ
て、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換され得、それらの
置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール
、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アル
キニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、ア
ミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド
、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオ
キシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリー
ルオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキ
ル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2 −置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリハロ
メチル。好ましいへテロアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シ
アノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。このよう
なヘテロアリール基には、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮
合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘ
テロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００６９】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を示す。
【００７０】 用語「ヘテロアリーレン」は、以上で定義したようなヘテロアリール（置換ヘ
テロアリールを含む）から誘導したジラジカル基を示し、そして、基２，６−ピ
リジレン、２，４−ピリジレン、１，２−キノリニレン、１，８−キノリニレン
、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリドニレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ
）、２，５−インドレニルなどによって例示される。
【００７１】 用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、単環または多重縮合環を有するモ
ノラジカルの飽和または不飽和基を示し、環内に１〜４０個の炭素原子および、
窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子
、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、さらに、ここで、この環炭素原子の
１、２、または３個が、必要に応じてカルボニル基（すなわちケト基）で置換さ
れ得る。ヘテロ環式置換基に関する定義に制約されなければ、このようなヘテロ
環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で
置換され、その置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アル
コキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロ
アルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミ
ノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チ
オアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオ
ール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロ
キシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アル
キル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ
Ｏ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。この
ようなヘテロ環式基は、単環または多重縮合環を有し得る。好ましいヘテロ環式
には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００７２】 ヘテロアリールおよびヘテロ環の例を以下に挙げるが、これらに限定されない
：ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、
インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバ
ゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソ
チアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン
、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イン
ドリン、モルホリン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンなど、な
らびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロ環。
【００７３】 用語「ヘテロシクロオキシ」は、基ヘテロ環式−Ｏ−を示す。
【００７４】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は、基ヘテロ環式−Ｓ−を示す。
【００７５】 用語「ヘテロシクレン」は、本明細書中で定義したようなヘテロ環から形成し
たジラジカル基を表し、そして、基２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノな
どによって例示される。
【００７６】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲＲを表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式であり、ここで、アルキル、置
換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は本明細書で定義し
たとおりである。
【００７７】 用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、両方の環に共通の炭素原子１個を
介し、別の環と結合したシクロアルキル基を示す。
【００７８】 用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。
【００７９】 用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを示す
。
【００８０】 用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを示す。
【００８１】 用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−を示し、ここで、アリール
基は以上で定義した通りであり、また以上で定義した、必要に応じて置換される
アリール基も含む。
【００８２】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−を示し、ここ
で、ヘテロアリール基は以上で定義した通りであり、また以上で定義した、必要
に応じて置換されるアリール基も含む。
【００８３】 用語「アミノ酸残基」は、カルボン酸およびアミノ官能基の両方を有する化合
物を示し、天然アミノ酸（Ｌ−アミノ酸）と非天然アミノ酸（Ｄ−アミノ酸）の
両方が含まれる。天然アミノ酸には、例として、以下が挙げられる：グリシン、
アラニン、バリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジンなど。非天
然アミノ酸には例として以下が挙げられる：天然に存在するＬ−アミノ酸のＤ−
アミノ酸、サルコシン、１−ナフチルアラニンなど。
【００８４】 用語「アシルビフェニル」は、上記のように定義されるアシル基で置換された
ビフェニル環を示す。
【００８５】 １個以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、このような基は、立体的に
現実的でないおよび／または合成的に可能性のない、置換または置換パターンは
いずれも含まないことが当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの
化合物の置換から生じる、立体化学的な異性体を全て含む。
【００８６】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の多結合性化合物の生物学的な効果
および特性を保持する塩、および生物学的またはその他の点で所望されなくはな
い塩を示す。多くの場合、本発明の多結合性化合物は、アミノ基および／または
カルボキシル基あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／または塩
基の塩の形成が可能となる。
【００８７】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無
機塩基から誘導した塩には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎない
：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム塩。有機塩基から誘導した塩には、以下のものが挙げられるが、これらに限
定されない：一級、二級および三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキ
ルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミ
ン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、ト
リアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、ト
リ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）ア
ミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シク
ロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ
（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロア
ルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミ
ン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリール
アミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環式アミ
ン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ−およびトリ−アミン
、ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そして置換基は、以下
からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
ルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式など。２個または３個の置換
基が、アミノ窒素と共に、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を形成するアミン
がまた含まれる。
【００８８】 適切なアミンの例には、以下のものが挙げられるが、これらは例に過ぎない：
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピ
ル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルア
ミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍ
ｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキル
グルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ
−エチルピペリジンなど。また、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミ
ド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含む、カル
ボン酸アミド）は、本発明の実施に有用であることも理解されるべきである。
【００８９】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸
から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げ
られる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００９０】 用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンを
いう。
【００９１】 用語「ライブラリ」は、少なくとも３、好ましくは１０2〜１０9、より好まし
くは１０2〜１０4個の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化合物は、そ
の合成を容易にし得る単一溶液または反応混合物中の多数の化合物として調製さ
れる。１つの実施態様において、多量体化合物のライブラリは、多結合特性に関
して直接アッセイされ得る。別の実施態様において、多量体化合物のライブラリ
の各メンバーは、まず単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。このメン
バーは、次いで、多結合特性に関してアッセイされる。
【００９２】 用語「コレクション（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）」は、連続してまたは同時に（
例えば、組み合わせて）のいずれかで調製される多量体化合物のセットをいう。
このコレクションは、少なくとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０9個のメ
ンバー、なおより好ましくは１０〜１０4個のメンバーを含む。
【００９３】 用語「多量体化合物」は、少なくとも１つのリンカーを介して共有結合される
２〜１０個のリガンドを含む化合物をいい、ここで、化合物は、多結合特性（本
明細書中に定義される）を有しても有さなくてもよい。
【００９４】 用語「擬ハライド」は、ハロゲンに類似の様式で、置換反応において反応する
官能基をいう。このような官能基には、例として、メシル、トシル、アジドおよ
びシアノ基が挙げられる。
【００９５】 用語「保護基」または「ブロック基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、
この化合物（それらの中間体を含む）の１つ以上のヒドロキシル、チオール、ア
ミノまたはカルボキシル基に結合される場合、これらの基で反応が起こるのを防
止する任意の基をいい、そしてここで、保護基は、従来の化学的または酵素的工
程によって除去され、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基を
再構築し得る。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版を参照のこと）。
【００９６】 使用される特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そして好ましい除
去可能なヒドロキシルブロック基は、従来の置換基、例えば、アリル、ベンジル
、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル（ｐｈ
ｅｎａｃｙｌ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒドロキシル官能基に
化学的に導入されそしてその後で生成物の性質と適合性の穏やかな条件で化学的
または酵素的方法のいずれかによって選択的に除去され得る任意の他の基を含む
。
【００９７】 好ましい除去可能なチオールブロック基は、ジスルフィド基、アシル基、ベン
ジル基などを含む。
【００９８】 好ましい除去可能なアミノブロック基は、従来の置換基、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレ
ニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）
などを含み、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件によって除去され得る
。
【００９９】 好ましいカルボキシル保護基は、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチルなど）を含み、これらは生成物の性質と適合性の穏やかな条件に
よって除去され得る。
【０１００】 用語「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象、現象
、または置換が起こっても起こらなくてもよく、そしてこの記載は、上記の事象
または現象が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０１】 本明細書中で使用される用語「リガンド（単数または複数）」は、ブラジキニ
ンレセプターアンタゴニストである化合物を示す。レセプターによって認識され
るリガンドの特定の領域（単数または複数）は、「リガンドドメイン」として表
される。リガンドは、それ自身でレセプターに結合され得るか、または結合のた
めの１つ以上の非リガンド成分の存在を要求し得る（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ+2、
または水分子が、リガンドの、種々のリガンド結合部位への結合のために必要と
される）かのいずれかであり得る。本発明に有用なリガンドの例は、本明細書中
に記載される。当業者は、特定の分子認識および結合活性に不可欠ではないリガ
ンド構造の部分は、実質的に変化され、無関係の構造で（例えば、以下に定義さ
れるような補助基で）置きかえられ、または置換され得、そしてある場合におい
ては結合相互作用に影響を与えずに全体的に省略され得ることを理解する。リガ
ントについての第１の必要条件は、これが上記に定義されるようなリガンドドメ
インを有することである。用語、リガンドは、ブラジキニンレセプターへの結合
において有用であることが知られている化合物（例えば、公知薬物）に限定され
ることは意図されないことが理解される。当業者は、この用語、リガンドが、ブ
ラジキニンレセプター結合特性について通常関連しない分子に等しく適用され得
ることを理解する。さらに、モノマーとして最低限の活性を示すか、または有用
な活性を欠いているリガンドは、多価によって与えられる利点のため、多価化合
物として非常に活性であり得ることに留意すべきである。
【０１０２】 本明細書中で使用される用語「リガンド（単数または複数）」は、リガンドの
ラセミ形態、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーお
よび非ラセミ混合物を含むことが意図される。
【０１０３】 用語「多結合化合物または多結合剤（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ
）」は、以下に定義されるような多価であり得、そして１つ以上のリンカーに共
有結合される２〜１０個のリガンドを有する化合物をいう。全ての場合において
、多結合化合物の各リガンドおよびリンカーは、独立して、多結合化合物が対称
性化合物（すなわち、各リガンドならびに各リンカーが同一である）と非対称性
化合物（すなわち、少なくとも１つのリガンドが他のリガンド（単数または複数
）と異なる、そして／または少なくとも１つのリンカーが他のリンカー（単数ま
たは複数）と異なる）との両方を含むように選択される。さらに、この用語は、
多結合化合物のラセミ形態、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジア
ステレオマーおよび非ラセミ混合物を含むことが意図される。多結合化合物は、
結合のために利用可能とされ、それに等価の連結されていないリガンドの集合体
よりも大きな、生物学的および／または治療学的効果を提供する。すなわち、多
結合化合物に結合されたリガンドの生物学的および／または治療学的効果は、リ
ガンド結合部位（レセプター）への結合に利用可能とされる同量の連結されてい
ないリガンドによって達成される効果よりも大きい。
【０１０４】 成句「増大された生物学的または治療学的効果」は例えば、以下を含む：増大
された親和性；標的に対する増大された選択性、標的に対する増大された特異性
、増大された効力、増大された有効性、減少された毒性、活性または作用の改善
された持続期間、真菌類の病原体、癌細胞などのような細胞を殺す増加された能
力、減少された副作用、増大された治療指数、改善されたバイオアベイラビリテ
ィー、改善された薬物動態、改善された活性スペクトルなど。本発明の多結合化
合物は、少なくとも１つ、好ましくは１つより多い上記効果を示す。
【０１０５】 本明細書中で使用される用語「一価」は、本明細書中で定義されるような１つ
のリガンド結合部位と、本明細書中に定義されるような１つのリガンド間の単結
合相互作用をいう。リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する化合物
は、１つのみのリガンドがリガンド結合部位と相互作用している場合、一価を示
すことに留意すべきである。一価相互作用の例は、以下に示される。
【０１０６】
【化１９】 本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（
これらは同じでも異なってもよい）、および１つ以上の酵素上の２個以上の対応
するレセプター（リガンド結合部位）（これらは同じでも異なってもよい）の同
時に起こる結合をいう。
【０１０７】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結され
る２つのリガンドは、二価としてみなされ；従って、連結される３つのリガンド
は、三価の例である。３つのリガンドを有する多価の化合物を例示する三価の結
合対一価結合相互作用の例が、以下に示される：
【０１０８】
【化２０】 リンカー（単数または複数）に結合されるリガンドの複数のコピーを含むすべ
ての化合物が、多価の現象（すなわち、多結合剤の生物学的および／または治療
学的効果が、リガンド結合部位（レセプター）への結合に利用可能にされる連結
していないリガンドの集合体の合計よりも大きい）を必ずしも示すとは限らない
ことが理解されるべきである。多価が起こるために、リンカー（単数または複数
）によって連結されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたらし、従って
、多結合事象を発生するために、特定の様式で、リンカー（単数または複数）に
よってそれらのリガンド結合部位に示されるべきである。
【０１０９】 用語「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」は、リガンドが所望の生物学的または治療学
的効果を達成し得る最小濃度をいう。リガンドの効力は、典型的に、そのリガン
ド結合部位に対するその親和性に比例する。ある場合において、効力は、その親
和性と非直線的に相関関係があり得る。２つの薬物（例えば、多結合剤、および
その連結されないリガンドの集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ））の効力の比較にお
いて、それぞれの用量−応答曲線は、同一試験条件下（例えば、適切な動物モデ
ルで、インビトロまたはインビボアッセイで）で測定される。多結合剤が、集合
体非連結リガンドよりも低い濃度で等価の生物学的または治療学的効果を生じる
