CN1295479A - β2－肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了β2肾上腺素能受体激动剂的多结合化合物,这些适用于治疗和预防呼吸性疾病如哮喘、支气管炎。它们还可以有效地治疗神经系统损伤和早产。

Description

β2-肾上腺素能受体激动剂
有关申请的交叉参考
本申请请求享受美国专利申请系列号60/088，466(提交于1998年6月8日)和美国专利申请系列号60/092，938(提交于1998年7月15日)作为优先权；它们的公开内容在此全文引入作为参考。
发明背景
发明领域
本发明涉及新的β2肾上腺素能受体激动剂的多结合化合物(试剂)和含有这些化合物的药物组合物。因此，本发明的多结合化合物和药物组合物可以有效治疗和预防呼吸性疾病如哮喘和慢性支气管炎。它们还可以适用于治疗神经系统损伤和早产。
参考文献
本申请中作为上标号引用了下列文献：
1Hardman，J.G.，等人“治疗学的药理学基础”，McGraW-Hill，NeW York，(1996)
2Strosberg，A.D.“肾上腺素能受体的结构、功能和调节”《蛋白质科学》(Protein Sci.)2，1198-1209(1993)
3Beck-Sickinger，A.G.“G-蛋白偶联受体的结构特征和结合位点”DDT，1，502-513，(1996)
4Hein，L.＆Kobilka，B.K.“肾上腺素能受体信号的传递和调节”《神经药理学》，34，357-366(1995)
5Strosberg，A.D.＆Pietri-Rouxel，F.“β3-肾上腺素受体的功能和调节”TiPS，17，373-381(1996)
6Barnes，P.J.“哮喘的常规治疗”CHEST，111：17S-26S.(1997)
7Jack，D.A.“看待激动作用和拮抗作用的方式：得自沙丁胺醇、沙美特罗和其它β-肾上腺素受体激动剂的经验”《英国临床药理学杂志》(Br.J.Clin.Pharmac.)31，501-514(1991)。
8Kissei Pharmaceutical Co.Ltd.“2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基苯基)丙醇衍生物”JP-10152460(公开日期1998年6月9日)。
所有上述文献在此以同等程度全文引入作为参考，如同各个文献被具体和分别指出一样全文引入作为参考。
现有技术
受体是具有一个或多个结合结构域的与一种或多种配体可逆性结合的生物结构，其中所述结合具有重要的生物学作用。受体可以完全存在于细胞外侧(细胞外受体)，存在于细胞膜内(但受体的呈递区域位于胞外环境和细胞溶胶)，或完全位于细胞内侧(胞内受体)。它们也可独立于细胞而起作用(如凝块形成)。位于细胞膜内的受体使细胞能够与其界面外侧的空间进行联系(即发信号)并且在分子和离子出入细胞中起作用。
配体是一种特定受体或受体家族的结合配偶体。配体可以是受体的内源性配体，或另外可以是受体的合成配体，例如药物、药物候选物或药理学工具。
7种跨膜蛋白质的超家族(7-TM)，也称作G-蛋白偶联受体(GPCR类)代表了一类最重要类型的膜束缚受体，这些受体在适当时由细胞界面外侧向其内侧发生通讯变化，引发细胞反应。当被激活时，G-蛋白质以正性和阴性方式影响广泛的下游效应物系统(例如离子通道、蛋白激酶级联、转录、粘着蛋白的迁移等等)。
肾上腺素能受体(AR)是膜的G-蛋白偶联受体，它由三种受体亚型：α1(A.B.D.)α2(A.B.c.)和β(1.2.3.)1-5家族组成。这些受体在哺乳动物的不同系统和器官的组织中表达，并且α和β受体的比例取决于组织。例如，支气管平滑肌的组织大量表达β2-AR，而皮肤血管的组织只含有α-AR亚型。
现已确定，β2-AR亚型参与呼吸性疾病如哮喘6、慢性支气管炎、神经系统损伤和早产8。目前，许多具有β2-AR激动活性的药物，例如沙丁胺醇、福莫特罗、isoprenolol或沙美特罗业已被用于治疗哮喘。然而，这些药物功效有限，因为它们或因是非选择性而引起副作用如肌肉震颤、心动过速、心悸和多动6，或是具有时间短的作用和/或起效时间缓慢的作用。因此，需要快速起作用和具有增强的效应和/或较长作用时间的β2选择性AR拮抗剂。
本发明多结合化合物符合这种需要。
发明概述
本发明涉及新的多结合化合物(试剂)，它们是β2肾上腺素能受体的激动剂或部分激动剂，由此适用于治疗和预防呼吸性疾病如哮喘和慢性支气管炎。它们还可以有效治疗神经系统损伤和早产。
因此，一个方面中，本发明提供一种式(Ⅰ)的多结合化合物及其药学上可接受的盐：(L)p(X)q(Ⅰ)其中：
p是2至10的整数；
q是1至20的整数；
X是连接体；和
L是配体，其中
一种配体，L，是选自式(a)的化合物：
Figure 9980418800261
其中：
Ar1和Ar2分别选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基，其中各个所述Ar1和Ar2取代基任选地将配体和连接体相连；
R1选自氢、烷基和取代烷基，或R1是将配体和连接体相连的共价键；
R2选自氢、烷基、芳烷基、酰基、取代烷基、环烷基和取代环烷基，或R2是将配体和连接体相连的共价键；
W是将-NR2-基团连接在Ar2上的共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将配体和连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换(replace)，和其中所述亚烷基或取代亚烷基进一步任选地将配体和连接体相连，条件是Ar1、Ar2、R1、R2或W中的至少一个将配体和连接体相连；和
其它配体是独立选自式(b)的化合物：-Q-Ar3(b)其中：
Ar3选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基；
将其它配体和连接体相连的Q选自共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将接配体与连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换；条件是：(ⅰ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1和Ar2是芳基，则W和X两者不都为亚烷基或亚烷基-O-；
Figure 9980418800281
(ⅱ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接体X不与Ar3基团通过氧原子相连；和(ⅲ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：
Figure 9980418800282
其中Ar1和Ar3是芳基，W是亚烷基，Ar2是芳基或环烷基，Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-。
在式(Ⅰ)的多结合化合物中，更优选，各个连接体X独立地具有下式：-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是0-20的整数；
Xa在各种独立情况中选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-，或共价键，其中R定义如下；
Z在各个独立情况中选自亚烷基、取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚链烯基、取代亚链烯基、亚炔基、取代亚炔基、亚环烯基、取代亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或共价键；
各个Ya在各种独立情况下选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’-C(=NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N=(Xa)-NR’-、NR’-C(Xa)=N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)n-CR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R’和R”在各种独立情况下选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，和Xa定义如上。
在本发明的多结合化合物中，优选q小于p。
在另一方面，本发明提供一种含有药学上可接受载体和有效量式(Ⅰ)多结合化合物及其药学上可接受盐的药物组合物：(L)p(X)q(Ⅰ)其中：
p是2至10的整数；
q是1至20的整数；
X是连接体；和
L是配体，其中
配体L的一种是选自式(a)的化合物：
Figure 9980418800291
其中：
Ar1和Ar2分别选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基，其中各个所述Ar1和Ar2取代基任选地将配体和连接体相连；
R1选自氢、烷基和取代烷基，或R1是将配体和连接体相连的共价键；
R2选自氢、烷基、芳烷基、酰基、取代烷基、环烷基和取代环烷基，或R2是将配体与连接体相连的共价键；
W是将-NR2-基团连接在Ar2上的共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将配体连接在连接体上的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换，和其中所述亚烷基或取代亚烷基进一步任选地将配体连接在连接体上，条件是Ar1、Ar2、R1、R2或W中的至少一个将配体和连接体相连；和
其它配体是独立选自式(b)的化合物：-Q-Ar3(b)其中：
Ar3选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基；
将其它配体和连接体相连的Q选自共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将接配体和连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换；条件是：(ⅰ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1和Ar2是芳基，则W和X两者不都是亚烷基或亚烷基-O-；(ⅱ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接体X不与Ar3基团通过氧原子相连；和(ⅲ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2定义如上，W是亚烷基，和Q是共价键，则X不是亚烷基-亚烷基-O-。
在式(Ⅰ)的多结合化合物中，更优选各个连接体X独立地具有下式：-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是0-20的整数；
Xa在各种独立情况下选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-，或共价键，其中R定义如下；
Z在各个独立情况中选自亚烷基、取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚链烯基、取代亚链烯基、亚炔基、取代亚炔基、亚环烯基、取代亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或共价键；
各个Ya在各种独立情况下选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’、-C(=NR’)-NR’-、-NR’-C(=NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N=(Xa)-NR’、NR’-C(Xa)=N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)n-CR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R’和R”在各种独立情况下选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，和Xa定义如上。
在另一方面，本发明提供一种治疗哺乳动物中通过β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法，该方法包括给该动物施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有药学上可接受载体和式(Ⅰ)的多结合化合物及其药学上可接受盐：(L)p(X)q(Ⅰ)其中：
p是2至10的整数；
q是1至20的整数；
X是连接体；和
L是配体，其中
配体L的一种是选自式(a)的化合物：
Figure 9980418800321
其中：
Ar1和Ar2分别选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基，其中各个所述Ar1和Ar2取代基任选地将配体和连接体相连；
R1选自氢、烷基和取代烷基，或R1是将配体和连接体相连的共价键；
R2选自氢、烷基、芳烷基、酰基、取代烷基、环烷基和取代环烷基，或R2是将配体与连接体相连的共价键；
W是将-NR2-基团连接在Ar2上的共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将配体连接在连接体上的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选置换，和进一步其中所述亚烷基或取代亚烷基任选地将配体连接在连接体上，条件是Ar1、Ar2、R1、R2或W中的至少一个将配体和连接体相连；和
其它配体是独立选自式(b)的化合物：-Q-Ar3(b)其中：
Ar3选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基；
将其它配体和连接体相连的Q选自共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将接配体和连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换；条件是：(ⅰ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1和Ar2是芳基，则W和X两者不都为亚烷基或亚烷基-O-；(ⅱ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接体X不与Ar3基团通过氧原子相连；和(ⅲ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2定义如上，W是亚烷基，和Q是共价键，则X不是亚烷基-亚烷基-O-。
在式(Ⅰ)的多结合化合物中，更优选各个连接体X独立地具有下式：-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是0-20的整数；
Xa在各种独立情况下选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-，或共价键，其中R定义如下；
Z在各个独立情况中选自亚烷基、取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚链烯基、取代亚链烯基、亚炔基、取代亚炔基、亚环烯基、取代亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或共价键；
各个Ya在各种独立情况下选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’、-C(=NR’)-NR’-、-NR’-C(=NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N=(Xa)-NR’-、NR’-C(Xa)=N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)n-CR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R’和R”在各种独立情况下选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，和Xa定义如上。
在另一方面，本发明涉及用于生成各种多体(multimeric)化合物的大库的一般合成方法，所述多体化合物是对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的候选物质。本发明所提供的不同多体化合物文库是通过将一种或多种连接体与一种或多种配体相连接来合成，以便提供一种多体化合物的文库，其中连接体和配体各自具有能够共价键合的互补官能团。该连接体的文库适宜选择为具有多种性质如化合价、连接长度、连接几何学和刚性、亲水性或疏水性、两亲性、酸性、碱性、碱性和极性。该配体的文库适宜选择为在同一配体上具有多种结合点，或者在同一配体的相同位点上具有不同的官能团，等等。
本发明还涉及多种不同多体化合物的文库，所述多体化合物是对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的候选物质。这些文库是通过上述方法制备，并且能够快速和有效地评价出何种分子强制因素向一种或一类靶向受体的配体赋予多结合性质。
因此，在所述方法的一个方面中，本发明涉及一种用于鉴定对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物的方法，该方法包括：
(a)鉴定配体或配体的混合物，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定一个文库的连接体，其中该文库中的各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的在(a)中所鉴定的配体或配体混合物与在(b)中鉴定出的文库的连接体在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键；和
(d)分析(c)中生成的多体配体化合物，从而鉴定出对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物。
在其方法的另一方面中，本发明涉及一种用于鉴定对β2肾上腺素受体具有多结合性质的多体配体化合物的方法：
(a)鉴定一个文库的配体，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定连接体或连接体的混合物，其中各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的在(a)中鉴定出的文库的配体与在(b)中鉴定的连接体或连接体混合物在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键；和
(d)分析(c)中生成的多体配体化合物，从而鉴定出对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物。
通过将两个或多个化学计量当量的(a)中鉴定的配体与在(b)中鉴定的连接体顺序或同时结合来完成多体配体化合物文库的制备。当应用不同配体的混合物时优选采用顺序加成法以确保制备出异源双体或多体化合物。当至少一部分的制备多体化合物是同源多体化合物时采用配体的同时加成。
(d)中引用的分析方案可以在上述(c)中制成的多体配体化合物文库上进行，或优选地，该文库通过制备液相色谱质谱(LCMS)分离出的各个成员。
在一个方面中，本发明涉及一个文库的对β2肾上腺素能受体具有多价性质的多体配体化合物，该文库是通过以下方法制备，该方法包括：
(a)鉴定配体或配体的混合物，其中各配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定一个文库的连接体，其中该文库中的各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的(a)中鉴定出的配体或配体混合物与(b)中鉴定的文库的连接体在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键。
在另一方面，本发明涉及一个文库的对β2肾上腺素能受体受体具有多价性质的多体配体化合物，该文库是通过以下方法制备，该方法包括：
(a)鉴定一个文库的配体，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定连接体或连接体的混合物，其中各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的(a)中鉴定出的文库的配体与在(b)中鉴定的连接体或连接体混合物在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键。
在一个优选实施方案中，应用于本发明所述方法或文库方面中的文库的连接体选自柔性连接体、刚性连接体、疏水性连接体、亲水性连接体、不同几何构型的连接体、酸性连接体、碱性连接体、不同极性的连接体和两亲性连接体。例如，在一个实施方案中，连接体文库中的各个连接体可以含有不同链长和/或具有不同互补反应基团的连接体。连接体长度适宜在约2至100的范围内。
在另一优选实施方案中，将所述配体或配体的混合物选择为在该配体的不同位点处具有反应性官能度，目的在于向位于所述多体配体化合物上的所述配体提供一定范围的定向。所述反应性官能度包括，例如，羧酸、酰卤、羧酸酯、胺类化合物、卤化物、异氰酸酯、乙烯基不饱和、酮类、醛类、硫醇类、醇类、酐类，硼酸酯(boronates)和它们的前体。显然应理解，配体上的反应性官能度是被选择为与至少一个位于连接体上的反应性基团互补，从而在连接体和配体之间可以形成共价键。
在其它实施方案中，多体配体化合物是同聚的(即，各个配体相同，尽管它们可以结合在不同的位点)或异聚双体的(即，至少一个配体与其它配体不同)。
除了在此所述的组合方法以外，本发明提供一种合理评估何种分子强制因素向一类靶向受体的多体化合物或配体赋予多结合性质的迭代方法。具体地，这种方法涉及一个用于鉴定对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物的方法，该方法包括：
(a)制备第一集合或迭代的多体化合物，它是通过将至少两个化学计量当量的以受体为靶向的配体或配体混合物与连接体或连接体混合物相接触，其中所述配体或配体的混合物含有至少一个反应性官能度，并且所述连接体或连接体的混合物含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团，其中所述接触是在其中互补官能团相互反应以便在所述连接体和至少两个所述配体之间形成共价键的条件下进行；
(b)分析上述第一集合或迭代的多体化合物以评定该多体化合物是否对β2肾上腺素能受体具有多结合性质；
(c)重复上述过程(a)和(b)直至发现至少一个多体化合物对β2肾上腺素能受体具有多结合性质；
(d)评估何种分子强制因素向在上文(a)-(c)所述第一迭代中发现的一种或多种多体化合物赋予对β2肾上腺素能受体的多结合性质；
(e)制备第二集合或迭代的多体化合物，这基于对特定分子强制因素进行加工，所述特定分子强制因素向在所述第一迭代中发现的一种或多种多体化合物赋予多结合性质；
(f)评估何种分子强制因素向在上文(e)所述的第二集合或迭代中发现的一种或多种多体化合物赋予增强的多结合性质；
(g)任选地重复步骤(e)和(f)以便进一步加工该分子强制因素。
优选令步骤(e)和(f)重复至少两次，更优选2-50次，特别优选3-50次，和极其优选至少5-50次。
附图简介
图1是含有2个以不同格式结合到连接体上的配体的多体化合物的例子。
图2是含有3个以不同格式中结合到连接体上的配体的多体化合物的例子。
图3是含有4个以不同格式结合到连接体上的配体的多体化合物的例子。
图4是含有＞4个以不同格式结合到连接体上的配体的多体化合物的例子。
图5-13举例说明式(Ⅰ)化合物的合成。
发明详述
定义
本发明涉及是β2肾上腺素能受体激动剂的多结合化合物、含有这些化合物的药物组合物和用于治疗哺乳动物中由β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法。当讨论这些化合物、组合物或方法时，下列术语具有以下含义，除非另外说明。任何未定义的术语具有其在所属技术领域中公知的含义。
术语“烷基”是指单价的支链或非支链的饱和烃链，该烃链优选含有1至40个碳原子，更优选1至10个碳原子，和特别优选1至6个碳原子。该术语的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代烷基”是指定义如上的烷基带有1至5个，优选1至3个取代基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。该术语的基团例如是羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、2-磺酰氨基乙基、2-羧乙基等。
