CN1402702A - β2肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

β2肾上腺素能受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1402702A
CN1402702A CN00816436A CN00816436A CN1402702A CN 1402702 A CN1402702 A CN 1402702A CN 00816436 A CN00816436 A CN 00816436A CN 00816436 A CN00816436 A CN 00816436A CN 1402702 A CN1402702 A CN 1402702A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
amino
compound
alkyl
linking group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00816436A
Other languages
English (en)
Inventor
E·J·摩兰
J·H·格里芬
崔锡基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Innoviva Inc
Original Assignee
SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/637,899 external-priority patent/US6576793B1/en
Application filed by SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc filed Critical SHIWAN PHARMACEUTICALS Inc
Publication of CN1402702A publication Critical patent/CN1402702A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)

Abstract

公开了多结合性化合物，它们是β2肾上腺素能受体激动剂，可用于治疗和预防呼吸疾病，例如哮喘、支气管炎。它们还可用于治疗神经系统损伤和早产。

Description

β2肾上腺素能受体激动剂
发明背景
发明领域
本发明涉及新颖的多结合性化合物(活性剂)，它们是β2肾上腺素能受体激动剂、部分激动剂，和包含这类化合物的药物组合物。因此，本发明的多结合性化合物和药物组合物可用于治疗和预防呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和慢性支气管炎。它们还可用于治疗神经系统损伤和早产。
参考文献
本申请引用下列出版物，以上标数字表示：1Hardman，J.G.等，“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”(治疗剂的药理学基础)，McGraw-Hill，New York，(1996).2Strosberg，A.D.，“Structure，Function and Regulation ofAdrenergic Receptors”(肾上腺素能受体的结构、功能与调节)Protein Sci.(蛋白质科学)2，1198-1209(1993).3Beck-Sickinger，A.G.，“Structure Characterization andBinding Sites of G-Protein-coupled Receptors”(G-蛋白偶联受体的结构特征鉴别与结合部位)DDT，1，502-513，(1996).4Hein，L.& Kobilka，B.K.“Adrenergic Receptor SignalTransduction and Regulation”(肾上腺素能受体信号转导与调节)Neuropharmacol.(神经药理学)，34，357-366，(1995).5Strosberg，A.D.& Pietri-Rouxel，F.“Function andRegulation of β3-Adrenoceptor”(β3-肾上腺素受体的功能与调节)TiPS，17，373-381，(1996).6Barnes，P.J.“Current Therapies for Asthma”(哮喘流行疗法)CHEST，111：17S-26S，(1997).7Jack，D.A.“A way of Looking at Agonism and Antagonism：Lessons from Salbutamol，Salmeterol and other β-AdrenoceptorAgonists”(考虑激动作用与拮抗作用的方法：沙丁胺醇、沙美特罗和其他β-肾上腺受体激动剂课程)Br.J.Clin.Pharmac.(英国临床药理学杂志)31，501-514，(1991).8Kissei Pharmaceutical Co.Ltd.“2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)propanol derivatives”(2-氨基-1-(4-羟基-2-甲基-苯基)丙醇衍生物)JP-10152460(公开日1998年6月9日).
所有上述出版物都全文引用在此作为参考文献，相当于每份出版物都单独具体地全文引用在此作为参考文献。
本领域现状
受体是具有一个或多个结合结构域的生物结构，它可逆地与一个或多个配体配位化合，这种配合作用具有生物学后果。受体可以完全存在于细胞之外(细胞外受体)、在细胞膜内(但是呈递受体的区段给细胞外环境和细胞溶质)或者完全在细胞内(细胞内受体)。它们还可以独立于细胞发挥功能(例如凝块生成)。细胞膜内的受体允许细胞传达其边界之外的空间(也就是发信号)以及发挥转运分子和离子进出细胞的功能。
配体是特异性受体或受体家族的结合配偶体。配体可以是受体的内源性配体，或者可以是受体的合成配体，例如药物、候选药物或药理学工具。
七种跨膜蛋白(7-TM)总家族也称G-蛋白偶联受体(GPCR)，代表了一类最显著的膜结合受体，它们传达发生在细胞边界之外的变化到其内部，在适当时触发细胞应答。G-蛋白在被活化时，积极地和消极地影响广泛的下游效应器系统(例如离子通道、蛋白激酶级联、转录、粘连蛋白的移行等)。
肾上腺素能受体(AR)是G-蛋白偶联受体的成员，它们由三种受体亚型组成：β1(A，B，D)、β2(A，B，C)和β(1，2，3)1-5。这些受体在各种系统组织和哺乳动物器官内被表达，α与β受体的比例因组织而异。例如，支气管平滑肌组织主要表达β2-AR，而皮肤血管组织仅含有β-AR亚型。
已经确定的是，β2-AR亚型与呼吸疾病有关，例如哮喘6、慢性支气管炎、神经系统损伤和早产8。目前，大量具有β2-AR激动剂活性的药物、例如沙丁胺醇、福莫特罗、isoprenolol或沙美特罗用于治疗哮喘。不过，这些药物的实用性有限，因为它们要么是非选择性的，从而导致不良的副作用，例如肌肉震颤、心动过速、心悸和坐立不安6，要么作用持续时间短和/或起效缓慢7。因此，需要起效迅速和功效更强和/或作用持续时间更长的β2-选择性AR激动剂。
本发明的多结合性化合物满足了这种需求。
发明概述
本发明涉及新颖的多结合性化合物(药物)，它们是β2肾上腺素能受体激动剂或部分激动剂，因此可用于治疗和预防呼吸疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和慢性支气管炎。它们还可用于治疗神经系统损伤和早产。
因此，本发明在其组成方面之一提供式(I)的多结合性化合物：
                      (L)p(X)q
                         (I)其中：
p是从2至10的整数；
q是从1至20的整数；
X是连接基团；
L是配体，其中：
配体之一L是式(a)化合物：
Figure A0081643600061
其中：
Ar1和Ar2独立地选自由芳基、杂芳基、环烷基、取代的环烷基、和杂环基组成的组，其中每个所述Ar1和Ar2取代基可选地连接该配体与连接基团；
R1选自由氢、烷基、和取代的烷基组成的组，或者R1是连接该配体与连接基团的共价键；
R2选自由氢、烷基、芳烷基、酰基、取代的烷基、环烷基、和取代的环烷基组成的组，或者R2是连接该配体与连接基团的共价键；
W是连接-NR2-基团与Ar2的共价键、亚烷基或取代的亚烷基，其中所述亚烷基或取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被取代基取代，取代基选自由-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基、或连接该配体与连接基团的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是从0至2的整数)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-组成的组，进而其中所述亚烷基或取代的亚烷基可选地连接该配体与连接基团，其条件是Ar1、Ar2、R1、R2、或W至少有一个连接该配体与连接基团；
其他配体彼此独立地是式(b)化合物：
                         -Q-Ar3
                           (b)其中：
Ar3选自由芳基、杂芳基、环烷基、取代的环烷基、和杂环基组成的组；
Q连接另一个配体与该连接基团，选自由共价键、亚烷基、和取代的亚烷基组成的组，其中所述亚烷基和取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被取代基取代，取代基选自由-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基、或连接该配体与连接基团的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是从0至2的整数)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-组成的组；其单独的异构体、异构体的混合物和药学上可接受的盐，其条件是：(i)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：其中Ar1和Ar3是芳基，则W和X都不是亚烷基，若W是亚烷基-O-，则X不是-O-亚烷基；(ii)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接基团X不通过氧原子与Ar2基连接；(iii)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：
Figure A0081643600083
其中Ar1和Ar3是芳基，R2是氢或苄基，W是亚烷基，Ar2是芳基或环烷基，Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-；(iv)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：
Figure A0081643600084
其中Ar1是4-苄氧基-3-甲酰基氨基，R2是芳烷基，W是-CH(CH3)CH2-，Ar2和Ar3是苯基，Q是共价键，则连接基团X不通过氧原子与Ar2基连接。
更优选地，式(I)的多结合性化合物中的每个连接基团X独立地具有下式：
                    -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是从0至20的整数；
Xa在每次独立出现时选自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共价键组成的组，其中R是如下所定义的；
Z在每次独立出现时选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基、取代的亚炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、或共价键组成的组；
Ya在每次独立出现时选自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共价键组成的组；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次独立出现时选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，Xa是如上所定义的。
优选地，在本发明的多结合性化合物中q小于p。
本发明在其另一个组成方面提供药物组合物，包含药学上可接受的载体和有效量的式(I)的多结合性化合物：
                     (L)p(X)q
                         (I)其中：
p是从2至10的整数；
q是从1至20的整数；
X是连接基团；
L是配体，其中：
配体之一L是式(a)化合物：
Figure A0081643600091
其中：
Ar1和Ar2独立地选自由芳基、杂芳基、环烷基、取代的环烷基、和杂环基组成的组，其中每个所述Ar1和Ar2取代基可选地连接该配体与连接基团；
R1选自由氢、烷基、和取代的烷基组成的组，或者R1是连接该配体与连接基团的共价键；
R2选自由氢、烷基、芳烷基、酰基、取代的烷基、环烷基、和取代的环烷基组成的组，或者R2是连接该配体与连接基团的共价键；
W是连接-NR2-基团与Ar2的共价键、亚烷基或取代的亚烷基，其中所述亚烷基或取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被取代基取代，取代基选自由-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基、或连接该配体与连接基团的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是从0至2的整数)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-组成的组，进而其中所述亚烷基或取代的亚烷基可选地连接该配体与连接基团，其条件是Ar1、Ar2、R1、R2、或W至少有一个连接该配体与连接基团；
其他配体彼此独立地是式(b)化合物：
                         -Q-Ar3
                          (b)其中：
Ar3选自由芳基、杂芳基、环烷基、取代的环烷基、和杂环基组成的组；
Q连接另一个配体与该连接基团，选自由共价键、亚烷基、和取代的亚烷基组成的组，其中所述亚烷基和取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被取代基取代，取代基选自由-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基、或连接该配体与连接基团的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是从0至2的整数)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-组成的组；其单独的异构体、异构体的混合物和药学上可接受的盐，其条件是：(i)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：
Figure A0081643600111
其中Ar1和Ar3是芳基，则W和X都不是亚烷基，若W是亚烷基-O-，则X不是-O-亚烷基；(ii)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：