という知見は、増大された効力を示す。
【０１１０】 用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）
についてのリガンドの結合優先度の程度である。リガンドの、別のリガンド結合
部位に関するその標的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋd（すなわち、
各リガンド−レセプター複合体についての解離定数）のそれぞれの値の比、また
は生物学的効果がＫdより低く観察される場合、それぞれのＥＣ50（すなわち、
２つの別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに対する
最大応答の５０％を発生する濃度）の比によって与えられる。
【０１１１】 用語「リガンド結合部位」は、リガンドドメインを認識し、そしてそのリガン
ドに結合パートナーを提供する、ブラジキニンレセプター上の部位を示す。リガ
ンド結合部位は、単量体または多量体構造によって定義され得る。この相互作用
は、独自の生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム、調整効果）を
生じ得るか、またはこれは、進行中の生物学的事象などを維持し得る。
【０１１２】 生物学的多価結合相互作用に関与するレセプターのリガンド結合部位は、それ
らの分子内および分子間会合によって種々の程度に制約されることが認識される
べきである。例えば、リガンド結合部位は、単一構造に共有結合され得、多量体
構造において非共有結合的に会合され、膜またはポリマーマトリクスなどに組み
込まれ得、それゆえ、同じ構造が溶液中のモノマーとして存在する場合よりも、
小さな並進および回転自由度を有する。
【０１１３】 用語「アンタゴニズム」は、当該分野において周知である。用語「調整効果」
は、リガンドの、リガンド結合部位への結合によるアゴニストまたはアンタゴニ
ストの活性を変化させる能力をいう。
【０１１４】 用語「不活性有機溶媒」または「不活性有機溶媒」は、例としてのみ以下を含
むものと組み合わせて、記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する
：ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセト
ン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど。他に反対の記載がなけれ
ば、本明細書中に記載される反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である
。
【０１１５】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理的状態の任意の処置を
いい、そして以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を含む： （ｉ）病理的状態が被験体において生じるのを防止することであって、この被
験体は、この状態にかかりやすくあり得るが、この状態をまだ診断されておらず
、従って、この処置は疾患状態のための予防的処置を構成する； （ｉｉ）病理的状態を阻害すること（すなわち、その発達を阻止すること）； （ｉｉｉ）病理的状態を軽減すること（すなわち、病理的状態の後退を起こす
こと）；あるいは （ｉｖ）病理的状態により媒介される状態を軽減すること。
【０１１６】 用語「リガンドを用いる処置によって調整される病理的状態」は、すべての疾
患状態（すなわち、病理的状態）（これは、一般にブラジキニンレセプターに対
するリガンドを用いて通常処置されることが、一般に当該分野において認識され
る）、および本発明の特定の多結合化合物によって有用に処置されることが見出
されている疾患状態を包含する。このような疾患状態は、例としてのみ、癌、疼
痛、ショック、喘息、鼻炎、関節炎、炎症性腸疾患などにかかっている哺乳動物
の処置を含む。
【０１１７】 用語「治療学的に有効量」は、上記に定義されるような処置の必要がある哺乳
動物に投与される場合、このような処置を行うに十分な多結合化合物の量をいう
。治療学的に有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および
年齢、疾患状態の重症度、投与の様式など（これは、当業者により容易に決定さ
れ得る）に依存して変化する。
【０１１８】 用語「リンカー」（記号Ｘによって適切に確認される）は、多価であり得る化
合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り）と共有
結合する基（単数または複数）をいう。この用語は、リンカーのラセミ形態なら
びにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび非ラセミ混合
物を含むことが意図される。他の特徴の中で、リンカーは、そこへのリガンドの
複数のコピー（これは、同じでも異なっていてもよい）の結合を可能にする、リ
ガンド方向付け要素（ｌｉｇａｎｄ−ｏｒｉｅｎｔｉｎｇ ｅｎｔｉｔｙ）であ
る。いくつかの場合において、リンカーは、それ自体、生物学的に活性であり得
る。しかし、用語「リンカー」は、固体不活性支持体（例えば、ビーズ、ガラス
粒子、繊維など）を包含することには及ばない。しかし、本発明の多結合化合物
は、所望される場合、固体支持体に連結され得ることが理解される。例えば、固
体支持体へのこのような結合は、分離および精製プロセスにおける使用ならびに
同様の用途のために、なされ得る。
【０１１９】 多価結合が実現される程度は、リガンドと結合するリンカー（単数または複数
）が、これらのリガンドを利用可能なリガンド結合部位のアレイに示す効率に依
存する。リガンド結合部位との多価相互作用のためのこれらのリガンドを示すこ
とを越えて、このリンカー（単数または複数）は、これらの相互作用を、リンカ
ー（単数または複数）によって定義されるディメンジョン内で起こるように、空
間的に制約する。従って、リンカーの構造的特徴（原子価、ジオメトリ、配向、
サイズ、可撓性、化学組成など）は、それらの活性を決定する際に重要な役割を
果たす、多結合化合物の特徴である。
【０１２０】 本発明において使用されるリンカーは、リガンドの、ブラジキニンレセプター
のリガンド結合部位への多価結合を可能にするように選択される。このような部
位は、酵素構造の内側、内側および周囲上の両方、またはその任意の中間位置の
いずれかに位置される。
【０１２１】 （好ましい実施態様） 本発明の最も広い定義は、本発明の要旨に記載されるが、式（Ｉ）の特定の化
合物が好ましい。
【０１２２】 （Ａ）好ましい群は、以下に示される、式（Ｉ）の多結合化合物である。ここ
で： ｐは、２または３、好ましくは２である；そして ｑは、１または２、好ましくは１である。
【０１２３】 この群（Ａ）において、より好ましい群の化合物は、リガンドが本発明の要旨
に記載される式（ｂ）の化合物である化合物である。
【０１２４】 式（ｂ）の化合物において、好ましい化合物は、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）なら
びに、それらの薬学的に受容可能な塩である： （ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【０１２５】
【化２１】 ここで： Ｒ13は、キノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはイミダゾピ
リジル（これらのそれぞれは、ハロ、アルキル、またはアルコキシから選択され
る１以上の置換基で置換される）であり、好ましくは、
【０１２６】
【化２２】 であり、ここで、Ｒ33は、クロロ、ブロモ、またヨードである； Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、アルキル、またはハロであり、好
ましくは、水素、メチル、またはクロロであり、最も好ましくは、メチルまたは
クロロである； Ｒ21は、水素またはメチルであり、好ましくは、メチルである；そして 末端窒素原子は、リガンドをリンカーに結合する；あるいは （ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１２７】
【化２３】 ここで： Ｒ13は、キノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはイミダゾピ
リジル（これらのそれぞれは、ハロ、アルキル、またはアルコキシから選択され
る１以上の置換基で置換される）であり、好ましくは、
【０１２８】
【化２４】 であり、ここで、Ｒ33は、クロロ、ブロモ、またヨードである； Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロまたはリガンドを
リンカーに連結する共有結合であり、好ましくは、水素、メチルまたはクロロ、
またはリガンドをリンカーに連結する共有結合であり、最も好ましくは、メチル
またはクロロである； Ｒ21は、水素、アルキル、またはリガンドをリンカーに連結する共有結合であ
り；好ましくは、水素、メチル、またはリガンドをリンカーに連結する共有結合
である；そして Ｒaは、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28は、水素また
はアルキルであり、Ｒ29は、水素、アルキル、またはへテロアリールである）、
−ＮＲ30ＣＯＲ31（ここで、Ｒ30は、水素またはアルキルであり、Ｒ31は、アル
キルである）、−ＮＲ30ＣＯＮＨＲ32（ここで、Ｒ30は、水素またはアルキルで
あり、Ｒ32は、アルキルである）、へテロアラルキル、ヘテロシクリル、または
リガンドをリンカーに連結する共有結合であり、好ましくは、−ＣＯＮＨＣＨ3
、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、−ＮＨＣ
ＯＮＨＣＨ3、
【０１２９】
【化２５】 または、リガンドをリンカーに連結する共有結合である； Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−である；あるいは （ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物：
【０１３０】
【化２６】 ここで： Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記好ましい実施態様（ｉ）のように定義され；そ
して、末端窒素原子は、リガンドをリンカーに結合する；あるいは （ｉｖ）式（Ｖ）の化合物：
【０１３１】
【化２７】 ここで： Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｗ、およびＲaは、上記好ましい実施態様（ｉｉ）に定義
される通りである。
【０１３２】 １つの実施態様において、多結合化合物は、同一のリガンドから構成される。
【０１３３】 １つの実施態様において、多結合化合物は、同一でないリガンドから構成され
る。
【０１３４】 これらの好ましい群およびより好ましい群において、さらにより好ましい化合
物は、以下に示される化合物である：
【０１３５】
【化２８】 ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒa、Ｘ、およびＷは、上記好ましい実施態様に
定義される通りである。
【０１３６】 上記の好ましい群において、特に好ましい群の化合物は、式（Ｉ）の二価の多
結合化合物において、リンカーＸが、独立して以下の式を有する化合物である： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− ここで、 ｍは、０〜２０、好ましくは０〜５の整数である； 各々別々に存在するＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ
−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りで
あり； 各々別々に存在するＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、
置換シクロアルキレン（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌｅｎｅ）、アルケニレン、置換ア
ルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シク
ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレンまたは共有結
合からなる群から選択され、好ましくはアルキレンであり； 各々別々に存在するＹaは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）
−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）
−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）nＣＲ
’Ｒ’’−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ−Ｓ−およ
び共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、１または２であり；そし
て各々別々に存在するＲ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され（ただし、Ｘa、Ｚ、お
よびＹaのうちの少なくとも１つは、共有結合ではない）、好ましくは−Ｏ−で
ある。
【０１３７】 （一般的な合成スキーム） 本発明の化合物は、以下に図示される反応スキームに示される方法によって作
製され得る。
【０１３８】 これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者（
例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗ
ｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏ
ｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ））から入手可能であるか、あるいは参考文献
（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃ
ａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻、および増補（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９
１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋ
’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｃｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９））に記載され
る手順に従う当業者に公知の方法によって調製される。
【０１３９】 反応の出発物質および中間体は、所望ならば、従来の技術を使用して単離およ
び精製され得、この技術には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが
挙げられるが、これらに限定されない。このような物質は、物理定数およびスペ
クトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けされ得る。
【０１４０】 さらに、典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、
反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、他のプロセス条件もまた、他に
記載がない限り使用され得るということが理解される。最適な反応条件は、特定
の反応物または使用される溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、慣用的
な最適化手順により、当業者によって決定され得る。
【０１４１】 さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が所望しな
い反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、
ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例え
ば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅお
よびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９
１およびそこで引用された参考文献に記載される。
【０１４２】 これらのスキームは、単にいくつかの方法の例示であり、これにより本発明の
化合物が合成され得、そしてこれらのスキームに対して様々な改変がなされ得、
そしてこの開示を参照した当業者に提示される。
【０１４３】 （式（Ｉ）の多結合化合物の調製） 一般的に、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、リガンドＬ（ここで、リガンド
うちの少なくとも１つが発明の要旨に定義される式（ａ）の化合物から選択され
る）を、以下のスキームＡに示されるようにリンカーＸに共有結合させることに
よって調製され得る。
【０１４４】
【化２９】 方法（ａ）では、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、リガンドＬをリンカーＸ
に共有結合することによって、一工程で、調製され、ここで、ＦＧ1およびＦＧ2 は、官能基（例えば、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルデヒド、ケトン、
カルボキシ、酸ハライドのようなカルボキシ誘導体、エステル、アミドなど）を
表す。リガンドが同じである式（Ｉ）の化合物の調製について、この方法は好ま
しい。
【０１４５】 方法（ｂ）では、式（Ｉ）の化合物は、１当量のリガンドＬ1をリンカーＸに
共有結合することによって、逐次的様式で、調製され、ここで、ＦＧ1およびＦ
Ｇ2は、上記で定義されるような官能基を示し、そして、ＦＧ2ＰＧは、式（ＩＩ
）の中間体を与えるための保護された官能基である。リガンドの第２の官能基の
脱保護、引き続くリガンドＬ2（これは、リガンドＬ1と同じでも異なっていても
よい）との反応によって式（Ｉ）の化合物が提供される。この方法は、リガンド
が同一でない式（Ｉ）の化合物を調製するために適切である。
【０１４６】 リガンドは、リガンドのリンカーへの共有結合を提供する従来の化学的技術を
使用して、リンカーに共有結合される。このような結合を生じる反応化学は、当
該分野に周知であり、そして以下の表Ｉに示されるように、リンカーおよびリガ
ンド上の相補的な官能基の使用を包含する。
【０１４７】 表Ｉ 代表的な相補的結合化合物 第１の反応性基 第２の反応性基 結合 カルボキシル アミン アミド スルホニルハライド アミン スルホンアミド ヒドロキシル アルキル／アリールハライド エーテル ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−ヒドロキシアミン アミン アルキル／アリールハライド アルキルアミン ヒドロキシル カルボキシル エステル。
【０１４８】 適切な周知の活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下
における、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンドまたは
リンカーの第一級または第二級アミンとの反応により、リガンドをリンカーに共
有結合的に連結するアミド結合の形成が生じる；塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジンなど）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのア
ミン基と、リガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの反応により、リガ
ンドをリンカーに共有結合的に連結するスルホンアミド結合の形成が同様に生じ
る；そして、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下におけ
る、リンカーまたはリガンドのいずれかのアルコールあるいはフェノール基と、
リガンドまたはリンカーのアルキルあるいはアリールハライドとの反応により、
リガンドをリンカーに共有結合的に連結するエーテル結合の形成が生じる。
【０１４９】 ブラジキニンレセプターを阻害する任意の化合物が、本発明のリガンドとして
使用され得る。以下でさらに詳細に記載されるように、多数のアンタゴニストが
、当該分野で公知であり、本発明において、任意のこれらの公知の化合物または
これらの誘導体が、リガンドとして用いられ得る。典型的には、リガンドとして
使用するために選択される化合物は、少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ
、ヒドロキシル、チオールまたはカルボキシル基など）を有し、この官能基によ
り、化合物はリンカーに容易に結合し得る。このような官能基を有する化合物は
当該分野で公知であるか、または従来の試薬および手順を使用して公知の化合物
の慣用的な改変によって調製され得る。以下に記載される特許および刊行物は、
本発明においてリガンドとして使用され得る、適切に官能化されるブラジキニン
レセプターアンタゴニストおよびそれらの中間体の多数の例を提供する。
【０１５０】 式（ａ）の化合物は、ＰＣＴ出願第９６／１３４８５号に記載されるように調
製され得る。式（ｂ）の化合物は、ＰＣＴ出願第９７／１１０６９号およびＹ．
Ａｂｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，５６４、４０５３、４０６２、およ
び４５８７頁、（１９９８）に記載される方法によって調製され得る。式（ｃ）
の化合物は、ＰＣＴ出願第９６／０６０８２号に記載の方法によって調製され得
る。
【０１５１】 本発明の式（ａ）および（ｂ）の化合物を調製するための方法のいくらかは、
以下のスキームＢ−Ｆに示され、記載される。
【０１５２】 （式（ａ）の化合物の合成） 式（ａ）のリガンドは、以下のスキームＢに記載されるように調製され得る。
【０１５３】
【化３０】 一般的に、式（ａ）の化合物は、上記方法（ｉ）または（ｉｉ）に示されるよ
うに調製され得る。
【０１５４】 方法（ｉ）では、式（ａ）の化合物は、式１の化合物（ここで、Ｘは、求核置
換反応条件下で脱離基［例えば、トシレート、メシレート、またはハロ（例えば
，クロロ，ブロモ、またはヨード）］である）と、式２のアミンまたはアルコー
ル（Ｂは、−ＮＨ−または−Ｏ−である）とを反応させることによって調製され
る。反応は、典型的に、塩基（例えばトリエチルアミン）などの存在下で行われ
る。
【０１５５】 方法（ｉｉ）では、式（ａ）の化合物は、式３の化合物（ここで、ＡＡＨは、
アミノ酸残基である）と、式４の酸またはその反応性誘導体（例えば、酸クロラ
イド、エステルなど）とを反応させることによって調製される。使用される反応
条件は、化合物４の性質に依存する。４が酸の場合、反応は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）のような
カップリング剤の存在下で行われる。４が酸クロライドのような酸誘導体である
場合、反応は、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下で行われる。これら
の方法による式（ａ）の化合物の合成の詳細な説明は、ＰＣＴ出願第９６／１３
４８５号に与えられる。
【０１５６】 （式（ｂ）の化合物の合成） 式（ｂ）の化合物は、以下のスキームＣ〜Ｆに図示され、記載されるように調
製され得る。
【０１５７】 式（ｂ）の化合物（ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、発明の要旨に記載される通
りであり、Ａ1はメチレンであり、Ｑ1は−ＮＨ−であり、Ａ2は結合であり、そ
してＲ17は、アシルである）は、以下に記載されるように調製され得る。
【０１５８】
【化３１】 式５の３−ニトロフェニル化合物（ここで、Ｘは、求核置換反応条件下で脱離
基（例えば、トシレート、メシレート、またはハロ（例えばクロロ、ブロモ、ま
たはヨード）、好ましくはメシレートである）と、式Ｒ13ＯＨ（ここで、Ｒ13は
、発明の要旨に定義される通りである）のアルコールとの反応は、式６の化合物
を提供する。反応は、非プロトン性の溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、
塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で行われる。ニトロ基と適切な還元剤
（例えば、ヒドラジン一水和物、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物および炭素）との反
応は、式７のアニリンを与え、これは次いで式（ｂ）の化合物（ここで、Ｑ1は
−ＮＨ−であり、Ａ2は結合であり、Ｒ17はアシル化剤（例えば、式ＲＣＯＣｌ
の酸クロライド（ここで、ＲＣＯは発明の要旨に定義されるアシル基である））
と７の反応によるアシルである）に転換される。
【０１５９】 式５の化合物は、市販されているか、または当該分野で周知の方法によって調
製され得る。例えば、化合物５（ここで、Ｒ14およびＲ15はクロロであり、Ｘは
−ＯＭｓである）は、Ａｂｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，５６４
，１９９８に記載の方法によって調製され得る。式Ｒ13ＯＨの化合物は、当該分
野で周知の方法によって調製され得る。例えば、４−ヒドロキシベンズイミダゾ
ール誘導体、８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン、２−および３−メチルキ
ノキサリン誘導体は、Ａｂｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４０６
２，１９９８に記載の方法によって調製され得る。
【０１６０】 式（ｂ）の化合物（ここで、Ａ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、発明の要旨に記載さ
れる通りであり、Ａ1はメチレンであり、Ｑ1は−ＮＲ21−であり、そしてＲ17は
アミノアシル（−ＮＨＣＯＲ）基である）は、以下のように調製され得る。
【０１６１】
【化３２】 Ａｂｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，５６４，１９９８に記載さ
れる反応条件下で、式７の化合物を式８の酸クロライド（ここで、Ａ2はアルキ
レンである）で処理すると、式９のＮ−フタロイル誘導体（ここで、Ｒ21は水素
である）が得られる。化合物９（ここで、Ｒ21は水素である）は、必要に応じて
、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、アルキルハライドのようなアルキ
ル化剤でそれを処理することによって、式９の対応する化合物（ここでＲ21はア
ルキルである）に転換され得る。９をヒドラジン一水和物で処理することによっ
て、式１０の化合物が得られ、式１０の化合物は、上記のようなアシル化剤で１
０を処理することによって、式（ｂ）（ここでＲ17はアミノアシルである）の化
合物に転換され得る。使用される反応条件は、アシル化剤の性質に依存する。ア
シル化剤が酸クロライドである場合、反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン
、ピリジンなど）の存在下、適切な有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランなど）中で行われる。アシル化剤が酸である場合、
反応は、Ａｂｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４０５３，１９９８
に記載されるように、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、適切なカ
ップリング剤（例えば、１−エトキシ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル
］カルボジイミドヒドロクロライド）の存在下で行われる。
【０１６２】 あるいは、式（ｂ）の化合物（ここで、Ａ2、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は発明の要旨
に記載される通りであり、Ａ1はメチレンであり、Ｑ1は−ＮＲ21−であり、そし
てＲ17はアミノアシル（−ＮＨＣＯＲ）基である）は、以下のように調製され得
る。
【０１６３】
【化３３】 Ａｂｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，５６４，１９９８に記載さ
れる反応条件下で、式１１の化合物を式８の酸クロライド（ここで、Ａ2はアル
キレンである）で処理すると、式１２のＮ−フタロイル誘導体（ここで、Ｒ21は
水素である）が得られる。テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いてｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を除去し、続いてメシルクロライドで処理する
と、式１３の化合物が得られ、式１３の化合物は、次いで上記スキームＤに記載
されるように、式（ｂ）のリガンド（ここで、Ｒはアリールアルケニル、へテロ
アラルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｅｎｙｌ）、アルキル、アラルキル、へ
テロアラルキルなど）に転換され得る。
【０１６４】 式（ｂ）の化合物（ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、発明の要旨に記載される通
りであり、Ａ1およびＡ2はメチレンであり、Ｒ17はアミノアシル（−ＮＨＣＯＲ
、ここで、Ｒはアラルケニルまたはへテロアラルケニルである）であり、そして
Ｑ1は以下の式の基
【０１６５】
【化３４】 である）は、以下のスキームＦに記載されるように調製され得る。
【０１６６】
【化３５】 式（ｂ）の化合物（ここでＱ1はピロールまたはフェニルである）は、上記反
応条件下で式１５ａおよび１５ｂの化合物をアシル化することによって調製され
得る。化合物１５ａおよび１５ｂは、Ａｂｅ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，４１，４５８７，（１９９８）に記載の方法によって調製され得る。
【０１６７】 式（ｂ）の化合物（ここで、Ｒ13は発明の要旨に記載される通りであり、Ｒ14 はヒドロキシであり、Ｒ15はクロロであり、Ｒ16は−Ｑ1−Ａ2−Ｒ17（ここで、
Ｑ1は−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯである）であり、Ａ2は−ＣＨ2−であり、そしてＲ17は
−ＮＨＣＯＲ（ここでＲはアラルケニルまたはへテロアラルケニルである）であ
る）の合成は、図５に示される。
【０１６８】 式（ｂ）の化合物（ここで、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は発明の要旨に記載される通り
であり、Ｒ16は−Ｑ1−Ａ2−Ｒ17（ここで、Ｑ1は−Ｎ（ＣＨ3）ＣＯである）で
あり、Ａ2は−ＣＨ2−であり、そしてＲ17は−ＮＨＣＯＲ（ここでＲはアラルケ
ニルまたはへテロアラルケニルである）である）の合成は、図６および７に示さ
れる。
【０１６９】 式（Ｉ）のいくつかの代表的化合物の合成は、図８〜１５に示され、それぞれ
実施例１〜１３に詳細に記載される。
【０１７０】 上記の化学反応は、式（Ｉ）の二価の多結合化合物の調製に限られず、式（Ｉ
）のトリ、テトラなどの多結合化合物を調製するのに使用され得るということが
当業者に明らかである。
【０１７１】 リンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位の相互作用を保持するよう
な位置で、そして特にリガンドのリガンドドメインが、それ自体をリガンド結合
部位に結合するように配向するのを可能にする位置でリガンドと結合する。この
ような結合の位置および合成プロトコルは、当該分野に周知である。用語、リン
カーは、リガンドの一部とみなされないもの全てを包含する。
【０１７２】 リガンドドメインが表される相対的な配向性は、リガンドがリンカーに結合す
る特定の点（単数または複数）および骨格ジオメトリに起因する。リガンド上の
どこに受容可能な置換が起こり得るかという決定は、典型的には、リガンドおよ
び／または同族体の構造−活性関係（ＳＡＲ）、ならびに／あるいはリガンド−
レセプター複合体についての構造的情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）の
先行技術の知識に基づく。共有結合のこのような位置および合成方法は、当該分
野に周知である。選択されたリンカーへの結合（またはリンカーの重要な点への
結合（例えば、リンカーの２〜１０原子））に続いて、一価のリンカー−リガン
ド結合体は、関連アッセイにおいて、活性の保持について試験され得る。
【０１７３】 リンカーがリガンドの複数のコピーに共有結合している場合、リンカーは生体
適合性で、実質的に非免疫原生の多結合化合物を与える。この多結合化合物の生
物活性は、リンカーの価数、ジオメトリ、組成、サイズ、可撓性または硬さなど
、そして次に、多結合化合物の全体構造、ならびにリンカー上の、アニオンまた
はカチオン電荷の有無、リンカーの相対的な疎水性／親水性などに非常に感受性
である。従って、リンカーは好ましくは、多結合化合物の生物活性を最大にする
ように選択される。リンカーは、分子の生物活性を増強するように選択され得る
。一般に、リンカーは、多価性を許容するように、２個以上のリガンドをそれら
のリガンド結合部位に配向する任意の有機分子構造から選択され得る。この点に
おいて、リンカーは、「骨格」としてみなされ得、所望のリガンド−配向の結果
をもたらすために、リガンドはこの骨格上に配置され、従って、多結合化合物を
生成する。
【０１７４】 例えば、骨格中に、アリールおよび／またはヘテロアリール基を含む単環式基
または多環式基を含有する基、あるいは１つ以上の炭素−炭素多重結合（アルケ
ニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレン基）を組み込む構造を含め
ることによって、異なる配向が達成され得る。他の基はまた、分枝しているかま
たは直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを含み得る。好ましい実施態様にお
いて、環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式
など）の存在によって硬さが与えられる。他の好ましい実施態様において、環は
６または１０員環である。さらにより好ましい実施態様において、環は芳香族環
（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
【０１７５】 リンカーの異なる疎水性／親水性特性ならびに荷電した部分の有無は、当業者
によって容易に制御され得る。例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ2Ｎ（ＣＨ2 ）6ＮＨ2）または関連のポリアミン由来のリンカーの疎水性特性は、市販の「Ｊ
ｅｆｆａｍｉｎｅｓ」に見出されるように、アルキレン基をポリ（オキシアルキ
レン）基に置換することによって、実質的により親水性であるように改変され得
る。
【０１７６】 異なる骨格は、リガンドの好ましい配向を提供するように設計され得る。この
ような骨格は、点の配列（以下に示すような）を使用して表され得る。ここで各
点は、潜在的に、原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよ
びＦ）であってもよく、あるいは、この点は、その位置において原子が存在しな
いことを代わりに表してもよい。骨格構造の理解を容易にするために、骨格は、
以下のダイアグラムにおいて２次元の配列として例示されるが、実際に骨格は明
らかに３次元配列である。
【０１７７】
【化３６】 各点は、原子（炭素、水素、酸素、窒素、硫黄、リンまたはハロゲンから選択
される）のいずれかであるか、あるいは点は空白の点（すなわち、原子が存在し
ない）を表す。当業者に明らかなように、グリッド上の特定の原子のみ（すなわ
ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ）が、リガンドに対する結合点として作用する能力
を有する。
【０１７８】 原子は、化学結合の通常の制約を考慮して、結合（許容可能な共鳴および互変
異性形態を伴う単結合、二重結合または三重結合）を介して互いに結合され得る
。リガンドは、単結合、二重結合または三重結合（化学的に受容可能な互変異性
および共鳴形態を有する）を介して骨格と結合され得る。多数のリガンド基（２
〜１０個）は、隣接するリガンド基間の最小で最短の経路距離が１００アトムを
超えないように骨格に結合され得る。好ましくは、リンカーのリガンドへの結合
は、２つの隣接するリガンド間の最大空間距離が１００Å以下であるように選択
される。
【０１７９】 グリッドにより示されるリンカーの例は、ビフェニル構造について下記に示さ
れる。
【０１８０】
【化３７】 ノード（１，２）、（２，０）、（４，４）、（５，２）、（４，０）、（６
，２）、（７，４）、（９，４）、（１０，２）、（９，０）、（７，０）全て
は、炭素原子を表す。ノード（１０，０）は、塩素原子を表す。全て他のノード
（または点）は、空白の点である（すなわち原子の不在を表す）。
【０１８１】 ノード（１，２）および（９，４）は、結合位置である。水素原子は、ノード
（２，４）、（４，４）、（４，０）、（２，０）、（７，４）、（１０，２）
および（７，０）に結合される。ノード（５，２）および（６，２）は単結合に
より結合される。
【０１８２】 共鳴および／または互変異性の原理を考慮に入れると、存在する炭素原子は、
単結合または二重結合のいずれかにより結合される。
【０１８３】 骨格（リンカー）およびリガンド基の交点、および実際に骨格（リンカー）そ
れ自身は、多くの異なる結合パターンを有し得る。３隣接原子配列の許容可能な
パターンの例は、以下の図表に示される：
【０１８４】
【化３８】 当業者は、多価化合物を生成する結合パターンを同定し得る。これらの結合配
列を生成する方法は、Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ（１９９２）に記載される。これらの配列は、上記スキームに示される点の
グリッドに記載される。５つの最も好ましい原子のための全ての可能な配列が示
される。各原子は、種々の許容可能な酸化状態を有する。下線を引いた結合配列
は、あまり許容可能ではなく、そして好ましくない。
【０１８５】 上記結合パターンがリンカーの成分として使用され得る分子構造の例が下記に
示される。
【０１８６】
【化３９】 リガンドドメイン提示のための適切な骨格ジオメトリおよびサイズの同定は、
増加した活性を有する多結合化合物の構築に重要な工程である。系統的な空間調
査のストラテジーが、反復プロセスによる好ましい骨格の同定の支援に使用され
得る。図１は、リガンドドメインに対する最適な骨格表示配向を決定するために
有用なストラテジーを示す。種々の他のストラテジーが分子設計の当業者に公知
であり、そして本発明の化合物を調製するために使用され得る。
【０１８７】 図１に示したように、フェニル構造（パネルＡ）およびシクロヘキサン構造（
パネルＢ）のような類似の中心コア構造の回りの表示ベクトルは、コア構造から
のリガンドドメインの間隔（すなわち、結合部位の長さ）と同様に、変化され得
る。ここに示した以外のコア構造が、リガンドの最適骨格表示配向を決定するた
めに使用され得ることに留意すべきである。このプロセスは、同一の中心コア構
造の複数のコピー、または異なる種類の表示コアの組み合わせの使用を必要とし
得る。
【０１８８】 上記のプロセスは、３量体（図２）およびより高い価数の化合物（図３および
４）にまで及び得る。
【０１８９】 上記のように生成したコレクションの個々の化合物の各々のアッセイは、所望
の増加した活性（例えば、効力、選択性など）を有する化合物のサブセットに導
く。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような技術を
使用するこのサブセットの分析は、所望の特性を支持する骨格の配向を提供する
。幅広い多様性のリンカーが市販されている（例えば、Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）を参照のこと）。本発明の使用
に適切であるリンカーの多くが、この範疇に入る。他は、当該分野で周知の方法
により容易に合成され得、そして／または以下に記載される。
【０１９０】 好ましい骨格ジオメトリを選択する場合、リンカーの物理的特性は、それらの
化学的組成を変化させることにより、最適化され得る。リンカーの組成は、多数
の方法で変化され、多結合化合物のための所望の物理的特性を達成し得る。
【０１９１】 それゆえ、リンカーの組成のための多数の可能性が存在すると理解され得る。
リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが
挙げられる。特定の例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族基、エ
ーテル、脂質、カチオン性またはアニオン性基、あるいはそれらの組み合わせで
ある。
【０１９２】 例が下記に示されるが、種々の変化が成され得、そして等価なものが本発明の
真の意図および範囲を逸脱することなく置換され得ると理解するべきである。例
えば、リンカーの特性は、補助基をリンカーの中にまたはリンカー上に添加また
は挿入することにより調節され、例えば、多結合化合物の溶解度（水、脂肪、脂
質、生物学的流体中、など）、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安
定性などを変化し得る。例えば、リンカー上へまたはリンカー中への１つ以上の
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基の導入は、多結合化合物の親水性およ
び水溶解度を高め、分子量および分子のサイズの両方を増加し、そして非ＰＥＧ
化リンカーの性質に依存して、インビボでの保持時間を増加し得る。さらに、Ｐ
ＥＧは抗原性を減少し、そして潜在的にリンカーの全体の硬さを高める。
【０１９３】 リンカーの水溶解度／親水性を高める補助基、およびその結果として得られた
多結合化合物は、本発明の実施に有用である。従って、例えば、エチレングリコ
ール、アルコール、ポリオール（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシ
レート、単糖およびオリゴ糖を含む糖類など）の小さな繰り返し単位、カルボキ
シレート（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小さな繰り返し単位）、ア
ミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）のような補助基を使用して、
本発明の多結合化合物の水溶解度および／または親水性を高めることは本発明の
範囲内である。好ましい実施態様において、水溶解度／親水性を改善するために
使用される補助基はポリエーテルである。
【０１９４】 本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高める
ためにリンカーの構造内に親油性補助基を組み込むことはまた、本発明の範囲内
である。本発明のリンカーに有用な親油性基には、例のみとして、上記のような
、非置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリールお
よびヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可能と
する基で少なくとも置換される。本発明のリンカーに有用な他の親油性基には、
高濃度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体が挙げられ
る。
【０１９５】 ベシクルあるいは他の膜構造（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込ま
れるかまたは固定される多結合化合物となる補助基の使用はまた、本発明の範囲
内である。用語「脂質」とは、二分子層またはミセルを形成し得る任意の脂肪酸
誘導体のことを言い、その結果、脂質物質の疎水性部分はこの二分子層の方へ向
き、一方、親水性部分は水相の方へ向く。親水性の特性は、リン酸基、カルボン
酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ基およ
び当該分野で周知の他の類似の基の存在から誘導される。疎水性は、２０個まで
の炭素原子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基、および１個以上のアリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／または複素環式基（単数または
複数）により置換されるそのような基を含む基を含有することによって与えられ
得るが、これらに限定されない。好ましい脂質はホスホグリセリドおよびスフィ
ンゴ脂質であり、その代表的な例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジル
エタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホス
ファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファ
チジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジル−エタノールア
ミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリ
ン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジ
ルコリンが含まれ、これらが使用され得る。リンを含まない他の化合物（例えば
、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）はまた、脂質として
示される基の範囲内である。さらに、上記に記載される両親媒性脂質は、トリグ
リセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。
【０１９６】 リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または硬い補助基を含むことによって操
作され得る。嵩高いかまたは硬い基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカ
ーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基との間の
結合の回りの自由な回転を妨げ得る。硬い基には、例えば、立体配座の不安定性
（ｌａｂｉｌｉｔｙ）が、その基の中の環および／または多重結合の存在（例え
ば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素
環式基）によって制限される基が挙げられ得る。硬さを付与し得る他の基には、
オリゴ−またはポリプロリン鎖のようなポリペプチド基が挙げられる。
【０１９７】 硬さはまた、静電的に付与され得る。従って、補助基が正また負のいずれかに
帯電している場合、同種に帯電した補助基は、存在するリンカーを、同じ電荷の
各々の間で最大の距離を与える配置に強いる。同じ電荷の基を互いに接近させる
エネルギー的損失により、そのリンカーを、同じ電荷の補助基の間の分離を維持
する配置に保持する傾向にある。さらに逆の電荷を帯びる補助基は、それらの逆
の電荷の片割れに引き付けられ、そして潜在的に分子間および分子内の両方のイ
オン結合内に侵入し得る傾向がある。この非共有結合的メカニズムは、リンカー
を、逆電荷の基の間の結合を可能にする立体配座に保持する傾向にある。帯電し
ているか、あるいはリンカーへの添加に続いて脱保護した場合に潜在的な電荷を
帯びる補助基の添加には、ｐＨの変化、酸化、還元、または保護基の除去となる
当業者に公知の他のメカニズムによるカルボキシル、ヒドロキシル、チオールま
たはアミノ基の脱保護が挙げられ、これは、本発明の範囲内である。
【０１９８】 硬さはまた、分子内水素結合により、または疎水性の崩壊（ｃｏｌｌａｐｓｅ
）により付与され得る。
【０１９９】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イ
オンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は
芳香族基、非芳香族基および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アルケ
ンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分枝鎖または直