术语“亚烷基”是指二价的支链或非支链饱和烃链，该烃链优选具有1至40个碳原子，更优选1至10个碳原子和特别优选1至6个碳原子。该术语的例子是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代亚烷基”是指具有1至5个取代基，优选1至3个取代基的如上定义的亚烷基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、烯基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。此外，所述取代亚烷基包括那些其中2个位于亚烷基上的取代基稠合形成一个或多个环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂环基或杂芳基，其稠合到亚烷基。优选所述稠合基团含有1至3个稠合环结构。
术语“烷芳基”或“芳烷基”是指基团-亚烷基-芳基和-取代亚烷基-芳基，其中亚烷基、取代亚烷基和芳基在此定义。所述烷芳基例如是苄基、苯乙基等。
术语“杂芳烷基”是指基团-亚烷基-杂芳基和-取代亚烷基-杂芳基，其中烷氧基、取代亚烷基和杂芳基在此定义。所述杂芳烷基例如吡啶-3-基甲基、吡啶-3-基甲氧基等。
术语“烷氧基”是指基团烷基-O-、链烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中烷基、链烯基、环烷基、环烯基和炔基如此处定义。优选的烷氧基是烷基-O-并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代烷氧基”是指取代烷基-O-、取代链烯基-O-、取代环烷基-O-、取代环烯基-O-和取代炔基-O-，其中取代烷基、取代链烯基、取代环烷基、取代环烯基和取代炔基如此处定义。
术语“链烯基”是指单价的支链或非支链不饱和烃基，它优选具有2至40个，更优选2至10个和特别优选2至6个碳原子，同时具有至少一个和优选1至6个位点的乙烯基不饱和度。优选的链烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
术语“取代链烯基”是指具有1至5个，优选1至3个取代基的定义如上的链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、烯基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚链烯基”是指二价的支链或非支链不饱和烃基，它优选具有2至40个，更优选2至10个和特别优选2至6个碳原子，同时具有至少一个和优选1至6个位点的乙烯基不饱和度。该术语例如是亚乙烯基(-CH=CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH=CH-，-C(CH3)=CH-)等。
术语“取代亚链烯基”是指具有1至5个，优选1至3个取代基的定义如上的亚链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、烯基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。此外，所述取代亚链烯基包括那些其中2个位于亚链烯基上的取代基稠合形成稠合到亚链烯基的一个或多个环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂环基或杂芳基。
术语“炔基”是指一价的不饱和烃基，它优选具有2至40个，更优选2至20个和特别优选2至6个碳原子，同时具有至少一个和优选1至6个位点的乙炔基(三价键)不饱和度。该术语例如是乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
术语“取代炔基”是指具有1至5个，优选1至3个取代基的定义如上的炔基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、烯基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚炔基”是指二价的不饱和烃基，它优选具有2至40个，更优选2至20个和特别优选2至6个碳原子，同时具有至少一个和优选1至6个位点的乙炔基(三价键)不饱和度。该术语例如是亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2C≡C-)等。
术语“取代亚炔基”是指具有1至5个，优选1至3个取代基的定义如上的亚炔基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、烯基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“酰基”是指HC(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代链烯基-C(O)、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基和杂环基如此处定义。
术语“酰氨基”或“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中各个R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R连接形成杂环基(例如吗啉代)，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环基如此处定义。
术语“磺酰基氨基”是指-NRSO2Ra，其中R是氢、烷基、取代烷基、芳烷基或杂芳烷基，和Ra是烷基、取代烷基、氨基或取代氨基，其中烷基、取代烷基、芳烷基、杂芳烷基和取代氨基如此处定义。
术语“氨基酰基”是指基团-NRC(O)R，其中各个R独立地是氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、氨基、取代氨基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、芳基、杂芳基和杂环基如此处定义。
术语“氨基酰氧基”或“烷氧基羰基氨基”是指-NRC(O)OR，其中各个R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代烷基、芳基杂芳基和杂环基如此处定义。
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如此处定义。
术语“芳基”是指含有6至20个碳原子的具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团。所述芳基可以任选地和杂环基或环烷基稠合。优选的芳基包括苯基、萘基等。除非对芳基取代基的定义作另外限制，则所述芳基可以被1至5个，优选1至3个取代基任选取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代烷氧基、取代链烯基、取代炔基、取代环烷基、取代环烯基、氨基、取代氨基、氨基酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、烷芳基、芳基、烷氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰基氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基如上述定义，包括如上定义的任选取代芳基。
术语“亚芳基”是指衍生自如上定义的芳基(包括取代芳基)的二价基团，并且例如是1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“取代氨基”是指基团-NRR，其中各个R独立地选自氢、烷基、取代烷基、酰基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是两个R不同时为氢。
术语“羧基烷基”或“烷氧基羰基”是指基团“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代烷基”、“-C(O)O-环烷基”、“-C(O)O-取代环烷基”、“-C(O)O-链烯基”、“-C(O)O-取代链烯基”、“-C(O)O-炔基”和“-C(O)O-取代炔基”，其中烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、炔基和取代炔基如此处定义。
术语“环烷基”是指含有3至20个碳原子的具有单环或多个稠合环的环状烷基，所述环烷基可任选地与芳基或杂芳基稠合。所述环烷基包括，例如，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基等。
术语“取代环烷基”是指具有1至5个，优选1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“环烯基”是指含有4至20个碳原子的具有单环和至少一个内部不饱和位点的环状烯基，适用的环烯基的例子包括，例如，环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代的环烯基”是指具有1至5个取代基，和优选1至3个取代基的环烯基，所述取代基选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中(如果有不止一个环时)含有1至15个碳原子和1至4个杂原子的芳香基团，所述杂原子选自氧、氮和硫。所述杂芳基环可以任选地和环烷基或杂环基环稠合。除非对杂芳基取代基的定义作出另外限定，该杂芳基可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代烷氧基、取代链烯基、取代炔基、取代环烷基、取代环烯基、氨基、取代氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧酰氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤代甲基。优选的杂芳基取代基包括烷基，烷氧基，卤代，氰基，硝基，三卤甲基和硫代烷氧基。所述杂芳基具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
术语“杂芳基氧基”是指基团杂芳基-O-。
术语“亚杂芳基”是指衍生自如上定义的杂芳基(包括取代杂芳基)的二价基团，并且例如是2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基等。
术语“亚环烷基”是指衍生自如上定义的环烷基的二价基团，并且例如是1，6-亚环己基、1，3-亚环戊基等。
术语“取代亚环烷基”是指衍生自定义如上的亚环烷基的二价基团。
术语“亚环烯基”是指衍生自定义如上的环烷基的二价基团。
术语“取代亚环烯基”是指衍生自如上定义的取代环烯基的二价基团。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指具有单环或多个稠合环的在环内含有1至40个碳原子和1至10个杂原子，优选1至4个杂原子的单价饱和或不饱和基团，和进一步其中一个、两个或三个的环碳原子可任选地被羰基(即酮基)置换，所述杂原子选自氮、硫、磷和/氧。除非对杂环取代基的定义作出另外限定，该杂环基可以任选地被1至5个，和优选1至3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、烯基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳基氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。所述杂环基可以具有单环或多个稠合环。优选的杂环基包括吗啉代、哌啶基等。
杂芳基和杂环基的实例包括，但不限于，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩等以及含N-烷氧基-氮的杂环。
术语“杂环氧基”是指基团杂环-O-。
术语“硫代杂环氧基”是指基团杂环-S-。
术语“亚杂环基”是指得自如上定义的杂环的二价基团，并且例如是2，6-吗啉代、2，5-吗啉代等。
术语“氧酰基氨基”或“氨基羰氧基”是指基团-OC(O)NRR，其中各个R独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环基如此处定义。
术语“螺连接环烷基”是指环烷基和另一个环通过一个两个环所共有的碳原子相连。
术语“巯基”是指基团-SH。
术语“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指基团-S-烷基。
术语“取代硫代烷氧基”是指基团-S-取代的烷基。
术语“硫代芳氧基”是指芳基-S-，其中所述芳基如上述定义，包括定义如上的任选取代芳基。
术语“硫代杂芳基氧基”是指基团杂芳基-S-，其中杂芳基如上述定义，包括如上定义的任选取代芳基。
显然应理解，作为上述任何含有一个或多个取代基的基团，该基团不含有任何在立体空间上无法实现和/或合成上不可行的取代或取代模式。此外，本发明的化合物包括所有得自于这些化合物取代的立体化学异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明多结合化合物的生物有效性和性质且在生物学上或其它方面是无害的盐。在许多情况中，本发明的多结合化合物能够借助于氨基和/或羧基或类似基团的存在来形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备，衍生自无机碱的盐包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于：伯、重和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代链烯基胺、二(取代链烯基)胺、三(取代链烯基)胺、取代环烷基胺、二取代环烷基胺、三取代环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯基胺、二取代环烯基胺、三取代环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺；混合二-和三-胺，其中胺上至少两个取代基不同且所述取代基选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、取代环烯基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。适用胺的实例包括，例如，异丙胺、三乙胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基三丁醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜硷、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、NO乙基哌啶等。应理解，其它羧酸衍生物也适用于本发明的实践，例如羧酸酰胺类化合物，包括甲酰胺、低级烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括醋酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、异磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
术语“药学上可接受的阳离子”是指药学上可接受盐的阳离子。
术语“文库”是指至少3个，优选102至109个和更优选102至104个多体化合物。优选这些化合物是在易于合成它们的单一溶液或反应混合物中制备成的大量化合物。在一个实施方案中，所述文库的多体化合物可以直接用于分析多结合性质。在另一实施方案中，首先将该文库的各个多体化合物分离并且任选定性。随后对各个多体化合物进行多结合性质的分析。
术语“集合”是指一组通过顺序或同时(例如组合)制备的多体化合物。集合包括至少2个成员；优选2至109个成员和更优选10至104个成员。
术语“多体化合物”是指含有2至10个通过至少一个连接体共价连接的配体的化合物，该化合物可有可无地具有多结合性质(定义如本文)。
术语“拟卤化物”指在置换反应中以类似于卤素的方式反应的官能团。其包括，例如，甲磺酰基，甲苯磺酰基，叠氮基和氰基。
术语“保护基”或“保护基团”是指任何当与化合物的(包括它们的中间体)一个或多个羟基、巯基、氨基或羧基连接时防止这些基团发生反应的基团，并且所述保护基可以通过常规化学或酶促步骤脱去以恢复羟基、巯基、氨基和羧基(参见T.W.Greene＆P.G.Wuts，“有机合成中的保护基”第2版)。对所用特别易脱除的保护基没有严格限定，优选的可脱除羟基保护基包括常规取代基，如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫苄基、亚苄基、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基和任何其它可以通过化学方法引入至羟基官能度且随后通过化学或酶促方法在与产物性质相容的温和条件下被选择性脱除。优选的可脱除巯基保护基包括二硫基、酰基、苄基等。
优选的可脱除氨基保护基包括常规取代基，例如叔-丁氧基羰基(t-Boc)、苄氧基羰基(CBZ)、芴基甲氧基羰基(FMOC)、烯丙基氧基羰基(ALOC)和可以通过常规的与产物性质相容的条件脱除的保护基。
优选的羧基保护基包括酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等，它们可以在与产物性质相容的温和条件下脱除。
术语“任选”或“任选地”是指随后所述的事件、环境状况或取代可以发生或可以不发生，并且这种描述包括所述事件或状况发生了的情况和其中是事件或状况未发生的情况。
在此所用的术语“配体”或“多个配体”表示是β2肾上腺素能受体的结合配偶体并且通过互补性结合在受体上的化合物。优选的配体是那些是β2肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂的化合物。配体上的可被受体识别的一个或多个特定区域称作“配体结构域”。配体或是能够通过本身与受体结合，或需要在一种或多种非配体成分的存在下结合(例如配体的结合在不同配体结合位点处需要Ca-2、Mg-2或水分子)。适用于本发明的配体的实例在此描述。那些所属技术领域的技术人员应懂得，不是特异性分子识别和结合活性所必需的配体结构部分可以在实质上改变，用无关结构(例如，用如下定义的辅助基团)置换或取代，和在一些情况中，在可以被完全删除，而不影响结合作用。对配体的基本要求是它必须具有如上定义的配体结构域。应懂得，术语配体不仅限于可有效结合β2肾上腺素能受体的已知化合物(例如已知药物)。所属技术领域的普通技术人员应理解，术语配体同样适用于分子，所述分子正常地不是与β2肾上腺素能受体结合性质有关。此外，应注意，作为单体表现出边缘活性或缺乏有效活性的配体作为多价化合物可以是高活性的，因多价产生了有益效果。
在此所用的术语“配体”或“多个配体”包括配体的外消旋体和各种对映异构体和非对映异构体以及它们的非消旋混合物。
术语“多结合化合物或试剂”是指具有多价能力(如下文定义)和具有2-10个通过共价方式和一个或多个连接体相连的配体的化合物。在所有情况中，独立地对多结合化合物中的各个配体和连接体进行选择，致使所述多结合化合物包括对称化合物(即其中各个配体和各个连接体是相同的)和非对称化合物(即其中至少一个配体不同于其它配体和/或至少一个连接体不同于其它连接体)。多结合化合物提供的生物学和/或治疗效应可用于结合的其相当的未连接的配体聚集体的效应。也就是说，与多结合化合物相连的配体的生物学和/或治疗效应大于由相同量的可用在配体结合位点(受体)结合的未连接配体所获得的效应。短语“提高的生物和/或治疗效应”包括，例如：提高的亲和力，对靶的提高的选择性，对靶的提高的特异性，提高的效力，提高的效能、低毒性、增进的活性或作用时间，提高的杀细胞如真菌病原体、癌细胞等的性能、低副作用、提高的治疗指数、改善的生物利用度、改进的药代动力学、改进的活性图谱等。本发明的多结合化合物应表现出至少一种和优选一种以上的上述效果。
在此所用的术语“单价”是指在一个此处定义的配体和一个此处定义的配体结合位点之间的单一结合作用。应当注意，具有多拷贝配体的化合物只有当一个配体和配体结合位点相互作用时才表现出单价。单价相互作用的实例如下图示：
Figure 9980418800511
在此所用的术语“多价”是指2至10个连接配体(它们可以相同或不同)和两个或多个相同或不同的相应受体(配体结合位点)的同时结合。
例如，通过连接体相连的两个配体与两个配体结合位点结合被视作二价；由此相连的三个配体是三价的例子。为了举例说明带有三个配体的多结合化合物相对于单价结合作用，下面图示了三价结合的实例：
Figure 9980418800512
单价作用
Figure 9980418800513
三价作用
应理解，不是所有具备多个与连接体相连的配体拷贝的化合物必需都表现出多价现象，即，多结合化合物的生物学和/或治疗效应大于与配体结合位点(受体)有效结合的未连接的配体聚集体的和。为了实现多价，通过一个或多个连接体相连的配体不得不以特定方式通过连接体呈递至其配体结合位点，目的是引起预期的配体定向结果，由此产生多价作用。
此外，本发明的多结合化合物可以由全部是β2肾上腺素能受体拮抗剂的配体组成，或可以由选自β2肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂的配体组成，条件是多结合表现出β2肾上腺素能受体激动的总活性。
术语“效力”是指配体能够获得预期生物学或治疗效应的最小浓度。配体的效力一般是和它对其配体结合位点的亲和力成比例。在某些情况中，效力与其亲和力可以是非线性相关。在对比两种药物，如多结合试剂和其未连接配体的聚集体的效力时，在相同实验条件下(例如体外或体内试验，在适当的动物模型中如病人)测定各自的剂量-反应曲线。发现多结合试剂在比聚集的未连接配体较低浓度时产生等效的生物学或治疗效应，这是增高的效力指征。
术语“选择性”或“特异性”是配体对不同配体结合位点(受体)的结合优选性的量度。相对于另一种配体结合位点来说，配体对其靶向配体结合位点的选择性被表示为各自Kd值(即各个配体受体复合物的离解常数)的比例，或在其中生物学效应是在Kd以下观察的情况中，选择性被表示为各个EC50(即配体与两个不同配体结合位点(受体)相互作用时产生半数最大反应时的浓度)的比例。
术语“配体结合位点”代表位于β-肾上腺素能受体上的识别配体结构域和为配体提供结合配偶体的位点。该配体结合位点可以通过单体或多体结构来定义。这种相互作用能够产生独特的生物学效应，例如激动性、拮抗性和调制作用，或它可以维持进行中的生物作用等等。
应认识到，受体上参与生物性多价结合作用的配体结合位点通过其分子内或分子间的缔合被限制在不同程度。例如，配体结合位点可以共价连接于单一结构，在多体结构中非共价缔合，包埋在膜或聚合基质中等等，由此降低平动和转动自由度以使它们小于同一结构作为单体存在于溶液中时的自由度。
术语“激动”和“拮抗”是所属技术领域所熟知的。术语“调制作用”是指配体通过和配体聚合位点结合改变激动活性或拮抗活性的能力。
术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指一种溶剂在所述反应的条件下为惰性，其中包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非特别相反指出，在本文所述反应中应用的溶剂是惰性溶剂。
术语“治疗”是指治疗哺乳动物，特别是人体的病理症状，并且包括：
(ⅰ)预防对象出现病理症状，可以针对该病理症状作预先处置但还未诊断为患有该症状，所以，所述治疗构成对疾病症状的预防处理；
(ⅱ)抑制病理症状，即阻止其恶化；
(ⅲ)减轻病理症状，即引起病理症状的消退；或
(ⅳ)减轻由病理症状介导的情况；
术语“通过用配体治疗调制的病理症状”概括了所有所属领域技术人员已知的通常可以用β2肾上腺素能受体配体有效治疗的疾病状态(即病理症状)，和那些已发现的可以利用本发明的特定多结合化合物有效治疗的疾病状态。所述疾病状态包括，例如，治疗哺乳动物患有的哮喘、慢性支气管炎等。
术语“治疗有效量”是指当给需此治疗的哺乳动物给药时，所述多结合化合物足以进行下文所述有效治疗的用量。治疗有效量随被治疗对象和疾病症状、对象的体重和年龄、疾病症状的严重性、给药方式等改变，所属领域技术人员易于对此作出判断。
术语“连接体”，适当地用符号“X”表示，是指以为化合物提供多价能力的方式共价连接2至10个配体(如上述定义)的一个或多个基团。在其它特征中，连接体是配体定向实体，它允许至少两个拷贝的配体(相同或不同)结合在其上。此外，连接体可以是手性或非手性分子。在一些情况中，连接体可以是以为化合物提供多价能力的方式连接配体的共价键。然而，术语“连接体”不包括固体惰性载体，如珠粒、玻璃颗粒、纤维等。但应理解，如果需要，本发明的多结合化合物可以连接在固体载体上。例如，这种在固体载体上结合可用于分离和纯化过程和类似的应用。
多价结合实现的程度取决于一个或多个与配体相连的连接体将这些配体呈递于有效配体结合位点的阵列的效率。除了将这些用于多价作用的配体呈递至配体结合位点，所述连接体在空间上约束这些相互作用，使它们发生在连接体所指定的空间。由此，连接体的结构特征(价键、几何学、取向、大小、柔性、化学组成等)是多结合试剂在其活性测定中起重要作用的特征。
