JP2002517440A - 新規カルシウムチャンネル薬物および用途 - Google Patents

新規カルシウムチャンネル薬物および用途

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ユ−フア ジ，
マヤ ナタラジャン，
ジョン エイチ． グリフィン，
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アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 新規な多結合化合物が開示されている。本発明の化合物は、共有結合された２〜１０個のリガンドを含み、これらのリガンドの各々は、Ｃａ++チャンネル中のリガンド結合部位に結合でき、それにより、その生物学的活性を調整できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、１９９８年６月８日に出願された米国特許出願第６０／０８８，４６
５号；１９９８年７月１６日に出願された米国特許出願第６０／０９３，０６８
号；および１９９８年１０月１２日に出願された米国特許出願第６０／１０３，
８６６号の利益を主張しており、それらの開示の全体は、本明細書中で参考とし
て援用されている。
【０００２】 （背景） （発明の分野） 本発明は、Ｃａ++チャンネルに結合してその活性を調整する新規な多結合化合
物に関する。本発明の化合物は、リンカーにより共有結合された２〜１０個のＣ
ａ++チャンネルリガンドを含み、ここで、これらのリガンドは、一価（すなわち
、連結されていない）状態では、１種以上の型のＣａ++チャンネルに結合し、こ
れらのチャンネルの活性を調製し得る。これらのリガンドを共に連結する様式は
、そのように形成された多結合剤が、Ｃａ++チャンネルに結合するのに利用可能
にされる同数の未連結リガンドと比較して、増加した生物学的効果および／また
は治療効果を示すようにされる。本発明はまた、このような化合物を使用する方
法およびそれらを調製する方法に関する。
【０００３】 本発明の化合物は、Ｃａ++チャンネルにより媒介される哺乳動物の疾患および
状態を処置するのに、特に有用である。従って、本発明はまた、薬学的に受容可
能な賦形剤および有効量の本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００４】 （当該技術分野の状況） 電位依存性Ｃａ++チャンネルは、膜電位の変化に応答して、細胞へのＣａ++の
流入を媒介する。イオン恒常性および細胞シグナル伝達事象におけるそれらの中
心的役割によって、これらのチャンネルは、多種多様な生理学的活動（例えば、
筋収縮、心血管機能、ホルモンおよび神経伝達物質の分泌、ならびに組織の成長
および再構築プロセス）に関与している。
【０００５】 少なくとも６種の型のカルシウムチャンネルが同定され特徴付けられている（
表１）。高電位活性化Ｃａ++チャンネルは、少なくとも３個のサブユニットα（
α1、α2）、δ、β（および骨格筋においてはγ）を含有する膜タンパク質のヘ
テロマー会合により、形成される。このチャンネルの機能的特性は、特に、βサ
ブユニットにより改変を受けるものの、機能的チャンネルを形成するには、α1
サブユニット単独で充分である。α1サブユニットは、４個の相同性ドメイン（
Ｉ〜ＩＶ）に組織化され、各ドメインは、６個の膜貫通セグメント（Ｓ１〜Ｓ６
）を含む（図１）。このチャンネルの孔は、Ｓ５、Ｓ６およびそれらの間の領域
から形成され、その電位センサは、Ｓ４に存在していると考えられている。
【０００６】 これらのチャンネルは、静止（閉じた）状態、活性化（開いた）状態または不
活化（脱感作した）状態で存在している。静止チャンネルは、この膜の脱分極に
応答して開き、次いで、不活化状態に移行する。この静止状態に戻るには、再分
極が必要である。表１で示すように、複数のチャンネルは、それらの活性化特性
および不活化特性が異なっている。
【０００７】 驚くことではないが、Ｃａ++チャンネルは、薬物治療の重要な標的として、認
識されている。それらは、種々の病的状態（例えば、本態性高血圧症、アンギナ
、鬱血性心不全、不整脈、片頭痛および痛みを含めて）に関係している。
【０００８】 カルシウムチャンネルアンタゴニストは、強力な血管拡張剤であり、そして高
血圧症および狭心症の処置において、広く使用されている。米国において臨床用
途で認可された化合物は、以下のいくつかの化学的なクラスに分類される：ジヒ
ドロピリジン類（例えば、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピン、ニカル
ジピン、イスラジピン、ニモジピン）；ベンゾチアゼピン類（例えば、ジルチア
ゼム）、フェニルアルキルアミン類（例えば、ベラパミル）；およびジアリール
アミノプロピルアミンエーテル類（例えば、ベプリジル）。
【０００９】 このジヒドロピリジン類、ベンゾチアゼピン類およびフェニルアルキルアミン
類は、ＩＩＩＳ６膜貫通セグメントおよびＩＶＳ６膜貫通セグメントの界面にて
、Ｌ型チャンネル上のα1サブユニットの別個であるが機能的に共役した部位に
結合して、その結果、任意の１クラスの薬物の結合は、他の２クラスの薬物の結
合およびチャンネル内の高親和性Ｃａ++結合部位をアロステリックに調整し得る
（ＧＨ Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏ
ｘｉｃｏｌ．３７：３６１−９６（１９９７）を参照のこと）。電位依存性カル
シウムチャンネルのジヒドロピリジン類に対して、１個より多い高親和性結合部
位が存在し得ることが示唆されている（Ｋｏｋｕｂｕｎら、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．３０：５７１〜５８４（１９８６））。しかし、この科学文献で
報告された研究は、この仮説に疑いを向けている。特に、一連の１，ｎ−アルカ
ンジイルビス（１，４−ジヒドロピリジン）のアンタゴニスト活性は、架橋して
いる炭素鎖長に本質的に無関係であり、単量体薬物のものと類似していることが
報告された（Ｊｏｓｌｙｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４８９〜１４９
２（１９８８））。
【００１０】 現在使用中の薬物の臨床的な欠点は、無視できない。種々のベンゾチアゼピン
およびフェニルアルキルアミンは、例えば、心収縮性を弱め、従って、左室不全
のある患者では、禁忌である。他のＣａ++チャンネルアンタゴニストは、ＡＶブ
ロック、反射性頻脈、過度の血管拡張および胃腸不具合を引き起こす。それらの
最もよく起こる副作用には、頭痛、潮紅、低血圧、悪心、眩暈感、疲労、浮腫、
腹痛、便秘などが挙げられる。少数の例外はあるが、現在使用されている薬物は
、作用の持続時間が短いので、持続した効果を得るために、頻繁に投与しなけれ
ばならない。
【００１１】 それゆえ、さらに高い組織選択性、増加した効力、低下した副作用およびより
好ましい作用持続時間を有する新規化合物が引き続いて必要とされている。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明は、新規な多結合化合物に関し、これは、哺乳動物組織内のＣａ++チャ
ンネルに結合して、このようなチャンネルにより媒介される疾患および状態を処
置するのに、使用できる。
【００１３】 従って、本発明は、その組成物局面の１局面では、多結合化合物およびその塩
に関し、これは、同一であっても異なっていてもよい２個〜１０個のリガンドを
含有し、これらは、同一であっても異なっていてもよいリンカーに共有結合され
、該リガンドの各々は、Ｃａ++チャンネルに結合できるリガンドドメインを含む
。
【００１４】 本発明の多結合化合物は、好ましくは、以下の式Ｉ： （Ｌ）p（Ｘ）q Ｉ により表わされ、ここで、各Ｌは、各場合において、同一であっても異なってい
てもよいリガンドであり；Ｘは、各場合において、同一であっても異なっていて
もよいリンカーであり；ｐは、２〜１０の整数であり；そしてｑは、１〜２０の
整数であり；ここで、該リガンドの各々は、Ｃａ++チャンネルに結合できるリガ
ンドドメインを含む。
【００１５】 好ましくは、ｑは、ｐより低い。
【００１６】 より好ましくは、このリンカーは、次式： −Ｘ’−Ｚ−（Ｙ’−Ｚ）m−Ｙ”−Ｚ−Ｘ’− により表わされ、ここで：ｍは、０〜２０の整数であり；Ｘ’は、各個々の場合
にて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ−、−Ｎ+ＲＲ’
−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ
）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−または共有結合であり、ここで、ＲおよびＲ’は、各
個々の場合にて、Ｒ’およびＲ”について以下で定義するとおりであり； Ｚは、各個々の場合にて、アルキレン、置換アルキレン、アルキルアルコキシ
、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン
、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換アルケニレン、
アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロサイクレン、置換ヘテ
ロサイクレン、クラウン化合物または共有結合から選択され； Ｙ’およびＹ”は、各個々の場合にて、以下：−Ｓ−Ｓ−または共有結合、
【００１７】
【化２】 からなる群から選択され、ここで： ｎは、０、１または２であり；そして Ｒ’およびＲ”は、各個々の場合にて、水素、アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式から選択される。
【００１８】 さらにより好ましくは、これらのリガンドは、以下のようなＣａ++チャンネル
モジュレーターから選択される：ベラパミル、ジルチアゼム、ベンジアゼム（ｂ
ｅｎｚｉａｚｅｍ）、クレンチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジ
ピン、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、イスラジピン、
ラシジピン、アムロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ミベフロジル（ｍｉ
ｂｅｆｒｏｄｉｌ）、アムロジピン、フェロジピン、ニモジピン、ベプリジル、
ＳＱ３２，９１０およびＳＱ３２，４２８。
【００１９】 第二の実施態様では、本発明は、薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、
薬学的に受容可能な賦形剤および治療有効量の１種以上の多結合化合物（または
その薬学的に受容可能な塩）を含有し、多結合化合物は、同一であっても異なっ
ていてもよい２個〜１０個のリガンドを含み、これらのリガンドは、同一であっ
ても異なっていてもよいリンカーに共有結合され、該リガンドの各々は、哺乳動
物の疾患または状態を媒介する細胞のＣａ++チャンネルに結合できるリガンドド
メインを含有し、それにより、この疾患または状態を調整する。
【００２０】 第三の実施態様では、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および治療有効量
の式Ｉにより表わされる１種以上の多結合化合物またはその薬学的に受容可能な
塩を含有する薬学的組成物に関する： （Ｌ）p（Ｘ）q Ｉ ここで、各Ｌは、各場合において、同一であっても異なっていてもよいリガン
ドであり；Ｘは、各場合において、同一であっても異なっていてもよいリンカー
であり；ｐは、２〜１０の整数であり；そしてｑは、１〜２０の整数であり；こ
こで、該リガンドの各々は、哺乳動物の疾患または状態を媒介する細胞のＣａ++ チャンネルに結合できるリガンドドメインを含み、それにより、この疾患または
状態を調整する。好ましくは、ｑは、ｐより小さい。
【００２１】 第四の実施態様では、本発明は、生物組織でのＣａ++チャンネルの活性を調整
する方法に関し、この方法は、該組織内のこのチャンネルの活性に変化を生じる
のに充分な条件下にて、Ｃａ++チャンネルを有する組織を、１種以上の多結合化
合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩）と接触させることを包含し、ここ
で、この多結合化合物は、同一であっても異なっていてもよい２個〜１０個のリ
ガンドを含有し、これらのリガンドは、同一であっても異なっていてもよいリン
カーに共有結合され、該リガンドの各々は、Ｃａ++チャンネルに結合できるリガ
ンドドメインを含有する。
【００２２】 第五の実施態様では、本発明は、Ｃａ++チャンネルの活性から生じる哺乳動物
の疾患または状態を処置する方法に関し、この方法は、該哺乳動物に、薬学的に
受容可能な賦形剤および１種以上の多結合化合物（またはそれらの薬学的に受容
可能な塩）を含有する薬学的組成物の治療有効量を投与することを包含し、この
多結合化合物は、同一であっても異なっていてもよい２個〜１０個のリガンドを
含有し、これらのリガンドは、同一であっても異なっていてもよいリンカーに共
有結合され、該リガンドの各々は、哺乳動物の疾患または状態を媒介する細胞の
Ｃａ++チャンネルに結合できるリガンドドメインを含有する。
【００２３】 第六の実施態様では、本発明は、Ｃａ++チャンネルの活性から生じる哺乳動物
の疾患または状態を処置する方法に関し、この方法は、該哺乳動物に、薬学的に
受容可能な賦形剤ならびに式Ｉにより表わされる１種以上の多結合化合物および
それらの薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物の治療有効量を投与する
ことを包含する： （Ｌ）p（Ｘ）q Ｉ ここで、各Ｌは、各場合において、同一であっても異なっていてもよいリガン
ドであり；Ｘは、各場合において、同一であっても異なっていてもよいリンカー
であり；ｐは、２〜１０の整数であり；そしてｑは、１〜２０の整数であり；こ
こで、該リガンドの各々は、哺乳動物の疾患または状態を媒介する細胞のＣａ++ チャンネルに結合できるリガンドドメインを含有する。好ましくは、ｑは、ｐよ
り小さい。
【００２４】 第七の実施態様では、本発明は、式Ｉの多結合剤を調製するプロセスに関する
。
【００２５】 第八の局面では、本発明は、多様な多量体化合物の大きなライブラリーを生成
する一般的な合成方法に関し、これらの多量体化合物は、Ｃａ++チャンネルに対
する多結合特性を有する候補である。本発明により提供される多様な多量体化合
物ライブラリーは、リンカーをリガンドと組み合わせて多量体化合物のライブラ
リーを提供することにより、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドは
、それぞれ、共有結合を可能にする相補的な官能基を有する。このリンカーのラ
イブラリーは、好ましくは、多様な特性（例えば、価数、リンカーの長さ、リン
カーのジオメトリおよび剛性、親水性または疎水性、両親媒性、酸性、塩基性お
よび極性）を有するように、選択される。このリガンドのライブラリーは、好ま
しくは、同じリガンド上の多様な結合点、それ以外は同じリガンドの同じ部位に
ある異なる官能基などを有するように、選択される。
【００２６】 本発明はまた、多様な多量体化合物のライブラリーに関し、これらの多量体化
合物は、Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を保有する候補である。これら
のライブラリーは、上記方法によって調製され、どの分子的制約がレセプターを
標的にするリガンドまたはリガンドのクラスに対して多結合特性を与えるかの急
速かつ効率的な評価を可能にする。
【００２７】 従って、本発明は、その方法局面の１局面では、Ｃａ++チャンネルに多結合特
性を保有する多量体リガンド化合物を同定する方法に関し、この方法は、以下の
工程を包含する： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、ここで、このライブ
ラリー中の各リンカーは、このリガンドの反応性官能基の少なくとも１個に対し
て相補的反応性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程； （ｃ）この相補的官能基が反応して該リンカーと該リガンドの少なくとも２個
との間で共有結合を形成する条件下にて、（ａ）で同定したリガンドまたはリガ
ンドの混合物の少なくとも２化学量論当量と（ｂ）で同定したリンカーのライブ
ラリーとを合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する
工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成される多量体リガンド化合物をアッセイして、Ｃａ++ チャンネルについての多結合特性を持っている多量体リガンド化合物を同定する
工程。
【００２８】 本発明は、その方法局面の別の局面では、Ｃａ++チャンネルについての多結合
特性を保有する多量体リガンド化合物を同定する方法に関し、この方法は、以下
の工程を包含する： （ａ）リガンドのライブラリーを同定する工程であって、ここで、各リガンド
は、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リンカーは、このリガンドの反応性官能基の少なくとも１個に対して相補的反応
性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程； （ｃ）この相補的官能基が反応して該リンカーと該リガンドの少なくとも２個
との間で共有結合を形成する条件下にて、（ａ）で同定したリガンドのライブラ
リーの少なくとも２化学量論当量と（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの
混合物とを合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する
工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成される多量体リガンド化合物をアッセイして、Ｃａ++ チャンネルについての多結合特性を持っている多量体リガンド化合物を同定する
工程。
【００２９】 この多量体リガンド化合物ライブラリーの調製は、（ａ）で同定したリガンド
の２以上の化学量論当量と（ｂ）で同定したリンカーとの逐次または同時のいず
れかの組合せにより、達成される。異なるリガンドの混合物を使用してヘテロ二
量体化合物または多量体化合物が調製されるのを確実にするとき、逐次添加が好
ましい。調製する多量体化合物の少なくとも一部がホモ多量体化合物であるとき
、リガンドの同時添加を行う。
【００３０】 （ｄ）で列挙したアッセイプロトコルは、上記（ｃ）で生成される多量体リガ
ンド化合物ライブラリーに対して行うことができるか、または好ましくは、この
ライブラリーの各メンバーは、分取用液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭ
Ｓ）により、単離される。
【００３１】 本発明は、その組成物局面の１局面では、Ｃａ++チャンネルについての多価特
性を保有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリー
は、以下の工程を包含する方法により、調製される： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、ここで、このライブ
ラリー中の各リンカーは、このリガンドの反応性官能基の少なくとも１個に対し
て相補的反応性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程；および （ｃ）この相補的官能基が反応して該リンカーと該リガンドの少なくとも２個
との間で共有結合を形成する条件下にて、（ａ）で同定したリガンドまたはリガ
ンドの混合物の少なくとも２化学量論当量と（ｂ）で同定したリンカーのライブ
ラリーとを合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する
工程。
【００３２】 本発明は、その組成物局面の別の局面では、Ｃａ++チャンネルについての多価
特性を保有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリ
ーは、以下の工程を包含する方法により、調製される： （ａ）リガンドのライブラリーを同定する工程であって、ここで、各リガンド
は、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リンカーは、このリガンドの反応性官能基の少なくとも１個に対して相補的反応
性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程；および （ｃ）この相補的官能基が反応して該リンカーと該リガンドの少なくとも２個
との間で共有結合を形成する条件下にて、（ａ）で同定したリガンドのライブラ
リーの少なくとも２化学量論当量と（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの
混合物とを合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する
工程。
【００３３】 好ましい実施態様では、本発明のこれらの方法またはライブラリー局面のいず
れかで使用されるリンカーのライブラリーは、可撓性リンカー、剛性リンカー、
疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリのリンカー、酸性リンカー
、塩基性リンカー、異なる分極のリンカーおよび両親媒性リンカーを含む群から
選択される。例えば、１実施態様では、このリンカーライブラリー中のリンカー
の各々は、異なる鎖長のリンカーおよび／または異なる相補的反応基を有するリ
ンカーを含み得る。このようなリンカーの長さは、好ましくは、約２Å〜１００
Åの範囲であり得る。
【００３４】 別の好ましい実施態様では、このリガンドまたはリガンド混合物は、該多量体
リガンド化合物上に一定範囲の配向の該リガンドを提供するために、該リガンド
上の異なる部位にて反応性官能基を有するように、選択される。このような反応
性官能基には、例として、カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボキシル
エステル、アミン、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ
）、イソシアネート、ビニル不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコー
ル、無水物ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）およびそれらの前駆体が挙げられる
。もちろん、このリガンド上の反応性官能基は、このリンカーとリガンドとの間
で共有結合が形成できるように、このリンカー上の反応性基の少なくとも１個と
相補的であるように選択されることが分かる。
【００３５】 他の実施態様では、この多量体リガンド化合物は、ホモマー（ｈｏｍｏｍｅｒ
ｉｃ）（すなわち、これらのリガンドの各々は、異なる点において結合し得るも
のの、同一である）またはヘテロ二量体（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ）（すな
わち、これらのリガンドの少なくとも１個は、他のリガンドとは異なる）である
。
【００３６】 本明細書中で記述した組合せ方法に加えて、本発明は、どの分子的制約が、レ
セプターを標的にするあるクラスの多量体化合物またはリガンドに対して、多結
合特性を与えるかを合理的に評価する反復プロセスを提供する。具体的には、こ
の方法の局面は、Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を保有する多量体リガ
ンド化合物を同定する方法に関し、この方法は、以下の工程を包含する： （ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは反復物を調製する工程であって
、この第一コレクションまたは反復物は、レセプターを標的にするリガンドまた
はリガンド混合物の少なくとも２化学量論当量をリンカーまたはリンカー混合物
と接触させることにより調製され、ここで、該リガンドまたはリガンド混合物は
、少なくとも１個の反応性官能基を含み、該リンカーまたはリンカー混合物は、
該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１個に対する相補的反応性を有する少
なくとも２個の官能基を含み、ここで、該接触は、該相補的官能基が反応して該
リンカーと該リガンドの少なくとも２個との間で共有結合を形成する条件下にて
行われる、工程； （ｂ）該多量体化合物の第一コレクションまたは反復物をアッセイして、該多
量体化合物のうち、Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を有するものが存在
するならば、どの多量体化合物が有するかを評価する工程； （ｃ）少なくとも１種の多量体化合物がＣａ++チャンネルについての多結合特
性を持っていることが分かるまで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返
す工程； （ｄ）どの分子的制約が、上記（ａ）〜（ｃ）で記載した該第一反復物で見出
される該多量体化合物に対して、多結合特性を与えるかを評価する工程； （ｅ）多量体化合物の第二コレクションまたは反復物を調製する工程であって
、この第二コレクションまたは反復物は、該第一反復物で見出された該多量体化
合物に対して多結合特性を持っている特定の分子的制約を作製する、工程； （ｆ）どの分子的制約が、上記（ｅ）で記載した該第二コレクションまたは反
復物で見出された該多量体化合物に対して、高められた多結合特性を与えるかを
評価する工程；および （ｇ）必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、該分子的制約を
さらに作製する工程。
【００３７】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、さらに好ましくは
、２〜５０回、さらにより好ましくは、３〜５０回、さらにより好ましくは、少
なくとも５〜５０回で繰り返される。
【００３８】 （発明の詳細な説明） 生物学的系は、一般に、生物学的に活性なリガンドとそれらのレセプターとの
間の分子相互作用により制御され、ここで、このレセプターは、分子またはその
一部（すなわち、リガンドドメイン）を「認識」して、生物学的効果を生じる。
その電位依存性Ｃａ++チャンネルは、薬理学的なレセプターと見なされている：
それらは、アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を有するリガンドに対する
特異的な結合部位を持っている；このような部位へのリガンドの結合は、このチ
ャンネルを通るＣａ++流入をアロステリックに調整する；そのチャンネル特性（
すなわち、ゲート開閉およびイオン選択性）は、調節可能である；そして、種々
のチャンネルは、Ｇ−タンパク質と会合することが知られている（Ｄ．Ｒａｍｐ
ｅおよびＤ．Ｊ．Ｔｒｉｇｇｌｅ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４０：１９１
〜２３８（１９９３））。従って、Ｃａ++チャンネルが関与するかまたはそれに
より媒介される疾患または状態は、このようなチャンネルと相互作用して輸送体
活性を開始、調整または阻止する薬理学的に活性なリガンドで処置され得る。
【００３９】 Ｃａ++チャンネルとＣａ++チャンネル結合リガンドとの相互作用は、「親和性
」および「特異性」の点に関して記述され得る。任意の所定のリガンド−Ｃａ++ チャンネル相互作用の「親和性」および「特異性」は、分子結合表面の補完性お
よび複合体形成のエネルギー損失（すなわち、結合状態と遊離状態との間での自
由エネルギーＧの正味の差）に依存している。親和性は、複合体形成の平衡定数
、オン／オフ速度定数の比、および／または複合体形成の自由エネルギーにより
、定量化され得る。特異性は、異なるレセプターに対するリガンドの結合親和性
の差に関係している。
【００４０】 このようなリガンドとＣａ++チャンネルとの相互作用の正味の自由エネルギー
は、エネルギー獲得（分子補完性によって獲得したエンタルピー、および疎水性
効果によって獲得したエントロピー）とエネルギー損失（溶媒和の低下により失
われたエンタルピー、および並進、回転および配座自由度の低下により喪失した
エントロピー）との差である。
【００４１】 本発明の化合物は、２個〜１０個のＣａ++チャンネル結合リガンドを含み、こ
れらは、共に共有結合されており、そして多結合剤として、作用できる。理論に
結び付けられることを望まないが、これらの化合物の活性の増強は、少なくとも
部分的には、それらが多価様式でＣａ++チャンネル上の複数のリガンド結合部位
に結合する能力から生じると考えられ、これは、さらに好ましい正味の結合自由
エネルギーを生じる。多価相互作用は、増強された生物学的効果および／または
治療効果を与えることができることにより、個々の一価の相互作用の寄せ集めと
は異なる。多価結合は、結合親和性および結合親和性差を増幅でき、その結果、
増強された結合特異性および親和性を生じる。
【００４２】 （定義） 本明細書中で使用される場合、以下の通りである： 「アルキル」との用語は、他に指示がなければ、分枝したまたは分枝していな
い飽和した、モノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）の炭化水素鎖をいい、こ
れは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、好ましくは、１個〜１０個の炭素
原子、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル
、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、２−エチルドデシ
ル、テトラデシルなど）。
【００４３】 「置換アルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置
換基を有する、上記で定義したようなアルキル基をいう：アルコキシ、置換アル
コキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロ
アルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ア
ミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオ
キシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、ア
ルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリー
ル、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一であっても異なっていて
もよく、そして水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環
式から選択される）。
【００４４】 「アルキレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和した炭化水素
鎖のジラジカルをいい、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、好まし
くは、１個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有
する。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プ
ロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−
）などのような基により、例示される。
【００４５】 「置換アルキレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基を有する、上記で定義したアルキレン基をいう：アルコキシ、置換アルコ
キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
ルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミ
ノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、チオアリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、および−ＮＲa
Ｒb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一であっても異なっていてもよく、そして水
素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される
）。さらに、このような置換アルキレン基としては、アルキレン基上の２個の置
換基が融合して、このアルキレン基に融合した１個以上のシクロアルキル基、置
換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール
基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。「置換ア
ルキレン」との用語は、必要に応じて、その炭素鎖がＯ、ＳまたはＮから選択さ
れる１個以上の原子で中断されている上で定義したアルキレン鎖（例えば、エー
テル、スルフィドおよびアミン）を包含する。
【００４６】 「アルカリール」または「アラルキル」との用語は、−アルキレン−アリール
基および−置換アルキレン−アリール基をいい、ここで、アルキレンおよびアリ
ールは、本明細書中で定義したとおりである。このようなアルカリール基は、ベ
ンジル、フェネチルなどにより例示される。
【００４７】 「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロ
アルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基およびアルキニル−Ｏ−基を意味
し、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび
アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基は、
アルキル−Ｏ−であり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ
−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００４８】 「置換アルコキシ」との用語は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ
−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基および置換
アルキニル−Ｏ−基をいい、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シク
ロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義
したとおりである。
【００４９】 「アルケニル」とは、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素のモノラ
ジカルをいい、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２
個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そし
て好ましくは、１個〜６個の二重結合を有する。この用語は、さらに、ビニル、
プロプ−２−エニル、ペント−３−エニル、ヘキサ−５−エニル、５−エチルド
デク−３，６−ジエニルなどのラジカルにより、例示される。
【００５０】 「置換アルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基を有する、上記で定義したアルケニル基をいい：アルコキシ、置換アルコ
キシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アリールオ
キシ、チオアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リール、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一であっても異なって
いてもよく、そして水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複
素環式から選択される）。
【００５１】 「アルケニレン」とは、不飽和炭化水素のジラジカルをいい、これは、好まし
くは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらに
好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、１個〜６個の二
重結合を有する。この用語は、さらに、１，２−エテニル、１，３−プロプ−２
−エニル、１，５−ペント−３−エニル、１，４−ヘキサ−５−エニル、５−エ
チル−１，１２−ドデク−３，６−ジエニルなどのラジカルにより、例示される
。
【００５２】 「置換アルケニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個
の置換基を有する、上記で定義したアルケニレン基をいう：アルコキシ、置換ア
ルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミ
ノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、チオアリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、およびＮＲaＲb （ここで、ＲaおよびＲbは、同一であっても異なっていてもよく、そして水素、