Figure A0081643600112
其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接基团X不通过氧原子与Ar2基连接；(iii)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：其中Ar1和Ar3是芳基，R2是氢或苄基，W是亚烷基，Ar2是芳基或环烷基，Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-；(iv)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：
Figure A0081643600114
其中Ar1是4-苄氧基-3-甲酰基氨基，R2是芳烷基，W是-CH(CH3)CH2-，Ar2和Ar3是苯基，Q是共价键，则连接基团X不通过氧原子与Ar2基连接。
更优选地，式(I)的多结合性化合物中的每个连接基团X独立地具有下式：
                     -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中m是从0至20的整数；
Xa在每次独立出现时选自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共价键组成的组，其中R是如下所定义的；
Z在每次独立出现时选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基、取代的亚炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、或共价键组成的组；
Ya在每次独立出现时选自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共价键组成的组；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次独立出现时选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，Xa是如上所定义的。
本发明在另一方面提供治疗哺乳动物由β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法，所述方法包含对所述哺乳动物给以治疗学上有效量的药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和式(I)的多结合性化合物：
               (L)p(X)q
                   (I)其中：
p是从2至10的整数；
q是从1至20的整数；
X是连接基团；
L是配体，其中：
配体之一L是式(a)化合物：
Figure A0081643600121
其中：
Ar1和Ar2独立地选自由芳基、杂芳基、环烷基、取代的环烷基、和杂环基组成的组，其中每个所述Ar1和Ar2取代基可选地连接该配体与连接基团；
R1选自由氢、烷基、和取代的烷基组成的组，或者R1是连接该配体与连接基团的共价键；
R2选自由氢、烷基、芳烷基、酰基、取代的烷基、环烷基、和取代的环烷基组成的组，或者R2是连接该配体与连接基团的共价键；
W是连接-NR2-基团与Ar2的共价键、亚烷基或取代的亚烷基，其中所述亚烷基或取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被取代基取代，取代基选自由-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基、或连接该配体与连接基团的共价键)、-O-、-S(O)n(其中n是从0至2的整数)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P((O)O-组成的组，进而其中所述亚烷基或取代的亚烷基可选地连接该配体与连接基团，其条件是Ar1、Ar2、R1、R2、或W至少有一个连接该配体与连接基团；
其他配体彼此独立地是式(b)化合物：
                         -Q-Ar3
                           (b)其中：
Ar3选自由芳基、杂芳基、环烷基、取代的环烷基、和杂环基组成的组；
Q连接另一个配体与该连接基团，选自由共价键、亚烷基、和取代的亚烷基组成的组，其中所述亚烷基和取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被取代基取代，取代基选自由-NRa-(其中Ra是氢、烷基、酰基、或连接该配体与连接基团的共价键)、-O-、-S (O)n(其中n是从0至2的整数)、-CO-、-PRb-(其中Rb是烷基)、-P(O)2-、和-O-P(O)O-组成的组；其单独的异构体、异构体的混合物和药学上可接受的盐，其条件是：(i)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：其中Ar1和Ar3是芳基，则W和X都不是亚烷基，若W是亚烷基-O-，则X不是-O-亚烷基；(ii)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：其中Ar1是4-羟基-2-甲基苯基，Ar2是芳基，Ar3是芳基或杂环基，W是亚乙基，Q是共价键，R1是烷基，则连接基团X不通过氧原子与Ar2基连接；(iii)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：其中Ar1和Ar3是芳基，R2是氢或苄基，W是亚烷基，Ar2是芳基或环烷基，Q是共价键，则X不是-亚烷基-O-；(iv)若式(I)的多结合性化合物是下式化合物：
Figure A0081643600144
其中Ar1是4-苄氧基-3-甲酰基氨基，R2是芳烷基，W是-CH(CH3)CH2-，Ar2和Ar3是苯基，Q是共价键，则连接基团X不通过氧原子与Ar2基连接。
更优选地，式(I)的多结合性化合物中的每个连接基团X独立地具有下式：
                    -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是从0至20的整数；
Xa在每次独立出现时选自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共价键组成的组，其中R是如下所定义的；
Z在每次独立出现时选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基、取代的亚炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、或共价键组成的组；
Ya在每次独立出现时选自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共价键组成的组；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次独立出现时选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组，Xa是如上所定义的。
优选地，p小于q。
本发明在另一方面涉及用于生成不同多聚化合物的大型文库的通用合成方法，这些多聚化合物是对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的候选者。由本发明所提供的不同多聚化合物文库是这样合成的，将一个或多个连接基团与一个配体或多个配体结合，以提供多聚化合物文库，其中的连接基团和配体各自具有允许共价连接的互补性官能团。优选地选择这样的连接基团文库，它们具有不同的性质，例如化合价、连接基团长度、连接基团几何学与刚性、亲水性或疏水性、两亲性、酸度、碱度和极化强度。优选地选择这样的配体文库，它们在相同配体上具有不同连接点、在另一相同配体的相同部位上具有不同官能团等。
本发明还涉及不同多聚化合物的文库，这些多聚化合物是对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的候选者。这些文库是经由上述方法制备的，允许迅速和高效地评价什么样的分子限制赋予定向受体的一个配体或一类配体以多结合性质。
因此，本发明在其方法方面之一涉及鉴别对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多聚配体化合物的方法，该方法包含：
(a)鉴别一个配体或配体混合物，其中每个配体含有至少一个反应性官能团；
(b)鉴别连接基团文库，其中在所述文库中的每个连接基团包含至少两个官能团，其反应性与配体的至少一个反应性官能团互补；
(c)制备多聚配体化合物文库：将在(a)中所鉴别的至少两个化学计算当量的配体或配体混合物与在(b)中所鉴别的连接基团文库在这样的条件下结合，其中互补性官能团反应，在所述连接基团与至少两个所述配体之间生成共价键；和
(d)测定在上述(c)中生成的多聚配体化合物，以鉴别对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多聚配体化合物。
本发明在其另一方法方面涉及鉴别对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多聚配体化合物的方法，该方法包含：
(a)鉴别配体文库，其中每个配体含有至少一个反应性官能团；
(b)鉴别一个连接基团或连接基团文库，其中每个连接基团包含至少两个官能团，其反应性与配体的至少一个反应性官能团互补；
(c)制备多聚配体化合物文库：将在(a)中所鉴别的至少两个化学计算当量的配体文库与在(b)中所鉴别的连接基团或连接基团混合物在这样的条件下结合，其中互补性官能团反应，在所述连接基团与至少两个所述配体之间生成共价键；和
(d)测定在上述(c)中生成的多聚配体化合物，以鉴别对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多聚配体化合物。
多聚配体化合物文库的制备是这样实现的，将在(a)中所鉴别的两个或多个化学计算当量的配体与在(b)中所鉴别的连接基团先后或同时结合。当采用不同配体的混合物时，先后加入是优选的，以确保所制备的是杂二聚或多聚化合物。当至少一部分所制备的多聚化合物是均多聚化合物时，进行配体的同时加入。
(d)中所述测定方案可以针对在上述(c)中所生成的多聚配体化合物文库而进行，或者优选地，通过制备型液相色谱-质谱(LCMS)分离每个文库成员。
本发明在其组合物方面之一涉及多聚配体化合物文库，这些化合物可以对β2肾上腺素能受体具有多结合性质，该文库是通过下述方法制备的：
(a)鉴别一个配体或配体混合物，其中每个配体含有至少一个反应性官能团；
(b)鉴别连接基团文库，其中在所述文库中的每个连接基团包含至少两个官能团，其反应性与配体的至少一个反应性官能团互补；和
(c)制备多聚配体化合物文库：将在(a)中所鉴别的至少两个化学计算当量的配体或配体混合物与在(b)中所鉴别的连接基团文库在这样的条件下结合，其中互补性官能团反应，在所述连接基团与至少两个所述配体之间生成共价键。
本发明在其另一组合物方面涉及多聚配体化合物文库，这些化合物可以对β2肾上腺素能受体具有多价结合性质，该文库是通过下述方法制备的：
(a)鉴别配体文库，其中每个配体含有至少一个反应性官能团；
(b)鉴别一个连接基团或连接基团文库，其中每个连接基团包含至少两个官能团，其反应性与配体的至少一个反应性官能团互补；和
(c)制备多聚配体化合物文库：将在(a)中所鉴别的至少两个化学计算当量的配体文库与在(b)中所鉴别的连接基团或连接基团混合物在这样的条件下结合，其中互补性官能团反应，在所述连接基团与至少两个所述配体之间生成共价键。
在优选的实施方式中，在本发明方法或文库方面所采用的连接基团文库选自包含下述的组：柔性连接基团、刚性连接基团、疏水性连接基团、亲水性连接基团、不同几何学的连接基团、酸性连接基团、碱性连接基团、不同极化强度的连接基团和两亲性连接基团。例如，在一种实施方式中，连接基团文库中的每个连接基团可以包含不同链长和/或具有不同互补性反应性基团的连接基团。这类连接基团长度可以优选地从约2至100埃。
在另一种优选的实施方式中，选择这样的配体或配体混合物，它们在所述配体的不同部位上具有反应性官能团，目的是在所述多聚配体化合物上提供一定范围的所述配体取向。这类反应性官能团例如包括羧酸、羧酸卤化物、羧基酯、胺、卤化物、异氰酸酯、乙烯基不饱和度、酮、醛、硫醇、醇、酸酐和它们的前体。当然，可以理解的是在配体上选择与连接基团上至少一个反应性基团互补的反应性官能团，以便能够在连接基团与配体之间生成共价键。
在其他实施方式中，多聚配体化合物是均聚的(也就是说，每个配体是相同的，不过它可以连接在不同的点)或杂二聚的(也就是说，至少一个配体不同于其他配体)。
除了这里所述的组合方法以外，本发明提供合理评价什么样的分子限制赋予定向受体的一类多聚化合物或配体以多结合性质的内在反应方法。具体而言，该方法方面涉及鉴别对β2肾上腺素能受体具有多结合性质的多聚配体化合物的方法，该方法包含：
(a)制备第一批或循环的多聚化合物：使至少两个化学计算当量的定向受体的配体或配体混合物与连接基团或连接基团混合物接触，其中所述配体或配体混合物包含至少一个反应性官能团，所述连接基团或连接基团混合物包含至少两个官能团，其反应性与配体的至少一个反应性官能团互补，其中所述接触是在这样的条件下进行的，其中互补性官能团反应，在所述连接基团与至少两个配体之间生成共价键；
(b)测定所述第一批或循环的多聚化合物，以评估任意所述多聚化合物是否具有对β2肾上腺素能受体的多结合性质；
(c)重复上述(a)和(b)的过程，直至发现至少一种多聚化合物具有对β2肾上腺素能受体的多结合性质；
(d)评价什么样的分子限制赋予在上述(a)-(c)所述第一循环中发现的一种或多种多聚化合物以对β2肾上腺素能受体的多结合性质；
(e)创建第二批或循环多聚化合物，它们详细说明赋予在所述第一循环中发现的一种或多种多聚化合物以多结合性质的特定分子限制；
(f)评价什么样的分子限制赋予在上述(e)中所述第二批或循环中发现的一种或多种多聚化合物以增强的多结合性质；
(g)可选地重复步骤(e)和(f)，以进一步详细说明所述分子限制。
优选地，步骤(e)和(f)重复至少两次，更优选为2-50次，进而更优选为3至50次，进一步更优选为5-50次。
附图的简要说明
图1阐述多结合性化合物的实例，它包含2个以不同形式与连接基团连接的配体。
图2阐述多结合性化合物的实例，它包含3个以不同形式与连接基团连接的配体。
图3阐述多结合性化合物的实例，它包含4个以不同形式与连接基团连接的配体。
图4阐述多结合性化合物的实例，它包含＞4个以不同形式与连接基团连接的配体。
图5-15阐述式(I)化合物的合成。
发明的详细说明
定义
本发明涉及多结合性化合物，它们是β2肾上腺素能受体激动剂，还涉及含有这类化合物的药物组合物和治疗哺乳动物β2肾上腺素能受体介导疾病的方法。在讨论这些化合物、组合物或方法时，下列术语具有下列含义，另有指定除外。任意未经定义的术语具有本领域公认的含义。
术语“烷基”指支链或直链饱和烃链的一价原子团，优选地具有1至40个碳原子，更优选为1至10个碳原子，进而更优选为1至6个碳原子。该术语例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
术语“取代的烷基”指如上所定义的烷基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。该术语例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、2-磺酰氨基乙基、2-羧基乙基等。
术语“亚烷基”指支链或直链饱和烃链的二价原子团，优选地具有1至40个碳原子，更优选为1至10个碳原子，进而更优选为1至6个碳原子。该术语例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