本发明所用的连接体被选择为可以使配体与β2肾上腺素能受体的配体结合位点发生多价结合，而不论所述位点是位于受体结构的内部，位于受体结构的内部和外围，还是位于其任何中间位置。代表性的式(Ⅰ)化合物Ⅰ.式(Ⅰ)的代表性二价多结合化合物：其中Ar1是4-羟基-3-羟甲基苯基，Ar2是1，4-亚苯基，R1和R2是氢，X、W、Q和Ar3如下表A中定义：
Figure 9980418800541
表A
化合物 *C上的立体化学     W  X     -Q-Ar3(**=立体化学)
1A (RS) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**=(S)
2A (RS) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**=(R)
3A (RS) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**=(RS)
4A (RS) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟甲基)苯基**=(RS)
5A (RS) -(CH2)6O- 价键 -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟乙基)苯基**=(RS)
6A (RS) -CH2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟甲基)苯基**=(RS)
7A (R) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**=(S)
8A (R) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**=(R)
9A (RS) -(CH2)6O-(CH2)3 价键 -O-(CH2)6-O-[4-(3-羟丙基)]-苯基
10A (RS) -CH2*CH(OH)-CH2-O-=(RS) 价键 -O-(CH2)3-**CH(OH)-(CH2)-NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟甲基)苯基**=(RS)
11A (RS) -(CH2)2- 价键 -NH-CH2-**CH(OH)-O-萘-1-基**=(RS)
Ⅱ.式(Ⅰ)的代表性二价多结合化合物，其中其中Ar1是4-羟基-3-羟甲基苯基，Ar2是1，4-亚苯基，R1和R2是氢，X、W、Q和Ar3如下表B中定义：
表B
化合物 *C上的立体化学  W     X  Q     Ar3
1B (RS) 价键 -O-(p-C6H4)-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS) 价键 4-羟基-3-羟甲基-苯基
2B (RS) 价键 -O- 价键 4-氨基苯基
3B (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3- -O-(CH2)10-O-(p-C6H4)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-**=(Rs)立体化学 价键 4-羟基-3-羟甲基苯基
4B (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3- -O-(CH2)10-O-(p-C6H4)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)立体化学 价键 4-羟基-3-羟甲基苯基
5B (RS) -(CH2)2- -O-(CH2)4 价键     苯基
Ⅲ.式(Ⅰ)的代表性二价多结合化合物，其中其中Ar1是4-羟基-3-羟甲基苯基，R1和R2是氢，Ar3是(4-羟基-3-羟甲基)苯基，X、W、Q和Ar2如下表C中定义：
Figure 9980418800562
表C
化合物 *C上的立体化学 W  X     Ar2     Q
1C (RS) 价键 价键 反-1，4-环己烷  -NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
2C (RS) -CH2- 价键 1，3-环己烷  -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
3C (RS) -(CH2)3- 价键 1，4-哌嗪  -(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
4C (RS) 价键 价键 对-薄荷烷  -NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
5C (RS) 价键 价键 1，2-亚苯基  -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
Ⅳ.式(Ⅰ)的代表性二价结合化合物，其中Ar1和Ar3是4-羟基-3-羟甲基苯基，R1和R2是氢，Q是价键，和W、Ar2和X定义如下表D：
表D
化合物 *C上的立体化学 W     Ar2     X
 1D (RS) 价键 1，4-环己烷 -(CH2)-(p-C6H10)-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)立体化学
Ⅴ.式(Ⅰ)的代表性二价多结合化合物，其中Ar1是苯基，R1和R2是氢，W是-(CH2)2-，和Ar2是1，4-亚苯基和-Q-Ar3，是[2-羟基-2-苯基]乙氨基，X是价键，如下表E所示：
Figure 9980418800581
表E
    化合物 *C上的立体化学 **C上的立体化学
    1E     (RS)     (RS)
    2E     (R)     (S)
    3E     (R)     (R)
Ⅵ.混杂化合物：
优选实施方案
虽然在本发明的概述部分设定了本发明的最宽定义，但某些化合物是优选的。(A)一类优选的化合物是式(Ⅱ)的二价多结合化合物：
Figure 9980418800601
(ⅰ)对于这类(A)，一组更优选的化合物是其中：
Ar1是芳基，更优选Ar1是：
(a)式(c)的苯基环：其中：
R4是氢、烷基、卤素或烷氧基，优选氢、甲基、氟、氯或甲氧基；
R5是氢、羟基、卤素、卤素、氨基或-NHSO2Ra，其中Ra是烷基；优选氢、羟基、氟、氯、氨基或-NHSO2CH3；和
R6是氢、卤素、羟基、烷氧基、取代烷基、磺酰基氨基、氨基酰基，或酰氨基；优选氢、氯、氟、羟基、甲氧基、羟甲基、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3、-NHCHO、-CONH2或-NHCONH2。(ⅱ)(A)类中另一组优选化合物是其中：
Ar1是杂芳基，更优选Ar1是2，8-二羟基喹啉-5-基或3-溴异噁唑-5-基。(ⅲ)(A)类中另一组优选的化合物是其中：
Ar1是杂环基，更优选Ar1是和芳环稠合的杂环基，首选6-氟苯并二氢吡喃基-2-基；
W是将-NR2-连接于Ar2的价键，亚烷基，或取代亚烷基，其中该亚烷基中的一个或多个碳原子被-O-任选置换；优选是共价键、亚甲基、亚乙基、亚丙基，-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-或-CH2CH(OH)CH2-O-；和
Ar2是苯基，其中基团W和X连接在该苯基环的1，2-、1，3-和1，4位上；被甲基任选取代的环己基，其中基团W和X连接在该环己基环的1，3-和1，4-位；或哌嗪，其中基团W和X连接在哌嗪环的1，4位；优选1，4-亚苯基。
在上述更优选组的化合物中，进一步优选组的化合物是其中：(a)X是-O-、-O-亚烷基、-O-(亚芳基)-NH-(取代亚烷基)-、-O-(亚烷基)-O-(亚芳基)-(亚烷基)-O-(亚烷基)-NH-(取代亚烷基)-、-O-(亚烷基)-O-(亚芳基)-，或-(亚烷基)-(亚环烷基)-NH-(取代亚烷基)-；优选-O-(CH2)4-、-CH2-(1，4-环己基)-NH-CH2-CH(OH)-、-O-(1，4-亚苯基)-NH-CH2-CH(OH)、-O-(CH2)10-O-(1，4-亚苯基)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-、-O-(CH2)6-O-(1，4-亚苯基)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)、-O-(CH2)6-O-(1，4-亚苯基)-；和
Q是共价键；和(b)X是价键，和
Q是取代亚烷基，其中该取代亚烷基中的一个或多个碳原子被杂原子任选置换，所述杂原子例如-NRa-(其中Ra是氢、烷基或酰基)或-O-，优选-NH-CH2-CH(OH)-、-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-NH-CH(CH2OH)-、-CH2-NH-CH2-CH(OH)-、-C(CH3)2-NH-CH2-CH(OH)-、-(CH2)3-NH-CH2-CH(OH)-、-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-、-(CH2)2-NH-CH2-CH(OH)-、-O-(CH2)-CH(OH)-CH2-NH-CH2-CH(OH)-、-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-；更优选-NH-CH2-*CH(OH)-、-NH-*CH(CH2OH)-、-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-*CH(OH)-、-NH-CH2-*CH(OH)-CH2-O-(其中*是立体化学R或S)。
在上述优选组、更优选组的化合物中，特别优选的化合物是其中：(ⅰ)Ar3与上述优选实施方案(A)(ⅰ)-(ⅲ)中定义的Ar1相同。
另一组特别优选的化合物是其中：(ⅱ)Ar3是式(d)的苯基环：
Figure 9980418800621
其中：
R7是氢、烷基、链烯基、取代烷基、卤素、烷氧基、取代烷氧基、羟基、氨基酰基或杂芳基，优选氢、甲基、丙烯-2-基、氟、氯、甲氧基、-CH2CO2Me、羟基、-CH2CONH2、-NHCOCH3、-NHCHO或咪唑-1-基、1-甲基-4-三氟甲基-咪唑-2-基；和
R8是氢、卤素、烷氧基、取代烷氧基、酰氨基，优选氢、氟、氯、甲氧基、-CH2CO2Me、-NHCHO或-CONH2。(ⅲ)另一组特别优选的化合物是其中：
Ar3是萘基、吡啶基、苯并咪唑-1-基、吲哚基、2-氰基吲哚基、咔唑基、4-甲基(2，3-二氢化茚基)、5-(CH3CO2CH2O)-1，2，3，4-四氢萘基、1H-2-氧代吲哚、2，3，4-三氢噻萘(thianaphthalene)、4-羟基-2-苯并噻唑啉酮或4-氧代-2，3-二氢噻萘。
在上述优选组、更优选组和特别优选组中，进一步的优选组是其中：
Ar1是苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二羟基苯基、2-氯-3，4-二羟基苯基、2-氟-3，4-二羟基苯基、2-氯-3，5-二羟基苯基、2-氟-3，5-二羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CO-)-苯基、3-氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2CH3-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CONH-)苯基、3，5-二氯-4-氨基苯基、
Figure 9980418800631
优选4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、3，5-二氯-4-氨基苯基，或和
Ar3是 优选苯基或4-羟基-3-羟甲基苯基。
一般合成路线
本发明的化合物可以通过下文所示反应路线中表示的方法来制备。
制备这些化合物中所用的起始原料和反应物或是购自供应商，例如Aldrich Chemical Co.(MilWaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California.USA)/Emak-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)，或通过所属领域技术人员已知的方法按照参考文献中公开的过程来制备，所示参考文献例如Fieser＆Fiseser的《有机合成试剂》，1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd的《碳化合物化学》，1-5卷和增补(Elsevier Science Publishers，1989)；《有机反应》低1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；March的《高级有机化学》(John Wiley and Sohs，第4版)和Larock的《ComprehensiveOrganic Transformations》(VCH Publishers Inc.，1989)。
如果需要，可以利用常规技术分离和纯化起始原料和反应中的中间体，所示常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。这些材料是利用常规方式(包括物理常数和光谱数据)来定性。
此外，应理解，尽管给出典型或优选的处理条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，也可以采用其它处理条件，除非另外说明。最佳反应条件是随所用的特定反应物或溶剂而改变，但所属领域技术人员通过常规最佳化方法可以试验出这些条件。
而且，所属领域普通技术人员应懂得，需要常规保护基来防止某些官能团发生不利反应。为特定官能团选择适当的保护基以及选择适用的保护条件和脱保护都是所属领域熟知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts.的《有机合成中的保护基》第2版，Wiley，New York，1991，中和此处引用的参考文献中描述了许多保护基和它们的引入和脱除。
这些合成路线仅仅举例说明一些可以合成本发明化合物的方法，根据本说明书所属领域普通技术人员可以对这些合成路线进行改变和提出建议。
式(Ⅰ)多结合化合物的制备
一般地，式(Ⅰ)的二价多结合化合物可以按照下列合成路线A-D例举和说明的来制备。
式(Ⅰ)的二价多结合化合物可以按照合成路线A通过将配体L和连接体X共价连接来制备，其中所述配体的至少一个配体选自本发明概述中定义的式(a)化合物。
合成路线A方法(a)方法(b)
Figure 9980418800661
在方法(a)中，式(Ⅰ)的二价多结合化合物是通过将配体L共价连接在连接体X上在一步中制成，其中FG1和FG2代表官能团，例如卤素、氨基、羟基、硫代、醛基、酮基、羧基、羧酸衍生物如酰卤、酯、酰氨基等。这种方法优选适于制备其中配体相同的式(Ⅰ)化合物。
在方法(b)中，式(Ⅰ)的化合物是以分步方式通过将一当量的配体L1和配体X共价连接来制备，其中FG1和FG2表示定义如上的官能团，和FG2PG是生成式(Ⅱ)中间体的保护官能团。将配体上的第二官能团脱保护，随后与配体L2反应，配体L2可以和配体L1相同或不同，随后得到式(Ⅰ)的化合物。这种方法适于制备配体不相同的式(Ⅰ)化合物。
利用常规的为配体和连接体相连提供共价键的化学技术使配体共价连接于连接体上。这种键合的化学反应结果是所属领域技术人员熟知的，并且涉及应用连接体和配体上的如下表Ⅰ所示的互补官能团。
                表Ⅰ
         代表性的互补结合化学第一反应基团    第二反应基团        键合
羧基             胺             酰胺
磺酰卤           胺            磺酰胺
羟基      烷基/芳基卤化物       醚
羟基          异氰酸酯          尿烷
胺            环氧化物        β-羟胺
胺        烷基/芳基卤化物    烷基胺
胺            异氰酸酯          脲
羟基            羧基            酯
胺               醛             胺
在适当、熟知的活化剂如二环己基碳二亚胺的存在下，连接体或配体的羧酸与配体或连接体的伯胺或仲胺之间反应，形成将配体和连接体共价连接的酰胺键；在碱如三乙胺、吡啶等的存在下，连接体或配体的氨基和配体或连接体的磺酰卤之间反应，形成将配体和连接体共价相连的磺酰胺键；和在碱如三乙胺、吡啶等的存在下，连接体或配体的醇基或酚基与配体或连接体的烷基或芳基卤化物之间反应，形成将配体和连接体共价相连的醚键。
式(Ⅰ)的二价多结合化合物，其中第二配体Ar3与Ar1相同，X是键，和Q是2-羟乙基氨基，和配体通过Ar2相连，可以由式1的苯乙酮衍生物如以下合成路线B所示制备。
合成路线B
Figure 9980418800681
式1的苯乙酮衍生物和式2的二胺在醚性溶液如四氢呋喃中缩合，生成式3的亚胺。用适当的还原剂如硼烷还原亚胺，生成式(Ⅰ)的化合物。适用的反应溶剂是四氢呋喃等。其中Ar1是苯基的化合物1是通过在含有48％氢溴酸的二甲基亚砜中加热苯乙酮来制备。
通过所属领域熟知的方法可以制备式1的化合物。例如，可以通过在48％氢溴酸中加热5-乙酰基水杨酸甲酯来制备α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基苯乙酮。
或者，式(Ⅰ)的二价多结合化合物，其中第二配体Ar3和Ar1相同，X是价键，和Q是2-羟乙基氨基，和配体是通过Ar2基团相连，可以由式1的苯乙酮衍生物按照以下合成路线C制备。
合成路线C
Figure 9980418800682
式(Ⅰ)的化合物可以通过式4的环氧化物和式2的二胺反应来制备。环氧化物4或是市售产品，或可以通过Kierstead，R.W.等人在《医学化学杂志》26，1561-1569，(1983)或Hett，R.等人在《四面体通讯》35，9345-9348(1994)中所述的方法来制备。
另一种用于制备其中第二配体Ar3和Ar1相同，X是价键，和Q是2-羟乙基氨基，和配体是通过Ar2基团相连的式(Ⅰ)二价多结合化合物的方法是由式1的苯乙酮衍生物如以下合成路线D来制备。
合成路线D
在卤代有机溶剂如氯仿中用溴将式5的苯乙酮衍生物溴化，得到式6的α-溴苯乙酮衍生物。用叠氮化钠处理6，随后用适当的还原剂如氢化锂铝将所得叠氮化物7还原，生成式8的乙醇胺。将2当量的8和二醛化合物9缩合，生成式10的亚胺，按照上述合成路线A将10转化为式(Ⅰ)的化合物。
任何是β2肾上腺素能受体激动剂的化合物在本发明中均可以用作配体。通常，选择作为配体的化合物应具有至少一个官能团，如氨基、羟基、巯基或羧基等，这使该化合物易于和连接体偶联。具有上述官能度的化合物或是所属领域已知的化合物，或可以利用惯用试剂和方法通过对已知化合物的常规修饰来制备。
连接体可以结合在配体分子的不同位点以获得不同取向的配体结构域，由此易于成为多价。虽然β-肾上腺素能调节配体上的许多位点在实际合成中可以键合，但优选保留那些对于配体-受体结合是最重要的配体结构。目前，芳基和侧链氮是优选的连接位点。
所属领域普通技术人员应理解，上述化学不限于用来制备式(Ⅰ)的二价多结合化合物，可以用于制备式(Ⅰ)的三-、四-等多结合化合物。
连接体和配体相连于一定位点，所述位点保留了配体结构域-配体结合位点相互作用，和特别是那些使配体的配体结构域能够令其自身在配体结合位点定向结合的位点。这些位点和键合的合成方案是所属领域技术人员熟知的。术语连接体包括认为不是配体部分的任何物质。
其中显示配体结构域的相对取向衍生自一个或多个配体和连接体相连的特定位点，并且位于构架几何上。对在配体何处可进行可接受的取代测定一般是基于现有对配体和/或同类物的结构-活性关系(SAR)的认识和/或有关配体-受体复合物的结构信息(例如X射线结晶学，NMR等)。所述位点和共价连接的合成方法是所属领域技术人员熟知的。在和所选的连接体相连(或与连接体的重要部分，如连接体的2-10个原子相连)后，可以在有关试验中测试单价连接体-配体偶联物的保留活性。
当和多拷贝的配体共价相连时，连接体提供生物相容的、基本上非免疫原性的多结合化合物。所述多结合化合物的生物活性对于连接体的化合价、几何结构、组成、大小、柔性或刚性等都高度敏感，因此，生物活性基于多结合化合物的整体结构，以及存在或不存在的阴离子或阳离子电荷，连接体的相对疏水性/亲水性等。所以，优选的连接体应使多结合化合物的生物活性最高。可选择连接体以增强该分子的生物活性。一般地，所述连接体可以选自任何有机分子结构，这些有机分子结构使两个或多个配体定向在其配体结合位点以产生多价。因此，连接体可以被认为是“构架”，在该“构架”上配体依次排列以引起预期的配体定位效果，由此产生多结合化合物。
譬如，通过在构架基团中包括含单环或多环基团、包括芳基和/或杂芳基，或引入一个或多个碳-碳多重键(链烯基、亚链烯基、炔基或亚炔基)的结构可以获得不同的定向。其它基团还可以包括支链或直链类的低聚物和聚合物。在优选实施方案中，环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基、杂环基等)的存在赋予刚性。在其它优选实施方案中，所述环是6或10元环。在另外的优选实施方案中，所述环是芳香环如苯基或萘基。
所属领域技术人员很容易控制连接体不同的疏水性/亲水性特征以及带电部分的存在与否。例如，衍生自六亚甲基二胺(H2N(CH2)6NH2)或有关多元胺的连接体的疏水性可以通过用聚(氧化亚烷基)基团取代亚烷基来改性，达到总体上较亲水，例如见于市售的“Jeffamines”。
可以设计不同的构架以提供优选的配体定位。所述构架可以用排列的点(如下所示)来表示，其中各点可能是原子，例如C、O、N、S、P、H、F、Cl、Br和F，或该点可另外表示在该位点不存在原子。为了易于理解该构架结构，所述构架在以下图谱中以二维排列举例说明，尽管实际上构架明显是三维排列：
Figure 9980418800711
各个点或是选自碳、氢、氧、氮、硫、磷或卤素的原子，或该点代表空间点(即不存在原子)。对于所属领域技术人员很显然，只有网格上有某种原子时才有能力作为配体的结合点，换言之存在C、O、N、S和P。
原子可以经价键(单价、双键或三键，具有可接受的共振和互变异构形式)彼此相连，受到常规化学键的约束。配体可以通过单、双或三价键(具有化学上可接受的互变异构和共振形式)结合在构架上。构架上可以结合有多个配体基团(2至10个)，由此使相邻配体基团之间的最小、最短路径位距不超过100个原子。连接体和配体的优选连接应选择为使两个相邻配体之间的最大空间距离不超过100。
如网格代表的连接体的例子是如下所示的联苯结构的：
节点(1，2)、(2，0)、(4，4)、(5，2)、(4，0)、(6，2)、(7，4)、(9，4)、(10，2)、(9，0)、(7，0)均代表碳原子。节点(10，0)代表氯原子。所有其它节点(或点)代表空间点(即表示不存在原子)。
节点(1，2)和(9，4)是结合点。氢原子固定在节点(2，4)、(4，4)、(4，0)、(2，0)、(7，4)、(10，2)和(7，0)。节点(5，2)和(6，2)是通过单键相连。
存在的碳原子通过单键或双键相连，应考虑到共振和/或互变异构的原理。
构架(连接体)和配体基团的交叉点，并且事实上构架(连接体)本身，可以具有许多不同的键合模式。三个邻接原子排列的可接受模式的例子如下图所示：
所属领域技术人员应能够识别生成多价化合物的键合模式。用于形成这些键合排列的方法公开在March的《高级有机化学》，第4版，Wiley-Intersciemce，New york，(1992)。这些排列是用在如上图所示的点的网格来表示。5种首选原子的所有可能性排列如上所示。各个原子具有多种可接受的氧化态。有下划线的键合排列是较不可接受的和不优选的。
其中上述键合模式可以用作连接体组分的分子结构实例如下所示：
在构建具有增高活性的多结合化合物中，鉴别出对于配体结构域呈递适宜的构架几何和大小是重要的步骤。系统性立体搜索策略可以用来协助通过迭代法来鉴别优选构架。图3举例说明用于测定配体结构域的最佳构架显示定向的有效策略。其它多种策略是分子设计领域的普通技术人员熟知的，并且可以用于制备本发明的化合物。
如图1所示，位于相似中央核心结构如苯基结构(板条A)和环己烷结构(板条B)周围的显示矢量可以变化，而配体结构域和核心结构也可以改变(即结合部分的长度)。应注意，不是此处所示的那些的核心结构可以用来测定配体的最佳构架显示定向。该过程可以要求采用相同中央核心结构的多个拷贝或不同类型的显示核心的组合。
上述方法可以延用于三聚体(图2)和较高化合价的化合物(图3和4)。
对如上产生的一个集合的各个化合物分别进行测定将导出一个子集的具有所需增高活性(例如效力、选择性等)的化合物。利用一定技术如总体分子动力学分析该子集将提供适宜所需性质的构架定向。多种连接体是市售产品(参见《市售产品词典》(ACD))。许多适用于本发明的连接体属于该目录中。其它连接体易于通过所属领域熟知的方法和/或下文所述方法来合成。
选定优选构架几何学，通过改变其化学组成可以使连接体的物理性质最佳化。可以以许多途径改变连接体的组成以使多结合化合物获得预期的物理性质。
因此可以看出，连接体的组成有多种可能性。连接体的实例包括脂族部分、芳香部分、甾类部分、肽等。具体实例包括肽或聚酰胺、烃类、芳香基团、醚、脂质、阳离子或阴离子基团，或它们的组合物。