必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される）。
さらに、このような置換アルケニレン基には、そのアルケニレン基上の２個の置
換基が融合して、このアルケニレン基に融合した１個以上のシクロアルキル基、
置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリー
ル基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
【００５３】 「アルキニル」とは、不飽和炭化水素のモノラジカルをいい、これは、好まし
くは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらに
好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、１個〜６個の三
重結合を有する。この用語は、さらに、アセチレニル、プロプ−２−イニル、ペ
ント−３−イニル、ヘキサ−５−イニル、５−エチルドデク−３，６−ジイニル
などのラジカルにより例示される。
【００５４】 「置換アルキニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基を有する、上記で定義したアルキニル基をいう：アルコキシ、置換アルコ
キシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、チオアリールオキシ、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リール、ＳＯ2−複素環式、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一
であっても異なっていてもよく、そして水素、必要に応じて置換したアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環式から選択される）。
【００５５】 「アルキニレン」とは、不飽和炭化水素ラジカルのジラジカルをいい、これは
、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１０個の炭素原子
、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、１個〜
６個の三重結合を有する。この用語は、さらに、１，３−プロプ−２−イニル、
１，５−ペント−３−イニル、１，４−ヘキサ−５−イニル、５−エチル−１，
１２−ドデク−３，６−ジイニルなどのラジカルにより例示される。
【００５６】 「アシル」との用語は、−ＣＨＯ基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル
−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ
）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−
基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基および複素環式−
Ｃ（Ｏ）−基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
アリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５７】 「アシルアミノ」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで、各Ｒは、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環
式であるか、または両方のＲ基が連結する場合、複素環式基（例えば、モルホリ
ン）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールお
よび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５８】 「アミノアシル」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここで、各Ｒは、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複
素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールお
よび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５９】 「アミノアシルオキシ」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基をいい、ここで、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロア
リールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６０】 「アシルオキシ」との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および
複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本
明細書中で定義したとおりである。
【００６１】 「アリール」との用語は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融
合）環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６個〜２０個の炭素原子
の不飽和芳香族炭素環式基をいう。
【００６２】 このアリール置換基についての定義による他の制約がない限り、このようなア
リール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個の置換基
で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アル
コキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換ア
ルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキ
ル、置換シクロアルケニル、アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリー
ル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、
ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−
ＳＯ2−ヘテロアリール、トリハロメチル、ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは
、同一であっても異なっていてもよく、そして水素、必要に応じて置換したアル
キル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール
、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される）。好ましいアリール置換基と
しては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび
チオアルコキシが挙げられる。
【００６３】 「アリールオキシ」との用語は、アリール−Ｏ−基をいい、ここで、このアリ
ール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリー
ル基（これもまた、上で定義されている）が含まれる。
【００６４】 「アリーレン」との用語は、上で定義したアリールまたは置換アリールから誘
導されるジラジカルをいい、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、
１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより、例示される。
【００６５】 「カルボキシアルキル」との用語は、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」基（ここで
、アルキルは、上で定義したとおりである）をいう。
【００６６】 「シクロアルキル」との用語は、３個〜２０個の炭素原子を有する環状アルキ
ル基をいい、これは、単一環状環または複数縮合環を有する。このようなシクロ
アルキル基としては、例として、単一環構造（例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または複数環構造（例えば、
アダマンタニルなど）が挙げられる。
【００６７】 「置換シクロアルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５
個の置換基を有するシクロアルキル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミ
ノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノ
アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、
アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2 −ヘテロアリール、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一であって
も異なっていてもよく、そして水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から選択される）。
【００６８】 「シクロアルケニル」との用語は、４個〜２０個の炭素原子の環状アルケニル
基を意味し、これは、単一環状環または融合環および少なくとも１点の内部不飽
和を有する。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブト−２
−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げら
れる。
【００６９】 「置換シクロアルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜
５個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
ニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、
チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリー
ル、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、およびＮＲaＲb（ここで、Ｒaお
よびＲbは、同一であっても異なっていてもよく、そして水素、必要に応じて置
換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される）。
【００７０】 「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードをいう。
【００７１】 「ヘテロアリール」との用語は、（１個より多い環が存在する場合）少なくと
も１個の環内に１個〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選
択される１個〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。
【００７２】 このヘテロアリール置換基についての定義による他の制約がない限り、このよ
うなヘテロアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜
５個の置換基で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、ア
ルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換
シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、アミノアシル、アシルアミノ
、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、
チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリー
ルオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−
アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、トリハロメチル、モノ−およびジ−アル
キルアミノ、モノ−ならびにＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一であって
も異なっていてもよく、そして水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ルおよび複素環式から選択される）。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、
ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００７３】 「ヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００７４】 「ヘテロアリーレン」との用語は、上で定義したヘテロアリールまたは置換ヘ
テロアリールから誘導されるジラジカル基をいい、そして２，６−ピリジレン基
、２，４−ピリジレン基、１，２−キノリニレン基、１，８−キノリニレン基、
１，４−ベンゾフラニレン基、２，５−ピリジニレン基、１，３−モルホリニレ
ン基、２，５−インドレニル基などにより、例示される。
【００７５】 「複素環」または「複素環式」との用語は、その環内に１個〜４０個の炭素原
子および１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子（こ
れは、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される）がある、単一環ま
たは複数縮合環を有する、モノラジカル飽和基またはモノラジカル不飽和基をい
う。
【００７６】 この複素環式置換基に対する定義による他の制約がない限り、このような複素
環式基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個、好ましく
は、１個〜３個の置換基で置換できる：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシ
ル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ
、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複
素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロ
アリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、
−ＳＯ2−ヘテロアリール、およびＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一で
あっても異なっていてもよく、そして水素、必要に応じて置換したアルキル、シ
クロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アリールおよび複素環式から選択される）。このような複素環式基は、単一環ま
たは複数縮合環を有し得る。
【００７７】 窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピ
ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソ
インドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、
キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノ
リン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン
、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキ
サジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、な
らびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない
。
【００７８】 好ましいクラスの複素環式化合物としては、「クラウン化合物」が挙げられ、
これは、式［−（ＣＨ2−）mＹ−］の１個以上の繰り返し単位を有する特定のク
ラスの複素環式化合物をいい、ここで、ｍは、２以上であり、そしてＹは、各々
別個に、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る。クラウン化合物の例としては、例とし
てのみ、［−（ＣＨ2）3−ＮＨ−］3、［−（（ＣＨ2）2−Ｏ）4−（（ＣＨ2）2 −ＮＨ）2］などが挙げられる。代表的には、このようなクラウン化合物は、４
個〜１０個のヘテロ原子および８個〜４０個の炭素原子を有し得る。
【００７９】 「ヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｏ−基をいう。
【００８０】 「チオヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｓ−基をいう。
【００８１】 「ヘテロサイクレン」との用語は、本明細書中で定義した複素環から誘導され
るジラジカル基をいい、そして２，６−モルホリノ基、２，５−モルホリノ基な
どにより例示される。
【００８２】 「オキシアシルアミノ」との用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで、
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロア
リールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００８３】 「チオール」との用語は、−ＳＨ基をいう。
【００８４】 「チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【００８５】 「置換チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００８６】 「チオアリールオキシ」との用語は、アリール−Ｓ−基をいい、ここで、この
アリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したア
リール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【００８７】 「チオヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基をいい、
ここで、このヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要
に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる
。
【００８８】 １個以上の置換基を含有する上記基のいずれかに関して、もちろん、このよう
な基は、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実現不可能な置換または置
換パターンを含有しないことが分かる。さらに、本発明の化合物は、これらの化
合物の置換から生じる全ての立体化学的な異性体を含む。
【００８９】 「Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個〜５個の原子により必要に応じて中断さ
れているアルキル」とは、その炭素鎖がＯ、ＳまたはＮにより中断されている上
で定義したアルキルをいう。その範囲内には、エーテル、スルフィドおよびアミ
ン（例えば、１−メトキシデシル、１−ペンチルオキシノナン、１−（２−イソ
プロポキシエトキシ）−４−メチルノナン、１−（２−エトキシエトキシ）ドデ
シル、２−（ｔ−ブトキシ）ヘプチル、１−ペンチルスルファニルノナン、ノニ
ルペンチルアミンなど）がある。
【００９０】 「ヘテロアリールアルキル」とは、上で定義したアルキルに連結された上で定
義したヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イルメチル、８−キノリニルプロ
ピルなど）をいう。
【００９１】 「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状
況が起きても起きなくてもよいこと、およびこの記述が、該事象または状況が起
こる例および該事象または状況が起こらない例を含むことを意味する。例えば、
必要に応じて置換したアルキルとは、そのアルキルが、置換アルキルの定義で列
挙された基により置換されても置換されなくともよいことを意味する。
【００９２】 「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本発明の多結合化合物の生物学的有効
性および特性を保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくない
ことがない塩をいう。多くの場合では、本発明の多結合化合物は、それと類似し
たアミノ基および／またはカルボキシル基の存在によって、酸および／または塩
基の塩を形成できる。
【００９３】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製できる。
無機塩基から誘導した塩としては、例としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる
。有機塩基から誘導した塩には、以下のような第一級アミン、第二級アミンおよ
び第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない：アルキルアミン、
ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキ
ル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルア
ミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）ア
ミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアル
キル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ
置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニル
アミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置
換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロア
ルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘ
テロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複
素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合型ジアミンおよび混合型
トリアミン（この場合、このアミン上の置換基の少なくとも２個は異なっており
、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール
、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される）。その２個または
３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環基またはヘテロアリール基を形
成するアミンもまた、含まれる。
【００９４】 適切なアミンの例としては、例としてのみ、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル
）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、
リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ハイドラバミン（
ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、Ｎ−アルキルグルカミン（Ｎ−ａｌｋｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロ
ミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンな
どが挙げられる。また、本発明を実施する際に、他のカルボン酸誘導体（例えば
、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドな
どを含むカルボン酸アミド）が有用であることが理解できるはずである。
【００９５】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機
酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙
げられる。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００９６】 「ライブラリー」との用語は、少なくとも３個、好ましくは１０2〜１０9個、
そしてさらに好ましくは１０2〜１０4個の多量体化合物をいう。好ましくは、こ
れらの化合物は、その容易な合成を可能にする単一の溶液または反応混合物中に
て、複数の化合物として調製される。１実施態様では、この多量体化合物のライ
ブラリーは、多結合特性について、直接的にアッセイできる。別の実施態様では
、この多量体化合物のライブラリーの各メンバーは、まず、単離され、そして必
要に応じて、特徴付けられる。次いで、このメンバーは、多結合特性についてア
ッセイされる。
【００９７】 「コレクション」との用語は、逐次または同時（例えば、組み合わせて）のい
ずれかで調製される一組の多量体化合物をいう。このコレクションは、少なくと
も２個のメンバー；好ましくは２個〜１０9個のメンバー；そしてさらに好まし
くは１０個〜１０4個のメンバーを含む。
【００９８】 「多量体化合物」との用語は、少なくとも１個のリンカーを介して共有結合さ
れた２個〜１０個のリガンドを含む化合物（その化合物は、多結合特性（これは
、本明細書中で定義されている）を有してもよいし有さなくともよい）をいう。
【００９９】 「擬ハロゲン化物」との用語は、ハロゲンと類似の様式にて置換反応で反応す
る官能基をいう。このような官能基としては、例として、メシル基、トシル基、
アジド基およびシアノ基が挙げられる。
【０１００】 「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、これらの化合物の１個以上
のヒドロキシル基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基に結合したとき
、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基をいい、これらの保護基は、
従来の化学工程または酵素工程により除去して、これらのヒドロキシル基、チオ
ール基、アミノ基またはカルボキシル基を回復できる。一般に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版，１９９１，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【０１０１】 使用する特定の除去可能ブロッキング基は重要ではなく、そして好ましい除去
可能ヒドロキシルブロッキング基としては、以下のような通常の置換基が挙げら
れる：アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリ
ジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ならびにヒドロキシル官能
基上へと化学的に導入でき、後に、その生成物の性質と適合性の穏やかな条件に
て、化学方法または酵素方法にいずれかにより、選択的に除去できる任意の他の
基。
【０１０２】 好ましい除去可能アミノブロッキング基としては、以下のような従来の置換基
が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の従来の条件により、除去で
きる：ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ
ＢＺ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニ
ル（ＡＬＯＣ）など。
【０１０３】 好ましいカルボキシル保護基としては、エステル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性
の穏やかな加水分解条件により、除去できる。
【０１０４】 本明細書中で使用する「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」との用語は、
それと関連して記述されている反応条件下で不活性な溶媒を意味する［これには
、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨ
Ｆ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム（「ＣＨＣｌ3」
）、塩化メチレン（すなわち、ジクロロメタンまたは「ＣＨ2Ｃｌ2」）、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、
ピリジンなどが含まれる］。本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒では
ないと明記されていなければ、不活性溶媒である。
【０１０５】 「Ｃａ++チャンネル」との用語は、Ｃａ++が、その電気化学的な勾配に従って
、そして拡散によって制限された速度で、膜を横切って平衡化できるように機能
する内在性膜タンパク質から構成された構造を意味する。種々の型のＣａ++チャ
ンネルの例は、表１で示されている。
【０１０６】 本明細書中で使用する「リガンド」とは、Ｃａ++チャンネルレセプターに対す
る結合パートナーである化合物であって、例えば、補完性により、それに結合す
る化合物を表す。Ｃａ++チャンネルレセプターのリガンド結合部位により認識さ
れるリガンド分子の特定領域は、「リガンドドメイン」と呼ばれる。リガンドは
、それ自体がレセプターに結合できるか、または結合のための１個以上の非リガ
ンド成分（例えば、イオン、脂質分子、溶媒分子など）の存在を必要とし得るか
、いずれかであり得る。
【０１０７】 本発明で有用なリガンドは、以下のようなＣａ++チャンネルモジュレーターを
包含する：ベラパミル（フェニルアルキルアミン）、ジルチアゼム（ベンゾチア
ゼピン）、ニカルジピン、ニフェジピン、イスラジピン、アムロジピン、フェロ
ジピンおよびニモジピン（ジヒドロピリジン）およびベプリジル（ジアリールア
ミノプロピルアミンエーテル）。種々のジヒドロピリジンリガンドおよびベンゾ
チアゼピンリガンドの構造については、表４および５を参照のこと。
【０１０８】 現在公知の多くのカルシウムチャンネルリガンドが本発明の多結合化合物の調
製で使用できると予想されるものの（表２を参照のこと）、そのリガンド構造の
うち、分子認識および結合活性に必須ではない部分（すなわち、そのリガンドド
メインの一部ではない部分）は、その結合相互作用に影響を与えることなく、実
質的に変えられ得、無関係の構造と交換され得、また、いくつかの場合には、完
全に省略され得ることが理解されるはずである。従って、単量体として最低限の
活性しか示さないかまたは有用な活性を欠いているリガンドが、多価性により与
えられる生物学的利点によって、多結合化合物として非常に活性であり得るとい
う点で、「リガンド」との用語は、Ｃａ++チャンネルレセプター結合化合物とし
て有用であることが知られている化合物（例えば、公知の薬物）に限定されると
解釈されないことが理解されるはずである。本明細書中で定義したリガンドに対
する主要な要件は、それが、上で定義したように、リガンドドメイン（これは、
Ｃａ++チャンネル上の認識部位に結合するのに利用できる）を有することである
。
【０１０９】 本発明の目的のために、「リガンド」との用語は、ラセミ体のリガンドならび
にこれらのリガンドの個々の立体異性体（それらの純粋な鏡像異性体および非ラ
セミ体混合物を含む）を含むと解釈される。公知の多数のカルシウムチャンネル
リガンドは、少なくとも１個のキラル中心を有し、そして立体選択的な薬物動態
および薬理学活性を示す（これは、Ｔｏｋｕｍａ，Ｙ．およびＮｏｇｕｃｈｉ，
Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，６９４：１８１〜１９３（１９
９５）で総説されている）。記述され、そして請求される本発明の範囲は、これ
らのリガンドのラセミ形態、ならびにそれらの個々の鏡像異性体および非ラセミ
体混合物を包含する。
【０１１０】 本明細書中で使用する「リガンド結合部位」との用語は、Ｃａ++チャンネルレ
セプター上の部位であって、リガンドドメインを認識し、そしてリガンドに対す
る結合パートナーを提供する部位を示す。このリガンド結合部位は、単量体構造
または多量体構造により、定義され得る。この相互作用は、独特の生物学的効果
（例えば、作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、
調整）を生じ得るか、または進行中の生体事象などを維持し得る。
【０１１１】 Ｃａ++チャンネルレセプターのうち生物学的多価結合相互作用に関与している
リガンド結合部位は、種々の程度まで、それらの分子内会合および分子間会合に
より制約を受けることが認識されるはずである。例えば、Ｃａ++チャンネルリガ
ンド結合部位は、単一構造で共有結合され得、１個以上の多量体構造で非共有結
合的に会合され得、膜または生体高分子マトリックスに包埋され得るなどであり
、従って、同じ部位が単量体として溶液中に存在している場合よりも小さい並進
および回転自由度を有し得る。
【０１１２】 「作動作用」および「拮抗作用」との用語は、当該技術分野で周知である。本
明細書中で使用する「アゴニスト」との用語は、Ｃａ++チャンネルに結合したと
きその活性を刺激するリガンドをいう。「アンタゴニスト」との用語は、Ｃａ++ チャンネルに結合したときその活性を阻害するリガンドをいう。チャンネルの遮
断または活性化は、そのチャンネルの孔の占有性よりもむしろ、このチャンネル
に対するリガンド結合のアロステリック効果から生じ得る。これらのアロステリ
ック効果は、タンパク質のコンホメーション（これは、Ｃａ++結合部位に影響を
与える）、ゲート開閉機構および／または孔領域（すなわち、イオン透過）の変
化を生じ得る。
【０１１３】 チャンネルは、以下の３つのモードで存在できる：モード０（この場合、この
チャンネルが開く可能性はゼロである）；モード１（この場合、このチャンネル
は、頻繁ではあるが一時的に開く）およびモード２（この場合、このチャンネル
は、比較的に長時間にわたって、開いたままである）（Ｈｅｓｓら、Ｎａｔｕｒ
ｅ ３１１：５３８〜５４４（１９８４））。あるチャンネルがこれらの３つの
うちの１つの状態で存在している可能性は、電圧に伴って変わる。所定のリガン
ドは、異なる状態に対して異なる結合親和性を有し得、それにより、アゴニスト
活性またはアンタゴニスト活性を生じることができる。
【０１１４】 「調整効果」との用語は、あるリガンドがＣａ++チャンネルへの結合によって
このチャンネルの活性を変える能力をいうように解釈される。
【０１１５】 「多結合剤」または「多結合化合物」とは、本明細書中では、１個以上のリン
カー（これらは、同一であっても異なっていてもよい）に共有結合された本明細
書中で定義した２個〜１０個のＣａ++チャンネルリガンド（これらは、同一であ
っても異なっていてもよい）を有する化合物であって、以下で定義するように、
多価性であり得る化合物をいう。
【０１１６】 多結合化合物は、Ｃａ++チャンネル上のリガンド結合部位と結合するのに利用
できる同数の未連結リガンドの生物学的効果および／または治療効果と比較して
、改良された生物学的効果および／または治療効果を提供する。改良された「生
物学的効果および／または治療効果」の例には、リガンド−レセプター結合相互
作用の上昇（例えば、親和性の上昇、標的での機能的な変化を誘発する能力の上
昇、反応速度の向上）、標的に対する選択性の上昇、有効性の上昇、効力の上昇
、毒性の低下、治療指数の上昇、作用持続時間の改良、生体利用能の改良、薬物
動態の改良、活性スペクトルの改良などが挙げられる。本発明の多結合化合物は
、上記効果の少なくとも１つ、好ましくは、１つより多くを示す。
【０１１７】 本明細書中で使用する「一価性」とは、本明細書中で定義した、１個のリガン
ドと、１個のリガンド結合部位との間の単結合相互作用をいう。複数コピーのリ
ガンドを有する化合物は、その化合物の１個のリガンドだけがリガンド結合部位
と相互作用するとき、一価性を示すことに注目すべきである。一価相互作用の例
を、以下に示す。
【０１１８】
【化３】 本明細書中で使用する「多価性」とは、２個〜１０個の連結したリガンド（こ
れらは、同一であっても異なっていてもよい）と、２個以上の対応するリガンド
結合部位（これらは、同一であっても異なっていてもよい）との同時に起こる結
合をいう。三価結合の一例を、例示の目的のために、以下に示す。
【０１１９】
【化４】 リンカーに結合された複数コピーのリガンドを含む化合物の全てが必ず多価性