鎖の種であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝した種は、直鎖の
種よりも単位分子量当たりの構造の硬さを増加すると期待される。
【０２００】 好ましい実施態様では、硬さは、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、複素環式など）の存在により付与される。他の好ましい実
施態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。なおさらに好ましい実施態様
では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である。
【０２０１】 上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の
疎水性／親水性などを提供するリンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲
内であることは明らかである。本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性の
除去または減少はまた、本発明の範囲内である。特定の場合では、多結合化合物
の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような基の使用により除去
または減少され得る。
【０２０２】 上記に説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカー
に結合される２〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、それらが、そこで
（ｔｈｅｒｅｏｎ／ｔｈｅｒｅｉｎ）リガンド結合部位との多価相互作用のため
酵素に提示されるように、リガンドと結合する。このリンカーは、これらの相互
作用が、このリンカーにより規定されるディメンション内で起きるように、空間
的に束縛される。このおよび他の因子は、単結合形態で利用可能となる同数のリ
ガンドと比較される多結合化合物の生物学的活性を増加させる。
【０２０３】 本発明の化合物は好ましくは、実験式（Ｌ）P（Ｘ）q（ここで、Ｌ、Ｘ、ｐお
よびｑは上記定義の通りである）により表される。これは、これらのリガンドが
、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むと意図され
、より詳細な説明が以下に記載される。
【０２０４】 上記に記載したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみ
なされ得る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例え
ば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきで
ある。
【０２０５】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二
価化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同一または異なっても良いリガンド
であり、そして各Ｘは独立してそのリンカーである。このような二価化合物の例
は、図２（ここで、陰影付きの丸の各々がリガンドを表す）で提供される。三価
の化合物はまた、直線状の様式（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの
配列のような）で表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの存
在において同一であっても、異なっていても良く、Ｘも同様であり得る。しかし
ながら、三量体はまた、中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル
多結合化合物であり得、それゆえ（Ｌ）3Ｘとして表される（リンカーＸには、
例えば、アリールまたはシクロアルキル基が挙げられ得る）。本発明の三価およ
び四価化合物の例示は、それぞれ図２および３に見出され、ここでまた陰影付き
の丸がリガンドを表す。四価化合物は、例えば、以下の直線状の配列で Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ 例えば、以下の分枝した配列で
【０２０６】
【化４０】 （ブタンの異性体−−ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルと類似の分枝構成）または例えば、以下の四面体の配列で
【０２０７】
【化４１】 （ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）で表され得る。
あるいは、コアリンカーに４個のリガンドが結合した上記のようなアルキル、ア
リールまたはシクロアルキル誘導体として表され得る。
【０２０８】 同様の考慮が、図４に例示されるような５〜１０個のリガンドを含む本発明の
より高次の多結合化合物に適用される（前と同様、陰影を付けた丸がリガンドを
表す）。しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リンカーに
結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するに十分なリンカ
ー上の結合部位がなければならないという自明の制約がある；例えば、ベンゼン
環は、６個より多くのリガンドを直接収容できず、一方、多環リンカー（例えば
、ビフェニル）は多数のリガンドを収容し得る。
【０２０９】 あるいは、特定の上記に記載した化合物は、以下の環状の鎖の形態およびその
変形として表され得る：
【０２１０】
【化４２】 上記変形の全ては、式（Ｌ）P（Ｘ）qにより定義した本発明の範囲内にあると
意図される。
【０２１１】 上記を考慮すると、好ましいリンカーは、次式 −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− により表され得： ここで、 ｍは０〜２０の整数である； 各々別個の存在においてＸaは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）
ＮＲ−または共有結合からなる群から選択される（ここで、Ｒは下記に定義した
通りである）； 各々別個の存在においてＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレ
ン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、
置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン
、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレンまたは共有結合からなる群から選択される
； 各々別個の存在においてＹaは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（
Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ
’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−Ｎ
Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ
−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）n
ＣＲ’Ｒ’’−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ−Ｓ−
および共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、１または２であり；
そして各々別個の存在においてＲ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ア
リール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択され、ただし、Ｘa
、Ｚ、およびＹaの少なくとも１つは、共有結合ではない。
【０２１２】 さらに、リンカー部分はその任意の原子で、１個以上のアルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
、ヘテロアリールおよび複素環式基により、必要に応じて置換され得る。
【０２１３】 本発明の１つの実施態様では、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ’またはＸ’’）
は表ＩＩに示したものから選択される：
【０２１４】
【表１】 リンカーの上記記載の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」
と組み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に共有結合的に隣接する単
一リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に隣接しないリンカ
ー（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含む。
【０２１５】 （コンビナトリアルライブラリ） 上記に記載した方法は、多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコ
ンビナトリアルアプローチに役立つ。
【０２１６】 詳細には、標的（単数または複数）上の結合部位に関連する配列に関して、多
結合化合物の個々のリガンドの適切な並置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）のよ
うな因子は、多結合化合物とその標的（単数または複数）との相互作用を最適化
する際に、そして多価により生物学的利点を最大にするために重要である。１つ
のアプローチは、特定の標的に関連する多結合パラメータにわたる特性を有する
候補多結合化合物のライブラリを同定することである。これらのパラメータには
以下が含まれる：（１）リガンド（単数または複数）の同定、（２）リガンドの
配向、（３）その構成物の価数、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジオ
メトリ、（６）リンカーの物理的性質、および（７）リンカーの化学的官能基。
【０２１７】 潜在的に多結合特性（すなわち、候補多結合化合物）を有し、そして多数のそ
のような可変を含む多量体化合物のライブラリが調製され、次いでこれらのライ
ブラリは、選択されたリガンドおよび所望の多結合パラメータに対応する従来の
アッセイによって評価される。これらの可変の各々に関連する考察は、以下に記
載される： （リガンド（単数または複数）の選択） 単一のリガンドまたはセットのリガンドは、ライブラリが特定の生物学的標的
（単数または複数）（すなわち、ブラジキニンレセプター）に関連する、候補多
結合化合物のライブラリに組み込むため選択される。選択されるリガンドの唯一
の要件は、それらが選択された標的（単数または複数）と相互作用し得ることで
ある。従って、リガンドは、公知の薬物、公知薬物の改変された形態、公知薬物
または公知薬物の改変された形態の基質のサブ構造（標的と相互作用するのに適
する）、あるいは他の化合物であり得る。リガンドは好ましくは、多結合形態に
おいて持ち越されるか（ｃａｒｒｙ ｏｖｅｒ）または増幅され得るよう工夫さ
れ得る公知の好ましい特性に基づいて選択される。好ましい特性には、ヒト患者
において立証された安全性および有効性、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプロフィール、
合成の容易さ、および溶解度、ｌｏｇＰなどのような望ましい物理的性質が挙げ
られる。しかしながら、以前のリストの中から望ましくない特性を示すリガンド
が、多結合化合物形成のプロセスによってより好ましい特性を獲得し得ることに
留意することが重要である；すなわち、リガンドはこのような原理で必ずしも除
外すべきではない。例えば、ヒト患者において有効であるために特定の標的で十
分な効力のないリガンドは、多結合形態で示される場合、高い効力および有効性
となり得る。効力がありそして有効であるが、メカニズムと関連しない毒性の副
作用のため役に立たないリガンドは、多結合化合物として治療指数（毒性に対す
る増加した効力）を増加し得る。短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合化
合物として伸ばされた半減期を有し得る。それらの有用性を限定するリガンドの
物理的性質（例えば、低い溶解度、疎水性、親水性のための乏しいバイオアベイ
ラビリティー）は、多結合形態において合理的に調節され得、所望の有用性と一
致する物理的特性を有する化合物を提供する。
【０２１８】 （配向：リガンド結合位置の選択および結合化学） リガンドがリンカーに結合する幾つかの位置が、各リガンドについて選択され
る。結合するためのリガンド／リンカー上の選択される位置は、相補的な反応性
官能基を含むよう官能基化される。このことは、リガンドを、多数の相対的配向
でそれらのレセプター（単数または複数）に提示する効果、すなわち重要な多結
合設計パラメータを精査するのを可能とする。結合位置を選択する唯一の要件は
、少なくとも１つのこれらの位置に結合することにより、そのリガンドの活性を
抑制しないことである。結合のためのこのような位置は、利用可能な場合、構造
的情報により同定され得る。例えば、標的に結合したプロテアーゼインヒビター
の共結晶構造の検査は、リンカーの結合がその酵素−インヒビター相互作用を妨
げない１つ以上の部位を同定するのを可能とする。あるいは、核磁気共鳴による
リガンド／標的結合の評価は、リガンド／標的結合のために重要でない部位の同
定を可能とする。例えば、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号を参
照のこと。このような構造的情報が利用可能でない場合、リガンドについての構
造−活性相関（ＳＡＲ）の利用が、実質的構造変化が許容される位置および許容
されない位置を示唆する。構造およびＳＡＲ情報の両方がない場合、ライブラリ
は単に、多数の別個の配向におけるリガンドの提示を可能とする多数の結合位置
で選択される。このライブラリの引き続く評価は、どの位置が結合のために適切
であるかを示す。
【０２１９】 単量体リガンドの活性を抑制する結合位置はまた、そのような化合物が固有の
活性を抑制しないように結合される少なくとも１つのリガンドを保有する場合、
ライブラリの候補多結合化合物に有利に含まれ得るということを強調することが
重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連するヘテロ二価相互作用
に由来する。例えば、標的レセプターに結合したレセプターアンタゴニストリガ
ンドを考え、次いで、同一リガンドの第二のコピーをリンカーを用いてリガンド
に結合することによりこのリガンドを改変することを考える（このリンカーは、
第二のリガンドが、そのアンタゴニスト結合部位に対して近位の部位で同一レセ
プター分子との相互作用を可能とし、この結合部位は、正式のアンタゴニスト結
合部位の部分でないレセプターの要素および／または膜のようなそのレセプター
を取り巻くマトリクスの要素を含む）。ここで、第二のリガンド分子とレセプタ
ー／マトリクスとの相互作用のための最も好ましい配向は、正式なアンタゴニス
ト結合部位でのリガンドの活性を抑制する位置で、それをそのリンカーに結合す
ることにより達成され得る。このことを考える別の方法は、多結合構造に関連す
る個々のリガンドのＳＡＲがしばしば、単量体形態における同一リガンドのＳＡ
Ｒと異なることである。
【０２２０】 上述の議論は、異なる結合位置（その１つは、単量体リガンドの結合／活性を
抑制し得る）によって単一のリンカーに結合された同一リガンドの２つのコピー
を保有する二量体化合物の二価の相互作用に焦点を合わせた。二価の利点はまた
、共通または異なる標的に結合する２つの異なるリガンドを保有するヘテロ二量
体構成物で達成され得ることがまた理解さるべきである。例えば、５ＨＴ4レセ
プターアンタゴニストおよび膀胱選択的ムスカリン性Ｍ3アンタゴニストは、単
量体リガンドのそれらの各々のレセプター部位に対する結合親和性を抑制しない
結合位置によってリンカーに結合され得る。この二量体化合物は、５ＨＴ4リガ
ンドと正式なＭ3アンタゴニスト結合部位に対して近位のＭ3レセプターの要素と
の間の好ましい相互作用、およびＭ3リガンドと正式な５ＨＴ4アンタゴニスト結
合部位に対して近位の５ＨＴ4レセプターの要素との間の好ましい相互作用のた
め、両方のレセプターに対して増加した親和性を達成し得る。従って、この二量
体化合物は、過敏性膀胱のより強力かつ選択的なアンタゴニスト、ならびに切迫
尿失禁のための優れた治療であり得る。
【０２２１】 一旦、リガンド結合位置が選択されると、これらの位置で可能である化学的結
合の型が同定される。最も好ましい型の化学的結合は、典型的な化学的および生
理的条件下で容易にそして一般的に安定かつ本質的に無害に形成されるそのリガ
ンドの全体の構造（またはそのリガンドの保護された形態）と適合でき、そして
多数の利用可能なリンカーと適合できるものである。アミド結合、エーテル、ア
ミン、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドが、ほんの数例の好ましい
結合である。
【０２２２】 （リンカー：価数、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、硬さ、物理的性
質および化学的官能基の選択により全体に関連する多結合パラメータ） 候補多結合化合物のライブラリを生成するために使用されるリンカーのライブ
ラリにおいて、このリンカーのライブラリにおいて使用されるリンカーの選択は
以下の因子を考慮する： （価数） ほとんどの例において、リンカーのライブラリは二価のリンカーで開始される
。リガンドの選択および２つのリガンドのそれらの結合部位に関する適切な並置
により、このような分子が、生物学的利点を付与するに非常に十分な標的結合親
和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価のリンカーまたは構成
物もまた、典型的な適度なサイズのものであり、その結果、これらは低分子の所
望される生体分布特性を保持する。
【０２２３】 （リンカーの長さ） リンカーは一定の範囲の長さで選択され、所定の二価の相互作用に好ましい距
離を含む一定の範囲のリガンド間の距離の広がりを可能にする。いくつかの例に
おいて、好ましい距離は標的（典型的には、酵素および可溶性レセプター標的）
の高解像度構造情報からかなり正確に評価され得る。他の例において、高解像度
構造情報が利用可能では無い場合（例えば、７ＴＭ Ｇタンパク質結合型レセプ
ター）、単純なモデルを使用することにより、隣接するレセプター上か、または
同一のレセプター上の異なる位置のいずれかでの結合部位間での最大距離を見積
もることが可能である。同一の標的上に２つの結合部位（または多価サブユニッ
ト標的に対する標的サブユニット）が存在する場合、好ましいリンカー距離は２
〜２０Åであり、より好ましいリンカー距離は３〜１２Åである。２つの結合部
位が異なる（例えば、タンパク質）標的部位上に備わっている場合、好ましいリ
ンカー距離は２０〜１００Åであり、より好ましい距離は３０〜７０Åである。
【０２２４】 （リンカーのジオメトリおよび硬さ） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよびリンカーの
硬さの組み合わせにより、候補多結合化合物のリガンドが３次元で示され、そし
てそれによって結合部位に提示され得る可能な様式が決定される。リンカーのジ
オメトリおよび硬さは、名目上、化学組成および結合パターンにより決定され、
これらは、多結合アレイにおける別のスパニング機能として制御され得、そして
系統的に変化される。例えば、リンカーのジオメトリは、２つのリガンドをベン
ゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合することにより、またはシクロヘ
キサンコアの１，１−対１，２−対１，３−対１，４−位でのシス−もしくはト
ランス−配置で結合することにより、またはエチレン不飽和点でのシス−または
トランス−配置で結合することにより、変化される。リンカーの硬さは、リンカ
ーにとって可能な異なる立体配座状態の数および相対的エネルギーを制御するこ
とにより変化される。例えば、１，８−オクチルリンカーにより連結される２つ
のリガンドを有する二価の化合物は、２つのリガンドがビフェニルリンカーの４
，４’位に結合される化合物よりもかなり多い自由度を有し、それゆえ硬さが低
い。
【０２２５】 （リンカーの物理的性質） リンカーの物理的性質は、名目上、リンカーの化学的構造および結合パターン
によって決定され、そしてリンカーの物理的性質はリンカーが含まれる候補多結
合化合物の全体の物理的性質に影響を与える。リンカーの組成の範囲は、典型的
には、候補多結合化合物における物理的性質（疎水性、親水性、両親媒性、極性
、酸性、および塩基性）の範囲を与えるように選択される。リンカーの物理的性
質の特定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的性質の関係内で行われる
。そして、好ましくは、目標は好ましいＰＫ／ＡＤＭＥ特性を有する分子を作る
ことである。例えば、リンカーは、親水性過ぎて、または疎水性過ぎてインビボ
で容易に吸収されることができない、および／または分布されることができない
ものは避けるように選択され得る。
【０２２６】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに結合させるために選択され
た化学に適合性であり、そしてこのパラメータの最初の試験にまたがるに十分な
物理的性質の範囲を与えるにように選択される。
【０２２７】 （コンビナトリアル合成） 上記で概略を述べたプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガ
ンドそれぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリ
ンカーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の候補二価多結合化合物のライブラ
リを調製する。それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにまた
がる。例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（２つの結合位
置（Ａ１、Ａ２）を有するもの、および３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を
有するもの）から作られたアレイは、多結合化合物の以下の少なくとも１５の可
能な組み合せを提供する： Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３。
【０２２８】 これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合
、１５０の候補多結合化合物のライブラリが生じる。
【０２２９】 ライブラリのコンビナトリアルな性質がある場合、好ましくは共通の化学が、
リガンド上の反応性の官能基を、リンカー上の相補的な反応性の官能基と結合す
るのに使用される。従って、ライブラリは有効なパラレル合成法に役立つ。コン
ビナトリアルライブラリは当該分野で周知の固相化学を使用し得る。ここでリガ
ンドおよび／またはリンカーは固体支持体に結合される。あるいは、好ましくは
、コンビナトリアルライブラリは溶液相で調製される。合成の後、候補多結合化
合物は、必要に応じて、例えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ）により
、活性についてのアッセイの前に精製される。
【０２３０】 （生化学的、分析的、薬理学的、およびコンピューターを使用する方法による
アレイの分析） どの化合物が多結合性質を有するかを決定するために、種々の方法がライブラ
リの候補多結合化合物の性質および活性を特徴付けるために使用される。種々の
溶媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が決
定され得る。ＮＭＲ分光学およびコンピューターを使用する方法の組み合せが、
流体媒体中の候補多結合化合物の、低エネルギーの立体配座を決定するために使
用される。ライブラリのメンバーの、所望される標的および他の標的に結合する
能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセプターおよび
イオンチャネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、ならびに多くの
酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。レセプターアゴニストおよ
びアンタゴニスト、イオンチャネル遮断薬、および抗菌活性に関するような、イ
ンビトロの有効性が決定され得る。経口吸収、反転腸浸透（ｅｖｅｒｔｅｄ ｇ
ｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメータおよび有効性の
データを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。この方法では、重
要な構造−活性相関が、次いで、将来の研究を方向付けるために使用される多結
合設計パラメータのために得られる。
【０２３１】 本明細書中で定義されたような多結合性質を示すライブラリのメンバーは、従
来の方法によって容易に決定され得る。まず、多結合性質を示すメンバーが、上
記で記載されたように従来のアッセイ（インビトロおよびインビボの両方）を含
む従来の方法によって同定される。
【０２３２】 第２に、多結合性質を示す化合物の構造を、当該分野で認められた手順で確か
め得る。例えば、ライブラリの各メンバーは、後に関連するメンバーの構造の決
定を可能にする適切な情報でコード化されるか、またはタグ化され得る。例えば
、Ｄｏｗｅｒら、国際出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎｅｒら、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、８９：５１８１（１９９２
）、Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。これらは
それぞれ本明細書中でその全体が参考として援用される。あるいは、関連する多
価化合物の構造はまた、可溶性のおよびタグ化されていない候補多価化合物のラ
イブラリから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日に公開されたカナ
ダ特許出願第２，２４０，３２５号に記載されるような当該分野で公知の方法に
よって決定され得る。そのような方法は、構造と候補多結合化合物のレセプター
に対する相対的な結合親和性との両方決定するために、質量分析とフロンタルア
フィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。
【０２３３】 二量体の候補多結合化合物に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体
の候補化合物およびそのより高次のアナログまで及び得る。
【０２３４】 （さらなるアレイの追跡合成および分析） 最初のライブラリの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意の
要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメト
リなどで定義される、１つ以上の有望な多結合「リード」化合物を確かめること
である。次いで構造の活性相関に関してさらに情報を提供するために、さらなる
ライブラリをこれらのリードのまわりに作り得る。標的親和性、および／または
標的での活性（アンタゴニズム、部分的アゴニズムなど）をさらに最適化する、
そして／または物理的性質を変化させる努力において、これらのアレイは代表的
には、リンカー構造においてより集中したバリエーションを有する。古典的な医
薬品化学、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理を用
いる反復性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤として生
物学的な利点を示す、最適な多結合化合物を調製および同定し得る。
【０２３５】 この手順についてさらに詳しく述べるために、適切な二価のリンカーは、単な
る例示として、ジカルボン酸、ジスルホニルハライド、ジアルデヒド、ジケトン
、ジハライド、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ならびにカルボン酸、
スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハライド、イソシアネート、アミン
、およびジオールの混合物から導かれるものを含む。それぞれの場合で、カルボ
ン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハライド、イソシアネート、
アミンおよびジオール官能基が、リガンド上の相補的な官能基と反応して共有結
合を形成する。そのような相補的な官能基は、以下の表で例示されるように当該
分野で周知である。
【０２３６】 相補的結合化合物第１の反応性基 第２の反応性基 結合 ヒドロキシル イソシアネート ウレタン アミン エポキシド β−ヒドロキシアミン ヒドロキシアミン スルホニルハライド スルホンアミド カルボン酸 アミン アミド ヒドロキシル アルキル／アリールハライド エーテル アルデヒド アミン／ＮａＣＮＢＨ3 アミン ケトン アミン／ＮａＣＮＢＨ3 アミン アミン イソシアネート ウレア。
【０２３７】 例示のリンカーは、下記で述べるようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定される
以下のリンカーを含む：
【０２３８】
【化４３】 本発明での使用のための代表的なリガンドには、例示の目的で、Ｌ−１〜Ｌ−
３のリガンドが挙げられる（ここで、Ｌ−１〜Ｌ−３は、式（ａ）〜（ｃ）の化
合物から選択される（Ｌ１＝（ａ）、Ｌ２＝（ｂ）、およびＬ（３）＝（ｃ））
）。
【０２３９】 本発明１個あたりのリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組み合わせは、単な
る例示として、ホモ−およびヘテロ−二量体が挙げられ、ここで、第１のリガン
ドは、上記Ｌ−１〜Ｌ−３から選択され、そして第２のリガンドおよびリンカー
は、以下から選択される：
【０２４０】
【化４４】 （用途、試験および投与） （用途） 本発明の多結合化合物は、ブラジキニンアンタゴニストである。従って、本発
明の多結合化合物および薬学的組成物は、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｄｉｎｉｎ
）によって媒介される疾患（例えば、癌、疼痛、ショック、喘息、鼻炎、関節炎
、炎症性腸疾患など）の処置および予防に有用である。
【０２４１】 （試験） 式（Ｉ）の化合物のインビトロブラジキニンアンタゴニスト活性が、実施例２
４に記載されるアッセイによって試験され得る。ブラジキニン誘発気管支収縮（
ｂｒｏｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）の阻害における式（Ｉ）の化合物の有
効性が、実施例２５に記載されるように喘息モデルを使用して試験され得る。ブ
ラジキニン誘発炎症の阻害における式（Ｉ）の化合物の有効性が、実施例２６に
記載されるようにカラゲニン誘発足部浮腫モデルを使用して試験され得、ブラジ
キニン誘発膵炎が、実施例２７に記載されるようにセルレイン誘発膵炎モデルを
使用して試験され得る。
【０２４２】 （薬学的処方物） 医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で
投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、およ
び鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は注射および
経口の組成物としてどちらも有効である。このような組成物は当該薬学分野にお
いて周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０２４３】 本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として
、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本明細書中で記載される
化合物を含有する。本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合
、賦形剤で希釈、またはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るキャ
リア中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、ま
たは液体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として
作用する。従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤（ｓａ
ｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ
剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量％まで
の活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液
、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０２４４】 処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適切な粒径を提供するた
めに活性化合物を製粉する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である
場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで製粉される。活性化合物が
実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、
この粒径は、通常、製粉することによって、例えば約４０メッシュに調節される
。
【０２４５】 適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロ
ースを含む。処方はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム
、および鉱油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロ
ピルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味料；および矯臭剤。本発明
の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に
活性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するために処方
され得る。
【０２４６】 上記の組成物は、好ましくは単位投与量形態で処方され、それぞれの投与量は
約０．００１から約１ｇ、より通常には約１から約３０ｍｇの活性成分を含む。
「単位投与量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投与量
として適切な、物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的
賦形剤と組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定量の
活性物質を含む。好ましくは、上記の式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の約２
０重量％を超えずに、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、残り
は、薬学的に不活性なキャリアである。
【０２４７】 活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的に有効
な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、
選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の
患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況を
考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【０２４８】 錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤
と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形
成する。これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全
体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投与量形態（
例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意味
する。この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の
活性成分を含む、上記で記載された種類の単位投与量形態に細分割される。
【０２４９】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投与量形態を提供す
るために、コーティングされ得るか、または別な方法で調合され得る。例えば、
錠剤または丸剤は内部投与構成成分および外部投与構成成分を含み得、後者は前
者を覆う被膜の形態である。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、
この腸溶性層は、胃での分解に抵抗し、内部構成成分を完全なままで十二指腸へ
通過させるように働くか、または放出を遅らせるように働く。様々な物質が、そ
のような腸溶性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質には
、多くのポリマー性酸、およびポリマー性酸の、セラック、セチルアルコール、
および酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０２５０】 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体
の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およ
びコーン油、綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような
食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学
的ビヒクルを含む。
【０２５１】 吸入または通気(ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ)のための組成物は、薬学的に受容
可能な水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに
粉末を含む。液体または固体組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的
に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果の
ために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可
能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、
噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマ
スクテント、または間欠的陽圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉
末組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適当な様式で処方物を送達する
デバイスから投与され得る。
【０２５２】 （実施例） 以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をよりはっきりと理解し、そし
て実施することを可能にするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限
するものとしてではなく、単に本発明の例示および代表であるとして考慮される
べきである。
【０２５３】 下記の実施例で、以下の略語は以下の意味を有する。他に記載されない限り、
全ての温度は摂氏℃である。略語が定義されていない場合、それはその一般的に
受け入れられている意味を有する。
【０２５４】 ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｇ ＝ グラム ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー ｍｇ ＝ ミリグラム ｍｌ ＝ ミリリットル ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｎ ＝ 規定 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン μｇ ＝ マイクログラム Ｎａ2ＣＯ3 ＝ 炭酸ナトリウム Ｎａ2ＳＯ4 ＝ 硫酸ナトリウム ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム Ｋ2ＣＯ3 ＝ 炭酸カリウム ＮａＨ ＝ 水素化ナトリム ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー ＥｔＯＨ ＝ エタノール ＮａＨＣＯ3 ＝ 炭酸水素ナトリウム Ｐｄ／Ｃ ＝ 炭素担持パラジウム ＭｅＣＮ ＝ アセトニトリル ＨＣｌ ＝ 塩酸 （合成実施例） （実施例１） （図８に従う） （末端アミン窒素によって連結される式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２で
あり、ｑは１であり、リガンドＬは式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メ
チルキノリン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はクロロである）である））
【０２５５】
【化４５】 化合物（ＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ14 およびＲ15はクロロである）（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）
、およびジブロモリンカー分子（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を温める
。反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後、反応溶
液を水でクエンチし、水性混合物を塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物
をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２５６】 （実施例２） （図８に従う） （末端アミン窒素によって連結される式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２で
あり、ｑは１であり、リガンドＬは式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−ブ
ロモ−３−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−８−イルであり、Ｒ14およ
びＲ15はクロロである）である））
【０２５７】
【化４６】 化合物（ＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−ブロモ−３−メチルイミダゾ（１，２−
ａ）ピリジン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はＣｌである）（２ｍｍｏｌ）
およびベンゼン−１，４−ビス酢酸（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液を、マグネティックスターラーおよび乾燥チューブを備えるフラスコ中でアル
ゴン下で調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、２．
１ｍｍｏｌ）を加える。反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって追う。反
応が起きた後に、反応溶液を水でクエンチし、水性混合物を塩化メチレンで抽出
する。有機層を水性Ｎａ2ＣＯ3、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、
そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの使用によっ
て粗生成物の精製により得る。
【０２５８】 （実施例３） （図８に従う） （末端アミン窒素によって連結される式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２で
あり、ｑは１であり、リガンドＬは式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−ブ
ロモ−３−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−８−イルであり、Ｒ14およ
びＲ15はクロロである）である））
【０２５９】
【化４７】 ベンゼン−１，４−ビスアセチルクロライド（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液を、マグネティックスターラーおよび乾燥チューブを備えるフラスコ中で、塩
化メチレン（５ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中の化合物（ＩＩ）（ここ
で、Ｒ13は２−ブロモ−３−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−８−イル
であり、Ｒ14およびＲ15はＣｌである）（２ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくり加え
る（これは氷−水浴で冷却される）。反応の過程を薄層クロマトグラフィーによ
って追う。反応が起きた後に、反応溶液を水でクエンチし、水性混合物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水性Ｎａ2ＣＯ3、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの
使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２６０】 （実施例４） （図８に従う） （末端アミン窒素によって連結される式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２で
あり、ｑは１であり、リガンドＬは式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メ
チルキノキサリン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はクロロである）である）
）
【０２６１】
【化４８】 化合物（ＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノキサル−８−イルであり、Ｒ 14 およびＲ15はＣｌである）（２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液を、窒
素雰囲気下で酢酸を用いて、ｐＨ６．６（ｐＨメーター）に酸性化する。１，６
−ヘキサンジオール（１ｍｍｏｌ）を、ニートで加え、続いてシアノ水素化ホウ
素ナトリウム（１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応の過程を薄層クロマトグラフィ
ーによって追う。反応が起きた後に、反応溶液を水でクエンチし、水性混合物の
ｐＨを水性ＮａＯＨで１０を越えるまで調整する。この混合物をエーテルで抽出
し、有機抽出物を半飽和生理食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、
そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの使用によっ
て粗生成物の精製により得る。
【０２６２】 （実施例５） （図９に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、リガンドＬは
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、
Ｒ14およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは−ＣＨ−であ
る）である））
【０２６３】
【化４９】 化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ 14 およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは−ＣＨ−である
）（２ｍｍｏｌ）および１，５−ビスアミノ−３−オキサペンタン（１ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を、マグネティックスターラーおよび乾燥チ
ューブを備えるフラスコ中でアルゴン下で調製する。この溶液に、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（固体、２．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で攪拌しながら反
応の過程を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、反応溶液
を酢酸エチルで希釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物
をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２６４】 （実施例６） （図９に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、リガンドＬは
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、
Ｒ14およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは−ＣＨ−であ
る）である））
【０２６５】
【化５０】 化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ 14 およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは−ＣＨ−である
）（２ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，４−ビス酢酸（１ｍｍｏｌ）の塩化メチ
レン（２０ｍｌ）溶液を、マグネティックスターラーおよび乾燥チューブを備え
るフラスコ中でアルゴン下で調製する。この溶液に、室温で攪拌しながらジシク
ロヘキシルカルボジイミド（固体、２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応の過程を薄
層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢酸エチル
で希釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの
使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２６６】 （実施例７） （図９に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、リガンドＬは
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリ
ジン−８−イルであり、Ｒ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは
−ＣＨ−である）である））
【０２６７】
【化５１】 化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルイミダゾ（１，２−ａ）ピリジ
ン−８−イルであり、Ｒ14はヒドロキシであり、Ｒ15はクロロであり、Ｒ21はメ
チルであり、そしてＷは−ＣＨ−である）（２ｍｍｏｌ）および１，４−ビスヨ
ードメチルベンゼン（１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液（Ｋ2ＣＯ3を含む
）を、不活性ガス雰囲気下で還流温度で攪拌して加熱する。反応の過程を薄層ク
ロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢酸エチルで希
釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾
過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの使用
によって粗生成物の精製により得る。
【０２６８】 （実施例８） （図１０に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、リガンドＬは
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、
Ｒ14およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは−ＣＨ−であ
る）である））
【０２６９】
【化５２】 （工程１） 化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ 14 およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルであり、そしてＷは−ＣＨ−である
）（１ｍｍｏｌ）およびアミノ酸メチルエステルリンカー分子（１ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を、マグネティックスターラーおよび乾燥チュー
ブを備えるフラスコ中でアルゴン下で攪拌する。この溶液に、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（固体、１．１ｍｍｏｌ）を加える。室温で攪拌しながら反応の
過程を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢
酸エチルで希釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物を
ＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２７０】 （工程２） メタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の、上記工程１の生成物および水
酸化リチウム（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌する。この反応を薄層クロ
マトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、希塩酸水溶液を添加して、溶
液のｐＨを７に調整する。溶媒を凍結乾燥によって除去し、乾燥した粗生成物を
直接次の反応に使用する。
【０２７１】 （工程３） 塩化メチレン（２０ｍｌ）中に、上記工程２の粗生成物および式（ＩＩＩ）の
化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15 はクロロであり、そしてＷは−ＣＨ−である）（１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を
、マグネティックスターラーおよび乾燥チューブを備えるフラスコ中でアルゴン
下で調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、１．１ｍ
ｍｏｌ）を加える。室温で攪拌しながら反応の過程を薄層クロマトグラフィーに
よって追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および水性
Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の
精製により得る。
【０２７２】 （実施例９） （図１１に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、１つのリガン
ドＬ1は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イル
であり、Ｒ14およびＲ15はクロロであり、そしてＲaは−ＮＨＣＯＣＨ3である）
であり、他方のリガンドＬ2は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチ
ルキノリン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はクロロであり、Ｒ21はメチルで
ある）である））
【０２７３】
【化５３】 （工程１） 攪拌棒および乾燥チューブを備えるフラスコ中で不活性ガス雰囲気下で、Ｎａ
Ｈ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を調製する。これに、フ
タロイル誘導体９（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ14 およびＲ15はクロロである）（１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｃｂｚ−ブロモメチルリ
ンカー分子の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を添加する。この得られた混合物を攪拌
し、反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、反
応系を冷希薄水性Ｎａ2ＣＯ3でクエンチし、塩化メチレンで抽出する。有機層を
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望
の化合物１６をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２７４】 （工程２） 上記工程１で得られる生成物１６を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラ
ジン水和物（２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を温め、反応の過程をＴＬＣ
によって追う。反応が起きた後に、反応溶液を濾過して固体を除き、濾液を冷希
薄水性Ｎａ2ＣＯ3でクエンチし、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物を
ＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２７５】 （工程３） 上記工程２で得られる生成物を、不活性ガス雰囲気下でカルボン酸１８（ここ
でＷは−ＣＨ−であり、Ｒaは−ＮＨＡｃである）（１ｍｍｏｌ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液中
に注意深く乾燥して入れる。溶液を、攪拌し、氷−水浴中で冷却し、乾燥チュー
ブで大気から保護する。攪拌した溶液に、１−エトキシ−３−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロライド（１．１ｍｍｏｌ）を添加
する。反応の過程をｔｌｃによって追う。冷却浴を除去し、反応が起きた後に、
反応混合物を塩化メチレンと飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で分配する。有機層を
水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮する。所望の生成物１７をＨ
ＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２７６】 （工程４） ギ酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０
ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物１７の溶液
に加える。この混合物を、室温で攪拌する。反応をｔｌｃでモニターし、反応が
起きた後に、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、酢酸エチルでリンスする。
濾液を、水性ＮａＨＣＯ3および半飽和ブラインで連続的に洗浄して、次いで濾
過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの使用によ
って粗生成物１９の精製により得る。
【０２７７】 （工程５） 生成物１９を、マグネティックスターラーおよび乾燥チューブを備えるフラス
コ中でアルゴン下で、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリ
ン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はＣｌであり、Ｗは−ＣＨ−であり、Ｑ1
は−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−である）（０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３
ｍｌ）中に入れる。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、１．
１ｍｍｏｌ）を加える。室温で攪拌しながら反応の過程を薄層クロマトグラフィ
ーによって追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および
水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物（Ｉ）をＨＰＬＣの使用によって
粗生成物の精製により得る。
【０２７８】 （実施例１０） （図１２に従う） （アニリド窒素によって連結される式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であ
り、ｑは１であり、リガンドＬは式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メ
チルキノリン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はクロロであり、そしてＲaは
−ＮＨＣＯＣＨ3である）である））
【０２７９】
【化５４】 （工程１） アルゴン下でＮａＨ（２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）の攪拌混合物
に、フタロイル誘導体９（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり
、Ｒ14およびＲ15はクロロである）（２ｍｍｏｌ）を加える。２０分間攪拌した
後に、１，５−ジブロモペンタン（ニート、１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を続け
る。反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって追い、反応混合物を温めて反
応を完了させる。反応が起きた後に、反応溶液を水に注ぎ、水性混合物を塩化メ
チレンで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物２０をＨ
ＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。純粋な生成物を以下の反応に
使用する。
【０２８０】 （工程２） 化合物２０の９５％ＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（２ｍｍｏ
ｌ）を加える。攪拌した混合物を温め、反応の過程をｔｌｃで追う。反応が起き
た後に、反応溶液を濾過し、固体を除き、濾液を冷希薄水性Ｎａ2ＣＯ3でクエン
チし、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物２１をＨＰＬＣの使用によっ
て粗生成物の精製により得る。
【０２８１】 （工程３） 上記工程２の生成物２１を、不活性ガス雰囲気下でカルボン酸１８（ここでＷ
は−ＣＨ−であり、Ｒaは−ＮＨＡｃである）（１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に
注意深く乾燥して入れる。溶液を、攪拌し、氷−水浴中で冷却し、乾燥チューブ
で大気から保護した。攪拌した溶液に、１−エトキシ−３−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロライド（１．１ｍｍｏｌ）を添加す
る。反応の過程をｔｌｃによって追う。冷却浴を除去し、反応が起きた後に、反
応混合物を塩化メチレンと飽和水性ＮａＨＣＯ3の間で分配する。有機層を水お
よびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮する。所望の式Ｉの化合物をＨＰ
ＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２８２】 （実施例１１） （図１３に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、１つのリガン
ドＬ1は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は（３−ブロモ−２−メチル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルであり、Ｒ14およびＲ15はメチルであ
り、そしてＲaは−ＮＨＣＯＣＨ3である）であり、他のリガンドＬ2は式（ＩＩ
Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ13は（３−ブロモ−２−メチル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−８−イルであり、Ｒ14はクロロである）である））
【０２８３】
【化５５】 （工程１） 攪拌棒および乾燥チューブを備えるフラスコ中で不活性雰囲気下で、ＮａＨ（
１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を調製する。これに、フタロ
イル誘導体９［ここで、Ｒ13は８−（３−ブロモ−２−メチル）−８−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジルであり、Ｒ14およびＲ15はＭｅである］（１ｍｍｏｌ）
およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護ヒドロキシメチル−ブロモメチルリ
ンカー分子（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液を加える。得られた混
合物を攪拌し、反応の過程を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起き
た後に、反応を冷希薄水性Ｎａ2ＣＯ3でクエンチし、塩化メチレンで抽出する。
有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得
る。所望の化合物２２をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２８４】 （工程２） 生成物２２の９５％ＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（２ｍｍｏ
ｌ）を加える。攪拌した混合物を温め、反応の過程をＴＬＣで追う。反応が起き
た後に、反応溶液を濾過し、固体を除き、濾液を冷希薄水性Ｎａ2ＣＯ3でクエン
チし、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物をＨＰＬＣの使用によって粗
生成物の精製により得る。
【０２８５】 （工程３） 工程２で得られた生成物を、不活性ガス雰囲気下でカルボン酸１８（ここでＷ
は−ＣＨ＝であり、Ｒaは−ＮＨＡｃである）（１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に
注意深く乾燥して入れる。溶液を、攪拌し、氷−水浴中で冷却し、乾燥チューブ
で大気から保護する。攪拌した溶液に、１−エトキシ−３−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロライド（１．１ｍｍｏｌ）を添加す
る。反応の過程をｔｌｃによって追う。冷却浴を除去し、反応が起きた後に、反
応混合物を塩化メチレンと飽和水性ＮａＨＣＯ3の間で分配する。有機層を水お
よびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮する。所望の生成物２３をＨＰＬ
Ｃの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２８６】 （工程４） 上記工程３から得られた化合物２３およびＥｔ3Ｎ−（ＨＦ）3のＭｅＣＮ（５
ｍｌ）溶液を、室温で攪拌する。ｔｌｃで検出して反応が起きた後に、溶液をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、水−ブラインで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望のヒドロキシ化合物をＨ
ＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２８７】 （工程５） 塩化メチレン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（５滴）中の上記工程４で得
られたヒドロキシ化合物の溶液を、アルゴン下で攪拌し、氷−水浴で冷却する。
塩化メチレン（０．５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（１．２ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を攪拌し、室温に温める。反応の進行をＴＬＣで追い、反応が起
きた後に、溶液を水性Ｎａ2ＣＯ3に注ぐ。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機
層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して粗生成物を得る。所望のメシル化化合物をＨＰＬＣの使用によって粗
生成物の精製により得る。
【０２８８】 （工程６） ＤＭＦ（２ｍｌ）中の上記工程５で得られたメシル化化合物、ＫＩ（１０ｍｍ
ｏｌ）、および１８−クラウン−６（１ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌し温めた。
反応の進行をＴＬＣで追い、反応が起きた後に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。合わせた有機抽出物溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物２４
をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２８９】 （工程７） 化合物２４および化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は８−（２−メチル）イミ
ダゾ（１，２−ａ）ピリジニルであり、そしてＷは−ＣＨ−である）のアセトン
（５ｍｌ）溶液（Ｋ2ＣＯ3を含む）を、不活性ガス雰囲気下で還流温度で攪拌し
て加熱する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた
後に、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有
機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る
。所望の化合物（Ｉ）をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２９０】 （実施例１２） （図１４に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、１つのリガン
ドＬ1は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イル
であり、Ｒ14およびＲ15はクロロであり、そしてＲ21はメチルである）であり、