术语“取代的亚烷基”指如上所定义的亚烷基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。另外，这类取代的亚烷基包括其中在亚烷基上的2个取代基与亚烷基稠合构成一个或多个环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的那些。优选地，这类稠合的基团含有1至3个稠合的环结构。
术语“烷芳基”或“芳烷基”指-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中亚烷基、取代的亚烷基和芳基是如本文所定义的。这类烷芳基例如苄基、苯乙基等。
术语“杂芳烷基”指-亚烷基-杂芳基和-取代的亚烷基-杂芳基，其中亚烷基、取代的亚烷基和杂芳基是如本文所定义的。这类杂芳烷基例如吡啶-3-基甲基、吡啶-3-基甲氧基等。
术语“烃氧基”指烷基-O-、烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、和炔基-O-，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、和炔基是如本文所定义的。优选的烃氧基是烷基-O-，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
术语“取代的烃氧基”指取代的烷基-O-、取代的烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-、和取代的炔基-O-，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的烯基是如本文所定义的。
术语“烯基”指支链或直链不饱和烃的一价原子团，优选地具有2至40个碳原子，更优选为2至10个碳原子，进而更优选为2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选为1-6个乙烯基不饱和部位。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
术语“取代的烯基”指如上所定义的烯基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚烯基”指支链或直链不饱和烃的二价原子团，优选地具有2至40个碳原子，更优选为2至10个碳原子，进而更优选为2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选为1-6个乙烯基不饱和部位。该术语例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
术语“取代的亚烯基”指如上所定义的亚烯基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。另外，这类取代的亚烯基包括其中在亚烯基上的2个取代基与亚烯基稠合构成一个或多个环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环基或杂芳基的那些。优选地，这类稠合的基团含有1至3个稠合的环结构。
术语“炔基”指不饱和烃的一价原子团，优选地具有2至40个碳原子，更优选为2至20个碳原子，进而更优选为2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选为1-6个乙炔(叁键)不饱和位点。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“取代的炔基”指如上所定义的炔基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“亚炔基”指支链或直链不饱和烃的二价原子团，优选地具有2至40个碳原子，更优选为2至10个碳原子，进而更优选为2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选为1-6个乙炔(叁键)不饱和部位。优选的亚炔基包括亚乙炔基(-CH≡CH-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)等。
术语“取代的亚炔基”指如上所定义的亚炔基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语酰基指基团HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“酰基氨基”或“氨基羰基”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者其中两个R连接构成杂环基(例如吗啉代基)，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“磺酰基氨基”指基团-NRSO2Ra，其中R是氢、烷基、取代的烷基、芳烷基、或杂芳烷基，Ra是烷基、取代的烷基、氨基、或取代的氨基，其中烷基、取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基和取代的氨基是如本文所定义的。
术语“氨基酰基”指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、氨基、取代的氨基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“氨基酰氧基”或“烃氧羰基氨基”指基团-NRC(O)OR，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如本文所定义的。
术语“酰氧基”指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、和杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基是如本文所定义的。
术语“芳基”指6至20个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单一的环(例如苯基)或多个融合(稠合)的环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。除非关于芳基取代基的定义另有约定，这类芳基可以可选地被1至5个取代基、优选为1至3个取代基取代，取代基选自下组：酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烃氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烃氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。优选的芳基取代基包括烷基、烃氧基、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、和硫代烷氧基。
术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基是如上所定义的，包括可选被取代的芳基，也是如上所定义的。
术语“亚芳基”指从如上所定义的芳基(包括取代的芳基)衍生的二价原子团，例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R独立地选自下组：氢、烷基、取代的烷基、酰基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其条件是两个R不都是氢。
术语“羧基烃基”或“烃氧羰基”指基团“-C(O)O-烷基”、“-C(O)O-取代的烷基”、“-C(O)O-环烷基”、“-C(O)O-取代的环烷基”、“-C(O)O-烯基”、“-C(O)O-取代的烯基”、“-C(O)O-炔基”和“-C(O)O-取代的炔基”，其中烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基是如本文所定义的。
术语“环烷基”指3至20个碳原子的环状烷基，具有单一的环或多个稠合的环，所述环烷基可以可选地与芳基或杂芳基稠合。这类环烷基例如包括单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基等。
术语“取代的环烷基”指如上所定义的环烷基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烷基、烯基、取代的烯基、烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“环烯基”指4至20个碳原子的环状烯基，具有单一的环和至少一个内不饱和点。适合的环烯基实例例如包括环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
术语“取代的环烯基”指如上所定义的环烯基，具有1至5个取代基，优选为1至3个取代基，取代基选自下组：烷基、烯基、取代的烯基、烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。
术语“卤”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”指1至15个碳原子的芳族基团，在至少一个环(如果有不止一个环)内具有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。杂芳基环可以可选地与环烷基或杂环基环稠合。除非关于杂芳基取代基的定义另有约定，这类杂芳基可以可选地被1至5个取代基、优选为1至3个取代基取代，取代基选自下组：酰氧基、羟基、巯基、酰基、烷基、烃氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烃氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、磺酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰基氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和三卤甲基。优选的杂芳基取代基包括烷基、烃氧基、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、和硫代烷氧基。这类杂芳基可以具有单一的环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
术语“杂芳氧基”指杂芳基-O-基团。
术语“亚杂芳基”指从如上所定义的杂芳基(包括取代的杂芳基)衍生的二价原子团，例如2，6-亚吡啶基、2，4-亚吡啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基等。
术语“亚环烷基”指从如上所定义的环烷基衍生的二价原子团，例如1，6-亚环己基、1，3-亚环戊基等。
术语“取代的亚环烷基”指从如上所定义的取代的环烷基衍生的二价原子团。
术语“亚环烯基”指从如上所定义的环烯基衍生的二价原子团。
术语“取代的亚环烯基”指从如上所定义的取代的环烯基衍生的二价原子团。
术语“杂环”或“杂环基”指1至40个碳原子的一价饱和或不饱和基团，具有单一的环或多个稠合的环，在环内具有1至10个、优选为1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子，进一步地其中一个、两个或三个环碳原子可以可选地被羰基(即酮基)代替。除非关于杂环基取代基的定义另有约定，这类杂环基可以可选地被1至5个取代基、优选为1至3个取代基取代，取代基选自下组：烃氧基、取代的烃氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烃氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-杂芳基。这类杂环基可以具有单一的环或多个稠合的环。优选的杂环基包括吗啉代基、哌啶基等。
杂芳基和杂环的实例包括但不限于吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉、四氢呋喃基、四氢噻唑等，以及含有N-烃氧基-氮的杂环。
术语“杂环氧基”指杂环基-O-基团。
术语“硫代杂环氧基”指杂环基-S-基团。
术语“亚杂环基”指从如上所定义的杂环生成的二价原子团，例如2，6-吗啉代基、2，5-吗啉代基等。
术语“氧基酰基氨基”或“氨基碳酰氧基”指-OC(O)NRR基团，其中每个R独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基是如上所定义的。
术语“螺接环烷基”指经由两个环共用的一个碳原子与另一个环连接的环烷基。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“硫代烷氧基”或“烷硫基”指-S-烷基。
术语“取代的硫代烷氧基”指-S-取代的烷基。
术语“硫代芳氧基”指芳基-S-基团，其中芳基是如上所定义的，可选地也包括如上所定义的取代的芳基。
术语“硫代杂芳氧基”指杂芳基-S-基团，其中杂芳基是如上所定义的，可选地也包括如上所定义的取代的杂芳基。
关于任意上述可以含有一个或多个取代基的基团，当然可以理解的是这类基团不含有任意空间不合理和/或合成不可行的取代或取代模式。另外，本发明化合物包括由这些化合物的取代而产生的所有立体化学异构体。
术语“药学上可接受的盐”指这样的盐，它们保留本发明多结合性化合物的生物有效性和性质，并且不是生物学上所不可取的。在很多情况下，由于氨基和/或羧基或与之相似的基团的存在，本发明的多结合性化合物能够生成酸和/或碱盐。
药学上可接受的碱加成盐可以从无机和有机碱制备。从无机碱衍生的盐例如包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲与叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二-与三-胺，其中胺上至少两个取代基是不同的，选自由烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等组成的组。也包括这样的胺，其中两个或三个取代基与氨基氮一起构成杂环基或杂芳基。适合的胺实例例如包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。也可以理解的是，其他羧酸衍生物可用于实施本发明，例如羧酸酰胺，包括甲酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺等。
药学上可接受的酸加成盐可以从无机和有机酸制备。从无机酸衍生的盐包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、萘甲酸、2-羟基萘甲酸等的盐。
术语“药学上可接受的阳离子”指药学上可接受的盐的阳离子。
术语“文库”指至少3种、优选为102至109种、更优选为102至104种多聚化合物。优选地，这些化合物被制成在单一溶液或反应混合物中的化合物多重态，以便轻易地合成之。在一种实施方式中，多聚化合物文库可以直接测定其多结合性。在另一种实施方式中，首先分离多聚化合物文库的每个成员，再可选地鉴定特征。然后测定该成员的多结合性。
术语“一批”指先后或同时(例如组合)制备的一组多聚化合物。一批包含至少2个成员，优选为2至109个成员，进而更优选为10至104个成员。
术语“多聚化合物”指包含2至10个通过至少一个连接基团共价连接的配体的化合物，这些化合物可以具有或者没有多结合性(如本文所定义)。