の現象を示すわけではないこと、すなわち、この多価結合剤の生物学的効果およ
び／または治療効果は、これらのリガンド結合部位に結合するのに利用可能にさ
れる同数の未連結リガンドの生物学的効果および／または治療効果よりも大きい
ことが理解されるはずである。多価結合性が生じるためには、共に連結されるリ
ガンドのリガンドドメインは、所望のリガンド配向結果をもたらし、それによっ
て多結合相互作用を生じるために、特異的様式で、そのリンカーにより、それら
の同種のリガンド結合部位に提示されなければならない。
【０１２０】 適切な場合には、記号Ｘにより確認される「リンカー」との用語は、多価性を
発揮できる化合物を提供する様式で、（上で定義した）２個〜１０個のリガンド
を共有結合する基をいう。このリンカーは、それ自体への複数コピーのリガンド
（これらは、同一であっても異なっていてもよい）の結合を可能にするリガンド
配向実体である。
【０１２１】 「リンカー」との用語は、このリガンドの一部であると考えられない全てのも
の、例えば、付属基（例えば、可溶化基、親油性基）、薬力学または薬物動態を
変える基、この多結合化合物の拡散能を改良する基、このリガンドをこのリンカ
ーに結合するスペーサー、（例えば、このリンカーに、全体としてまたはその一
部に、可撓性または剛性を与えることにより）このリンカーのリガンド配向機能
を助ける基などを含む。しかし、「リンカー」との用語は、固体不活性支持体（
例えば、ビーズ、ガラス粒子、ロッドなど）を含まないが、本発明の多結合化合
物は、もし所望される場合、例えば、分離プロセスおよび精製プロセスでの使用
または類似の適用のために、固体支持体に結合できることが理解されるはずであ
る。
【０１２２】 本発明において、多結合化合物の活性を先に議論したように高める程度は、こ
れのリガンドを連結するリンカーが、そのリガンド結合部位のアレイに対してリ
ンカーを提示する効率に依存していることが理解される。これらのリガンドをリ
ガンド結合部位との多価相互作用に対して提示すること以外に、このリンカーは
、これらの相互作用がリンカーにより規定される寸法内で起こるように空間的に
制約する。
【０１２３】 本発明で使用するリンカーは、Ｃａ++チャンネルの任意の所望のリガンド結合
部位が、細胞膜内にて、チャンネルの内部（例えば、チャンネル／トランスロケ
ーション孔内）、チャンネルの内部および外周上の両方、その脂質二重層とチャ
ンネルとの間の境界領域、またはその任意の中間位置のいずれに位置していよう
と、このような部位へのリガンドの多価結合を可能にするように選択される。好
ましいリンカー長は、隣接リガンド結合部位間の距離、およびこのリンカーのジ
オメトリ、可撓性および組成に依存して変わる。このリンカーの長さは、好まし
くは約２Å〜約１００Åの範囲、さらに好ましくは約２Å〜約５０Åの範囲、さ
らにより好ましくは約３Å〜約１０Åの範囲である。
【０１２４】 これらのリガンドは、従来の化学技術を用いて、このリンカーに共有結合され
る。このような連結を生じる反応化学は、当該技術分野で周知であり、これには
、このリンカーおよびリガンド上で存在している反応性官能基の使用を含む。好
ましくは、このリンカー上の反応性官能基は、このリガンド上でカップリングに
利用できる官能基に関して、またはこの目的のためにリガンドに導入できる官能
基に関して、選択される。さらに、このような反応性官能基は、当該技術分野で
周知である。例えば、適切な周知の活性化剤の存在下での、このリンカーまたは
リガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンドまたはリンカーの第一級アミンま
たは第二級アミンとの間での反応により、このリガンドをリンカーに共有結合す
るアミド結合が形成される；このリンカーまたはリガンドのいずれかのアミン基
と、リガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの間での反応により、この
リガンドをリンカーに共有結合するスルホンアミド結合が形成される；そしてこ
のリンカーまたはリガンドのいずれかのアルコール基またはフェノール基と、リ
ガンドまたはリンカーのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールとの間で
の反応により、このリガンドをリンカーに共有結合するエーテル結合が形成され
る。表３は、多数の反応性官能基およびそれらの間での反応により形成される得
られる結合を例示する。官能基がない場合、それらは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄ
ｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版（Ｗｉｌｅｙ−
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９２のような標準有機
化学教本で記述されている適切な化学反応により、作製され得る。
【０１２５】 このリガンドドメインが提示される相対的な配向は、このリガンドのリンカー
への特定の結合点、およびその骨格のジオメトリの両方に依存している。リガン
ド上のどこで許容できる置換を行い得るかの決定は、代表的には、このリガンド
および／もしくは同種のものの構造と活性との関係の事前の知識ならびに／また
はリガンド−レセプター複合体についての構造情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭ
Ｒなど）に基づいている。連結のためのこのような位置および合成プロトコルは
、当該技術分野で周知であり、そして当業者により決定できる（「調製方法」お
よび図４〜２０を参照のこと）。このリンカーまたはその重要な部分（例えば、
リンカーの２個〜１０個の原子）へのリガンドの結合に続いて、このリンカー−
リガンド結合体は、関連したアッセイシステムにて、活性の保持について試験さ
れ得る（例えば、代表的なアッセイについては、以下の「有用性および試験」を
参照のこと）。
【０１２６】 現時点では、この多結合化合物は、２個のリガンドが共有結合されている二価
化合物または３個のリガンドが共有結合されている三価化合物であることが好ま
しい。リンカーの設計は、「調製方法」でさらに考察する。
【０１２７】 本明細書中で使用する「効力」とは、リガンドが所望の生物学的効果または治
療効果を達成できる最小濃度をいう。リガンドの効力は、代表的には、そのレセ
プターに対するその親和性に比例している。いくつかの場合には、この効力は、
非線形的に、その親和性と相関し得る。２種の薬物（例えば、多結合剤およびそ
の非連結リガンドの凝集物）の効力を比較する際に、各々の用量応答曲線は、同
じ試験条件（例えば、インビトロまたはインビボでのアッセイ、適切な動物モデ
ル）にて決定される。この多結合剤が、（例えば、重量あたりの基準、モルあた
りの基準またはリガンド１個の基準で）、この非結合リガンド凝集物よりも低い
濃度で、同等の生物学的効果または治療効果を生じるとの知見は、効力の上昇を
示している。
【０１２８】 「選択性」または「特異性」とは、異なるレセプターに対するリガンドの結合
優先性の尺度である。別のレセプターと比較した、その標的レセプターに関する
リガンドの選択性は、それぞれのＫd値（すなわち、各リガンド−レセプター複
合体の解離定数）の比により、またはＫdよりも低い値で生物学的効果が認めら
れる場合には、それぞれのＥＣ50またはＩＣ50（すなわち、２個の別個のレセプ
ターと相互作用するリガンドに対する最大応答の５０％を生じる濃度）の比によ
り与えられる。
【０１２９】 「処置」との用語は、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患または状態のいず
れかの処置をいい、これらは、以下が含まれる： （ｉ）その状態に対する素因を有するが未だその状態であるとは診断されてい
ない被験体において、その疾患または状態が発生するのを予防することであって
、従って、この処置は、病的状態の予防的な処置を構成すること； （ｉｉ）この疾患または状態を阻害すること（すなわち、その進行を阻止する
こと）； （ｉｉｉ）この疾患または状態を軽減すること（すなわち、この疾患または状
態の後退を引き起こすこと）；または （ｉｖ）基礎をなす疾患または状態に取り組むことなしに、この疾患または状
態から生じる症状を軽減すること（例えば、狭心症または他の虚血疾患の症状を
軽減するが、基礎をなす原因（例えば、アテローム性動脈硬化症疾患または高血
圧症）は軽減しない）。
【０１３０】 「多結合Ｃａ++チャンネルリガンドでの処置により調整される疾患または状態
」との語句は、一般にＣａ++チャンネルに対するリガンドで有効に処置される当
該技術分野で一般に認められた全ての疾患状態および／または状態、ならびにこ
れらの疾患状態および／または状態であって本発明者らの特定の多結合化合物（
すなわち、式Ｉの化合物）により有効に処置されることが分かっているものを含
む。このような疾患状態としては、例としてのみ、高血圧症、狭心症（特に、血
管攣縮性狭心症および不安定狭心症）、脳虚血、心不整脈（特に、膜の電位およ
び伝導のカルシウム関連変化から生じる不整脈）、心臓収縮期または心臓拡張期
の過剰負担による心肥大、鬱血性心不全、片頭痛、レイノー病、長期の腎虚血に
よる急性腎不全などが挙げられる。
【０１３１】 「治療有効量」との用語は、このような処置が必要な哺乳動物に投与した場合
、このような処置を達成するのに充分な多結合化合物の量をいう。この治療有効
量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の
重症度、投与様式などに依存して変わり、これは、当業者により、容易に決定で
きる。
【０１３２】 「薬学的に受容可能な賦形剤」との用語は、その意図される機能の能力を促進
するために、多結合化合物と共に投与できるビヒクルおよびキャリアを含むと解
釈される。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体を使用することは、当該
技術分野で周知である。このようなビヒクルおよびキャリアの例には、溶液、溶
媒、分散媒体、遅延剤、乳濁液などが挙げられる。この多結合化合物と同時に使
用するのに適切な任意の他の従来のキャリアもまた、本発明の範囲内に入る。
【０１３３】 （調製方法） （リンカー） この単数または複数のリンカーは、複数コピーのこれらのリガンドに共有結合
している場合、生体適合性で実質的に非免疫原性の多結合化合物を提供する。こ
の多結合Ｃａ++チャンネル化合物の生物学的活性は、このリンカーのジオメトリ
、組成、サイズ、長さ、可撓性または剛性、アニオン性電荷またはカチオン性電
荷の存在または不在、相対的な疎水性／親水性、および類似の特性に非常に敏感
である。従って、このリンカーは、好ましくは、この化合物の生物学的活性を最
大にするように選択される。このリンカーは、生物学的に「中性」であり得、す
なわち、それ自体は、この多結合化合物に対するいずれの付加的な生物学的活性
にも寄与しないか、またはこの化合物の生物学的活性をさらに増強するように選
択され得る。一般に、このリンカーは、２個以上のリガンドをそのレセプターに
結合させて多価性を許容するように配向させる、任意の有機分子構造物から選択
され得る。このことについて、このリンカーは、所望のリガンド配向結果をもた
らし、従って多結合化合物を生成するために、このリガンドが配置される「骨格
」と見なすことができる。
【０１３４】 例えば、リガンドの異なる配向は、単環式基または多環式基（例えば、アリー
ル基および／またはヘテロアリール基）を使用することにより、または１個以上
の炭素−炭素多結合を組み込む構造（アルケニル基、アルケニレン基、アルキニ
ル基またはアルキニレン基）を使用することにより、この骨格（リンカー）のジ
オメトリを変えることによって、達成できる。本発明の多結合化合物で使用され
る骨格（リンカー）の最適なジオメトリおよび組成は、それらの意図されるレセ
プターの特性に基づいている。例えば、エネルギー的に共役した結合を達成する
のに剛性の環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール）または剛性でない環式
基（例えば、シクロアルキルまたはクラウン基）が必要であり得るとき、コンホ
メーションのエントロピーを低くするために、このような基を使用するのが好ま
しい。
【０１３５】 このリンカーの異なる疎水性／親水性の特徴、ならびに荷電部分の存在または
不在は、当業者により、容易に制御できる。例えば、ヘキサメチレンジアミン（
Ｈ2Ｎ（ＣＨ2）6ＮＨ2）または関連ポリアミンから誘導したリンカーの疎水性の
性質は、そのアルキレン基をポリ（オキシアルキレン）基（例えば、市販の「Ｊ
ｅｆｆａｍｉｎｅｓ」（界面活性剤のクラス）で見出される基）で置き換えるこ
とにより、実質的にさらに親水性に改変され得る。
【０１３６】 これらのリガンドの好ましい配向を提供するために、異なる骨格が設計できる
。リガンドドメインの提示に適切な骨格のジオメトリの同定は、活性が増強され
た多結合剤の構築における重要な第一段階である。反復プロセスによる好ましい
骨格の同定を助けるために、系統的な空間探索ストラテジーが使用され得る。図
２は、リガンドドメインに最適な骨格提示配向を決定する有用なストラテジーを
図示しており、これは、本発明の二価化合物を調製するのに使用され得る。分子
設計の当業者に公知の種々の代替ストラテジーで、本明細書中に記載されたもの
を置き換え得る。
【０１３７】 図２で示すように、これらのリガンド（黒丸で示されている）は、中心コア構
造（例えば、フェニルジアセチレン（パネルＡ）またはシクロヘキサンジカルボ
ン酸（パネルＢ））に結合されている。これらのリガンドは、可変長ｍおよびｎ
の結合部分によって、このコアから間隔が開けられている。もし、このリガンド
が複数の結合部位を有するなら（以下の考察を参照のこと）、この結合部位上で
のリガンドの配向もまた、変更され得る。これらの中心コア構造の周りでの表示
ベクトルの位置が変わり、それにより、化合物のコレクションを生じる。記述し
たように生成されるコレクションの個々の化合物の各々をアッセイすることによ
り、所望の高められた活性（例えば、効力、選択性）を有する化合物のサブセッ
トとなる。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような
技術を用いるこのサブセットの分析により、所望される特性に好都合な骨格配向
が示唆される。
【０１３８】 このプロセスでは、同じ中心コア構造の複数のコピーまたは異なる型の表示コ
アの組合せを使用する必要があり得る。これらのリガンドの最適な骨格表示配向
を決定するために、本明細書中で示されるコア構造以外のコア構造が使用できる
ことに注目すべきである。上記技術は、三価化合物およびより高次の価数の化合
物に拡張できる。
【０１３９】 多種多様なリンカーが市販されている（例えば、Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ
ＵＳＡおよびＣｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ＡＣＤ
電子データベース；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓを参照のこと
）。本発明で使用するのに適切なリンカーの多くは、この範疇に入る。他のもの
は、当該技術分野で公知の方法により、そして以下で記述のように、容易に合成
できる。リンカーの例としては、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペ
プチドなどが挙げられる。具体的な例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素
、芳香族、複素環、エーテル、脂質、カチオン性基またはアニオン性基、または
それらの組合せである。
【０１４０】 例を、以下および図３で示しているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱
することなく、種々の変更を行い得、そして等価物で代用し得ることを理解すべ
きである。例えば、このリンカーの特性は、この多結合化合物の（水、脂肪、脂
質、生体液などの中での）溶解度、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性
、安定性などを変えるために、リンカーに付属基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｇｒｏ
ｕｐｓ）を付加または挿入することにより改変され得る。例えば、このリンカー
に１個以上のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基を導入すると、この多結
合化合物の親水性および水溶性が高まり、分子量および分子サイズの両方が大き
くなり、そしてＰＥＧ化されていないリンカーの性質に依存して、インビボ保持
時間が長くなり得る。さらに、ＰＥＧは、抗原性を小さくし得、このリンカーの
全体的な剛性を高める可能性がある。
【０１４１】 このリンカー、従って、得られる多結合化合物の水溶性／親水性を高める付属
基は、本発明を実施する際に有用である。それゆえ、本発明の多結合化合物の水
溶性および／または親水性を高めるために、付属基（例えば、エチレングリコー
ル、アルコール、ポリオール（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシレ
ート、糖類（単糖類、オリゴ糖類などを含む））、カルボキシレート（例えば、
グルタミン酸、アクリル酸などの小繰り返し単位）、アミン（例えば、テトラエ
チレンペンタミン）などの小繰り返し単位）を使用することは、本発明の範囲内
である。好ましい実施態様では、水溶性／親水性を改良するために使用される付
属基は、ポリエーテルである。特に好ましい実施態様では、この付属基は、少数
の繰り返しエチレンオキシド（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）単位を含む。
【０１４２】 式Ｉの化合物の親油性および／または疎水性を高めるために、このリンカーの
構造内に親油性付属基を組み込むこともまた、本発明の範囲内である。本発明の
リンカーについて有用な親油性基としては、低級アルキル基、芳香族基および多
環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの芳香族基は、置
換されていないかまたは他の基で置換されているかのいずれかであり得るが、少
なくとも、このリンカーへの共有結合を可能にする基で置換されている。本明細
書中で使用する「芳香族基」との用語は、芳香族炭化水素および複素環式芳香族
の両方を含む。本発明のリンカーについて有用な他の親油性基としては、水性媒
体中でミセルを形成しても形成しなくともよい脂肪酸誘導体、およびこの多結合
化合物と生体膜との間での相互作用を調整する他の特定の親油性基が挙げられる
。
【０１４３】 また、式Ｉの化合物を小胞（例えば、リポソーム）またはミセルに組み込む付
属基を使用することも、本発明の範囲内である。「脂質」との用語は、脂質物質
の親水性部分がその水相に向かって配向しつつ、疎水性部分が二重層に向かって
配向するように、二重層またはミセルを形成し得る任意の脂肪酸誘導体をいう。
親水性の特徴は、ホスファト（ｐｈｏｓｐｈａｔｏ）基、カルボン酸基、スルフ
ァト（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、および当
該技術分野で周知の他の類似の基の存在に由来する。疎水性の特徴は、２０個ま
での炭素原子を有する長鎖の飽和および不飽和の脂肪族炭化水素基を含むがこれ
らに限定されない基を含めることにより与えることができ、そしてこのような基
は、１個以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基および／また
は複素環式基により、置換される。好ましい脂質は、ホスホグリセリドおよびス
フィンゴ脂質であり、その代表例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、
ホスファチジン酸、パルミトイルエノイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホス
ファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノール
アミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコ
リン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンおよびジリノレニル（ｄｉｌｉｎ
ｏｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリンが挙げられる。リンを欠いている他の化合
物（例えば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質のファミリー）もまた
、脂質と呼ばれる群に入る。さらに、上記両親媒性脂質は、トリグリセリドおよ
びステロールを含めた他の脂質と混合され得る。
【０１４４】 このリンカーの可撓性は、嵩張ったおよび／または剛性の付属基を含めること
により、操作できる。嵩張ったまたは剛性の基が存在すると、このリンカー中に
ある結合、またはリンカーと付属基（単数または複数）との間の結合、またはリ
ンカーと官能基との間の結合の周りでの自由な回転が妨げられ得る。剛性の基と
しては、例えば、環および／またはπ結合の存在によりコンホメーションの自由
度が制約を受けている基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基および複素環
式基）を挙げることができる。剛性を与えることができる他の基には、ポリペプ
チド基（例えば、オリゴプロリン鎖またはポリプロリン鎖）が挙げられる。
【０１４５】 剛性はまた、静電的にも与えることができる。それゆえ、もし、これらの付属
基が、正または負のいずれかで荷電されているなら、同じように荷電した付属基
は強制的に、このリンカーを、類似の各々の電荷の間に最大距離を与える立体配
置にする。これらの同様に荷電した基を互いに近づけるエネルギー損失は、これ
らの基の間の距離の平方とは逆に関係するが、このリンカーを、同様に荷電した
付属基間で分離を維持する立体配置で保持する傾向がある。さらに、反対の電荷
を持つ付属基は、それらと反対に荷電した対応物に誘引される傾向があり、そし
て分子間イオン結合および分子内イオン結合の両方になる可能性があり得る。こ
の非共有結合性機構は、このリンカーを、反対に荷電した基の間での結合を可能
にするコンホメーションで保持する傾向がある。荷電した付属基の付加、あるい
は、このリンカーへの付加の後に脱保護、ｐＨ変化、酸化、還元、または当業者
に公知の他の機構により露出される潜在電荷を持つ保護基は、本発明の範囲内で
ある。
【０１４６】 嵩張った基としては、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、
金属イオンなど）、または大きな原子を含む基、多環式基（芳香族基、非芳香族
基を含めて）、および１個以上の炭素−炭素結合を組み込んだ構造（すなわち、
アルケンおよびアルキン）を挙げることができる。嵩張った基としてはまた、分
枝鎖種または直鎖種である、オリゴマーおよび重合体を挙げることができる。分
枝した種は、直鎖種よりも、単位分子量増加あたりのこの構造の剛性を高めると
予想される。
【０１４７】 好ましい実施態様では、剛性（エントロピー制御）は、脂環式（例えば、シク
ロアルキル）基、芳香族基および複素環式基の存在により与えられる。他の好ま
しい実施態様では、これは、１個以上の６員環を含む。さらにより好ましい実施
態様では、この環は、アリール基（例えば、フェニルまたはナフチルなど）、ま
たは大環状環（例えば、クラウン化合物など）である。
【０１４８】 上のことを考えると、適切な配向、エントロピーおよび物理化学的特性を与え
るリンカー基の適切な選択は、充分に当該技術分野の範囲内であることが明らか
である。
【０１４９】 本明細書中で記述した多結合化合物の抗原性をなくすかまたは低くすることも
また、本発明の範囲内である。ある場合には、多結合化合物の抗原性は、例えば
、ポリ（エチレングリコール）のような基を使用することにより、なくすかまた
は低くされ得る。
【０１５０】 （式Ｉの化合物） 上で説明したように、本明細書中で記述した多結合化合物は、リンカーに共有
結合された２個〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、Ｃａ++チャンネル
のリガンド結合部位へのそれらの多価結合を可能にする様式で、リガンドを連結
する。このリンカーには、リンカーにより規定される範囲内でこれらの相互作用
が起こるのに空間的制約がある。この因子および他の因子は、単結合形態で使用
される同数のリガンドと比較して、この多結合化合物の生物学的効果および／ま
たは治療効果を増大させる。
【０１５１】 本発明の化合物は、好ましくは、実験式（Ｌ）p（Ｘ）qにより表わされ、ここ
で、Ｌ、Ｘ、ｐおよびｑは、上で定義したとおりである。これは、多価性の目的
を達成するために、これらのリガンドが共に連結できる数個の方法を含むと解釈
され、そしてさらに詳細な説明を、以下で示す。
【０１５２】 先に述べたように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格と見なされ得
る。それゆえ、これらのリガンドは、この骨格上の任意の適切な位置（例えば、
直鎖の終端またはその任意の中間位置）で結合できることが認識されるはずであ
る。
【０１５３】 最も簡単でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表わすことが
できる二価化合物であり、ここで、Ｌは、リガンドであり、同一または異なり、
そしてＸは、リンカーである。三価化合物もまた、直線状の様式で、すなわち、
繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの配列として表わすことができ、ここで、Ｌは
、リガンドであり、Ｘと同様に、各場合にて、同一または異なる。しかし、三価
化合物もまた、中心コアに結合した３個のリガンドを含み得、それゆえ、（Ｌ） 3 Ｘとして表わすことができ、ここで、リンカーＸは、例えば、アリール基また
はシクロアリール基を含有できる。四価化合物は、直線状アレイＬ−Ｘ−Ｌ−Ｘ
−Ｌ−Ｘ−Ｌ、または分枝状アレイ：
【０１５４】
【化５】 すなわち、ブタンの異性体（ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよ
びｔ−ブチル）に類似した分枝構造物で、表わすことができる。あるいは、それ
は、コアリンカーに結合した４個のリガンドを有する、上で記述したようなアリ
ール誘導体またはシクロアルキル誘導体として表わすことができる。
【０１５５】 同じ要件は、５個〜１０個のリガンドを含む本発明のさらに高次の多結合化合
物に当てはまる。しかし、アリール基、シクロアルキル基もしくは複素環基（ｈ
ｅｔｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはクラウン化合物のような中心リ
ンカーに結合した多結合剤については、このリンカー上には、存在しているリガ
ンドの数に適応する充分な結合部位がなければならないという自明の制約が存在
する；例えば、ベンゼン環は、６個より多いリガンドを収容できないのに対して
、多環リンカー（例えば、ビフェニル）は、それより多い数のリガンドを収容で
きる。
【０１５６】 式（Ｌ）p（Ｘ）qはまた、式（−Ｌ−Ｘ−）nの環状化合物を表わすとも解釈
され、ここで、ｎは、２〜１０である。
【０１５７】 上記変数の全ては、式（Ｌ）p（Ｘ）qにより定義される本発明の範囲内に入る
と解釈される。本発明の二価およびそれより高次の価数の化合物の例を、図４〜
２０に示す。
【０１５８】 前述のことを考えると、好ましいリンカーは、次式： −Ｘ’−Ｚ−（Ｙ’−Ｚ）m−Ｙ”−Ｚ−Ｘ’− により表わされ得、ここで、ｍは、０〜２０の整数であり；Ｘ’は、各個々の場
合にて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ−、−Ｎ+ＲＲ
’−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ
（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−または共有結合であり、ここで、ＲおよびＲ’は
、各個々の場合にて、Ｒ’およびＲ”について以下で定義するとおりであり； Ｚは、各個々の場合にて、アルキレン、置換アルキレン、アルキルアルコキシ
、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン
、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換アルケニレン、
アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロサイクレン、置換ヘテ
ロサイクレン、クラウン化合物または共有結合から選択され； Ｙ’およびＹ”は、各個々の場合にて、以下：−Ｓ−Ｓ−または共有結合、
【０１５９】
【化６】 からなる群から選択され、ここで、 ｎは、０、１または２であり；そして Ｒ’およびＲ”は、各個々の場合にて、水素、アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式から選択される。
【０１６０】 さらに、このリンカー部分は、必要に応じて、その中の任意の原子において、
１個以上のアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキ
ル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、ア
リール基、ヘテロアリール基または複素環式基により、置換され得る。
【０１６１】 上で示したように、最も単純（かつ好ましい）構築物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表
わすことができる二価化合物であり、ここで、Ｌは、各場合にて同一または異な
るＣａ++チャンネルリガンドであり、そしてＸは、このリンカーである。従って
、二価リガンドの調製の例を、式Ｉの多結合化合物が得られる様式の説明として
、以下で示す。
【０１６２】 以下の反応スキームは、ジヒドロピリジン、ベンゾチアゼピンおよびフェニル
アルキルアミンのクラスのカルシウムチャンネルモジュレーターを連結するため
の好ましい連結ストラテジーを説明する。これらのストラテジーは、同様に、選
択したリンカー（例えば、ミベフラジル（ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ））に適合性の
基を含むかまたはその基で官能基化され得るいずれのＣａ++チャンネルリガンド
にも当てはまると解釈される。
【０１６３】 先に考察したように、このリンカーは、そのリガンド分子上の異なる位置に結
合されて、リガンドドメインの異なる配向を達成し、それにより多価性を促進し
得る。例えば、式（１）のジヒドロピリジン、式（２）ベラパミルのベンゾチア
ゼピン、フェニルアルキルアミン（３）およびミベフラジル、テトラロール（ｔ
ｅｔｒａｌｏｌ）誘導体および選択的Ｔ−チャンネルリガンド（４）を連結する
のに利用できる可能性がある位置は、以下で示した構造では、矢印により指示さ
れている。
【０１６４】
【化７】 公知のＳＡＲにより示唆される好ましい結合位置は、図４〜２０の反応スキー
ムで図示されている。上で示したＲ基は、これらの反応スキームで示した構造に
対応するように番号が付けられている。リガンドの例を、表４および表５に示す
。
【０１６５】 非常に多数のＣａ++チャンネルリガンドはキラルであり、そして立体選択性を
示すことが理解されるはずである。最も活性の高い鏡像異性体は、好ましくは、
本発明の多結合化合物にてリガンドとして使用される。鏡像異性体のキラル分割
は、ジアステレオマー誘導体または塩の形成をもたらす周知の手順に続いて、ク
ロマトグラフィー手順または分別晶出による従来の分離により達成される（例え
ば、Ｂｏｓｓｅｒｔら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０：７６２〜
７６９（１９８１）および米国特許第５，５７１，８２７号およびそれらの中で
引用された参考文献を参照のこと）。
【０１６６】 これらのリガンドは、従来の化学技術を用いて、このリンカーに共有結合され
る。このような連結を生じる反応化学は、当該技術分野で周知であり、これには
、このリンカーおよびリガンド上で存在している反応性官能基のカップリングが
含まれる。いくつかの場合には、このリガンドのうち連結反応に関与しない部分
を保護する必要があり得る。この目的のための保護基は、当該技術分野で周知で
あり、一般に、これらの反応スキームでは、ＰＧおよびＰＧ’の記号で示されて
いる。
【０１６７】 好ましくは、このリンカー上の反応性官能基は、このリガンド上でカップリン
グに利用できる官能基、またはこの目的のためにリガンド上へと導入できる官能
基に関して選択される。いくつかの実施態様では、このリンカーは、リガンド前
駆体にカップリングされ、リガンド合成の完了は、それに引き続いた工程で実行
される（例えば、図７を参照のこと）。官能基がない場合、それらは、Ｊ．Ｍａ
ｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第４版
（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）のような標準
有機化学の教科書で記述されている適切な化学的作用により作製され得る。リン
カーによりリガンドを連結するための化学的作用の例は、表３で示されており、
ここで、Ｒ1およびＲ2は、リガンドおよび／または連結基を表わす。当業者は、
合成的に等価なカップリング反応によって、本明細書中で例示した反応を置き換
え得ることを理解する。
【０１６８】 これらのリガンドまたはリガンド前駆体が結合するリンカーは、このリガンド
上の官能基の反応性と相補的な反応性を備えた２個以上の官能基を有する「コア
」分子を含む。図３は、このリンカーのサイズ、ジオメトリ、長さ、配向、剛性
、酸性度／塩基性度、疎水性／親水性、水素結合特性、および連結されるリガン
ド数を変えるのに有用である「コア」の多様性を図示している。この絵のような
描写は、本発明を例示するにすぎないと解釈され、示した構造に本発明の範囲を
限定するものとは解釈されない。以下の図および反応スキームでは、黒丸は、一
般的に、コア分子を表わすのに使用されている。この黒丸は、反応後には、上で
定義したようなリンカーに等価である。
【０１６９】 （二価化合物の合成） 式Ｉの好ましい化合物は、二価である。従って、そして簡潔にする目的のため
に、以下の図および反応スキームは、二価Ｃａ++チャンネルモジュレーターの合
成を説明している。しかし、同じ技術は、さらに高次の多結合化合物（すなわち
、ｐが３〜１０である本発明の化合物）を生成するのに使用され得ることに注目
すべきである。
【０１７０】 標準的なアミドカップリング条件下で実行される反応は、立体障害塩基（ｈｉ
ｎｄｅｒｅｄ ｂａｓｅ）（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ）および標準的なアミ
ドカップリング試薬（例えば、ＤＰＰＡ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ）の存
在下で、不活性極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）中にて、行われる。
【０１７１】 （ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）二価化合物の調製） 図４は、そのジヒドロピリジン環のＲ2（Ｒ6）位置で分子を連結する好ましい
方法を図示している。アムロジピンおよび構造的に類似した分子についてここで
例示しているように、適切な基を導入するには、多工程Ｈａｎｔｚｓｃｈ ＤＨ
Ｐ環化が使用される［例えば、Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．２９：１６９６〜１７０２（１９８６）；Ｂｏｓｓｅｒｔら、Ａｎｇｅｗ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２０：７６２〜７６９（１９８１）を参照の
こと］。
【０１７２】 その出発物質は、アジド置換ケトエステルを有する式（４）の化合物、および
置換ベンズアルデヒド（５）である。これらの化合物は、ピペリジンおよび酢酸
の存在下にてベンゼン中で反応して中間体生成物を生じ、これは、ベンゼン中で
式（６）の化合物と反応されるとき、ＤＨＰ（７）を生じる（ここで、Ｒ2は、
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ3である）。その環窒素は保護されて、式（８）の化合物を
生じ、それに続いて、このアジドは、水素および適切な触媒（例えば、パラジウ
ム／炭酸カルシウム）を使用してアミン化合物（９）に還元される。次いで、ア
ミン（９）は、種々の周知反応（その例は、図４で示され、そして以下で記述さ
れている）を使用して、コア分子とカップリングされ得る。
【０１７３】 式（９）の化合物は、立体障害塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を含む不活性溶媒
（例えば、ＤＭＦ）中にて、二官能性アルキル化コア（例えば、二臭化物リンカ
ー（１０））と反応されて、脱保護後、式Ｉのアミン連結化合物（１１）を生成
する。化合物（１１）はまた、標準的な還元アミノ化条件（例えば、酸を含むエ
タノール中の水素化シアノホウ素ナトリウム）下にて、（９）とジアルデヒドコ
ア（１２）とを反応させ、続いて脱保護することにより形成され得る。さらに別
の型のカップリング反応では、形態（９）の化合物は、極性不活性溶媒（例えば
、ＣＨ2Ｃｌ2）中にて、活性化二酸コア（１３）と反応されて、脱保護後、式Ｉ
のアミド連結化合物（１４）を生じる。この二酸は、（例えば、その酸塩化物を