下文给出实例，但应理解，在不背离本发明的实质和范围下，可以有多种变化且等价物可以被取代。例如，可以通过在连接体中加入或插入辅助基团来改变连接体的性质，例如改变多结合化合物(在水、脂肪、脂质、生物液等中)的溶解度、疏水性、亲水性、连接体柔性、抗原性、稳定性等。例如，一个或多个聚(乙二醇)(PEG)在连接体上或在连接体中的引入提高了多结合化合物的亲水性和水溶解度，增加了分子量和分子大小，并且根据未PEG化连接体的性质，可以提高在体内的保留时间。进一步PEG可以降低抗原性并且可能提高连接体的整体刚性。
用于提高连接体和所得多结合化合物的水溶解度/亲水性的辅助基团适用于本发明的实践。所以，本发明所述的范围中可以应用辅助基团，例如小重复单元的乙二醇、醇、多元醇(例如甘油、甘油丙氧基化物、糖包括单糖、低聚物等)、羧酸类化合物(例如谷氨酸的小重复单元，丙烯酸等)、胺(例如四乙五胺等)，用于提高本发明多结合化合物的水溶解度和/或亲水性。在优选实施方案中，用于改善水溶解度/亲水性的辅助基团是聚醚。
在连接体结构中掺入亲脂性辅助基团以提高所述多结合化合物的亲脂性和/或疏水性也属于本发明的范围。适用于本发明连接体的亲脂性基团包括，例如，如上所述的芳基和杂芳基，它们可以是未取代或被其它基团取代，但至少被一个使其能够与连接体通过共价连接的基团取代。适用于本发明连接体的其它亲脂性基团包括脂肪酸衍生物，该衍生物在水性介质中不形成双层直至达到较高浓度。
在本发明的范围中还可以应用那些使所得多结合化合物混合或锚合在囊泡或其它膜性结构如脂质体或胶束中的辅助基团。术语“脂质”是指任何能够形成双层或胶束的脂肪酸衍生物，由此脂质材料的疏水部分取向于双层，而亲水性部分取向于水相。亲水性特征衍生自磷酸根(合)、羧基、硫酸根(合)、氨基、巯基、硝基和其它所属领域已知的类似基团。疏水性是由包含了，但不限于，含至多20个碳原子的饱和和不饱和长链脂族烃基和此类基团被一个或多个芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基取代所赋予的。优选的脂质是磷酸甘油酯和鞘脂，可以应用的代表性例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基-磷脂酰胆碱或二亚油酰基磷脂酰胆碱。不含有磷的其它化合物，例如鞘脂和糖鞘脂类家族也属于称作脂质的基团。此外，上述两亲性脂质可以和其它脂质(包括甘油三酯和甾醇类)混合。
连接体的柔性可以通过含有庞大和/或刚性的辅助基团来调控。庞大或刚性基团的存在可以阻碍连接体中或连接体和辅助基团之间或连接体和官能团之间的价键周围的自由转动。刚性基团包括，例如，那些其构象不稳定性受到基团内存在的环和/或多重键抑制的基团，如芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环基。其它可以赋予刚性的基团包括多肽基团如低聚或聚脯氨酸链。
静电也可以产生刚性。因此，如果辅助基团带正电或负电，类似电荷的辅助基团将迫使存在该连接体成为一定构型，该构型使各个相同电荷之间的位距最大。使带相同电荷的基团彼此更接近所需的能耗令连接体保持在一定构型，该构型维持带相同电荷的辅助基团之间的分离。其它带相反电荷的辅助基团应趋于与其带相反电荷的对应物相互吸引，并且可能同时参与分子间和分子内的离子键。这种非共价机制将趋于使连接体保持在一定构象，该构象使带相反电荷的基团之间键合。带电辅助基团的引入，或另外在脱保护(其中包括羧基、炔基、巯基或氨基通过改变pH、氧化、还原或其它所属领域技术人员熟知的脱保护机理脱保护)后将潜在电荷引入连接体，属于本发明的范围内。
内在氢键或疏水折叠也可以产生刚性。
庞大基团可以包括，例如，大的原子、离子(例如碘、硫、金属离子等)或含有大原子的基团、多元环基团(包括芳香基团、非芳香基团)和含有一个或多个碳-碳多重键(即烯和炔)的结构。庞大基团还可以包括支链或直链类的多体和聚合物。支链类可以使每增加1单位分子量该结构的刚性比直链类提高的更多。
在优选实施方案中，环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基、杂环基等)的存在提供了刚性。在其它优选实施方案中，连接体含有一个或多个6元环。在进一步优选的实施方案中，所述环是芳基，例如苯基或萘基。
鉴于上述内容，显然，对可提供适当取向、受制约/未制约转动、预期程度的疏水性/亲水性等的连接体基团作适当选择是所属领域技术人员已知的。消除或降低所述多结合化合物的抗原性也属于本发明的范围。在某些情况中，多结合化合物的抗原性是通过基团如聚(乙二醇)的应用而被消除或降低。
如上所述，在此所述的多结合化合物含有2-10个结合在连接体上的配体，该连接体以一定方式结合配体，该方式使它们呈递给酶以在其上/其内的配体键合位点处发生多价相互作用。连接体在空间上约束这些相互作用发生在连接体规定的空间内。与相同数量但采取单键合形式的配体相比，这个原因和其它因素提高了多结合化合物的活性。
本发明的化合物适宜用经验式(L)p(X)q来表示，其中L、X、p和q定义如上。这包括若干途径，其中配体可以连接在一起以便获得多价的目的，并且下文将作详细描述。
如上所述，连接体可以被认为是供配体结合的构架。所以，应认识到配体可以连接在该构架的任何适当位点，例如在直链末端或在中间位点。
最简单和最优选的多结合化合物是可以表示为L-X-L的二价化合物，其中各个L独立地是配体，它们可以相同或不同，和各个X独立地是连接体。这种二价化合物的实例如图1所示，其中各个阴影圆圈代表配体。三价化合物也可以以线性方式表示，即如重复单元L-X-L-X-L的序列，其中L是配体且在各个情况中相同或不同，X也是如此。然而，三聚体也可以是含有三个结合在中央核心上的配体的径向多结合化合物，和如(L)3X表示，其中连接体X应包括，例如，芳基或环烷基。本发明的三价和四价化合物的举例说明分别如图2和3所示，其中同样地，阴影圆圈代表配体。四价化合物可以以线性阵列表示，例如L-X-L-X-L-X-L以支链阵列表示，例如
Figure 9980418800781
(支链结构类似于丁烷的异构体--正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)或以四面体排列表示，例如其中X和L如上述定义。或者，它可表示上述烷基、芳基或环烷基衍生物，且四(4)个配体结合在核心连接体上。
这种考虑方式同样适用于如图4所示的本发明含有5-10个配体的高级多结合化合物。然而，对于连接在中央连接体上如芳基或环烷基的多结合试剂，不言而喻的是，连接体上必须具有足够的连接位点以容纳多个配体的存在；例如，苯环无法直接容纳6个以上的配体，而多环连接体(例如联苯)可以容纳较大量的配体。
上述化合物可以另外表示为环状链的形式及其变体：
Figure 9980418800783
所有上述变体在本发明式(L)p(X)q定义的范围内。
鉴于上述认识，优选的连接体可以用下式表示：-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是0至20的整数；
Xa在各个独立情况中选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-或共价键，其中R定义如下。
Z在各个独立情况中选自亚烷基、取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚烯基、取代亚烯基、亚炔基、取代亚炔基、亚环烯基、取代亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基或共价键；
各个Ya在各个独立情况中选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’-C(=NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N=C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)=N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)n-CR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；和R、R’和R”在各个独立情况中选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环。
此外，连接体部分可以在其中任何原子上被一个或多个烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选地取代。
鉴于上文对连接体的描述，应理解，当术语“连接体”和术语“多结合化合物”联合使用时，包括在多结合化合物中共价邻接的一个连接体(例如L-X-L)和多个共价不相邻连接体(L-X-L-X-L)。
组合文库
上述方法本身为鉴定具有多结合性质的多体化合物提供了组合途径。
具体而言，在所述多结合化合物与其靶向物的相互作用最佳化和通过多价使生物优越性最大化中，因素如多结合化合物的各个配体对于靶向物上相关排列的结合位点的适当并列是极其重要的。一种途径是利用对特定靶向有关多结合参数的测量来鉴定候选多结合化合物的文库。这些参数包括：(1)配体的识别，(2)配体的定向，(3)结构的化合价，(4)连接体的长度，(5)连接体几何学，(6)连接体的物理性质，和(7)连接体的化学官能团。
制备可能具有多结合性质(即候选多结合化合物)且具有多种上述变量的多体化合物的文库，随后通过所选的相应配体和预期多结合参数的常规分析来评估这些文库。和各个这些变量有关的考虑如下所述：配体的选择：
选择一个配体或一组配体来掺入候选多结合化合物的文库中，该文库针对特定的生物靶向物，例如β2肾上腺素能受体。对所选配体的唯一要求是它们能够和选定靶向物相互作用。所以，配体可以是已知药物、已知药物的改性体、已知药物的底物或已知药物的改性体的底物(它和靶向物竞争性反应)，或其它化合物。配体的选择优选基于已知的有利性质，所述有利性质可以在多结合形式中呈现或放大。有利性质包括包括在病人中已证实的安全性和效能，适当的PK/ADME分布图、合成可及性，和所需的物理性质如溶解度、LogP等。然而，应注意，关键的是，在上述列表中显示出不利性质的配体可以通过多结合化合物形成的方法来获得较有利的性质；即在所述基础上不一定应排除配体。例如，因在特定靶位不能充分显效以致在患者中无效的配体在以多结合形式存在时可以变得高度显效和有效。显效和有效但因非机理相关毒性副作用而不实用的配体可以在作为多结合化合物时具有高治疗指数(相对于毒性来说较高的效能)。在体内半衰期短的化合物作为多结合化合物可以具有较长的半衰期。限制配体应用性的配体物理性质(例如低溶解度、疏水性、亲水性所致的低生物利用度)可以在多结合形式中得到合理调节，提供具有物理性质和预期实用性的化合物。定向：配体结合位点的选择和连接化学：
在各个配体上选择若干个用于配体和连接体结合的位点。配体/连接体上为结合所选的位点被官能化以含有互补反应官能团。由此探索配体向其受体以多个相关定向呈递的作用。选择结合位点的唯一要求是在至少一个这些位点的结合不取消配体的活性。所述结合位点可以通过可得时的结构信息来识别。例如，检测和其靶向物结合的蛋白酶抑制剂的共结晶结构能够使人们识别出一个或多个位点，在这些位点处连接体的结合不阻断酶：抑制剂的相互作用。另外，通过核磁共振评估配体/靶向物的结合能够鉴别出配体/连接体结合的非必需位点。参见，例如Fesik等人的美国专利5891643。当所述结构信息不可得时，利用配体的结构-活性关系(SAR)将提供其中允许和不允许基本结构变异的位点。在结构和SAR信息都不存在时，只有选择具有多个结合位点的文库以使配体在多个不同的取向来呈递。对这种文库的进一步评估应指出哪些位点适于结合。
重点在于，强调不取消单体配体活性的结合位点也有利地含在文库中的候选多结合化合物内，条件是这些化合物带有至少一个以不取消内在活性的方式结合的配体。这种选择源于，例如，一个靶向分子角度中异二价相互作用。例如，人们认为受体拮抗剂配体和其靶向受体键合，因此认为通过使连接体和同样配体的第二拷贝结合可以改进这种配体，由此使第二配体和同一受体分子在邻接拮抗剂结合位点处相互作用，这包括不是形式拮抗剂结合位点的部分的受体组分和/或受体周围基质如膜的组分。在此，可以通过使其结合在连接体上的取消形式拮抗剂结合位点处的配体活性的位点来获得对于第二配体分子和受体/基质的相互作用最适宜的定向。另一种考虑途径是各个配体在多结合结构角度中的SAR常常不同于那些以单体形式存在的相同配体的SAR。
上述讨论集中在二聚体化合物的二价相互作用，该二聚体化合物带有同一配体的两个拷贝，这些拷贝通过不同的结合位点和一个连接体相连，其中的一个可消去该单体配体的结合/活性。还应懂得，二价的优越性还可以通过与相同或不同的靶向物连接的带有两个不同配体的异源二聚结构来获得。例如，5HT4受体拮抗剂和膀胱选择性毒蕈碱性M3拮抗剂可以通过不破坏单体配体对其各自受体位点的结合亲和力的结合点与连接体连接。二聚体化合物可以获得对两种受体的高亲和力，因为5HT4配体和M3受体的邻近于形式M3拮抗剂结合位点的组成部分之间有利反应，和M3配体和5HT4受体的邻近于形式5HT4拮抗剂结合位点的组成部分之间有利反应。所以，二聚体化合物可以是更加有效和选择性更强的活动过度膀胱的拮抗剂和用于泌尿冲动失禁的卓越的治疗剂。
一旦选定了配体结合位点，就可以识别出那些位点上可能的化学键合的类型。首选类型的化学键是那些和在典型化学和生理条件下易于和普遍形成稳定和实质无害的配体(或配体的保护形式)的整体结构相容，和与大量可得连接体相容的化学键。酰胺键、醚、胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺只是优选化学键的少数实例。连接体：通过对化合价、连接体长度、连接体几何学、刚性、物理性质和化学官能团的选择测量有关多结合参数
在用于产生候选多结合化合物文库的连接体文库中，在该连接体文库中选择所用的连接体应考虑下列因素：化合价：
在常见情况中，连接体的文库是以二价连接体为起始。对配体的选择以及对两个配体相当于其结合位点的适当并列的选择使所属分子不只是足以产生生物学优点，还能够表现出表现靶结合亲和力和特异性。此外，二价连接体或结构通常还具有适宜的大小，由此保留了小分子的理想生物分布性质。连接体长度：
连接体的长度选择在一定的长度范围内，该范围跨越了使配体之间位距的范围，该位距包括二价互相作用优选的位距。在一些情况中，可以由靶向物(一般是酶和可溶性受体靶向物)的高分辨结构信息来相当精确地估计优选位距。在其他其中高分辨结构信息是不可得(例如7TM G-蛋白偶联受体)的情况中，人们可以应用简单模型来判断相邻受体上结合位点之间的最大位距，或同一受体不同位置处的结合位点之间的最大位距。在其中两个结合位点存在于同一靶向物(或对于多亚基靶向物来说是靶向亚基)上的情况中，优选的连接体位距是2-20！，更优选的连接体位距是3-12！。在其中两个结合位点残留在分离(例如蛋白质)靶向位点的情况中，优选的连接体位距是20-100！，更优选的位距是30-70！。连接体的几何学和刚性：
配体结合位点、连接体长度、连接体几何学和连接体刚性的组合决定了可能性途径，其中候选多结合化合物的配体可以在三维中显示且由此呈递到其结合位点。连接体的几何学和刚性名义上是通过化学组成和键合模式来决定的，其可被调控并且系统化地随另一多结合排列中的跨度功能而变化。例如，通过将两个配体结合在苯环的邻、间和对位，或以顺式-或反式-排列在环己烷核心周围的1，1-VS.1，2-VS.1，3-VS.1，4-VS.，或以顺式-或反式-排列在乙烯不饱和的位点可以改变连接体的几何结构。通过控制连接体可能的不同构象态的数量和相对能量来改变连接体的刚性。例如，带有两个通过1，8-辛基连接体相连的配体的二价化合物具有更多的自由度，并由此比其中两个配体结合在联苯连接体的4，4’位的化合物具有较小的刚性。连接体的物理性质；
连接体的物理性质名义上是由连接体的化学构成和键合模式来决定，连接体的物理性质影响包括其的候选多结合化合物的综合物理性质。通常在候选多结合化合物中选择一定范围的连接体组分来提供多种物理性质(疏水性、亲水性、两亲性、极性、酸性和碱性)。对连接体物理性质的特定选择是在其所连配体的物理性质的背景中进行，并且优选的目标是生成具有适宜PK/ADME性质的分子。例如，对连接体的选择应避免选择那些过于亲水或过于疏水而不能在体内易于吸收和/或分布的连接体。连接体的化学官能团：
对连接体化学官能团的选择应和为连接体和配体相连所选定，并且应选择为赋予的物理性质的范围以使该参数足以跨越初始核查的化学相匹配。
组合合成
在通过上述方法选择了一组n个配体(n由各个所选配体的不同结合位点的数量之和来决定)和m个连接体后，制备一个文库的(n！)m候选二价多结合化合物，其中跨越了对于特定靶向物的相关多结合设计参数。例如，由两个配体生成的排列提供了至少15种可能的多结合化合物的组合，其中一种配体具有两个结合位点(A1，A2)，和另一个配体具有三个结合位点(B1，B2，B3)：
A1-A1 A1-A2 A1-B1 A1-B2 A1-B3 A2-A2 A2-B1 A2-B2
A2-B3 B1-B1 B1-B2 B1-B3 B2-B2 B2-B3 B3-B3
当每一这些组合通过10个不同的连接体相连时，得到一个150个候选多结合化合物的文库。
给定该文库的组合性质，常规化学优选地用于将配体上的反应性官能度连接在连接体上的互补反应性官能度。由此，该文库适合于产生有效的平行合成方法。组合文库可以采用所属领域熟知的固相化学，其中配体和/或连接体被结合在固体载体上。另外且优选地，在溶液相中制备组合文库。合成之后，候选多结合化合物在活性分析之前可以被任选地纯化，其通过例如，层析法(例如HPLC)。通过生物化学法、分析法、药理学和计算法测定的排列
多种方法可以用来对文库中活性多结合化合物的性质和活性进行定性，以判断何种化合物具有多结合性质。可测定物理常数，如在不同溶剂条件下的溶解度和logD/clogD。NMR谱和计算方法可用于测定候选多结合化合物在流体介质中的低能级构象。文库中化合物与指定靶向物和其他靶向物结合的能力是通过多种标准方法来测定，其中包括对受体和离子通道靶向物的放射性配体置换检测，对多种酶靶向物的动力学抑制分析。在体外效能中，例如对受体激动剂和拮抗剂的体外效能，还可以测定离子通道阻断剂和抗微生物活性。药理学数据，包括口服吸收性、经肠的透入性，其他药代动力学参数和效能数据可以在适当模型中测出。由此，可以获得多结合设计参数的关键结构-活性关系，随后用于指导下一步的工作。
通过常规方法可以很容易地测出文库中表现出所述多结合性质的化合物。首先，那些显示出多结合性质的化合物可以通过如上所述的方法(包括常规分析法)(体外和体内)来鉴定。
其次，通过所属领域的已知方法可以确定那些表现出多结合性质化合物的结构。例如，用适当的信息对文库的各个化合物加密或标记，由此随后测定有关化合物的结构。参见，例如Dower等人的国际专利申请公开号WO 93/06121；Brenner等人的《美国科学院院报》89：5181(1992)；Gallop等人的美国专利号5846839；各个文献在此全文引入作为参考。另外，相关多价化合物的结构也可以由可溶性和未标记的候选多价化合物的文库、通过所属领域的已知方法来测定，所述已知方法例如公开于1998年7月11日的Hindsgaul等人的加拿大专利申请号2240325中所说。所述的方法将前沿亲和性色谱和质谱偶联，用来测定候选多结合化合物的结构和对受体的相对结合亲和力。
显然，上述用于二聚体候选多结合化合物的方法也可以推及三聚体活性化合物及其高级类似物。后继合成和附加排列的分析
基于由初始文库分析获得的信息，采用所述方法的任选步骤来确定一种或多种有希望的多结合“引导”化合物，如通过特定的有关配体定向、连接体长度、连接体几何学等来定义。此后可以围绕这些引导化合物来生成其他文库以便提供有关结构-活性关系的进一步信息。这些排列通常在连接体结构中带有多个更集中的变型，由此试图使在靶位的靶向亲和力和/或活性(拮抗性、部分激动性等)进一步最佳化，和/或改变物理性质。通过用新多结合设计原理以及经典医药化学、生物化学和药理学途径完成的迭代再设计/分析，人们能够制备和识别出对其靶向物具有生物活性且可作为治疗剂的最佳多结合化合物。
为了进一步详细说明这种方法，适用的二价连接体包括，例如，那些衍生自二元羧酸、二磺酰卤化物、二醛、二酮、二卤化物、二异氰酸酯、二胺、二元醇；羧酸、磺酰卤化物、醛、酮、卤化物、异氰酸酯、胺和二元醇的混合物的。在各个情况中，羧酸、磺酰卤化物、醛、酮、卤化物、异氰酸酯、胺和二元醇官能团与配体上的互补官能度反应形成共价键。所述互补官能度是所属领域普通技术人员熟知的，如下表所列的实例：
互补结合化学
第一反应基团 第二反应基团      化学键
羟基 异氰酸酯     尿烷
胺 环氧化物     β-羟胺
羟氨基 磺酰卤化物     磺酰胺
羧酸 胺     酰胺
羟基 烷基/芳基卤化物     醚
醛 胺/NaCNBH3     胺
酮 胺/NaCNBH3     胺
胺 异氰酸酯     脲
连接体实例包括下列如如下文Ⅹ-1至Ⅹ-418定义的连接体：
Figure 9980418800881
Figure 9980418800911
Figure 9980418800941
Figure 9980418800951
Figure 9980418800961
Figure 9980418800971
Figure 9980418800981
Figure 9980418800991
Figure 9980418801021
Figure 9980418801031
Figure 9980418801041
Figure 9980418801061
Figure 9980418801081
Figure 9980418801091
Figure 9980418801101
Figure 9980418801111
适用于本发明的代表性配体包括，例如如上确定的L-1和L-2，其中L-1选自式(a)的化合物和L-2是选自式(b)的化合物。
本发明每个配体(L)和连接体(X)的组合包括，例如，同源-和异源-二聚体，其中第一配体选自L-1和第二配体和连接体选自如下：
L-2/X-1-     L-2/X-2-     L-2/X-3-      L-2/X-4-      L-2/X-5-     L-2／X-6-
L-2/X-7-     L-2/X-8-     L-2/X-9-      L-2/X-10-     L-2/X-11-    L-2/X-12-
L-2/X-13-    L-2/X-14-    L-2/X-15-     L-2/X-16-     L-2/X-17-    L-2/X-18-
L-2/X-19-    L-2/X-20-    L-2/X-21-     L-2/X-22-     L-2/X-23-    L-2/X-24-
L-2/X-25-    L-2/X-26-    L-2/X-27-     L-2/X-28-     L-2/X-29-    L-2/X-30-
L-2/X-31-    L-2/X-32-    L-2/X-33-     L-2/X-34-     L-2/X-35-    L-2/X-36-
L-2/X-37-    L-2/X-38-    L-2/X-39-     L-2/X-40-     L-2/X-41-    L-2/X-42-
L-2/X-43-    L-2/X-44-    L-2/X-45-     L-2/X-46-     L-2/X-47-    L-2/X-48-
L-2/X-49-    L-2/X-50-    L-2/X-51-     L-2/X-52-     L-2/X-53-    L-2/X-54-
L-2/X-55-    L-2/X-56-    L-2/X-57-     L-2/X-58-     L-2/X-59-    L-2/X-60-
L-2/X-61-    L-2/X-62-    L-2/X-63-     L-2/X-64-     L-2/X-65-    L-2/X-66-
L-2/X-67-    L-2/X-68-    L-2/X-69-     L-2/X-70-     L-2/X-71-    L-2/X-72-
L-2/X-73-    L-2/X-74-    L-2/X-75-     L-2/X-76-     L-2/X-77-    L-2/X-78-
L-2/X-79-    L-2/X-80-    L-2/X-81-     L-2/X-82-     L-2/X-83-    L-2/X-84-
L-2/X-85-    L-2/X-86-    L-2/X-87-     L-2/X-88-     L-2/X-89-    L-2/X-90-
L-2/X-91-    L-2/X-92-    L-2/X-93-     L-2/X-94-     L-2/X-95-    L-2/X-96-
L-2/X-97-    L-2/X-98-    L-2/X-99-     L-2/X-100-    L-2/X-101-   L-2/X-102-
L-2/X-103-   L-2/X-104-   L-2/X-105-    L-2/X-106-    L-2/X-107-   L-2/X-108-
L-2/X-109-   L-2/X-110-   L-2/X-111-    L-2/X-112-    L-2/X-113-   L-2/X-114-