术语“拟卤化物”指在置换反应中反应的方式与卤素相似的官能团。这类官能团例如包括甲磺酰基、甲苯磺酰基、叠氮基和氰基。
术语“保护基团”指任意这样的基团，当与化合物(包括其中间体)的一个或多个羟基、巯基、氨基或羧基键合时，防止这些基团发生反应，并且可以被常规的化学或酶学步骤除去，以重新生成羟基、巯基、氨基或羧基(参见T.W.Greene和P.G.H.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)第2版)。所采用的特定的可除去的保护基团不是关键，优选的可除去的羟基保护基团包括常规的取代基，例如烯丙基、苄基、乙酰基、氯乙酰基、硫代苄基、亚苄基、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基和任意其他这样的基团，能够通过化学方法被引入到羟基官能团，随后在与产物性质相容的温和条件下通过化学或酶学方法被选择性除去。优选的可除去的巯基保护基团包括二硫基、酰基、苄基等。
优选的可除去的氨基保护基团包括常规的取代基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)、苄氧羰基(CBZ)、芴基甲氧羰基(FMOC)、烯丙氧羰基(ALOC)等，它们能够通过与产物性质相容的条件被除去。
优选的羧基保护基团包括酯，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基酯，它们能够通过与产物性质相容的温和条件被除去。
术语“可选”或“可选地”表示随后描述的事件、环境或取代基可以发生或不发生，包括其中所述事件或环境发生的情形和不发生的情形。
本文所用的术语“配体”表示这样一种化合物，它是β2肾上腺素能受体的结合配偶体，因互补性而与之结合。优选的配体是β2肾上腺素能受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。被受体识别的配体的特异性区域被称为“配体结构域”。配体可能独自与受体结合，或者可能需要一种或多种非配体组分的存在用于结合(例如配体与各种配体结合部位的结合需要Ca+2、Mg+2或水分子)。可用于本发明的配体实例如本文所述。本领域技术人员将领会到，并非特异性分子识别和结合活性所必需的配体结构部分可以有本质上的改变，可以被无关结构(例如如下所定义的辅助基团)代替或取代，在有些情况下还可以完全省略，而不影响结合的相互作用。对配体的主要要求是它具有如上所定义的配体结构域。可以理解的是术语配体并不打算限于已知可用于与β2肾上腺素能受体结合的化合物(例如已知药物)。本领域技术人员将理解到，术语配体同样可适用于通常与β2肾上腺素能受体结合性质无关的分子。另外应当注意，作为单体表现边缘活性或者缺乏有用活性的配体可能作为多价化合物是非常有活性的，这是由多价性所赋予的。
本文所用的术语“配体”打算包括配体的外消旋形式以及单独的对映体和非对映体及其非外消旋的混合物。
术语“多结合性化合物或活性剂”指这样一种化合物，它是如下所定义的多价的，具有2-10个与一个或多个连接基团共价键合的配体。在所有情况下，多结合性化合物中的每个配体和连接基团是独立地加以选择的，以便多结合性化合物包括对称的化合物(也就是说，其中每个配体以及每个连接基团是相同的)和不对称的化合物(也就是说，其中至少一个配体不同于其他配体和/或至少一个连接基团不同于其他连接基团)。多结合性化合物提供比用于结合的等量未连接配体集合更大的生物和/或治疗效果。也就是说，与多结合性化合物连接的配体的生物和/或治疗效果大于用于与配体结合部位(受体)结合的等量未连接的配体。措辞“生物或治疗效果增加”例如包括亲合性增加、选择性增加、毒性减少、活性或作用的持续时间延长、杀死细胞(例如真菌病原体、癌细胞等)的能力增加、副作用减少、治疗指数增加、生物利用度提高、药动学提高、活性谱提高等。本发明的多结合性化合物将表现至少一种、优选为不止一种上述效果。
本文所用的术语“单价”指在如本文所定义的一个配体与如本文所定义的一个配体结合部位之间的单一结合的相互作用。应当注意，当仅有一个配体与配体结合部位相互作用时，具有一个配体(或多个配体)的多个副本的化合物表现单价性。单价相互作用实例如下所示。
Figure A0081643600321
本文所用的术语“多价”指2至10个所连接的配体(它们可以是相同或不同的)同时与两个或多个相应的受体(配体结合部位) (它们可以是相同或不同的)结合。
例如，通过连接基团连接的两个配体同时与两个配体结合部位结合将被视为二价；如此连接的三个配体将是三价的实例。阐述携带三个配体的多结合性化合物的一价结合与三价结合的实例如下所示：单价相互作用
Figure A0081643600323
三价相互作用
应当认为，不是全部含有与一个或多个连接基团连接的配体的多个副本的化合物都必然地表现多价现象，也就是说，多结合性药物的生物和/或治疗效果大于用于与配体结合部位(受体)结合的未连接配体集合的总和。为了发生多价现象，通过一个或多个连接基团连接的配体必须被连接基团以特异性方式呈递给它们的配体结合部位，目的是引起所需的配体-定向结果，从而产生多结合事件。
此外，本发明的多结合性化合物可以由全部为β2肾上腺素能受体激动剂、部分激动剂的配体组成，或者可以由选自β2肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂的配体组成，其条件是多结合性化合物表现总体的β2肾上腺素能受体激动或部分激动活性。对肾上腺素受体表现部分激动剂活性的多结合性化合物优于表现完全激动作用的化合物。部分激动作用可以导致哺乳动物组织中受体脱敏、受体再循环或受体表达的速率降低。对病理条件或疾病的长期治疗来说，使用这样一种激动剂可以导致治疗有益效果高于充当完全激动剂的化合物。多结合性化合物还可以或者另外充当组织选择性部分激动剂。例如，具有β2肾上腺素受体激动剂活性的多结合性化合物可以在松弛支气管组织平滑肌细胞中表现完全最大反应，但是在心肌组织中对肾上腺素受体激动作用表现部分最大反应。因而，多结合性化合物如果是组织选择性部分激动剂，那么不良副作用的发生率更低，例如阳性变时现象和心输出量增加。
术语“效力”指配体能够达到所需生物或治疗效果的最低浓度。配体的效力通常与其对配体结合部位的亲合性成比例。在有些情况下，效力可以与其亲合性是非线性相关的。在比较两种药物的效力时，例如多结合性药物和其未连接配体集合，在相同的试验条件下测定各自的剂量-反应曲线(例如在体外或体内测定中，在适当的动物模型中，例如人类患者)。说明效力增强的发现是，多结合性药物在比未连接配体集合更低的浓度下产生等价的生物或治疗效果。
术语“选择性”或“特异性”是配体与不同配体结合部位(受体)结合优选的量度。配体关于其靶配体结合部位相对另一种配体结合部位的选择性以各自的Kd值(也就是关于每种配体-受体复合物的离解常数)之比表示，或者在观察到生物效果低于Kd的情况下，以各自的EC50(也就是关于配体与两种不同配体结合部位(受体)相互作用产生50％最大反应的浓度)之比表示。
术语“配体结合部位”表示β肾上腺素能受体上识别配体结构域并且为配体提供结合配偶体的部位。配体结合部位可以由单体或多聚结构所定义。这种相互作用能够产生独特的生物学效果，例如激动作用、拮抗作用和调制作用，或者它可以维持正在进行中的生物学事件等。
应当承认，参与生物多价结合相互作用的受体的配体结合部位受到不同程度的分子间与分子内缔合的限制。例如，配体结合部位可以共价连接为单一结构、非共价缔合为多聚结构、包埋在膜或聚合基质中等等，因此比作为单体存在于溶液中的相同结构具有较少的平动与转动自由。
术语“激动作用”、“部分激动作用”和“拮抗作用”是本领域所熟知的。术语“调制作用”指配体通过与配体结合部位结合而改变激动剂或拮抗剂活性的能力。
术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在所述与之有关的反应条件下是惰性的溶剂，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的指定，用在本文所述反应中的溶剂都是惰性溶剂。
术语“治疗”指哺乳动物病理条件的任意治疗，包括：
(i)预防受治疗者发生病理条件，该受治疗者预先有患病倾向，但尚未被诊断，因此治疗构成对疾病的预防性处理；
(ii)抑制病理条件，也就是阻止它的发展；
(iii)缓解病理条件，也就是导致病理条件的消退；或者
(iv)缓解由该病理条件介导的条件。
术语“受配体治疗调制的病理条件”涵盖本领域公认的一般可用β2肾上腺素能受体治疗的所有疾病状态(即病理条件)，和已经发现可用本发明特异性多结合性化合物治疗的疾病状态。这类疾病状态例如包括哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病等。
术语“治疗学上的有效量”指多结合性化合物在对需要如上所定义的治疗的哺乳动物给药时，足以进行这类治疗的量。治疗学上的有效量将因所治疗的受治疗者与疾病条件、受治疗者的体重与年龄、疾病条件的严重性、给药方式等而异，本领域普通技术人员可以轻易地确定之。
在适当时以符号“X”限定的术语“连接基团”指共价连接2至10个(如上所限定的)配体的一个或多个基团，以提供多价化合物。连接基团尤其是配体-定向的实体，允许其上连接配体的至少两个副本(它们可以是相同或不同的)。另外，连接基团可以是手性或非手性分子。在有些情况下，连接基团可以是连接配体的共价键，以提供多价化合物。另外，在有些情况下，连接基团本身可以是生物学活性的。不过，术语“连接基团”并不延伸涵盖固体惰性载体，例如珠粒、玻璃颗粒、纤维等。但是可以理解的是，如果需要的话，本发明的多结合性化合物可以与固体载体连接。例如，这类与固体载体的连接可以用于分离和纯化过程和类似的应用。
实现多价结合的程度取决于连接配体的一个或多个连接基团呈递这些配体给可用配体结合部位排列的效率。远不止呈递这些配体用于与配体结合部位发生多价相互作用的是，一个或多个连接基团在空间上限制这些相互作用发生在由该连接基团所定义的尺度内。因而，连接基团的结构特征(化合价、几何学、取向、大小、柔韧性、化学组成等)是在决定它们的活性中扮演重要角色的多结合性药物特征。
用于本发明的连接基团是这样选择的，允许配体与β2肾上腺素能受体的配体结合部位的多价结合，无论这类部位是否位于受体结构的内部、既在内部也在外周、还是在其中间位置。
代表性式(I)化合物：
I.代表性式(I)多结合性化合物
其中p是2，q是1，Ar1是4-羟基-3-羟甲基苯基，Ar2是1，4-亚苯基，R1和R2是氢，X、W、Q和Ar3是如下表A所定义的：
Figure A0081643600351
                                           表A
化合物# *C上的立体化学 W  X      -Q-Ar3(**＝立体化学)
1A (RS) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**＝(S)
2A (RS) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**＝(R)
3A (RS) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**＝(RS)
4A (RS) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟甲基)苯基**＝(RS)
5A (RS) -(CH2)6O- 键 -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟乙基)苯基**＝(RS)
6A (RS) -CH2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟甲基)苯基**＝(RS)
7A (R) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**＝(S)
8A (R) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)苯基**＝(R)
9A (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3 键 -O-(CH2)6-O-[4(3-羟丙基)]-苯基
10A (RS) -CH2 *CH(OH)-CH2-O-*＝(RS) 键 -O-(CH2)-**CH(OH)-(CH2)-NH-CH2-**CH(OH)-(4-羟基-3-羟甲基)苯基**＝(RS)
11A (RS) -(CH2)2- 键 -NH-CH2-**CH(OH)-O-萘-1-基**＝(RS)
II.代表性式(I)多结合性化合物
其中p是2，q是1，Ar1是4-羟基-3-羟甲基苯基，Ar2是1，4-亚苯基，R1和R2是氢，X、W、Q和Ar3是如下表B所定义的：
Figure A0081643600361
                                          表B
化合物# *C上的立体化学 W  X  Q -Ar3
1B (RS)   键 -O-(p-C6H4)-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)   键 4-羟基3-羟甲基苯基
2B (RS)   键 -O-   键 4-氨基苯基
3B (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3- -O-(CH2)10-O-(p-C6H4)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)立体化学.   键 4-羟基3-羟甲基苯基
4B (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3- -O-(CH2)6-O-(p-C6H4)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)立体化学.   键 4-羟基3-羟甲基苯基
5B (RS) -(CH2)2- -O-(CH2)4-   键 苯基
III.代表性式(I)多结合性化合物
其中p是2，q是1，Ar1是4-羟基-3-羟甲基苯基，R1和R2是氢，Ar3是(4-羟基-3-羟甲基)苯基，X、W、Q和Ar2是如下表C所定义的：
                                      表C
化合物# *C上的立体化学 W    X     Ar2 Q
1C (RS) 键   键 反式-1，4-环己烷 -NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)
2C (RS) -CH2-   键 1，3-环己烷 -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)
3C (RS) -(CH2)3-   键 1，4-哌嗪 -(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)
4C (RS)   键   键 对-薄荷烷 -NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)
5C (RS)   键   键 1，2-亚苯基 -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)
IV.代表性式(I)多结合性化合物
其中p是2，q是1，Ar1和Ar3是4-羟基-3-羟甲基苯基，R1和R2是氢，Q是一条键，W、Ar2和X如下表D所定义的：
Figure A0081643600381
                             表D
化合物# *C上的立体化学   W Ar2 X
 1D (RS)   键 1，4-环己烷 -(CH2)-(p-C6H10)-NH-CH2-**CH(OH)-**＝(RS)立体化学.