使用することにより）予め活性化され得るか、または従来のカップリング条件（
例えば、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ）を使用してその場で活性化され得る。ある
いは、式（９）の化合物は、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、ジイソシア
ネートコア（１５）と反応されて、脱保護後、式Ｉの尿素連結化合物（１６）を
生じ得る。式（９）の化合物はまた、立体障害塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を含
む不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、活性化スルホネートコア（１７）と反
応されて、脱保護後、式Ｉのスルホンアミド連結化合物（１８）を生じ得る。
【０１７４】 図５および６は、ジヒドロピリジン環のＲ2（Ｒ6）位置に異なる官能性連結基
を有する式Ｉのジヒドロピリジン化合物の調製を図示している。
【０１７５】 図５で示すように、Ｒ2にアルコール側鎖を有するジヒドロピリジンは、式（
１９）の化合物と（５）および（６）とを（上記と同じ条件を使用して）反応さ
せて式（２０）の化合物を作製することにより調製される。適切なアミン保護基
で保護した後、式（２１）の化合物は、図５で例示されるように、種々のコアに
カップリングされ得る。あるいは、式（２１）の化合物は、Ａｌｋｅｒ，Ｄおよ
びＤｅｎｔｏｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，３６９３〜３７０
２，（１９９０）で記述のように調製され得る。
【０１７６】 式（２５）の化合物は、強力な脱プロトン化塩基（例えば、ＮａＨ）を含む不
活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、二官能性アルキル化コア（例えば、ジオー
ル（１０））と反応されて、脱保護後、式Ｉのエーテル連結化合物（２２）を生
成する。あるいは、式（２１）の化合物は、塩基を含む極性不活性溶媒（例えば
、ＴＨＦ）中にて、活性化二酸コア（１３）と反応されて、脱保護後、式Ｉのエ
ステル連結化合物（２３）を生じる。あるいは、式（２１）の化合物は、不活性
溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、ジイソシアネートコア（１５）と反応されて、
脱保護後、式Ｉのカルバミン酸エステル連結化合物（２４）を生じる。
【０１７７】 図６は、求核側鎖を求電子側鎖に転換するための反応を図示している。例えば
、式（２１）の化合物は、標準的な塩素化条件（例えば、適切な塩基（例えば、
ＤＭＦ中のイミダゾール）の存在下でのＳＯ2Ｃｌ2）下にて反応されて、塩化物
（２５）を生じる。式（２１）の化合物は、塩基の存在下にて、不活性溶媒（例
えば、ＴＨＦ）中で、メシルクロライドと反応されて、メシレート（２６）を生
じる。式（２１）の化合物は、酸化剤（例えば、ＣｒＯ3）と反応されて、酸（
２７）を生じる。式（２１）の化合物は、穏やかな酸化条件（例えば、ＰＣＣ／
ＣＨ2Ｃｌ2）下にて反応されて、アルデヒド（２８）を生じる。
【０１７８】 次いで、このように生成された求電子基は、図４および５で示したような標準
的なカップリング反応（例えば、図６（下部）で図示した反応）において使用さ
れ得る。この反応では、１モル当量のジオールコア（２９）は、塩基を含む不活
性溶媒中にて、２モル当量のメシル化ジヒドロピリジン（２６）と反応されて、
脱保護後、式Ｉのエーテル連結化合物（３０）を生じる。
【０１７９】 図７は、二価ＤＨＰ化合物を形成する好ましい方法を図示しており、この方法
は、そのリンカーをリガンド前駆体にカップリングすることに続いて、このリガ
ンドの合成を包含する。ここで示したように、１モル当量のジオールコア（２９
）は、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）
中で、約２モル当量の塩素置換ジケトン（３１）とカップリングされて、式（３
２）のエーテル連結化合物を生じる。化合物（３２）は、図４および図５に関し
て上で記述したような（５）および（６）と反応されて、式Ｉのエーテル連結化
合物（３０）を形成する。
【０１８０】 ジヒドロピリジン二量体は、図８で示すように、Ｒ7またはＲ8で、エステル結
合を介して連結され得る。その出発物質である式（３３）のｔ−ブチルエステル
は、図４および図５に関して先に記述したような化合物（５）および（６）と反
応されて、式（３４）のジヒドロピリジンを生じる。（３４）のｔ−ブチル基を
希酸で切断すると、（３５）が生じ、これは、次いで、アミン保護されて、（３
６）を形成する。この酸を先に記述したような求核性コア（例えば、ジオールコ
ア（２９））にカップリングするには、標準的な活性化技術（例えば、ＤＣＣ／
ＤＭＡＰ／ＴＨＦ）が使用され、脱保護後、式Ｉのエステル連結化合物（３７）
を生じる。
【０１８１】 図９は、式Ｉのエステル連結ジヒドロピリジン化合物を合成する別の手順を図
示している。ここでは、１モル当量のジオールコア（２９）は、２モル当量の式
（３８）のジケトン化合物と酸触媒エステル交換反応においてカップリングされ
て、式（３９）の化合物を形成する。上記のような、（３９）と（５）および（
６）との反応により、エステル連結（３７）が生じる。
【０１８２】 （ベンゾチアゼピン（ＢＺＴ）二価化合物の調製） 図１０で示した反応スキームにて、二価ベンゾチアゼピン化合物を調製するい
くつかの方法が図示されている。図１０によれば、その出発物質である式（４１
）の化合物は、米国特許第４，５５２，６９５号で記述のようにして調製される
。化合物（４１）は、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下にて、不活性溶媒（例
えば、ＴＨＦ）中で、ジハライドコア（１０）と反応されて、式ＩのアミドＮ連
結化合物（４２）を形成する。この連結工程に続いて、Ｒ12側鎖は、もし必要で
あれば脱保護され得、そして上述の特許での記述のようにしてアシル化され得る
。
【０１８３】 図４で示したものを含めて、代替的なカップリング反応が可能である。このよ
うな場合、当業者は、そのアミド窒素の求核性の低下を補償するために、いかに
して反応条件を変えるかがわかる。
【０１８４】 あるいは、この出発物質は、式（４３）の化合物（ここで、Ｒ12は、エーテル
保護ヒドロキシル基である）であり、これは、上で参照した特許で記述のように
して、調製される。この化合物の脱保護により、アルコール（４４）が生じ、こ
れは、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、活性化二酸コア（１３）と反応で
き、ここで示したようなエーテル連結（４５）が生じる。図５で示したもののよ
うな代替的なカップリング反応が使用され得る。
【０１８５】 あるいは、式（７７）の化合物は、上で参照した特許で記述のようにして、調
製され得る。化合物（７７）をＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒ3で処理することにより、
そのアリールエーテルのフェノール（７８）への切断が提供される。化合物（７
８）は、Ｋ2ＣＯ3／アセトン溶液中でのジハライド（１０）との反応により、フ
ェノール性ヒドロキシル基で選択的にアルキル化でき、エーテル連結（７９）を
生じる。
【０１８６】 （フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ）二価化合物の調製） 図１１は、（ベラパミルにより例示されるような）ＰＡＡ分子を連結する方法
を図示している。フェニルアセトニトリル（８０）は、不活性溶媒（例えば、ト
ルエン）中にて、塩基性縮合剤（例えば、ナトリウムアミド）で処理される。こ
のアミジン塩には、米国特許第３，２６１，８５９号で記述のように、Ｎ−保護
（８１）がゆっくりと添加される。脱保護後、化合物（８２）は、立体障害塩基
（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、例
えば、ジハライドコア（１０）を有する求電子コアとカップリングされて、式Ｉ
のアミン連結化合物（８３）を形成する。他のカップリング反応で、ここで示し
たカップリング反応（例えば、図４で示したもの）を置き換え得る。
【０１８７】 あるいは、（８０）のアミジン塩は、Ｏ−保護（８４）にカップリングされる
。脱保護後、得られる化合物（８５）は、Ｋ2ＣＯ3／アセトン溶液中で、ジハラ
イドコア（１０）と反応されて、式Ｉのエーテル連結化合物（８６）を形成する
。他のカップリング反応（例えば、図５で示したカップリング反応）で、ここで
示したカップリング反応を置き換え得る。
【０１８８】 上で述べた式Ｉの化合物を調製するためのストラテジーは、このリガンドをホ
モ二官能性（ｈｏｍｏｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）コアに直接カップリングする
ことを包含する。全てのリガンドと共に使用し得、かつ二価およびさらに高次の
価数の多結合化合物の両方を調製するための別のストラテジーは、中心コアにカ
ップリングする前に、「スペーサー」を導入することである。このようなスペー
サーは、それ自体、可能なコア化合物と同じセットから選択され得る。この連結
ストラテジーの例は、図１２および１３で示され、ここで、このスペーサーは、
灰色の丸で表わされている。本明細書中で定義されるように、このリンカーは、
このスペーサー＋コアを含む。
【０１８９】 図１２を参照すると、式（２１）のジヒドロピリジン化合物（これは、上記の
図５に従って合成される）は、求電子基（例えば、Ｂｒ）およびマスクした求核
基（例えば、保護したアルコール）を有するヘテロ二官能性スペーサー（４６）
にカップリングされる。保護基ＰＧおよびＰＧ’は、異なり（例えば、ＰＧは、
Ｂｏｃであり、そしてＰＧ’は、Ｃｂｚである）、そして選択的に除去できる。
この反応は、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下にて不活性溶媒（例えば、ＤＭ
Ｆ）中で実行される。ＰＧ’の除去後、露出された求核試薬（４９）は、活性化
二酸コア（１３）にカップリングされる。次いで、その環窒素は脱保護されて、
式Ｉのエーテル連結化合物（４８）を生じる。異なる官能基を備えたコア分子で
、ここで示したコア分子を置き換え得る（例えば、図５を参照のこと）。
【０１９０】 別の例では、式（３６）のジヒドロピリジン化合物は、標準的なカップリング
条件（例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ／ＣＨ2Ｃｌ2）下にて、ヘテロ二官能性スペー
サー（４９）とカップリングされる。このスペーサー保護基の除去後、露出され
た求核試薬（５０）は、還元アミノ化により、ジアルデヒドコア（１２）に（ま
たは、化学的に適合性の官能基を用いて別のコアに）カップリングされる。その
環窒素からのこの保護基の除去後、式Ｉのエステル連結化合物（５１）が得られ
る。
【０１９１】 図１３は、二価ベンゾチアゼピン化合物を作製するためのスペーサーの使用を
図示している。図１３で示すように、式（７８）の化合物は、塩基性条件（例え
ば、アセトン中のＫ2ＣＯ3）にて、ヘテロ二官能性スペーサー（４６）にカップ
リングされる。このスペーサー保護基の除去後、露出された求核試薬（５２）は
、標準的なカップリング条件を使用して、活性化二酸コア（１３）にカップリン
グされて、式Ｉのエーテル連結化合物（５３）を生じる。別の例では、化合物（
４１）は、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＤＭ
Ｆ）中で、ヘテロ二官能性スペーサー（５４）にカップリングされる。このスペ
ーサー保護基の除去後、得られる化合物（５５）は、活性化二酸コア（１３）に
カップリングされて、式ＩのＮ−アルキル化化合物（５６）を生じる。もちろん
、所望の場合、他の適切なコアで置換され得る。
【０１９２】 （ｐ＝３〜１０である、式Ｉの化合物） さらに高次の価数（すなわち、ｐ＞２）の式Ｉの化合物は、上記ストラテジー
を単に拡張することにより、調製され得る。図１４で示すように、化合物（５８
）および（６１）は、複数の官能基を持つ中心コアにリガンドをカップリングす
ることにより調製される。その反応条件は、二価化合物の調製について上で記述
したものと同じであるが、リガンドおよび試薬のモル量において、適切な調整が
なされる。
【０１９３】 化合物（３６）（これは、図５を参照して上で記述のように合成される）を側
鎖スペーサー（６２）によってポリペプチドコアにカップリングして、（６３）
を作製する。固相ペプチド合成は、多種多様なペプチドコア分子を生成するため
に使用され得る。このコア分子上のリガンド結合部位間の距離、カップリングに
利用できる結合部位の数、およびコア分子の化学的特性を変えるために、当業者
に周知の技術（コンビナトリアル法を含む）が使用される。直交保護基を使用し
てこのコア分子上の官能基を選択的に保護し、それにより、この多結合化合物の
リンカーに付属基が挿入されることおよび／または「ヘテロバロマー（ｈｅｔｅ
ｒｏｖａｌｏｍｅｒｓ）」（すなわち、同一でないリガンドを有する多結合化合
物）の調製を可能にする。
【０１９４】 上記合成ストラテジーの全ては、スペーサーに結合されているかまたは結合さ
れていないリガンドを中心コア上の機能的に等価な位置に対称に連結する工程を
使用する。式Ｉの化合物はまた、非対称線形アプローチ（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ
ｌｉｎｅａｒ ａｐｐｒｏａｃｈ）を用いて合成され得る。このストラテジー
は、２個以上のリガンドを異なる連結点で連結する場合（例えば、図１５を参照
のこと）、またはヘテロバロマーを調製する場合（例えば、図１６および図１７
を参照のこと）、好ましい。
【０１９５】 図１５は、式（６４）および（６５）の二価ジヒドロピリジン化合物（ここで
、第一リガンドのＲ2は、リンカーを介して第２のリガンドのＲ7に連結される）
の調製、および式（６７）の二価ベンゾチアゼピン化合物（ここで、そのリンカ
ーは、第１のリガンドのＲ11と第２のリガンドのＲ13との間で結合される）の調
製を図示している。これらのカップリング工程は、先に記述したように、実行さ
れる。
【０１９６】 図１６および１７で示すように、ヘテロバロマーを調製するには、線形ストラ
テジーもまた、使用され得る。異なる化学クラスのＣａ++チャンネルリガンド（
例えば、ジヒドロピリジンおよびベンゾチアゼピン）、同じ化学クラス内の異な
るリガンド（例えば、アムロジピンおよびイスラジピン）および異なる鏡像異性
体のリガンド（例えば、ジヒドロピリジンの（＋）鏡像異性体および（−）鏡像
異性体）を含むヘテロバロマーは、全て、本発明に包含される。
【０１９７】 図１６は、ジヒドロピリジンリガンドおよびベンゾチアゼピンリガンドを含有
する二価化合物（ここで、これらのリガンドの配向は、変えられている）を調製
する方法を図示している。
【０１９８】 図１７は、混合型アゴニスト／アンタゴニストヘテロバロマーの調製を図示し
ている。この例では、式（６６）の化合物（スペーサーを結合したＣａ++チャン
ネルアンタゴニスト）は、式（７５）の化合物（Ｃａ++チャンネルアゴニスト）
にカップリングされ、そして脱保護されて、式（７６）の化合物を生じる。
【０１９９】 図１８〜２０は、ジヒドロピリジン誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体を含
む二価化合物を調製する代替方法を図示している。
【０２００】 （化合物の単離および精製） 本明細書中で記述した化合物および中間体の単離および精製は、もし望ましい
なら、任意の適切な分離または精製（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用の
低速または高速の液体クロマトグラフィーまたはこれら手順の組合せなど）によ
り、行なうことができる。特徴付けは、好ましくは、ＮＭＲおよび質量分光法に
よる。
【０２０１】 （組合せライブラリー） 上記方法は、多結合特性を持つ多量体化合物を同定するための組合せアプロー
チに役立つ。
【０２０２】 具体的には、標的上の結合部位の関連したアレイに関する多結合化合物の個々
のリガンドの正しい並置のような因子は、多結合化合物とその標的との相互作用
を最適化する際に、そして多価性による生物学的な利点を最大にするために、重
要である。１つのアプローチは、特定の標的に対して適切な多結合パラメーター
に及ぶ特性を備えた候補多結合化合物のライブラリーを同定することである。こ
れらのパラメーターとしては、以下が挙げられる：（１）リガンドの正体、（２
）リガンドの配向、（３）この構築物の価数、（４）リンカーの長さ、（５）リ
ンカーのジオメトリ、（６）リンカーの物理的特性、および（７）リンカーの化
学的官能基。
【０２０３】 多結合特性を持っている可能性のある多量体化合物（すなわち、候補多結合化
合物）であって複数のこのような変数を含む化合物のライブラリーが作成され、
これらのライブラリーは、次いで、選択したリガンドおよび望ましい多結合パラ
メーターに対応する従来のアッセイによって評価される。これらの変数の各々に
関連した要件を、以下で示す： （リガンドの選択） 単一リガンドまたはリガンドセットは、そのライブラリーが特定の生物学的標
的に対して向けられる候補多結合化合物のライブラリーへの組み込みについて、
選択される。選択されるリガンドに対する唯一の要件は、それらが、選択される
標的と相互作用できるということである。それゆえ、リガンドは、公知薬物、公
知薬物の修飾形態、公知薬物のサブ構造または公知薬物の改変形態の基質（これ
らは、この標的と相互作用する能力がある）、または他の化合物であり得る。リ
ガンドは、好ましくは、多結合形態に持ち越されるかまたはそこで増強されるよ
うに計画され得る、既知の有利な特性に基づいて選択される。有利な特性として
は、ヒトの患者において立証された安全性および効力、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプ
ロフィール、合成利用可能性、および望ましい物理的特性（例えば、溶解度、ｌ
ｏｇＰなど）が挙げられる。しかし、先のリストのうちの不利な特性を示すリガ
ンドが、多結合化合物形成プロセスを通じてさらに有利な特性を獲得し得ること
に注目することは非常に重要である；すなわち、必ずしもこのような基準に基づ
いてリガンドを除外すべきではない。例えば、ヒトの患者に有効である程には特
定の標的で充分に強力ではないリガンドは、多結合形態で提示される場合、非常
に強力かつ有効となり得る。機構とは無関係の毒性副作用があるために、強力か
つ有効ではあるが有用性がないリガンドは、多結合化合物として上昇した治療指
数（毒性と比べて増加した有効性）を有し得る。短いインビボ半減期を示す化合
物は、多結合化合物としては、長い半減期を有し得る。リガンドの有用性を制限
する物理的特性（例えば、低い溶解度、疎水性、親水性に起因する乏しい生物利
用可能性）は、多結合形態では合理的に調整され得、所望の有用性に一致した物
理的特性を備える化合物を提供する。
【０２０４】 （配向：リガンド結合点および連結化学作用の選択） 各リガンドについて、このリガンドをリンカーに結合するいくつかの点が選択
される。このリガンド／リンカー上で結合のために選択される点は、相補的な反
応性官能基を含有するように官能化される。これにより、複数の相対的配向（重
要な多結合設計パラメーター）でリガンドをそれらのレセプターに提示する効果
をプローブすることが可能となる。結合点を選択する唯一の要件は、これらの点
の少なくとも１個に結合することがそのリガンドの活性を妨げないということで
ある。このような結合点は、利用可能な場合には構造情報によって同定され得る
。例えば、その標的に結合したプロテアーゼインヒビターの共晶構造の検査によ
り、リンカー結合がその酵素：インヒビター相互作用を妨げない１個以上の部位
を同定することが可能である。あるいは、核磁気共鳴によってリガンド／標的結
合を評価すると、リガンド／標的結合には必須ではない部位が同定できる。例え
ば、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号を参照のこと。このような
構造情報が利用可能でないとき、リガンドについての構造と活性との関係（ＳＡ
Ｒ）の利用により、実質的な構造上の変化が可能である位置および可能でない位
置が示唆される。構造情報およびＳＡＲ情報の両方がないとき、ライブラリーは
、単に、複数の異なる配向でのこのリガンドの提示を可能にする複数の結合点に
ついて選択される。このライブラリーの引き続いた評価により、どの位置が結合
に適切であるかが示される。
【０２０５】 この単量体リガンドの活性を無くす結合位置もまた、このような化合物が固有
の活性を無くさない様式で結合された少なくとも１個のリガンドを持っていると
いう条件で、このライブラリー中の候補多結合化合物に有利に含まれ得ることを
強調しておくのは重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連したヘ
テロ二価相互作用に由来する。例えば、その標的レセプターに結合したレセプタ
ーアンタゴニストリガンドを考慮し、次いで、このアンタゴニスト結合部位（こ
れは、このレセプターのうち形式的アンタゴニスト結合部位の一部ではない要素
および／またはレセプターを取り囲むマトリックスの要素（例えば、膜）を含む
）に近接した部位にて第２のリガンドと同じレセプター分子との相互作用を可能
にするリンカーを用いて、同じリガンドの第２のコピーをそのリガンドに結合す
ることにより、このリガンドを改変することを考慮する。この時、この第２のリ
ガンド分子とレセプター／マトリックスとの相互作用に最も有利な配向は、この
形式的アンタゴニスト結合部位にてこのリガンドの活性を無くす位置で、このリ
ンカーとそのリガンドとを結合することにより達成され得る。このことを考慮す
る別の方法は、多結合構造に関連した個々のリガンドのＳＡＲが、しばしば、単
量体形態のこれらの同じリガンドのＳＡＲとは異なることである。
【０２０６】 前述の考察は、異なる結合点（その１個は、この単量体リガンドの結合／活性
を無くし得る）を介して単一リンカーに連結された同じリガンドの２個のコピー
を持つ二量体化合物の二価相互作用に焦点を当てた。二価の利点はまた、共通の
標的または異なる標的に結合する２個の異なるリガンドを持つヘテロ二量体構築
物を用いて達成され得ることもまた理解されるはずである。例えば、５ＨＴ4レ
セプターアンタゴニストおよび膀胱選択性ムスカリンＭ3アンタゴニストは、そ
れらの各々のレセプター部位に対する単量体リガンドの結合親和性を無くさない
結合点を介して、リンカーに連結され得る。この二量体化合物は、５ＨＴ4リガ
ンドとＭ3レセプターのうち形式的Ｍ3アンタゴニスト結合部位に近接した要素と
の間の有利な相互作用、およびＭ3リガンドと５ＨＴ4レセプターのうち形式的５
ＨＴ4アンタゴニスト結合部位に近接した要素との間の有利な相互作用があるこ
とに起因して、両方のレセプターに対して上昇した親和性を達成し得る。それゆ
え、この二量体化合物は、過敏活動性膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄ
ｅｒ）のさらに強力かつ選択的なアンタゴニストであり得、そして尿の切迫尿失
禁に対する優れた治療であり得る。
【０２０７】 一旦、このリガンド結合点が選択されると、これらの点で可能な化学的連結の
型を同定する。最も好ましい化学的連結の型は、容易でかつ一般的に形成される
リガンド（または保護形態のリガンド）の全体的な構造に適合性であって、典型
的な化学的条件および生理学的条件下にて安定かつ本質的に無毒（ｉｎｏｃｕｏ
ｕｓ）であり、そして多数の利用可能なリンカーに適合性であるものである。ア
ミド結合、エーテル、アミン、カルバメート、尿素およびスルホンアミドは、好
ましい連結のほんの数例である。
【０２０８】 （リンカー：価数、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、剛性、物理的
特性および化学的官能基の選択にわたって広がる関連多結合パラメーター） 候補多結合化合物のライブラリーを作製するために使用されるリンカーのライ
ブラリーでは、このリンカーのライブラリーで使用されるリンカーの選択は、以
下の因子を考慮する： （価数） 大部分の例では、このリンカーのライブラリーは、二価リンカーを用いて開始
される。リガンドと、それらの結合部位に対する２個のリガンドの正しい並置と
を選択することにより、このような分子は、生物学的な利点を与えるに充分な値
よりも高い標的結合親和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価
リンカーまたは構築物はまた、代表的には、これらが低分子の所望の生体内分布
特性を保持するような適度のサイズのものである。
【０２０９】 （リンカーの長さ） リンカーは、所定の二価相互作用に好ましい距離を含む、一定範囲のリガンド
間距離にまたがるのを可能にする一定範囲の長さで選択される。いくつかの例で
は、好ましい距離は、標的（代表的には、酵素および可溶性レセプター標的）の
高分解能の構造情報から、かなり正確に概算できる。高分解能の構造情報が利用
可能でない他の例（例えば、７ＴＭ Ｇタンパク質共役レセプター）では、隣接
レセプター上または同じレセプター上の異なる位置のいずれかにある部位間の最
大距離を概算するために、簡単なモデルを利用できる。２個の結合部位が同じ標
的（または複数のサブユニット標的に対する標的サブユニット）上で存在してい
る状況では、好ましいリンカー距離は、２〜２０であり、さらに好ましいリンカ
ー距離は、３〜１２である。２個の結合部位が別個の（例えば、タンパク質）標
的部位上に存在している状況では、好ましいリンカー距離は、２０〜１００であ
り、さらに好ましい距離は、３０〜７０である。
【０２１０】 （リンカーのジオメトリおよび剛性） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよびリンカーの
剛性の組合せは、候補多結合化合物のリガンドが三次元で表示され、それにより
それらの結合部位に提示され得る可能な方法を決定する。リンカーのジオメトリ
および剛性は、名目上、化学的な組成および結合パターンにより決定されるが、
これらは、制御され得、そして多結合アレイでの別の拡張機能（ｓｐａｎｎｉｎ
ｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）として系統的に変えられる。例えば、リンカーのジオメ
トリは、２個のリガンドをベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合す
ることにより、またはシクロヘキサンコアの周りの１，１−位対１，２−位対１
，３−位対１，４−位で、シスもしくはトランス配置に結合することにより、ま
たはエチレン不飽和の点でシスもしくはトランス配置に結合することにより変え
られる。リンカーの剛性は、このリンカーに対して可能な異なるコンホメーショ
ン状態の数および相対エネルギーを制御することにより変えられる。例えば、１
，８−オクチルリンカーで連結された２個のリガンドを持つ二価化合物は、２個
のリガンドがビフェニルリンカーの４，４’位に結合した化合物よりもずっと高
い自由度を有し、従ってこの化合物よりも剛性でない。
【０２１１】 （リンカーの物理的特性） リンカーの物理的特性は、名目上、リンカーの化学的構成および結合パターン
により決定され、リンカーの物理的特性は、リンカーが含まれる候補多結合化合
物の全体的な物理的特性に影響を与える。一定の範囲のリンカー組成は、代表的
には、その候補多結合化合物に一定範囲の物理的特性（疎水性、親水性、両親媒
性、極性、酸性度および塩基性度）を提供するように選択される。リンカーの物
理的特性の特定の選択は、それらが連結するリガンドの物理的特性に関連して行
われ、そして好ましくは、その目標は、有利なＰＫ／ＡＤＭＥ特性を備えた分子
を作製することである。例えば、リンカーは、親水性または疎水性が高すぎてイ
ンビボで容易に吸収および／または分配できないものを回避するように選択され
得る。
【０２１２】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに接続し、そしてこのパラメ
ーターの初期実験に及ぶに充分な範囲の物理的特性を付与するように選んだ化学
的性質と適合するように選択される。
【０２１３】 （組合せ合成） 上で概説したプロセスによってｎ個のリガンド（ｎは、選択される各リガンド
に対する異なる結合点の数の合計により決定される）およびｍ個のリンカーのセ
ットを選択すると、（ｎ！）ｍ個の候補二価多結合化合物のライブラリーが調製
され、これは、特定の標的に対する関連した多結合設計パラメーターに及ぶ。例
えば、全ての可能な組合せで連結された２個のリガンド（一方は、２個の結合点
（Ａ１、Ａ２）を有し、そして他方は、３個の結合点（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有
する）から作製されるアレイは、少なくとも以下の１５個の可能な多結合化合物
の組合せを提供する。
【０２１４】
【化８】 これらの組合せの各々を１０個の異なるリンカーにより連結する場合、１５０
個の候補多結合化合物のライブラリーが得られる。
【０２１５】 このライブラリーの組合せの性質を考えれば、共通の化学的性質は、好ましく
は、これらのリガンド上の反応性官能基をこれらのリンカー上の相補的な反応性
官能基と連結するために使用される。従って、このライブラリーは、効率的な並
行合成法に役立つ。この組合せライブラリーは、当該技術分野で周知の固相化学
的作用を使用でき、ここで、そのリガンドおよび／またはリンカーは、固体支持
体に結合される。あるいは、そして好ましくは、この組合せライブラリーは、溶
液相中で調製される。合成後、候補多結合化合物は、必要に応じて、例えば、ク
ロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）により活性についてアッセイする前に
精製される。
【０２１６】 （生化学法、分析法、薬理学法および計算法によるアレイの分析） どの化合物が多結合特性を持っているかを決定するために、このライブラリー
中の候補多結合化合物の特性および活性を特徴付けるのに、種々の方法が使用さ
れる。種々の溶媒条件下での溶解度およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤ値のような物理
定数が決定され得る。ＮＭＲ分光法および計算法の組合せは、流体媒体中での候
補多結合化合物の低エネルギーコンホメーションを決定するのに、使用される。
このライブラリーのメンバーが所望の標的および他の標的に結合する能力は、種
々の標準方法により決定され、これには、レセプターおよびイオンチャンネル標
的についての放射性リガンド置換アッセイ、および多くの酵素標的についての速
度定数阻害分析が挙げられる。インビトロでの効力（例えば、レセプターのアゴ
ニストおよびアンタゴニストに対する）、イオンチャンネル遮断薬、および抗菌
活性もまた、決定され得る。薬理学的なデータ（経口吸収、裏返った腸透過（ｅ
ｖｅｒｔｅｄ ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメー
ターを含む）および効力のデータは、適切なモデルにおいて決定され得る。この
ようにして、多結合設計パラメーターに重要な、構造と活性との関係が得られ、
これは、次に、将来の研究に向けて使用される。
【０２１７】 このライブラリーのメンバーのうち、本明細書中で定義したような多結合特性
を示すものは、従来の方法により容易に決定され得る。まず、多結合特性を示す
メンバーは、（インビトロおよびインビボの両方で）従来のアッセイを含めた上
記の従来の方法により同定される。
【０２１８】 第二に、多結合特性を示す化合物の構造を確認することは、当該技術分野で認
められた手順によって達成され得る。例えば、このライブラリーの各メンバーは
、適切な情報を用いてコードまたはタグ化され得、それにより、後の時点で、適
切なメンバーの構造の決定が可能になる。例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願
公開第ＷＯ９３／０６１２１号；Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８９：５１８１（１９９２）；Ｇａｌｌｏｐら、米国
特許第５，８４６，８３９号を参照のこと；これらの各々は、その全体が本明細
書中で参考として援用されている。あるいは、関連した多価化合物の構造はまた
、当該技術分野で公知の方法（例えば、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、カナダ特許出願
第２，２４０，３２５号（これは、１９９８年７月１１日に公開された）により
記述された方法）により、可溶性でかつタグ化されていない候補多価化合物ライ
ブラリーから決定され得る。このような方法は、フロンタル（ｆｒｏｎｔａｌ）
アフィニティークロマトグラフィーを質量分光法と結びつけて、候補多結合化合
物の構造およびレセプターに対する相対結合親和性の両方を決定する。
【０２１９】 二量体候補多結合化合物について上で示したプロセスは、もちろん、三量体候
補化合物およびそれらのさらに高次のアナログに拡張され得る。
【０２２０】 （追加アレイの追従合成および分析） 最初のライブラリーの分析によって得られる情報に基づいて、このプロセスの
任意の構成要素には、特定の相対的なリガンド配向、リンカーの長さ、リンカー
のジオメトリなどにより規定された１個以上の有望な多結合「リード」化合物を
確認することである。次いで、これらのリードの辺りで追加ライブラリーが作製
され得、構造と活性との関係に関するさらなる情報が提供される。これらのアレ
イは、代表的には、標的での標的親和性および／または活性（拮抗作用、部分作
動作用など）をさらに最適化しようとして、そして／または物理的特性を変える
ために、リンカー構造にさらに集中した変化を持つ。古典的な医薬化学、生化学
および薬理学のアプローチと共に多結合設計の新規な原理を使用する反復再設計
／分析により、その標的に対しておよび治療剤として生物学的な利点を示す最適
な多結合化合物を調製および確認し得る。
【０２２１】 この手順をさらに作製するために、適切な二価リンカーとしては、例としての
み、以下から誘導したものが挙げられる：ジカルボン酸、ジスルホニルハライド
、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジ
オール、カルボン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物
、イソシアネート、アミンおよびジオールの混合物。各々の場合では、このカル
ボン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネ
ート、アミンおよびジオールの官能基は、このリガンド上の相補的な官能基と反
応されて、共有結合を形成する。このような相補的な官能基は、以下の表で例示
されるように、当該技術分野で周知である：
【０２２２】
【表６】 代表的なリンカーとしては、以下で示すようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定
される以下のリンカーが挙げられる：
【０２２３】
【化９】
【０２２４】
【化１０】
【０２２５】
【化１１】
【０２２６】
【化１２】
【０２２７】
【化１３】
【０２２８】
【化１４】
【０２２９】
【化１５】
【０２３０】
【化１６】
【０２３１】
【化１７】
【０２３２】
【化１８】
【０２３３】
【化１９】
【０２３４】
【化２０】
【０２３５】
【化２１】
【０２３６】
【化２２】
【０２３７】
【化２３】
【０２３８】
【化２４】
【０２３９】
【化２５】
【０２４０】
【化２６】
【０２４１】
【化２７】
【０２４２】
【化２８】
【０２４３】
【化２９】
【０２４４】
【化３０】
【０２４５】
【化３１】
【０２４６】
【化３２】
【０２４７】
【化３３】 本発明で使用するための代表的なリガンドとしては、例として、Ｌ−１〜Ｌ−
２１が挙げられ、ここで：Ｌ−１＝ベラパミル、Ｌ−２＝ジルチアゼム、Ｌ−３
＝ベンジアゼム、Ｌ−４＝クレンチアゼム、Ｌ−５＝ニカルジピン、Ｌ−６＝ニ
フェジピン、Ｌ−７＝ニルバジピン、Ｌ−８＝ニトレンジピン、Ｌ−９＝ニモジ
ピン、Ｌ−１０＝イスラジピン、Ｌ−１１＝ラシジピン、Ｌ−１２＝アムロジピ
ン、Ｌ−１３＝ニソルジピン、Ｌ−１４＝イスラジピン、Ｌ−１５＝ミベフロジ
ル、Ｌ−１６＝アムロジピン、Ｌ−１７＝フェロジピン、Ｌ−１８＝ニモジピン
、Ｌ−１９＝ベプリジル、Ｌ−２０＝ＳＱ３２，９１０、そしてＬ−２１＝ＳＱ
３２，４２８である。
【０２４８】 本発明によるリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組合せとしては、例として
のみ、ホモ二量体およびヘテロ二量体が挙げられ、ここで、第１のリガンドは、
上記Ｌ−１〜Ｌ−２１から選択され、そして第２のリガンドおよびリンカーは、
以下から選択される：
【０２４９】
【表７】 （有用性および試験） 本発明の多結合化合物は、心臓、筋肉およびニューロンを含めた種々の組織内
のカルシウムチャンネルを調整するために使用され得る。これらは、代表的には
、Ｃａ++チャンネルが関与しているかまたはそれにより媒介される哺乳動物の疾
患および状態（例えば、高血圧症、心不整脈、狭心症、脳虚血、鬱血性心不全、
片頭痛、レイノー病、喘息および気管支痙攣、長期の腎虚血に起因する腎障害お
よび急性腎不全、網膜虚血、および痛み）を処置するために使用される。
【０２５０】 本発明の多結合化合物は、周知でかつ信頼性のあるアッセイにおいて試験され
、そしてそれらの活性は、対応する未連結（すなわち、一価）リガンドの活性と
比較される。
【０２５１】 （カルシウムチャンネルに対する結合親和性） この結合親和性は、本質的に、Ｅｌｔｚｅら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２：２３
３〜２４０（１９９０）で記述されているように、放射性リガンド競合置換アッ