L-2/X-115-   L-2/X-116-   L-2/X-117-    L-2/X-118-    L-2/X-119-   L-2/X-120-
L-2/X-121-   L-2/X-122-   L-2/X-123-    L-2/X-124-    L-2/X-125-   L-2/X-126-
L-2/X-127-   L-2/X-128-   L-2/X-129-    L-2/X-130-    L-2/X-131-   L-2/X-132-
L-2/X-133-   L-2/X-134-   L-2/X-135-    L-2/X-136-    L-2/X-137-   L-2/X-138-
L-2/X-139-   L-2/X-140-   L-2/X-141-    L-2/X-142-    L-2/X-143-   L-2/X-144-
L-2/X-145-   L-2/X-146-   L-2/X-147-    L-2/X-148-    L-2/X-149-   L-2/X-150-
L-2/X-151-   L-2/X-152-   L-2/X-153-    L-2/X-154-    L-2/X-155-   L-2/X-156-
L-2/X-157-   L-2/X-158-   L-2/X-159-    L-2/X-160-    L-2/X-161-   L-2/X-162-
L-2/X-163-   L-2/X-164-   L-2/X-165-    L-2/X-166-    L-2/X-167-   L-2/X-168-
L-2/X-169-   L-2/X-170-   L-2/X-171-    L-2/X-172-
L-2/X-173-   L-2/X-174-   L-2/X-175-    L-2/X-176-    L-2／X-177-  L-2／X-178-
L-2/X-179-   L-2/X-180-   L-2/X-181-    L-2/X-182-    L-2/X-183-   L-2/X-184-
L-2/X-185-   L-2/X-186-   L-2/X-187-    L-2/X-188-    L-2/X-189-   L-2/X-190-
L-2/X-191-   L-2/X-192-   L-2/X-193-    L-2/X-194-    L-2/X-195-   L-2/X-196-
L-2/X-197-   L-2/X-198-   L-2/X-199-    L-2/X-200-    L-2/X-201-   L-2/X-202-
L-2/X-203-     L-2/X-204-     L-2/X-205-     L-2/X-206-      L-2/X-207-     L-2/X-208-
L-2/X-209-     L-2/X-210-     L-2/X-211-     L-2/X-212-      L-2/X-213-     L-2/X-214-
L-2/X-215-     L-2/X-216-     L-2/X-217-     L-2/X-218-      L-2/X-219-     L-2/X-220-
L-2/X-221-     L-2/X-222-     L-2/X-223-     L-2/X-224-      L-2/X-225-     L-2/X-226-
L-2/X-227-     L-2/X-228-     L-2/X-229-     L-2/X-230-      L-2/X-231-     L-2/X-232-
L-2/X-233-     L-2/X-234-     L-2/X-235-     L-2/X-236-      L-2/X-237-     L-2/X-238-
L-2/X-239-     L-2/X-240-     L-2/X-241-     L-2/X-242-      L-2/X-243-     L-2/X-244-
L-2/X-245-     L-2/X-246-     L-2/X-247-     L-2/X-248-      L-2/X-249-     L-2/X-250-
L-2/X-251 -    L-2/X-252-     L-2/X-253-     L-2/X-254-      L-2/X-255-     L-2/X-256-
L-2/X-257-     L-2/X-258-     L-2/X-259-     L-2/X-260-      L-2/X-261-     L-2/X-262-
L-2/X-263-     L-2/X-264-     L-2/X-265-     L-2/X-266-      L-2/X-267-     L-2/X-268-
L-2X-269-      L-2/X-270-     L-2/X-271-     L-2/X-272-      L-2/X-273-     L-2/X-274-
L-2X-275-      L-2/X-276-     L-2/X-277-     L-2/X-278-      L-2/X-279-     L-2/X-280-
L-2/X-281-     L-2/X-282-     L-2/X-283-     L-2/X-284-      L-2/X-285-     L-2/X-286-
L-2/X-287-     L-2/X-288-     L-2/X-289-     L-2/X-290-      L-2/X-291-     L-2/X-292-
L-2/X-293-     L-2/X-294-     L-2/X-295-     L-2/X-296-      L-2/X-297-     L-2/X-298-
L-2/X-299-     L-2/X-300-     L-2/X-301-     L-2/X-302-      L-2/X-303-     L-2/X-304-
L-2/X-305-     L-2/X-306-     L-2/X-307-     L-2/X-308-      L-2/X-309-     L-2/X-310-
L-2/X-311-     L-2/X-312-     L-2/X-313-     L-2/X-314-      L-2/X-315-     L-2/X-316-
L-2/X-317-     L-2/X-318-     L-2/X-319-     L-2/X-320-      L-2/X-321-     L-2/X-322-
L-2/X-323-     L-2/X-324-     L-2/X-325-     L-2/X-326-      L-2/X-327-     L-2/X-328-
L-2/X-329-     L-2/X-330-     L-2/X-331-     L-2/X-332-      L-2/X-333-     L-2/X-334-
L-2/X-335-     L-2/X-336-     L-2/X-337-     L-2/X-338-      L-2/X-339-     L-2/X-340-
L-2/X-341-     L-2/X-342-     L-2/X-343-     L-2/X-344-      L-2/X-345-     L-2/X-346-
L-2/X-347-     L-2/X-348-     L-2/X-349-     L-2/X-350-      L-2/X-351-     L-2/X-352-
L-2/X-353-     L-2/X-354-     L-2/X-355-     L-2/X-356-      L-2/X-357-     L-2/X-358-
L-2/X-359-     L-2/X-360-     L-2/X-361-     L-2/X-362-      L-2/X-363-     L-2/X-364-
L-2/X-365-     L-2/X-366-     L-2/X-367-     L-2/X-368-      L-2/X-369-     L-2/X-370-
L-2X-371-      L-2/X-372-     L-2/X-373-     L-2/X-374-      L-2/X-375-     L-2/X-376-
L-2/X-377-     L-2/X-378-     L-2/X-379-     L-2/X-380-      L-2/X-381-     L-2/X-382-
L-2/X-383-     L-2/X-384-     L-2/X-385-     L-2/X-386-      L-2/X-387-     L-2/X-388-
L-2/X-389-     L-2/X-390-     L-2/X-391-     L-2/X-392-      L-2/X-393-     L-2/X-394-
L-2/X-395-     L-2/X-396-     L-2/X-397-     L-2/X-398-      L-2/X-399-     L-2/X-400-
L-2/X-401-     L-2/X-402-     L-2/X-403-     L-2/X-404-      L-2/X-405-     L-2/X-406-
L-2/X-407-     L-2/X-408-     L-2/X-409-     L-2/X-410-      L-2/X-411-     L-2/X-412-
L-2/X-413-     L-2/X-414-     L-2/X-415-     L-2/X-416-      L-2/X-417-     L-2/X-418-
等等。
应用、试验和给药
应用
本发明的多结合化合物是β2肾上腺素能受体受体激动剂。所以，本发明的多结合化合物和药物组合物可以有效治疗和预防β2肾上腺素能受体受体介导的疾病，例如哮喘、支气管炎等。它们也适用于治疗神经系统损伤和早产。也可以考虑将本发明的化合物用于治疗代谢性疾病，例如肥胖、糖尿病等。
试验
式(Ⅰ)化合物的β2肾上腺素能受体激动活性可以通过多种所属领域普通技术人员已知的体外实验，例如生物学实施例1和2所述实验来证实。也可以通过Ball，D.I等人在“沙美特罗，一种新的长效β2肾上腺素能拮抗剂：体外和体内的药理学活性特征”《英国药理学杂志》104，665-671(1991)；Linden，A.等人“离体豚鼠气管中的沙美特罗、福莫特罗和沙丁胺醇：最大弛缓效应和效能而非功能性拮抗的区别”《胸腔学》48，547-553(1993)；和Bials，A.T.等人的“决定β2肾上腺素受体激动剂，Salmateroal的作用时间的因素的研究”《英国药理学杂志》108，505-515(1993)所述的离体实验来验证，或在体内实验，例如Ball，D.I.等人在“沙美特罗，一种新的长效β2肾上腺素能拮抗剂：体外和体内的药理学活性特征”《英国药理学杂志》104，665-671(1991)中；Kikkawa，H等人在“RA-2005，一种新的长效选择性β2肾上腺素受体激动剂：其在豚鼠和猫中和其它β2激动剂对比的体内支气管扩张作用的特征”《生物学和药理学通讯》(Biol.Pharm.Bull.)17，1047-1052(1994)；和Anderson，G.P.“福莫特罗：高效和选择性的β2肾上腺素受体激动性支气管扩张药的药理学、激动作用的分子学基础和长效机理”《生命科学》52，2145-2160(1993)中所述的那些实验来证实。
药物制剂
当用作药物时，本发明的化合物通常是以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过多种途径，例如口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内来给药。这些化合物作为可注射、可吸入和口服组合物十分有效。所述组合物是采用制药领域熟知的方式来制备并且含有至少一种活性化合物。
本发明还包括含有一种或多种在此所述的化合物作为活性组分以及有关药学上可接受载体的药物组合物。在本发明药物组合物的制备中，通常是将活性组分和赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封在所述载体内，所述载体可以是胶囊、药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂起稀释剂的作用时，可以是固体、半固体或液体材料，对于活性组分而言，它们起赋形剂、载体或介质的作用。所以，所述组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有如至多10％(重量)活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射液和灭菌包装粉剂的形式。
在制剂的制备中，可能需要将活性化合物研磨以便在和其它组分混合之前提供适当的粒度。如果活性化合物基本上不溶，一般将该化合物研磨为粒度小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通过研磨调节粒度，从而提供在制剂中基本均匀的分布，例如约40目。
一些适用的赋形剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、灭菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和矫味剂。通过所属领域已知的方法配制本发明的组合物可以提供在对患者给药后快速、缓释或延效释放的活性组分。
所述组合物适宜配制为单位剂型，各剂型中含有约0.001至约1g，更优选约1至约30mg的活性组分。术语“单位剂型”是指适合作为人体对象和其它哺乳动物用的单位剂量的物理上离散的单元，各单元含有预定量的预计产生预期治疗作用的活性材料，以及适当的药物赋形剂。上述式(Ⅰ)的化合物适宜采用不超过约20％(重量)的药物组合物，更优选不超过约15％(重量)，和余量的药学上惰性的载体。
所述活性化合物在很宽的剂量范围内有效且一般是以药学有效量给药。然而应理解，化合物的给药量实际上是由主治医师根据有关情况，包括被治疗症状、所选给药途径、具体施用的化合物及其相对活性、患者个体的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等来决定的。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性组分和药学赋形剂混合形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制组合物。当这些预制组合物被描述为均匀时，这是指活性组分平等地分散在整个组合物中，使组合物易于被再分为等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。此后将这种固体预制剂再分为上述类型的含有，例如0.1至约500mg本发明活性组分的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或或以其它方式复合以提供具有长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组成，后者是前者的包膜形式。两种组成可以通过肠溶层分隔开，该肠溶层起对抗在胃中崩解和使内部组成完整进入十二指肠或延迟释放的作用。许多材料可以用于肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及这些聚合酸和某些材料如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中本发明的新组合物可以混合用来口服给药或注射的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油悬浮液，和采用食用油如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰油或花生油的矫味乳液，以及酏剂和类似药物载体。
适用于吸入或吹入的组合物包括存在于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，和粉末。液体或固体组合物可以含有适当的上述药学上可接受赋形剂。优选的组合物是通过口服或鼻呼吸道给药来局部性或系统性起作用。用惰性其它可以将存在于适宜药学上可接受溶剂中的组合物雾化。可以直接从雾化装置中直接吸入雾化溶液或雾化装置可以结合在面罩塞条上，或间歇式正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可以由以适当方式传递制剂的装置给药，优选口服给药或经鼻给药。
实施例
下列制备例和实施例是使所属领域技术人员更加清楚地理解和实现本发明。应当认为它们不作为对本发明保护范围的限制，而仅仅是举例说明和它们的代表。
在下列实施例中，下列缩写具有下列含义。除非另外说明，所有温度为摄氏度。如果缩写未被定义，它具有其普遍接受的意义。
    =    埃
cm    =    厘米
DCC   =    二环己基碳二亚胺
DMF   =    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  =    二甲基亚砜
g     =    克
HPLC  =    高效液相
MEM   =    极限必需培养基
mg    =    毫克
MIC   =    最低抑制浓度
min   =    分钟
mL    =    毫升
mm    =    毫米
mmol  =    毫摩尔
N     =    当量
THF   =    四氢呋喃
μL   =    微升
μm   =    微米
rt    =    室温
Rf    =    保留分数
NMR   =    核磁共振
ESMS  =    电喷质谱
ppm   =    百万分之几
合成实施例
实施例1
反式-1，4-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基}环己烷的
                              合成
                            (如图5所示)步骤1
向5-乙酰基水杨酸甲酯11(5.0g，25.7mmole)在二甲基亚砜(44ml)中的溶液内加入48％的氢溴酸。所得混合物在55℃下搅拌24小时，鼻腔倾入冰水(～200ml)的浆液中，沉淀出浅黄色固体。过滤该固体，用水(200ml)洗涤，干燥，生成α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基-苯乙酮12。将产物重新悬浮在乙醚(～200ml)中，过滤和干燥，得到(3.41g，59％)的纯净产物。Rf=0.8(10％MeOH/CH2Cl2)。
H1-NMR(4/1 CDCl3/CD3OD，299.96 MHz)：δ(ppm)8.73-8.72(d.1H)，8.28-8.24(dd，1H)，7.08-7.05(d，1H)，5.82(s，1H)，4.01(s，3H).步骤2
向α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基-苯乙酮12(0.3g，1.33mmole)在THF(10ml)中的悬浮液内加入反式-1，4-二氨基环己烷(76mg，0.66mmole)的THF(5ml)溶液。将所得悬浮液在室温和氮气氛下搅拌3小时，在该反应中利用TLC来判断亚胺形成是否完全。将所得溶液在冰浴中冷却后，向上述溶液中加入存在于己烷中的过量的2MBH3-Me2S(4ml，8mmole)。将所得混合物缓慢加热至室温且在氮气流下回流4小时。冷却该反应混合物后，加入甲醇以灭活过量的2MBH3-Me2S。搅拌30分钟后，真空下蒸发该终溶液(或浑浊溶液)，生成浅褐色固体。该固体用乙酸乙酯/己烷(1/2；2mL)洗涤，干燥。将粗产物溶解在含有0.5％TFA的50％MeCN/H2O中，通过预制高效液相色谱(HPLC)、用线性梯度剂(50分钟内5％-50％MeCN/H2O，20ml/min；在254nm下检测)来纯化。通过LC-MS分析具有UV吸光度的馏分，分离出反式-1，4-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-2-羟乙基]氨基}环己烷13。
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.35(d，2H)，7.18(dd，2H)，6.80-6.78(d，2H)，4.88-4.86(m，2H)，4.65(s，4H)，3.15(br s，4H)，2.89(m，2H)，1.68-1.55(brm，4H)；ESMS(C24H34N2O6)：计算值：446.5，实测值：447.5[M+H]-化合物14：
按照上述过程，但用4，4’-亚甲基双(环己基胺)代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到双{4，4’-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]-氨基]环己烷}甲烷。ESMS(CH31H46N2O6)：计算值542.7，观测值，543.6[M+H]+。化合物15：
按照上述过程，但用1，3-环己烷双(甲基胺)代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1，3-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]-氨基甲基}环己烷。ESMS(CH27H38N2O6)：计算值474.6，观测值，475.3[M+H]化合物16：
按照上述过程，但用1，8-二氨基-对-烷代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1，8-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基}-对-烷。ESMS(CH28H42N2O6)：计算值502.6，观测值，503.3[M+H]+。化合物17：
按照上述过程，但用1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1，4-双{3-[[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基}哌嗪。ESMS(CH28H44N4O6)：计算值532.6，观测值，533.3[M+H]+，555.0[M+Na]+。化合物18：
按照上述过程，但用对-亚二甲苯基二胺代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1，4-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基甲基}苯。ESMS(CH26H32N2O6)：计算值468.5，观测值，469.3[M+H]+，492.0[M+Na]+.化合物19：
按照上述过程，但用间-亚二甲苯基二胺代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1，3-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基甲基}苯。ESMS(CH26H32N2O6)：计算值468.5，观测值，469.3[M+H]+，492.0[M+Na]+.化合物20：
按照上述过程，但用2-氨基苄胺代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基甲基}-2-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基}苯。ESMS(CH25H30N2O6)：计算值454.5，观测值，455.3[M+H]+。化合物21：
按照上述过程，但用2-(4-氨基苯基)乙胺代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1-{2-[N-2-[(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-2-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]苯。ESMS(CH26H32N2O6)：计算值468.5，观测值，469.3[M+H]+.化合物22：
按照上述过程但用4，4’-氧二苯胺代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到4，4’-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基}苯基醚。ESMS(CH30H32N2O7)：计算值532.6，观测值，533.3[M+H]+，556.1[M+Na]+.化合物23：
按照上述过程，但用2-氨基苄胺代替反式-1，4-二氨基-环己烷，得到1-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基甲基}-4-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基}苯。ESMS(CH25H30N2O6)：计算值454.5，观测值，455.5[M+H]+，477.3[M+Na]+.