V.代表性式(I)多结合性化合物
其中p是2，q是1，R1和R2是氢，W是-(CH2)2-，Ar2是1，4-亚苯基，-Q-Ar3是[2-羟基-2-苯基]乙氨基，X是一条键，Ar1是如下表E所定义的：
Figure A0081643600391
 表E
化合物# Ar1 *C上的立体化学 **C上的立体化学
1E 苯基 (RS) (RS)
2E 苯基 (R) (S)
3E 苯基 (R) (R)
4E 4-氨基-3，5-二氯苯基 (RS) (RS)
5E 4-氨基-3，5-二氯苯基 (R) (R)
6E 4-氨基-3，5-二氯苯基 (S) (S)
7E 4-氨基-3，5二氯苯基 (R) (S)
8E 4-氨基-3，5-二氯苯基 (S) (R)
9E 3-甲酰基氨基-4-羟基苯基 (RS) (RS)
10E 3-甲酰基氨基-4-羟基苯基 (R) (R)
11E 3-甲酰基氨基-4-羟基苯基 (S) (S)
12E 3-甲酰基氨基-4-羟基苯基 (R) (S)
13E 3-甲酰基氨基-4-羟基苯基 (S) (R)
 VI.各种化合物：
优选的实施方式
尽管发明概述部分已经阐明了最宽的本发明定义，不过某些式(I)化合物是优选的。
(A)优选的一组是式(II)的多结合性化合物：
Figure A0081643600402
其中*C具有RS、R或S立体化学。
在这组(A)中，更优选的一组化合物是：(i)Ar1是芳基，更优选地，Ar1是式(C)的苯基环：
Figure A0081643600403
其中：
R4是氢、烷基、卤素或烃氧基，优选为氢、甲基、氟、氯或甲氧基；
R5是氢、羟基、卤素、氨基或-NHSO2Ra，其中Ra是烷基，优选为氢、羟基、氟、氯、氨基或-NHSO2CH3；
R6是氢、卤素、羟基、烃氧基、取代的烷基、磺酰基氨基、氨基酰基或酰基氨基；优选为氢、氯、氟、羟基、甲氧基、羟甲基、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3、-NHCHO、-CONH2或-NHCONH2；(ii)Ar1是杂芳基，更优选地，Ar1是2，8-二羟基喹啉-5-基或3-溴异噁唑-5-基；或者(iii)Ar1是杂环基，更优选地，Ar1是与芳基环稠合的杂环基，最优选为6-氟苯并二氢吡喃-2-基；
W是连接-NR2-基团与Ar2的键、亚烷基或取代的亚烷基，其中在亚烷基和取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被-O-代替，优选为共价键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-(CH2)6-O-(CH2)3-、-(CH2)6-O-或-CH2CH(OH)CH2-O-；
Ar2是苯基，其中W和X基团连接在该苯基环的1，2-、1，3-和1，4-位；可选择性地被甲基取代的环己基，其中W和X基团连接在该环己基环的1，3-和1，4-位；或哌嗪，其中W和X基团连接在该哌嗪环的1，4-位，优选为1，4-亚苯基。
在上述更优选的组中，进而更优选的两组化合物是：(a)X是-O-、-O-亚烷基、-O-(亚芳基)-NH-(取代的亚烷基)-、-O-(亚烷基)-O-(亚芳基)-(亚烷基)-O-亚烷基-NH-(取代的亚烷基)-、-O-(亚烷基)-O-(亚芳基)-或-(亚烷基)-(亚环烷基)-NH-(取代的亚烷基)-，优选为-O-(CH2)4-；-CH2-(1，4-环己基)-NH-CH2-CH(OH)-；-O-(1，4-亚苯基)-NH-CH2-CH(OH)-；-O-(CH2)10-O-(1，4-亚苯基)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-；-O-(CH2)6-O-(1，4-亚苯基)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)-；或-O-(CH2)6-O-(1，4-亚苯基)-；
Q是共价键；或者(b)X是一条键；
Q是取代的亚烷基，其中在所述取代的亚烷基中的一个或多个碳原子可选地被选自-NRa-(其中Ra是氢、烷基或酰基)和-O-的杂原子代替，优选为-NH-CH2-**CH(OH)-；-NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-；-NH-**CH(CH2OH)-；-CH2-NH-CH2-**CH(OH)-；-C(CH3)2-NH-CH2-**CH(OH)-；-(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-；-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-；-(CH2)2-NH-CH2-**CH(OH)-；-O-(CH2)-**CH(OH)-CH2-NH-CH2-**CH(OH)-；或-NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-；更优选为-NH-CH2-**CH(OH)-；-NH-**CH(CH2OH)-；-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-；或-NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-(其中**是RS、R或S立体化学)；最优选为-NH-**CH(CH2OH)-，其中**是RS、R或S立体化学。
在上述优选的、更优选的化合物组中，特别优选的化合物组是：(i)Ar3与上述优选实施方式(A)(i)-(iii)中所定义的Ar1相同。另一组特别优选的化合物是：(ii)Ar3是式(d)苯基环：
Figure A0081643600421
其中：
 R7是氢、烷基、烯基、取代的烷基、卤素、烃氧基、取代的烃氧基、羟基、氨基酰基或杂芳基，优选为氢、甲基、丙烯-2-基、氟、氯、甲氧基、-OCH2CO2Me、-OCON(CH3)2、羟基、-CH2C()NH2、-NHCOCH3、-NHCHO、咪唑-1-基或1-甲基-4-三氟甲基咪唑-2-基；
R8是氢、卤素、烃氧基、取代的烃氧基或酰基氨基，优选为氢、氟、氯、甲氧基、-OCH2CO2Me、-OCON(CH3)2、-NHCHO或-CONH2。
另外一组特别优选的化合物是：(iii)Ar3是萘基、吡啶基、苯并咪唑-1-基、吲哚基、2-氰基吲哚基、咔唑基、4-甲基二氢茚基、5-(CH3CO2CH2O-)-1，2，3，4-四氢萘基、1H-2-氧代吲哚、2，3，4-三氢硫杂萘、4-羟基-2-苯并噻唑啉酮或4-氧代-2，3-二氢硫杂萘。
在上述优选的、更优选的和特别优选的组中，进而更加特别优选的组是：
Ar1是苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二羟基苯基、2-氯-3，4-二羟基苯基、2-氟-3，4-二羟基苯基、2-氯-3，5-二羟基苯基、2-氟-3，5-二羟基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CO-)苯基、3-氯苯基、2，5-二甲氧基苯基、4-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2CH2-)苯基、4-羟基-3-(CH3SO2NH-)苯基、4-羟基-3-(NH2CONH-)苯基、3，5-二氯-4-氨基苯基、或 优选为4-羟基-3-羟甲基苯基、4-羟基-3-(HCONH-)苯基、3，5-二氯-4-氨基苯基或最优选为4-羟基-3-(HCONH-)苯基或3，5-二氯-4-氨基苯基；Ar3是：
Figure A0081643600441
优选为苯基或4-羟基-3-羟甲基苯基，更优选为苯基。
另外一组优选的式(I)化合物是：
1.下式化合物：其中：
Ar1选自由4-氨基-3，5-二氯苯基和3-甲酰基氨基-4-羟基苯基组成的组；*C与**C上的立体化学是(RS)与(RS)；(R)与(R)；(S)与(S)；(R)与(S)；或(S)与(R)；
及其药学上可接受的盐。
在这组中，更优选的化合物是：其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立体化学是(RS)，**C上的立体化学是(RS)，或者*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(R)，或者*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(S)，或者*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(S)，或者*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(R)。
在这组中，另一种更优选的化合物是：其中Ar1是3-甲酰基氨基-4-羟基苯基，*C上的立体化学是(RS)，**C上的立体化学是(RS)，或者*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(R)，或者*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(S)，或者*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(S)，或者*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(R)。
通用合成流程
本发明化合物可以通过下示反应流程所述方法加以制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂可从供应商处获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)，或者通过本领域技术人员已知的方法加以制备，遵循参考文献所阐明的工艺，例如Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(Fieser与Fieser氏有机合成试剂)第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds(Rodd氏碳化合物化学)第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers，1989)、Organic Reactions(有机反应)第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)、March’s Advnced OrganicChemistry(March氏先进有机化学)第4版(John Wiley and Sons)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(Larock氏综合有机转化)(VCH Publishers Inc.，1989)。
如果需要的话，反应原料和中间体可以利用常规技术加以分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这类原料可以利用常规手段加以特征鉴定，包括物理常数和光谱数据。
此外将领会到的是，尽管所给出的是典型的或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，不过还可以使用其他方法条件，另有规定除外。最佳反应条件可以因所用特定反应物或溶剂而异，但是本领域技术人员借助例行优化工艺可以确定这类条件。
另外，将为本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基团可能是必要的，以防止某些官能团经历不需要的反应。适合于特定官能团的保护基团以及适合于保护和去保护的条件都是本领域所熟知的。例如，大量的保护基团和它们的引入与除去描述在T.W.GTeene和P.G.H.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第2版，Wiley，New York，1991及其引用的参考文献中。
这些流程仅仅是一些方法的说明，据此可以合成本发明化合物，参考公开内容，本领域技术人员能够对这些流程进行各种修饰和获得启发。
式(I)多结合性化合物的制备
其中p是2和q是1的式(I)多结合性化合物可以如下流程A-D所述加以制备。
其中p是2和q是1的式(I)多结合性化合物可以这样制备，如下流程A所示，使配体L与连接基团X共价连接，其中至少一个配体选自如发明概述部分所定义的式(a)化合物。
流程A
方法(a)
方法(b)
Figure A0081643600472
方法(a)中，其中p是2和q是1的式(I)多结合性化合物是在一个步骤中制备的，使配体L与连接基团X共价连接，其中FG1和FG2代表官能团，例如卤素、氨基、羟基、硫、醛、酮、羧基、羧基衍生物(例如酰卤、酯、酰氨基等)。这种方法用于制备其中配体相同的式(I)化合物。
方法(b)中，式(I)化合物是按逐步方式制备的，使一当量配体L1与配体X共价连接，其中FG1和FG2代表如上所定义的官能团，FG2PG是被保护的官能团，得到式(II)中间体。去保护配体上的第二官能团，然后与配体L2反应，后者可以与配体L1相同或不同，得到式(I)化合物。这种方法适合于制备其中配体不相同的式(I)化合物。
利用常规化学技术使配体与连接基团共价连接，提供配体与连接基团的共价键。导致这类键的反应化学是本领域所熟知的，涉及在连接基团和配体上使用互补性官能团，如下表I所示。
                         表I
