JP2002517437A - 新規なナトリウムチャンネル薬剤および使用 - Google Patents

新規なナトリウムチャンネル薬剤および使用

Info

Publication number
JP2002517437A
JP2002517437A JP2000553053A JP2000553053A JP2002517437A JP 2002517437 A JP2002517437 A JP 2002517437A JP 2000553053 A JP2000553053 A JP 2000553053A JP 2000553053 A JP2000553053 A JP 2000553053A JP 2002517437 A JP2002517437 A JP 2002517437A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ligand
compound
linker
ligands
binding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000553053A
Other languages
English (en)
Inventor
ダニエル マルケス，
デイビッド ティー． ビーティ，
ジョン エイチ． グリフィン，
スコット アームストロング，
Original Assignee
アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アドバンスド メディスン インコーポレーテッド filed Critical アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
Publication of JP2002517437A publication Critical patent/JP2002517437A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、共有結合された２〜１０個のリガンドを含み、これらのリガンドの各々は、Ｎａ+チャンネル内のリガンド結合部位に結合し得、これによって、それらの生体活性を調節する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景） 本願は、米国特許第６０／０９３，０６８号（１９９８年７月１６日出願）お
よび同第６０／０８８，４６５号（１９９８年６月８日出願）の優先権を主張し
、これらの全内容は本明細書中で参考として援用される。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、ナトリウム（Ｎａ+）チャンネルに結合してそれらの活性を調節す
る新規な多結合化合物に関する。本発明の化合物は、リンカー（単数または複数
）によって共有結合された２〜１０個のＮａ+チャンネルリガンドを含み、ここ
で、これらの一価（すなわち、結合されていない）の状態のリガンドは、１種以
上のＮａ+チャンネルと結合し、その活性を調節し得る。これらのリガンドを一
緒に結合する様式は、このように形成された多結合剤が、Ｎａ+チャンネルに結
合するために利用可能にされる同数の未結合リガンドと比較して、向上した生物
学的およびまたは治療的効果を示すような様式である。本発明はまた、このよう
な化合物を使用する方法、およびこれらを調製する方法に関する。
【０００３】 本発明の化合物は、Ｎａ+チャンネルにより媒介される哺乳動物の疾患および
状態を処置するのに特に有用である。従って、本発明はまた、薬学的に受容可能
な賦形剤および有効量の本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００４】 （技術分野の状況） 電位型イオンチャンネルは、神経細胞および筋細胞の電気的活性を形成する際
、およびカルシウムイオン流入のゲーティングによる神経伝達物質およびホルモ
ンの分泌を制御する際、重要な役割を果たす。多くの種類の電位型ナトリウム（
Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+）、およびカルシウム（Ｃａ2+）イオンチャンネルが、
電気生理学的、薬理学的および分子技術を使用して定義されている。これらは、
電位依存、動的挙動および分子の同一性に関する、特定のカチオンに対する選択
的な透過性に従って命名される。
【０００５】 Ｎａ+、Ｋ+およびＣａ+チャンネルの構造は全く異なるが、これらの各々が示
す共通の機能要素がある。これらのチャンネルは全て、イオン選択性水性孔を有
する膜貫通タンパク質であり、チャンネルが開いた場合、イオンがこの膜を通っ
て広がる。チャンネルの開閉（ゲーティング）は、電界内で移動する電荷アミノ
酸を含有するタンパク質の感電圧領域によって制御される。これらの電荷を帯び
た基の移動によって、チャンネルの構造のコンホメーションの変化が起こり、伝
導性状態（開／活性化）または不電導性状態（閉／不活性化）が生じる。
【０００６】 電位型Ｎａ+チャンネルは、脳のニューロンにおける活性電位の初期の脱分極
化の原因である、再生内向き電流を媒介する。Ｎａ+チャンネルは、種々のサブ
ユニットから成る大きな糖タンパク質であり、主なサブユニットはアルファ（α
）サブユニットである。Ｎａ+チャンネルは、心筋および骨格筋中ではダイマー
として存在し、そして神経細胞中ではヘテロトリマーとして存在する。図１Ａは
、αサブユニットがモジュラー構築物を有し、αサブユニットは、４個の内部相
同性ドメイン（標識Ｉ−ＩＶ）からなり、その各々が６個の膜貫通セグメントを
含むことを示す。αサブユニットの隆起したリン酸化部位もまた示される。これ
らの４個のドメインは、図１Ｂに示されるように、構造要素がチャンネルの選択
性および伝導特性を決定する中心孔を形成するように一緒に折り畳む。補助ベー
タ（β）サブユニットは、Ｎａ+チャンネル機能の重要なモジュレーターである
。生化学的研究は、脳のＮａ+チャンネルに関連する２つの別個のβサブユニッ
ト（β１およびβ２）の存在を示す。簡略化のために、透過活性に関連するか、
または透過活性に必要な他のサブユニットは、この図から省略されていることが
理解されなければならない。
【０００７】 Ｎａ+チャンネルは、複数のイオン伝導（開）コンホメーションおよびイオン
非伝導（閉／不活性化）コンホメーションで存在し得る。図２Ａは、どのように
、Ｎａ+チャンネルが開き、次いで迅速に次の電圧刺激を不活性化するかを示す
。これらの状態間の移行は、電圧および時間依存様式で起こる。Ｎａ+チャンネ
ル活性の時間経過および電圧依存性は、別個の活性化および不活性化ゲーティン
グプロセスによって記載され得る。活性化は、膜の脱分極（ΔＶm）の際に起こ
り、そしてチャンネルはＮａ+流入を許容する開いた孔コンホメーションを取る
。次いで、不活性化プロセスは、チャンネルコンホメーションを非電導性の、不
活性化状態に変える。再分極は、チャンネルを不活性化コンホメーションから休
止コンホメーションに戻す。図２Ｂは、どのように、Ｎａ+チャンネル開口が、
トキシン結合によって延長され得るかを例示する。ベラトリジンおよびバトラコ
トキシンのようなトキシンは、開いたコンホメーションのチャンネルに結合し得
、そして改変された伝導状態のチャンネルを安定化し得る、アクティベータであ
る。実際には、これは、イオン流入が数分から数時間続くのを可能にする不活性
化プロセスを除去するか、またはこの速度を落とす。反対に、テトロドトキシン
（ＴＴＸ）のようなトキシンは、不活性コンホメーションのチャンネルに結合し
得るブロッカーである。異なるＮａ+チャンネルを区別する１つの方法は、それ
らがＴＴＸ−感受性であるかＴＴＸ−耐性であるかということである（例えば、
Ｄｅｎｙｅｒら、「ＨＴＳ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇ
ａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、ＤＤＴ
、３、Ｎｏ．７，３２３−３３２（１９９８）；Ｗｈａｌｌｅｙら、「Ｂａｓｉ
ｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉａｃ Ｅｌｅｃｔ
ｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：パートＩＩ：Ｂｌｏｃｋ ｏｆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎ
ｎｅｌｓ ｂｙ Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ｄｒｕｇｓ」、ＰＡＣＥ、１
８、パートＩ、１６８６〜１７０４（１９９５）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌ
ｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、第９版、Ｃｈ．３５、８５１
〜８５６；ならびにＤｏｇｇｒｅｌｌら、「Ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ Ｍｏｄｕ
ｌａｔｏｒｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｉｎｏｔｒｏｐ
ｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｒｔ
Ｆａｉｌｕｒｅ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２１、８３３−８４
３、１９９４を参照のこと）。
【０００８】 ナトリウムチャンネルブロッカー／モジュレーターは、様々な疾患状態を緩和
するために用いられ、これらの疾患状態には、てんかん、疼痛、知覚過敏、神経
保護、不整脈および片頭痛が挙げられるがこれらに限定されない（例えば、ＰＣ
Ｔ公開ＷＯ９６／２０９３５、欧州特許出願ＥＰ０８６９１１９、ＰＣＴ公開Ｗ
Ｏ９７／２７１６９、米国特許第５，６８８，８３０号、Ｈｕｎｔｅｒ ＆ Ｌ
ｏｕｇｈｈｅａｄ「Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅ
ｌ Ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏ
ｎｉｃ Ｐａｉｎ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎ
ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、１９９９、第１巻、ｎｏ．１、７２
〜８１，ならびにＬｏｕｇｈｈｅａｄら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｍｅｘ
ｉｌｅｔｉｎｅ Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ ＳNＡｒ Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ Ｓｕｂｓｔｉ
ｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｒ（ＣＯ）8−Ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ Ａｒｏｍａｔ
ｉｃ Ｆｌｕｏｒｉｄｅ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、３３７３〜
３３７５を参照のこと）。抗てんかん剤には、例えば、フェニトイン、カルバマ
ゼピンおよびラモトリジンが挙げられる。フェニトインは、抗てんかん性のナト
リウムチャンネルブロッカーであり、これはヒトにおける部分的および全身性の
強直・間代発作を処置するのに有効である。フェニトインの１つの重要な特性は
、鎮静作用を生じることなく発作を予防し得ることである。従って、フェニトイ
ンは、正常な脳の活性を顕著に妨害することなく、発作の異常な脳の活性特性を
阻害する治療的な理想にアプローチするための第１の抗てんかん性である。
【０００９】 三環式抗うつ剤のイミノスチルベン誘導体である、カルバマゼピンは、フェニ
トインのスペクトルと非常に類似した抗痙攣活性のスペクトルを示す。これは、
ヒトにおいて、部分的および全身性の強直・間代発作に対して有効であるが、ア
プサンス発作に対して有効ではない。ラモトリジンは、部分発作および全身性強
直・間代発作を処置するために使用されてきた。
【００１０】 トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）は、スルファメート置換単糖類であり
、最大電気ショックおよびペンチレンテトラゾールテストにおいて、フェニトイ
ン様のプロフィールを有する。これらの研究によってまた、トピラメートは、扁
桃家系のラットおよび虚血誘導てんかんにかかった動物における、いくつかの遺
伝的てんかんモデルにおいて、発作を制御し得るということが示された。臨床研
究によって、トピラメートは、単独療法として投与される場合でさえも、二次的
な全身化を伴うかまたは伴わずに、単純なまたは複雑な部分発作を処置するため
のアドオン（ａｄｄ−ｏｎ）薬剤として有効であることが示された。
【００１１】 現在の使用法における薬剤の臨床的な欠陥は多い。例えば、ラモトリジンは、
発疹および鎮静を引き起こし、そしてトピラメート、フェニトインおよびカルバ
マゼピンは、中枢神経系の副作用を引き起こす。
【００１２】 従って、改善された治療活性（例えば、増加した抗力、より優れた組織選択性
、増加した効能、減少した副作用およびより有利な作用の持続時間）を有する新
規な化合物の必要性が存在し続けている。
【００１３】 （発明の要旨） 本発明は、新規な多結合化合物に関し、これは哺乳動物組織内のＮａ+チャン
ネルに結合し、このようなチャンネルによって媒介される疾患および状態を処置
するために使用され得る。
【００１４】 従って、１つのこの組成物の局面において、本発明は多結合化合物およびその
塩に関し、これらは、同一であるか、または異なり得る２〜１０個のリガンドを
含有し、そしてこれらはリンカー（単数または複数）（これらは、同一であって
も異なっていてもよい）に共有結合され、これらのリガンドの各々は、Ｎａ+チ
ャンネルに結合し得るリガンドドメインを含有する。
【００１５】 好ましくは、本発明の多結合化合物は、以下の式Ｉにより表される： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで、各Ｌは、各場合において、同一であるかまたは異なり得るリガンドであ
り、Ｘは、各場合において、同一であるかまたは異なり得るリンカーであり、ｐ
は、２〜１０の整数であり、そしてｑは、１〜２０の整数であり、ここでこれら
のリガンドの各々は、Ｎａ+チャンネルに結合し得るリガンドドメインを含有す
る。好ましくは、ｑはｐより小さい。
【００１６】 好ましくは、哺乳動物における、この多結合化合物のＮａ+チャンネル（単数
または複数）への結合は、Ｎａ+チャンネル（単数または複数）によって媒介さ
れる疾患および状態を調節する。
【００１７】 別のこの組成物の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤および
治療学的に有効量の１つ以上の多結合化合物（またはそれらの薬学的に受容可能
な塩）を含有する薬学的組成物に関し、この多結合化合物は、同一であるかまた
は異なり得る２〜１０個のリガンドを含有し、そしてこのリガンドは、リンカー
（単数または複数）（同一であるかまたは異なり得る）に共有結合され、これら
のリガンドの各々は、哺乳動物の疾患または状態を媒介する細胞のＮａ+チャン
ネルに結合し得るリガンドドメインを含有し、それによってこれらの疾患および
状態を調節する。
【００１８】 さらに別の組成物の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、お
よび治療的有効量の式Ｉにより表される１つ以上の多結合化合物またはそれらの
薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで、各Ｌは、各場合において、同一であるかまたは異なり得るリガンドであ
り、Ｘは、各場合において、同一であるかまたは異なり得るリンカーであり、ｐ
は、２〜１０の整数であり、そしてｑは、１〜２０の整数であり、ここで、これ
らのリガンドの各々は、哺乳動物における疾患または状態を媒介する細胞のＮａ + チャンネルに結合し得るリガンドドメインを含有し、それにより、これらの疾
患または状態を調節する。好ましくは、ｑは、ｐより小さい。
【００１９】 １つの方法の局面において、本発明は、生体組織におけるＮａ+チャンネルの
活性を調節するための方法に関し、この方法は、Ｎａ+チャンネルを有する組織
を、この組織のチャンネルの活性の変化が生じるのに十分な条件下で、多結合化
合物（またはその薬学的に受容可能な塩）と接触させる工程を包含し、ここで、
この多結合化合物は、同一であるかまたは異なり得、そしてリンカー（単数また
は複数）（これらは同一であるかまたは異なり得る）に共有結合される２〜１０
個のリガンドを含有し、これらのリガンドの各々は、Ｎａ+チャンネルに結合し
得るリガンドドメインを含有する。
【００２０】 この方法の別の局面において、本発明は、Ｎａ+チャンネルの活性から生じる
哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法に関し、この方法は、こ
の哺乳動物に、薬学的に受容可能な賦形剤、および１種以上の多結合化合物（ま
たはその薬学的に受容可能な塩）を含有する治療的有効量の薬学的組成物を投与
する工程を包含する。この多結合化合物は、２〜１０個のリガンド（これらは同
一であるかまたは異なり得る）を含み、これらのリガンドはリンカー（単数また
は複数）（これらは同一であるかまたは異なり得る）に共有結合され、これらの
リガンドの各々は、哺乳動物の疾患または状態を媒介する細胞のＮａ+チャンネ
ルに結合し得るリガンドドメインを含有する。
【００２１】 その方法のさらに別の局面において、本発明は、Ｎａ+チャンネルの活性から
生じる哺乳動物の疾患または状態を処置する方法に関し、この方法は、この哺乳
動物に、薬学的に受容可能な賦形剤および式Ｉにより表わされる１種以上の多結
合化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する治療的有効量の薬学的
組成物を投与する工程を包含する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで、各Ｌは、各場合において、同一であるかまたは異なり得るリガンドで
ある；Ｘは、各場合において、同一または異なり得るリンカーである；ｐは、２
〜１０の整数である；そしてｑは、１〜２０の整数である；ここで、これらのリ
ガンドの各々は、哺乳動物の疾患または病気を媒介する細胞のＮａ+チャンネル
に結合し得るリガンドドメインを含有する。好ましくは、ｑは、ｐより小さい。
【００２２】 さらなる局面では、本発明は、式Ｉの多結合剤を調製する方法を提供する。
【００２３】 本発明はさらに、様々な多量体化合物の大きなライブラリを生成するための一
般的な合成方法に関し、この多量体化合物は、多結合特性を有するための候補で
ある。本発明により提供される様々な多量体化合物ライブラリは、リンカー（単
数または複数）とリガンド（単数または複数）とを組み合わせて、多量体化合物
のライブラリを提供することによって合成され、ここで、リンカーおよびリガン
ドはそれぞれ、共有結合を許容する相補的な官能基を有する。リンカーのライブ
ラリは、好ましくは、様々は特性（例えば、原子価、リンカー長、リンカーのジ
オメトリーおよび堅さ、親水性または疎水性、両親媒性、酸性度、塩基度ならび
に分極）を有するように選択される。リガンドのライブラリは、好ましくは、同
じリガンド上の様々な結合点、そうでなければ同じリガンドの同じ部位の異なる
官能基などを有するように選択される。
【００２４】 本発明はまた、様々な多量体化合物のライブラリに関し、この多量体化合物は
、多結合特性を有するための候補である。これらのライブラリは、上記の方法に
よって調製され、これらのライブラリにより、どの分子制約が、レセプターを標
的とするリガンドまたはリガンドのクラスに多結合特性を与えるかを迅速かつ効
果的に評価することが可能になる。
【００２５】 従って、１つの方法の局面において、本発明は、多結合特性を有する多量体リ
ガンド化合物を同定する方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リガンドが、少なくとも１つの反応性官能基を含有する、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、ここで、このライブラ
リ中の各リンカーは、このリガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相
補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンド
の混合物を、（ｂ）で同定したリンカーのライブラリと、相補的な官能基が反応
して上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間の共有結合を形成する
条件下で、組み合わせることによって多量体リガンド化合物ライブラリを調製す
る工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイし、多結合特性
を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。
【００２６】 この方法の別の局面において、本発明は、多結合特性を有する多量体リガンド
化合物を同定する方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、ここで、各リガンドは
少なくとも１つの反応性官能基を含有する、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リンカーは、このリガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反
応性を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量のリガンドのライブラリを
、（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの混合物と、相補的な官能基が反応
して上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間の共有結合を形成する
条件下で、組み合わせることによって多量体リガンド化合物ライブラリを調製す
る工程；および （ｄ）上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイし、多結合特性
を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。
【００２７】 多量体リガンド化合物ライブラリの調製は、（ａ）で同定した２化学量論当量
以上のリガンドを、（ｂ）で同定したリンカーと、逐次または同時のいずれかで
組み合わせることによって達成される。異なるリガンドの混合物が使用され、ヘ
テロ二量体または多量体化合物の調製を確実にする場合、逐次添加が好ましい。
調製される多量体化合物の少なくとも一部分がホモ多量体化合物である場合、リ
ガンドの同時添加が起こる。
【００２８】 （ｄ）に記載のアッセイプロトコルは、上記（ｃ）で生成する多量体リガンド
化合物ライブラリについて実施され得るか、または好ましくは、ライブラリーの
各メンバーは、分取液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）によって単
離される。
【００２９】 組成物の１つの局面において、本発明は、多価特性を有し得る多量体リガンド
化合物のライブラリに関し、このライブラリは以下の工程を包含する方法によっ
て調製される： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、ここで、このライブラ
リ中の各リンカーが、リガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的
な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程；および （ｃ）（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンド
の混合物を、（ｂ）で同定したリンカーのライブラリと、相補的な官能基が反応
して上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間の共有結合を形成する
条件下で、組み合わせることによって多量体リガンド化合物ライブラリを調製す
る工程。
【００３０】 この組成物の別の局面において、本発明は、多価特性を有し得る多量体リガン
ド化合物のライブラリに関し、このライブラリは以下の工程を包含する方法によ
って調製される： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、ここで、各リガンドは
少なくとも１つの反応性官能基を含有する、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで、各
リンカーは、このリガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反
応性を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程；および （ｃ）（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量のリガンドのライブラリを
、（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの混合物と、相補的な官能基が反応
して上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間の共有結合を形成する
条件下で、組み合わせることによって多量体リガンド化合物ライブラリを調製す
る工程。
【００３１】 好ましい実施態様において、本発明の方法またはライブラリの局面のいずれか
で使用されるリンカーのライブラリは、以下からなる群から選択される：可撓性
リンカー、堅いリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリ
ーのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極のリンカーおよび両
親媒性リンカー。例えば、一実施態様において、リンカーライブラリ中のリンカ
ーの各々は、異なる鎖長のリンカーおよび／または異なる相補的反応性基を有す
るリンカーを含有し得る。このようなリンカーの長さは、好ましくは、約２〜１
００Åの範囲であり得る。
【００３２】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、多量体
リガンド化合物に、リガンドのある範囲の配向を提供するために、上記リガンド
上の異なる部位で反応性官能基を有するように選択される。このような反応性官
能基には、例として、カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボキシルエス
テル、アミン、ハロゲン化物、イソシアネート、ビニル不飽和、ケトン、アルデ
ヒド、チオール、アルコール、無水物、およびそれらの前駆体が挙げられる。も
ちろん、このリガンド上の反応性官能基は、リンカーとリガンドとの間に共有結
合が形成され得るように、リンカー上の反応性基の少なくとも１つに対して相補
的であるように選択されることが、理解される。
【００３３】 他の実施態様において、多量体リガンド化合物はホモマー（ｈｏｍｏｍｅｒｉ
ｃ）（すなわち、各リガンドが同じであるが、異なる位置で結合され得る）、ま
たはヘテロ二量体（すなわち、リガンドの少なくとも１つが他のリガンドと異な
る）である。
【００３４】 本明細書中に記載される組み合わせ方法に加えて、本発明は、どの分子制約が
、レセプターを標的にする多量体化合物またはリガンドのクラスに、多結合特性
を与えるかを合理的に評価する反復プロセスを提供する。詳細には、この方法の
局面は、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する方法に関し、この
方法は以下の工程を包含する： （ａ）多量体化合物の第１のコレクションまたは反復を調製する工程であって、
この第１のコレクションまたは反復は、レセプターを標的とする少なくとも２化
学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物をリンカーまたはリンカーの混合
物と接触させることにより調製され、ここでこのリガンドまたはリガンドの混合
物は、少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そしてこのリンカーまたはリン
カーの混合物は、リガンドの反応性官能基の少なくとも１つに対して相補的な反
応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここでこの接触させる工程が、
相補的な官能基が反応して上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間
に共有結合を形成する条件下で実施される、工程； （ｂ）多量体化合物の上記第１のコレクションまたは反復をアッセイし、多量体
特性を有するものが存在するならば、どの多量体化合物が有するのかを評価する
工程； （ｃ）少なくとも１つの多量体化合物が多結合特性を有することが見出されるま
で、上記の工程（ａ）および（ｂ）を繰り返す工程； （ｄ）どの分子制約が、上記の（ａ）〜（ｃ）に記載される第１の反復で見出さ
れる多量体化合物（単数または複数）に、多結合特性を与えるかを評価する工程
； （ｅ）上記第１の反復で見出される多量体化合物（単数または複数）に、多結合
特性を与える特定の分子制約を作成する多量体化合物の第２のコレクションまた
は反復を作製する工程； （ｆ）どの分子制限が、上記の（ｅ）に記載される第２のコレクションまたは反
復で見出される多量体化合物（単数または複数）に、増大した多結合特性を与え
るかを評価する工程； （ｇ）工程（ｅ）および工程（ｆ）を必要に応じて繰り返して、上記分子制約を
さらに作成する工程。
【００３５】 工程（ｅ）および（ｆ）は、好ましくは、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、さらにより好ましくは、３〜５０回、そしてなおより好ましくは少な
くとも５〜５０回繰り返される。
【００３６】 （発明の詳細な説明） 生体系は、一般に、生物活性リガンドとそれらのレセプタとの間の分子相互作
用により制御され、ここで、このレセプタは、分子またはその一部（すなわち、
リガンドドメイン）を「認識して」、生体効果を生じる。そのＮａ+チャンネル
は、薬理学的なレセプタと見なされている：それらは、アゴニスト活性およびア
ンタゴニスト活性を有するリガンドに対する特異的な結合部位を持っている；こ
のような部位へのリガンドの結合は、このチャンネルを通るＮａ+流動を変調す
る；そのチャンネル特性（すなわち、ゲート開閉およびイオン選択性）は、調節
可能である。従って、Ｎａ+チャンネルが関与するかまたはそれにより媒介され
る疾患または状態は、このようなチャンネルと相互作用して輸送体活性を開始、
変調または阻止する薬理活性リガンドで治療できる。
【００３７】 Ｎａ+チャンネルとＮａ+チャンネル結合リガンドとの相互作用は、「親和性」
および「特異性」の点から見て、記述され得る。任意の所定のリガンド−Ｎａ+
チャンネル相互作用の「親和性」および「特異性」は、分子結合面の相補性およ
び複合体化のエネルギー損失（すなわち、結合状態と遊離状態との間での自由エ
ネルギーの正味の差）に依存している。親和性は、複合体形成の平衡定数、オン
／オフ速度定数の比、および／または複合体形成の自由エネルギーにより、定量
化され得る。特異性は、異なるレセプタに対するリガンドの結合親和性の差に関
係している。
【００３８】 このようなリガンドのＮａ+チャンネルとの相互作用の正味の自由エネルギー
は、エネルギー獲得（分子相補性によって獲得したエンタルピー、および疎水性
効果によって獲得したエントロピー）とエネルギー損失（溶媒和の低下により喪
失したエンタルピー、および並進、回転および配座自由度の低下により喪失した
エントロピー）との差である。
【００３９】 本発明の化合物は、２個〜１０個のＮａ+チャンネル結合リガンドを含有し、
これらは、共に共有結合され、そして多結合剤として、作用できる。理論によっ
て束縛することを望まないが、これらの化合物の高い活性は、少なくとも部分的
には、それらが多価様式でＮａ+チャンネル（単数または複数）上の複数のリガ
ンド結合部位に結合する性能から生じると考えられ、これは、さらに好ましい正
味の結合自由エネルギーを生じる。多価相互作用は、高い生体効果および／また
は治療効果を与えることができることにより、個々の一価相互作用のコレクショ
ンとは異なる。多価結合は、結合親和性および結合親和性の差を増幅でき、その
結果、高い結合特異性および親和性を生じる。
【００４０】 （定義） 本明細書中で使用される： 「アルキル」との用語は、他に指示がなければ、分枝したまたは分枝していな
い飽和炭化水素鎖のモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）を意味し、これは
、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、好ましくは、１個〜１０個の炭素原子
、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する（例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、２−エチルドデシル、
テトラデシルなど）。
【００４１】 「置換アルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の置
換基を有する上で定義したようなアルキル基を意味する：アルコキシ、置換アル
コキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロ
アルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、ア
ミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオ
キシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、ア
ルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリー
ル、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一または異なり得、水素、
必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニ
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される）。
【００４２】 「アルキレン」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖の
ジラジカルを意味し、これは、好ましくは、１個〜４０個の炭素原子、好ましく
は、１個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有す
る。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロ
ピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）
などのような基により、例示される。
【００４３】 「置換アルキレン」との用語は、以下を意味する：（１）以下からなる群から
選択される１個〜５個の置換基を有する上で定義したアルキレン基：アルコキシ
、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノ
アシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン
、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオ
ール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、チオ
アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、お
よび−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一または異なり得、水素、必要に
応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、
アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される）。さら
に、このような置換アルキレン基には、そのアルキレン基上の２個の置換基が縮
合して、このアルキレン基に縮合した１個またはそれ以上のシクロアルキル基、
置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリー
ル基、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる；（２）
酸素、イオウおよびＮＲa−から独立して選択される１個〜２０個の原子により
中断されている上で定義したアルキレン基（ここで、Ｒaは、水素、必要に応じ
て置換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルケ
ニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環
式から選択される）、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミ
ドおよびスルホニルから選択される基；および（３）上で定義した１個〜５個の
置換基を有しかつ上で定義した１個〜２０個の原子により中断されている上で定
義したアルキレン基。置換アルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ
）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−）、２−カルボキシプロピレ
ン異性体（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−）、エトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2
Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−）などがある。
【００４４】 「アルカリール」または「アラルキル」との用語は、−アルキレン−アリール
基および−置換アルキレン−アリール基を意味し、ここで、アルキレンおよびア
リールは、本明細書中で定義したとおりである。このようなアルカリールは、ベ
ンジル、フェネチルなどにより、例示される。
【００４５】 「アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−基、アルケニル−Ｏ−基、シクロ
アルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基およびアルキニル−Ｏ−基を意味
し、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび
アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。好ましいアルコキシ基には
、アルキル−Ｏ−があり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げ
られる。
【００４６】 「置換アルコキシ」との用語は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ
−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基および置換
アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シ
クロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定
義したとおりである。
【００４７】 「アルキルアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキ
レン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基および置換アルキ
レン−Ｏ−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルキ
レンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。このような
基の例には、メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−ＣＨ 2 ＣＨ2ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3）など
がある。
【００４８】 「アルキルチオアルコキシ」との用語は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、ア
ルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換ア
ルキレン−Ｓ−置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、ア
ルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書中で定義したとおりである。好まし
いアルキルチオアルコキシ基には、アルキレン−Ｓ−アルキルがあり、これには
、例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオメトキシ
（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＳＣＨ（ＣＨ3）2）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ2ＳＣ（Ｃ
Ｈ3）3）などが挙げられる。
【００４９】 「アルケニル」とは、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素のモノラ
ジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、
２個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そ
して好ましくは、１個〜６個の二重結合を有する。この用語は、さらに、ビニル
、プロプ−２−エニル、ペント−３−エニル、ヘキサ−５−エニル、５−エチル
ドデク−３，６−ジエニルなどのような基により、例示される。
【００５０】 「置換アルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基を有する上で定義したアルケニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコ
キシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アリールオ
キシ、チオアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リール、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一または異なり得、水
素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される
）。
【００５１】 「アルケニレン」とは、不飽和炭化水素のジラジカルを意味し、これは、好ま
しくは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さら
に好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、１個〜６個の
二重結合を有する。この用語は、さらに、１，２−エテニル、１，３−プロプ−
２−エニル、１，５−ペント−３−エニル、１，４−ヘキサ−５−エニル、５−
エチル−１，１２−ドデク−３，６−ジエニルなどのような基により、例示され
る。
【００５２】 「置換アルケニレン」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個
の置換基を有する上で定義したアルケニレン基を意味する：アルコキシ、置換ア
ルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミ
ノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオア
ルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、チオアリールオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、および−ＮＲa
Ｒb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一または異なり得、水素、必要に応じて置換
したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択される）。さらに、このよう
な置換アルキレン基には、そのアルキレン基上の２個の置換基が縮合して、この
アルキレン基に縮合した１個またはそれ以上のシクロアルキル基、置換シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、置換シクロアルケニル基、アリール基、複素環
式基またはヘテロアリール基を形成するものが挙げられる。
【００５３】 「アルキニル」とは、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味し、これは、好ま
しくは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さら
に好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、１個〜６個の
三重結合を有する。この用語は、さらに、アセチレニル、プロプ−２−イニル、
ペント−３−イニル、ヘキサ−５−イニル、５−エチルドデク−３，６−ジイニ
ルなどのような基により、例示される。
【００５４】 「置換アルキニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５個の
置換基を有する上で定義したアルキニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコ
キシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノア
シルオキシ、オキシアシルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコ
キシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、チオアリールオキシ、
ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、複素環式
、ヘテロシクロオキシ、チオヘテロシクロオキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リール、ＳＯ2−複素環式、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一
または異なり得、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素
環式から選択される）。
【００５５】 「アルキニレン」とは、不飽和炭化水素基のジラジカルを意味し、これは、好
ましくは、２個〜４０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さ
らに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくは、１個〜６個
の三重結合を有する。この用語は、さらに、１，３−プロプ−２−イニル、１，
５−ペント−３−イニル、１，４−ヘキサ−５−イニル、５−エチル−１，１２
−ドデク−３，６−ジイニルなどのような基により、例示される。
【００５６】 「アシル」との用語は、−ＣＨＯ基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル
−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ
）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−
基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基および複素環式−
Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５７】 「アシルアミノ」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは
、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素
環式であるか、または両方のＲ基は、結合して、複素環式基（例えば、モルホリ
ン）を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールお
よび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５８】 「アミノアシル」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは
、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール
および複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００５９】 「アミノアシルオキシ」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここで
、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ
アリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６０】 「アシルオキシ」との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基および
複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、
本明細書中で定義したとおりである。
【００６１】 「アリール」との用語は、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば
、ナフチルまたはアントリル）を有する６個〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族
炭素環式基を意味する。
【００６２】 このアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このよう
なアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個の置
換基で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、
アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置
換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロア
ルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカ
リール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアル
キル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環
式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアル
コキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
、−ＳＯ2−ヘテロアリール、トリハロメチル、ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲ b は、同一または異なり得、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール
および複素環式から選択される）。好ましいアリール置換基には、アルキル、ア
ルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げ
られる。
【００６３】 「アリールオキシ」との用語は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、このア
リール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換したアリ
ール基（これもまた、上で定義されている）が含まれる。
【００６４】 「アリーレン」との用語は、上で定義したアリールまたは置換アリールから誘
導されるジラジカルを意味し、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニレン
、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより、例示される。
【００６５】 「アミノ」との用語は、−ＮＨ2基を意味する。
【００６６】 「置換アミノ」との用語は、−ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、独立して
、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環
式からなる群から選択されるが、但し、Ｒの両方が水素になることはない。
【００６７】 「カルボキシアルキル」との用語は、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」基、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」基、「−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」基、「−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」基、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」基および「−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルお
よび置換アルキニルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６８】 「シクロアルキル」との用語は、３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を
意味し、これは、単環式環または多縮合環を有する。このようなシクロアルキル
基には、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニルな
ど）が挙げられる。
【００６９】 「置換シクロアルキル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜５
個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する：アルコキシ、置換アルコキシ
、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシア
ミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カル
ボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオ
キシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−
ＳＯ2−ヘテロアリール、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一ま
たは異なり得、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環
式から選択される）。
【００７０】 「シクロアルケニル」との用語は、４個〜２０個の炭素原子の環状アルケニル
基を意味し、これは、単環式環または縮合環および少なくとも１点の内部不飽和
を有する。適切なシクロアルケニル基の例には、例えば、シクロブト−２−エニ
ル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００７１】 「置換シクロアルケニル」との用語は、以下からなる群から選択される１個〜
５個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する：アルコキシ、置換アルコ
キシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロア
ルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミ
ノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキ
シ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアル
コキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アル
コキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−ア
リール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル
、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、および−ＮＲaＲb（ここで、
ＲaおよびＲbは、同一または異なり得、水素、必要に応じて置換したアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリールおよび複素環式から選択される）。
【００７２】 「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードを意味する。
【００７３】 「ハロアルキル」とは、上で定義した１個〜４個のハロ基（これは、同一また
は異なり得る）により置換された上で定義したアルキル（例えば、３−フルオロ
ドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３
−ブロモ−６−クロロヘプチルなど）を意味する。
【００７４】 「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環（もし、１個より多い環
が存在するなら）内に１個〜１５個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（
これは、酸素、窒素およびイオウから選択される）を有する芳香族基を意味する
。
【００７５】 このヘテロアリール置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、こ
のようなヘテロアリール基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１
個〜５個の置換基で置換できる：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル
、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、
置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、アミノアシル、アシルア
ミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カル
ボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミ
ノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロア
リールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、
−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ 2 −アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、トリハロメチル、モノ−およびジ−ア
ルキルアミノ、ならびに−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、同一または異な
り得、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シ
クロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選
択される）。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが
挙げられる。
【００７６】 「ヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
【００７７】 「ヘテロアリーレン」との用語は、上で定義したヘテロアリールまたは置換ヘ
テロアリールから誘導されるジラジカル基を意味し、そして２，６−ピリジレン
、２，４−ピリジレン（ｐｙｒｉｄｉｙｌｅｎｅ）、１，２−キノリニレン、１
，８−キノリニレン、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリジニレン、１，
３−モルホリニレン、２，５−インドレニル基などにより、例示される。
【００７８】 「複素環」または「複素環式」との用語は、その環内に１個〜４０個の炭素原
子および１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子（こ
れは、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される）がある単環また
は多縮合環を有するモノラジカル飽和または不飽和基を意味する。
【００７９】 この複素環式置換基に対する定義により他に束縛されていない限り、このよう
な複素環式基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜５個、好
ましくは、１個〜３個の置換基で置換できる：アルコキシ、置換アルコキシ、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル
、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアミノアシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケ
ト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロア
リールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオ
アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ
シ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニ
トロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−
ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリ
ール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、および−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは
、同一または異なり得、水素、必要に応じて置換したアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよ
び複素環式から選択される）。このような複素環式基は、単環または多縮合環を
有することができる。
【００８０】 窒素複素環およびヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソイン
ドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノ
リン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン
、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フ
ェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジ
ン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン
、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならび
にＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】 好ましい種類の複素環式には、「クラウン化合物」が挙げられ、これは、式［
−（ＣＨ2−）mＹ−］の１個またはそれ以上の繰り返し単位を有する特定の種類
の複素環式化合物を意味し、ここで、ｍは、２に等しいかまたはそれより大きく
、そしてＹは、各別個の場合にて、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰであり得る。クラウン化
合物の例には、例としてのみ、［−（ＣＨ2）3−ＮＨ−］3、［−（（ＣＨ2）2
−Ｏ）4−（（ＣＨ2）2−ＮＨ）2］などが挙げられる。典型的には、このような
クラウン化合物は、４個〜１０個のヘテロ原子および８個〜４０個の炭素原子を
有することができる。
【００８２】 「ヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｏ−基を意味する。
【００８３】 「チオヘテロシクロオキシ」との用語は、複素環式−Ｓ−基を意味する。
【００８４】 「ヘテロシクレン」との用語は、本明細書中で定義した複素環から誘導される
ジラジカル基を意味し、そして２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノ基など
により、例示される。
【００８５】 「オキシアシルアミノ」との用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで
、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたは複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロ
アリールおよび複素環式は、本明細書中で定義したとおりである。
【００８６】 「チオール」との用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００８７】 「チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００８８】 「置換チオアルコキシ」との用語は、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００８９】 「チオアリールオキシ」との用語は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、こ
のアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必要に応じて置換した
アリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられる。