セイにより決定される。本発明の化合物が、モルモット骨格筋Ｔ系細管膜のカル
シウム結合部位から（＋）−［3Ｈ］イスラジピンまたは類似の放射性リガンド
を置換する能力は、インビトロで測定される。この結合親和性は、競合曲線から
計算され、一価リガンドおよび／または一価リンカー−リガンド結合体の結合親
和性と比較される。
【０２５２】 （Ｃａ++チャンネル活性） チャンネル活性に対する本発明の化合物の効果は、Ｂｅｚｐｒｏｚｖａｎｎｙ
およびＴｓｉｅｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：５４０〜５４９（
１９９５）で記述のように、種々の型の電位依存性Ｃａ++チャンネルを発現する
、電圧を固定したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞にて全細胞Ｂａ++電流を測定すること
により決定される。
【０２５３】 （抗血管収縮神経活性） 抗血管収縮神経活性は、カルシウムの存在下にてＫＣｌ中で収縮したウサギの
胸大動脈片にて５０％の血管緊張低下を生じるのに必要な化合物濃度として、Ｂ
ｒｉｔｔａｉｎら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｔ ２８：３２５（１９８５）で記
述されているように決定される。あるいは、モルモットのランゲンドルフ心臓調
製物にて、トロンボキサン模倣物（Ｕ−４６６１９、すなわち、９，１１−メタ
ノエポキシ−ＰＧＨ2）により誘導された冠状血管収縮を阻害するのに必要な化
合物濃度は、Ｅｌｔｚｅら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２：２３３〜２４０（１９９
０）で記述のように、測定される。
【０２５４】 （抗高血圧活性） 抗高血圧活性は、平均動脈血圧の測定により、自然発症した高血圧の雄性ラッ
トにおいて決定される（Ｒｏｖｎｙａｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：３２
５４〜３２６３（１９９２））。
【０２５５】 （組織選択性） 心筋と比較した血管平滑筋に対する選択性は、単離したモルモットの心臓にお
いて冠状動脈血流の５０％の上昇を生じる多結合化合物濃度と、心筋収縮性を阻
害するのに必要な多結合化合物濃度とを比較することにより評価され得る。例え
ば、Ｏｓｔｅｒｒｉｅｄｅｒ，Ｗ．およびＨｏｌｃｋ，Ｍ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３：７５４−９（１９８９）；およびＣｒ
ｅｍｅｒｓら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６９２
〜６９６（１９９７）を参照のこと。
【０２５６】 （薬学的処方物） 薬剤として使用される場合、式Ｉの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投
与される。従って、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する：活性成
分として上記式Ｉの１種以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および
１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤、浸透促進剤、可溶化
剤およびアジュバント。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤（例えば
、他の降圧剤、利尿薬など）と組み合わせて、投与され得る。このような組成物
は、製薬技術分野で周知の様式において調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８
５）および「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄ
ｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄ
ｅｓ編）を参照のこと）。
【０２５７】 式Ｉの化合物は、類似の有用性を有する薬剤の受け入れられる投与態様のいず
れか（例えば、経口経路、非経口経路、直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路または
経皮経路）により投与され得る。最も適切な経路は、処置される状態の性質およ
び重症度に依存する。経口投与は、本発明の化合物に好ましい経路である。本発
明の組成物を製造する際に、その活性成分は、通常、賦形剤により希釈されるか
、またはカプセル、小容器（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形状であり得
るようなキャリア内に閉じこめられる。この賦形剤は、希釈剤として供されると
き、固形状物質、半固形状物質または液体状物質であり得、これは、この活性成
分に対して、ビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。それゆえ、これら
の組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小容器、カシェ剤、エリキシル剤、
懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固形状媒体としてまたは液状
媒体中で）、軟膏（これは、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）
、軟質および硬質のゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射可能溶液、および無菌包
装粉剤の形態であり得る。この活性薬剤の薬学的に受容可能な塩は、合成有機化
学の当業者に公知の、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈにより、Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ
−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）で記述されている標準的な手順を使用
して調製され得る。
【０２５８】 適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセ
ルロースが挙げられる。これらの処方物は、さらに、以下を含有し得る：滑沢剤
（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤お
よび懸濁剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息
香酸プロピル）；甘味剤；および矯味矯臭剤。
【０２５９】 本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を使用することにより、患者に
投与した後にその活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を与えるように
処方され得る。経口投与用の制御放出薬物送達系としては、浸透圧ポンプ系およ
び溶解系（これは、重合体被覆レザーバまたは薬物−重合体マトリックス処方物
を含む）が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；
第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４
５号で示されている。本発明の方法で使用するのに好ましい別の処方物は、経皮
送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、制御した量
で本発明の化合物を連続注入または不連続注入するために使用され得る。薬学的
薬剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野で周知であ
る。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および
第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続
的、拍動性または応需型の送達のために構築され得る。
【０２６０】 これらの組成物は、好ましくは、単位投薬量形態で処方される。「単位投薬量
形態」との用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単一投薬量として適
切な物理的に別個の単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計
算された所定量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤と共に含有する、単位（例え
ば、錠剤、カプセル剤、アンプル）をいう。この活性化合物は、広い投薬量範囲
にわたって有効であり、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。好まし
くは、経口投与には、各投薬量単位は、１〜２５０ｍｇの式Ｉの化合物を含有し
、そして非経口投与には、好ましくは、０．１〜６０ｍｇの式Ｉの化合物または
その薬学的に受容可能な塩を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は
、関連した状況（これには、処置される状態、選択される投与経路、投与される
実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患
者の症状の重症度などが含まれる）を考慮して、医師により決定されることが理
解される。
【０２６１】 錠剤のような固形組成物を調製するためには、その主要な活性成分は、薬学的
賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質混合物を含有する固形状の予備処方
組成物を形成する。これらの処方前組成物を均質という場合、この組成物が同等
に有効な単位投薬量形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に細分
され得るように、この活性成分がこの組成物全体に一様に分散されていることを
意味する。
【０２６２】 本発明の錠剤または丸剤は、被覆され得るか、またはそうでなければ、配合さ
れて、長期作用という利点を与える投薬形態をとり得る。例えば、この錠剤また
は丸剤は、内部投薬量成分および外部投薬量成分を含有し得、後者は、前者の上
を覆った膜の形態である。これらの２種の成分は、胃内での崩壊に抵抗するよう
に作用し、その内部成分が無傷のまま十二指腸に通るかまたは放出が遅延される
のを可能にする腸溶性層により分離され得る。このような腸溶性層または被覆に
は、種々の材料が使用でき、このような材料としては、多数の重合性酸、および
重合性酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料と
の混合物が挙げられる。
【０２６３】 本発明の新規組成物が経口投与用にまたは注射により組み込まれ得る液体形態
としては、水溶液、適切に風味を添えたシロップ、水性または油性の懸濁物、お
よび食用油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油
）で風味を添えた乳濁物、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルが
挙げられる。
【０２６４】 吸入またはガス注入用の組成物としては、薬学的に受容可能な、水性溶媒もし
くは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げ
られる。この液体状または固形状の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容
可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全
身効果のために、経口経路または鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学
的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧され得
る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧
デバイスは、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に装着され得る。
溶液、懸濁液または粉末の組成物は、この処方物を適切な様式で送達するデバイ
スから、好ましくは経口的または鼻腔的に投与され得る。
【０２６５】 以下の処方物実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０２６６】 （処方物実施例１） 以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
【０２６７】
【表８】 上記成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０２６８】 （処方物実施例２） 以下の成分を用いて、錠剤処方物を調製する：
【０２６９】
【表９】 これらの成分を混合し、そして圧縮して、各々２４０ｍｇの重さである錠剤を
形成する。
【０２７０】 （処方物実施例３） 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する：
【０２７１】
【表１０】 この活性成分をこのラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器
具に添加する。
【０２７２】 （処方物実施例４） 各々活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を以下のようにして調製する：
【０２７３】
【表１１】 この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通し、そして徹底的に混合する。得られる粉末に、ポリビニルピロリドン
の溶液を混合し、これを次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのよう
にして生成される顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通す。次いで、これらの顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるい
に予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを顆粒に添加し、混合後、打錠機で圧縮して、各々１２０ｍｇの重
さである錠剤を得る。
【０２７４】 （処方物実施例５） 各々４０ｍｇの薬剤を含有するカプセル剤を以下のようにして作製する：
【０２７５】
【表１２】 この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして硬質ゼラチンカプセルに１５０ｍｇの
量で充填する。
【０２７６】 （処方物実施例６） 各々２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下のようにして作製する：
【０２７７】
【表１３】 この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして必要な最
小の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混
合物を、２．０ｇの呼び容量の坐剤金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２７８】 （処方物実施例７） ５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの薬剤を各々含有する懸濁剤を、以下のよう
にして作製する：
【０２７９】
【表１４】 この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、この微結晶セルロースおよびカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの予め作製した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリ
ウム、矯味矯臭剤および着色剤を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら
添加する。次いで、必要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
【０２８０】 （処方物実施例８）
【０２８１】
【表１５】 この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして４２５．０ｍｇの量で、硬質ゼラチン
カプセルに充填する。
【０２８２】 （処方物実施例９） 皮下処方物を以下のようにして調製し得る：
【０２８３】
【表１６】 頻繁に、直接的または間接的のいずれかで、この薬学的組成物を脳に導入する
のが望ましいかまたは必要である。直接的な技術は、通常、薬剤送達カテーテル
を宿主の脳室系に配置して血液−脳関門をバイパスすることを包含する。生物学
的因子を身体の特定の解剖学的領域に輸送するのに使用されるこのような移植可
能な送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号に記述されており、この
特許は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２８４】 間接的な技術（これは、一般に好ましい）は、通常、この組成物を処方して、
親水性薬物の脂質溶解性薬物への転換による薬剤の潜伏化（ｌａｔｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ）を提供することを含む。潜伏化は、一般に、この薬物上に存在している
ヒドロキシ基、カルボニル基、スルフェート基および第一級アミン基をブロック
して、この薬物をさらに脂質溶解性にし、そして血液−脳関門を越える輸送を受
けやすくすることにより達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液−脳
関門を一時的に開くことができる高張性溶液の動脈内注入により、高められ得る
。
【０２８５】 （合成実施例） （実施例１） （図４を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬが
その側鎖アミンを介してリンカーＸに連結されたアムロジピン部分である）の調
製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−アムロジピン［構造９、ここで、ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8はメチルであり；Ｒ7はエチルであり；Ｒ9 は２−Ｃｌであり；そしてＲ10はＨである］（２ｍｍｏｌ）、リンカー分子であ
る１，６−ジブロモヘキサン（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて、攪拌しそして
温める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が完了したときに、この
溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチレン
で抽出する。その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって
精製することにより、所望化合物を得る。
【０２８６】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造１１、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０２８７】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−アムロジピンを構造９の他のリガン
ドで置き換えることにより、および／または１，６−ジブロモヘキサンを他のリ
ンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０２８８】 （方法Ｂ） アムロジピン［構造９、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチル
であり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈであ
る］（２ｍｍｏｌ）、リンカー分子である１，６−ジブロモヘキサン（１ｍｍｏ
ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液
を、不活性雰囲気下にて、攪拌し、そして温める。この反応の進行をｔｌｃで追
跡し、そして反応が完了したときに、この溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注
ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物溶液を、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る
。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合
物（構造１１、ここで、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり
；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０２８９】 類似の様式で、上記実施例のアムロジピンを構造９の他のリガンドで置き換え
ることにより、および／または１，６−ジブロモヘキサンを他のリンカー分子で
置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０２９０】 （実施例２） （図４を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、アミド結合によってその側鎖アミンを介してリンカーＸに連結されたアムロジ
ピン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−アムロジピン［構造９、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであ
り；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）、リン
カー分子である３，６−ジオキサオクタンジオン酸（１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）溶液を、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラス
コ中で、アルゴン下にて調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（固形物、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、
そして反応が起こった後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を添加し、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機
層を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4
）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨ
ＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物を得る。
【０２９１】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造１４、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０２９２】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−アムロジピンを構造９の他のリガン
ドで置き換えることにより、および／または３，６−ジオキサオクタンジオン酸
を他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０２９３】 （方法Ｂ） アムロジピン［構造９、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチル
であり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈであ
る］（２ｍｍｏｌ）、リンカー分子である３，６−ジオキサオクタンジオン酸（
１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグネチックスターラーおよび乾
燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン下にて調製する。この溶液に、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応
の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった後、この反応溶液を水中でクエ
ンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そしてこの水性混合物を塩化メチ
レンで抽出する。その有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を
得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望の式Ｉ
の化合物（構造１４、ここで、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチル
であり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０２９４】 類似の様式で、上記実施例のアムロジピンを構造９の他のリガンドで置き換え
ることにより、および／または３，６−ジオキサオクタンジオン酸を他のリンカ
ー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０２９５】 （実施例３） （図４を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、尿素結合によってその側鎖アミンを介してリンカーＸに連結されたアムロジピ
ン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） リンカー分子１，４−ジイソシアナトブタン（１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５
ｍＬ）溶液（これは、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）を含有する）を、不活性雰囲気下
にて氷水浴中で攪拌し、そして冷却する。これに、Ｎ−ＢＯＣ−アムロジピン［
構造９、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6
およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；
そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下す
る。添加が完了した後、この冷却浴を取り除き、この反応溶液を室温まで温める
。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こったときに、この反応溶
液を冷５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチする。層を分離し、そしてその有機
層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｈ2Ｏで洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰ
ＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物を得る。
【０２９６】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造１６、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０２９７】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−アムロジピンを構造９の他のリガン
ドで置き換えることにより、および／または１，４−ジイソシアナトブタンを他
のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０２９８】 （方法Ｂ） リンカー分子である１，４−ジイソシアナトブタン（１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（５ｍＬ）溶液（これは、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）を含有する）を、不活性雰
囲気下にて、氷水浴中で、攪拌し、そして冷却する。これに、アムロジピン［構
造９、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エ
チルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ
）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下する。添加が完了した後、この冷却浴を取
り除き、この反応溶液を室温まで温める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そ
して反応が起こったとき、この反応溶液を冷５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液でクエンチ
する。層を分離し、そしてその有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し
、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成
物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望の
式Ｉの化合物（構造１６、ここで、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エ
チルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０２９９】 類似の様式で、上記実施例のアムロジピンを構造９の他のリガンドで置き換え
ることにより、および／または１，４−ジイソシアナトブタンを他のリンカー分
子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３００】 （実施例４） （図４を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、スルホンアミド結合によってその側鎖アミンを介してリンカーＸに連結された
アムロジピン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） リンカー分子であるベンゼン−１，４−ビス−スルホニルクロライド（１ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液（これは、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）を含有す
る）を、不活性雰囲気下にて、氷水浴中で攪拌し、そして冷却する。これに、Ｎ
−ＢＯＣ−アムロジピン［構造９、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；
Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ 2 （５ｍＬ）溶液を滴下する。添加が完了した後、この冷却浴を取り除き、そし
てこの反応溶液を室温まで温める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反
応が起こったとき、この反応溶液を冷５％ Ｎａ2ＣＯ3水中でクエンチする。層
を分離し、そしてその有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮してその粗生成物を得る。
この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物を得る
。
【０３０１】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造１８、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３０２】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−アムロジピンを構造９の他のリガン
ドで置き換えることにより、および／またはベンゼン−１，４−ビススルホニル
クロライドを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調
製する。
【０３０３】 （方法Ｂ） リンカー分子であるベンゼン−１，４−ビススルホニルクロライド（１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液（これは、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）を含有する
）を、不活性雰囲気下にて、氷水浴中で攪拌し、そして冷却する。これに、アム
ロジピン［構造９、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり
；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（
２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下する。添加が完了した後、この
冷却浴を取り除き、そしてこの反応溶液を室温まで温める。この反応の進行をｔ
ｌｃで追跡し、そして反応が起こったとき、この反応溶液を冷５％ Ｎａ2ＣＯ3 水溶液中でクエンチする。層を分離し、そしてその有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で
洗浄し、水で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃
縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製する
ことにより、所望の式Ｉの化合物（構造１８、ここで、Ｒ6およびＲ8は、メチル
であり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈであ
る）を得る。
【０３０４】 類似の様式で、上記実施例のアムロジピンを構造９の他のリガンドで置き換え
ることにより、および／またはベンゼン−１，４−ビススルホニルクロライドを
他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３０５】 （実施例５） （図５を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、エーテル結合によってその２−ヒドロキシメチル基を介してリンカーＸに連結
された１，４−ジヒドロピリジン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） 不活性雰囲気下にて攪拌し、そして乾燥チューブを用いて、この雰囲気から保
護した、水素化ナトリウム（３．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）の混
合物に、リンカー分子である１，４−ジヒドロキシメチルベンゼン（１ｍｍｏｌ
）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。これに、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒ
ドロピリジン［構造２５、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２
−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ
）溶液を添加する。溶液を添加し、そして得られる混合物を室温で攪拌する。こ
の反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が完了したとき、この溶液を５％
ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチレンで抽出する。
その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製すること
により、所望化合物を得る。
【０３０６】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造２２、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３０７】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジンを構造２
１の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１，４−ジヒドロキ
シメチルベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合