实施例2
1-{2-[N-2-[(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯
              基-2-羟乙基]氨基]苯的合成
                       (如图6所示)
向α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基-苯乙酮12(上述实施例1第一步中制备)(0.3g，1.33mmole)在THF(10ml)中的悬浮液内加入2-(4-氨基苯基)乙胺25(0.181g，1.33mmole)溶于THF(5ml)中的溶液。将所得悬浮液在室温和氮气氛下搅拌3小时，随后加入α，α-二羟基-苯乙酮24(0.2g，1.32mmole)。将反应混合物在RT下搅拌3小时，其中亚胺的形成是否完全是通过TLC法来监测。将反应混合物在冰浴中冷却，加入过量的存在于己烷中的2M BH3-Me2S(9ml；18mmole)。将所得混合物缓慢加热至室温，在氮气流下回流4小时。冷却后，加入甲醇(10ml)灭活过量的BH3-Me2S。室温下搅拌30分钟后，将终溶液(或浑浊溶液)在真空下蒸发，生成浅褐色固体。用乙酸乙酯/己烷(1/2；20mL)洗涤固体和干燥。将粗产物溶解在含有0.5％TCA的50％MeCN/H2O中，并且通过预制高效液相色谱(HPLC)、用线性梯度剂(50分钟内5％-50％MeCN/H2O，20ml/min；在254nm下检测)纯化。通过LC-MS分析出具有UV吸光度的馏分，确定1-{2-[N-2-[(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]-乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羟乙基]氨基]苯26。ESMS(CH25H30N2O4)：计算值422.5，观测值，423.3[M+H]+，化合物27：
按照上述过程，但用α，α-二羟基苯乙酮代替α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基苯乙酮，生成1-{2-[N-[2-苯基-2-羟乙基]氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-2-羟乙基)氨基]-苯。ESMS(CH24H28N2O8)：计算值376.5，观测值，377.0[M+H]+，
实施例3
1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-
                   2-羟乙基)氨基]苯的合成
                            (如图7)
Figure 9980418801221
步骤1
室温下向溶于甲醇(250ml)中的4-(2-氨基乙基)苯胺(20g，147mmole)溶液中加入存在于甲醇(50ml)中的(Boc)2O(32.4g，148mmole)。搅拌24小时后，将反应化合物浓缩至干，生成浅黄色油状残余物。令油状原料缓慢固化；由此将其溶解在5％MeOH/CH2Cl2中，随后用于闪式硅胶柱层析(3-10％MeOH/CH2Cl2)。纯化后，得到浅黄色固体的4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(32.95g，95％)：Rf=0.6，在10％MeOH/CH2Cl2中。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)6.96-6.93(d，2H)，6.69-6.65(d，2H)，3.20-3.13(q，2H)，2.63-2.58(t，2H)，1.41(s，9H).步骤2
将4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(1.25g，5.29mmole)溶解在甲醇(30ml)中，随后加入苯基乙二醛24(0.708g，5.28mmole)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，此后加入NaCNBH3(0.665g，10.6mmole)。室温下将最终的混合物搅拌12小时，浓缩，通过闪式硅胶柱层析(2-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，生成N-(2-苯基-2-羟乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺，该化合物为浅黄色油状物(1.71g，91％)；Rf=0.18，在5％MeOH/CH2Cl2中。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.4-7.25(m，5H)，7.0-6.95(d，2H).6.63-6.60(d，2H)，4.85-4.79(dd，1H)，3.3-3.21(t，2H)，3.2-3.15(m，2H)，2.64-2.5(t，2H)，1.42(s，9H).步骤3
将溶于二氯甲烷(10ml)中的N-(2-苯基-2-羟乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺(1.7g，4.77mmole)溶液在冰浴中冷却，在氮气流下缓慢加入TFA(10ml)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，生成浅黄色油状物。粗产物通过反相HPLC(在50分钟内10％-40％MeCN/H2O；20ml/min)纯化得到N-(2-苯基-2-羟乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺29，TFA盐(1.1g)。
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.3(m，5H)，7.29-7.25(d，2H)，7.12-7.0(d，2H)，4.85-4.82(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.18-3.1(t，2H)，2.98-2.94(t，2H)；ESMS(C16H20N2O1)：计算值：256.4，实测值：257.1[M+H]+，278.8[M+Na]-，513.4[2M+H]+.步骤4
向溶于甲醇(10ml)中的N-(2-苯基-2-羟乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸盐29(1.1g，2.3mmole)内加入5M NaOH溶液(0.93mL)。搅拌10分钟后，将溶液浓缩至干。残余物被溶解在THF(25ml)中，加入α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基-羰基苯乙酮12(0.514g，2.27mmole)。在室温下将反应混合物搅拌12小时，冷却至0℃，在氮气氛下加入BH3/Me2S(1.14ml，10M)。令反应混合物逐步加热至室温，室温下搅拌2小时，回流4小时。将反应混合物冷却且缓慢加入甲醇(10ml)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，得到固体残余物，将其溶解在含有10％TFA的甲醇(20ml)中。蒸发有机溶剂，生成浅黄色油状物，该产物通过反相HPLC纯化：50分钟内10％-30％MeCN/H2O；20ml/min，生成1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-羟乙基)氨基]苯30的TFA盐(0.65g)。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.3(m，6H)，7.28-7.24(d，2H)，7.18-7.14(dd，1H)，7.1-7.07(d，2H)，6.80-6.77(d，1H)，4.86-4.82(m，2H)，4.65(s，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，3.04-2.96(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算值：422.5，实测值：423.1[M+H]-，404.7[M-1H2O]-，387.1[M-2H2O].
实施例4
1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-
                   2-(S)-羟乙基)氨基]苯的合成
                                (如图8)
Figure 9980418801241
步骤1
将溶于乙醇(100ml)和(R)-氧化苯乙烯(3.56g，29.6mmole)中的4-(N-Boc-2氨基乙基)苯胺28(7.0g，29.6mmole)溶液中回流24小时。除去有机溶剂，得到浅黄色固体。通过闪式硅胶柱层析：1/2乙酸乙酯/己烷至3/1乙酸乙酯/己烷至含有3％甲醇的3/1乙酸乙酯/己烷，分离出N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺：Rf=0.39，在3％MeOH/CH2Cl2中。步骤2
氮气流下，在冰浴中冷却溶于二氯甲烷(15ml)中的N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺(2.5g，7.0mmole)溶液，缓慢加入TFA(15ml)。在0℃下将反应化合物搅拌2小时，随后真空浓缩。将粗产物溶解在20％MeCN/CH2Cl2中，利用制备反相HPLC(50分钟内5％-2％MeCN/H2O，20ml/min；254nm)纯化，得到N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸盐31，该产物为无色油状物。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)；7.45-7.25(m，9H)，4.9(dd，1H)，3.55-3.45(m，2H)，3.21-3.15(t，2H)，3.05-2.95(t，2H)ESMS(C16H20N2O1)：计算值：256 4，实测值：257.1[M+H]+，280.2[M+Na]+.步骤3
向溶于甲醇(10ml)中的N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸盐31(0.144g，0.3mmole)溶液内加入氢氧化钠水溶液(1.0M，0.625mL)。将溶液浓缩至干，将残余物溶解在无水THF(5ml)中。加入α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基苯乙酮12(0.067g，0.3mmole)，将反应物混合物在室温下搅拌12小时，0℃下加入BH3-Me2S(0.2ml，2M)，将反应物混合物在75℃下加热6小时。反应混合物在冰浴中冷却后，缓慢加入甲醇(5ml)终止反应，在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。除去有机溶剂，将残余物溶解在TFA/MeOH(1/9；20mL)中，浓缩。将粗产物溶解在20％MeCN/CH2Cl2中，利用制备反相HPLC(5％-2％MeCN/H2O，20ml/min；254nm)纯化，生成1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)氨基]苯33。
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.29(m，8H)，7.22-7.18(d，2H)，7.17-7.14(dd，1H)，6.80-6.77(d，1H)，4.9-4.85(m，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.34(m，2H)，3.28-3.25(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算值：422.5，实测值：423.1[M+H]+，446.1[M+Na]+.
按照实施例4所述方法但用(S)-氧化苯乙烯代替(R)-氧化苯乙烯，生成1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(R)-羟乙基)氨基]苯34。
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.28(m，8H)，7.20-7.1(m，3H)，6.80-6.77(d，1H)，4.9-4.85(m，2H)，4.65(s，2H)，3.45-3.34(m，2H)，3.28-3.25(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算值：422.5，实测值：423.1[M+H]+，446.1[M+Na]+.
实施例5
1，6-双{4-(N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基己氧基丙基]
                        苯氧基}己烷的合成
                           (如图9所示)步骤1
将溶于二甲基亚砜(40ml)中的3-(4-羟基苯基)-1-丙醇35(3.3g，21.7mmole)和1，6-二-碘己烷(3.5g，8.88mmole)溶液脱气和用氮气饱和，加入碳酸钾(4.5g，32.56mmole)。在80℃和氮气氛下将该反应混合物搅拌18小时，随后用盐水(150ml)终止。产物用乙酸乙酯(200ml)提取，有机提取液用0.1M NaOH和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空下除去有机溶剂，得到浅褐色固体。该固体通过闪式硅胶柱层析纯化：4/1己烷/乙酸乙酯至含有5％MeOH的1/1己烷/乙酸乙酯，生成1，6-双[4-(3-羟丙基)苯氧基]己烷36(Rf=0.17，在1/1己烷/乙酸乙酯中)，收率65％(2.23g)。
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.08-7.05(d，4H)，6.80-6.77(d，4H)，3.93-3.89(t，4H)，3.56-3.52(t，4H)，2.64-2.56(t，4H)，1.81-1.69(m，8H)，1.44-1.21(m，4H).步骤2
0℃和氮气氛下，将溶于DMF(10ml)中的1，6-双[4-(3-羟丙基)苯氧基]己烷36(2.2g，5.69mmole)溶液加入含有NaH(0.57g；矿物油中的60％分散体)的DMF(40ml)溶液，将反应混合物加热至50℃。1小时后，加入6-溴己腈(2.26ml，17mmole)，将反应混合物在80℃下加热24小时。用盐水溶液(100ml)终止该反应混合物，用乙酸乙酯(250ml)提取。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发，生成浅黄色油状物。通过闪式硅胶柱层析纯化：4/1至1/1己烷/乙酸乙酯，得到产物1，6-双[4-(5-氰基戊氧基丙基)苯氧基]己烷37(Rf=0.6，1/1乙酸乙酯/己烷)。
1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.09-7.06(d，4H)，6.82-6.79(d，4H)，3.94-3.90(t，4H)，3.42-3.37(m，8H)，2.64-2.58(t，4H)，2.40-2.32(m，8H)，1.90-1.26(m，24H).步骤3
将步骤2中制得的1，6-双[4-(5-氰基戊基氧基丙基)苯氧基]己烷37(0.278g，0.48mmo1e)加入浓盐酸(10ml)和AcOH(2ml)的混合物中，将反应混合物在90℃下加热。15小时后，反应混合物用盐水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml)提取，硫酸镁干燥。蒸发有机相，得到1，6-双[4-(5-羧基戊基-氧基丙基)苯氧基]己烷38，它是浅黄色油状残余物，该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.09-7.07(d，4H)，6.82-6.79(d，4H)，3.96-3.92(t，4H)，3.42-3.56(m，8H)，2.64-2.59(t，4H)，2.39-2.32(m，4H)，1.91-1.40(m，24H).步骤4
向溶于DMF(8ml)中的2-羟基-2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-乙胺39(0.263g，0.96mmole)溶液加入步骤3中制备的1，6-双[4-(5-羧基戊基-氧基丙基)苯氧基]己烷(～0.48mmole)、HOBt(0.13g，0.96mmole)、DIPEA(0.21ml，1.20mmole)和PyBOP(0.502g，0.96mmole)。室温下搅拌24小时后，反应混合物用盐水(20ml)稀释且用乙酸乙酯(50ml)提取。有机层用0.1M NaOH、0.1M HCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空下除去有机溶剂，生成1，6-双[4-(5-酰氨基戊基氧基丙基)苯氧基]己烷，该产物为浅黄色油状残余物(0.45g)。步骤5
0℃下，将溶于无水THF(10ml)中的上述步骤4得到的1，6-双[4-(5-酰氨基戊基氧基丙基)-苯氧基]己烷(0.45g，0.4mmole)溶液加入LiAlH4(0.16g，4.22mmole)在无水THF(40ml)中的溶液内。在80℃和氮气氛下将该反应物混合物搅拌4小时，随后用10％NaOH(1ml)在0℃下终止。30分钟后，过滤该反应混合物，沉淀用含有10％甲醇的THF(50ml)洗涤。合并滤液，真空蒸发，得到浅黄色油状残余物。通过闪式硅胶柱层析纯化：5％MeOH/CH2Cl2至含有3％i-PrNH2的10％MeOH/CH2Cl2，生成1，6-双[4-(6-氨基己基氧基丙基)-苯氧基]己烷。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.40-7.25(m，12H)，7.22-7.18(d，2H)，7.09-7.02(d，4H)，6.91-6.88(d，2H)，6.81-6.75(d，4H)，5.01(s，4H)，4.8-4.75(m，2H)，4.70(s，4H)，3.96-3.83(q，4H)，3.42-3.34(m，8H)，2.84-2.64(m，8H)，2.62-2.56(t，4H)，1.84-1.75(m，8H)，1.57-1.50(m，10H)，1.34-1.23(m，10H).步骤6
室温下，于氢气(1atm)氛下用10％Pd/C催化剂(100mg)氢化上述步骤5制得的1，6-双[4-(6-氨基己基氧基丙基)苯氧基]己烷(0.16g，0.15mmole)在EtOH(40mL)中的溶液。过滤催化剂，浓缩滤液，得到浅黄色油状的粗产物。通过反相HPLC纯化：40分钟内10-50％MeCN/H2O；20ml/min；254nm；得到1，6-双{4-(N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基己氧基丙基]苯氧基}己烷40。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.35(d，2H)，7.18-7.15(dd，2H)，7.08-7.05(d，4H)，6.82-6.77(m，6H)，4.65(s，4H)，3.96-3.92(t，4H)，3.45-3.34(m，8H)，3.12-3.01(m，6H)，2.94-2.89(t，2H)，2.62-2.57(t，4H)，1.86-1.43(m，28H)；ESMS(C54H80N2O10)：计算值：917.1，实测值：917.5[M]+，940.8[M+Na]+.
实施例6
1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟乙基]氨基乙基}-4-[N-(2-
                 苯基-2-(S)-羟乙基)氨基]苯基的合成
                           (如图10)步骤1
将存在于甲苯(100ml)中的4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(10g，42.34mmole)、苯甲醛(4.52g，44.47mmole)和分子筛4A(10g)的混合物在95℃下回流15小时。过滤该反应混合物，将滤液在真空下浓缩，生成无色油状物。将油状物溶解在MeOH(150ml)和AcOH(0.5ml)中，加入NaCNBH3(2.79g，44.4mmole)。0℃下将反应混合物搅拌1小时，室温下搅拌2小时，随后真空浓缩，得到浅黄色油状残余物。通过上述硅胶柱层析纯化：1/1己烷/EtOAc，生成N-苄基-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺41，该产物为无色油状物(11.5g，83％)。Rf=0.75，在1/1己烷/EtOAc中。
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.38-7.2(m，5H)，6.87-6.84(d，2H)，6.58-6.55(d，2H)，4.27(s，2H)，3.2-3.15(m，2H)，2.6-2.56(t，2H)，1.41(s，9H)；ESMS(C20H26N2O2)：计算值：326.4，实测值：328[M+H]+.步骤2
将N-苄基-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺41(10g，30.7mmole)和(R)-氧化苯乙烯(3.51ml，30.7mmole)在EtOH(100ml)中的混合物回流48小时。取少量反应混合物的样品用于液相色谱分析，这可以检测出作为最少产物生成的已知副产物2-[(N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯乙醇，同时该副产物和另一区域异构体2-[(N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯乙醇的比例为～1/2。蒸发溶液，生成稠的浅黄色油状物，该产物通过上述硅胶柱层析纯化：4/1至2/1己烷/EtOAc。反复层析后，得到2-[(N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基-乙醇，该产物为无色油状物(4.01g，29％)(Rf=0.76，在2/1己烷/EtOAc中)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.4-7.1(m，10H)，7.1-7.06(d，2H)，6.68-6.65(d，2H)，5.0(t，1H)，4.52-4.46(d.1H)，4.26-4.22(d，1H)，3.76-3.68(dd，1H)，3.56-3.48(dd，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.68-2.56(m，2H)，1.41(s，9H)；ESMS(C28H34N2O3)：计算值：446.6，实测值：447.1[M+H]-，893.4[2M+H]+.步骤3
在氮气流下，向放置在冰浴中的2-[(N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基-乙醇(4.01g，8.99mmole)在二氯甲烷(15ml)中的溶液内加入TFA(15ml)。0℃下搅拌30分钟后，真空浓缩反应混合物，生成浅黄色油状物，通过上述硅胶柱层析纯化：(1/2己烷/EtOAc至含5％i-PrNH2的1/2己烷/EtOAc)，生成2-[(N-苄基-4-(2-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基-乙醇42，该浅黄色油状物得自于Rf0.2(含5％i-PrNH2的1/2己烷/EtOAc)的馏分，收率74％(2.29g)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.38-7.06(m，10H)，7.01-6.98(d，2H)，6.71-6.68(d，2H)，5.02-4.96(dd，1H)，4.54-4.48(d，1H)，4.29-4.23(d，1H)，3.76-3.67(dd，1H)，3.58-3.50(dd，1H)，2.82-2.74(t，2H)，2.64-2.59(t，2H)；ESMS(C23H26N2O1)：计算值：346.5，实测值：346.3[M]+，步骤4
将存在于甲苯(40ml)中的2-[(N-苄基-4-(2-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇42(2.28g，6.59mmole)、苯甲醛(0.74g，7.28mmole)和分子筛4A(4g)的混合物在90℃下回流14小时。冷却和过滤该反应混合物，用甲苯漂洗分子筛。将合并的滤液浓缩，生成无色油状物，用己烷洗涤和干燥。将残余物溶解在含有AcOH(0.4ml)的MeOH(40ml)中，冰浴中冷却该反应混合物，加入NaCNBH3(0.62g，9.87mmole)，室温下将反应混合物搅拌2小时，随后浓缩。将油状残余物溶解在60％MeCN/H2O中，通过反相制备液相色谱(30分钟内40-80％MeCN/H2O；30ml/min)纯化，生成2-[(N-苄基-4-(2-N-苄基氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇的TFA盐。该产物用碱性盐水溶液处理，用醚(200ml)提取。有机层用硫酸钠干燥和浓缩，得到2-[(N-苄基-4-(2-N-苄基氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇43，该产物为油状物(1.36g)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.36-7.06(m，15H)，6.98-6.95(d，2H)，6.69-6.60(d，2H)，5.01-4.96(t，1H)，4.54-4.47(d，1H)，4.29-4.24(d，1H)，3.73(s，2H)，3.72-3.68(dd，1H)，3.59-3.54(dd，1H)，2.80-2.74(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)；ESMS(C30H32N2O1)：计算值：436.6，实测值：437.2[M+H]-.步骤5
在氮气氛下，将2-[(N-苄基-4-(2-N-苄基氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇(1.36g，3.12mmole)和化合物(S)-4-苄氧基-3-甲氧基羰基氧化苯乙烯44(0.887g，3.12mmole；95％)(按照R.Hett，R.Stare，P.Helquidt，《四面体通讯》35，9375-9378，(1994)所述方法制备)在甲苯(1ml)中的浓溶液在105℃下加热72小时。反应混合物通过上述硅胶柱层析(2/1己烷/EtOAc至含3％MeOH的1/1己烷/EtOAc)纯化，得到1-{2-[N-苄基-N-2-(4-苄氧基-3-甲氧基羰基苯基)-2-(R)-羟基]乙基氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基)乙基氨基]苯45(Rf=0.62，在含3％MeOH的1/1己烷/EtOAc中)，该产物为浅黄色泡沫(2.0g，89％)。