【００９０】 「チオヘテロアリールオキシ」との用語は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し
、ここで、このヘテロアリール基は、上で定義したとおりであり、これには、必
要に応じて置換したアリール基（これもまた、上で定義されている）が挙げられ
る。
【００９１】 １個またはそれ以上の置換基を含有する上記基のいずれかに関して、もちろん
、このような基は、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実現不可能な置
換または置換パターンはいずれも含まないことが分かる。それに加えて、本発明
の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的な異性体を含む
。
【００９２】 「Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個〜５個の原子により必要に応じて中断さ
れているアルキル」とは、その炭素鎖がＯ、ＳまたはＮにより中断されている上
で定義したアルキルを意味する。その範囲内には、エーテル、スルフィドおよび
アミン（例えば、１−メトキシデシル、１−ペンチルオキシノナン、１−（２−
イソプロポキシエトキシ）−４−メチルノナン、１−（２−エトキシエトキシ）
ドデシル、２−（ｔ−ブトキシ）ヘプチル、１−ペンチルスルファニルノナン、
ノニルペンチルアミンなど）がある。
【００９３】 「ヘテロアリールアルキル」とは、上で定義したアルキルに連結された上で定
義したヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イルメチル、８−キノリニルプロ
ピルなど）を意味する。
【００９４】 「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述される事象または状
況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる
場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、必要に応じ
て置換したアルキルとは、そのアルキルが、置換アルキルの定義で列挙された基
により置換され得るか、または置換され得ないことを意味する。
【００９５】 「薬学的に受容可能な塩」との用語は、本発明の多結合化合物の生体有効性お
よび特性を保持する塩であって、生物学的またはその他の点で所望されなくはな
い塩を意味する。多くの場合では、本発明の多結合化合物は、アミノ基および／
またはカルボキシル基、あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／
または塩基の塩を形成できる。
【００９６】 薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製できる。
無機塩基から誘導した塩には、例としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有
機塩基から誘導した塩には、以下のような第一級、第二級アミンおよび第三級ア
ミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない：アルキルアミン、ジアルキル
アミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン
、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリ
アルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ
（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミ
ン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロ
アルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（
シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアル
ケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン
、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールア
ミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、
ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合したジ−およびトリアミン（この
場合、このアミン上の置換基の少なくとも２個は、異なっており、アルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複
素環式などから選択される）。その２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒
になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた、含まれる
。
【００９７】 適切なアミンの例には、例としてのみ、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）ア
ミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ハイドラバミン（ｈｙ
ｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、
Ｎ−アルキルグルカミン（ｇｌｕｃａｍｉｎｅｓ）、テオブロミン、プリン、ピ
ペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
また、本発明を実施する際に、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸アミ
ド（カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド
などを含めて））が有用であろうことが理解できるはずである。
【００９８】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機
酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げら
れる。有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピル
ビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００９９】 「保護基」または「ブロック基」との用語は、これらの化合物の１個またはそ
れ以上の水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基に結合したとき、
これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基を意味し、これらの保護基は、
この水酸基、チオール基、アミノ基またはカルボキシル基を回復するために、従
来の化学的工程または酵素的工程により、除去できる。一般に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．）を参照せよ。
【０１００】 使用する特定の除去可能ブロック基は、重要ではないが、好ましい除去可能ヒ
ドロキシルブロック基には、以下のような従来の置換基が挙げられる：アリル、
ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシ
ル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルおよび任意の他の基（これは、ヒドロキシル
官能基上へと化学的に導入でき、後に、その生成物の性質と適合性の穏やかな条
件にて、化学方法または酵素方法にいずれかにより、選択的に除去できる）。
【０１０１】 好ましい除去可能アミノブロック基には、以下のような従来の置換基が挙げら
れ、これらは、その生成物の性質に適合性の従来の条件により、除去できる：ｔ
−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、
フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬ
ＯＣ）など。
【０１０２】 好ましいカルボキシル保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、これらは、その生成物の性質に適合性の穏
やかな加水分解条件により、除去できる。
【０１０３】 本明細書中で使用する「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」との用語は、
それと関連して記述されている反応条件下で不活性な溶媒を意味する。これには
、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン
、ピリジンなどが挙げられる。本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒で
はないと明記されていなければ、不活性溶媒である。
【０１０４】 「Ｎａ+チャンネル」との用語は、Ｎａ+が、その電気化学的な勾配に従って、
拡散制限された速度で、膜を横切って平衡化できるように機能する膜内在性タン
パク質から構成された構造を意味する。
【０１０５】 本明細書中で使用する「リガンド」とは、Ｎａ+チャンネルレセプタに対する
結合パートナーである化合物であって、例えば、相補性により、それに結合され
る化合物を意味する。Ｎａ+チャンネルレセプタのリガンド結合部位により認識
されるリガンド分子の特定領域（単数または複数）は、「リガンドドメイン」と
呼ばれる。リガンドは、レセプタに単独で結合できるか、または結合のための１
個またはそれ以上の非リガンド成分（例えば、イオン、脂質分子、溶媒分子など
）の存在を必要とするかのいずれかであり得る。リンカーは、キラルまたはアキ
ラルな分子のいずれかであり得る。
【０１０６】 本発明の多結合剤および多結合化合物を含むリガンドおよびリンカーは、それ
ら自体、種々の立体異性体形態（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）を
有し得る。本発明は、多結合化合物のすべての可能な立体異性体形態およびそれ
らの混合物を考慮することが理解されるべきである。
【０１０７】 本発明で有用なリガンドは、Ｎａ+チャンネルモジュレーター（例えば、カル
バマゼピン、フェルバメート、フォスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ
）、ラモトリジン、ペルメノール（ｐｅｒｍｅｎｏｌ）、トピラメート（ｔｏｐ
ｉｒａｍａｔｅ）、ビポシチン（ｖｉｐｏｃｉｔｉｎｅ）、フェニトイン、ＡＤ
Ｃ１、アルプラフェノン（ａｌｐｒａｆｅｎｏｎｅ）、トロフィクス（ｔｒｏｐ
ｈｉｘ）、ＡＷＤ−１４０−１９０、バーラフェノン（ｂｅｒｌａｆｅｎｏｎｅ
）、ＢＲＢ−Ｉ−２８、ＣＩ−９５３、ＣＮＳ−５１５１、Ｃｏ−１０２８６２
、Ｅ−０４７／１、ＧＥ−６８、ＧＷ２７３２２７、ＧＷ２８６１０３、ＧＷ２
７３２９３、ヨードアミロライド、リドカイン、ＰＮＵ−１５１７７４Ｅ、ＰＤ
−８５６３９、ＲＰ−６６０５５、ＲＳＤ−９２１、ＲＳ−２１３５、ＳＬ−９
０．０５７１、シパトリジン（ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラメート、ＱＸ
−３１４、ＺＭ−２２７１８９、５３４Ｕ８７、４０３０Ｗ９２、２０２Ｗ９２
、メキシリテン（ｍｅｘｉｌｉｔｅｎｅ）、Ｎ−エチルメキシリテン、フレカイ
ニド、ＲＳ １３２９４３およびトカイニド、ならびにそれらの類似体）を含む
。表１は、Ｎａ+チャンネルモジュレーターにより処理された適応症を示す。こ
の表に列挙された主要な適応症を超えて、多くのＮａ+チャンネル遮断薬（例え
ば、メキシリテン、ラモトリジン、アミトリプチリン、および他の抗発作化合物
）が、同様に疼痛を処置するために使用される。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】
【０１１０】 現在公知の多くのナトリウムチャンネルリガンドが本発明の多結合化合物の調
製で使用できると予想されるものの、そのリガンド構造のうち、分子認識および
結合活性に必須ではない部分（すなわち、そのリガンドドメインではない部分）
は、その結合相互作用に影響を与えることなく、実質的に変えられ得、無関係の
構造と交換され得、また、ある場合には、完全に省略され得ることが理解できる
はずである。従って、モノマーとして最低限の活性しか示さないかまたは有用な
活性を欠いているリガンドが、多価性により与えられる生物学的利点のために、
多結合化合物として非常に活性であり得るという点で、「リガンド」との用語は
、Ｎａ+チャンネルレセプタ結合化合物として有用であることが知られている化
合物（例えば、公知の薬剤）に限定されるとは意図されないことが理解できるは
ずである。本明細書中で定義したリガンドに対する主要な要件には、それが、上
で定義したように、リガンドドメイン（これは、Ｎａ+チャンネル上の認識部位
に結合するのに利用できる）を有することがある。
【０１１１】 本発明の目的のために、「リガンド（単数または複数）」との用語は、ラセミ
リガンド、ならびにこれらのリガンドの個々の立体異性体（純粋な鏡像異性体お
よびそれらの非ラセミ混合物を含めて）を含むと意図される。記述され請求され
た本発明の範囲は、これらのリガンドのラセミ形状、ならびに個々の鏡像異性体
およびそれらの非ラセミ混合物を包含する。
【０１１２】 本明細書中で使用する「リガンド結合部位」との用語は、Ｎａ+チャンネルレ
セプタ上の部位であって、リガンドドメインを認識してリガンドに対する結合パ
ートナーを提供する部位を意味する。このリガンド結合部位は、単量体構造およ
び多量体構造により、定義され得る。この相互作用は、独特の生体効果（例えば
、アゴニズム、アンタゴニズム、変調）を生じ得るか、または進行中の生体事象
などを維持し得る。
【０１１３】 Ｎａ+チャンネルレセプタのうち生体多価結合相互作用に関与しているリガン
ド結合部位は、それらの分子内および分子間会合により、種々の程度まで束縛さ
れることが認識できるはずである。例えば、Ｎａ+チャンネルリガンド結合部位
は、単一構造で共有結合され得、１個またはそれ以上の多量体構造で非共有結合
的に会合され得、膜または生体高分子マトリックスに包埋され得るなどして、従
って、同じ部位がモノマーとして溶液中に存在している場合よりも小さい並進お
よび回転自由度を有し得る。
【０１１４】 「アゴニズム」および「アンタゴニズム」との用語は、当該技術分野で周知で
ある。本明細書中で使用する「アゴニスト」との用語は、Ｎａ+チャンネルに結
合したときその活性を刺激するリガンドを意味する。「アンタゴニスト」との用
語は、Ｎａ+チャンネルに結合したときその活性を阻害するリガンドを意味する
。チャンネルの遮断または活性化は、そのチャンネルの細孔の占有性よりもむし
ろ、このチャンネルに結合しているリガンドのアロステリック効果から生じ得る
。これらのアロステリック効果は、タンパク質のコンホメーション（これは、Ｎ
ａ+結合部位に影響を与える）、ゲート開閉機構および／または細孔領域（すな
わち、イオン透過）の変化を生じ得る。
【０１１５】 上記のように、ナトリウムチャンネルは、以下のいくつかのモードで存在でき
る：Ｃ（閉じた静止状態）；Ｃ*（活性化し閉じた状態）；Ｏ（開いた状態）；
およびＩ（不活性化状態）。あるチャンネルがこれらの４つの状態のうちの１つ
で存在している可能性は、電圧と共に変わる。一定のリガンドは、異なる状態に
対して異なる結合親和性を有し得、アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を
生じることができる。
【０１１６】 「変調効果」との用語は、あるリガンドがＮａ+チャンネルとの結合によって
このチャンネルの活性を変える性能を意味することが意図される。
【０１１７】 「多結合剤」または「多結合化合物」とは、本明細書中では、１個またはそれ
以上のリンカー（これらは、同一または異なり得る）に共有結合された本明細書
中で定義した２個〜１０個のＮａ+チャンネルリガンド（これらは、同一または
異なり得る）を有する化合物であって、以下で定義するように、多価性であり得
る化合物を意味する。
【０１１８】 多結合化合物は、Ｎａ+チャンネル（単数または複数）上のリガンド結合部位
と結合するのに利用できる同数の未連結リガンドと比較して、改良された生体効
果および／または治療効果をもたらす。改良された「生体効果および／または治
療効果」の例には、増大したリガンド−レセプタ結合相互作用（例えば、増大し
た親和性、標的での機能的な変化を誘発する増大した性能、改善されたキネティ
ックス）、標的に対する増大した選択性、増大した効力、増大した効能、低下し
た毒性、増大した治療指数、改良された作用持続、改良されたバイオアベイラビ
リティー、改良された生物動態、改良された活性スペクトルなどが挙げられる。
本発明の多結合化合物は、上記効果の少なくとも１つ（好ましくは、１つより多
く）を示す。
【０１１９】 「ライブラリ」との用語は、少なくとも３個、好ましくは、１０2〜１０9個、
さらに好ましくは、１０2〜１０4個の多量体化合物を意味する。好ましくは、こ
れらの化合物は、その合成を容易にできる単一の溶液または反応混合物中にて、
多数の化合物として調製される。１実施態様では、この多量体化合物のライブラ
リは、多結合特性について、直接的にアッセイできる。別の実施態様では、この
多量体化合物のライブラリの各メンバーは、まず、単離され、そして必要に応じ
て、特徴付けられる。このメンバーは、次いで、多結合特性について、アッセイ
される。
【０１２０】 「コレクション」との用語は、逐次または同時（例えば、組み合わせて）のい
ずれかで調製される多量体化合物のセットを意味する。このコレクションは、少
なくとも２個のメンバー、好ましくは、２個〜１０9個のメンバー、さらにより
好ましくは、１０個〜１０4個のメンバーを含む。
【０１２１】 「多量体化合物」との用語は、少なくとも１個のリンカーを介して共有結合さ
れた２個〜１０個のリガンドを含有する化合物（その化合物は、多結合特性（こ
れは、本明細書中で定義されている）を有し得るかまたは有し得ない）を意味す
る。
【０１２２】 「擬ハライド」との用語は、ハロゲンと類似の様式にて置換反応で反応する官
能基を意味する。このような官能基には、例として、メシル基、トシル基、アジ
ド基およびシアノ基が挙げられる。
【０１２３】 本明細書中で使用する「一価（ｕｎｉｖａｌｅｎｃｙまたはｍｏｎｏｖａｌｅ
ｎｃｙ）」とは、１個のリガンドと、本明細書中で定義した１個のリガンド結合
部位との間の単結合相互作用を意味する。リガンド（単数または複数）の複数コ
ピーを有する化合物は、その化合物の１個のリガンドだけがリガンド結合部位と
相互作用するとき、一価を示すことに注目すべきである。一価相互作用の例は、
以下で示す。
【０１２４】
【化１】
【０１２５】 本明細書中で使用する「多価」とは、２個〜１０個の連結したリガンド（これ
らは、同一または異なり得る）および２個またはそれ以上の対応するリガンド結
合部位（これらは、同一または異なり得る）の同時に起こる結合を意味する。三
価結合の一例は、例示の目的のために、以下で示す。
【０１２６】
【化２】
【０１２７】 リンカーに結合されたリガンドの複数コピーを含有する化合物の全てが必ず多
価性の現象を示すわけではないこと、すなわち、この多価結合剤の生体効果およ
び／または治療効果は、これらのリガンド結合部位に結合するのに利用できる同
数の未連結リガンドの効果よりも大きいことが理解できるはずである。多価が生
じるためには、共に連結されるリガンドのリガンドドメインは、所望のリガンド
配向結果をもたらし、従って多結合相互作用を生じるために、特定の様式で、そ
のリンカー（単数または複数）により、それらの同起源のリガンド結合部位に提
示されなければならない。
【０１２８】 本明細書中で使用する「リンカー（単数または複数）」との用語は、記号Ｘに
より適切に確認されるが、多価であり得る化合物を提供する様式で、（上で定義
した）２個〜１０個のリガンドを共有結合できる基（単数または複数）を意味す
る。このリンカーは、そこへのリガンドの複数コピー（これらは、同一または異
なり得る）の結合を可能にするリガンド配向物質である。
【０１２９】 「リンカー」との用語は、このリガンドの一部ではないと考えられる全てのも
の、例えば、補助基（例えば、可溶化基、親油性基）、薬力学または薬物動態を
変える基、この多結合化合物の拡散能を改変する基、このリガンドをこのリンカ
ーに結合するスペーサ、（例えば、このリンカーに、全体としてまたはその一部
に、可撓性または堅さを与えることにより）このリンカーのリガンド配向機能を
助ける基などを含む。「リンカー」との用語は、しかしながら、固体不活性支持
体（例えば、ビーズ、ガラス粒子、ロッドなど）を含まないが、本発明の多結合
化合物は、もし望ましいなら、例えば、分離工程および精製工程での使用または
類似の用途のために、固体支持体に結合できることが理解できるはずである。
【０１３０】 本発明において、上記の多結合化合物の高められた活性が実現される程度は、
これのリガンドを結合するリンカー（単数または複数）がそのリガンド結合部位
のアレイに対して示す有効性に依存している。これらのリガンドをリガンド結合
部位との多価相互作用に対して提示する以上に、このリンカーは、これらの相互
作用をリンカーにより規定されるディメンジョン内で起こるように空間的に束縛
する。
【０１３１】 本発明で使用するリンカーは、Ｎａ+チャンネルの任意の所望のリガンド結合
部位（このような部位が、細胞膜内にて、チャンネルの内部（すなわち、チャン
ネル／転座細孔内）、チャンネルの内部および外周上の両方、脂質二重層とチャ
ンネルとの間の境界領域、またはその任意の中間位置のいずれに位置していよう
と）へのリガンドの多価結合を可能にするように、選択される。好ましいリンカ
ー長は、隣接リガンド結合部位間の距離、およびこのリンカーのジオメトリー、
可撓性および組成に非常に依存して、変わる。このリンカーの長さは、好ましく
は、約２Å〜約１００Åの範囲、さらに好ましくは、約２Å〜約５０Åの範囲、
さらにより好ましくは、約３Å〜約２０Åの範囲である。
【０１３２】 これらのリガンドは、従来の化学技術を用いて、このリンカー（単数または複
数）に共有結合される。このような結合を生じる反応化学は、当該技術分野で周
知であり、これには、このリンカーおよびリガンド上で存在している反応性官能
基の使用を包含する。好ましくは、このリンカー上の反応性官能基は、このリガ
ンド上でカップリングに利用できる官能基に関連して、またはこの目的のために
リガンドに導入できる官能基に関連して、選択される。また、このような反応性
官能基は、当該技術分野で周知である。例えば、適切な周知の活性化剤の存在下
にて、このリンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸とリンカーまたはリ
ガンドの第一級アミンまたは第二級アミンとの間の反応は、このリガンドをリン
カーに共有結合するアミド結合の形成が生じる；このリンカーまたはリガンドの
いずれかのアミン基とリンカーまたはリガンドのスルホニルハライドとの間の反
応は、このリガンドをリンカーに共有結合するスルホンアミド結合の形成が生じ
る；そしてこのリンカーまたはリガンドのいずれかのアルコール基またはフェノ
ール基とリガンドまたはリンカーのハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリー
ルとの間の反応は、このリガンドをリンカーに共有結合するエーテル結合の形成
が生じる。図７は、多数の反応性官能基およびそれらの間の反応により形成され
る結合を例示している。官能基がない場合、それらは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９２）のような標準有機化学教本で記
述されている適切な化学反応により、作製され得る。
【０１３３】 このリンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位相互作用を保持する位
置、具体的には、このリガンドのリガンドドメインがそれ自体を配向してリガン
ド結合部位に結合できる位置で、このリガンドに結合される。このような位置、
および結合のための合成プロトコルは、当該技術分野で周知である。リンカーと
の用語は、このリガンドの一部とは考えられない全てのものを含む。
【０１３４】 このリガンドドメインが示す相対的な配向は、このリガンドのリンカーへの特
定の結合点（単数または複数）、およびその骨格のジオメトリーの両方に依存し
ている。リガンド上のどこで受容可能な置換が起こり得るかという決定は、典型
的には、このリガンドおよび／または同族体の構造−活性関係（ＳＡＲ）の事前
の知識ならびに／あるいはリガンド−レセプタ複合体についての構造的情報（例
えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）に基づいている。結合のためのこのような位置
および合成プロトコルは、当該技術分野で周知であり、そして当業者により決定
できる（例えば、「調製方法」を参照）。リンカー（単数または複数）またはそ
の重要な部分（例えば、リンカーの２個〜１０個の原子）へのリガンドの結合に
続いて、このリンカー−リガンド結合体は、関連したアッセイシステムにて、活
性の保持について試験され得る（例えば、代表的なアッセイについては、以下の
「有用性および試験」を参照）。
【０１３５】 現在では、この多結合化合物は、二価化合物（ここで、２個のリガンドが共有
結合されている）または三価化合物（ここで、３個のリガンドが共有結合されて
いる）であるのが好ましい。リンカーの設計は、「調製方法」の項目で、さらに
論述する。
【０１３６】 本明細書中で使用する「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」とは、リガンドが所望の生
体効果または治療効果を達成できる最小濃度を意味する。リガンドの効力は、典
型的には、そのレセプタに対するその親和性に比例している。ある場合には、こ
の効力は、非線形的に、その親和性と相関し得る。２種の薬剤（例えば、多結合
剤およびその非連結リガンドの凝集体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ））の効力を比較す
る際に、各々の用量−応答曲線は、同じ試験条件（例えば、インビトロまたはイ
ンビボアッセイ、適切な動物モデル）にて、決定される。この多結合剤が、この
凝集体の非結合リガンドよりも低い濃度（例えば、重量基準、モル基準またはリ
ガンド１個基準で）で、同等の生体効果または治療効果を生じるとの知見は、高
い効力を暗示している。
【０１３７】 「選択性」または「特異性」とは、異なるレセプタに対するリガンドの結合優
先度の尺度である。その標的レセプタに関する別のレセプタと比較したリガンド
の選択性は、それぞれのＫd値（すなわち、各リガンド−レセプタ複合体の解離
定数）の比により、またはＫdよりも低い値で生体効果が認められる場合には、
それぞれのＥＣ50またはＩＣ50（すなわち、２個の別個のレセプタと相互作用す
るリガンドに対する最大応答の５０％を生じる濃度）の比により与えられる。
【０１３８】 「処置」との用語は、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患または状態の任意
の処置を意味し、これらは、以下が含まれる： （ｉ）その状態に罹患し易いが罹っているとは診断されていない被験体におい
て、その疾患または状態が発生するのを予防することであって、従って、この処
置は、病的状態の予防的な処置となる； （ｉｉ）この疾患または状態を抑止すること（すなわち、その進行を阻止する
こと）； （ｉｉｉ）この疾患または状態を軽減すること（すなわち、この疾患または病
気の退行を起こすこと）；または （ｉｖ）内在する疾患または状態に取り組むことなしに、この疾患または状態
から生じる症状を軽減すること（例えば、てんかん、発作、疼痛、脳卒中、虚血
、不整脈およびうつ病の症状を軽減するが、内在する病因は取り除かない）。
【０１３９】 「多結合Ｎａ+チャンネルリガンドで治療することにより変調される疾患また
は状態」との語句は、通常のＮａ+チャンネルに対するリガンドで有効に治療さ
れる当該技術分野で一般に認められた全ての疾患状態および／または状態、なら
びに本発明の特定の多結合化合物（すなわち、式Ｉの化合物）により有効に処置
されることが分かっている疾患状態および／または状態を含む。このような疾患
状態には、例としてのみ、高血圧、不整脈、インスリン依存性糖尿病、非インス
リン依存性糖尿病、糖尿病ニューロパシー、発作、頻拍、虚血性心臓疾患、心不
全、アンギナ、心筋梗塞、移植拒絶、自己免疫疾患、鎌状赤血球貧血、筋ジスト
ロフィー、胃腸疾患、精神障害、睡眠障害、不安障害、摂食障害、ノイローゼ、
アルコール症、炎症、脳血管虚血、ＣＮＳ疾患、てんかん、パーキンソン病、喘
息、失禁、尿機能障害、排尿障害、刺激反応性腸症候群、再狭窄、クモ膜下出血
、アルツハイマー病、薬物依存／嗜癖、精神分裂病、ハンティングトン舞踏病、
緊張型頭痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛（急性および予防）、うつ病を含
む病態生理学的障害が挙げられ、そしてそれらは、末梢神経による痛みの刺激の
伝達を媒介する。
【０１４０】 「治療有効量」との用語は、上で定義した処置が必要な哺乳動物に投与すると
き、このような処置を行なうに充分な多結合化合物の量を意味する。この治療有
効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態
の重症度、投与様式などに依存して変わり、これは、当業者により、容易に決定
できる。
【０１４１】 「薬学的に受容可能な賦形剤」との用語は、その意図した機能の実行を容易に
するために、多結合化合物と共に投与できるビヒクルおよびキャリアを含むこと
が意図される。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体を使用することは、
当該技術分野で周知である。このようなビヒクルおよびキャリアの例には、溶液
、溶媒、分散媒体、遅延剤、乳濁液などが挙げられる。この多結合化合物と共に
使用するのに適切な任意の他の従来のキャリアもまた、本発明の範囲内に入る。
【０１４２】 （コンビナトリアルライブラリ） 上記方法は、それ自体、多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコ
ンビナトリアルアプローチに役立つ。
【０１４３】 具体的には、標的（単数または複数）上の結合部位の関連したアレイに関する
多結合化合物の個々のリガンドの正しい並置のような因子は、多結合化合物とそ
の標的（単数または複数）との相互作用を最適化する際に、また、多価性による
生物学的な利点を最大にするために、重要である。１つのアプローチには、特定
の標的に対して関連性がある多結合パラメータに及ぶ特性を備えた候補多結合化
合物のライブラリを同定することがある。これらのパラメータには、以下が挙げ
られる：（１）リガンド（単数または複数）の同一性、（２）リガンドの配向、
（３）この構造物の原子価、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジオメト
リー、（６）リンカーの物理的特性、および（７）リンカーの化学的官能基。
【０１４４】 潜在的に多結合性を有し（すなわち、候補多結合化合物）、複数のこのような
変数を含む多量体化合物のライブラリが調製され、これらのライブラリは、次い
で、選択したリガンドおよび望ましい多結合パラメータに対応する従来のアッセ
イによって、評価される。これらの変数の各々に関連した考察を、以下で示す： （リガンド（単数または複数）の選択） 単一リガンドまたはリガンドのセットは、そのライブラリが特定の生体標的（
単数または複数）に対して向けられる候補多結合化合物のライブラリへ組み込む
ために選択される。選択するリガンドに対する唯一の要件は、それらが、選択し
た標的（単数または複数）と相互作用できるということである。それゆえ、リガ
ンドは、公知薬剤、公知薬剤の改変形態、公知薬剤または公知薬剤の改変形態の
基質のサブ構造（これらは、この標的と相互作用する能力がある）、または他の
化合物であり得る。リガンドは、好ましくは、既知の有利な特性（これは、多結
合形状に持ち越されるかまたはそこで増強されるように、考案され得る）に基づ
いて、選択される。有利な特性には、ヒトの患者において立証された安全性およ
び効能、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプロフィール、合成の容易さ、および望ましい物
理的特性（例えば、溶解性、ｌｏｇＰなど）が挙げられる。しかしながら、先の
リストのうちの不利な特性を示すリガンドでも、多結合化合物形成工程を通じて
さらに有利な特性を獲得し得ることを記すことは、重要である；すなわち、この
ような基準に基づいて、必ずしも、このリガンドを除外すべきではない。例えば
、ヒトの患者に有効である程には特定の標的で充分に効力がないリガンドは、多
結合形態で提示されるとき、非常に効力があって有効となり得る。機構とは無関
係の毒性副作用があるために、効力があって有効ではあるが有用性がないリガン
ドは、多結合化合物としては、高い治療指数（毒性に対する高い効力）を有し得
る。短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合化合物としては、長い半減期を
有し得る。リガンドの有用性を限定する物理的特性（例えば、低い溶解性、疎水
性、親水性が原因の乏しいバイオアベイラビリティー）は、多結合形態では、合
理的に変調され得、所望の有用性と一致する物理的特性を備える化合物を提供す
る。
【０１４５】 （配向：リガンド結合点の選択および結合化学反応） 各リガンドについて、このリガンドをリンカーに結合する数個の点が選択され
る。このリガンド／リンカー上で選択した結合点は、相補的な反応性官能基を含
有するように、官能化される。これにより、複数の相対的配向でリガンドをそれ
らのレセプタ（単数または複数）に提示する効果（重要な多結合設計パラメータ
）を精査することが可能となる。結合点を選択する唯一の要件には、これらの点