物を調製する。
【０３０８】 （方法Ｂ） （工程１） 不活性雰囲気下にて攪拌し、そして乾燥チューブを用いて、この雰囲気から保
護した、水素化ナトリウム（３．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）の混
合物に、リンカー分子である１，４−ジヒドロキシメチルベンゼン（１ｍｍｏｌ
）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。これに、１，４−ジヒドロピリジン
［構造２５、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7
は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。溶液を添加し、そして得られ
る混合物を室温で攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が完
了したとき、この溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその水性混合
物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造２２、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３０９】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造２５の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または１，４−ジヒドロキシメチルベン
ゼンを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する
。
【０３１０】 （実施例６） （図５を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、エステル結合によってその２−ヒドロキシメチル基を介してリンカーＸに連結
された１，４−ジヒドロピリジン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造２１、ここで、ＰＧは、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7
は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍ
ｍｏｌ）、リンカー分子であるベンゼン−１，４−ビス酢酸（１ｍｍｏｌ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マ
グネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン下に
て調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった
後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、こ
の水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗
浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で
濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製す
ることにより、所望化合物を得る。
【０３１１】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造２３、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３１２】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジンを構造２
１の他のリガンドで置き換えることにより、および／またはベンゼン−１，４−
ビス酢酸を他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製
する。
【０３１３】 （方法Ｂ） １，４−ジヒドロピリジン［構造２１、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およ
びＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そし
てＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）、リンカー分子であるベンゼン−１，４−
ビス酢酸（１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えた
フラスコ中で、アルゴン下にて調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（固形物、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追
跡し、そして反応が起こった後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナ
トリウム水溶液を添加し、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。そ
の有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物
をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造２３、
ここで、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃ
ｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３１４】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造２１の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／またはベンゼン−１，４−ビス酢酸を他
のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３１５】 （実施例７） （図５を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、カルバメート結合によってその２−ヒドロキシメチル基を介してリンカーＸに
連結された１，４−ジヒドロピリジン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） リンカー分子であるトランス−１，４−シクロヘキシルイソシアネート（１ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液（これは、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）を含有
する）を、不活性雰囲気下にて、氷水浴中で攪拌し、そして冷却する。これに、
Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造２１、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は
、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下する。添加が完了した後、この冷却浴
を取り除き、そしてこの反応溶液を室温まで温める。この反応の進行をｔｌｃで
追跡し、そして反応が起こったとき、この反応溶液を冷５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液
中でクエンチする。層を分離し、そしてその有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し
、水で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して
、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することに
より、所望化合物を得る。
【０３１６】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造２４、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３１７】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジンを構造２
１の他のリガンドで置き換えることにより、および／またはトランス−１，４−
シクロヘキシルイソシアネートを他のリンカー分子で置き換えることにより、式
Ｉの他の化合物を調製する。
【０３１８】 （方法Ｂ） リンカー分子であるトランス−１，４−シクロヘキシルイソシアネート（１ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液（これは、Ｅｔ3Ｎ（０．２ｍＬ）を含有
する）を、不活性雰囲気下にて、氷水浴中で攪拌し、そして冷却する。これに、
１，４−ジヒドロピリジン［構造２１、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6および
Ｒ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そして
Ｒ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下する。添
加が完了した後、この冷却浴を取り除き、そしてこの反応溶液を室温まで温める
。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こったとき、この反応溶液
を冷５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチする。層を分離し、そしてその有機層
をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの
使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造２４、ここで、Ｒ6
およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；
そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３１９】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造２１の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／またはトランス−１，４−シクロヘキシ
ルイソシアネートを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合
物を調製する。
【０３２０】 （実施例８） （図８を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、エステル結合によってその３−カルボキシ基を介してリンカーＸに連結された
１，４−ジヒドロピリジン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造３６、ここで、ＰＧは、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり
；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）、リンカ
ー分子である１，４−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（１ｍｍｏｌ）および
４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグ
ネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン下にて
調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．２ｍｍ
ｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった後
、この反応溶液を水中でクエンチし、そして炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し
、この水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で
洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製
することにより、所望化合物を得る。
【０３２１】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造３７、ここで、
Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、
Ｈである）を得る。
【０３２２】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジンを構造３
６の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１，４−ビス（ヒド
ロキシメチル）ベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他
の化合物を調製する。
【０３２３】 （方法Ｂ） ジヒドロピリジン［構造３６、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ 8 は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍ
ｍｏｌ）、リンカー分子である１，４−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（１
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で
、アルゴン下にて調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固
形物、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして
反応が起こった後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶
液を添加し、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層をＮ
ａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの
使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造３７、ここで、Ｒ2
、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈ
である）を得る。
【０３２４】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造３６の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または１，４−ビス（ヒドロキシメチル
）ベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調
製する。
【０３２５】 （実施例９） （図８を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、アミド結合によってその３−カルボキシル基を介してリンカーＸに連結された
１，４−ジヒドロピリジン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造３６、ここで、ＰＧは、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり
；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍｍｏｌ）、リンカ
ー分子である１，５−ジアミノペンタン（１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグネチックスターラ
ーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン下にて調製する。この溶
液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．２ｍｍｏｌ）を添加する
。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった後、この反応溶液を
水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そしてこの水性混合物
を塩化メチレンで抽出する。その有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ 2 Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その
粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、
所望化合物を得る。
【０３２６】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造３７ａ、ここで
、Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は
、Ｈである）を得る。
【０３２７】 類似の様式で、上記実施例のＮ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジンを構造３
６の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１，５−ジアミノペ
ンタンを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製す
る。
【０３２８】 （方法Ｂ） ジヒドロピリジン［構造３６、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ 8 は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（２ｍ
ｍｏｌ）、リンカー分子である１，５−ジアミノペンタン（１ｍｍｏｌ）および
４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグ
ネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン下にて
調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．２ｍｍ
ｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった後
、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そし
てこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で
洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製
することにより、所望の式Ｉの化合物（構造３７ａ、ここで、Ｒ2、Ｒ6およびＲ 8 は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る
。
【０３２９】 類似の様式で、上記実施例のジヒドロピリジンを構造３６の他のリガンドで置
き換えることにより、および／または１，５−ジアミノペンタンを他のリンカー
分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３３０】 （実施例１０） （図１０を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、そのアミド基の窒素を介してリンカーＸに連結されたベンゾチアゼピン部分で
ある）の調製） ＮａＨ（２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で、調製する。これに、
まず、ベンゾチアゼピン（構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、
Ｍｅであり；そしてＲ14は、Ｈである）（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液
を添加し、次いで、リンカー分子である１，８−ジブロモオクタン（１ｍｍｏｌ
）を添加する。得られる混合物を攪拌し、この反応の過程を薄層クロマトグラフ
ィーで追跡する。反応が起こった後、この反応溶液を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液
中でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成
物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物（構造４２
、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、Ｍｅであり；そしてＲ14は、Ｈであ
る）を得る。
【０３３１】 類似の様式で、上記実施例のベンゾチアゼピンを構造４１の他のリガンドで置
き換えることにより、および／または１，８−ジブロモオクタンを他のリンカー
分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３３２】 （実施例１１） （図１０を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは、２であり、ｑは、１であり、そしてリガンド
Ｌは、その３−ヒドロキシル基を介してリンカーＸに連結されたベンゾチアゼピ
ン部分である）の調製） （工程１） ベンゾチアゼピン（構造４３、ここで、ＰＧ＝Ａｃであり；Ｒ11は、２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ13は、メチルであり；そしてＲ14は、
Ｈである）（１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、炭酸カリウムと共に
攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起こった後、この混合
物を濾過して、固形物を除去し、その濾液を濃縮して、その粗生成物を得る。こ
の粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造４
４）を得る。
【０３３３】 （工程２） リンカー分子であるベンゼン−１，４−ビスアセチルクロライド（２ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン溶液を、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えた
フラスコ中にあるベンゾチアゼピン［構造４４、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ13は、メチルであり；そしてＲ14は、Ｈで
ある］（２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）
溶液（これは、氷水浴中で冷却されている）にゆっくりと添加する。この反応の
過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応溶液を
水中でクエンチし、その水性混合物を酢酸エチルで抽出する。その有機層をＮａ 2 ＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用に
よって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造４５、ここで、Ｒ11は、２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ13は、メチルであり；そしてＲ 14 は、Ｈである］を得る。
【０３３４】 類似の様式で、上記実施例のベンゾチアゼピンを構造４４の他のリガンドで置
き換えることにより、および／またはベンゼン−１，４−ビスアセチルクロライ
ドを他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３３５】 （実施例１２） （図１０を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは、２であり、ｑは、１であり、そしてリガンド
Ｌは、そのフェノール基の酸素を介してリンカーＸに連結されたベンゾチアゼピ
ン部分である）の調製） （工程１） ベンゾチアゼピン［構造７７、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］（２ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて攪拌し、そして−
７８℃まで冷却する。ＢＢｒ3（５ｍｍｏｌ）を添加し、そして冷却浴を取り除
くときに攪拌を継続し、この反応溶液の温度を室温まで上げる。この反応の過程
を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応溶液を塩化
メチレンで希釈し、そして冷Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そして半飽和ブライン
で洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃
縮して、粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製すること
により、所望化合物［構造７８、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３３６】 （工程２） ベンゾチアゼピン［構造７８、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］（２ｍｍ
ｏｌ）およびリンカー分子である１，４−ビスヨードメチルベンゼン（１ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（５ｍＬ）（これは、Ｋ2ＣＯ3を含有する）溶液を、不活性雰囲
気下にて、還流温度で攪拌し、そして加熱する。この反応の過程を薄層クロマト
グラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応溶液を酢酸エチルで希釈し
、水で洗浄し、そしてＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生
成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造７
９、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、
ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３３７】 類似の様式で、上記実施例のベンゾチアゼピンを構造７８の他のリガンドで置
き換えることにより、および／または１，４−ジヨードメチルベンゼンを他のリ
ンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３３８】 （実施例１３） （図１１を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そしてリガンドＬは
、そのアミン基の窒素を介してリンカーＸに連結されたベラパミル部分である）
の調製） Ｎ−デスメチル−ベラパミル（構造８２）（２ｍｍｏｌ）、リンカー分子であ
る１，４−ジヨードブタン（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（
０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて、攪拌しそして温
める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、この反応が完了したとき、この溶液を
５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、その水性混合物を塩化メチレンで抽出する。
その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製すること
により、式Ｉの所望化合物（構造８３）を得る。
【０３３９】 （実施例１４） （図１１を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは、２であり、ｑは、１であり、そしてリガンド
Ｌは、酸素原子を介してリンカーＸに連結されたベラパミル部分である）の調製
） Ｏ−デスメチル−ベラパミル（構造８５）（２ｍｍｏｌ）およびリンカー分子
である１，２−ビス−（２−ヨードエトキシ）エタン（１ｍｍｏｌ）のアセトン
（５ｍＬ）（これは、Ｋ2ＣＯ3を含有する）溶液を、不活性雰囲気下にて、還流
温度で攪拌し、そして加熱する。この反応の過程を薄層クロマトグラフィーで追
跡する。反応が起こった後、この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗
浄し、そしてＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨ
ＰＬＣの使用によって精製することにより、所望の式Ｉの化合物（構造８６）を
得る。
【０３４０】 （実施例１５） （図１６を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そして第１のリガン
ドＬ1は、その３−カルボキシル基を介してリンカーＸに連結された１，４−ジ
ヒドロピリジン部分であり、そして第２のリガンドＬ2は、そのフェノール環の
ヒドロキシル官能基を介して、リンカーＸに連結されたベンゾチオアゼピン部分
である）の調製） （方法Ａ） （工程１） ベンゾチアゼピン［構造７８、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである（図１３を
参照のこと）］（１ｍｍｏｌ）およびリンカー分子である１−ヨードメチル−４
−ベンジルオキシベンゼン（１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）（これは、Ｋ2
ＣＯ3を含有する）溶液を、不活性雰囲気下にて、還流温度で攪拌し、そして加
熱する。この反応の過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった
後、この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そしてＮａ2ＣＯ3 水溶液で洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧
下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精
製することにより、所望化合物を得る。
【０３４１】 （工程２） 上記反応で得られる化合物のメタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶
液に、ギ酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ
（５０ｍｇ）を添加する。この混合物を室温で攪拌し、そしてこの反応の進行を
ｔｌｃでモニターする。この反応が完了した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾
過し、その濾過パッドをＥｔＯＡｃでリンスし、合わせた有機層をＮａＨＣＯ3
水溶液および半飽和ブラインで連続的に洗浄し、次いで、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製
することにより、所望化合物［（図１３および図１６を参照のこと）構造５２、
ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡ
ｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３４２】 （工程３） Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン（構造３６、ここで、ＰＧは、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ2は、２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）
エトキシメチルであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであ
り；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）、上記反応で得られる化合物［構
造５２、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12 は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグネチックス
ターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン下にて調製する。
この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．２ｍｍｏｌ）を添
加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった後、この反応
溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そしてこの水性
混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、
そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製すること
により、所望化合物を得る。
【０３４３】 （工程４） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造６８、ここで、
Ｒ2は、（２−アミノ）エトキシメチルであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり
；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；Ｒ11は、２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３４４】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造３６の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造５２の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ヨードメ
チル−４−ベンジルオキシベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることにより
、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３４５】 （方法Ｂ） （工程１） ジヒドロピリジン（構造３６、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ2は、２−（Ｎ
−ＢＯＣ−アミノ）エトキシメチルであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ 9 は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）、上記反応で
得られる化合物［構造５２、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液
を、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴ
ン下にて調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２
．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起
こった後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加
し、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層を、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用に
よって精製することにより、所望化合物を得る。
【０３４６】 （工程２） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、所望の式Ｉの化合物［構造６８、ここで
、Ｒ2は、（２−アミノ）エトキシメチルであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであ
り；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；Ｒ11は、２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３４７】 （実施例１６） （図１６を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そして第１のリガン
ドＬ1は、その２−ヒドロキシメチル基を介してリンカーＸに連結された１，４
−ジヒドロピリジン部分であり、そして第２のリガンドＬ2は、そのフェノール
環のヒドロキシル官能基を介してＸに連結されたベンゾチオアゼピン部分である