他のリガンドＬ2は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−８−イルであり、Ｒ14はクロロであり、Ｒ21はメチル
である）である））
【０２９１】
【化５６】 （工程１） 化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ 14 およびＲ15はＣｌであり、Ｗは−ＣＨ−であり、そしてＲ21はメチルである）
（１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護ヒドロキシメチルア
ミンリンカー分子（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）の溶液を、マグネ
ティックスターラーおよび乾燥チューブを備えるフラスコ中でアルゴン下で調製
する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、１．１ｍｍｏｌ）
を加える。室温で攪拌しながら、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって
追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および水性Ｎａ2
ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃
縮して粗生成物を得る。所望の化合物２５をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の
精製により得、次いで、上記実施例１１工程２〜４に記載されるように、式２６
の化合物に変換する。
【０２９２】 （工程２） 化合物２６および式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は８−（２−メチル）
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルであり、Ｗは−ＣＨ−である）のアセトン（５
ｍｌ）の溶液（Ｋ2ＣＯ3を含む）を、不活性雰囲気下で還流温度で攪拌して加熱
する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、
反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望
の化合物（Ｉ）をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２９３】 （実施例１３） （図１５に従う） （式Ｉの化合物の調製（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、１つのリガン
ドＬ1は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イル
であり、Ｒ14およびＲ15はクロロであり、そしてＲ21はメチルである）であり、
他のリガンドＬ2は式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ13は（２−メチル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルであり、Ｒ14はクロロであり、Ｒ21はメ
チルであり、Ｒaは−ＣＯＮＨＣＨ3である）である））
【０２９４】
【化５７】 （工程１） 化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ13は２−メチルキノリン−８−イルであり、Ｒ 14 およびＲ15はＣｌであり、Ｗは−ＣＨ−であり、そしてＲ21はメチルである）
（１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護ヒドロキシメチルカ
ルボン酸リンカー分子（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）の溶液を、マ
グネティックスターラーおよび乾燥チューブを備えるフラスコ中でアルゴン下で
調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、１．１ｍｍｏ
ｌ）を加える。室温で攪拌しながら、反応の進行を薄層クロマトグラフィーによ
って追う。反応が起きた後に、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および水性Ｎ
ａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して粗生成物を得る。所望の化合物２７をＨＰＬＣの使用によって粗生成物
の精製により得、次いで、上記実施例１１工程２〜４に記載されるように、式２
８の化合物に変換する。
【０２９５】 （工程２） 化合物２８および化合物（ＩＩＩ）（ここで、Ａは８−（２−メチル）イミダ
ゾ（１，２−ａ）ピリジニルであり、Ｗは−ＣＨ−である）のアセトン（５ｍｌ
）の溶液（Ｋ2ＣＯ3を含む）を、不活性雰囲気下で還流温度で攪拌して加熱する
。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって追う。反応が起きた後に、反応
溶液を酢酸エチルで希釈し、水および水性Ｎａ2ＣＯ3で洗浄する。有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の化
合物（Ｉ）をＨＰＬＣの使用によって粗生成物の精製により得る。
【０２９６】 （処方実施例） （実施例１４） 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０２９７】
【表２】 上記の成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇ分量で充填する
。
【０２９８】 （実施例１５） 錠剤処方を以下の成分を使用して調製する：
【０２９９】
【表３】 この成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成し、各々は２４０ｍｇの重
量である。
【０３００】 （実施例１６） 乾燥粉末吸入器処方を調製し、これは以下の成分を含有する：
【０３０１】
【表４】 活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具へ添加
する。
【０３０２】 （実施例１７） 錠剤（各々は３０ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように調製する：
【０３０３】
【表５】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを
通過させ、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉
末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる。そのよう
に作製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブ
を通過させる。カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびタルク（予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる）を次
いでこの顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機で圧縮して、各々が１２０ｍｇで
ある錠剤を得る。
【０３０４】 （実施例１８） カプセル剤（各々は４０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：
【０３０５】
【表６】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして１５０ｍｇ分量で硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
【０３０６】 （実施例１９） 座薬（各々は２５ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように作製する：
【０３０７】
【表７】 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして必要な最小
の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、
この混合物を名目上２．０ｇ容量の座薬鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０３０８】 （実施例２０） 懸濁剤（各々は５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する）を以下のよ
うに作製する：
【０３０９】
【表８】 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、次いで、カルボキシメチルセルロースナトリウム
および微結晶性セルロースの予め作製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウ
ム、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら添加する
。次いで十分な水を添加し、必要とされる容量にする。
【０３１０】 （実施例２１） 処方物を以下のように調製し得る：
【０３１１】
【表９】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして４２５．０ｍｇの分量で硬ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０３１２】 （実施例２２） 処方物を以下のように調製し得る：
【０３１３】
【表１０】 （実施例２３） 局所的な処方物を以下のように調製し得る：
【０３１４】
【表１１】 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワッ
クスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散
するまで攪拌を続ける。次いでこの混合物を固化するまで冷却する。
【０３１５】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（
「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的ま
たは非連続的注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）を制御される量で提供するために使用さ
れ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当該分野において
周知である。例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５
２号（これはその全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。こ
のようなパッチは、連続の、断続的な（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または要求に応
じての薬剤の送達のために構成され得る。
【０３１６】 本発明における使用のために他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（編
）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年
）に見られ得る。
【０３１７】 （生物学的実施例） （実施例２４） （ブラジキニンアンタゴニスト活性．．．．インビトロアッセイ） 本発明の化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、以下のように試験され
得る。
【０３１８】 （組織調製） ［３Ｈ］ＢＫ（高親和性Ｂ2リガンド）の特異的結合を、以下のようにアッセ
イする。雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを麻酔下で瀉血によって屠殺する。回腸
を取り除き、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（ＰＴ−１０，Ｂｒｉｎｋｍａｎ
ｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）を用いて、
氷冷緩衝液（５０ｍＭ（トリメチルアミノ）エタンスルホン酸ナトリウム（ＴＥ
Ｓ）および１ｍＭ １，１０−フェナントロリン，ｐＨ６．８）中でホモジナイ
ズする。細胞性細片を１０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離して取り除く。上澄
みを１０００００ｇ、４℃で６０分間遠心分離する。次いで、ペレットを氷冷ア
ッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＥＳ、１ｍＭ １，１０−フェナントロリン、１４
０μｇ／ｍｌ バシトラシン、１ｍＭ ジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈ
ｒｅｉｏｌ）、１μＭ カプトプリル、および０．１％ ウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ）、ｐＨ６．８を含有する）中で再懸濁する。タンパク質の量を、キット
（Ｃａｔａｌｏｇ番号Ｐ５６５６、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用してＬｏｗｒｙらの方法によって決定した。ペレ
ットを、使用まで−８０℃で保存した。
【０３１９】 （レセプター結合：） 本発明の化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性を、以下のように試験する
。０．２ｍｇ／ｍｌのレセプターを、室温で６０分間、０．０６ｎＭ［3Ｈ］ブ
ラジキニンと、種々の濃度の試験化合物または標識化されていないＢＫのいずれ
かとで、インキュベートする。レセプター結合［3Ｈ］ブラジキニンを、減圧下
でＷｈａｔｍａｎガラス繊維フィルタ−（Ｃａｔａｌｏｇ番号ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａ
ｔｍａｎｎ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ）を通して濾過することによって
収集し、フィルターを５回、３００ｍｌの氷冷緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ Ｈ
Ｃｌ）で洗浄する。フィルター上に保持された放射性を、シンチレーションカウ
ンターを用いて測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を減算するこ
とによって計算される。
【０３２０】 （実施例２５） （ブラジキニン誘発気管支収縮の阻害．．．インビボ喘息モデル） ブラジキニン誘発気管支収縮を阻害するための本発明の化合物の能力は、以下
に記載されるように喘息モデルを使用して試験され得る。雄性Ｈａｒｔｌｅｙモ
ルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得られる、４７０〜７５０ｇの体重
）を使用する。モルモットを一晩絶食させ、ペントバルビタールナトリウム（３
０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔する。気管、頚静脈、および食道にカ
ニューレを挿入する。この動物を、気管カニューレによって１回呼吸量１０ｍｇ
／ｋｇで６０呼吸／分の頻度で、人工呼吸する。自発呼吸を抑制するために、塩
化アルクロニウム（０．５ｍｇ／ｋｇ）を、頚静脈カニューレを通して静脈内に
投与する。次いで、プロパノールオル（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）を、皮下に投与する。１０分後、５μｇ／ｋｇブラジキニンを０．１％ＢＳ
Ａとともに生理食塩水に溶解し、頚静脈カニューレによって静脈内に投与する。
気管支収縮を肺吸入圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ）のピーク増加として測定する。試験化合物またはコントロール化
合物の各用量を、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、最初のブラジキニン
誘発気管支収縮の後に食道のカニューレを通して投与する。ブラジキニンを３０
分で再び投与し、気管支収縮を測定する。ブラジキニンの投与前に０％応答が肺
吸入圧のピーク増加として測定され、薬剤投与前に最初のブラジキニン誘発気管
支収縮として１００％応答が決定される。百分率応答は、以下の式から計算され
た：％応答＝（薬剤後の肺吸入のピーク増加の変化／薬剤前の肺吸入のピーク増
加）×１００。
【０３２１】 （実施例２６） （炎症の阻害．．．インビボカラゲニン誘発足部浮腫モデル） ラットのカラゲニン誘発足部浮腫は、炎症の標準的なモデルである。このモデ
ルにおいて、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、一晩血を奪い、次い
で、種々の濃度の試験化合物（０．０５Ｎ ＨＣｌに溶解される）を経口的に投
与する。１５分後、０．１ｍｌのカラゲニン（１％生理食塩中）を、右後足の足
底内（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ）に注射する。足体積を、カラゲニン注射の前
、注射後１、２、３、および４時間で、ウォータープレチスモメーター（ｗａｔ
ｅｒ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（カタログ番号Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ
５７１４０、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）を使用
して測定する。ブラジキニン誘発炎症を阻害するための試験化合物の能力が、作
用の持続時間として測定される。
【０３２２】 （実施例２７） （ブラジキニン誘発膵炎の阻害．．．インビボセルレイン誘発膵炎モデル） 雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（９〜１０週齢）を、１８時間血を
奪い、セルレイン（２０μｇ／ｍｌ）を１時間おきに４回、腹腔内に注射する。
試験化合物（０．０５Ｎ ＨＣｌまたはビヒクルに溶解される）を、最初のセル
レイン注射の前に、経口的に３０分投与する。最後のセルレイン注射の３時間後
、血液試料を麻酔（ジエチルエーテル吸入）下で、ヘパリンを用いて腹腔動脈か
ら取り、この動物を瀉血によって屠殺する。血清アミラーゼおよびリパーゼレベ
ルを、Ｖｅｔ Ｔｅｓｔ ８０００化学分析器モデル（Ｇｕｋｏｖｓｋａｙａら
、「Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ａｃｉｎａｒ Ｃｅｌｌｓ Ｐｒｏｄｕｃｅ，Ｒｅ
ｌｅａｓｅ，ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｄ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ
Ｆａｃｔｏｒ−ａ：Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｃｅｌｌ Ｄｅｅ
ａｔｈ ａｎｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，
１００（７），１８５３−１８６２．（１９９７）を参照のこと）を使用して決
定する。
【０３２３】 上記発明を、明瞭化および理解の目的のために、例示および実施例によって幾
分詳細に記載した。変更および改変は添付の特許請求の範囲内で実施され得るこ
とが、当業者に明らかである。従って、上記の説明は、例示的であるが限定的で
はないように意図されることが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は
、上記の説明を参照して決定されるべきでなく、上記の添付の特許請求の範囲を
参照して決定されるべきであり、このような特許請求の範囲が与えられる権利と
等価の全範囲を伴う。
【０３２４】 本出願に記載した全ての特許、特許出願および刊行物は、各々の特許、特許出
願または刊行物が、個々で示される場合と同じ程度まで、全ての目的のために、
その全体において参考として本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、種々のフォーマットでリンカーに結合されたリガンドを２つ含有する
、多結合性化合物の例を示す。
【図２】 図２は、種々のフォーマットでリンカーに結合されたリガンドを３つ含有する
、多結合性化合物の例を示す。
【図３】 図３は、種々のフォーマットでリンカーに結合されたリガンドを４つ含有する
、多結合性化合物の例を示す。
【図４】 図４は、種々のフォーマットでリンカーに結合されたリガンドを４つより多く
含有する、多結合性化合物の例を示す。
【図５】 図５は、式（ｂ）の化合物の合成を示す。
【図６】 図６は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図７】 図７は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図８】 図８は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図９Ａ】 図９Ａは、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図９Ｂ】 図９Ｂは、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１０】 図１０は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１１】 図１１は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１２】 図１２は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１３】 図１３は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１４】 図１４は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１５】 図１５は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
【図１６】 図１６は、式（Ｉ）の二価多結合化合物の合成を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/498 31/498 38/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/02 9/02 11/06 11/06 19/02 19/02 25/04 25/04 27/16 27/16 35/00 35/00 43/00 １１５ 43/00 １１５ Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 235/26 235/26 241/42 241/42 471/04 １０８Ｅ 471/04 １０８ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/543 33/543 33/566 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／１２５，７５１ (32)優先日 平成11年３月23日(1999．3．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ナタラジャン， マヤ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， マニックス ロード 12223 (72)発明者 グリフィン， ジョン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94027， アザートン， ウォルナット アベニュ ー 56 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF03 FF30 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ03 KK02 LL02 PP03 PP20 4C084 AA02 BA08 BA17 BA23 BA44 DC04 NA14 ZA081 ZA341 ZA591 ZA661 ZA961 ZB211 ZB261 ZC162 ZC412 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC52 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA08 ZA34 ZA59 ZA66 ZA96 ZB21 ZB26 ZC16 ZC41 ZC42