の少なくとも１個に結合することがリガンドの活性を妨げないということがある
。このような結合点は、構造上の情報（それが入手できるとき）により、同定で
きる。例えば、その標的に結合したプロテアーゼインヒビターの共晶構造を検査
すると、リンカー結合がその酵素：インヒビター相互作用を妨げない１個または
それ以上の部位を同定できる。あるいは、核磁気共鳴によってリガンド／標的を
評価すると、リガンド／標的結合には必須ではない部位が同定できる。例えば、
Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号を参照せよ。このような構造上
の情報が入手できないとき、リガンドに対する構造−活性関係（ＳＡＲ）の利用
により、実質的な構造上の変化が可能である位置および可能でない位置が示唆さ
れる。構造上の情報およびＳＡＲ情報の両方がないとき、ライブラリは、単に、
このリガンドを複数の異なる配向で提示できる複数の結合点で、選択できる。こ
のライブラリの引き続いた評価により、どの点が結合に適切であるかが明らかと
なる。
【０１４６】 この単量体リガンドの活性を妨げる結合位置もまた、このような化合物が固有
の活性を妨げない様式で結合された少なくとも１個のリガンドを持っているとい
う条件で、このライブラリ中の候補多結合化合物に含めるのが有利であり得るこ
とを強調しておくのは、重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連
したヘテロ二価相互作用に由来する。例えば、その標的レセプタに結合したレセ
プタアンタゴニストリガンドを考慮し、次いで、このアンタゴニスト結合部位（
これは、このレセプタのうち形式的アンタゴニスト結合部位の一部ではない要素
および／またはレセプタを取り囲むマトリックスの要素（例えば、膜）を含む）
に近接した部位にて第二リガンドを同じレセプタ分子と相互作用させるリンカー
を用いて、同じリガンドの第二コピーをこのリガンドに結合することにより、こ
のリガンドを改変することを考慮してみる。この時、この第二リガンド分子とレ
セプタ／マトリックスとの相互作用に最も有利な配向は、この正式なアンタゴニ
スト結合部位にて、このリガンドの活性を妨げる位置で、これをこのリンカーと
結合することにより、達成され得る。このことを考慮する他の方法には、多結合
構造に関連した個々のリガンドのＳＡＲが、しばしば、単量体形態での同じリガ
ンドのＳＡＲとは異なることがある。
【０１４７】 前述の考察は、異なる結合点（その１個は、この単量体リガンドの結合／活性
を妨げ得る）を介して単一リンカーに結合された同じリガンドの２個のコピーを
持つ二量体化合物の二価相互作用に焦点を当てた。二価の利点はまた、共通の標
的または異なる標的に結合する２個の異なるリガンドを持つヘテロ二量体構造物
を用いても、達成され得ることが理解できるはずである。
【０１４８】 例えば、Ｎａ+チャンネル遮断薬およびオピオイドアゴニストは、各レセプタ
部位に対する単量体リガンドの結合親和性を抑止しない結合点を介して、リンカ
ーに接続され得る。両方の標的レセプタが、ＣＮＳ神経細胞に存在する。オピオ
イドアゴニストユニットが、最も重要なＮａ+チャンネルにおいてＮａ+チャンネ
ル遮断薬の活性を増大させ、そしてＮａ+チャンネル遮断薬が、適切なオピオイ
ドレセプタでオピオイドアゴニストの活性を増大させると、この活性は単量体種
の組み合わせのものよりも上であり、超えている。
【０１４９】 一旦、このリガンド結合点が選択されると、これらの結合点で可能な化学結合
型が同定される。最も好ましい化学結合型には、容易でかつ一般的に形成される
リガンド（または保護された形状のリガンド）の全体的な構造に適合性であって
、典型的な化学的条件および生理学的条件下にて安定かつ本質的に無毒であって
、多数の利用可能なリンカーに適合性であるものがある。アミド結合、エーテル
、アミン、カーバメート、尿素およびスルホンアミドは、好ましい結合のほんの
数例である。
【０１５０】 （リンカー：原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリー、堅さ、物
理的特性および化学的官能基の選択全体に及ぶ関連多結合パラメータ） 候補多結合化合物のライブラリを作成するのに使用されるリンカーのライブラ
リでは、このリンカーのライブラリで使用されるリンカーの選択は、以下の因子
を考慮する： （原子価） 大ていの場合、このリンカーのライブラリは、二価リンカーを用いて開始され
る。リガンドと、その結合部位に対する２個のリガンドの正しい並置とを選択す
ることにより、このような分子は、生物学的な利点を与えるのに充分な値よりも
高い標的結合親和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価リンカ
ーまたは構造物もまた、典型的には、小分子の所望の体内分布特性を保持するた
めに適度なサイズである。
【０１５１】 （リンカーの長さ） リンカーは、ある範囲の長さで選択され、リガンド間距離（これは、所定の二
価相互作用に好ましい距離を含む）の範囲の広がりが可能になる。ある場合には
、好ましい距離は、標的（典型的には、酵素および可溶性レセプタ標的）の高分
解能の構造上の情報から、かなり正確に概算できる。高分解能の構造上の情報が
利用できない他の場合（例えば、７ＴＭ Ｇ−タンパク質結合レセプタ）には、
隣接レセプタ上または同じレセプタ上の異なる位置のいずれかにある結合部位間
の最大距離を概算するために、簡単なモデルを利用できる。２個の結合部位が同
じ標的（または複数のサブユニット標的に対する標的サブユニット）上で存在し
ている状況では、好ましいリンカー距離は、２〜２０Åであり、さらに好ましい
リンカー距離は、３〜１２Åである。２個の結合部位が別個の（例えば、タンパ
ク質）標的部位上に存在している状況では、好ましいリンカー距離は、２０〜１
００Åであり、さらに好ましい距離は、３０〜７０Åである。
【０１５２】 （リンカーのジオメトリーおよび堅さ） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリーおよびリンカー
の堅さの組合せは、候補多結合化合物のリガンドが三次元で表示されて、それに
よりその結合部位に提示され得る可能な方法を決定する。リンカーのジオメトリ
ーおよび堅さは、名目上、化学的な組成および結合パターンにより決定されるが
、これらは、多結合アレイでの他の拡張機能（ｓｐａｎｎｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎ）として制御され得、系統的に変えられる。例えば、リンカーのジオメトリ
ーは、２個のリガンドをベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合する
ことにより、またはシクロヘキサン核の周りの１，１−位対１，２−位対１，３
−位対１，４−位で、シスまたはトランス配置で結合することにより、またはエ
チレン不飽和の点でのシスまたはトランス配置で結合することにより、変えられ
る。リンカーの堅さは、このリンカーに対して可能な異なるコンホメーション状
態の数および相対エネルギーを制御することにより、変えられる。例えば、１，
８−オクチルリンカーにより結合される２個のリガンドを持つ二価化合物は、２
個のリガンドがビフェニルリンカーの４，４’−位置に結合した化合物よりも、
ずっと多い自由度を有し、従って、堅くない。
【０１５３】 （リンカーの物理的特性） リンカーの物理的特性は、名目上、リンカーの化学構造および結合パターンに
より決定され、リンカーの物理的特性は、それらが含まれる候補多結合化合物の
全体的な物理的特性に影響を与える。リンカー組成の範囲は、典型的には、その
候補多結合化合物中の一定範囲の物理的特性（疎水性、親水性、両親媒性、極性
、酸性および塩基性）を与えるように、選択される。リンカーの物理的特性の特
定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的特性に関連して行われ、好まし
くは、その目標は、有利なＰＫ／ＡＤＭＥ特性を備えた分子を生成することであ
る。例えば、リンカーは、親水性または疎水性がありすぎて、インビボで容易に
吸収および／または分配できないものを避けるように選択され得る。
【０１５４】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに接続するように選んだ化学
的性質と適合し、このパラメータの初期検査を広げるに充分な範囲の物理的特性
を与えるように、選択される。
【０１５５】 （コンビナトリアル合成） 上で概説した方法によってｎ個のリガンド（ｎは、選択した各リガンドに対す
る異なる結合点の数の合計により、決定される）およびｍ個のリンカーのセット
を選択すると、（ｎ！）ｍ個の候補二価多結合化合物のライブラリが調製され、
これは、特定の標的に対する関連した多結合設計パラメータに及ぶ。例えば、全
ての可能な組合せで結合された２個のリガンド（１個は、２個の結合点（Ａ１、
Ａ２）を有し、そして１個は、３個の結合点（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有する）か
ら作成したアレイは、少なくとも次の１５個の可能な組合せの多結合化合物を与
える： Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３ これらの組合せの各々が１０個の異なるリンカーにより結合されるとき、１５０
個の候補多結合化合物のライブラリが得られる。
【０１５６】 このライブラリのコンビナトリアルな性質を考えれば、共通の化学的性質は、
好ましくは、これらのリガンド上の反応性官能基をこれらのリンカー上の相補的
な反応性官能基と結合するのに、使用される。従って、このライブラリは、それ
自体、有効な並行合成法に役立つ。このコンビナトリアルライブラリは、当該技
術分野で周知の固相合成反応を使用でき、ここで、そのリガンドおよび／または
リンカーは、固体支持体に結合される。あるいは、好ましくは、このコンビナト
リアルライブラリは、溶液相で調製される。合成後、候補多結合化合物は、必要
に応じて、例えば、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ）により、活性に
ついてアッセイする前に、精製される。
【０１５７】 （生化学法、分析法、薬理学法および計算法によるアレイの分析） どの化合物が多結合特性を持っているかを決定するために、このライブラリ中
の候補多結合化合物の特性および活性を特徴付けるのに、種々の方法が使用され
る。種々の溶媒条件下での溶解度およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤ値のような物理的
定数が決定できる。ＮＭＲスペクトルおよび計算法の組合せは、流体媒体中での
の候補多結合化合物の低エネルギーコンホメーションを決定するのに、使用され
る。このライブラリのメンバーが所望の標的および他の標的に結合する能力は、
種々の標準方法により決定され、これには、レセプタおよびイオンチャンネル標
的に対する放射性リガンド置換アッセイ、ならびに多くの酵素標的に対する動力
学的阻害分析が挙げられる。インビトロ効能（例えば、レセプタアゴニストおよ
びアンタゴニストに対する）、イオンチャンネル遮断薬、および抗菌活性もまた
、決定できる。薬理学的なデータ（経口吸収、反転腸浸透（ｅｖｅｒｔｅｄ ｇ
ｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬力学的パラメータを含めて）および効
能データは、適切なモデルで、決定される。このようにして、多結合設計パラメ
ータに重要な構造−活性関係が得られ、これは、次に、将来の研究を方向付ける
ために使用される。
【０１５８】 このライブラリのメンバーのうち、本明細書中で定義したような多結合性を示
すものは、従来の方法により、容易に決定できる。まず、多結合性を示すメンバ
ーは、（インビトロおよびインビボの両方で）、従来のアッセイを含めた上記の
従来の方法により、同定される。
【０１５９】 第二に、多結合性を示す化合物の構造の確認は、当該技術分野で認められた手
順によって、達成できる。例えば、このライブラリの各メンバーは、後の時点で
、関連したメンバーの構造を決定できる適切な情報で暗号化または標識され得る
。例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号；Ｂｒｅ
ｎｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８９：５１８
１（１９９２）；Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照せよ
；これらの各々は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。あるい
は、関連した多価化合物の構造はまた、当該技術分野で公知の方法（例えば、Ｈ
ｉｎｄｓｇａｕｌら、カナダ特許出願第２，２４０，３２５号（これは、１９９
８年７月１１日に公開された）により記述された方法）により、候補多価化合物
の可溶性で未標識のライブラリから、決定できる。このような方法は、フロンタ
ルアフィニティークロマトグラフィーを質量分析法と結びつけて、構造および候
補多結合化合物のレセプタとの相対的な結合親和性の両方を決定する。
【０１６０】 二量体状候補多結合化合物について上で示した方法は、もちろん、三量体状候
補化合物およびそのさらに高次の類似物に拡張できる。
【０１６１】 （追加アレイ（単数または複数）の追従合成および分析） 最初のライブラリの分析によって得られた情報に基づいて、この方法の任意の
要素には、特定の相対的なリガンド配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメト
リーなどにより規定された１個またはそれ以上の有望な多結合「リード」化合物
を確認することがある。次いで、これらのリードの周りで、追加ライブラリが作
成でき、構造−活性関係に関する情報をさらに提供する。これらのアレイは、典
型的には、標的（アンタゴニズム、部分アゴニズムなど）での標的親和性および
／または活性をさらに最適化するために、および／または物理的特性を変えるた
めに、リンカー構造のさらに集中した変化を有する。古典的な医薬化学、生化学
および薬理学のアプローチと共に多結合設計の新規な原理を使用する反復の再設
計／分析により、その標的に対する治療剤としての生物学的な利点がある最適な
多結合化合物を調製し同定できる。
【０１６２】 この手順にさらにみがきをかけるために、適切な二価リンカーには、例として
のみ、以下から誘導したものが挙げられる：ジカルボン酸、ジスルホニルハライ
ド、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、
ジオール、ならびにカルボン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハ
ロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオールの混合物。各場合では、こ
のカルボン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソ
シアネート、アミンおよびジオールの官能基は、このリガンド上の相補的な官能
基と反応して、共有結合を形成する。このような相補的な官能基は、以下の表で
例示されるように、当該技術分野で周知である：
【０１６３】
【表２】
【０１６４】 代表的なリンカーには、以下で示すようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定され
た以下のリンカーが挙げられる：
【０１６５】
【化３】
【０１６６】
【０１６７】
【０１６８】
【０１６９】
【０１７０】
【０１７１】
【０１７２】
【０１７３】
【０１７４】
【０１７５】
【０１７６】
【０１７７】
【０１７８】
【０１７９】
【０１８０】
【０１８１】
【０１８２】
【０１８３】
【０１８４】
【０１８５】
【０１８６】
【０１８７】
【０１８８】
【０１８９】
【０１９０】 本発明で使用するための代表的なリガンドには、例として、上記で同定したＬ
−１〜Ｌ−３が挙げられる。
【０１９１】 例えば、Ｌ−１は、抗発作化合物（例えば、ラモトリジン、スキームＪの化合
物３６（本明細書中に記載される）、カルバマゼピンおよび４０３０Ｗ９２）で
あり得る； Ｌ−２は、局所麻酔薬（例えば、リドカイン、およびＱＸ−３１４）であり得
る；そして Ｌ−３は、抗不整脈化合物（例えば、メキシリテン、トカイニド、およびフレ
カイニド）であり得る。
【０１９２】 本発明によるリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組合せには、例としてのみ
、ホモ−およびヘテロ二量体が挙げられ、ここで、第一リガンドは、上記Ｌ−１
〜Ｌ−３から選択され、そして第二リガンドは、以下から選択される：
【０１９３】
【表３】
【０１９４】
【０１９５】
【０１９６】
【０１９７】
【０１９８】
【０１９９】
【０２００】
【０２０１】
【０２０２】 （調製方法） （リンカー） このリンカー（単数または複数）は、これらのリガンドの複数コピーに共有結
合している場合、生体適合性で実質的に非免疫原性の多結合化合物を生じる。こ
の多結合Ｎａ+チャンネル化合物の生物活性は、このリンカーのジオメトリー、
組成、サイズ、長さ、可撓性または堅さ、アニオン性電荷またはカチオン性電荷
の有無、相対的な疎水性／親水性、および類似の特性に非常に敏感である。従っ
て、このリンカーは、好ましくは、この化合物の生物活性を最大にするように、
選択される。このリンカーは、生物学的に「中性」であり得、すなわち、それ自
体は、この多結合化合物に対するいずれの付加的な生物活性にも寄与しないか、
またはこの化合物の生物活性をさらに高めるように選択され得る。一般に、この
リンカーは、多価性を許容するように、そのレセプタに結合するための２個また
はそれ以上のリガンドを配向する任意の有機分子構造物から選択され得る。この
点で、このリンカーは、所望のリガンド配向結果をもたらして多結合化合物を生
成するために、このリガンドが配置される「骨格」と見なすことができる。
【０２０３】 例えば、異なる配向のリガンドは、単環式基または多環式基（例えば、アリー
ル基および／またはヘテロアリール基）、あるいは１個もしくはそれ以上の炭素
−炭素多重結合を組み入れた構造（アルケニル基、アルケニレン基、アルキニル
基またはアルキニレン基）を使用することにより、この骨格（リンカー）のジオ
メトリーを変えることによって、達成できる。本発明の多結合化合物で使用され
る骨格（リンカー）の最適なジオメトリーおよび組成は、それらの意図されたレ
セプタの特性に基づいている。例えば、強力にカップリングされた結合を達成す
るのに、堅い環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール）または強固でない環
状基（例えば、シクロアルキルまたはクラウン基）が必要であり得るとき、コン
ホメーションのエントロピーを低くするために、このような基を使用するのが好
ましい。
【０２０４】 このリンカーの異なる疎水性／親水性特性、ならびに、荷電部分の有無は、当
業者により、容易に制御できる。例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ2Ｎ（Ｃ
Ｈ2）6ＮＨ2）または関連ポリアミンから誘導されるリンカーの疎水性は、その
アルキレン基をポリ（オキシアルキレン）基（例えば、市販の「Ｊｅｆｆａｍｉ
ｎｅｓ」（界面活性剤類）で見出されるもの）で置き換えることにより、実質的
にさらに親水性に改変できる。
【０２０５】 これらのリガンドの好ましい配向を与えるために、異なる骨格が設計できる。
リガンドドメインの提示に適切な骨格のジオメトリーの同定は、高められた活性
を有する多結合剤の構築における重要な第一段階である。反復方法によって好ま
しい骨格の同定を助けるために、系統的な空間探索法が使用できる。図３Ａおよ
び３Ｂは、リガンドドメインに最適な骨格表示配向を決定する有用な方法を図示
しており、これは、本発明の二価化合物を調製するのに、使用できる。ここで記
述したものは、分子設計の当業者に公知の種々の代替の方法で代用できる。
【０２０６】 図３Ａおよび３Ｂで示すように、これらのリガンド（これは、中塗り円で示さ
れている）は、中心核構造（例えば、フェニルジアセチレン（パネルＡ）または
シクロヘキサンジカルボン酸（パネルＢ））に結合されている。これらのリガン
ドは、可変長（ｍおよびｎ）の結合部分だけ、この核から間隔を置いて配置され
ている。もし、このリガンドが複数の結合部分を有するなら（以下の考察を参照
）、この結合部分上でのリガンドの配向もまた、変わり得る。これらの中心核構
造の周りでの表示ベクトルの位置が変わり、それにより、化合物のコレクション
を生じる。記述したように生じたコレクションの個々の化合物の各々をアッセイ
することにより、所望の高い活性（例えば、効力、選択性）を有する化合物のサ
ブセットとなる。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓの
ような技術を使用するサブセットの分析は、望ましい特性を与える骨格配向を示
唆する。
【０２０７】 このプロセスでは、同じ中心核構造の複数コピーまたは異なる型の表示核の組
合せを使用する必要があり得る。これらのリガンドの最適な骨格表示配向を決定
するために、ここで示したもの以外の核構造が使用できることに注目すべきであ
る。上記技術は、三価化合物およびそれより高い次数の原子価の化合物に拡張で
きる。
【０２０８】 多種多様なリンカーが市販されている（例えば、Ｃｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ
ＵＳＡおよびＣｈｅｍ Ｓｏｕｒｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；ｔｈｅ ＡＣＤ電子データベース；およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）。
本発明で使用するのに適切なリンカーの多くは、この範疇に入る。他のものは、
当該技術分野で公知の方法により、以下で記述のように、容易に合成できる。リ
ンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド性部分、ペプチドなどが
挙げられる。具体的な例には、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族、
複素環、エーテル、脂質、カチオン性基またはアニオン性基、またはそれらの組
合せがある。
【０２０９】 例は、以下および図４で示しているが、本発明の真の意図および範囲から逸脱
することなく、種々の変更を行い得、また、同等のもので代用し得ることが理解
できるはずである。例えば、このリンカーの特性は、（水、脂肪、脂質、生体液
中などでの）この多結合化合物の溶解性、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、
抗原性、安定性などを変えるために、リンカーに補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ
ｇｒｏｕｐｓ）を付加または挿入することにより、変性できる。例えば、このリ
ンカーに１個またはそれ以上のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基を導入
すると、この多結合化合物の親水性および水溶性が高まり、分子量および分子サ
イズの両方が大きくなり、ＰＥＧ化されていないリンカーの性質に依存して、イ
ンビボ保持時間が長くなり得る。さらに、ＰＥＧは、抗原性を小さくし得、潜在
的にこのリンカーの全体的な堅さを高める。
【０２１０】 このリンカー、および従って、得られる多結合化合物の水溶性／親水性を高め
る補助基は、本発明を実施する際に、有用である。それゆえ、本発明の多結合化
合物の水溶性および／または親水性を高めるために、補助基（例えば、エチレン
グリコール、アルコール、ポリオールの小繰り返し単位（例えば、グリセリン、
グリセロールプロポキシレート、糖類（単糖類、オリゴ糖類を含めて）など）、
カルボキシレート（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小繰り返し単位）
、アミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）を使用することは、本発
明の範囲内である。好ましい実施態様では、水溶性および／または親水性を改良
するために使用される補助基は、ポリエーテルである。特に好ましい実施態様で
は、この補助基は、少数の繰り返しエチレンオキシド（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）単位
を含有する。
【０２１１】 式Ｉの化合物の親油性および／または疎水性を高めるために、このリンカーの
構造内に親油性補助基を組み込むこともまた、本発明の範囲内である。本発明の
リンカーと共に有用な親油性基には、低級アルキル基、芳香族基および多環式芳
香族基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの芳香族基は、他の基で
置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり得るが、少なくと
も、このリンカーとの共有結合を可能にする基で置換されている。本明細書中で
使用する「芳香族基」との用語は、芳香族炭化水素および複素環式芳香族化合物
の両方を含む。本発明のリンカーと共に有用な他の親油性基には、水性媒体中で
ミセルを形成し得るかまたは形成し得ない脂肪酸誘導体、およびこの多結合化合
物と生体膜との間での相互作用を変調する他の特定の親油性基が挙げられる。
【０２１２】 また、式Ｉの化合物を小胞（例えば、リポソーム）またはミセルに組み込む補
助基を使用することも、本発明の範囲内である。「脂質」との用語は、二重層ま
たはミセルを形成できる任意の脂肪酸誘導体を意味し、その結果、この脂質物質
の親水性部分がその水相に向かって配向し、一方疎水性部分が二重層に向かって
配向する。親水性の特性は、ホスファト（ｐｈｏｓｐｈａｔｏ）、カルボン酸、
スルファト（ｓｕｌｆａｔｏ）、アミノ、スルフヒドリル、ニトロ、および当該
技術分野で周知の他の類似の基の存在に由来する。疎水性は、以下の基を含める
ことにより、与えることができる：この基には、２０個までの炭素原子の長鎖飽
和および不飽和脂肪族炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されず、このよ
うな基は、１個またはそれ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキ
ル基および／または複素環式基（単数または複数）により、置換される。好まし
い脂質には、ホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質があり、その代表例には、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリ
ン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイレオイル（ｐ
ａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン
、リゾホスファチジル−エタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン
およびジリノレオイルホスファチジルコリンが挙げられる。リンを欠いている他
の化合物（例えば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質のファミリー）
もまた、脂質と呼ばれる群に入る。さらに、上記両親媒性脂質は、トリグリセリ
ドおよびステロールを含めた他の脂質と混合され得る。
【０２１３】 このリンカーの可撓性は、嵩高いおよび／または堅い補助基を含めることによ
り、操作できる。嵩高いまたは堅い基が存在すると、このリンカー中にある結合
、またはリンカーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと
官能基との間の結合の周りでの自由な回転が妨げられ得る。堅い基には、例えば
、環および／またはπ結合の存在によりコンホメーションの自由度が束縛されて
いる基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基）を挙げるこ
とができる。堅さを与えることができる他の基には、ポリペプチド基（例えば、
オリゴ−またはポリプロリン鎖）が挙げられる。
【０２１４】 堅さはまた、静電的にも与えることができる。それゆえ、もし、これらの補助
基が、正または負のいずれかで荷電されているなら、同じように荷電した補助基
は、このリンカーを、強制的に、同じ電荷の各々の間で最大距離を与える配置に
する。これらの同じに荷電した基を互いに近づけるエネルギー損失は、これらの
基の間の距離の平方とは反比例の関係にあり、このリンカーを、同じに荷電した
補助基間で分離を維持する配置で保持する傾向にある。さらに、反対の電荷を持
つ補助基は、それらと反対に荷電した対応物に引きつけられる傾向にあり、分子
間イオン結合および分子内イオン結合の両方になる可能性があり得る。この非共
有結合性機構は、このリンカーを、反対に荷電した基の間での結合を可能にする
コンホメーションで保持する傾向にある。荷電した補助基、あるいは、潜在電荷
（これは、このリンカーの付加に続いて、脱保護、ｐＨ変化、酸化、還元、また
は当業者に公知の他の機構によりアンマスキングされる）を持つ保護基の付加は
、本発明の範囲内である。
【０２１５】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、イオウ、金属
イオンなど）、または大きな原子を含有する基、多環式基（芳香族基、非芳香族
基を含めて）、および１個またはそれ以上の炭素−炭素π結合を組み込んだ構造
（すなわち、アルケンおよびアルキン）を挙げることができる。嵩高い基には、
また、分枝種または直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを挙げることができ
る。分枝した種は、直鎖種よりも、単位分子量ゲインあたり、この構造の堅さを
高めると予想される。
【０２１６】 好ましい実施態様では、堅さ（エントロピー支配）は、脂環式（例えば、シク
ロアルキル）基、芳香族基および複素環式基の存在により、与えられる。他の好
ましい実施態様では、これは、１個またはそれ以上の６員環を含む。さらに好ま
しい実施態様では、この環は、アリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）
、または大環状環（例えば、クラウン化合物）である。
【０２１７】 上記を考慮すると、適切な配向、エントロピーおよび物理化学的特性を与える
リンカー基の適切な選択は、全く、当該技術分野の範囲内であることが明らかで
ある。
【０２１８】 本明細書中で記述した多結合化合物の抗原性をなくすかまたは低くすることも
また、本発明の範囲内である。ある場合には、多結合化合物の抗原性は、例えば
、ポリ（エチレングリコール）のような基を使用することにより、なくすかまた
は低くされ得る。
【０２１９】 （式Ｉの化合物） 上で説明したように、本明細書中で記述した多結合化合物は、リンカーに共有
結合された２個〜１０個のリガンドを含有し、このリンカーは、Ｎａ+チャンネ
ルのリガンド結合部位に多価結合できる様式で、リガンドを連結する。このリン
カーは、リンカーにより規定されるディメンジョン内でこれらの相互作用が起こ
るのを空間的に束縛する。この因子および他の因子は、単結合形態で使用される
同数のリガンドと比較して、この多結合化合物の生体効果および／または治療効
果を高める。
【０２２０】 本発明の化合物は、好ましくは、実験式（Ｌ）p（Ｘ）qにより表わされ、ここ
で、Ｌ、Ｘ、ｐおよびｑは、上で定義したとおりである。これは、多価性の目的
を達成するために、これらのリガンドが共に連結できる数個の様式を含むことが
意図され、さらに詳細な説明は、以下で示す。
【０２２１】 先に述べたように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格と見なされ得
る。それゆえ、これらのリガンドは、この骨格上の任意の適切な位置（例えば、
直鎖の終端またはその任意の中間位置）で結合できることが分かるはずである。
【０２２２】 最も簡単で最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表わすことができ
る二価化合物であり、ここで、Ｌは、リガンドであり、同一または異なり、そし
てＸは、リンカーである。三価化合物もまた、直線状の様式で、すなわち、繰り
返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの配列として表わすことができ、ここで、Ｌは、リ
ガンドであり、各場合にて、同一または異なり、Ｘも同様である。しかしながら
、三価化合物はまた、中心核に結合した３個のリガンドを含有でき、それゆえ、
（Ｌ）3Ｘとして表わすことができ、ここで、リンカーＸは、例えば、アリール
基またはシクロアリール基を含有できる。四価化合物は、直線状アレイ： Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ、 または分枝状アレイ：
【０２２３】
【化４】
【０２２４】 すなわち、ブタンの異性体（ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよ
びｔ−ブチル）に類似した分枝構造物、または四面体アレイで表わすことができ
る。この例は、
【０２２５】
【化５】
【０２２６】 であり、ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義したとおりである。あるいは
、それは、上で記述したようなアルキル誘導体、アリール誘導体またはシクロア
ルキル誘導体であってその核リンカーに結合した４個のリガンドを有するものと
して、表わすことができる。
【０２２７】 同じ考慮は、５個〜１０個のリガンドを含有する本発明のさらに高次の多結合
化合物に当てはまる。しかしながら、アリール基、シクロアルキル基または複素
環基またはクラウン化合物のような中心リンカーに結合した多結合剤については
、このリンカー上には、存在しているリガンドの数を収容するに充分な結合部位