               代表性的互补性键合化学第一反应基团        第二反应基团         键羧基                胺                   酰胺磺酰卤         胺                   磺酰胺羟基           烷基/芳基卤化物      醚羟基           异氰酸酯             尿烷胺             环氧化物             β-羟胺胺             烷基/芳基卤化物      烷基胺胺             异氰酸酯             脲羟基           羧基                 酯胺             醛                   胺
在适合的熟知的活化剂的存在下，例如二环己基碳二亚胺，连接基团或配体的羧酸与配体或连接基团的伯或仲胺之间的反应生成共价连接配体与连接基团的酰胺键；在碱的存在下，例如三乙胺、吡啶等，连接基团或配体的胺基与配体或连接基团的磺酰卤之间的反应生成共价连接配体与连接基团的磺酰胺键；在碱的存在下，例如三乙胺、吡啶等，连接基团或配体的醇或酚基与配体或连接基团的烷基或芳基卤化物之间的反应生成共价连接配体与连接基团的醚键。
如下流程B所示，式(I)多结合性化合物——其中p是2，q是1，第二配体Ar3与Ar1相同，X是一条键，Q是2-羟基乙氨基，各配体通过Ar2基团连接——可以从式1的芳基乙二醛衍生物制备。
流程B
Figure A0081643600481
式1苯乙酮衍生物与式2二胺在醚性、例如四氢呋喃溶液中缩合，得到式3亚胺。亚胺被适合的还原剂还原，例如二硼烷，得到式(I)化合物。适合的反应溶剂是四氢呋喃等。其中Ar1是苯基的化合物1是这样制备的，在含有48％氢溴酸的二甲基亚砜中加热苯乙酮。
式1化合物可以通过本领域熟知的方法加以制备。例如，α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮可以这样制备，在48％氢溴酸中加热5-乙酰基水杨酸甲酯。
作为替代选择，如下流程C所示，式(I)多结合性化合物——其中p是2，q是1，第二配体Ar3与Ar1相同，X是一条键，Q是2-羟基乙氨基，各配体通过Ar2基团连接——可以从式4的芳基环氧化物制备。流程C
式(I)化合物可以这样制备，使式4环氧化物与式2二胺反应。环氧化物4是商业上可得到的，或者它们可以通过下述方法制备：Kierstead，R.W.等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)26，1561-1569，(1983)或Hett，R.等，Tet.Lett.(四面体快报)35，9345-9348，(1994)。
如下流程D所示，另一种制备式(I)多结合性化合物——其中p是2，q是1，第二配体Ar3与Ar1相同，X是一条键，Q是2-羟基乙氨基，各配体通过Ar2基团连接——的方法可以从式5的苯乙酮衍生物开始。
流程D
式5苯乙酮衍生物与溴在卤代有机溶剂中溴化，例如氯仿，得到式6的α-溴代苯乙酮衍生物。用叠氮化钠处理化合物6，然后用适合的还原剂还原所得叠氮化物7，例如氢化锂铝，得到式8乙醇胺衍生物。两当量化合物8与式9二醛化合物缩合，得到式10亚胺，再如上流程A所述转化为式(I)化合物。
另一种制备式(I)多结合性化合物——其中p是2，q是1，Ar1与Ar3是不同的，X是一条键，Q是2-羟基乙氨基，各配体通过Ar2基团连接——的方法可以如下流程E所示。
流程E
Figure A0081643600501
式11二胺(其中PG1和PG2是适合的氨基保护基团，它们可以被选择性除去)与式2乙二醛缩合，然后在适合的反应溶剂中，例如四氢呋喃，用适合的还原剂还原所得式12亚胺，例如二硼烷，得到式13化合物。式11化合物可以通过图14所述方法制备。
式15化合物与式16的α-溴代苯乙酮化合物反应，然后还原酮基，得到式16化合物。反应在本领域熟知的条件下进行。去保护氨基保护基团，得到式(I)化合物。去保护反应条件取决于保护基团的性质。例如，如果保护基团是苄基，那么在催化氢化反应条件下除去之。
只要是β2肾上腺素能受体激动剂的任意化合物都能够用作本发明中的配体。通常，选择用作配体的化合物将具有至少一个官能团，例如氨基、羟基、巯基或羧基等，以便化合物容易与连接基团偶联。具有这类官能团的化合物是本领域已知的，或者可以使用常规试剂和工艺通过已知化合物的例行修饰加以制备。
连接基团可以连接在配体分子的不同位置上，以实现配体结构域的不同取向，由此促进多价性。尽管β-肾上腺素能-调制配体上的大量位置在合成实践中都可用于连接，不过优选的是保持那些对配体-受体结合来说是最重要的配体亚结构。目前，芳基和侧链氮是优选的连接点。
对本领域技术人员来说将是显而易见的是，上述化学不限于制备二价的式(I)多结合性化合物，还能够用于制备三价、四价等的式(I)多结合性化合物。
连接基团连接在配体上的这样一个位置，它保留配体结构域-配体结合部位的相互作用，具体来说它允许配体的配体结构域定向自身以与配体结合部位结合。这类用于连接的位置和合成方案是本领域所熟知的。术语连接基团涵盖所有不被视为配体的部分。
其中显示配体结构域的相对取向衍生自配体与连接基团的特定连接点和框架几何学。确定配体上可接受的取代位置通常基于配体和/或同种物的结构-活性关系(SAR)的现有知识和/或关于配体-受体复合物的结构信息(例如X-射线结晶学、NMR等)。这类共价连接的位置和合成方法是本领域所熟知的。在与所选择的连接基团连接(或者与显著比例的连接基团连接，例如连接基团的2-10个原子)之后，可以在有关测定法中试验单价连接基团-配体轭合物的活性保留程度。
连接基团在与配体的多个副本共价连接时，生成生物可相容的、基本上非致免疫的多结合性化合物。多结合性化合物的生物活性对连接基团的化合价、几何学、组成、大小、柔韧性或刚性等、继而对多结合性化合物的总体结构、以及对阴离子或阳离子电荷的存在与否、连接基团的相对疏水性/亲水性等是非常敏感的。因此，优选地选择这样的连接基团，以最大化多结合性化合物的生物活性，增强分子的生物活性。一般来说，连接基团可以选自任意定向两个或多个配体于它们的配体结合部位的有机分子构造，以允许多价性。在这点上，连接基团可以被视为其上排列配体的“框架”，目的是引起所需的配体-定向结果，从而生成多结合性化合物。
例如，不同的取向可以这样实现，在框架内包括含有单环或多环的基团，包括芳基和/或杂芳基，或者结合有一条或多条碳-碳多重键的结构(烯基、亚烯基、炔基或亚炔基)。其他基团还可以包括支链或直链的低聚物和聚合物。在优选的实施方式中，环状基团的存在赋予刚性(例如芳基、杂芳基、环烷基、杂环基等)。在另一种优选的实施方式中，环是六元或十元的环。在更进一步优选的实施方式中，环是芳香性的环，例如苯基或萘基。
技术人员能够容易地控制连接基团的不同疏水性/亲水性特征以及带电部分的存在与否。例如，从六亚甲基二胺(H2N(CH2)6NH2)或有关多元胺衍生的连接基团的疏水性可以调节为基本上更接近亲水性，也就是将亚烷基用聚(氧化亚烷基)代替，例如商业上可得到的“Jeffamines”。
可以设计不同的框架，以提供优选的配体取向。这类框架可以表示为点阵(如下所示)，其中每个点都可能是一个原子，例如C、O、N、S、P、H、F、Cl、Br和F，或者该点可以表示在该位置上不存在原子。为了有助于理解框架结构，框架在下图中表示为二维排列，不过显然框架实际上是三维排列：每个点要么是一个原子，选自碳、氢、氧、氮、硫、磷或卤素，或者该点代表空间中的一个点(也就是不存在原子)。对技术人员来说显而易见的是，栅格上仅有某些原子具有充当配体连接点的能力，也就是C、O、N、S和P。
关于通常的化学键限制，原子可以经由化学键彼此连接(单键、双键或叁键，具有可接受的共振和互变异构型)。配体可以经由单键、双键或叁键与框架连接(具有化学上可接受的互变异构和共振型)。多配体基团(2至10个)可以这样与框架连接，以便相邻配体基团之间的最小、最短路径距离不超过100个原子。优选地，连接基团与配体的连接是这样选择的，以便两个相邻配体之间的最大空间距离不超过100。
由栅格所代表的连接基团实例如下表示为联苯构造。
结点(1，2)、(2，0)、(4，4)、(5，2)、(4，0)、(6，2)、(7，4)、(9，4)、(10，2)、(9，0)、(7，0)都代表碳原子。结点(10，0)代表氯原子。所有其他结点(或点)都是空间中的点(也就是表示原子不存在)。
结点(1，2)和(9，4)是连接点。氢原子被添加到结点(2，4)、(4，4)、(4，0)、(2，0)、(7，4)、(10，2)和(7，0)。结点(5，2)和(6，2)通过单键连接。
鉴于共振和/或互变异构的原理，现有碳原子通过单键或双键连接。
框架(连接基团)和配体基团的交叉、事实上是框架(连接基团)本身可以具有很多不同的键合方式。可接受的邻接三原子排列方式的实例如下图所示：
          CCC      NCC    OCC   SCC   PCC
          CCN      NCN    OCN   SCN   PCN
          CCO      NCO    OCO   SCO   PCO
          CCS      NCS    OCS   SCS   PCS
          CCP      NCP    OCP   SCP   PCP
          CNC      NNC    ONC   SNC   PNC
          CNN      NNN    ONN   SNN  PNN
          CNO      NNO    ONO  SNO   PNO
          CNS      NNS   ONS   SNS   PNS
          CNP      NNP   ONP   SNP   PNP
          COC      NOC     OOC  SOC   POC
           COO    NON     OON  SON   PON
          COC      NOO    OOO  SOO  POO
          COP      NOP    OOS  SOS  POS
                           OOP  SOP  POP
          CSC      NSC
          CSN      NSN    OSC   SSC    PSC
          CSO      NSO    OSN   SSN    PSN
          CSS      NSS    OSO   SSO    PSO
          CSP      NSP   OSS   SSS   PSS
                          OSP  SSP   PSP
          CPC      NPC
          CPN      NPN    OPC   SPC    PPC
          CPO      NPO    OPN   SPN    PPN
          CPS      NPS    OPO   SPO    PPO
           CPP     NPP   OPS   SPS    PPS
                          OPP   SPP   PPP
本领域技术人员将能够确定生成多价化合物的键合方式。生成这些键合排列的方法描述在March，“Advanced Organic Chemistry”(先进有机化学)第4版，Wiley-Interscience，New York，New York(1992)中。这些排列描述在上述流程所示点的栅格中。显示了五种最优选的原子的所有可能的排列。每种原子具有各种可接受的氧化态。带有下划线的键合排列是不可接受的和不优选的。
其中能够采用上述键合方式作为连接基团组分的分子结构实例如下所示。
Figure A0081643600541
适当的框架几何学和配体结构域外在大小的确定是构建具有增强活性的多结合性化合物的重要步骤。通过反复的过程，系统空间检索策略可以用于辅助确定优选的框架。图3阐述可用于测定关于配体结构域的最佳框架显示取向的策略。各种其他策略对分子设计领域技术人员来说是已知的，可以用于制备本发明的化合物。
如图1所示，近似中心结构、例如苯基结构(A道)和环己烷结构(B道)周围的显示载体可以是不同的，配体结构域与核心结构的间距(也就是连接部分的长度)也是如此。需要注意，除了这里所示以外的核心结构可以用于测定配体的最佳框架显示取向。该方法可能需要使用相同中心结构的多个副本或不同类型显示核心的组合。
上述方法可以延伸到三聚物(图2)和更高化合价的化合物(图3和图4)。
如上所述生成的一批化合物各自的测定将得到具有所需增强活性(例如效力、选择性等)的化合物子集。利用总体分子动力学等技术分析该子集，将提供赋予所需性质的框架。多种多样的连接基团是商业上可得到的(例如参见Available Chemistry Directory(ACD))。很多适用于本发明的连接基团都收录在该目录中。其他则是容易为本领域熟知的方法合成的和/或如下所述。
在选择优选的框架几何学之后，通过改变连接基团的化学组成可以优化其物理性质。连接基团的组成可以是各不相同的，以实现关于多结合性化合物的所需的物理性质。
因此可以看出，关于连接基团的组成存在过多的可能性。连接基团的实例包括脂族部分、芳族部分、甾族部分、肽等。具体实例是肽或聚酰胺、烃、芳族基团、醚、脂质、阳离子或阴离子基团或其组合。
下面给出实例，但是应当理解，可以进行各种改变，可以取代等价物，而不背离发明的真正精神和范围。例如，可以这样修饰连接基团的性质，向连接基团内或连接基团上加入或插入辅助基团，例如改变多结合性化合物(在水、脂肪、脂质、生物流体等中)的溶解度、疏水性、亲水性、连接基团柔韧性、抗原性、稳定性等。例如，向连接基团上或连接基团内引入一个或多个聚(乙二醇)(PEG)基团，增强多结合性化合物的亲水性和水溶解度，增加分子量和分子大小，根据未PEG基化连接基团的性质，还可以延长体内保留时间。进而PEG可以减少抗原性，有可能增强连接基团的总体刚性。