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで： 各Ｌは、互いに独立して、非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニストであり、
    以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される； （ｉ）式（ａ）の化合物： 【化１】 ここで、 Ａは、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択される； Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ（Ｏ）ｎ1（ここでｎ1は、０〜２の整数
    である）からなる群から選択される； Ｃは、以下の式（１）および（２）の化合物からなる群から選択される： 【化２】 ここで： Ｘ1は、−Ｎ−または−ＣＲ4（ここで、Ｒ4は、アルキルである）である； Ｘ2は、−Ｎ−または−ＣＲ5（ここで、Ｒ5は、水素またはアルキルである）
    である； Ｘ3は、−Ｎ−または−ＣＲ6（ここで、Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ
    、ハロ、アミノ、アリール、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換アルキル
    、置換アルコキシ、置換アミノ、−ＣＯＮＨＲ（ここで、Ｒは、水素またはアル
    キルである）、シクロアルキルオキシ、および必要に応じてアルキルで置換され
    るＮ−含有へテロシクル−Ｎ−イル基からなる群から選択される）である； Ｒ4およびＲ5は、上記のように定義される； Ｒ1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、およ
    びハロからなる群から選択されるか、またはＲ1は、リガンドをリンカーに連結
    する共有結合である； Ｒ2は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、およびハロ
    からなる群から選択されるか、またはＲ2は、リガンドをリンカーに連結する共
    有結合である； Ｒ3は、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、置換アルコキシ、ピペラジニル（
    必要に応じてアシルアルキル、オキソ、および−ＮＲ7Ｒ8［ここで、Ｒ7は、水
    素、アルキル、またはリガンドをリンカーに連結する共有結合であり、Ｒ8は、
    水素、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、アリールである）、−ＣＯＲ10（ここで、
    Ｒ10は、アリール、へテロアリール、またはヘテロシクリルである）］から選択
    される１つまたは２つの基で置換される）、または以下の式の基からなる群から
    選択される； −（ＡＡ）−（ＣＯ−Ｑ−Ｒ11）nまたは−（ＡＡ）−Ｒ12 ここで： ｎは０または１である； ＡＡは、アミノ酸残基であって、ここで前記アミノ酸残基の末端窒素原子が必
    要に応じてリガンドをリンカーに連結させる（ｎが０である場合）； Ｑは、アルキレン、アルケニレン、および結合からなる群から選択される； Ｒ11は、アリール、へテロアリール、ヘテロシクリル、および−Ｘ4Ｒa（ここ
    で、Ｘ4は、−Ｎ−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、Ｒaは、アリール、へテロア
    リール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ必要に応じてリガンド
    をリンカーに連結する）からなる群から選択される；そして Ｒ12は、水素および必要に応じてリガンドをリンカーに連結するアシルビフェ
    ニルからなる群から選択される； （ｉｉ）以下の式（ｂ）の化合物： 【化３】 ここで： Ａ1は、アルキレンおよび置換アルキレンからなる群から選択される； Ｒ13は、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベ
    ンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、およびイミダゾピリジルからなる群から選択
    され、これらのそれぞれは、必要に応じてハロ、アルキル、置換アルキル、アル
    コキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、へテロアリール、およびヘテロ
    シクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される； Ｒ14は、水素、ハロ、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され
    るか、またはＲ14は、リガンドをリンカーに連結する共有結合である； Ｒ15は、ハロおよびアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ15は、リ
    ガンドをリンカーに連結する共有結合である；そして Ｒ16は、カルボキシまたは以下の式の基である： 【化４】 ここで： Ｑ1は、アルキレンまたは以下の式の基である： 【化５】 ここで： Ｒ19は、水素またはハロである； Ｒ20は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ20は、
    リガンドをリンカーに連結する共有結合であるか、またはＲ20およびＲ15が一緒
    になってアルキレンを形成する；そして Ｒ21は、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群から選択されるか、ま
    たはＲ21は、リガンドをリンカーに連結する共有結合であり、ただし、Ｒ20が水
    素である場合、Ａ2がアルキレンである； Ａ2は、アルキレンおよび結合からなる群から選択される； Ｒ17は、アミノ（必要に応じてリガンドをリンカーに連結する）、アミノアシ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、およびアシルからなる群から選択される；そして Ｒ18は、水素およびアシルからなる群から選択される；あるいは （ｉｉｉ）以下の式（ｃ）の化合物： 【化６】 ここで： Ｒ22およびＲ23は、互いに独立して、ハロであるか、必要に応じてリガンドを
    リンカーに連結する； Ａ3は、結合、アルキレン、−ＣＯ−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）n−（ここで
    、ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択される； Ｒ24およびＲ25は、互いに独立して、アルキルであるか、必要に応じて、リガ
    ンドをリンカーに連結する； Ｒ26は、水素；必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ピリジル、
    カルバモイル、ピロリジノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ピペリジノ
    カルボニルまたはモルホリノカルボニルから選択される１個または２個の置換基
    で置換される、アルキル；必要に応じて窒素原子にてアルキルまたはアルコキシ
    カルボニルで置換される、ピペリジニル；必要に応じて、オキソ、ヒドロキシ、
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メトキシベンズアミドまたはモル
    ホリノから選択される１個または２個の置換基で置換される、シクロアルキル；
    Ｃ7-14アザシクロ、アザビシクロ、またはアザトリシクロアルキルであって、こ
    こで、その窒素原子が必要に応じてアルキル、ベンジル（必要に応じて、ハロ、
    トリハロアルキル、アシル、または−ＣＯＯＲ28（ここで、Ｒ28は、１個または
    ２個のハロゲン原子で必要の応じて置換されるアルキルである）から選択される
    １個または２個の置換基で置換される）から選択される置換基で置換される、Ｃ 7-14 アザシクロ、アザビシクロ、またはアザトリシクロアルキル；へテロアリー
    ル；ヘテロシクリル；シクロアルケニル；ならびにシクロアルキルに縮合される
    フェニル、からなる群から選択されるか、あるいはＲ26は、必要に応じて、リガ
    ンドをリンカーに連結する； 各Ｘは、独立して、リンカーである； ｐは２〜１０の整数である；そして ｑは１〜２０の整数である、化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｐが２でありｑ
    が１である、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩で
    あって、ここで、各リガンドＬ（前記式（Ｉ）の多結合化合物においてブラジキ
    ニンレセプターアンタゴニストである）が、独立して式（ｂ）の化合物から選択
    される： 【化７】 ここで： Ａ1は、アルキレンである； Ｒ13は、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベ
    ンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、またはイミダゾピリジルであり、これらのそ
    れぞれは、ハロ、アルキル、アルコキシ、置換アミノ、へテロアリール、および
    ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基（単数または複数）で置換され
    る； Ｒ14は、水素、ハロ、低級アルキル、またはリガンドをリンカーに連結する共
    有結合である； Ｒ15は、ハロまたはアルキル、あるいはリガンドをリンカーに連結する共有結
    合である；そして Ｒ16は、カルボキシまたは式−Ｑ1−Ａ2−Ｒ17の基である： ここで： Ｑ1は、アルキレンまたは以下の式の基である： 【化８】 ここで： Ｒ19は、水素またはハロである；そして Ｒ21は、水素、アルキル、アラルキル、またはリガンドをリンカーに連結する
    共有結合である； Ａ2は、アルキレンまたは結合である； Ｒ17は、アミノ（必要に応じてリガンドをリンカーに連結する）、アミノアシ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、またはアシルである、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、各リンカーが、
    独立して以下の式を有する： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｘa− ここで、 ｍは、０〜２０の整数である； Ｘa（各別個の存在において）は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−
    、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ
    ）ＮＲ−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される
    とおりである； Ｚ（各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：アルキレン
    、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、
    置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置
    換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、また
    は共有結合； 各Ｙa（各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：−Ｏ−
    、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）n−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−Ｎ
    Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’
    ）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘa）
    −ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘa）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ
    −Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）n−ＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）n−ＮＲ’−
    、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１
    または２であり；そしてＲ、Ｒ’、およびＲ”（各別個の存在において）は、以
    下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル
    、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換
    シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールお
    よび複素環式、但し、Ｘa、ＺおよびＹaのうちの少なくとも１つは、共有結合で
    はない、化合物。
  5. 【請求項５】 請求項３に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩で
    あって、ここで、各リガンドは独立して（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択さ
    れる： （ｉ）式（ＩＩ）の化合物： 【化９】 ここで： Ｒ13は、キノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはイミダゾピ
    リジル（これらのそれぞれは、アルキル、またはアルコキシから選択される１以
    上の置換基で置換される）である： Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、アルキル、またはハロである； Ｒ21は、水素またはメチルである；そして その末端窒素原子は、リガンドをリンカーに結合する；あるいは （ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物： 【化１０】 ここで： Ｒ13は、キノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはイミダゾピ
    リジル（これらのそれぞれは、アルキル、またはアルコキシから選択される１以
    上の置換基で置換される）である； Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、またはリガンド
    をリンカーに連結する共有結合である； Ｒ21は、水素、アルキル、またはリガンドをリンカーに連結する共有結合であ
    る；そして Ｒaは、−ＣＯＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28は、水素またはアルキルであり、Ｒ2 9 は、水素、アルキル、またはへテロアリールである）、−ＮＲ30ＣＯＲ31（こ
    こで、Ｒ30は、水素またはアルキルであり、Ｒ31は、アルキルである）、−ＮＲ 30 ＣＯＮＨＲ32（ここで、Ｒ30は、水素またはアルキルであり、Ｒ32は、アルキ
    ルである）、へテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはリガンドをリンカーに
    連結する共有結合である； Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−である；あるいは （ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物： 【化１１】 ここで： Ｒ13は、キノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはイミダゾピ
    リジル（これらのそれぞれは、アルキル、およびアルコキシから選択される１以
    上の置換基で置換される）である； Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロである； Ｒ21は、水素またはメチルである；そして、 末端窒素原子は、リガンドをリンカーに結合する；あるいは （ｉｖ）式（Ｖ）の化合物： 【化１２】 ここで： Ｒ13は、キノリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはイミダゾピ
    リジル（これらのそれぞれは、アルキル、またはアルコキシから選択される１以
    上の置換基で置換される）である； Ｒ14およびＲ15は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、またはリガンド
    をリンカーに連結する共有結合である； Ｒ21は、水素、アルキル、またはリガンドをリンカーに連結する共有結合であ
    る；そして Ｒaは、−ＣＯＮＲ28Ｒ29（ここで、Ｒ28は、水素またはアルキルであり、Ｒ2 9 は、水素、アルキル、またはへテロアリールである）、−ＮＲ30ＣＯＲ31（こ
    こで、Ｒ30は、水素またはアルキルであり、Ｒ31は、アルキルである）、−ＮＲ 30 ＣＯＮＨＲ32（ここで、Ｒ30は、水素またはアルキルであり、Ｒ32は、アルキ
    ルである）、へテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはリガンドをリンカーに
    連結する共有結合である； Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−である、化合物。
  6. 【請求項６】 薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の請求項１〜５に
    記載の多結合化合物を含む、薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の薬学的組成物であって、前記組成物が、哺
    乳動物におけるブラジキニンにより媒介される疾患を処置する方法に使用される
    、組成物。
  8. 【請求項８】 ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する多量体
    リガンド化合物を同定するための方法であって、前記方法が以下： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、各リガンドが
    少なくとも１つの反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、前記ライブラリ中の各リ
    ンカーが、前記リガンドの前記反応性官能基の少なくとも１つに相補的な反応性
    を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定した前記リガンドまたはリガン
    ドの混合物を（ｂ）で同定した前記リンカーのライブラリと、前記相補的な官能
    基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結合を
    形成する条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製
    する工程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した前記ライブラリにおいて生成した前記多量体リガン
    ド化合物をアッセイし、ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する多
    量体リガンド化合物を同定する工程； を包含する、方法。
  9. 【請求項９】 ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する多量体
    リガンド化合物を同定するための方法であって、前記方法が以下： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、各リガンドが少なくとも
    １つの反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが
    、前記リガンドの前記反応性官能基の少なくとも１つに相補的な反応性を有する
    少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定した前記リガンドのライブラリ
    を（ｂ）で同定した前記リンカーまたはリンカーの混合物と、前記相補的な官能
    基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結合を
    形成する条件下で合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製
    する工程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した前記ライブラリにおいて生成した前記多量体リガン
    ド化合物をアッセイし、ブラジキニンレセプターに対して多結合特性を有する多
    量体リガンド化合物を同定する工程； を包含する、方法。
  10. 【請求項１０】 ブラジキニンレセプターに対する多結合特性を有する多量
    体リガンド化合物を同定するための反復方法であって、前記方法が以下： （ａ）多量体化合物の第１のコレクションまたは反復を調製する工程であって、
    前記多量体化合物は、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量のリガ
    ンドまたはリガンドの混合物をリンカーまたはリンカーの混合物と接触させるこ
    とにより調製され、ここで前記リガンドまたはリガンドの混合物は、少なくとも
    １つの反応性官能基を含有し、そして前記リンカーまたはリンカーの混合物は、
    少なくとも１つの前記リガンドの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する
    少なくとも２つの官能基を含有し、ここで前記接触させる工程が、前記相補的な
    官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結
    合を形成する条件下で実施される、工程； （ｂ）多量体化合物の前記第１のコレクションまたは反復をアッセイし、ブラジ
    キニンレセプターに対して多結合特性を有する前記多量体化合物が存在するなら
    ば、いずれが有するのかを評価する工程； （ｃ）上記の工程（ａ）および（ｂ）を、ブラジキニンレセプターに対して多結
    合特性を有する少なくとも１つの多量体化合物が検出されるまで繰り返す工程； （ｄ）上記の（ａ）〜（ｃ）に列挙される前記第１の反復で検出される前記多量
    体化合物（単数または複数）に、どの分子制約が多結合特性を付与したかを評価
    する工程； （ｅ）前記第１の反復で検出される前記多量体化合物（単数または複数）に、多
    結合特性を付与する特定の分子制約を形成する多量体化合物の第２のコレクショ
    ンまたは反復を作製する工程； （ｆ）上記の（ｅ）に列挙される前記第２のコレクションまたは反復で検出され
    る前記多量体化合物（単数または複数）に、どの分子制約が増大した多結合特性
    を付与したかを評価する工程； （ｇ）工程（ｅ）および工程（ｆ）を必要に応じて繰り返して、前記分子制約を
    さらに形成する工程； を包含する、方法。
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