がなければならないという自明の制約が存在する；例えば、ベンゼン環は、６個
より多いリガンドを収容できないのに対して、多環リンカー（例えば、ビフェニ
ル）は、それより多い数のリガンドを収容できる。
【０２２８】 あるいは、上記の化合物は、以下の形態：
【０２２９】
【化６】
【０２３０】 の環式鎖およびその変異体として、表され得る。
【０２３１】 上記変形の全ては、式（Ｌ）p（Ｘ）qにより定義される本発明の範囲内に入る
ことが意図される。本発明の二価およびそれより高次の原子価の化合物の例は、
図５Ａ〜５Ｄで示されている。
【０２３２】 前述のことを考えると、好ましいリンカーは、次式により表わされ得る： −Ｘa−Ｚ−（Ｙa−Ｚ）m−Ｙb−Ｚ−Ｘa− ここで、ｍは、０〜２０の整数である； Ｘaは、各個々の場合にて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ
−または共有結合からなる群から選択され、ここで、Ｒは、以下で定義するとお
りである； Ｚは、各個々の場合にて、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、
置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換
アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘ
テロアリーレン、ヘテロサイクレンまたは共有結合からなる群から選択される； ＹaおよびＹbは、各個々の場合にて、以下からなる群から選択される：
【０２３３】
【化７】
【０２３４】 −Ｓ−Ｓ−または共有結合；ここで、ｎは、０、１または２である；そして Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、各個々の場合にて、水素、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘ
テロアリールまたは複素環式からなる群から選択される。
【０２３５】 さらに、このリンカー部分は、必要に応じて、その中の任意の原子において、
１個またはそれ以上のアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シ
クロアルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、シクロアルケニル基、置換
シクロアルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、ヘテロア
リール基または複素環式基により、置換できる。
【０２３６】 他の好ましいリンカーには、以下の式により表されるＮ−置換マレイミド：
【０２３７】
【化８】
【０２３８】 （ここで、Ｒは、上記で定義したとおりである。） および、以下の式のアミノアシルリンカー： −Ｃ（Ｏ）ＣＲＲ’ＮＲ”− （ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、上記で定義したとおりである。） が挙げられる。
【０２３９】 本発明の１つの実施態様において、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ’またはＸ”
）は、表２に示されるものから選択される：
【０２４０】
【表４】
【０２４１】
【０２４２】
【０２４３】 本発明の別の実施態様において、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ’およびＸ”）
は、以下の式を有する：
【０２４４】
【化９】
【０２４５】 ここで、各Ｒaは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、およびアリーレ
ンからなる群から独立して選択され； 各Ｒbは、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から独立して選択
され；そして ｎ’は、１〜約２０の範囲の整数である。
【０２４６】 上記のリンカーの観点から、用語「多結合化合物」と組み合わせて使用される
場合の用語「リンカー」は、多結合化合物内に共有結合的に近接する単一のリン
カー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に近接しないリンカー（Ｌ
−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含むことが理解される。
【０２４７】 先に述べたように、このリンカー（単数または複数）は、リガンド分子上の異
なる位置で結合し、リガンドドメインの異なる配向を達成し得、そしてこれによ
って多価を容易とし得る。例えば、代表的なリガンドを連結するのに潜在的に利
用できる位置は、図６で示した構造では、矢印により指示されている。公知のＳ
ＡＲにより示唆される好ましい結合位置は、本明細書中に記載した反応スキーム
で図示されている。
【０２４８】 特定のＮａ+チャンネルリガンドは、キラルであり、立体選択性を示し得る。
最も活性の高い鏡像異性体は、本発明の多結合化合物にて、リガンドとして好ま
しく使用される。鏡像異性体のキラル分割は、ジアステレオマー誘導体または塩
が形成される周知の手順に続いて、クロマトグラフィー法または分別晶出による
従来の分離により、達成される（例えば、Ｂｏｓｓｅｒｔら、Ａｎｇｅｗ，Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０：７６２〜７６９（１９８１）および米国特許第５
，５７１，８２７号およびそれらの中で引用された参考文献を参照）。キラルリ
ガンドはまた、不斉合成により、容易に得られる。
【０２４９】 これらのリガンドは、従来の化学技術を用いて、このリンカーに共有結合され
る。このような結合を生じる反応化学は、当該技術分野で周知であり、これには
、このリンカーおよびリガンド上に存在している反応性官能基のカップリングが
関与している。ある場合には、このリガンドのうち連結反応に関与していない部
分を保護する必要があり得る。
【０２５０】 好ましくは、このリンカー上の反応性官能基は、このリガンド上でカップリン
グに利用できる官能基、またはこの目的のためにリガンド上へと導入できる官能
基に関連して、選択される。ある実施態様では、このリンカーは、リガンド前駆
体にカップリングされ、リガンド合成は、それに引き続いた工程で完結される。
官能基がない場合、それらは、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
，Ｎ．Ｙ．，１９９２）のような標準有機化学教本で記述されている適切な化学
反応により、作り出すことができる。リンカーによりリガンドを連結するための
化学反応の例は、図７で示されており、ここで、Ｒ1およびＲ2は、リガンドおよ
び／または連結基を表わす。当業者は、本明細書中で例示した反応を合成的に等
価なカップリング反応で代用できることを理解する。
【０２５１】 これらのリガンドまたはリガンド前駆体が結合するリンカーは、このリガンド
上の官能基の反応性と相補的な反応性を備えた２個またはそれ以上の官能基を有
する「核」分子を含有する。図４は、このリンカーのサイズ、形状、長さ、配向
、堅さ、酸性度／塩基性度、疎水性／親水性、水素結合特性、および連結するリ
ガンド数を変えるのに有用な多様な「核」を図示している。この図面は、本発明
を例示するにすぎないと意図され、図示した構造に本発明の範囲を限定するもの
とは意図されない。これらの図およびそれに続く反応スキームでは、黒丸は、一
般的に、核分子を表わすのに使用されている。この黒丸は、反応後には、上で定
義したようなリンカーに相当する。
【０２５２】 （本発明の多結合化合物の調製） 本発明の多結合化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に
入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（す
なわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合
、他のプロセス条件もまた他に示されない限り使用され得ることが理解される。
最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒と共に変化し得るが、こ
のような条件は、慣用の最適化手順で当業者によって決定され得る。
【０２５３】 Ｎａ+チャンネルに結合する任意の適切な化合物は、本発明においてリガンド
として使用され得る。典型的には、リガンドとして使用するために選択された化
合物は、少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、チオー
ル基、またはカルボキシル基など）を有し、これは化合物がリンカーに容易に結
合することを可能にする。
【０２５４】 以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。略語が規定されて
いない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有する。
【０２５５】 Å ＝ オングストローム ｃｍ ＝ センチメートル ＤＣＣ ＝ ジシクロへキシルカルボジイミド ＤＩＰＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＤＰＰＡ ＝ ジフェニルホスホリルアジド ＥＤＴＡ ＝ エチレンジアミン四酢酸 ｇ ＝ グラム ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー ＭＥＭ ＝ 最小必須培地 ｍｇ ＝ ミリグラム ＭＩＣ ＝ 最小阻止濃度 ｍｉｎ ＝ 分 ｍＬ ＝ ミリリットル ｍｍ ＝ ミリメートル ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｎ ＝ 規定 ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン μＬ ＝ マイクロリットル μｍ ＝ ミクロン 式Ｉの好ましい化合物は、二価である。しかし、同様の技術が高次の多結合化
合物（すなわち、ｐが３〜１０である本発明の化合物）を生成するために使用さ
れ得ることに注目すべきである。
【０２５６】 標準的なアミドカップリング条件下で実行される反応は、ヒンダード塩基（例
えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ）および標準的なアミドカップリング試薬（例えば、
ＤＰＰＡ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ）の存在下で、不活性極性溶媒（例え
ば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）中にて、行われる。
【０２５７】 以下に、下記の構造ＡおよびＢを有するリガンドを使用する多結合化合物を調
製するためのいくつかの方法を記載する：
【０２５８】
【化１０】
【０２５９】 ここで、Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ1であり；Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ2であり；Ｒ3
およびＲ4は、それぞれ独立して、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、エーテル、チオエーテル、アルキルであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9
は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、
エーテル、チオエーテル、フルオロアルキル、アルキルであり、Ｗは好ましくは
、２，３−ジクロロフェニル（ここで、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｃｌ、およびＲ7＝Ｒ8＝Ｒ9
＝Ｈ）、または２，３，５−トリクロロフェニル（ここで、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ8＝Ｃ
ｌ、およびＲ7＝Ｒ9＝Ｈ）である。
【０２６０】 構造Ａに関し、３つの好ましいサブクラスの化合物は、以下で記載したような
ピリミジン系、トリアジン系、およびピラジン系である。
【０２６１】
【表５】
【０２６２】
【化１１】
【０２６３】 ここで、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は、独立して、水素、アル
キル、ハロゲン、エーテル、チオエーテル、カルボイル（ｃａｒｂｏｙｌ）誘導
体、ヒドロキシル、フルオロアルキル、アミノ、置換アミノであり、Ｙは−（Ｃ
Ｈ2）n−（ここで、ｎは１〜４の整数である）、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（ここで、Ｒ＝Ｈ
またはアルキル）、（−Ｒ101Ｒ102）n−（ここで、ｎは１〜４の整数であり、
Ｒ101およびＲ102は、独立して、水素、低級アルキル、または置換低級アルキル
である）であり、そしてＺは−（ＣＨ）n−、（−Ｒ101Ｒ102）−（ここで、ｎ
は１〜４の整数であり、Ｒ101およびＲ102は、独立して、水素、低級アルキル、
または置換低級アルキルである）である。
【０２６４】 構造Ｂに関して、３つの好ましい化合物は以下である：（１）メキシリテン：
Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｒ12＝Ｒ16＝Ｍｅ、Ｒ13＝Ｒ14＝Ｒ15＝
Ｈ、Ｒ17＝Ｒ18＝Ｈ；（２）Ｎ−エチルメキシリテン：Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ2−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−、Ｒ12＝Ｒ16＝Ｍｅ、Ｒ13＝Ｒ14＝Ｒ15＝Ｈ、Ｒ17＝Ｅｔ、Ｒ18
＝Ｈ；および（３）ＥＰ８６９１１９Ａ１に記載されるようなフェノキシメチル
ピペリジン誘導体、ここで、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ19）−ＣＨ2−、Ｒ12 ＝Ｒ16＝Ｍｅ、Ｒ13＝Ｒ15＝Ｈ、Ｒ14＝Ｂｒ、Ｒ17＝Ｍｅ、およびＲ18とＲ19は
一緒になって、−（ＣＨ2）3−となる。
【０２６５】 以下の方法が、本発明の他の多結合化合物を調製するために使用され得ること
が、当業者により理解される。
【０２６６】 上記の式Ｉの化合物を調製する方法は、リガンドを同質二官能性（ｈｏｍｏｂ
ｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）核に直接カップリングする工程を包含する。全てのリ
ガンドで使用され得、そして二価および高次の多結合化合物の両方を調製し得る
別の方法は、中心核にカップリングする前に「スペーサ」を導入することである
。このようなスペーサは、それ自体で可能な核化合物と同じセットから選択され
得る。
【０２６７】 高次の原子価（すなわち、ｐ＝３〜１０）の式Ｉの化合物が、上記の方法の単
純な拡張により調製され得る。具体的に、化合物はリガンドを複数の官能基を有
する中心核にカップリングすることにより調製される。この反応条件は、二価の
化合物の調製についての上記のものと同じであり、リガンドおよび試薬のモル量
について適切な調整がなされる。
【０２６８】 上記の合成法の全ては、リガンド（これはスペーサに結合されているか、また
は結合されていない）が、中心核上で機能的に等価な位置に対称的に結合される
工程を採用する。式Ｉの化合物はまた、非対称性の線形のアプローチを使用して
合成され得る。この方法は、２個以上のリガンドを結合性の異なる位置で結合す
るか、またはヘテロバロマー（ｈｅｔｅｒｏｖａｌｏｍｅｒ）を調製する場合に
好ましくあり得る。
【０２６９】 リガンドの前駆体の代表的な合成が、図８に示される反応スキームおよび実施
例８に示され、本明細書中に記載される。
【０２７０】 スキームＡは、ピリミジン類化合物の合成を示す。示されるように、化合物１
０および１１は、まず塩基触媒のクライゼン反応、続いてアルキル化を受けて化
合物１２を生成し、これは次に化合物１３と反応し、ピリミジン化合物が得られ
る。一価の化合物を合成し、そして化合物１２を合成するためのこの方法は、例
えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／０９３１７、ＥＰ３７２９３４Ａ２、ＥＰ３７２９
３４Ｂ１に記載される。
【０２７１】 スキームＢは、スキームＡに示される方法に当てはまる式Ｉの二価のピリミジ
ン化合物の合成を示し、ここで二量体のグアニジン化合物（１３ｂ）が、単量体
の化合物（１３）に代えて使用される。式（１３ｂ）の化合物は公知の技術、例
えば、ジアミンリンカー（５）と化合物（１５）との反応により作製され得る（
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（６），５７９〜８２（１９９４）を参照のこと）。ある
いは、それらは、水中でジアミンをシアンアミドと反応させることにより合成さ
れ、式（１３ｂ）の化合物を生成し得る（１３ｂ）。（例えば、独国特許ＤＥ４
２４０９８１を参照のこと）。化合物（１５）の調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔ．，３４（２１），３３８９〜９２（１９９３）に記載される。ベ
ンズアルデヒド前駆体であるＷ上の置換を変更することにより、式（１２）の他
の化合物が合成され得る。
【０２７２】 実施例１は、スキームＢによる式Ｉの二価の化合物５２の調製を示す。具体的
には、エタノール（２０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（９．１３ｍｍｏｌのナトリウム
に由来する）の溶液に、ピペラジノジホルムアミジンジヒドロクロリド（５１）
（８．２２ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１０分間の攪拌後、２−（２，３，５
−トリクロロフェニル）−３−メトキシアクリロニトリル（５０）（１９．２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を４時間還流状態で攪拌する。混合物を一晩室温
で放置し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製し
、表題生成物を得る。化合物（５１）は、ＣＡＳ１７２３８−６５−２に記載さ
れる。
【０２７３】 スキームＣは、従来の合成法を使用し、リガンドに官能基を導入する一般的な
原理を示し、この官能基は、次いで他の官能基に相互変換されるか、または二量
体化される。示したように、化合物１０および１１ａは、スキームＡの塩基触媒
のクライゼン反応およびアルキル化プロセスにより、ピリミジン１４ａを生成す
る。この場合、Ｒ1は、加水分解され、そしてアルコール（１４ｂ）へ還元され
るアセタールを含有する。このプロセスは、２，４−ジアミノ−５−（２，３−
ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンに関するＷＯ９７／０９
３１７に記載される。他の形態（１４ｂ）は、ＷＯ９７／０９３１７に記載され
る技術に従って、Ｗ、Ｒ3での置換を変化させることにより作製され得る。
【０２７４】 スキームＤは、アルコール（１４ｂ）の直接二量体化による式Ｉの二価の化合
物の合成を示し、この直接二量体化は、アルコールがジハライドリンカー（３）
へカップリングするプロセスによる。
【０２７５】 実施例２は、スキームＤによる式Ｉの化合物である、（５５）の調製を示す。
具体的には、１０ｍｍｏｌの１，４−ジブロモブタン（５４）および２０ｍｍｏ
ｌのジイソプロピルエチルアミンを含有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの（５３）
の溶液を８０℃で加熱し、反応をＴＬＣにより追跡する。完了したと判断したら
、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィー
で精製し、所望の生成物を得る。化合物（５３）の調製もまた、ＷＯ９７／０９
３１７に記載される。
【０２７６】 スキームＥは、アルコール（１４ｂ）のアルデヒド（１４ｃ）への酸化、続く
ジアミンリンカー（５）との還元的アルキル化による二量化による式Ｉの二価の
化合物の合成を示す。
【０２７７】 実施例３は、スキームＥによる式Ｉの化合物（５８）の調製を示す。具体的に
は、アルコール（５３）（１００ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。ピリジニ
ウムクロロホルメート（１１０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら分割して添加する。反
応の進行をＴＬＣによりモニターする。完了したと判断したら、溶液をシリカゲ
ルの小さな詰め物で濾過し、次いで真空下でエバポレートする。残渣をクロマト
グラフにかけ、所望の生成物（５６）を得る。
【０２７８】 ジアミン（５７）（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解する。次いで、
酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応系を加熱して還流する。次いで、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解させたアルデヒド（５６）（１ｍｍｏｌ）を還流溶液に６０分か
けて滴下し、そしてこの反応系をさらに６０分間還流する。この時点で、ＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）3を少しずつ添加し、そしてこの反応系をさらに２時間還流状態で
攪拌する。この反応系を冷却し、次いでＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、その後
この溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨのいずれかを使用してｐＨ
７．０に調整する。生成物をＥｔＯＡｃで水相から抽出する。有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4を使用して乾燥し、次いで乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成
物を得る。所望の物質を逆相ＨＰＬＣを使用してこの混合物から精製する。
【０２７９】 スキームＦは、アルデヒド（１４ｃ）のアミン（１４ｄ）への変換、続くジア
シッドリンカー（４）とのアミドカップリングを介した二量体化による式Ｉの二
価の化合物の合成を示す。
【０２８０】 実施例４は、スキームＦによる式Ｉの化合物（６１）の調製を示す。具体的に
は、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解したアルデヒド（５６）（１ｍｍｏｌ）を６
０分かけて酢酸アンモニウム（３ｍｍｏｌ）および酢酸の還流溶液に滴下し、こ
の反応系をさらに６０分間還流する。この時点で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を分け
て添加し、そしてこの反応系をさらに２時間還流状態で攪拌する。この反応系を
冷却し、次いで、１Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨのいずれかを使用してこの
溶液のｐＨがｐＨ７．０に調整されるまでＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチする。生
成物をＥｔＯＡｃで水相から抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、
次いで乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得る。所望の物質を
逆相ＨＰＬＣを使用してこの混合物から精製する。
【０２８１】 塩化メチレン中の（５９）（２ｍｍｏｌ）およびイソフタル酸（６０）（１ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、マグネチックスターラーおよび乾燥チューブ
を具備したフラスコ中に調製する。この溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（固体、２．１ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら添加する。この反応の過程
を、薄層クロマトグラフィーによって追跡する。反応が起こったとき、この反応
溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。有機層を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得る。所望の
化合物を、ＨＰＬＣの使用による粗生成物の精製により得る。
【０２８２】 スキームＧは、ピリミジン類の（一価の）化合物からの式Ｉの二価の化合物の
合成を示す。（ピラジンについてスキームＪおよびＫに関して引用される言及は
は、スキームＧ、ＨおよびＩについて適用可能である）。示されるように、Ｐｄ
で触媒したアリールカップリング反応による化合物２１および２０の反応により
、一価の化合物２２を生成し、次いでこれは、ジアミン（５）へカップリングし
、二価の化合物を形成する。
【０２８３】 実施例５は、スキームＧによる式Ｉの化合物である、（６９）の調製を示す。
具体的には、ＴＨＦ中の（６５）（３０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）との混合物を、室温で１０分間、窒素下で攪拌す
る。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、続いて無水エタノール中の２
，３−ジクロロベンゼンボロン酸（６６）（３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そ
してこの混合物を窒素下で１７時間還流する。無水エタノール中の２，３，５−
トリクロロベンゼンボロン酸のさらなる等価量を添加し、この混合物をさらに７
．５０時間還流する。最終的には、無水エタノール中の別の等価量の２，３，５
−トリクロロベンゼンボロン酸をこの混合物に添加し、還流を１７時間継続する
。冷却した混合物を減圧下でエバポレートする。残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。残渣を、溶離液としてク
ロロホルム／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、所望の生成物（６７）を得る。
【０２８４】 ３６ｍｍｏｌの１，３−ジアミノプロパン（６８）および２０ｍｍｏｌのジイ
ソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの（６７）の溶液を、必
要に応じてシールした容器中で加熱し、反応をＴＬＣによって追跡する。完了し
たと判断されたとき、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラ
フィーで精製し、所望の生成物を得る。化合物（６５）はＣＡＳ３９９３−８０
−４に記載され、化合物（６６）はＷＯ ９８／３８１７４に記載される。
【０２８５】 スキームＨは、ピリミジン類の（一価の）化合物からの式Ｉの別の二価の化合
物の合成を示す。示されるように、Ｐｄで触媒したアリールカップリング反応に
よる化合物２３および２０の反応により、一価の化合物２４を生成し、次いでこ
れは、ジアミン（５）へカップリングし、二価の化合物を形成する。
【０２８６】 実施例６は、スキームＨによる式Ｉの化合物である、（７３）の調製を示す。
具体的には、ＴＨＦ中の（７０）（３０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）との混合物を、室温で１０分間、窒素下で攪拌す
る。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、続いて無水エタノール中の２
，３−ジクロロベンゼンボロン酸（６６）（３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そ
してこの混合物を窒素下で１７時間還流する。無水エタノール中の２，３，５−
トリクロロベンゼンボロン酸のさらなる等価量を添加し、この混合物をさらに７
．５０時間還流する。最終的には、無水エタノール中の別の等価量の２，３，５
−トリクロロベンゼンボロン酸をこの混合物に添加し、還流を１７時間継続する
。冷却した混合物を減圧下でエバポレートする。残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。残渣を、溶離液としてク
ロロホルム／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、所望の生成物（７１）を得る。
【０２８７】 ３６ｍｍｏｌのＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（７２）およ
び２０ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの
（７１）の溶液を、必要に応じてシールした容器中で加熱し、反応をＴＬＣによ
って追跡する。完了したと判断されたとき、混合物を酢酸エチルと水との間で分
配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する
。残渣をクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。化合物（７０）は
ＣＡＳ２０５６７２−２５−９に記載される。
【０２８８】 スキームＩは、ピリミジン類の（一価の）化合物からの式Ｉの別の二価の化合
物の合成を示す。示されるように、Ｐｄで触媒したアリールカップリング反応に
よる化合物２５および２０の反応により、一価の化合物２６を生成し、次いでこ
れは、ジアミン（５）へカップリングし、二価の化合物を形成する。
【０２８９】 実施例７は、スキームＩによる式Ｉの化合物である、（７８）の調製を示す。
具体的には、ＴＨＦ中の（７４）（３０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）との混合物を、室温で１０分間、窒素下で攪拌す
る。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加し、続いて無水エタノール中の２
，３−ジクロロベンゼンボロン酸（６６）（３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そ
してこの混合物を窒素下で１７時間還流する。無水エタノール中の２，３，５−
トリクロロベンゼンボロン酸のさらなる等価量を添加し、この混合物をさらに７
．５０時間還流する。最終的には、無水エタノール中の別の等価量の２，３，５
−トリクロロベンゼンボロン酸をこの混合物に添加し、還流を１７時間継続する
。冷却した混合物を減圧下でエバポレートする。残渣をクロロホルムに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。残渣を、溶離液としてク
ロロホルム／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、所望の生成物（７５）を得る。
【０２９０】 ３６ｍｍｏｌのピペラジン（７６）および２０ｍｍｏｌのジイソプロピルエチ
ルアミンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの（７５）の溶液を、必要に応じてシー
ルした容器中で加熱し、反応をＴＬＣで追跡する。完了したと判断されたとき、
混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、所望
の生成物（７７）を得る。
【０２９１】 無水エタノール、およびアンモニア（３７５ｍｌ）中の（７７）（７２ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を攪拌し、そしてオートクレーブ中で１６０℃および２０ａｔｍで
１６時間加熱する。冷却した混合物を減圧下でエバポレートし、熱メタノールで
抽出する。合わせたメタノール抽出物を減圧下でエバポレートする。残渣を熱ク
ロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減
圧でエバポレートする。残渣を４０〜６０℃の石油エーテルで粉砕し、濾過し、
そして減圧下で乾燥し、所望の生成物を得る。化合物（７４）は、ＣＡＳ１３５
４４−４４−０に記載される。（スキームＩにおいて、カップリングにより２つ
のＣｌ（２６）が残り、より反応性のある位置での選択的なカップリングは（２
７）を与えることに注目すべきである）。
【０２９２】 スキームＪは、ピラジン類の（一価の）化合物からの式Ｉの二価の化合物の合
成を示す。示されるように、Ｐｄで触媒したアリールカップリング反応による化
合物３５および２０の反応により、一価の化合物３６を生成し、次いでこれは、
ジアミン（５）へカップリングし、二価の化合物を形成する。この反応は、ＷＯ
９８／３８１７４に記載される。
【０２９３】 実施例８は、スキームＪによる式Ｉの化合物である、（８２）の調製を示す。
具体的には、３６ｍｍｏｌの１，３−ジアミノプロパン（８１）および２０ｍｍ
ｏｌのジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの２−アミノ
−６−クロロ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジン（８０）の溶
液を、必要に応じてシールした容器中で加熱し、反応をＴＬＣで追跡する。完了
したと判断されたとき、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグ
ラフィーで精製し、所望の生成物を得る。化合物（８０）は、ＷＯ ９８／３８
１７４に記載される。
【０２９４】 スキームＫは、スキームＪに示されるものと同じプロセスを示し、これは環中
の異なる位置でＣｌを有する化合物（３８）を形成するように適合される。