）の調製） （方法Ａ） （工程１） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、ま
ず、リンカー分子である１−ヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシベンゼン（
１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、そして得られる混合物を１
時間攪拌する。次いで、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［（図１２を参
照のこと）構造２１、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）
であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃ
ｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶
液を添加する。得られる混合物を攪拌し、そしてこの反応の過程を薄層クロマト
グラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶
液中でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出する。その有機層を、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生
成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物を得る。
【０３４８】 （工程２） 上記反応で得られる化合物のメタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶
液に、ギ酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ
（５０ｍｇ）を添加する。この混合物を、室温で攪拌し、この反応の進行をｔｌ
ｃでモニターする。この反応が完了した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し
、その濾過パッドをＥｔＯＡｃでリンスし、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3水
溶液および半飽和ブラインで連続的に洗浄し、次いで濾過し、そして減圧下で濃
縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製する
ことにより、所望化合物［（図１２および図１６を参照のこと）構造４７、ここ
で、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、
メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、
Ｈである］を得る。
【０３４９】 （工程３） トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温
で注射器によってジエチルアゾジカルボキシレート（１ｍｍｏｌ）を滴下する。
これに、上記反応で得られる化合物（構造４７、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エ
チルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ
）およびベンゾチアゼピン［構造７８、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］（
１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加する。得られる溶液を室温で攪拌し
、そしてこの反応の進行をｔｌｃで追跡する。反応が起こった後、減圧下にてエ
バポレーションにより溶媒を除去し、そしてその残渣をＨＰＬＣで精製して、所
望化合物を得る。
【０３５０】 （工程４） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造６９、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ルであり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３５１】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造４７の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造７８の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ブロモメ
チル−４−ベンジルオキシベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることにより
、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３５２】 （方法Ｂ） （工程１） ＮａＨ（２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、ま
ず、リンカー分子である１−ヒドロキシメチル−４−ベンジルオキシベンゼン（
１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、そして得られる混合物を１
時間攪拌する。次いで、１，４−ジヒドロピリジン［（図１２を参照のこと）構
造２１、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、
エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。得られる混合物を攪拌し、この反
応の過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応を
冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出する。そ
の有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗
生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所
望化合物を得る。
【０３５３】 （工程２） 上記反応で得られる化合物のメタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶
液に、ギ酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ
（５０ｍｇ）を添加する。この混合物を室温で攪拌し、そしてこの反応の進行を
ｔｌｃでモニターする。この反応が完了した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾
過し、その濾過パッドをＥｔＯＡｃでリンスし、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ 3 水溶液および半飽和ブラインで連続的に洗浄し、次いで、濾過し、そして減圧
下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精
製することにより、所望化合物［（図１２および図１６を参照のこと）構造４７
、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチル
であり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］を得る。
【０３５４】 （工程３） トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温
で注射器によってジエチルアゾジカルボキシレート（１ｍｍｏｌ）を滴下する。
これに、上記反応で得られる化合物（構造４７、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ 6 およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；
そしてＲ10は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）およびベンゾチアゼピン［構造７８、
ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡ
ｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を
添加する。得られる溶液を室温で攪拌し、そしてこの反応の進行をｔｌｃで追跡
する。反応が起こった後、減圧下にてエバポレーションにより溶媒を除去し、そ
してその残渣をＨＰＬＣで精製して、式Ｉの所望化合物［構造６９、ここで、Ｒ 6 およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；
Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
であり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３５５】 （実施例１７） （図１６を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そして第１のリガン
ドＬ1は、その２−アミノメチル基を介してリンカーＸに連結された１，４−ジ
ヒドロピリジン部分であり、そして第２のリガンドＬ2は、そのチオアゼピン環
のアミド窒素を介してリンカーＸに連結されたベンゾチオアゼピン部分である）
の調製） （方法Ａ） （工程１） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、ま
ず、ベンゾチアゼピン（図１３を参照、構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであ
り；Ｒ13は、メチルであり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、続いて、リンカー分子である１−ブロモメチル−
４−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル）アミノベンゼン（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（
１ｍＬ）溶液を添加する。得られる混合物を攪拌し、そしてこの反応の過程を薄
層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応を冷たい希Ｎａ 2 ＣＯ3水溶液中でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出する。その有機層を、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る
。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物を得
る。
【０３５６】 （工程２） 上記反応で得られる化合物のメタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶
液に、ギ酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ−Ｃ
（５０ｍｇ）を添加する。この混合物を、室温で攪拌し、この反応の進行をｔｌ
ｃでモニターする。この反応が完了した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し
、その濾過パッドをＥｔＯＡｃでリンスし、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3水
溶液および半飽和ブラインで連続的に洗浄し、次いで、濾過し、そして減圧下で
濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製す
ることにより、所望化合物［（図１３および図１６を参照のこと）構造５５、こ
こで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチルであり；そしてＲ14は、Ｈである
］を得る。
【０３５７】 （工程３） 上記反応からの化合物（構造５５、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、
メチルであり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−１
，４−ジヒドロピリジン［構造２５（Ａｌｋｅｒ，Ｄ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ａ．
Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，１４７９〜１４８２
）、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およ
びＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そし
てＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．
２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて攪拌し、そして温める
。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そしてこの反応が完了したとき、この溶液
を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチレンで抽
出する。その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下
で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製
することにより、所望化合物を得る。
【０３５８】 （工程４） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造７０、ここで、
Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり
；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ13は、メチル
である］を得る。
【０３５９】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造２５の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造５５の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ブロモメ
チル−４−（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチル）アミノベンゼン［本実施例の工程（１）
における］を他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調
製する。
【０３６０】 （方法Ｂ） 上記反応からの化合物（構造５５、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、
メチルであり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）および１，４−ジヒド
ロピリジン［構造２５（Ａｌｋｅｒ，Ｄ．；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ａ．Ｇ．Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，１４７９〜１４８２）、ここで、
ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9 は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下
にて攪拌し、そして温める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そしてこの反応
が完了したとき、この溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその水性
混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨ
ＰＬＣの使用によって精製することにより、所望の式Ｉの化合物［構造７０、こ
こで、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌ
であり；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ13は、
メチルである］を得る。
【０３６１】 （実施例１８） （図１６を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そして第１のリガン
ドＬ1は、その２−ヒドロキシメチル基を介してリンカーＸに連結された１，４
−ジヒドロピリジン部分であり、そして第２のリガンドＬ2は、そのチオアゼピ
ン環のアミド窒素を介してリンカーＸに連結されたベンゾチオアゼピン部分であ
る）の調製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン｛構造４７［実施例１６、方法Ａ、工
程２を参照のこと）］ここで、ＰＧは、ＢＯＣであり；Ｒ6およびＲ8は、メチル
であり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈであ
る｝（１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ）および四臭化
炭素（２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液（これは、氷水浴の
温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。この冷却浴を取り除き、そして
この溶液を室温で攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起
こった後、この溶液を追加ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で洗
浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。その有機層を、分離し、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。こ
の粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造５
９、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およ
びＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そし
てＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３６２】 （工程２） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、Ｎ
−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造５９、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチル
オキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、
エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、続いて、ベンゾチアゼピン（構造４１、
ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチルであり；そしてＲ14は、Ｈであ
る）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加する。得られる混合物を
攪拌し、そしてこの反応の過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起
こった後、この反応を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチし、そして塩化メ
チレンで抽出する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧
下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精
製することにより、所望化合物を得る。
【０３６３】 （工程３） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起こ
った後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶液
で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣ
の使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造７１、ここで、Ｒ 6 、Ｒ8およびＲ13は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌで
あり；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３６４】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造５９の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造４１の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ブロモメ
チル−４−ベンジルオキシベンゼン［実施例１６において］を他のリンカー分子
で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３６５】 （方法Ｂ） （工程１） １，４−ジヒドロピリジン｛構造４７［実施例１６、方法Ｂ、工程２を参照の
こと）］ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、
エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである｝（１ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２ｍｍｏ
ｌ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液（これは、氷水浴の温度まで冷却し
た）を調製し、そして攪拌する。この冷却浴を取り除き、そしてこの溶液を室温
で攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こった後、この
溶液を追加ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄
し、そして半飽和ブラインで洗浄する。その有機層を、分離し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。この粗生成物を
ＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造５９、ここで、
ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9 は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３６６】 （工程２） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、１
，４−ジヒドロピリジン［構造５９、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ6およびＲ8 は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10 は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、続いて、ベン
ゾチアゼピン（構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチルであ
り；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添
加する。得られる混合物を攪拌し、そしてこの反応の過程を薄層クロマトグラフ
ィーで追跡する。反応が起こった後、この反応を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中で
クエンチし、そして塩化メチレンで抽出する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物
をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造７１、
ここで、Ｒ6、Ｒ8およびＲ13は、メチルであり；Ｒ7は、エチルであり；Ｒ9は、
２−Ｃｌであり；Ｒ10およびＲ14は、Ｈであり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］
を得る。
【０３６７】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造５９の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造４１の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ブロモメ
チル−４−ベンジルオキシベンゼン［実施例１６、方法Ａ、Ａ部（１．）におい
て］を他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する
。
【０３６８】 （実施例１９） （図１６を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そして第１のリガン
ドＬ1は、その３−カルボキシル基を介してリンカーＸに連結された１，４−ジ
ヒドロピリジン部分であり、そして第２のリガンドＬ2は、そのチオアゼピン環
のアミド窒素を介してＸに連結されたベンゾチオアゼピン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造３６、ここで、ＰＧは、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり
；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍｏｌ）、リンカ
ー分子である１−ヒドロキシメチル−４−ブロモメチルベンゼン（１ｍｍｏｌ）
および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を
、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備えたフラスコ中で、アルゴン
下にて調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固形物、２．
２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が起こ
った後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し
、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機層をＮａ2ＣＯ3水
溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして
減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によっ
て精製することにより、所望化合物（構造７２、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は
、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３６９】 （工程２） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、ベ
ンゾチアゼピン（構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチルで
あり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を
添加し、続いて、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造７２、ここで、
ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は
、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである］（１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加する。得られる混合物を攪拌し、そしてこ
の反応の過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反
応を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチし、そして塩化メチレンで抽出する
。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、そ
の粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより
、所望化合物を得る。
【０３７０】 （工程３） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起こ
った後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶液
で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣ
の使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造７３、ここで、Ｒ 2 、Ｒ6、Ｒ8およびＲ13は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；Ｒ10および
Ｒ14は、Ｈであり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３７１】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造７２の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造４１の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ヒドロキ
シメチル−４−ブロモメチルベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることによ
り、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３７２】 （方法Ｂ） （工程１） １，４−ジヒドロピリジン［構造３６、ここで、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ2、Ｒ6 およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、Ｈである
］（１ｍｍｏｌ）、リンカー分子である１−ヒドロキシメチル−４−ブロモメチ
ルベンゼン（１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブを備え
たフラスコ中で、アルゴン下にて調製する。この溶液に、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（固形物、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応の進行をｔｌｃで
追跡し、そして反応が起こった後、この反応溶液を水中でクエンチし、炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加し、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。
その有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成
物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造７２、ここ
で、ＰＧは、Ｈであり；Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌ
であり；そしてＲ10は、Ｈである）を得る。
【０３７３】 （工程２） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で、調製する。これに、
ベンゾチアゼピン（構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチル
であり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液
を添加し、続いて、ジヒドロピリジン［構造７２、ここで、ＰＧは、Ｈであり；
Ｒ2、Ｒ6およびＲ8は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；そしてＲ10は、
Ｈである］（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加する。得られる混合物
を攪拌し、そしてこの反応の過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応が
起こった後、この反応を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチし、そして塩化
メチレンで抽出する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって
精製することにより、所望の式Ｉの化合物［構造７３、ここで、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8
およびＲ13は、メチルであり；Ｒ9は、２−Ｃｌであり；Ｒ10およびＲ14は、Ｈ
であり；そしてＲ12は、ＯＡｃである］を得る。
【０３７４】 類似の様式で、上記実施例の１，４−ジヒドロピリジンを構造７２の他のリガ
ンドで置き換えることにより、および／または上記実施例のベンゾチアゼピンを
構造４１の他のリガンドで置き換えることにより、および／または１−ヒドロキ
シメチル−４−ブロモメチルベンゼンを他のリンカー分子で置き換えることによ
り、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３７５】 （実施例２０） （図１７を参照のこと） （式Ｉの化合物（ここで、ｐは２であり、ｑは１であり、そして第１のリガン
ドＬ1は、その６−アミノ基を介してリンカーＸに連結された１，４−ジヒドロ
ピリジン部分であり、そして第２のリガンドＬ2は、そのフェノール環のヒドロ
キシル官能基を介してＸに連結されたベンゾチオアゼピン部分である）の調製） （方法Ａ） （工程１） ベンゾチオアゼピン｛構造５２［実施例９を参照のこと］、ここで、Ｒ11は、
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そして
Ｒ14は、Ｈである｝（１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ
）および四臭化炭素（２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液（こ
れは、氷水浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。この冷却浴を取
り除き、この溶液を室温で攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして
反応が起こった後、この溶液を追加ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ3水
溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。その有機層を、
分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を
得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物
［構造６６、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；
Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３７６】 （工程２） 上記反応で調製した化合物［構造６６、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］
（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−１，４−ジヒドロピリジン［構造７５、ここで、
ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である］（１ｍｍｏｌ）および
ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、不活性
雰囲気下にて攪拌し、そして温める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして
反応が完了したとき、この溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその
水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成
物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物を得る。
【０３７７】 （工程３） 上記反応からの生成物およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
Ｌ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起
こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶
液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬ
Ｃの使用によって精製することにより、式Ｉの所望化合物［構造７６、ここで、
Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり
；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３７８】 類似の様式で、上記実施例のベンゾチアゼピンを構造６６の他のリガンドで置
き換えることにより、および／または５２を調製するのに使用したリンカー分子
を他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３７９】 （方法Ｂ） （工程１） ベンゾチオアゼピン｛構造５２［実施例９、方法Ａ、工程２を参照のこと］、
ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡ
ｃであり；そしてＲ14は、Ｈである｝（１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（１．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ2Ｃｌ2（１
０ｍＬ）溶液（これは、氷水浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する
。この冷却浴を取り除き、この溶液を室温で攪拌する。この反応の進行をｔｌｃ
で追跡し、そして反応が起こった後、この溶液を追加ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％
ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する
。その有機層を、分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮
して、粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することに
より、所望化合物［構造６６、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３８０】 （工程２） 上記反応で調製した化合物［構造６６、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチルであり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］
（１ｍｍｏｌ）、ジヒドロピリジン［構造７５、ここで、ＰＧは、Ｈである］（
１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）溶液を、不活性雰囲気下にて攪拌し、そして温める。この反応の進行をｔｌ
ｃで追跡し、そして反応が完了したとき、この溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液
に注ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物溶液
を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を
得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望の式Ｉ
の化合物［構造７６、ここで、Ｒ11は、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
であり；Ｒ12は、ＯＡｃであり；そしてＲ14は、Ｈである］を得る。
【０３８１】 類似の様式で、上記実施例のベンゾチアゼピンを構造６６の他のリガンドで置
き換えることにより、および／または５２を調製するのに使用したリンカー分子
を他のリンカー分子で置き換えることにより、式Ｉの他の化合物を調製する。
【０３８２】 （実施例２１） （図１８を参照のこと） （リガンドＬ1がリガンドＬ2に直接連結されている化合物（ここで、Ｌ1は、
そのアムロジピン部分であり、そしてＬ2は、そのジルチアゼム部分であり、そ
してここで、Ｒ＝Ｈである）の調製） （方法Ａ） （工程１） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気
下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに、ベ
ンゾチアゼピン（構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチルで
あり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を
添加し、続いて、１，２−ジブロモエタン（１０ｍｍｏｌ）を添加する。得られ
る混合物を攪拌し、そしてこの反応の過程を薄層クロマトグラフィーで追跡する
。反応が起こった後、この反応を冷たい希Ｎａ2ＣＯ3水溶液中でクエンチし、そ
して塩化メチレンで抽出する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、
そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用
によって精製することにより、所望化合物（構造８８）を得る。
【０３８３】 （工程２） 上記反応で調製した化合物（構造８８）（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−アムロ
ジピン［構造８７、ここで、ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）で
ある］（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて攪拌し、そして温める。この反応の進
行をｔｌｃで追跡し、そして反応が完了したとき、この溶液を５％ ＮａＨＣＯ 3 水溶液に注ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽
出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗
生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所
望化合物（構造８９）を得る。
【０３８４】 （工程３） 上記反応からの生成物（構造８９）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡する
。反応が起こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ 2 ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成
物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造９０）を得
る。
【０３８５】 （方法Ｂ） 上記反応で調製した化合物（構造８８）（１ｍｍｏｌ）、アムロジピン（構造
８７、ここで、ＰＧは、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて攪拌し、
そして温める。この反応の進行をｔｌｃで追跡し、そして反応が完了したとき、
この溶液を５％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてその水性混合物を塩化メチ
レンで抽出する。その有機抽出物溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そし
て減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によ
って精製することにより、所望化合物（構造９０）を得る。
【０３８６】 （実施例２２） （図１９を参照のこと） （リガンドＬ1がリガンドＬ2に直接連結されている化合物（ここで、Ｌ1は、
そのアムロジピン部分であり、そしてＬ2は、そのジルチアゼム部分である）の
調製） （方法Ａ） （工程１） 化合物（構造８９）（１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２ｍｍｏｌ
）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして酢酸を用い
てｐＨ６．６（ｐＨメーター）まで酸性化する。次いで、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を継続する。この反応の過程を薄層
クロマトグラフィーで追跡する。反応が起こった後、この反応溶液を水中でクエ
ンチし、その水性混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を用いて１０より高く調整す
る。この混合物をエーテルで抽出し、その有機抽出物を半飽和生理食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を
得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物
（構造９１）を得る。
【０３８７】 （工程２） 上記反応からの生成物（構造９１）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、室温で攪拌する。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡す
る。反応が起こった後、さらに多くのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮ
ａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生
成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造９２）を
得る。
【０３８８】 （方法Ｂ） （工程１） 化合物（構造８９）（１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５ｍｍｏｌ
）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下にて１０％ Ｐｄ−Ｃ（２０ｍ
ｇ）と共に攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡する。この反応が起こった
後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過パッドをエタノールで洗浄し
、そしてその濾液を、減圧下で濃縮する。この粗生成物をＨＰＬＣの使用で精製
することにより所望生成物（構造９１）を得、そして方法Ａで上記のようにして
、構造９２に変換する。
【０３８９】 （方法Ｃ） ヨウ化メチル（１ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液とＮａ2ＣＯ3のＨ2Ｏ
（１ｍＬ）溶液との激しく攪拌した混合物に、化合物（構造８９）（１ｍｍｏｌ
）のエーテル（５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加する。この反応の進行をｔｌｃで
追跡する。反応が完了した後、この混合物を追加Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そ
してＨ2Ｏで洗浄し、その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減
圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用で精製す
ることにより、所望生成物（構造９１）を得る。この化合物（構造９１）を、方
法Ａで上記のようにして、構造９２に変換する。
【０３９０】 （方法Ｄ） 化合物（構造９０）（１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５ｍｍｏｌ
）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下にて１０％ Ｐｄ−Ｃ（２０ｍ
ｇ）と共に攪拌する。この反応の進行をｔｌｃで追跡する。この反応が起こった
後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過パッドをエタノールで洗浄し
、その濾液を、減圧下で濃縮する。この粗生成物をＨＰＬＣの使用で精製するこ
とにより、所望生成物（構造９２）を得る。
【０３９１】 （実施例２３） （図２０を参照のこと） （リガンドＬ1がリガンドＬ2に直接連結されている化合物（ここで、Ｌ1は、
そのアムロジピン部分であり、そしてＬ2は、そのジルチアゼム部分であり、そ
してここで、Ｒ＝Ｈである）の調製） （工程１） エタノールアミン（０．１ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（０
．１５ｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５ｍ
Ｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌する。このジオキサンを、減圧下でエバポ
レーションにより除去する。この水性混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、そして
この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。こ
の粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの使用で精製するこ
とにより、純粋なＮ−ＢＯＣ−エタノールアミンを得る。
【０３９２】 （工程２） Ｎ−ＢＯＣ−エタノールアミン（０．１ｍｏｌｅ）およびイミダゾール（０．
１ｍｏｌ）の乾燥ピリジン（７５ｍＬ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（０．４ｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で攪拌する。この反
応の進行をｔｌｃで追跡する。反応が完了したとき、この溶液に水（５ｍＬ）を
添加し、これを、次いで、減圧下（＞２５ｍｍＨｇ、３０℃）でのエバポレーシ
ョンにより濃縮する。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、その溶液を飽和ＣｕＳＯ 4 水溶液で抽出して、残留ピリジンを除去する。このＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を
得る。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの使用で精
製することにより、純粋な生成物であるＮ−ＢＯＣ−エタノールアミン−Ｏ−Ｔ
ＢＤＭＳを得る。
【０３９３】 （工程３） Ｎ−ＢＯＣ−エタノールアミン−Ｏ−ＴＢＤＭＳ（０．０５ｍｏｌ）の乾燥Ｄ
ＭＦ（３ｍＬ）溶液を、不活性雰囲気下にて、ＮａＨ（０．０５ｍｏｌ）および
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の攪拌混合物に滴下する。得られる混合物を、１時間攪
拌し、次いで、カニューレ挿入により、１，２−ジブロモエタン（０．３ｍｏｌ
）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に移す。得られる溶液を攪拌し、この反応
の進行をｔｌｃで追跡する。反応が起こった後、この反応溶液を５％ＮａＨＣＯ 3 水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）でクエンチする。この混
合物をＣＨ2Ｃｌ2（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×）
で溶媒相洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧
下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーの使用で精製することにより、純粋なＮ−ＢＯＣ−Ｎ−（
２−ブロモエチル）エタノールアミン−Ｏ−ＴＢＤＭＳを得る。
【０３９４】 （工程４） ＮａＨ（１．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰
囲気下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに
、ベンゾチアゼピン（構造４１、ここで、Ｒ12は、ＯＡｃであり；Ｒ13は、メチ
ルであり；そしてＲ14は、Ｈである）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶
液を添加する。次いで、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（２−ブロモエチル）エタノールアミ
ン−Ｏ−ＴＢＤＭＳ（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、そし
て得られる混合物を攪拌し、そしてｔｌｃにより、反応についてモニターする。
反応が起こった後、この反応溶液を５％ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）水およびブラ
イン（２５ｍＬ）で反応停止する。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４×２０ｍＬ）で
抽出し、合わせた有機抽出物を水（３×）で溶媒相洗浄する。その有機層を、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。
この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造
９３）を得る。
【０３９５】 （工程５） 上記反応からの生成物（構造９３）（１ｍｍｏｌ）およびＥｔＮ3−（ＨＦ）3 のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、室温で攪拌する。ｔｌｃで検出して反応が起こっ
た後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水−ブラインで洗浄する。その
有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生
成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製することにより、所望
化合物（構造９４）を得る。
【０３９６】 （工程６） ＮａＨ（２．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、不活性雰
囲気下にて、攪拌棒および乾燥チューブを備えたフラスコ中で調製する。これに
、上記反応で調製した化合物（構造９４）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ
）溶液を添加する。次いで、１，４−ジヒドロピリジン２６（ここで、ＰＧ＝Ｈ
である）（１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、そして得られる
混合物を攪拌し、そしてｔｌｃにより、反応についてモニターする。反応が起こ
った後、この反応溶液を水（２５ｍＬ）水およびブライン（２５ｍＬ）で反応停
止する。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有
機抽出物を水（３×）で溶媒相洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰ
ＬＣの使用によって精製することにより、所望化合物（構造８９、ここで、ＰＧ
＝Ｈであり；Ｒ＝ＢＯＣである）を得る。
【０３９７】 （工程７） 上記反応からの生成物（構造８９、ＰＧ＝Ｈであり；Ｒ＝ＢＯＣである）およ
びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を、室温で攪拌する
。この反応の進行を、ｔｌｃで追跡する。反応が起こった後、さらに多くのＣＨ 2 Ｃｌ2を添加し、そしてこの溶液をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、そしてＨ2Ｏで
洗浄する。その有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮
して、その粗生成物を得る。この粗生成物をＨＰＬＣの使用によって精製するこ
とにより、所望の式Ｉの化合物（構造９０）を得る。
【０３９８】 本発明は、その特定の実施態様に関して記述されているものの、本発明の真の
精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、そしてその等価
物で置き換えられ得ることは、当業者に理解されるべきである。さらに、特定の
状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程を、本発明の目的の精神および
範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。このような改変の全ては、
本明細書に添付の特許請求の範囲の範囲内であると解釈される。
【０３９９】 本願で引用した全ての刊行物、特許出願および特許は、各個々の刊行物、特許
出願または特許が、具体的かつ個々に、その全体が本明細書中で参考として援用
されると示された場合と同じ範囲まで、その全体が本明細書中で参考として援用
されている。
【０４００】
【表１】
【０４０１】
【表２】
【０４０２】
【表３】
【０４０３】
【表４】
【０４０４】
【表５】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、電位依存性Ｃａ++チャンネルのα１サブユニットの膜貫通組織の非常
に概略的な図である。
【図２】 図２は、二価化合物にてリガンド（黒丸）を提示するために、そのリンカーの
ジオメトリを最適化する方法を図示してする： Ａ．フェニルジアセチレンコア構造 Ｂ．シクロヘキサンジカルボン酸コア構造。
【図３Ａ】 図３Ａは、例示的なリンカー「コア」構造を示す。
【図３Ｂ】 図３Ｂは、例示的なリンカー「コア」構造を示す。
【図４Ａ】 図４Ａは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図４Ｂ】 図４Ｂは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図５Ａ】 図５Ａは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図５Ｂ】 図５Ｂは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図６】 図６は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示している
。
【図７】 図７は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示している
。
【図８】 図８は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示している
。
【図９】 図９は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示している
。
【図１０】 図１０は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図１１】 図１１は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図１２】 図１２は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図１３Ａ】 図１３Ａは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示して
いる。
【図１３Ｂ】 図１３Ｂは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示して
いる。
【図１４Ａ】 図１４Ａは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示して
いる。
【図１４Ｂ】 図１４Ｂは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示して
いる。
【図１５】 図１５は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図１６Ａ】 図１６Ａは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示して
いる。
【図１６Ｂ】 図１６Ｂは、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示して
いる。
【図１７】 図１７は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図１８】 図１８は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図１９】 図１９は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
【図２０】 図２０は、本発明の多結合化合物を調製するために好都合な方法を図示してい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｋ 47/48 ４Ｃ０８６ Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 ４Ｃ２０６ 43/00 １１１ 43/00 １１１ ４Ｈ００６ Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 281/10 281/10 Ｅ Ｚ 417/12 417/12 417/14 417/14 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 33/543 33/543 33/566 33/566 (31)優先権主張番号 ６０／１０３，８６６ (32)優先日 平成10年10月12日(1998．10．12) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ナタラジャン， マヤ アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， マニックス ロード 12223 (72)発明者 グリフィン， ジョン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94027， アザートン， ウォルナット アベニュ ー 56 Ｆターム(参考） 4C036 AB03 AB06 AB08 AB10 AB14 AB17 AB20 4C054 AA07 BB03 CC01 DD04 DD16 EE04 EE33 FF05 FF22 FF29 4C063 AA01 AA03 BB07 CC67 DD12 EE01 4C076 AA94 CC11 CC13 CC41 FF31 FF67 4C085 AA14 AA32 DD52 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC24 BC25 BC92 GA07 MA01 NA06 NA12 ZA36 ZA42 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA12 NA06 NA12 ZA36 ZA42 4H006 AA01 AA03 AB20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉにより表わされる化合物： （Ｌ）p（Ｘ）q Ｉ ここで、各Ｌは、各場合にて、同一であっても異なっていてもよいリガンドで
    あり、ここで、該リガンドは、ベラパミル、ジルチアゼム、ベンジアゼム、クレ
    ンチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニトレジピン、ニモ
    ジピン、イスラジピン、ラシジピン、アムロジピン、ニソルジピン、イスラジピ
    ン、アモルジピン、フェロジピン、ニモジピン、ベプリジル、ミベフロジル、Ｓ
    Ｑ３２，９１０およびＳＱ３２，４２８からなる群から選択され；Ｘは、各場合
    において、同一であっても異なっていてもよいリンカーであり；ここで、該リン
    カーは、次式： −Ｘ’−Ｚ−（Ｙ’−Ｚ）m−Ｙ”−Ｚ−Ｘ’− により表わされ、ここで：ｍは、０〜２０の整数であり；Ｘ’は、各個々の場合
    にて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ−、−Ｎ+ＲＲ’
    −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ
    ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−または共有結合であり、ここで、ＲおよびＲ’は、各
    個々の場合にて、Ｒ’およびＲ”について以下で定義するとおりであり； Ｚは、各個々の場合にて、アルキレン、置換アルキレン、アルキルアルコキシ
    、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン
    、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換アルケニレン、
    アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロサイクレン、置換ヘテ
    ロサイクレン、クラウン化合物または共有結合から選択され； Ｙ’およびＹ”は、各個々の場合にて、以下：−Ｓ−Ｓ−または共有結合、 【化１】 からなる群から選択され、ここで： ｎは、０、１または２であり；そして Ｒ’およびＲ”は、各個々の場合にて、水素、アルキル、置換アルキル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式から選択され； ｐは、２〜１０の整数であり；そして ｑは、１〜２０の整数である、 化合物。
  2. 【請求項２】 ｐが、２であり、そしてｑが、１である、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 薬学的に受容可能な賦形剤および治療有効量の請求項１もし
    くは請求項２に記載の１種以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を
    含有する、薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 生物組織でのＣａ++チャンネルの活性を調整する方法に使用
    するための組成物であって、該組成物が、請求項１もしくは請求項２に記載の化
    合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有し、該方法が、Ｃａ++チャンネ
    ルを有する組織を、該組成物と接触させることを包含する、組成物。
  5. 【請求項５】 前記組成物が、Ｃａ++チャンネルの活性から生じる哺乳動物
    の疾患または状態を処置する方法に使用するためである、請求項３に記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】 Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を持っている多量体
    リガンド化合物を同定する方法であって、該方法は、以下の工程： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各
    リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、ここで、該ライブラ
    リー中の各リンカーは、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１個に対して
    相補的反応性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程； （ｃ）該相補的官能基が反応して該リンカーと該リガンドの少なくとも２個と
    の間で共有結合を形成する条件下にて、（ａ）で同定した該リガンドまたはリガ
    ンドの混合物の少なくとも２化学量論当量と（ｂ）で同定した該リンカーのライ
    ブラリーとを合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製す
    る工程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製された該ライブラリーで生成される該多量体リガンド
    化合物をアッセイして、Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を持っている多
    量体リガンド化合物を同定する工程、 を包含する、方法。
  7. 【請求項７】 Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を持っている多量体
    リガンド化合物を同定する方法であって、該方法は、以下の工程： （ａ）リガンドのライブラリーを同定する工程であって、ここで、各リガンド
    は、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで、各
    リンカーは、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１個に対して相補的反応
    性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程； （ｃ）該相補的官能基が反応して該リンカーと該リガンドの少なくとも２個と
    の間で共有結合を形成する条件下にて、（ａ）で同定した該リガンドのライブラ
    リーの少なくとも２化学量論当量と（ｂ）で同定した該リンカーまたはリンカー
    の混合物とを合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製す
    る工程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製された該ライブラリーで生成される該多量体リガンド
    化合物をアッセイして、Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を持っている多
    量体リガンド化合物を同定する工程、 を包含する、方法。
  8. 【請求項８】 Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を持っている多量体
    リガンド化合物を同定する反復方法であって、該方法は、以下の工程： （ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは反復物を調製する工程であって
    、該第一コレクションまたは反復物は、レセプターを標的にするリガンドまたは
    リガンド混合物の少なくとも２化学量論当量をリンカーまたはリンカー混合物と
    接触させることにより調製され、ここで、該リガンドまたはリガンド混合物は、
    少なくとも１個の反応性官能基を含み、該リンカーまたはリンカー混合物は、該
    リガンドの該反応性官能基の少なくとも１個に対する相補的反応性を有する少な
    くとも２個の官能基を含み、ここで、該接触は、該相補的官能基が反応して該リ
    ンカーと該リガンドの少なくとも２個との間で共有結合を形成する条件下にて行
    われる、工程； （ｂ）該多量体化合物の第一コレクションまたは反復物をアッセイして、該多
    量体化合物のうち、Ｃａ++チャンネルについての多結合特性を有するものが存在
    するならば、どの多量体化合物が有するかを評価する工程； （ｃ）少なくとも１種の多量体化合物がＣａ++チャンネルについての多結合特
    性を持っていることが分かるまで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返
    す工程； （ｄ）どの分子的制約が、上記（ａ）〜（ｃ）で記載した該第一反復で見出さ
    れた該多量体化合物に対して、多結合特性を与えるかを評価する工程； （ｅ）多量体化合物の第二コレクションまたは反復物を作製する工程であって
    、該第二コレクションまたは反復物は、該第一反復物で見出された該多量体化合
    物に対して多結合特性を持っている特定の分子的制約を作製する、工程； （ｆ）どの分子的制約が、上記（ｅ）で記載した該第二コレクションまたは反
    復物で見出された該多量体化合物に対して、高められた多結合特性を与えるかを
    評価する工程；および （ｇ）必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、該分子的制約を
    さらに作製する工程、 を包含する、方法。
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