增强连接基团的水溶解度/亲水性的辅助基团和所得多结合性化合物可用于实施本发明。因而，使用辅助基团是在本发明的范围内的，例如乙二醇、醇、多元醇(例如甘油、甘油丙氧基化物、糖类，包括单糖、寡糖等)、羧酸盐(例如谷氨酸、丙烯酸等的小重复单元)、胺(例如四亚乙基戊胺)等的小重复单元，以增强本发明多结合性化合物的水溶解度和/或亲水性。在优选的实施方式中，用于提高水溶解度/亲水性的辅助基团将是聚醚。
在连接基团的结构内掺入亲脂性辅助基团以增强本文所述多结合性化合物的亲脂性和/或疏水性，这也在本发明的范围内。可用于本发明连接基团的亲脂性基团例如包括芳基和杂芳基，它们如上可以是未取代的或者被其他基团取代，但是至少被允许它们与连接基团共价连接的基团取代。其他可用于本发明连接基团的亲脂性基团包括脂肪酸衍生物，它们在水性介质中直到达到更高的浓度才形成双分子层。
在本发明的范围内还有辅助基团的用途，这导致多结合性化合物被掺入或固定在小泡内或其他膜性结构内，例如脂质体或胶束。术语“脂质”指任意能够形成双分子层或胶束的脂肪酸衍生物，以便脂质材料的疏水性部分定向于双分子层，而亲水性部分定向于水相。亲水性特征来自磷酸根、羧酸根、硫酸根、氨基、巯基、硝基和本领域熟知的其他相似基团。通过包括这样的基团能够赋予疏水性，包括但不限于至多20个碳原子的长链饱和与不饱和脂族烃基和被一个或多个芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基取代的这类基团。优选的脂质是磷酸甘油酯和鞘脂类，其代表性实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱或二亚油酰基磷脂酰胆碱。其他缺少磷的化合物、例如鞘脂和糖鞘脂家族也属于脂质。另外，上述两亲脂质可以与其他脂质混合，包括甘油三酯和固醇。
通过包括庞大和/或刚性的辅助基团可以控制连接基团的柔韧性。庞大或刚性基团的存在能够阻碍关于连接基团中的键或连接基团与辅助基团之间的键或连接基团与官能团之间的键的自由旋转。刚性基团例如可以包括其中基团内的环和/或多重键的存在抑制其构象易变性的那些基团，例如芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环基。其他能够赋予刚性的基团包括多肽基团，例如寡或多脯氨酸链。
静电作用也能够赋予刚性。因而，如果辅助基团是带正电或带负电的，那么相似带电的辅助基团将迫使连接基团形成每个相似电荷之间的距离最大的构型。使相似带电的基团彼此更加接近的高能代价将趋于保持连接基团维持相似带电的辅助基团之间分开的构型。另外携带相反电荷的辅助基团将趋于吸引相反带电的对应物，并且有可能进入分子间与分子内离子键。这种非共价机理将趋于保持连接基团的构象允许在相反带电的基团之间键合。在本发明的范围内包含加入带电的或者在向连接基团加入之后去保护而携带潜在电荷的辅助基团，包括通过pH的改变、氧化、还原或本领域技术人员已知的其他机理进行羧基、羟基、巯基或氨基的去质子化，导致保护基团的除去。
内部氢键或疏水性扁塌也可以赋予刚性。
庞大基团例如可以包括大的原子、离子(例如碘、硫、金属离子等)或含有大原子的基团，多环基团，包括芳族基团、非芳族基团，和结合有一条或多条碳-碳多重键的结构(即烯烃和炔烃)。庞大基团还可以包括支链或直链的低聚物和聚合物。支链种类预期比直链种类每单位分子量增益更多地增加该结构的刚性。
在优选的实施方式中，环状基团的存在赋予刚性(例如芳基、杂芳基、环烷基、杂环基等)。在其他优选的实施方式中，连接基团包含一个或多个六元环。在进一步优选的实施方式中，该环是芳基，例如苯基或萘基。
鉴于上述，显然，连接基团的适当选择是本领域所熟知的，以提供适合的取向、受限制/不受限制的旋转、所需的疏水性/亲水性程度等。消除或减少本文所述多结合性化合物的抗原性也在本发明的范围内。在某些情况下，利用诸如聚(乙二醇)等基团可以消除或减少多结合性化合物的抗原性。
如上所述，本文所述多结合性化合物包含2-10个以这样一种方式与连接基团连接的配体，使它们被呈递给酶，与其上/其中的配体结合部位发生多价相互作用。连接基团在空间上限制这些相互作用发生在由连接基团所定义的限度内。与相同数量单结合型配体相比，这种和其他因素增加多结合性化合物的生物活性。
本发明化合物优选地以经验式(L)p(X)q表示，其中L、X、p和q是如上所定义的。这打算包括若干能够将各配体连接在一起的方式，目的是实现多价性目标，更详细的解释如下所述。
如前文所述，连接基团可以被视为与配体连接的框架。因而，应当承认，配体能够连接在该框架的任意适合的位置，例如在连接基团链的末端或任意中间位置。
最简单和最优选的多结合性化合物是二价化合物，可以以L-X-L表示，其中每个L独立地是可以相同或不同的配体，每个X独立地是连接基团。这类二价化合物的实例见图1，每个阴影圆代表一个配体。三价化合物也能够以线性方式表示，也就是重复单元的序列L-X-L-X-L，其中L是配体，在每次出现时都是相同或不同的，X也是如此。不过，三聚物还可以是放射状的多结合性化合物，包含三个与中央核心连接的配体，因而以(L)3X表示，其中连接基团X例如可以包括芳基或环烷基。本发明的三价和四价化合物例证分别见图2和3，其中阴影圆还是代表配体。四价化合物可以表示为线性排列，例如
                     L-X-L-X-L-X-L带分支的排列，例如
Figure A0081643600591
(带分支的构造类似于丁烷的异构体——正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)或者四面体排列，例如其中X和L是如本文所定义的。作为替代选择，它可以表示为烷基、芳基或环烷基衍生物，如上具有四(4)个与核心连接基团连接的配体。
相同的考虑适用于本发明的高级多结合性化合物，含有5-10个配体，如图4所述，同上阴影圆代表配体。不过，关于与中央连接基团、例如芳基或环烷基连接的多结合性试剂，存在不言而喻的限制，在连接基团上必须有足够的连接部位，以容纳所存在的配体；例如，苯环不能直接容纳6个以上配体，而多环的连接基团(例如联苯)能够容纳更大数量的配体。
作为替代选择，上述化合物可以表示为下列形状的环状链：及其变体。
所有上述变例都打算包括在由式(L)p(X)q所定义的发明范围内。
请记住上述，优选的连接基团可以是由下式所代表的：
                   -Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-其中
m是从0至20的整数；
Xa在每次独立出现时选自由-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、C(S)、-C(S)O-、-C(S)NR-、-NRC(S)-、或共价键组成的组，其中R是如下所定义的；
Z在每次独立出现时选自由亚烷基、取代的亚烷基、亚环烷基、取代的亚环烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚炔基、取代的亚炔基、亚环烯基、取代的亚环烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环基、或共价键组成的组；
Ya在每次独立出现时选自由-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR-、-S(O)n-、-C(O)NR’-、-NR’C(O)-、-NR’C(O)NR’-、-NR’C(S)NR’-、-C(＝NR’)-NR’-、-NR’-C(＝NR’)-、-OC(O)-NR’-、-NR’-C(O)-O-、-N＝C(Xa)-NR’-、-NR’-C(Xa)＝N-、-P(O)(OR’)-O-、-O-P(O)(OR’)-、-S(O)nCR’R”-、-S(O)n-NR’-、-NR’-S(O)n-、-S-S-、和共价键组成的组；其中n是0、1或2；R、R’和R”在每次独立出现时选自由氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组。
另外，连接基团部分可以可选地在其中任意原子上被一个或多个烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基取代。
鉴于上述连接基团的说明，可以理解的是术语“连接基团”在与术语“多结合性化合物”结合使用时包括多结合性化合物内的共价邻近的单一连接基团(例如L-X-L)和多个共价非邻近的连接基团(例如L-X-L-X-L)。
组合文库
上述方法有助于鉴别具有多结合性质的多聚化合物。
具体来说，诸如多结合性化合物的单个配体关于一个或多个靶上结合部位的有关排列的适当并列等因素对优化多结合性化合物与其靶的相互作用具有重要意义，以通过多价性最大化生物学优点。一种方法是鉴别候选多结合性化合物的文库，这些化合物具有生成与特定靶有关的多结合性参数的性质。这些参数包括：(1)配体的同一性，(2)配体的取向，(3)构造的化合价，(4)连接基团长度，(5)连接基团几何学，(6)连接基团物理性质，和(7)连接基团化学官能团。
制备了潜在具有多结合性质的多聚化合物(即候选的多结合性化合物)文库和包含这类文库多重态的多聚化合物文库，然后经由常规测定法，对应于所选择的配体和所需的多结合性参数，评价这些文库。与每种这些变量有关的考虑如下：
配体的选择：
选择单一配体或一组配体掺入在候选多结合性化合物的文库中，该文库是针对特定的一个或多个生物学靶的，例如β2肾上腺素能受体。对所选择的配体的唯一要求是它们能够与所选择的靶发生相互作用。因而，配体可以是已知的药物、已知药物的修饰形式、已知药物的结构或已知药物修饰形式的底物(它们足以与靶发生相互作用)或其他化合物。配体优选地基于已知的可取性质加以选择，这些性质计划被带出或放大到多结合形式中。可取的性质包括经过证明的对人类患者的安全性与功效、适当的PK/ADME概况、合成的可及性、和所需的物理性质，例如溶解度、log P等。不过，关键是注意到在前文列表中显示不可取性质的配体通过多结合性化合物生成的过程可以获得更可取的性质；也就是说，配体不应在这样一种基础上被排除在外。例如，对特定靶的效力不足、以致对人类患者的功效不足的配体在以多结合形式出现时可以提高效力和功效。有效的但因与机理无关的毒副作用而不实用的配体作为多结合性化合物可以增加治疗指数(效力相对于毒性增加)。体内半衰期短的配体作为多结合性化合物可以延长半衰期。限制配体有用性的物理性质(例如由于溶解度低、疏水性、亲水性而生物利用度差)可以在多结合形式中得到合理调制，为化合物提供与所需实用性一致的物理性质。
取向：配体连接点和连接化学的选择
在每个配体上选择若干使配体与连接基团连接的点。对所选择的配体/连接基团上的连接点进行官能化处理，以含有互补的反应性官能团。这允许探查将配体以多种相对取向呈递给它们的受体的效果，这是一种重要的多结合性设计参数。对选择连接点的唯一要求是与至少一个这些点连接不会取消配体的活性。通过可利用的结构信息可以鉴别这类连接点。例如，与其靶结合的蛋白酶抑制剂的共晶体结构检查允许人们鉴别一个或多个部位，其中连接基团的连接将不会预先排除酶-抑制剂的相互作用。作为替代选择，通过核磁共振评价配体/靶结合将鉴别对配体/靶结合来说是非必需的部位。例如参见Fesik等美国专利No.5,891,643。当这类结构信息不可利用时，利用关于配体的结构-活性关系(SAR)将提示允许和不允许实质性结构变异的位置。在没有结构信息和SAR信息的存在下，仅选择具有多个连接点的文库，以便以多种不同取向呈递配体。随后评价该文库，将指示什么位置适合于连接。
强调这一点是重要的，即，取消单体配体活性的连接位置也可以有利地包括在候选的多结合性化合物文库中，其条件是这类化合物携带至少一个配体，其连接方式不会取消内在活性。这种选择例如来自单一靶分子背景内的杂二价相互作用。例如，考虑与其靶受体结合的受体拮抗剂配体，然后考虑修饰该配体，使其与具有连接基团的相同配体的第二副本连接，该连接基团允许第二配体与相同受体分子在邻近拮抗剂结合部位的部位发生相互作用，这些部位包括不是正式拮抗剂结合部位一部分的受体元件，和/或围绕该受体的基质元件，例如膜。这里，关于第二配体分子与受体/基质的相互作用，最可取的取向可以这样实现，使其与连接基团在这样一个位置上连接，取消配体在正式拮抗剂结合部位上的活性。另一种考虑方法是在多结合性结构背景内的单个配体的SAR经常不同于单体形式的相同配体的SAR。
上述讨论集中于携带通过不同连接点与单一连接基团连接的相同配体的两个副本的二聚化合物的二价相互作用，其中之一可能取消单体配体的结合/活性。也应当可以理解的是，携带与公共或不同靶结合的两个不同配体的杂二聚构造也可以达到二价优点。例如，5HT4受体拮抗剂和膀胱选择性毒蕈碱M3拮抗剂可以通过不取消单体配体对其各自受体部位的结合亲合性的连接点与连接基团连接。二聚化合物可以实现对两种受体的亲合性增强，因为在5HT4配体与M3受体邻近正式M3拮抗剂结合部位的元件之间发生可取的相互作用和在M3配体与5HT4受体邻近正式5HT4拮抗剂结合部位的元件之间发生可取的相互作用。因而，二聚化合物可以是更有效的选择性活动过度膀胱拮抗剂和优异的尿冲动失禁疗法。
一旦选择了配体连接点，人们可以鉴别在这些点上可能的化学键类型。最优选的化学键类型是与容易和普遍生成的配体(或配体的被保护形式)的总体结构相容的，在典型的化学与生理学条件下是稳定的和本质上无害的，并且是与大量可利用的连接基团相容的。酰胺键、醚、胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺是一部分优选的键合实例。
连接基团：通过选择化合价、连接基团长度、连接基团几何学、刚性、物理性质和化学官能团，生成有关的多结合性参数
在用于生成候选多结合性化合物文库的连接基团文库中，用在该连接基团文库中的连接基团的选择考虑下列因素：
化合价：
在多数场合中，连接基团的文库从二价连接基团开始。配体的选择和两个配体相对于结合部位的适当并列允许这样的分子表现靶结合亲合性和特异性，足以赋予生物学优点。此外，二价连接基团或构造还通常是适度大小的，以便它们保留所需的小分子的生物分布性质。
连接基团长度：