【０２９５】 スキームＧ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫについて、式（２０）、（６６）および（８
４）の好ましい化合物がＷＯ９８／３８１７４に記載され、他の化合物が（芳香
族ブロモ化合物から）従来の合成により利用可能であることに注目されたい。
【０２９６】 実施例９は、スキームＫによる式Ｉの化合物である、（８６）の調製を示す。
具体的には、ＴＨＦ中の２−クロロ−３−ブロモ−６−アセトアミド−ピラジン
（８３）（３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）の混合物を、窒素下、室温で１０分間攪拌する。２Ｍの炭酸ナトリウ
ム水溶液をこの混合物に添加し、続いて無水エタノール中の２，３，５−トリク
ロロベンゼンボロン酸（８４）（３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの混
合物を、窒素下で１７時間還流する。無水エタノール中の２，３，５−トリクロ
ロベンゼンボロン酸のさらなる等価量を添加し、そしてこの混合物をさらに７．
５０時間還流する。最終的に、無水エタノール中の２，３，５−トリクロロベン
ゼンボロン酸の別の等価量をこの混合物に添加し、そして還流を１７時間継続す
る。冷却した混合物を減圧下でエバポレートする。残渣をクロロホルムに溶解し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートする。残渣を、溶離液として
クロロホルム／メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、所望の生成物（８５）を得る。
【０２９７】 ３６ｍｍｏｌの１，４−ジアミノブタン（６８）および２０ｍｍｏｌのジイソ
プロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの（８５）の溶液を、必要
に応じてシールした容器中で加熱し、反応をＴＬＣで追跡する。完了したと判断
されたとき、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフィーで
精製し、所望の生成物を得る。化合物（８３）は、ＣＡＳ １７３２５３−４２
−４に記載される。
【０２９８】 スキームＬおよびＭは、従来の合成技術を使用し、リガンドに官能基を導入す
る一般的な原理を示し、この官能基は、次いで他の官能基に相互変換されるか、
または二量体化される。
【０２９９】 示されるようにスキームＬは、トリアジン類化合物の合成を示す。示されるよ
うに、化合物３０および４０は、トリアジン化合物４１を形成する。
【０３００】 スキームＭは、ラモトリジンを包含する一価のトリアジンからの式Ｉの二価の
化合物の合成を示す。ラモトリジンの合成は、さらにＷＯ９６／２０９３４に記
載される。示されるように、３０および４０ａからのチオール化合物４１ａの合
成に続いて、チオール化合物はメチル化されて化合物４２ｂを生成する。化合物
４２ｂの酸化により形成される生成物はジアミンリンカー（５）へカップリング
し、二価の化合物を生成する。
【０３０１】 実施例１０：スキームＭによる式Ｉの化合物である、（９１）の調製。
【０３０２】 ２，３，５−トリクロルベンゾイル（ｔｒｉｃｈｌｏｒｂｅｎｚｏｙｌ）シア
ニド（８７）（１３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリルに溶解し、そして希硫
酸中の（４０ａ）（３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。温度を３０℃未満に維
持する。混合物を室温で３日間攪拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥
する。水中での水酸化ナトリウムペレットの１０％溶液中の固体の懸濁液を、室
温で１時間攪拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。固体を熱
ｎ−プロパノールで１．５時間還流し、濾過し、そして８０℃で減圧下で乾燥し
、所望の生成物（８８）を得る。
【０３０３】 ７２ｍｍｏｌのヨウ化メチルおよび７２ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミ
ンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの（８８）の溶液を、４０℃で１２時間加熱す
る。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけ、所望の生成物（８９）を
得る。
【０３０４】 １２０ｍｍｏｌのｍ−クロロペルオキシ安息香酸を含むジクロロメタン中の６
０ｍｍｏｌの（８９）の溶液を、室温で１２時間攪拌する。この反応混合物を濃
縮し、クロマトグラフにかけ、所望の生成物を得る。５０ｍｍｏｌのジイソプロ
ピルエチルアミンおよび２５ｍｍｏｌの４，４’−ビピペリジンジヒドロクロリ
ド（９０）を含むＤＭＦ中の５０ｍｍｏｌの得られた生成物の溶液を、１２０℃
で１２時間、シールした容器中で加熱する。この反応混合物を濃縮し、クロマト
グラフにかけ、所望の生成物を得る。化合物（８７）は、ＥＰ０４５９８２９（
Ａ１）に報告される。
【０３０５】 スキームＮは、化合物４２ｃの塩素化により生成される一価のトリアジン４２
ｄからの式Ｉの二価の化合物の合成を示す。
【０３０６】 実施例１１：スキームＮによる式Ｉの化合物である、（９４）の調製。
【０３０７】 アルコール（９２）（５ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてＣＢ
ｒ4（１２ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＨ2Ｃｌ2中のＰＰｈ3（１５ｍｍｏｌ）の溶
液を添加する。反応の進行をＴＬＣによりモニターする。完了したと判断された
とき、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフにかけ、所望の生成
物（９３）を得る。
【０３０８】 ３６ｍｍｏｌの１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）および２０ｍｍ
ｏｌのジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中の７２ｍｍｏｌの（９３）の
溶液を、必要に応じてシールした容器中で加熱し、この反応をＴＬＣで追跡する
。完了したと判断されたとき、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去する
。残渣をクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得る。化合物（９２）は
、ＷＯ９６／２０９３４に記載される。
【０３０９】 スキームＯ、ＰおよびＱは、リガンドのフェニル環による結合の一般的な原理
を示し、このフェニル環は、いくつかのアプローチによりこの位置に導入される
官能基を有する。種々のアプローチが、以下の各種類について示される。
【０３１０】 スキームＯは、一価のピリミジンリガンドからの式Ｉの化合物の合成を示し、
このリガンドは、ジアルデヒドリンカー（６）によりカップリングされる。この
ピリミジンは、スキームＡのプロセスによるニトロ置換した出発物質（１０ａ）
を使用して生成され、ニトロ置換された（１４ｃ）を生成する。アニリン化合物
１４（ｆ）は、還元により生成され、これは次いで二量体化される。
【０３１１】 実施例１２：スキームＯによる式Ｉの化合物である、（９８）の調製。
【０３１２】 酢酸（１２ｍｌ）／メタノール（１ｍｌ）中の（９５）（０．０００７Ｍ）の
溶液を、ＰｔＯ2（０．１２ｇ）の存在下、水素雰囲気下で還元する。混合物を
濾過し、そして濾液を濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、生成物
を酢酸エチルで抽出し、バルキング（ｂｕｌｋ）し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、エ
バポレートして所望の生成物（９６）を得る。
【０３１３】 化合物（９６）（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解する。次いで、酢
酸（０．５ｍｌ）を添加し、反応系を加熱して還流する。次いで、ＴＨＦ（１０
ｍｌ）に溶解したフタルアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を、還流溶液に６０分にわた
って滴下し、そしてこの反応系をさらに６０分間還流する。このとき、ＮａＢＨ
（ＯＡｃ）3（１ｍｍｏｌ）を分割して滴下し、そしてこの反応系を還流状態で
さらに２時間攪拌する。この反応系を冷却し、次いで１Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ
ＮａＯＨのいずれかを使用して溶液のｐＨがｐＨ７．０に調整されるまで、ＮＨ 4 Ｃｌ水溶液でクエンチする。生成物をこの水相からＥｔＯＡｃを用いて抽出す
る。有機層をＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、次いで乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧
下で除去して粗生成物を得る。表題化合物を、逆相ＨＰＬＣを使用してこの混合
物から精製する。
【０３１４】 スキームＰは、ジハライドリンカー（３）によりカップリングされる一価のピ
ラジンリガンドからの式Ｉの化合物の合成を示す。ピラジン４７は、初めにニト
ロ置換化合物（４６）を生成するスキームＪのプロセスを介して、ニトロ置換出
発物質（４５）から合成される。これは次いで還元され、このアニリンは二量体
化に使用される。
【０３１５】 （実施例１３：スキームＰによる式Ｉの化合物（１３４）の調製） 酢酸（１２ｍｌ）／メタノール（１ｍｌ）中の（１３１）（０．０００７Ｍ）
の溶液を、ＰｔＯ2（０．１２ｇ）の存在下において水素雰囲気下で還元する。
この混合液を濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で中和し、そしてこの生成物を酢酸エチルで抽出し、バルクにし（ｂｕｌｋ）、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そしてエバポレートして所望の生成物（１３２）を得
る。
【０３１６】 化合物（１３２）（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして順次０
．５ｍｍｏｌのα，α−ジブロモ−ｏ−キシレン（１３３）および２ｍｍｏｌの
粉末炭酸カリウムで処理する。この混合物を、反応を実施するために必要である
場合に加熱して、これをＴＬＣによりモニターする。完了であると判断されると
、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この残渣をク
ロマトグラフィーによって精製して、表題構造体を得る。
【０３１７】 スキームＱは、ジカルボン酸リンカー（４）によって結合される一価のトリア
ジンリガンドからの式Ｉの化合物の合成を例示する。このトリアジン４１ｃを、
化合物（４１）のニトロ化によって形成する。次いで、トリアジン４１ｃを還元
し、そしてアニリン４１ｄを二量体化において使用する。
【０３１８】 （実施例１４：スキームＱによる式Ｉの化合物（１０１）の調製） 塩化メチレン中の（９９）（２ｍｍｏｌ）およびアジピン酸（１００）（１ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、磁気スターラーおよび乾燥チューブを備えるフラスコ中で、
アルゴン下で調製する。この溶液へ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、
２．１ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら添加する。この反応の過程を、薄層ク
ロマトグラフィーによって追跡する。反応が完了すると、この反応溶液を酢酸エ
チルで希釈し、そして水で、そして水性ＮａＣＯ3で洗浄する。この有機層を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得る。所望の
化合物を、ＨＰＬＣの使用によるこの粗生成物の精製によって得る。
【０３１９】 スキームＲ、Ｓ、Ｔ、およびＵは、構造体Ｂの（一価の）化合物から式Ｉの二
価の化合物の合成を示す。各場合において、結合は、第１リガンドの［Ｎ］基か
ら第２リガンドの［Ｎ］基へである。
【０３２０】 スキームＲは、二ハロゲン化物３との一価の化合物のカップリングを示す。
【０３２１】 （実施例１５：スキームＲによる式Ｉの化合物（１０７）の調製） １０ｍｍｏｌの１，６−ジブロモヘキサン（１０６）および２０ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの（Ｒ）−Ｎ−エチルメキシレチン
（１０５）の溶液を、必要である場合に加熱し、そしてこの反応をＴＬＣによっ
て追跡する。完了であると判断されると、この混合物を酢酸エチルと水との間で
分配し、そしてこの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの
溶媒を減圧下で除去する。この残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題構
造体を得る。化合物（１０５）は、ＷＯ ９７／２７１６９に報告される。
【０３２２】 （実施例１６：スキームＲによる式Ｉの化合物（１０９）の調製） １０ｍｍｏｌの１，３，５−トリ（ブロモメチル（ｂｒｏｍｅｔｈｙｌ））ベ
ンゼン（１０８）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有するＤＭＦ中の３０ｍ
ｍｏｌの（Ｒ）−Ｎ−エチルメキシレチン（１０５）の溶液を、必要である場合
に加熱し、そしてこの反応をＴＬＣによって追跡する。完了であると判断された
場合、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を水で洗
浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。こ
の残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題構造体を得る。化合物（１０５
）は、ＷＯ ９７／２７１６９に報告され、そして化合物（１０８）はＣＡＳ
１８２２６−４２−１に記載される。
【０３２３】 （実施例１７：スキームＲによる式Ｉの化合物（１１４）の調製） ２０ｍｍｏｌの１，２−ビス−（２−ブロモメトキシ）エタン（１１３）およ
び２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの（Ｒ）−メキ
シレチン（１１０）の溶液を、必要である場合に加熱し、そしてこの反応をＴＬ
Ｃによって追跡する。完了であると判断された場合、この混合物を酢酸エチルと
水との間で分配し、そしてこの有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾
燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この残渣をクロマトグラフィーによ
って精製し、表題構造体を得る。化合物（１１３）は、ＣＡＳ ３１２５５−１
０−４に記載される。
【０３２４】 （実施例１８：スキームＲによる式Ｉの化合物（１２０）の調製） １０ｍｍｏｌの２−ブロモメチルエーテル（１１９）および２０ｍｍｏｌの炭
酸カリウムを有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの（Ｓ）−３−（４−ブロモー２，
６−ジメチルフェノキシメチル）ピペリジン（１１８）の溶液を、必要である場
合に加熱し、そしてこの反応をＴＬＣによって追跡する。完了であると判断され
た場合、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を水で
洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。
この残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題構造体を得る。化合物（１
１８）は、ＥＰ ０８６９１１９ Ａ１に報告される。
【０３２５】 スキームＳは、二ハロゲン化物３との別の一価の化合物のカップリングを示す
。
【０３２６】 （実施例１９：スキームＳによる式Ｉの化合物（１１２）の調製） ＴＨＦ中の２０ｍｍｏｌの（Ｒ）−メキシレチン（１１０）の溶液を、２０ｍ
ｍｏｌの無水トリフルオロ酢酸および２０ｍｍｏｌのトリエチルアミンで処理す
る。１時間後、この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を酢酸エチルと水と
の間で分配する。この有機層をさらなる水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、（Ｒ）−メキシレチンの粗トリ
フルオロアセトアミドを得る。
【０３２７】 無水ＴＨＦ中の上記の粗トリフルオロアセトアミドの溶液を窒素下で−７８℃
まで冷却し、そしてＴＨＦ中の２０ｍＬの１Ｎ ＬＤＡで滴下処理する。温度を
−２０℃まで上昇させ、そして１０ｍｍｏｌのα’，α’−ジブロモ−ｐ−キシ
レン（１１１）の溶液を添加し、そしてこの反応をＴＬＣによって追跡する。完
了であると判断された場合、３０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加し、そしてＴＬＣ
によって示されるようにこのトリフルオロアセトアミドが除去されるまで、温度
を６０℃まで上昇させる。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。
この有機層をさらなる水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮する。この残渣をクロマトグラフィーにより精製し、表題構造体
を得る。
【０３２８】 スキームＴは、２つの一価の分子を２つの二ハロゲン化物リンカー５とカップ
リングして、２つのリンカーを含む結合にすることを示す。
【０３２９】 （実施例２０：スキームＴによる式Ｉの化合物（１１７）の調製） １０ｍｍｏｌの１，４，１０，１３−テトラオキサ−７，１６−ジアザシクロ
オクタデカン（４，１３−ジアザ−１８−クラウン−６）（１１６）および２０
ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの２−（２−ブロモプ
ロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン（１１５）の溶液を、必要である場合に
加熱して、そしてこれをＴＬＣにより追跡する。完了であると判断された場合、
この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を水で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この残渣
をクロマトグラフィーおよび公知の技術による立体異性体の分離によって精製し
て、表題構造体を得る。化合物（１１５）は、ＣＡＳ ９６６５６−４６−１に
記載される。
【０３３０】 以下の実施例２１〜２４（図８に示すように）は、２つの同一でないリガンド
を含むヘテロ二量体の合成を記載する。
【０３３１】 （実施例２１：式Ｉの化合物（１２２）の調製） ２０ｍｍｏｌの１，４−ジブロモブタン（５４）および２０ｍｍｏｌの炭酸カ
リウムを有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの（Ｒ）−Ｎ−エチルメキシレチン（１
０５）の溶液を、必要である場合に加熱し、そしてこの反応をＴＬＣによって追
跡する。完了であると判断された場合、この混合物を酢酸エチルと水との間で分
配し、そしてこの有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
この溶媒を減圧下で除去する。この残渣をクロマトグラフィーによって精製し、
所望の生成物（１２１）を得る。
【０３３２】 ２０ｍｍｏｌの上記の生成物（１２１）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを
有するＤＭＦ中の２０ｍｍｏｌの（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
フェノキシメチル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１１８）の溶液を、必
要である場合に加熱し、そしてこの反応をＴＬＣによって追跡する。完了である
と判断された場合、この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有
機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で
除去する。この残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題構造体を得る。
化合物（１０５）は、ＷＯ ９７／２７１６９に報告される。化合物（１１８）
はＥＰ ０８６９１１９ Ａ１に報告される。
【０３３３】 （実施例２２：式Ｉの化合物（１２３）の調製） ２０ｍｍｏｌの（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシメチ
ル）ピペリジン（１１８）および２０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを有するＤＭＦ中
の２０ｍｍｏｌの２−（２−ブロモプロポキシ）−１，３−ジメチルベンゼン（
１１５）の溶液を、必要である場合に加熱し、そしてこの反応をＴＬＣによって
追跡する。完了であると判断された場合、この混合物を酢酸エチルと水との間で
分配し、そしてこの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの
溶媒を減圧下で除去する。この残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題
構造体を得る。ＣＡＳ ９６６５６−４６−１に記載のような化合物（１１５）
および化合物（１１８）は、ＥＰ ０８６９１１９ Ａ１に報告される。
【０３３４】 （実施例２３：式Ｉの化合物（１２６）の調製） ２０ｍＬのＤＭＦ中の１０ｍｍｏｌの（６７）の溶液を、１５ｍｍｏｌのジイ
ソプロピルエチルアミンおよび１０ｍｍｏｌの１，４−ジアミノブタン（１２４
）で順次処理する。この溶液を、必要である場合、シールした容器中で加熱し、
そしてこの反応をＴＬＣによって追跡する。完了であると判断された場合、化合
物（１２５）を含むこの混合物を、１５ｍｍｏｌのさらなるジイソプロピルエチ
ルアミンおよび１０ｍｍｏｌの（８０）で処理する。この反応系を必要である場
合にさらに加熱し、そして完了であると判断されるまでＴＬＣによってモニター
する。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そしてこの有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この残渣
をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得る。 化合物（８０）は、ＷＯ ９８／３８１７４に記載される。
【０３３５】 （実施例２４：式Ｉの化合物（１２７）の調製） ２０ｍＬのＤＭＦ中の１０ｍｍｏｌの（１１８）の溶液を、３０ｍｍｏｌのジ
イソプロピルエチルアミンおよび２０ｍｍｏｌの（８０）で順次処理する。この
溶液を必要である場合にシールした容器中で加熱し、そしてこの反応をＴＬＣに
よって追跡する。完了であると判断された場合、この混合物を酢酸エチルと水と
の間で分配し、そしてこの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
てこの溶媒を減圧下で除去する。この残渣をクロマトグラフィーによって精製し
、表題化合物を得る。化合物（１１８）は、ＥＰ ０８６９１１９ Ａ１に報告
され、そして化合物（８０）はＷＯ ９８／３８１７４に記載される。
【０３３６】 （化合物の単離および精製） 本明細書中に記載される化合物および中間体の単離および精製は、所望である
場合、任意の適切な単離または精製（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用の
低圧または高圧の液体クロマトグラフィー、あるいはこれらの手順の組み合わせ
）によって実施され得る。キャラクタリゼーションは、好ましくは、ＮＭＲおよ
び質量分析法による。
【０３３７】 （有用性および試験） 本発明の多結合化合物は、神経、心臓、および筋肉を含む種々の組織における
ナトリウムチャンネルを調節するために使用され得る。これらは、典型的には、
Ｎａ+チャンネルを含むかまたはＮａ+チャンネルにより媒介される、哺乳動物の
疾患および状態（例えば、高血圧症、心不整脈、インシュリン依存性糖尿病、非
インシュリン依存性真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、痙攣、頻拍、虚血性
心臓病、心不全、アンギナ、心筋梗塞、移植拒絶反応、自己免疫疾患、鎌状赤血
球貧血、筋ジストロフィー、胃腸疾患、精神障害、睡眠障害、不安障害、摂食障
害、神経症、アルコール症、炎症、脳血管性虚血、ＣＮＳ疾患、てんかん、パー
キンソン病、喘息、失禁症、尿機能不全、排尿障害、過敏腸管症候群、再狭窄、
クモ膜下出血、アルツハイマー病、薬物依存／嗜癖、精神分裂病、ハンティング
トン舞踏病、緊張型頭痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、（急性および予防
）、うつ病を含む病態生理学的障害）などの処置のために使用され、そしてこれ
らは、末梢神経によって痛みインパルスの伝達を媒介する。
【０３３８】 本発明の多結合化合物を、周知でありかつ信頼できるアッセイにおいて試験し
得、そしてそれらの活性を、対応する結合していない（すなわち、一価の）リガ
ンドの活性と比較する。
【０３３９】 （Ｉ．疼痛に対する化合物の効果のバイオアッセイ） （Ａ．急性疼痛（ホルマリン試験）） ホルマリン試験を、急性損傷の動物モデルとして使用する。Ｄｕｂｕｉｓｓｏ
ｎおよびＤｅｎｎｉｓ（１９７７，Ｐａｉｎ ４：１６１）によって説明される
ように、ホルマリンの標準的な用量を、ラットの前足の背部に注射する。各ラッ
トは、観察のために、透明なプラスチックケージの中に配置する。これらの動物
を観察し、そして評点（ｒａｔｉｎｇ）（痛み応答に基づく）を３０および６０
分でとる。注射された足を上昇すること（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）、好意を寄せる
こと（ｆａｖｏｒｉｎｇ）、または過度になめることおよび噛むことは、痛み応
答を示す。注射された足に、明らかに好意を寄せること、過度になめることある
いは噛むことが全くなく、両足が床に休んでいる場合、化合物からの鎮痛性応答
または防御が示される。
【０３４０】 １分当たりに生じる痛み応答の数を測定することは、試験化合物の鎮痛性効果
を定量化する。痛み応答／分における５０％低下を生じる試験化合物の濃度は、
ＥＤ50である。
【０３４１】 （Ｂ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９７，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．３２４：１５３）の方法の慢性疼痛の改変を、以下の慢性疼痛モデルにおい
て使用する） （１．狭窄傷害） 成体雄性Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１５０ｇ〜１８０ｇ）を
、１ケージ当たり２匹配置し、そして、食物および水を自由に受容できるように
する。これらのケージを、温度および湿度を制御した部屋に置き、そして１２時
間明／暗サイクルで維持する。
【０３４２】 ラットを、ナトリウムペントバルビタール（７０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。慢
性狭窄損傷は、中間の大腿のレベル、および坐骨の三分枝に近位での総右坐骨神
経（ｃｏｍｍｏｎ ｒｉｈｇｔ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ）を曝露すること
によって生じる。約１ｍｍ間隔を有する４個の緩い結紮（４．０クロムのガット
）を、この神経のまわりに結ぶ。所望の程度の狭窄は、神経上膜の脈管構造を通
る循環を遅延するが、遮断しない。各動物において、同一の（偽）手順を、坐骨
神経を結紮しないことを除いて、反対側（左）において実施する。全ての操作を
、層内の筋肉を閉鎖することによって完了し、皮膚切開を閉じるために創傷クリ
ップを適用し、そして５〜７日間、動物を回復させる。
【０３４３】 冷水試験を、回復期後、実施する。この冷水試験を、正方Ｐｅｒｓｐｅｘチャ
ンバ（２１×２１ｃｍ）内に含有される氷冷水（０℃）中の２．５ｃｍの深さへ
浸水される金属ステージへ各動物を配置することによって、実施する。動物は、
結紮された側の足を、水から外側へリフトすることによって応答する。この足を
引っ込めること（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）のへの潜伏期（平均±標準誤差）は、
６．８±０．８秒（ｎ＝２８）で測定される。ごく短時間で、いずれの動物も、
冷水から偽り側の足を引っ込める。各実験において、動物は、第一に、試験の間
２０分間隔で２回予めスクリーニングし、これは、冷たい異痛症の明らかな兆候
を示す動物（すなわち、両方の試験において１３秒未満の結紮側の足引っ込め（
ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）潜伏期間を有する動物）を選択するためである
。これらの動物を、次いで、無作為に、１群当たり８〜１０匹の動物からなる群
に割り当てる。これらの動物を、実験的化合物で処置する。足引っ込めに対する
潜伏期を延ばす化合物の能力を、処置後１、３および／または５時間で測定する
。
【０３４４】 （２．脊髄神経（Ｌ５／Ｌ６）結紮） 成体雄性Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１５０ｇ〜１８０ｇ）を
、全ての実験において使用する。動物を、１ケージ当たり２匹配置し、食物およ
び水を自由に受容できるようにする。これらのケージを、温度および湿度を制御
した部屋に置き、そして１２時間明／暗サイクルで維持する。
【０３４５】 脊髄神経結紮を、ナトリウムペントバルビタール（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）
で麻酔したラットにおいて実施する。Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を、６．０シル
ク縫合を用いて、背部根神経節（ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ）に
対して遠位で結紮する。次いで、筋肉を層において創傷クリップを使用して閉じ
、そしてこれらの動物を、試験前の少なくとも５日間、回復させる。
【０３４６】 触覚異痛症を、以下のように、較正された一連の８個のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィ
ラメントを用いて脊髄神経を結紮された動物において、評価する。これらのラッ
トを、ワイヤーメッシュ床に適合された透明なプラスチックケージ（高さ：５’
、長さ：１０”、幅：４５／８”）に配置し、そして１５分間、順応させる。以
下のフィラメント（屈曲力（ｇ）のｌｏｇ１０）を、異痛症についての試験に対
して使用する：０．４、０．７、および１．２、２．０、３．６、５．５、８．
５および１５．１ｇ。より大きな力のフィラメントは、これらは、単独で、足を
物理的にリフトするので、使用しない。各フィラメントを、垂直の様式で、影響
される後足の中央の足の裏面において一度適用し、そして屈曲が生じるまで徐々
に（４〜６秒）抑圧する。応答の全てのパターンから、５０％グラム引っ込め閾
値を、以下の式に従って計算する： ５０％引っ込め閾値（ｇ）＝１０（１０［xf-kd）／１００００ ここで、ｘｆは、使用される最終のｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛の値（ｌｏｇ単位）であ
る：ｋは、パターン値であり、そしてｄは、フィラメント間の平均差（ｌｏｇ単
位）である：０．２２３。
【０３４７】 各実験において、動物を、まず、予めスクリーニングし、これは、触覚異痛症
の明らかな兆候を示す動物（すなわち、結紮された側において４ｇ未満の５０％
グラム足閾値を有する動物）を選択するためである。これらの動物を、次いで、
１群当たり８〜１０匹の動物からなる群へ無作為に割り当てる。５０％グラム足
引っ込め閾値を、次いで、処置後６０分で測定する。
【０３４８】 （侵害受容（ｎｏｃｉｏｃｅｐｔｉｖｅ）疼痛のモデル（「テールフリック」
アッセイ）） 「テールフリック」アッセイは、Ｔｈｅｒ，Ｌ．ら（１９６３．Ｚｕｒ ｐｈ
ａｒｍａｋｏｄｙｎａｍｉｓｃｈｅｎ Ｗｉｒｋｉｉｕｎｇ ｄｅｒ ｏｐｔｉ
ｓｃｈｅｎ ｉｓｏｍｅｒｅｎ ｄｅｓ ｍｅｔｈａｄｏｎｓ．Ｄｔｓｈ Ａｐ
ｏｔｈ Ｚｉｇ，１０３；５１４）の方法の改変である。成体雄性Ｓｐｒａｑｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１５０ｇ〜１８０ｇ）を実験において使用する。
動物を、１ケージ当たり２匹配置し、そして食物および水を自由に受容できるよ
うにする。これらのケージを、温度および湿度を制御した部屋に置き、そして１
２時間明／暗サイクルで維持する。
【０３４９】 各実験群は、８〜１０匹の動物（１８０〜２２０ｇ）からなる。これらの動物
を、頭を覆い、そして尾を曝して、個々に薄い綿タオルで緩く包む。各動物を、
尾の位置を浅い溝および先端部から約２．５ｃｍ上からの尾に向けられた光の焦
点ビームにある状態で、プラットホームに配置する。この溝から尾を移動するこ
とは、光のビームが、センサー（これは尾によって以前に覆われていた）に当た