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.67-7.66(d，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.38-7.0(m，20H)，6.88-6.85(d，2H)，6.65-6.62(d，2H)，5.15(s，2H)，5.05-4.98(t，1H)，4.6-4.54(t，1H)，4.53-4.46(d，1H)，4.28-4.22(d， 1H)，3.84(s，3H)，3.72-3.64(m，3H)，3.56-3.46(dd，1H)，2.74-2.56(m，6H)；ESMS(C47H48N2O5)：计算值：720.9，实测值：721.4[M+H]+，743.3[M+Na]+.步骤6
在氮气氛下，向置于冰浴中的LiAlH4(0.211g，5.56mmole)在THF(40ml)中的悬浮液内加入存在于THF(10ml)中的1-{2-[N-苄基-N-2-(4-苄氧基-3-甲氧基羰基苯基)-2-(R)-羟基]乙基氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基)乙基氨基]苯45(2.0g，2.78mmole)。将反应混合物缓慢加热至室温并且连续搅拌5小时。将反应冷却至0℃，缓慢加入10％NaOH(0.5ml)。30分钟后，形成稠凝胶。用THF(300ml)稀释该凝胶，过滤，用THF(50ml)漂洗固体。将滤液合并，真空浓缩，生成油状残余物。残余物通过上述硅胶柱层析(2/1己烷/EtOAc至含3％MeOH的1/1己烷/EtOAc)纯化，生成1-{2-[N-苄基-N-2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯，该产物为无色油状物(1.28g，67％)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.4-7.0(m，22H)，6.85-6.82(m，3H)，6.63-6.60(d，2H)，5.02-4.94(m，3H)，4.66(s，2H)，4.59-4.54(dd，1H)，4.48-4.4(d，1H)，4.24-4.16(d，1H)，3.76-3.7(d，1H)，3.69-3.62(dd，1H)，3.58-3.52(d，1H)，3.50-3.44(dd，1H)，2.76-2.54(m，6H)；ESMS(C46H48N2O4)：计算值：692.90，实测值：693.5[M+H]-.步骤7
在氢气(1atm)下用10％Pd/C(0.6g)将溶于EtOH(80ml)中的1-{2-[N-苄基-N-2-(4-苄氧基-3-甲氧基羰基苯基)-2-(R)-羟基]乙基氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基)乙基氨基]苯(1.28g，1.85mmole)溶液氢化。过滤后，用乙醇(50ml)漂洗催化剂，合并滤液，真空蒸发，生成浅黄色泡沫，将其溶解在10％MeCN/H2O中，通过反相制备液相色谱(50分钟内10-30％MeCN/H2O(含0.3％TFA)；3ml/min；254nm)纯化，生成1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)氨基]苯TFA盐(0.6g，50％)。旋光纯的1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟基甲苯基)-2-(R)-羟乙基]氨乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟乙基)氨基]苯46，该产物通过毛细管电泳法利用手性介质分析，估计为～93％。
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.28(m，8H)，7.26-7.22(d，2H)，7.18-7.14(dd，1H)，6.80-6.77(d，1H)，4.88-4.82(m，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.43(m，2H)，3.29-3.26(m，2H)，3.19-4.14(m，2H)，3.06-3.0(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算值：422.5，实测值：423.1[M+H]+，445.4[M+Na]+，
实施例7
1-{6-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-[羟乙基]氨基]己氧基}-4-[6-[N-
[2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]己氧丙基}苯的合成
                            (如图11)
Figure 9980418801331
步骤1
0℃和氮气氛下，将溶于DMF(5ml)中的3-(4-羟基苯基)-1-丙醇36(2.0g，13.1mmole)溶液加入含有NaH(1.31g；在矿物油中的60％分散体)的DMF(35ml)溶液中，将反应混合物缓慢加热至80℃。80℃下1小时后，将该反应混合物冷却至0℃，加入6-溴己腈(5.78ml，32.83mmole)。将最终的反应混合物重新加热至80℃并且搅拌24小时。用饱和氯化钠溶液(200ml)终止该反应混合物，用乙酸乙酯(300ml)提取产物。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发至干，生成浅黄色固体。粗产物通过闪式硅胶柱层析纯化：4/1至1/1己烷/乙酸乙酯，生成产物6-{3-[4-(5-氰基戊氧基)苯基]丙氧基]己腈，收率30％。Rf=0.63，在/1乙酸乙酯/己烷中。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.09-7.07(d，2H)，6.81-6.78(d，2H)，3.96-3.92(t，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.64-2.58(t，2H)，2.39-2.32(m，4H)，1.87-1.52(m，14H).步骤2
在0℃和氮气氛下，将溶于THF(10ml)中的6-{3-[4-(5-戊氧基)苯基]丙氧基}己腈(1.33g，3.88mmole)溶液加入LiAlH4(0.442g，11.65mmole)在THF(50ml)中的溶液内。将反应混合物缓慢加热回流，搅拌2小时。令反应混合物冷却至0℃，缓慢加入10％NaOH(5ml)。30分钟后，过滤该反应混合物，收集的固体用THF(100ml)洗涤。浓缩滤液，生成浅黄色油状物，通过上述硅胶柱层析纯化：5％MeOH/CH2Cl2至3％i-PrNH2/20％MeOH/CH2Cl2，生成6-{3-[4-(6-氨基己氧基)-苯基]丙氧基}-己基胺，该产物为无色油状物(0.5g，37％)，该化合物通过实施例1步骤2所述的方法被转化为所需化合物。粗产物通过制备反相HPLC纯化：40分钟内10-40％MeCN/H2O；20ml/min；254nm。ESMS(C39H58N2O8)：计算值682.8，观测值，683.6[M+H]+，797.5[M+CF3CO2H]+。
实施例8
双{2-{2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基]乙基氨基}-2-羟基乙氧基}苯
                           的合成
                        (如图12所示)
Figure 9980418801341
步骤1
向含有5-乙酰基水杨酸甲酯50(20g，0.1mole)和溴苄(13.5g，0.11mmole)的用氮气饱和的乙腈(300ml)溶液中加入碳酸钾(28.5g，0.21mmole)。反应混合物在90℃下搅拌5小时。冷却中，过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，生成白色固体，将其悬浮在己烷(300ml)中，收集在布氏漏斗上，得到O-苄基-5-乙酰基-水杨酸甲酯51，该产物为无色至白色结晶(28.1g，96％)，Rf=0.69，在1/1EtOAc/己烷。H1-NMR(CDCl3，299.96 MHz)：δ(ppm)7.8.43-8.42(d，1H)，8.1-8.04(dd，1H)，7.5-7.28(m，5H)，7.08-7.04(d，1H)，5.27(s，2H)，3.93(s，3H)，2.58(s，3H).步骤2
向O-苄基-5-乙酰基水杨酸甲酯51(14.15g，0.05mmole)溶于CHCl3(750mL)中的溶液内加入溴(2.70g，0.052mmole)。在室温下搅拌该反应混合物。搅拌的同时，反应混合物逐渐由红褐色转变为无色。室温下将该混合物搅拌2小时，加入盐水溶液(300ml)终止。振摇后，将混合物置于分液漏斗中，收集有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶液，生成白色固体。用醚(200ml)洗涤。风干后，得到15g(83％)的O-苄基-5-(溴乙酰基)水杨酸甲酯52。Rf=0.76，在1/1EtOAc/己烷中。H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)8.48-8.46(d，1H)，8.14-8.08(dd.1H)，7.51-7.3(m，5H)，7.12-7.09(d，1H)，5.29(s，2H)，4.42(s，2H)，3.94(s，3H).步骤3
向含有O-苄基-5-(溴乙酰基)-水杨酸甲酯52(7.08g，0.019mmole)的DMF(60ml)溶液中加入NaN3(1.9g，0.029mole)。在室温和无光条件下搅拌24小时后，该混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，在分液漏斗中用盐水溶液(3×200ml)洗涤。有机相在硫酸镁下干燥和浓缩，得到浅红色固体。通过上述硅胶柱层析纯化：己烷中含10-50％EtOAc。得到所需产物，O-苄基-5-(叠氮乙酰基)水杨酸甲酯53，该产物为白色结晶(4.7g，74％)。Rf=0.68，在1/1 EtOAc/己烷中。H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)8.38-8.36(d，1H)，8.08-8.04(dd，1H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12-7.09(d，1H)，5.29(s，2H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H).步骤4
在氮气氛下，向冰浴冷却的LiAlH4(2.74g，0.072mole)在THF(400ml)中的灰色混悬液内加入O-苄基-5-(叠氮乙酰基)水杨酸甲酯53(4.7g，0.014mmole)。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，并且逐步加热至室温。室温下搅拌16小时后，将混合物在75℃下加热3小时。在冰浴中冷却该反应混合物，通过缓慢加入10％NaOH(10ml)终止反应。搅拌1小时后，过滤沉淀，用含有5％MeOH的THF(200ml)漂洗。合并滤液，真空浓缩，生成浅黄色油状残余物。粗产物通过上述硅胶柱层析纯化：10％MeOH/CH2Cl2至含5％i-PrNH2的30％MeOH/CH2Cl2，得到2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基胺39，该产物为浅黄色固体(2.6g，66％)。Rf=0.63，在含5％i-PrNH2的30％MeOH/CH2Cl2中。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.46-7.28(m，6H)，7.24-7.20(dd，1H)，7.0-6.96(d，1H)，5.11(s，2H).4.70(s，2H)，4.65-4.60(t，1H)，2.83-2.81(d，2H)；ESMS(C16H19N1O3)：计算值：273.3，实测值：274.7[M+H]-，547.3[2M+H]-.步骤5
向含有化合物2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基胺39(0.3g，1.1mmole)的乙醇(15ml)溶液内加入溶于乙醇(5ml)中的间-苯二酚二缩水甘油醚(0.122g，0.55mmole)。将反应混合物回流20小时。冷却至室温后，用氮气将反应混合物脱气，在氢气(1atm)氛下用10％Pd/C(0.3g，10％)氢化24小时。过滤催化剂后，将滤液浓缩至干，生成无色油状残余物，该产物通过制备反相HPLC(40分钟内10-50％MeCN/H2O；20ml/min；254nm)纯化，生成双{2-{2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基]-乙基氨基}-2-羟基乙氧基}苯54。ESMS(C30H40N2O10)：计算值588.6，观测值，589.4[M+H]+，610.7[M+Na]+。
实施例9
1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-萘-1-
              基氧基甲基-2-羟乙基)氨基]苯的合成
                           (如图13所示)
Figure 9980418801371
步骤1
将含有4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(0.4g，1.69mmole)和3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷55(0.33g，1.65mmole)的乙醇(50ml)溶液回流18小时，真空浓缩至干，生成浅黄色油状物。将其溶解在10ml二氯甲烷中，在冰浴中冷却，用TFA(5ml)处理。在0℃下搅拌2小时，蒸发混合物，生成浅红色油状物。将其溶解在30％乙腈水溶液中，通过制备HPLC纯化：30分钟内10-30％MeCN/H2O；20ml/min；254nm。得到产物56，该产物为无色油状物(260mg；TFA盐)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：d(ppm)8.88-8.25(dd，1H)，7.82-7.79(dd，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.39-7.38(d，1H)，7.33-7.30(d，2H)，7.25-7.23(d，2H)，6.91-6.89(d，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.22-4.19(m，2H)，3.69-3.63(dd，1H)，3.67-3.54(dd，1H)，3.17-3.11(t，2H)，2.96-2.91(t，2H)；ESMS(C21H24N2O2)：计算值：336.4，实测值：337.5[M+H]+，359.6[M+Na]+，673.4[2M+H]+.步骤2
向溶于5ml甲醇中的化合物56(0.13g，0.023mmole；TFA盐)溶液中加入1.0M NaOH(1.0M，0.46ml)。混合均匀后，将溶液蒸发至干。将残余物溶解在THF(10ml)中，随后加入乙二醛12(52mg，0.023mmole)。在室温和氮气氛下将所得悬浮液搅拌4小时。所得溶液在冰浴中冷却后，在上述反应溶液中加入过量的2M BH3-Me2S(3ml；6mmole)。将所得混合物缓慢加热至室温，并且在氮气流下回流4小时。将热溶液冷却后，在氮气氛下向冷却的混合物中加入5ml甲醇终止反应混合物。室温下搅拌30分钟后，真空蒸发终溶液，生成浅褐色固体。用乙酸乙酯/己烷(1/2；20ml)洗涤，干燥。粗产物被溶解在含有0.5％TFA的50％MeCN/H2O中，通过制备高效液体色谱(HPLC)利用线性梯度剂(50分钟内5％-50％MeCN/H2O，20ml/min；在254nm下检测)纯化。通过LC-MS分析具有UV吸光度的馏分，确定预期产物1-{2-[N-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-萘-1-基氧基甲基-2-羟乙基)氨基]苯57。ESMS(C30H34N2O5)：计算值502.6，观测值，503.2[M+H]+，525.6[M+Na]+。
实施例10
1，4，7-三{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟乙基]氨基}辛烷的合成
Figure 9980418801381
向存在于四氢呋喃(15ml)中的a，a-二羟基-4-羟基-3-甲氧基羰基-苯乙酮12(0.45g，1.99mmole)的悬浮液中加入溶于四氢呋喃(5ml)中的4-(氨基甲基)-1，8-辛二胺(115mg，0.66mmol)溶液。在室温和氮气氛下，将所得悬浮液搅拌12小时。在冰浴中冷却所得溶液后，加入过量的2MBH3-Me2S(6mL，12mmol)。将所得混合物缓慢加热至室温，在氮气氛下回流6小时。冷却后，用甲醇(5ml)终止反应混合物。室温下将所得溶液搅拌30分钟，随后真空浓缩，生成浅褐色固体。该固体用乙酸乙酯：己烷混合物(1∶2)洗涤，随后干燥。粗产物被溶解在含0.5％TFA的50％乙腈/水中，通过HPLC利用线性梯度(50分钟内5％-50％MeCN/H2O，20ml/min；在254nm下检测)纯化。通过LC-MS分析具有UV吸光度的馏分，确定预期产物。ESMS(CH36H53N3O9)：计算值671.8，观测值，671.7。
制剂实施例
实施例1
制备含有下列组分的硬明胶胶囊：
组分             含量(mg/胶囊)
活性组分         30.0
淀粉             305.0
硬脂酸镁         5.0将上述组分混合且以340mg的量填充至硬明胶胶囊中。
实施例2应用以下组分制备片剂：
组分             含量(mg/片)
活性组分         25.0
微晶纤维素       200.0
胶体二氧化硅     10.0
硬脂酸           5.0将组分混合且压缩为片剂，各片为240mg。
实施例3制备含有下列组分的干粉吸入制剂：
组分             重量％
活性组分         5
乳糖             95将活性组分和乳糖混合，将混合物加热干粉吸入器具中。
实施例4制备每片含有30mg活性组分的片剂：
组分             含量(mg/片)
活性组分         30.0mg
淀粉             45.0mg
微晶纤维素       35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮   4.0mg(在灭菌水中的10％溶液)
羧甲基淀粉钠      4.5mg
硬脂酸镁          0.5mg
滑                1.0mg
总量              120.0mg
令活性组分、淀粉和纤维素通过20号目美国筛(U.S.siveve)并且混合完全。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得粉末混合，随后通过16目美国筛。所得颗粒在50℃至60℃下干燥，通过16目美国筛。随后将预先通过30号目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入至颗粒，混合后，在压片机中压缩，生成片剂，各片含120mg。
实施例5制备每粒胶囊含有40mg药的胶囊：
组分           含量(mg/胶囊)
活性组分       40.0mg
淀粉           109.0mg
硬脂酸镁       1.0mg
总量           150.0mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20号目美国筛，以150mg的量填充至硬明胶胶囊内。
实施例6制备各自含有25mg活性组分的栓剂：
组分                含量
活性组分            25mg
饱和脂肪酸甘油酯    至2000mg
令活性组分通过60号目美国筛，并且利用最小必要加热将活性组分悬浮在预熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。随后将混合物倾入标称2.0g容量的栓剂模中和冷却。
实施例7制备分别含有50mg药物/5.0mL剂量的混悬液：
组分                   含量(mg/片)
活性组分               50.0mg
黄原胶                 4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)       50.0mg
蔗糖                   1.75mg
苯甲酸钠               10.0mg
矫味剂和着色剂         适量
纯水    加至           5.0mL
令活性组分、蔗糖和黄原胶混合，通过10号目美国筛，随后和预制的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂，搅拌下加入。随后加入足够的水，达到所需体积。
实施例8制备如下制剂：
组分           含量(mg/胶囊)
活性组分       15.0mg
淀粉           407.0mg
硬脂酸镁       3.0mg
总量           425.0mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20号目美国筛，以425.0mg的量填充至硬明胶胶囊内。
实施例9制备如下制剂：
组分           含量(mg/胶囊)
活性组分       5.0mg
玉米油           1.0mg
实施例10制备如下局部用制剂：
组分             含量(mg/胶囊)
活性组分         1-10mg
乳化蜡           30g
液体石蜡         20g
白矿脂           至100g
加热白矿脂直至熔融。混合液体石蜡和乳化蜡且搅拌直至溶解。加入活性组分，连续搅拌直至分散。随后冷却该混合物直至成固体。
本发明所述方法中另一种优选的制剂是透皮给药装置(“贴剂”)。该透皮贴剂可以以控制量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于药物给药的透皮贴剂的构造和应用是所属领域熟知的。参见例如美国专利5023252，1991年6月11日授权，在此全文引入作为参考。这种贴剂可以构造用来连续、脉动或即时的药物给药。
适用于本发明的其它制剂可以在由《Remington氏药物科学》，E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，18版，1990)中发现。
生物学实施例
实施例1
β2-肾上腺素能受体体外功能检测
本发明化合物的β2肾上腺素能受体的功能性活性试验如下：细胞的接种和生长：
将取自21岁男性(clonetics，San Diego，CA)的原代支气管平滑肌细胞50000个细胞/孔接种在24孔组织培养平板中。所用培养基是Clonetic氏SmBM-2，其中补加有hEGF、胰岛素、hFGF和胎牛血清。令细胞在37℃、5％CO2下生长2天直至观察到融合单层。对细胞的激动剂刺激
由各孔抽吸出培养基且用250ml新鲜培养基代替，该新鲜培养基内含有1mM IBMX、磷酸二酯酶抑制剂(Sigma，St louis，MO)。细胞在37℃下培养15分钟，随后加入适当浓度的250ml激动剂。此后将细胞继续培养10分钟。抽吸掉培养基，在细胞中加入500ml冷的70％乙醇，此后在约5分钟后除去空的96孔深孔平板。反复重复该步骤。此后将深孔平板在高速-真空下旋转直至干燥尽全部乙醇，留下沉淀团。用购自Stratagene(Ia Jolla，CA)的cAMP ELISA试剂盒定量cAMP(pmol/孔)。用4-参数公式绘制EC50曲线：
y=(a-d)(1+(x/c)b)+d，其中
y=cpm      a=总的结合    c=IC50
x=[化合物] d=NS结合      b=斜率
固定NS结合并且使所有其它参数浮动。
实施例2
β2肾上腺素能受体的体外放射配体结合试验
本发明化合物的β1/2-肾上腺素能受体结合活性试验如下。将含有β1或β2肾上腺素能受体(NEN，Boston，MA)的SF9细胞膜和0.07nM125I-碘氰基吲哚酚(125I-iodocyanopindolol)(NEN，Boston，MA)一起在含有75mM Tris-HCl(pH7.4)、12.5mM MgCl2和2mM EDTA的结合缓冲液中培养并且改变96孔平板中试验化合物的浓度或只含有缓冲液(对照)。振摇下将平板在室温下培养1小时。通过过滤将受体结合的放射配体收集在96孔GF/B过滤平板(Packard，meriden，CT)内，该平板预先用0.3％聚亚乙基亚胺封闭并且应用细胞收集器以200μl PBS洗涤两次。过滤器用细胞收集器取200μl PBS洗涤两次，随后重新悬浮在40μl闪烁混合液中。利用闪烁计数器测定过滤器结合的放射性，用上述标准4-参数固定公式回收IC50曲线。
上述发明业已通过举例说明和实施例的方式详细地作了描述，举例说明和实施例的目的是为了澄清和理解。对于所属领域技术人员很显然的是，在所附权利要求书的保护范围内可以进行改变和改进。因此，应理解，上述描述是为了举例说明而不是限定。所以，本发明的保护范围应不是由上述描述来决定，而是由下文所附的权利要求书，以及等同于该权利要求书的全部范围来规定。
所有在本申请中引用的专利、专利申请和文献在此全文引入作为参考，如同各个专利、专利申请或文献分别被指出引入作为参考一样。

Claims (49)

1．一种式(Ⅰ)的多结合化合物及其药学上可接受的盐：(L)p(X)q(Ⅰ)其中：
p是2至10的整数；
q是1至20的整数；
X是连接体；和
L是配体，其中
配体L的一种是选自式(a)的化合物：其中：
Ar1和Ar2分别选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基，其中各个所述Ar1和Ar2取代基任选地将配体和连接体相连；
R1选自氢、烷基和取代烷基，或R1是将配体和连接体相连的共价键；
R2选自氢、烷基、芳烷基、酰基、取代烷基、环烷基和取代环烷基，或R2是将配体和连接体相连的共价键；
W是将-NR2-基团连接在Ar2上的共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将配体和连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换，和进一步其中所述亚烷基或取代亚烷基任选地将配体和连接体相连，条件是Ar1、Ar2、R1、R2或W中的至少一个将配体和连接体相连；和其它配体是独立选自式(b)的化合物：-Q-Ar3(b)其中：