るのを可能とし、次いでこのセンサーは、自動的にビームを切り、そしてタイマ
ーを止める。熱的刺激に曝された後の尾の応答について要求される時間の持続時
間は、尾の応答の潜伏時間と考えられる。許容される最大時間は、組織損傷を防
ぐには、１０秒である。ラットを、投薬前の尾の応答潜伏期を測定するために、
一度試験し、続いて、これらに投薬し、そして投薬後６０分でのこれらの尾の応
答潜伏期について再度試験する。
【０３５０】 （ＩＩ．中枢神経系（ＣＮＳ）障害） （Ａ．うつ病） 化合物の抗うつ活性を、Ｐｏｒｓｏｌｔ，ＲＤ．ら（１９７８，Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３７９）の方法に従って、ラットにおいて試験する
。成体雄性Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１５０ｇ〜１８０ｇ）を
実験において使用する。動物を、１ケージ当たり２匹配置し、そして、食物およ
び水を自由に受容できるようにする。これらのケージを、温度および湿度を制御
した部屋に置き、そして１２時間明／暗サイクルで維持する。
【０３５１】 ラット（１５０ｇ〜１８０ｇ）を、脱出プルーフシリンダー（ｅｓｃａｐｅ−
ｐｒｏｏｆ ｃｙｌｉｎｄｅｒ）において泳がせる。活気のある活動の最初の期
間後、これらは、ヒトうつ病のモデルとして使用される容易に同定される不動の
姿勢を取り入れる。動物が不動になる前に経過する時間の期間を増加させる実験
化合物の能力を測定する。
【０３５２】 （Ｂ．双極性障害） 現在の抗うつ治療（これは、生体のアミン取り込みの阻害に基づく）は、イン
ビトロで評価され得る。ラットの脳シナプトソームおよび洗浄（ｗａｓｈｅｄ）
ヒト血小板の両方を、これらの研究において使用する。これらの系での５−ＨＴ
、ドーパミン、およびノルアドレナリン取り込みの阻害は、治療化合物の効力の
指標である。
【０３５３】 （１．細胞） 洗浄ヒト血小板の５−ＨＴ輸送における試験化合物の効果を、Ｓｏｕｔｈａｍ
，Ｅ．らの方法（１９９８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５８：１９）
に従って評価する。ヒト血液をボランティアから得、そして血小板を遠心分離に
より単離し、洗浄し、そして１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．８２ｍＭのＫＣｌ、０
．７４ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、５．５ｍＭのＮａＨＣＯ3、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．
５ｍＭのＭｇＳＯ4および５．１ｍＭのグルコースを含有する、５．０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳからなる、冷（４℃）ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁する（
３×１０5／μｌ）。１０μＭのパージリンを加え、モノアミンオキシダーゼ活
性を阻害する。
【０３５４】 細胞を、成体雄性Ｌｉｓｔｅｒフード状（ｈｏｏｄｅｄ）ラットの皮質（５−
ＨＴおよびノルアドレナリン取り込み）または線条（ドーパミン取り込み）から
得る。この皮質および線条を、０．３２Ｍスクロース溶液にホモジナイズし、そ
の後、遠心分離によってシナプトソーム（ｓｙｎｔａｐｔｏｓｏｍｅ）を単離し
、そして１１５ｍＭのＮａＣｌ、４．９７のＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、
５．５ｍＭのＮａＨＣＯ3、１．０ｍＭのＣａＣｌ2、１．２２ｍＭのＭｇＳＯ4
、１１．１ｍＭのグルコース、０．０１ｍＭのパージリンを含有する冷（４℃）
予め気体を供給した（５％ＣＯ2、９５％Ｏ2）Ｋｒｅｂｓ溶液に徐々に懸濁する
。このタンパク質濃度（０．２〜０．５ｍｇ／ｍｌの粗シナプトソーム調製物）
を、以下のＢｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｈｏｒｄ，ＭＭ．，１９７６．Ａ
ｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８）に従って決定する。
【０３５５】 （生体アミン取り込み） 血小板またはシナプトソーム調製物のいずれかの１９０μｌを、以下の３個の
トリチウム化生体アミンのうちの１つの８００μｌを含有する溶液へ添加する：
１）［3Ｈ］５−ＨＴ（最終濃度２０ｍＭ）：または２）［3Ｈ］ノルアドレナリ
ン（５０ｎＭ）；または３）［3Ｈ］ドーパミン（２０ｎＭ）。試験化合物を添
加し、そしてこの混合物を１０分間３７℃でインキュベートする。細胞、生体ア
ミン、および試験物質の混合物を、予め湿らせたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ濾紙
を通して個々に濾過する。次いで、濾紙を氷冷緩衝液で３回洗浄し、トリチウム
化生体アミンの取り込みを停止させる。液体シンチレーション計数は、この濾紙
上に捕捉された放射能を評価する。非特異的取り込みを決定し、そして引き続い
て計数から減算する。データポイントは、少なくとも４個の異なるアッセイの平
均±ＳＥＭを表す。各アッセイポイントを、３連で実施し、そしてコントロール
（また３連で実施する）の割合として表す。ＩＣ50を、Ｍａｒｑｕａｒｄ（１９
６３，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．１１：４３１）のアル
ゴリズムに基づいた非線形の曲線フィットを使用する、以下の式のＳ字形モデル
をフィッティングすることによって評価された値の相乗平均（括弧で示される、
数（ｎ）および９５％の信頼区間（ＣＩ95））を計算することによって決める：
【０３５６】
【数１】
【０３５７】 ここで、ｙ＝未処理計数：Ｘ＝化合物の濃度：ａ＝下の漸近線：ｄ＝上の漸近線
、ｂ＝Ｈｉｌｌスロープおよびｃ＝ＩＣ50。この仮定は、取り込みは、無限に高
い濃度において、非特異的なレベルへ低下されるということである。
【０３５８】 （神経変性） 化合物の神経保護的効果を、神経変性のモデルにおいて、インビトロで試験す
る。このモデルにおいて、細胞毒性を、Ｈｕｅｔｔｎｅｒ，ＪＥおよびＢａｕｇ
ｈｍａｎ，ＲＷ．（１９８６．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．６：３０４４）により記
載されるように、グルタメートによって誘導する。手短に言えば、新生仔から１
日まで（体重６ｇ〜８ｇ）の年齢のラットの仔を、抱水クロラールで麻酔する。
付着した海馬を有する皮質を、除去し、そして１ｍＭのキヌレン酸および１０ｍ
ＭのＭｇＳＯ4を補充した無Ｃｌ分離媒体（Ｃｌ ｆｒｅｅ ｄｉｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ）中に配置する。この組織を、髄膜を取り除いてきれい
にし、洗浄し、そして２０分間３７℃で、１０単位／ｍｌのパパイン（Ｗｏｒｔ
ｈｉｎｇｔｏｎ）、消化酵素を含有する解離媒体においてインキュベートする。
次いで、この組織を、反応を停止するために、１０ｍｇ／ｍｌトリプシンインヒ
ビターを含有する等張媒体中、３７℃、３つの５分期間でインキュベートする。
【０３５９】 これらの細胞を、粉砕によって分解し、そして５％のウシ胎児血清、５％の規
定補充仔ウシ血清（ｈｙｃｌｏｎｅ）、５０ｍＭのグルコース、５０Ｕ／ｍｌの
ペニシリン／ストレプトマイシンおよび血清エクステンダー（Ｃｏｌｌａｂｏｒ
ａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）で補充されたイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）
からなる増殖培地中に再懸濁する。これらの細胞（５×１０5／ｍｌ）を、ポリ
−Ｄ−リジン（０．５ｍｇ／ｍｌ）およびラミニン（２μｇ／ｍｌ）（Ｃｏｌｌ
ａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）で予めコーティングされた９６ウエル
プレートのウエルへアリコートし（０．１ｍｌ／ウエル）、その結果、１ウエル
当たり５×１０4個の細胞の最終密度が達成される。これらの細胞を、空気中５
％のＣＯ2の雰囲気中の加湿したインキュベーター中、３７℃で維持する。
【０３６０】 新鮮な培地を、上記の培地の半分を除去しそして新しい培地の等しい容積を１
週間に２回、１５〜１６日間、添加することによって、培養物に添加する。
【０３６１】 実験を、ニューロンが均一な密度で存在する培養物において実施する。ｐＨ７
．４で緩衝化された１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＥＰＥＳ緩衝化コントロ
ール塩溶液（ＣＳＳ）からなる、Ｃｈｏｉらによって使用された培地（１９８７
，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：２５７）の改変物中で、培養物を３回洗浄する。
全ての実験において、細胞を、神経毒性濃度のグルタメート（５００μＭ）と共
にインキュベートする。試験化合物（ＣＳＳ中で希釈する）を、２倍系列希釈で
培養物へ添加する。コントロール培養物を、ＣＳＳ単独と共に、またはＣＳＳ単
独中の試験化合物の系列希釈液と共に、または５００μＭのグルタメートと共に
インキュベートする。これらのウエルを、ＣＳＳで３回洗浄し、そしてグルコー
ス濃縮ＭＥＤの１００μｌのアリコートを全てのウエルへ添加する。これらのプ
レートを、空気中５％ＣＯ2の雰囲気下、３７℃で一晩維持する。
【０３６２】 ニューロンのグルタメート誘発死を、死によって培地へ放出された乳酸デヒド
ロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルを決定し、そして、グルタメート傷害（ｉｎｓｕ
ｌｔ）に続いてニューロンを２４〜４８時間染色することによって、測定する（
ＫｏｈおよびＣｈｏｉ、１９８７，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２
０：８３）。培地サンプルを全てのウエルから回収し、そしてＭｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｂｕｌｌｅｔｉｎによって提
案されたプロトコル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｋｉｎｅｔｉｃ
Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを使用する０１２−Ａ）に従って、ＬＤＨ
についてアッセイする。結果を、グルタメートのみのコントロールにおいて得ら
れたＬＤＨ値に対して標準化する。
【０３６３】 ＬＤＨの放出の５０％阻害を生じる試験化合物の濃度は、ＥＤ50である。
【０３６４】 （脳血管性虚血） Ｏ＝Ｎｅｉｌｌ，ＭＪらの方法（１９９７，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．３３２：１２１）に従って、雄性Ｍｏｎｇｏｌｉａｎジャービル（少なくとも
３ヶ月歳、そして体重６０ｇを超える）を、これらのインビボ実験において使用
する。これらの動物を標準の照明条件に維持し、そして食物および水を自由に入
手可能にする。これらの動物を、５％ハロタン／酸素混合物で麻酔し、そして手
術の間中、フェイスマスクを介して１Ｌ／分で酸素とともに送達される２％ハロ
タンを使用して維持する。正中頸部切開によって、両方の総頸動脈を曝し、そし
て周囲の結合組織から自由にする。虚血にされるべき動物において、両方の総頸
動脈を、血流を閉塞するために５分間クランプする。閉塞期間の終わりに、血流
を再確立する。偽の手術をした動物において、これらの動脈を曝すが、閉塞しな
い。次いで、この創傷を縫合し、そしてこれらの動物を回復させる。手術の間中
、体温を、「Ｋ−ＴＥＭＰ」温度コントローラー／加熱パッド（Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｍａｒｋｅｔ Ｓｕｐｐｌｙ）を使用して３７℃に維持し、そし
て脳の温度を、加熱ランプを使用して維持する。手術後、これらの動物を、環境
温度を２８℃に維持する４コンパートメントサーモケージ（Ｂｅｔａ Ｍｅｄｉ
ｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に配置し、そして直腸温度を、手術後
６時間測定する。
【０３６５】 化合物の用量を、以前の研究に基づいて選択し、そして閉塞の前、間および後
の種々の時間、投与した。手術後５日で、これらの動物を、３０ｍｌの０．９％
生理食塩水、続いて１００ｍｌの１０％緩衝化ホルマリン溶液で心臓を通って（
ｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙ）灌流する。これらの脳を除去し、そして１０％
のホルマリン中に３日間処理のために配置し、そしてパラフィンろうに包む。５
μｍの冠状切断を、スレッジミクロトーム（Ｌｅｉｔｚ １４００）を使用して
、前海馬内のブレグマに対して１．５〜１．９ｍｍ尾側にとる。これらのスライ
スを、ヘモアトキシリン（ｈｅｍｏａｔｏｘｙｌｉｎ）およびエオシンで染色し
、そして海馬のＣＡ１亜領域におけるニューロンの密度を、グリッド線（０．０
５ｍｍ×０．０５ｍｍ）を備える顕微鏡を使用して測定した。このニューロンの
密度を、１ｍｍＣＡ１海馬当たりのニューロン密度として表す。
【０３６６】 （てんかん：実験的に誘発される発作および痙攣に対する化合物の効果のバイ
オアッセイ） Ｄａｌｂｙ，Ｎ．らの方法（１９９７，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２８：６３）に従う。動物の群（１０匹の動物／群）に、以下に記載のように
、発作または痙攣を誘発する前に、種々の濃度でのビヒクルまたは試験化合物の
いずれかの腹腔内注射を受容させる。
【０３６７】 （１．最大量の電気ショックにより誘発される発作） いずれかの性の雄性ＮＭＲＩマウス（２０±２ｇ）を、４０匹の群に維持する
。ケージ（５９×３８×２０ｃｍ）を、１２時間／１２時間の正常明／暗サイク
ルで、相対湿度５５％、２２℃での部屋に配置し、食物および水を自由に受容で
きるようにする。これらのマウスを、５０ｍＡ、６０Ｈｚ ＡＣでのＨｕｇｏ
Ｓａｃｈｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（タイプ２０７）からの角膜電極によって、
０．２秒間刺激する。これらの動物を、刺激後１０秒後の強直性の後肢の伸長（
ｔｏｎｉｃ ｈｉｎｄｌｉｍｂ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）について観察する。ＥＤ 50 値を、強直性の後肢の伸長に対してこれらの動物の５０％を保護するリガンド
の用量として測定する。
【０３６８】 （２．音により誘発される発作） １８〜２１日歳のいずれかの性のＤＢＡ／２マウス（８＋１ｇ）を、個々に、
１４ｋＨｚで３０秒間、１１１ｄｂ洞様毛細血管緊張へ曝し、そしてこの間、間
代性痙攣および強直性痙攣の存在について観察する。ＥＤ50値を、間代性痙攣ま
たは／および強直性痙攣からこれらの動物の５０％を保護するリガンドの用量（
μｍｏｌ／ｋｇ）として測定する。
【０３６９】 （３．ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発痙攣） 雄性ＮＭＲＩマウス（２０±２ｇ）を、強直性痙攣を誘発するために、１６０
ｍｇ／ｋｇのＰＴＺで皮下注射する。これらのマウスを、引き続く１５分間観察
し、そして強直性痙攣への時間を、各動物について記録する。ＰＴＺ誘発強直性
痙攣について、ＰＴＺの用量（１２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、そしてこれら
の動物を、引き続く３０分間観察し、そして強直性痙攣への時間を各動物につい
て記録する。ＥＤ50値を、間代性痙攣または強直性痙攣に対してこれらの動物の
５０％を保護するリガンドの用量として測定する。
【０３７０】 （４．６，７−ジメトキシ−４エチル−β−カルボリン−３−カルボキキレー
ト（ＤＭＣＭ）誘発痙攣） 雄性ＮＭＲＩマウス（２０±２ｇ）にＤＭＣＭ（１８ｍｇ／ｋｇ）を受容させ
、そして注射に引き続く１５分間、間代性痙攣および強直性痙攣および死の存在
について観察する。ＥＤ50値を、間代性痙攣または／および強直性痙攣に対して
これらの動物の５０％を保護するリガンドの用量として測定する。
【０３７１】 （精神分裂病） 精神分裂病と診断される被験体を、入院患者の群から選択する。全ての被験体
は、参加するために書面のインフォームドコンセントを行う。
【０３７２】 ２週間のベースライン判定期間後、二重盲条件下で、実験化合物（水に溶解さ
せる）またはプラシーボ（水中のグルコース）のいずれかを受容させるために、
被験体を無作為に割り当てる。各患者に、２週間の付属の処置洗い出し期間を受
けさせ、その後、彼／彼女を、さらなる６週間代替の物質に交差（ｃｒｏｓｓ
ｏｖｅｒ）させる。実験化合物を、種々の濃度で投与する。この研究中に許容さ
れる他の薬剤は、錐体外路症候群の処置のためのトリヘキシフェニジル（２〜５
ｍｇ／日）、ならびに不眠症または動揺の処置のための抱水クロラール（ＰＲＮ
に基づいて２５０〜７５０ｍｇ／日）のみであった。抗パーキンソン症候群の薬
剤を必要とする患者については、トリヘキシフェニジル用量をこの研究中、一定
量に維持した。
【０３７３】 症状および錐体外路の副作用を、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖ
ｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）、Ｓｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓ
Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（Ｓ
ＡＳ）およびＡｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ
Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）を使用して、週間−２から（ｆｒｏｍ ｗｅｅｋ−２）
開始し、この研究中、隔週で評価する。この研究の間の任意の時点で神経弛緩薬
の用量増加を要求する患者を、停止し、そして適切な処置を実施する。停止決定
は、臨床的評価およびＰＡＮＳＳスコアの少なくとも３０の％増加との一致に基
づく。
【０３７４】 身体的なコンプライアンスおよび状態を毎日モニターする。血液学、血液化学
、肝臓および腎臓の機能、研究室測定を隔週で評価する。実験化合物の血清レベ
ルの評価のための血液サンプルを、ベースラインならびに研究週６および１４の
終わりで得る。血液汲み出し（ｂｌｏｏｄ ｄｒａｗｉｎｇ）を、朝食前および
薬剤の第１回の毎日の投与の前に実施する。血清化合物レベルをＨＰＬＣによっ
て測定した。
【０３７５】 （不安） 化合物の抗不安効果を、Ｃｏｓｔａｌｌ，Ｂらの方法（１９８７，Ｎｅｕｒｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６：１９５）に従ってインビボで研究する。手短に言え
ば、新規の環境を探索する傾向のあるマウスを、２−チャンバシステムに配置し
、ここで、マウスは、明るい照らされたオープンフィールドと暗いコーナーとの
間を自由に移動し得る。これらの動物は、明るい領域へ移動するのを嫌がる。明
るい光の方への移動に対しての不安を抑制する化合物の能力を、測定する。
【０３７６】 手短に言えば、未処置の雄性アルビノマウス（体重１８ｇと２５ｇとの間）を
、光電セル設置ゾーンによって分割される明るいチャンバおよび暗いチャンバか
らなる試験装置へ配置する。ポリプロピレンの動物ケージ（４４×２１×２１ｃ
ｍ）を、その表面の３分の１にわたって、黒色スプレーで暗くする。長さ１３ｃ
ｍ×高さ５ｃｍ開口を含む仕切りは、ケージの３分の１の暗部を３分の２の明部
から分離する。このケージを、総移動活動を計数するＡｎｉｍｅｘ活動モニター
上に配置する。これらの仕切りにわたる４セットの光電セルを使用する電子シス
テムは、この仕切りを通る移動を自動的に計数し、そして明るいコンパートメン
トおよび暗いコンパートメントにおいて過ごされる時間を記録する。これらの動
物を、実験の３０分前に、試験薬剤またはビヒクルで、腹腔内処置し、次いで１
０分間観察する。
【０３７７】 用量応答曲線を得、そして明るいチャンバと暗いチャンバとの間の仕切りにわ
たって交差する数を、１０分間の総活動計数と比較する。
【０３７８】 （片頭痛：血漿溢出モデル） 血漿溢出は、硬膜内の神経性炎症の後遺症であり、そしてその機構は、片頭痛
の産生に関与する。血漿溢出は、三叉神経節の電気刺激により、硬膜内に実験的
に産生され得る。治療的化合物の溢出に対する保護効果は、このようなモデルに
おいて評価され得る。
【０３７９】 従って、Ｓｈｅｐｈｅａｒｄ，ＳＬらの方法（１９９５，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，３４（３）：２５５）に従って、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙラット（１８０ｇ〜２３０ｇ）に、ペントバルビトン（ｐｅｎｔｏｂａ
ｒｂｉｔｏｎｅ）ナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、そして要求
される補充用量（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を与えることによって麻酔を維持す
る。大腿静脈および大腿動脈を、静脈内注射および動脈血圧のモニタリングのた
めにそれぞれカニューレ挿入する。ラットを定位的フレームに配置し、そしてブ
レグマから３．２ｍｍ後方および２．８ｍｍ側方にバーホールを開け、双極同軸
刺激電極（ＮＥ ２００Ｘ，Ｃｌａｒｋ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄｉｃａｌ）の配
置を可能にする。Ｈ2Ｏに溶解した試験化合物またはＨ2Ｏ単独を、時間ｔ＝０分
で投与する（１群当たりｎ＝８〜１０）。放射性血漿マーカーである125Ｉウシ
血清アルブミン（７０ｕＣｉｋｇ-1）をｔ＝５分で投与した。電極を硬膜の表面
下９．５ｍｍ下げ、そしてｔ＝１０分で、右三叉神経神経節を、０．６ｍＡの一
定電流、５ミリ秒持続時間方形波パルス、５Ｈｚで、５分間刺激する。ｔ＝２０
分で、これらの動物を、失血によって屠殺し、そして硬膜を両側の頭蓋から切開
する。電極侵入部位を直ちに囲む硬膜の領域を処分する。正しい電極配置を、三
叉神経神経節の電極マークの存在によって確認する。三叉神経により神経支配さ
れる頭蓋外組織（結膜、眼瞼および唇）のサンプルをまた取る。組織をリンスし
、一晩乾燥し、重量を測定し、次いで放射能を計数する。
【０３８０】 刺激した側および刺激していない側からの組織サンプルの乾燥重量１ｍｇ当た
りの計数を計算し、そして結果は溢出の割合（すなわち、刺激した側の刺激して
いない側に対する割合）として示した。ＩＤ50値（５０％溢出を生じる用量）の
計算のために、「Ｇｒａｆｉｔ」曲線フィッティングソフトウエア（Ｅｒｉｔｈ
ａｃｕｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ，ＵＫ）を使用して、阻害曲線をデータにフィット
させる。
【０３８１】 （統計） （疼痛モデル） 全群比較データを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓの分散の一方向分析（ＡＮ
ＯＶＡ）を使用して分析し、続いて、ランク付けしたデータにおけるＤｕｎｎｅ
ｔｔ＝ｓ ｔ−試験を用いて、ビヒクルと各薬物処置群との間のペアでの比較を
し、Ｌｉｇａｎｄ効果は、Ｌｉｇａｎｄ効果がＰ＜０．０５レベルでの用量前の
データおよびビヒクルデータ（その時のポイントで）の両方と異なる場合にのみ
、統計学的に重要であると考えられる。
【０３８２】 （発作および痙攣モデル） 全ての試験におけるＥＤ50値および９５％確信間隔（ＣＩ95%）を、ログプロ
ビット法を使用して得る。
【０３８３】 （虚血のインビボモデル） 組織学的なデータの統計学的分析を、ＡＮＯＶＡを使用して行い、続いて有意
性のレベルとしてＰ＜０．０５を使用してＢｏｎｆｅｒｏｎｉ補正を伴うＳｔｕ
ｄｅｎｔ＝ｓ ｔ−試験を行う。
【０３８４】 （精神分裂病） 化合物、ｒｍＡＮＯＶＡに対する処置応答を評価すること。処置の順番が全て
の結果に影響するという可能性を評価するために、処置の期および週による陰性
の症状のｒｍＮＡＯＶＡは、処置の順番について共に変動される。
【０３８５】 （薬学的処方物） 式Ｉの化合物は、医薬品として使用するとき、通常、薬学的組成物の形状で投
与される。本発明は、従って、以下を含有する薬学的組成物を提供する：活性成
分として上記式Ｉの１種またはそれ以上の化合物あるいはその薬学的に受容可能
な塩、および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、希釈
剤、浸透促進剤、可溶化剤および補助剤。これらの化合物は、単独で、または他
の治療剤（例えば、他の血圧降下剤、利尿薬など）と組み合わせて、投与され得
る。このような組成物は、製薬技術分野で周知の様式で、調製される（例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）および
「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍ．」，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，第
３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照）
。
【０３８６】 式Ｉの化合物は、類似の有用性を有する薬剤の任意の受容される投与様式（例
えば、経口、非経口、直腸、舌下、鼻腔内または経皮経路）により、投与され得
る。最も適切な経路は、治療する症状の性質および重症度に依存する。経口投与
は、本発明の化合物に好ましい経路である。本発明の化合物を製造する際に、そ
の活性成分は、通常、賦形剤により希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙
または他の容器の形状であり得るようなキャリア内に閉じこめられる。この賦形
剤は、希釈剤として供されるとき、固形状物質、半固形状物質または液状物質で
あり得、これは、この活性成分に対して、ビヒクル、キャリアまたは媒体として
作用する。それゆえ、これらの組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、舐剤、サシェ、カ
シュ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（
固形としてまたは液状媒体中で）、軟膏（これは、例えば、１０重量％までの活
性化合物を含有する）、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射可能
溶液、および無菌包装粉剤の形状であり得る。この活性剤の薬学的に受容可能な
塩は、合成有機化学の当業者に公知であり、そして、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈに
より、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎ．Ｙ．：Ｗｉｌ
ｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）で記述されている、標準的な手順
を使用して、調製され得る。
【０３８７】 適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース
、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロー
スが挙げられる。これらの処方物は、さらに、以下を含有できる：潤滑剤（例え
ば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸
濁剤；防腐剤（例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート）；
甘味料；および香料。
【０３８８】 本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を使用して患者に投与した後、
その活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を与えるように、処方され得
る。経口投与用の制御放出薬剤送達系には、浸透圧ポンプ系および溶解系（これ
は、ポリマー被覆レザバまたは薬剤−ポリマーマトリックス処方物を含有する）
が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３
２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４５号で示
されている。本発明の方法で使用するのに好ましい他の処方物は、経皮送達デバ
イス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、制御した量で本発明
の化合物の連続注入または非連続注入を提供するために、使用され得る。薬剤を
送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例
えば、米国特許第５，０２３，２５２号；第４，９９２，４４５号および第５，
００１，１３９号を参照せよ。このようなパッチは、薬剤の連続的、拍動性また
は応需型の送達のために、作成され得る。
【０３８９】 これらの組成物は、好ましくは、単位投薬形状で、処方される。「単位投薬形
状」との用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対して単一投薬量として適切
な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、適切な製薬賦形剤（例えば、錠剤、
カプセル、アンプル）と共同して、所望の治療効果を生じるように計算された所
定量の活性物質を含有する。この活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効
であり、そして一般に、薬学的に有効な量で、投与される。好ましくは、経口投
与には、各投薬単位は、１〜２５０ｍｇの式Ｉの化合物を含有し、また、非経口
投与には、好ましくは、０．１〜６０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に受
容可能な塩を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連し
た状況（これには、処置されるべき症状、選択した投与経路、投与する実際の化
合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答性、患者の症
状の重症度などが挙げられる）を考慮して、医師により決定されることが分かる
。
【０３９０】 錠剤のような固形組成物を調製するためには、その主要な活性成分は、薬学的
賦形剤と混合されて、固形状の前処方組成物（これは、本発明の化合物の均一混
合物を含有する）を形成する。これらの前処方組成物を均一と呼ぶとき、この活
性成分は、この組成物が同等に有効な単位投薬形状（例えば、錠剤、丸薬および
カプセル）に容易に細分され得るように、この組成物全体にわたって一様に分散
されていることを意味する。
【０３９１】 本発明の錠剤または丸薬は、被覆され得るか、またはそうでなければ、配合さ
れ得、作用延長という利点を与える投薬形状を与える。例えば、この錠剤または
丸薬は、内部投薬成分および外部投薬成分を含有でき、後者は、前者の上を覆っ
た外被の形状である。これらの２種の成分は、腸溶性層（これは、胃内での分解
に抵抗して、その内部成分を無傷のまま十二指腸に通すかまたは放出を遅延する
ために、供される）により、分離され得る。このような腸溶性層または被覆には
、種々の材料が使用でき、このような材料には、多数のポリマー酸、およびポリ
マー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混
合物が挙げられる。
【０３９２】 本発明の新規組成物が経口投与用にまたは注射により組み込まれ得る液体形状
には、水溶液、適切に風味を添えたシロップ、水性または油性懸濁液、および食
用油（例えば、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、やし油または落花生油）で風
味を添えたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルが
挙げられる。
【０３９３】 吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機
溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。
この液状または固形状組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤
を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のため
に、経口または鼻内呼吸経路により、投与される。好ましい薬学的に受容可能な
溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより、噴霧され得る。噴霧した
溶液は、噴霧装置から直接的に吸入され得るか、または噴霧装置は、フェースマ
スクテント、または間欠的陽圧呼吸器に装着され得る。溶液、懸濁液または粉末
組成物は、好ましくは、この処方物を適切な様式で送達する装置から、経口的ま
たは鼻内的に投与され得る。
【０３９４】 以下の処方物実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０３９５】 （処方物実施例１） 以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０３９６】 （処方物実施例２） 以下の成分を用いて、錠剤処方物を調製する： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ 微結晶セルロース ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ これらの成分を混合し、圧縮して、錠剤（各々は、２４０ｍｇの重さである）
を形成する。
【０３９７】 （処方物実施例３） 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ この活性成分をこのラクトースと混合して、この混合物を乾燥粉末吸入器に添
加する。
【０３９８】 （処方物実施例４） 以下のようにして、錠剤（各々は、活性成分３０ｍｇを含有する）を調製する
： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ デンプン ４５．０ 微結晶セルロース ３５．０ ポリビニルピロリドン（滅菌水中の１０％溶液として） ４．０ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １．０ 全量 １２０．０ この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通し、充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を
混合し、これを、次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのように生成
した顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。次いで、これらの顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに予め通した
カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、錠剤（各々は、１２０ｍｇの重さである
）を得る。
【０３９９】 （処方物実施例５） 以下のようにして、カプセル（各々は、４０ｍｇの医薬品を含有する）を製造
する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ デンプン １０９．０ ステアリン酸マグネシウム １．０ 全量 １５０．０ この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンに充
填する。
【０４００】 （処方物実施例６） 以下のようにして、坐剤（各々は、２５ｍｇの活性成分を含有する）を製造す
る： 成分 量 活性成分 ２５．０ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００．０ｍｇまで この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして必要な最
小の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。この混合物を、
次いで、２．０ｇの見かけ容量の坐剤金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０４０１】 （処方物実施例７） 以下のようにして、懸濁液（各々は、５．０ｍＬの用量あたり、５０ｍｇの医
薬品を含有する）を製造する： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および染料 任意の量 純水 ５．０ｍｌまで この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、この微結晶セルロースおよびカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリ
ウム、香料および染料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する
。次いで、必要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
【０４０２】 （処方物実施例８） 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 全量 ４２５．０ｍｇ この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２
０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして４２５．０ｍｇの量で、硬質ゼラチン
カプセルに充填する。
【０４０３】 （処方物実施例９） 以下のようにして、経皮処方物を調製し得る： 成分 量 活性成分 ５．０ｍｇ トウモロコシ油 １．０ｍＬ しばしば、直接的または間接的のいずれかで、この薬学的組成物を脳に導入す
るのが望ましいかまたは必要である。直接的な方法は、通常、薬剤送達カテーテ
ルをホストの心室系に配置して血液−脳関門をバイパスすることを包含する。生
体因子を身体の特定の解剖学的領域に運搬するのに使用するこのようなインプラ
ント可能な送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号で記述されており
、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０４０４】 間接的な方法（これは、一般に、好ましい）は、通常、この組成物を処方して
、親水性薬剤を脂質溶解性薬剤に転化することにより、薬剤ラテンシエーション
（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を与えることを含む。ラテンシエーションは、一
般に、この薬剤上に存在している水酸基、カルボニル基、スルフェート基および
第一級アミン基をブロックして、この薬剤をさらに脂質溶解性にし、そして血液
−脳関門を横切る輸送を受けやすくすることにより、達成される。あるいは、親
水性薬剤の送達は、血液−脳関門を一時的に開くことができる高浸透圧性溶液の
動脈内注入により、高められ得る。
【０４０５】 本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているものの、本発明の
真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物
で代用し得ることは、当業者に理解されるはずである。それに加えて、特定の状
況、物質、材料の組成、プロセス、プロセス工程または工程を、本発明の目的の
精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良
の全ては、添付の特許請求の範囲の範囲内であると解釈される。
【０４０６】 本願で引用した全ての出版物、特許出願および特許は、各個々の出版物、特許
出願または特許が、具体的かつ個々に示され、その全体で参考として援用されて
いるごとく、同じ範囲まで、本明細書中でその全体が参考として援用されている
。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、膜内外組織の非常に概略的な図である。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、膜内外組織の非常に概略的な図である。
【図２Ａ】 図２Ａは、複数のイオンの伝導（開）および非伝導（閉／不活性化）コンホメ
ーションを示す。
【図２Ｂ】 図２Ｂは、複数のイオンの伝導（開）および非伝導（閉／不活性化）コンホメ
ーションを示す。
【図３】 図３は、二価化合物にてリガンド（中塗り円）を提示するために、そのリンカ
ーのジオメトリを最適化する方法を図示している： Ａ．フェニルジアセチレン核構造 Ｂ．シクロヘキサンジカルボン酸核構造。
【図４Ａ】 図４Ａは、代表的なリンカー「核」構造を示す。
【図４Ｂ】 図４Ｂは、代表的なリンカー「核」構造を示す。
【図５】 図５は、異なる形式でリンカーに結合した（Ａ）２個のリガンド、（Ｂ）３個
のリガンド、（Ｃ）４個のリガンドおよび（Ｄ）４個より多いリガンドを含有す
る多結合化合物の例を図示している。
【図６】 図６は、多結合化合物を調製するのに使用され得る代表的なリガンドを示す。
潜在的に修飾可能な位置が矢印で示される。
【図７】 図７は、多数の反応性官能基、それらの間の反応によって形成される得られる
結合を示す。
【図８Ａ】 図８Ａは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｂ】 図８Ｂは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｃ】 図８Ｃは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｄ】 図８Ｄは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｅ】 図８Ｅは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｆ】 図８Ｆは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｇ】 図８Ｇは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｈ】 図８Ｈは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｉ】 図８Ｉは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｊ】 図８Ｊは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｋ】 図８Ｋは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｌ】 図８Ｌは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｍ】 図８Ｍは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｎ】 図８Ｎは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｏ】 図８Ｏは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｐ】 図８Ｐは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
【図８Ｑ】 図８Ｑは、本発明の多結合化合物を調製する従来の方法を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/566 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ビーティ， デイビッド ティー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94002， ベルモント， アラメダ デ ラ パル ガス 802 (72)発明者 グリフィン， ジョン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94027， アザートン， ウォルナット アベニュ ー 56 (72)発明者 アームストロング， スコット アメリカ合衆国 カリフォルニア 94116， サン フランシスコ， 36ティーエイチ アベニュー 2378 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 4C084 AA17 NA14 ZA062 ZA082 ZA212 ZA382 ZC412 4H006 AA01 AA03 AB21 4H045 AA10 AA30 BA41 BA50 CA40 DA50 EA20 FA50

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多結合化合物またはその塩であって、該化合物は２〜１０個
    のＮａ+チャンネルリガンドを含有し、該リガンドは同一であるかまたは異なり
    得、リンカー（単数または複数）に共有結合され、該リンカー（単数または複数
    ）は、同一であるかまたは異なり得、該リガンドの各々は、Ｎａ+チャンネルに
    結合し得るリガンドドメインを含有する、化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の以下の式の多結合化合物またはその塩であ
    って： （Ｌ）p（Ｘ）q 式Ｉ ここで、各Ｌは独立して、カルバマゼピン、フェルバメート、ホスフェニトイン
    （ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、ラモトリジン、ペルメノール（ｐｅｒｍｅｎｏ
    ｌ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ビポシチン（ｖｉｐｏｃｉｔｉ
    ｎｅ）、フェニトイン、ＡＤＣ１，アルプラフェノン（ａｌｐｒａｆｅｎｏｎｅ
    ）、トロフィクス（ｔｒｏｐｈｉｘ）、ＡＷＤ−１４０−１９０、バーラフェノ
    ン（ｂｅｒｌａｆｅｎｏｎｅ）、ＢＲＢ−Ｉ−２８、ＣＩ−９３５、ＣＮＳ−５
    １５１、Ｃｏ−１０２８６２、Ｅ−０４７／１、ＧＥ−６８、ＧＷ２７３２２７
    、ＧＷ２８６１０３、ＧＷ２７３２９３、ヨードアミロリド（ｉｏｄｏａｍｉｌ
    ｏｒｉｄｅ）、リドカイン、ＰＮＵ−１５１７７４Ｅ、ＰＤ−８５６３９、ＲＰ
    −６６０５５、ＲＳＤ−９２１、ＲＳ−２１３５、ＳＬ−９０．０５７１、シパ
    トリジン（ｓｉｐａｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラメート、ＱＸ−３１４、ＺＭ−２
    ２７１８９、５３４Ｕ８７、４０３０Ｗ９２、２０２Ｗ９２、メキシレチン（ｍ
    ｅｘｉｌｉｔｅｎｅ）、Ｎ−エチルメキシレチン、フレカイニド、ＲＳ−１３２
    ９４３、トカイニド、およびアミトリプチリンならびにそれらのアナログからな
    る群から選択され、 Ｘは、各々の場合において同一であるかまたは異なり得るリンカーであり、 ｐは、２〜１０の整数であり、そして ｑは、１〜２０の整数である、 化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の多結合化合物であって、ここで、
    Ｐが２であり、そしてｑが１である、化合物。
  4. 【請求項４】 薬学的に受容可能な賦形剤、および治療的有効量の１つ以上
    の請求項１、２または３に記載の多結合化合物を含有する、薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の薬学的組成物であって、ここで該組成物が
    、Ｎａ+チャンネルの結合部位によって媒介される哺乳動物に従う病的状態を処
    置する方法に使用するためのものである、組成物。
  6. 【請求項６】 請求項４に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物
    がＮａ+チャンネルによって媒介される哺乳動物の病的状態を処置するための方
    法に使用するためのものである、組成物。
  7. 【請求項７】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する方法で
    あって、該方法は以下： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで各リ
    ガンドは少なくとも１つの反応性官能基を含有する、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、ここで、該ライブラリ
    中の各リンカーは、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１つに対して相補
    的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量の該リガンドまたはリガン
    ドの混合物を（ｂ）で同定した該リンカーのライブラリと、該相補的な官能基が
    反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する
    条件下で組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する
    工程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した該ライブラリにおいて生成した該多量体リガンド化
    合物をアッセイし、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程；
    を包含する、方法。
  8. 【請求項８】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    方法であって、該方法が以下： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、各リガンドが少なくとも
    １つの反応性官能基を含有する、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが
    、該リガンドの該反応性官能基の少なくとも１つに相補的な反応性を有する少な
    くとも２つの官能基を含有する、工程； （ｃ）（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量の該リガンドのライブラリを
    （ｂ）で同定した該リンカーまたはリンカーの混合物と、該相補的な官能基が反
    応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条
    件下で組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する工
    程；および （ｄ）上記（ｃ）で調製した該ライブラリにおいて生成した該多量体リガンド化
    合物をアッセイし、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程；
    を包含する、方法。
  9. 【請求項９】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための
    反復方法であって、該方法が以下： （ａ）多量体化合物の第１のコレクションまたは反復を調製する工程であって、
    該第１のコレクションまたは反復は、レセプターを標的とする少なくとも２化学
    量論当量の該リガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混
    合物と接触させることにより調製され、ここで該リガンドまたはリガンドの混合
    物は、少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そして該リンカーまたはリンカ
    ーの混合物は、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的な
    反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで前記接触させる工程が
    、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間
    に共有結合を形成する条件下で実施される、工程； （ｂ）多量体化合物の該第１のコレクションまたは反復をアッセイし、多結合特
    性を有するものが存在するならば、どの多量体化合物が有するのかを評価する工
    程； （ｃ）上記の工程（ａ）および（ｂ）を、少なくとも１つの多量体化合物が、多
    結合特性を有することが見出されるまで繰り返す工程； （ｄ）上記の（ａ）〜（ｃ）に記載される該第１の反復で見出される該多量体化
    合物（単数または複数）に、どの分子制限が多結合特性を付与したか、または一
    貫して付与するかを評価する工程； （ｅ）該第１の反復で見出される該多量体化合物（単数または複数）に、多結合
    特性を付与する特定の分子制限を作成する多量体化合物の第２のコレクションま
    たは反復を作製する工程； （ｆ）上記の（ｅ）に列挙される該第２のコレクションまたは反復で見出される
    該多量体化合物（単数または複数）に、どの分子制限が増大した多結合特性を付
    与したか、または一貫して付与するかを評価する工程； （ｇ）工程（ｅ）および工程（ｆ）を必要に応じて繰り返して、該分子制限をさ
    らに作成する工程； を包含する、方法。
JP2000553053A 1998-06-08 1999-06-07 新規なナトリウムチャンネル薬剤および使用 Withdrawn JP2002517437A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8846598P 1998-06-08 1998-06-08
US60/088,465 1998-06-08
US9306898P 1998-07-16 1998-07-16
US60/093,068 1998-07-16
PCT/US1999/011801 WO1999063984A1 (en) 1998-06-08 1999-06-07 Novel sodium channel drugs and uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002517437A true JP2002517437A (ja) 2002-06-18

Family

ID=26778692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000553053A Withdrawn JP2002517437A (ja) 1998-06-08 1999-06-07 新規なナトリウムチャンネル薬剤および使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20030044845A1 (ja)
EP (3) EP1085879A2 (ja)
JP (1) JP2002517437A (ja)
AR (2) AR019632A1 (ja)
AU (3) AU4550699A (ja)
CA (3) CA2318806A1 (ja)
WO (3) WO1999064045A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009543802A (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 エモリー・ユニバーシテイ 医学的疾患の治療のためのジアジン及びトリアジン構造を含むｃｘｃｒ４アンタゴニスト
JP2019011357A (ja) * 2014-11-21 2019-01-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． インスリン受容体部分アゴニスト

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP1330426A4 (en) * 2000-10-13 2005-09-14 Bristol Myers Squibb Co SELECTIVE MAXI-K CALIUM CHANNEL OPENING OPERATORS UNDER CONDITIONS OF HIGH INTRA-CELLULAR CALCIUM CONCENTRATIONS, METHOD AND THEIR USE
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US7732467B2 (en) 2003-05-15 2010-06-08 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity and microgliosis
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
CA2561733A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
EP1789091B1 (en) * 2004-08-26 2010-08-25 Piramal Life Sciences Limited Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
US8114884B2 (en) 2005-01-07 2012-02-14 Emory University CXCR4 antagonists for the treatment of medical disorders
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8236346B2 (en) 2007-10-05 2012-08-07 Alzheimer's Institute of America, Inc Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer
US20100093810A1 (en) * 2007-10-05 2010-04-15 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Pharmaceutical Compositions for Reducing Amyloid Deposition, Amyloid Neurotoxicity, and Microgliosis
WO2009054916A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer conjugates of lidocaine and its derivatives
US8198268B2 (en) 2008-10-31 2012-06-12 Janssen Biotech, Inc. Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same
WO2010144612A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Urry Intellectual Property Llc Compositions and methods for optimizing drug hydrophobicity and drug delivery to cells
JP2016525508A (ja) 2013-07-02 2016-08-25 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 嚢胞性線維症の処置のための化合物
CN104449670B (zh) * 2014-11-11 2016-05-25 山东大学 一种苯基呋喃类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其应用
WO2016112120A1 (en) * 2015-01-07 2016-07-14 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of cystic fibrosis
CN108164429B (zh) * 2016-12-08 2021-07-23 四川科瑞德凯华制药有限公司 多非利特中间体的制备方法
CA3074304A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
JP7268049B2 (ja) 2018-03-08 2023-05-02 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2044254B (en) * 1979-01-26 1983-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US5422372A (en) * 1990-04-10 1995-06-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of increasing intracellular accumulation of hydrophilic anionic agents using gemfibrizol
EP0510132B1 (en) * 1990-09-28 1997-05-14 Neorx Corporation Polymeric carriers for release of covalently linked agents
DE69230220T2 (de) * 1991-02-08 2000-06-21 Cambridge Neuroscience Res Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung
WO1994004194A1 (en) * 1992-08-14 1994-03-03 Massachusetts Institute Of Technology Nucleic acid recognition and transport
US5714127A (en) * 1992-10-08 1998-02-03 Warner-Lambert Company System for multiple simultaneous synthesis
US5738996A (en) * 1994-06-15 1998-04-14 Pence, Inc. Combinational library composition and method
US5463564A (en) * 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
WO1997035195A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 The Salk Institute For Biological Studies In vitro methods for identifying modulators of members of the steroid/thyroid superfamily of receptors
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009543802A (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 エモリー・ユニバーシテイ 医学的疾患の治療のためのジアジン及びトリアジン構造を含むｃｘｃｒ４アンタゴニスト
JP2019011357A (ja) * 2014-11-21 2019-01-24 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． インスリン受容体部分アゴニスト
US10800827B2 (en) 2014-11-21 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin receptor partial agonists
CN112494656A (zh) * 2014-11-21 2021-03-16 默沙东公司 胰岛素受体部分激动剂
CN112494656B (zh) * 2014-11-21 2024-01-30 默沙东有限责任公司 胰岛素受体部分激动剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU4672699A (en) 1999-12-30
CA2318806A1 (en) 1999-12-16
WO1999063932A2 (en) 1999-12-16
EP1089749A4 (en) 2001-04-11
US20030044845A1 (en) 2003-03-06
AU4551199A (en) 1999-12-30
CA2319153A1 (en) 1999-12-16
AR018630A1 (es) 2001-11-28
EP1085879A2 (en) 2001-03-28
AR019632A1 (es) 2002-02-27
WO1999064045A1 (en) 1999-12-16
WO1999063932A3 (en) 2000-02-03
WO1999063932A9 (en) 2000-03-16
WO1999064045A9 (en) 2001-07-05
AU4550699A (en) 1999-12-30
WO1999063984A1 (en) 1999-12-16
EP1085890A1 (en) 2001-03-28
CA2319142A1 (en) 1999-12-16
EP1089749A1 (en) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002517437A (ja) 新規なナトリウムチャンネル薬剤および使用
US6288055B1 (en) Analgesic agents
US6420354B1 (en) Sodium channel drugs and uses
WO1999063984A9 (en) Novel sodium channel drugs and uses
US6897305B2 (en) Calcium channel drugs and uses
CA2319120A1 (en) Phosphodiesterase-v modulator drugs and their uses
JP2002517464A (ja) ムスカリン性レセプターアンタゴニスト
US6479498B1 (en) Sodium channel drugs and uses
CA2319174A1 (en) Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
US6420560B1 (en) H1—histamine receptor antagonists
WO1999064050A9 (en) Novel potassium channel drugs and their uses
US7101909B2 (en) Calcium channel drugs and uses
EP1085863A1 (en) Cross-reference to related applications
ZA200004562B (en) Novel sodium channel drugs and uses.

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20060905