Ar3选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基；
将其它配体和连接体相连的Q选自共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将接配体与连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换；和条件是：(ⅰ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1和Ar2是芳基，则W和X不都为亚烷基或亚烷基-O-；(ⅱ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接体X不与Ar3基团通过氧原子相连；和(ⅲ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2定义如上，W是亚烷基，和Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-。
2．权利要求2所述的多结合化合物，其中q小于p。
3．权利要求2所述的多结合化合物，其中式(Ⅰ)多结合化合物中的各个连接体X独立地具有下式：-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是0-20的整数；
Xa在各种独立情况中选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-，或共价键，其中R定义如下；
Z在各个独立情况中选自亚烷基、取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚链烯基、取代亚链烯基、亚炔基、取代亚炔基、亚环烯基、取代亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，或共价键；
各个Ya在各种独立情况下选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(=NR’)-NR’-、-NR’-C(=NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N=(Xa)-NR’-、NR’-C(Xa)=N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)n-CR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R’和R”在各种独立情况下选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，和Xa定义如上。
4．式(Ⅱ)的二价多结合化合物：其中：
Ar1是
(a)式(c)的苯基环：
Figure 9980418800051
其中：
R4是氢、烷基、卤素或烷氧基；
R5是氢、羟基、卤素、卤素，氨基或-NHSO2Ra，其中Ra是烷基；
R6是氢、卤素、羟基、烷氧基、取代烷基、磺酰基氨基、氨基酰基或酰氨基；
W是连接-NR2-和Ar2的连接键、亚烷基或取代的亚烷基，其中所述亚烷基和取代的亚烷基中的一个或多个碳原子任选地被-O-置换；
Ar2是苯基，其中基团W和X连接在该苯基环的1，2-、1，3-和1，4位上；被甲基任选取代的环己基，其中基团W和X连接在该环己基环的1，3-和1，4-位；或哌嗪，其中基团W和X连接在该哌嗪环的1，4位；
X是连接体；
Q是共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被杂原子任选置换，所述杂原子例如-NRa-(其中Ra是氢、烷基或酰基，或连接配体和连接体的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-，并且将配体和连接体相连；和Ar3是：
(ⅰ)定义如上的式(c)的苯基环；或
(ⅱ)式(d)的苯基环：
Figure 9980418800061
其中：
R7是氢、烷基、链烯基、取代烷基、卤素、烷氧基、取代烷氧基、羟基、氨基酰基或杂芳基；和
R8是氢、卤素、烷氧基、取代烷氧基、酰氨基；(ⅲ)萘基、吡啶基、苯并咪唑-1-基、吲哚基、2-氰基吲哚基、咔唑基、4-甲基(2，3-二氢化茚基)、5-(CH3CO2CH2O)-1，2，3，4-四氢萘基、1H-2-氧代吲哚、2，3，4-三氢噻萘，或4-氧代-2，3-二氢噻萘；和它们的药学上可接受的盐，条件是：当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：
Figure 9980418800062
其中Ar1和Ar3是芳基，则W和X不都是亚烷基或亚烷基-O-。
5．权利要求4的二价多结合化合物，其中：
X是-O-、-O-亚烷基、-O-(亚芳基)-NH-(取代亚烷基)-、-O-(亚烷基)-O-(亚芳基)-(亚烷基)-O-(亚烷基)-NH-(取代亚烷基)-、-O-(亚烷基)-O-(亚芳基)-、-(亚烷基)-(亚环己基)-NH-(取代亚烷基)-；和
Q是共价键。
6．权利要求5所述的二价多结合化合物，其中：
Ar1是
(a)式(c)的苯基环：其中：
R4是氢、甲基、氟、氯、甲氧基；
R5是氢、羟基、氟、氯、氨基或-NHSO2CH3；
R6是氢、氟、氯、羟基、甲氧基、羟甲基、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3、-NHCHO、-CONH2、-NHCONH2；
Ar2是苯基，其中基团W和X连接在该苯基环的1，4位上；和
Ar3是：
(ⅰ)定义如上的式(c)的苯环；或
(ⅱ)式(d)的苯环：其中：
R7是氢、甲基、丙烯-2-基、氟、氯、甲氧基、-CH2CO2Me、羟基、-CH2CONH2、-NHCOCH3、咪唑-1-基或1-甲基-4-三氟甲基-咪唑-2-基；和
R8是氢、氟、氯、甲氧基、-CH2CO2Me或-CONH2或；
(ⅲ)萘基、吡啶基、苯并咪唑-1-基、吲哚基、2-氰基吲哚基、咔唑基、4-甲基(2，3-二氢化茚基)、5-(CH3CO2CH2O)-1，2，3，4-四氢萘基、1H-2-氧代吲哚、2，3，4-三氢噻萘，或4-氧代-2，3-二氢噻萘。
7．权利要求6所述的二价多结合化合物，其中：
Ar1是苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-3，4-二羟基苯基、2-氟-3，4-二羟基苯基、2-氯-3，5-二羟基苯基、2-氟-3，5-二羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CO-)-苯基、3-氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2CH3-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CONH-)苯基，或3，5-二氯-4-氨基苯基；
W是价键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)3-O-或-CH2CH(OH)CH2-O-；
X是-O-、-O-(CH2)4-、-O-(1，4-亚苯基)-NH-CH2-CH(OH)、-O-(CH2)10-O-(1，4-亚苯基)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-、-O-(CH2)6-O-(1，4-亚苯基)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)、-O-(CH2)6-O-(1，4-亚苯基)-、-CH2-(1，4-环己基)-NH-CH2-CH(OH)-；和
Figure 9980418800081
8．权利要求4所述的二价多结合化合物，其中：
X是共价键；和
Q是取代亚烷基，其中该取代亚烷基中的一个或多个碳原子被杂原子任选地置换，所述杂原子例如-NRa-(其中Ra是氢、烷基或酰基)或-O-。
9．权利要求8所述的二价多结合化合物，其中：
Ar1是
(a)式(c)的苯基环：其中：
R4是氢、甲基、氟、氯、甲氧基；
R5是氢、羟基、氟、氯、氨基或-NHSO2CH3；和
R6是氢、氯、氟、羟基、甲氧基、羟甲基、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3、-NHCHO、-CONH2、-NHCONH2；
Ar2是苯基，其中基团W和X连接在该苯基环的1，4位上；和
Ar3是：
(ⅰ)定义如上的式(c)的苯环；或
(ⅱ)式(d)的苯环：
Figure 9980418800093
其中：
R7是氢、甲基、丙烯-2-基、氟、氯、甲氧基、-CH2CO2Me、羟基、-CH2CONH2、-NHCOCH3、咪唑-1-基或1-甲基-4-三氟甲基-咪唑-2-基；和
R8是氢、氟、氯、甲氧基、-CH2CO2Me或-CONH2；或
(ⅲ)萘基、吡啶基、苯并咪唑-1-基、吲哚基、2-氰基吲哚基、咔唑基、4-甲基(2，3-二氢化茚基)、5-(CH3CO2CH2O)-1，2，3，4-四氢萘基、1H-2-氧代吲哚、2，3，4-三氢噻萘，或4-氧代-2，3-二氢噻萘。
10．权利要求9所述的二价多结合化合物，其中：
Ar1是苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-3，4-二羟基苯基、2-氟-3，4-二羟基苯基、2-氯-3，5-二羟基苯基、2-氟-3，5-二羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CO-)-苯基、3-氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2CH3-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CONH-)苯基，或3，5-二氯-4-氨基苯基；
W是价键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-或-CH2CH(OH)CH2-O-；
Q是-NH-CH2-CH(OH)-、-NH-CH(CH2OH)-、-CH2-NH-CH2-CH(OH)-、-C(CH3)2-NH-CH2-CH(OH)-、-(CH2)3-NH-CH2-CH(OH)-、-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-、-(CH2)2-NH-CH2-CH(OH)-或-O-(CH2)-CH(OH)-CH2-NH-CH2-CH(OH)-；和
Ar3是
Figure 9980418800101
Figure 9980418800111
11．权利要求10所述的多结合化合物，其中：
Ar1和Ar3是苯基；
W是亚乙基；和
Q是-NH-CH2-*CH(OH)-(其中*是R或S的立体化学)。
12．权利要求9所述的二价多结合化合物，其中：
Ar1是苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-3，4-二羟基苯基、2-氟-3，4-二羟基苯基、2-氯-3，5-二羟基苯基、2-氟-3，5-二羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CO-)苯基、3-氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-(CH3SO2NH-)-苯基、4-羟基-3-(CH3SO2CH3-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CONH-)苯基，或3，5-二氯-4-氨基苯基；
W是价键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-或-CH2CH(OH)CH2-O-；
Q是-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-；和
Ar3是
13．一种药物组合物，该组合物含有药学上可接受的载体和有效量的式(Ⅰ)多结合化合物及其药学上可接受盐：(L)p(X)q(Ⅰ)其中：
p是2至10的整数；
q是1至20的整数；
X是连接体；和
L是配体，其中
配体L的一种是选自式(a)的化合物：其中：
Ar1和Ar2分别选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基，其中各个所述Ar1和Ar2取代基任选地将配体和连接体相连；
R1选自氢、烷基和取代烷基，或R1是将配体和连接体相连的共价键；
R2选自氢、烷基、芳烷基、酰基、取代烷基、环烷基和取代环烷基，或R2是将配体和连接体相连的共价键；
W是将-NR2-基团连接在Ar2上的共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将配体和连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换，和进一步其中所述亚烷基或取代亚烷基任选地将配体和连接体相连，条件是Ar1、Ar2、R1、R2或W中的至少一个将配体和连接体相连；和
其它配体是独立选自式(b)的化合物：-Q-Ar3(b)其中：
Ar3选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基；
将其它配体和连接体相连的Q选自共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将接配体与连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换；和条件是：(ⅰ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：
Figure 9980418800141
其中Ar1和Ar2是芳基，则W和X不都为亚烷基或亚烷基-O-；(ⅱ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物：
Figure 9980418800142
其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接体X不与Ar3基团通过氧原子相连；和(ⅲ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：
Figure 9980418800151
其中Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2定义如上，W是亚烷基，和Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-。
14．权利要求13所述的药物组合物，其中q小于p。
15．权利要求14所述的药物组合物，其中各个连接体独立地具有下式：-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是0-20的整数；
Xa在各种独立情况中选自-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-，或共价键，其中R定义如下；
Z在各个独立情况中选自亚烷基、取代亚烷基、亚环烷基、取代亚环烷基、亚链烯基、取代亚链烯基、亚炔基、取代亚炔基、亚环烯基、取代亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基，或共价键；
各个Ya在各种独立情况下选自-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’、-C(=NR’)-NR’-、-NR’-C(=NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N=(Xa)-NR’-、NR’-C(Xa)=N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)n-CR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-和共价键；其中n是0、1或2；R、R’和R”在各种独立情况下选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、取代环烯基、炔基、取代炔基、芳基、杂芳基和杂环，和Xa定义如上。
16．含有药学上可接受载体和有效量的权利要求7所述多结合化合物的药物组合物。
17．含有药学上可接受的载体和有效量的权利要求10所述多结合化合物的药物组合物。
18．一种用于治疗哺乳动物中β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物含有药学上可接受的载体和式(Ⅰ)的多结合化合物及其药学上可接受盐：(L)p(X)q(Ⅰ)其中：
p是2至10的整数；
q是1至20的整数；
X是连接体；和
L是配体，其中
配体L的一种是选自式(a)的化合物：其中：
Ar1和Ar2分别选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基，其中各个所述Ar1和Ar2取代基任选地将配体和连接体相连；
R1选自氢、烷基和取代烷基，或R1是将配体和连接体相连的共价键；
R2选自氢、烷基、芳烷基、酰基、取代烷基、环烷基和取代环烷基，或R2是将配体和连接体相连的共价键；
W是将-NR2-基团连接在Ar2上的共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将配体和连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换，和进一步其中所述亚烷基或取代亚烷基任选地将配体和连接体相连，条件是Ar1、Ar2、R1、R2或W中的至少一个将配体和连接体相连；和
其它配体是独立选自式(b)的化合物：-Q-Ar3(b)其中：
Ar3选自芳基、杂芳基、环烷基、取代环烷基和杂环基；
将其它配体和连接体相连的Q选自共价键、亚烷基或取代亚烷基，其中所述亚烷基或取代亚烷基中的一个或多个碳原子被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基或将接配体与连接体相连的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是0至2的整数)、-CO-、-PRb(其中Rb是烷基)、-P(O)2-和-O-P(O)O-的取代基任选地置换；和条件是：(ⅰ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：其中Ar1和Ar2是芳基，则W和X不都为亚烷基或亚烷基-O-；(ⅱ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接体X不与Ar3基团通过氧原子相连；和(ⅲ)当式(Ⅰ)的多结合化合物是下式化合物时：
Figure 9980418800181
其中Ar1、Ar2、Ar3、R1、R2定义如上，W是亚烷基，和Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-。
19．一种用于治疗哺乳动物中由β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物含有药学上可接受载体和权利要求7所述多结合化合物。
20．一种用于治疗哺乳动物中由β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物含有药学上可接受载体和权利要求10所述多结合化合物。
21．权利要求20所述的方法，其中所述疾病是呼吸性疾病。
22．权利要求21所述的方法，其中所述疾病是哮喘。
23．一种用于鉴定对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物的方法，该方法包括：
(a)鉴定配体或配体的混合物，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定一个文库的连接体，其中该文库中的各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的在(a)中所鉴定的配体或配体混合物与在(b)中鉴定出的文库的连接体在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键；和
(d)分析(c)中生成的多体配体化合物，从而鉴定出对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物。
24．一种用于鉴定对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物的方法，该方法包括：
(a)鉴定一个文库的配体，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定连接体或连接体的混合物，其中各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的在(a)中鉴定出的文库的配体与在(b)中鉴定的连接体或连接体混合物在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键；和
(d)分析(c)中生成的多体配体化合物，从而鉴定出对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物。
25．按照权利要求23或24所述的方法，其中通过将两个或多个化学计量当量的在(a)中鉴定的配体与在(b)中鉴定的连接体顺序或同时结合来完成多体配体化合物文库的制备。
26．按照权利要求25所述的方法，其中所述包括多体配体化合物文库的多体配体化合物是二聚的。
27．按照权利要求26所述的方法，其中所述包括二聚配体化合物文库的二聚体配体化合物是异源二聚的。
28．按照权利要求27所述的方法，其中所述异源二聚体配体化合物文库是通过顺序加入第一配体和第二配体来制备的。
29．按照权利要求23或24所述的方法，其中在步骤(d)之前，由文库中分离出多体配体化合物文库的各个成员。
30．按照权利要求29所述的方法，其中文库的各个成员是通过制备液相色谱质谱(LCMS)来分离。
31．按照权利要求23或24所述的方法，其中所用的一个或多个连接体选自柔性连接体、刚性连接体、疏水性连接体、亲水性连接体、不同几何的连接体、酸性连接体、碱性连接体、不同极性的连接体和两亲性连接体。
32．按照权利要求31所述的方法，其中所述连接体包括不同链长和/或具有不同互补反应性基团的连接体。
33．按照权利要求32所述的方法，其中选择所述连接体使其具有在约2至100范围内的不同连接体长度。
34．按照权利要求23或24所述的方法，其中选择该配体或配体的混合物使其在该配体的不同位点上具有反应性官能度。
35．按照权利要求34所述的方法，其中所述反应性官能度选自羧酸、羧酸卤化物、羧酸酯、胺类、卤化物、拟卤化物、异氰酸酯、乙烯基不饱和、酮类、醛类、硫醇类、醇类、酐类，硼酸酯，和它们的前体，其中配体上的反应性官能度被选择为与至少一个位于连接体上的反应性基团互补，由此可以在连接体和配体之间形成共价键。
36．按照权利要求23或24所述的方法，其中多体配体化合物文库包括同聚配体化合物。
37．按照权利要求23或24所述的方法，其中所述多体配体化合物文库包括异聚配体化合物。
38．一种对β2肾上腺素能受体具有多价性质的多体配体化合物的文库，该文库通过所述方法制备，该方法包括：
(a)鉴定配体或配体的混合物，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定一个文库的连接体，其中该文库中的各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的在(a)中所鉴定的配体或配体混合物与在(b)中鉴定出的文库的连接体在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中在此条件下互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键。
39．一种对β2肾上腺素能受体具有多价性质的多体配体化合物的文库，该文库通过所述方法制备，该方法包括：
(a)鉴定一个文库的配体，其中各个配体含有至少一个反应性官能度；
(b)鉴定连接体或连接体的混合物，其中各个连接体含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团；
(c)通过将至少两个化学计量当量的在(a)中鉴定出的文库的配体与在(b)中鉴定的连接体或连接体混合物在一定条件下结合来制备多体配体化合物文库，其中在此条件下互补官能团发生反应致使在该连接体和至少两个所述配体之间形成共价键。
40．按照权利要求38或39所述的文库，其中所用的一个或多个连接体选自柔性连接体、刚性连接体、疏水性连接体、亲水性连接体、不同几何的连接体、酸性连接体、碱性连接体、不同极性的连接体和两亲性连接体。
41．按照权利要求40所述的文库，其中所述连接体包括不同链长和/或具有不同互补反应性基团的连接体。
42．按照权利要求41所述的文库，其中选择所述连接体使其具有在约2至100范围内的不同连接体长度。
43．按照权利要求38或39所述的文库，其中选择配体或配体的混合物使其在该配体的不同位点上具有反应性官能度。
44．按照权利要求43所述的文库，其中所述反应性官能度选自羧酸、羧酸卤化物、羧酸酯、胺类、卤化物、拟卤化物、异氰酸酯、乙烯基不饱和、酮类、醛类、硫醇类、醇类、酐类，硼酸酯，和它们的前体，其中配体上的反应性官能度被选择为与至少一个位于连接体上的反应性基团互补，由此可以在连接体和配体之间形成共价键。
45．按照权利要求38或39所述的文库，其中多体配体化合物文库包括同聚配体化合物。
46．按照权利要求38或39所述的文库，其中所述多体配体化合物文库包括异聚配体化合物。
47．一种用于鉴定对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多体配体化合物的迭代方法：
(a)制备第一集合或迭代的多体化合物，它是通过将至少两个化学计量当量的以受体为靶向的配体或配体混合物与连接体或连接体混合物相接触，其中所述配体或配体的混合物含有至少一个反应性官能度，并且所述连接体或连接体的混合物含有至少两个对配体的至少一个反应性官能团具有互补反应性的官能团，其中所述接触是在其中互补官能团相互反应以便在所述连接体和至少两个所述配体之间形成共价键的条件下进行；
(b)分析上述第一集合或迭代的多体化合物以评定该多体化合物是否对β2肾上腺素能受体具有多结合性质；
(c)重复上述过程(a)和(b)直至测定出至少一个多体化合物对β2肾上腺素能受体具有多结合性质；
(d)评估何种分子强制因素向在上述(a)-(c)所述第一迭代中发现的一种或多种多体化合物赋予对β2肾上腺素能受体的多结合性质；
(e)制备第二集合或迭代的多体化合物，这基于对特定分子强制因素进行加工，所述特定分子强制因素向在所述第一迭代中发现的一种或多种多体化合物赋予多结合性质；
(f)评估何种分子强制因素向在上述(e)所述的第二集合或迭代中发现的一种或多种多体化合物赋予增强的多结合性质；
(g)任选地重复步骤(e)和(f)以便进一步加工该分子强制因素。
48．按照权利要求47所述的方法，其中将步骤(e)和(f)重复2-50次。
49．按照权利要求48所述的方法，其中将步骤(e)和(f)重复5-50次。
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