在一定长度范围内选择连接基团，允许生成一定范围的配体间距，涵盖给定二价相互作用所优选的距离。在有些场合中，从靶的高分辨率结构信息，通常为酶和可溶性受体靶，优选的距离可以估计得相当精确。在其他场合中，高分辨率结构信息是不可利用的(例如7TM G-蛋白偶联受体)，人们可以利用简单的模型来估计相邻受体或相同受体不同位置上的结合部位之间的最大距离。在两个结合部位存在于相同靶(或多个亚单位靶的靶亚单位)上的情形中，优选的连接基团距离是2-20，更优选的连接基团距离是3-12。在两个结合部位位于单独的(例如蛋白质)靶部位上的情形中，优选的连接基团距离是20-100，更优选的距离是30-70。
连接基团几何学与刚性：
配体连接部位、连接基团长度、连接基团几何学和连接基团刚性的组合决定了候选多结合性化合物的配体可以以三维显示、由此呈递给它们的结合部位的可能方式。连接基团几何学与刚性在正常情况下由化学组成和键合模式来决定，这在多结合性排列中可以被控制和系统改变为另一种生成函数。例如，连接基团几何学是这样改变的，将两个配体连接在苯环的邻位、间位和对位，或者在环己烷核心的1，1-、1，2-、1，3-、1，4-位置上按顺式或反式排列，或者在乙烯不饱和度上按顺式或反式排列。连接基团刚性是这样改变的，控制连接基团可能的不同构象状态的数量和相对能量。例如，携带被1，8-辛基连接基团连接的两个配体的二价化合物具有更大程度的自由，因此刚性弱于其中两个配体与联苯连接基团4，4’-位置连接的化合物。
连接基团物理性质：
连接基团的物理性质在正常情况下由连接基团的化学组成和键合模式来决定，连接基团物理性质赋予包括它们的候选多结合性化合物的总体物理性质。通常选择一定范围的连接基团组成，以在候选多结合性化合物中提供一定范围的物理性质(疏水性、亲水性、两亲性、极化、酸度和碱度)。连接基团物理性质的特定选择是在它们所连接的配体的物理性质背景内进行的，优选地其目标是生成具有可取的PK/ADME性质的分子。例如，可以选择连接基团以避免亲水性或疏水性太高以致不容易被体内吸收和/或分布。
连接基团化学官能团：
选择这样的连接基团化学官能团，它们与选择用来使连接基团与配体连接和赋予一定范围物理性质的化学是相容的，足以使对该参数的检查持续下去。
组合合成
在通过上述方法选择了一组n个配体(n由每个所选择的配体的不同连接点之和决定)和m个连接基团之后，制备(n！)m个候选二价多结合性化合物的文库，生成与特定靶有关的多结合性设计参数。例如，从以所有可能的组合连接的两个配体所生成的排列——一个具有两个连接点(A1，A2)，一个具有三个连接点(B1，B2，B3)——得到至少15种可能的多结合性化合物组合：A1-A1 A1-A2 A1-B1 A1-B2 A1-B3 A2-A2 A2-B1 A2-B2   A2-B3B1-B1B1-B2  B1-B3  B2-B2  B2-B3  B3-B3
当每种这些组合通过10个不同的连接基团连接时，得到150种候选多结合性化合物的文库。
给定文库的组合属性，普通化学优选地用于连接配体上的反应官能团与连接基团上的互补反应性官能团。文库因此有助于得到高效的平行合成方法。组合文库可以采用本领域熟知的固相化学，其中使配体和/或连接基团与固体载体连接。作为替代选择和优选，组合文库是在溶液相中制备的。合成后，可选地纯化候选的多结合性化合物，然后例如通过色谱法(例如HPLC)测定活性。
通过生物化学、分析、药理学和计算方法分析排列：
使用各种方法鉴定文库中候选多结合性化合物的特征和活性，以测定哪些化合物具有多结合性质。可以测定物理常数，例如在各种溶剂条件下的溶解度和logD/clogD值。使用NMR光谱与计算方法的组合测定流体介质中候选多结合性化合物的低能构象。通过各种标准方法测定文库成员与所需靶和其他靶结合的能力，包括关于受体和离子通道靶的放射性配体置换测定和关于多种酶靶的动力学抑制分析。还可以测定体外功效，例如受体激动剂与拮抗剂、离子通道阻滞剂和抗微生物活性。可以在适当的模型中测定药理学数据，包括口服吸收、外翻肠透入、其他药动学参数和功效数据。按这种方式，获得关于多结合性设计参数的关键的结构-活性关系，然后用于不久之后的工作。
通过常规方法可以容易地确定表现如本文所定义的多结合性质的文库成员。首先，通过上述常规方法鉴别表现多结合性质的那些成员，包括常规的测定法(体外和体内)。
其次，经由本领域认可的工艺可以确定表现多结合性质的那些化合物的结构。例如，每种文库成员都可以用适当的信息加密或标记，以便在晚些时候测定有关成员的结构。例如参见Dower等国际专利申请公报No.WO 93/06121；Brenner等Proc.Natl.Acad.Sci.USA(美国国家科学院院报)，89：5181(1992)；Gallop等美国专利No.5,846,839，它们各自全文引用在此作为参考文献。作为替代选择，通过本领域已知的方法，还可以从候选多价化合物的可溶性与未标记文库测定有关多价化合物的结构，例如Hindsgaul等于L998年6月11日公开的加拿大专利申请No.2,240,325所述。这类方法把前面的亲合色谱法与质谱法联系起来，测定候选多结合性化合物的结构和对受体的相对结合亲合性。
上述关于二聚的候选多结合性化合物的方法当然能够延伸到三聚的候选化合物及其高级类似物。
继续合成和另外排列的分析：
基于最初文库分析所得信息，该方法的可选组分是确定一种或多种有希望的多结合性“领导”化合物，它们是由特定的相对配体取向、连接基团长度、连接基团几何学等所定义的。然后可以围绕这些生成另外的文库，以提供关于结构-活性关系的进一步信息。这些排列通常更集中于连接基团结构中的变异，以进一步优化靶亲合性和/或对靶的活性(拮抗作用、部分激动作用等)，和/或改变物理性质。利用新颖的多结合性设计原理以及经典的医药化学、生物化学和药理学方法进行反复的再设计/分析，人们能够制备和鉴别最佳的多结合性化合物，它们对它们的靶表现生物学优点，是治疗剂。
为了进一步详细说明这种工艺，适合的二价连接基团例如包括从下列衍生的那些：二羧酸、二磺酰卤、二醛、二酮、二卤化物、二异氰酸酯、二胺、二醇，羧酸、磺酰卤、醛、酮、卤化物、异氰酸酯、胺和二醇的混合物。在每种情况下，羧酸、磺酰卤、醛、酮、卤化物、异氰酸酯、胺和二醇官能团与配体上的互补性官能团反应，生成共价键。这类互补性官能团是本领域所熟知的，如下表所述：
                  互补性结合化学第一反应性基团      第二反应性基团      键羟基                异氰酸酯            尿烷胺                  环氧化物            β-羟胺羟胺                磺酰卤              磺酰胺羧酸                胺                  酰胺羟基                烷基/芳基卤化物     醚醛                  胺/NaCNBH3         胺酮                  胺/NaCNBH3         胺胺                  异氰酸酯            脲
下表通过实例阐述了能够用于利用上述化学制备掺入在本发明多结合性化合物中的连接基团的原料(以X-1至X-418表示)。例如，在偶联剂的存在下，例如DCC，1，10-癸烷二羧酸，X1，能够与2当量携带氨基的配体反应，得到式(I)的二价多结合性化合物，其中配体是经由1，10-癸烷二酰氨基连接基团连接的。二元酸
Figure A0081643600681
二元酸
Figure A0081643600691
Figure A0081643600701
Figure A0081643600721
Figure A0081643600731
Figure A0081643600771
Figure A0081643600791
Figure A0081643600801
Figure A0081643600811
Figure A0081643600841
Figure A0081643600881
用于本发明的代表性配体例如包括如上所鉴别的L-1和L-2，其中L-1选自式(a)化合物，L-2选自式(b)化合物。
每项本发明的配体(L)与连接基团(X)的组合例如包括均-与杂-二聚物，其中第一配体选自L-1，第二配体和连接基团选自下列：L-2/X-1-    L-2/X-2-     L-2/X-3-    L-2/X-4-     L-2/X-5-     L-2/X-6-L-2/X-7-    L-2/X-8-     L-2/X-9-    L-2/X-10-    L-2/X-11-    L-2/X-12-L-2/X-13-   L-2/X-14-    L-2/X-15-   L-2/X-16-    L-2/X-17-    L-2/X-18-L-2/X-19-   L-2/X-20-    L-2/X-21-   L-2/X-22-    L-2/X-23-    L-2/X-24-L-2/X-25-   L-2/X-26-    L-2/X-27-   L-2/X-28-    L-2/X-29-    L-2/X-30-L-2/X-31-   L-2/X-32-    L-2/X-33-   L-2/X-34-    L-2/X-35-    L-2/X-36-L-2/X-37-   L-2/X-38-    L-2/X-39-   L-2/X-40-    L-2/X-41-    L-2/X-42-L-2/X-43-   L-2/X-44-    L-2/X-45-   L-2/X-46-    L-2/X-47-    L-2/X-48-L-2/X-49-   L-2/X-50-    L-2/X-51-   L-2/X-52-    L-2/X-53-    L-2/X-54-L-2/X-55-   L-2/X-56-    L-2/X-57-   L-2/X-58-    L-2/X-59-    L-2/X-60-L-2/X-61-   L-2/X-62-    L-2/X-63-   L-2/X-64-    L-2/X-65-    L-2/X-66-L-2/X-67-   L-2/X-68-    L-2/X-69-   L-2/X-70-    L-2/X-71-    L-2/X-72-L-2/X-73-   L-2/X-74-    L-2/X-75-   L-2/X-76-    L-2/X-77-    L-2/X-78-L-2/X-79-   L-2/X-80-    L-2/X-81-   L-2/X-82-    L-2/X-83-    L-2/X-84-L-2/X-85-   L-2/X-86-    L-2/X-87-   L-2/X-88-    L-2/X-89-    L-2/X-90-L-2/X-91-   L-2/X-92-    L-2/X-93-   L-2/X-94-    L-2/X-95-    L-2/X-96-L-2/X-97-   L-2/X-98-    L-2/X-99-   L-2/X-100-   L-2/X-101-   L-2/X-102-L-2/X-103-  L-2/X-104-   L-2/X-105-  L-2/X-106-   L-2/X-107-   L-2/X-108-L-2/X-109-  L-2/X-110-   L-2/X-111-  L-2/X-112-   L-2/X-113-   L-2/X-114-L-2/X-115-  L-2/X-116-   L-2/X-117-  L-2/X-118-   L-2/X-119-   L-2/X-120-L-2/X-121-  L-2/X-122-   L-2/X-123-  L-2/X-124-   L-2/X-125-   L-2/X-126-L-2/X-127-  L-2/X-128-   L-2/X-129-  L-2/X-130-   L-2/X-131-   L-2/X-132-L-2/X-133-  L-2/X-134-   L-2/X-135-  L-2/X-136-   L-2/X-137-   L-2/X-138-L-2/X-139-  L-2/X-140-   L-2/X-141-  L-2/X-142-   L-2/X-143-   L-2/X-144-L-2/X-145-  L-2/X-146-   L-2/X-147-  L-2/X-148-   L-2/X-149-   L-2/X-150-L-2/X-151-  L-2/X-152-   L-2/X-153-  L-2/X-154-   L-2/X-155-   L-2/X-156-L-2/X-157-  L-2/X-158-   L-2/X-159-  L-2/X-160-   L-2/X-161-   L-2/X-162-L-2/X-163-  L-2/X-164-   L-2/X-165-  L-2/X-166-   L-2/X-167-   L-2/X-168-L-2/X-169-  L-2/X-170-   L-2/X-171-  L-2/X-172-L-2/X-173-  L-2/X-174-   L-2/X-175-  L-2/X-176-   L-2/X-177-   L-2/X-178-L-2/X-179-           L-2/X-180-           L-2/X-181-           L-2/X-182-            L-2/X-183-        L-2/X-184-L-2/X-185-           L-2/X-186-           L-2/X-187-           L-2/X-188-            L-2/X-189-        L-2/X-190-L-2/X-191-           L-2/X-192-           L-2/X-193-           L-2/X-194-            L-2/X-195-        L-2/X-196-L-2/X-197-           L-2/X-198-           L-2/X-199-           L-2/X-200-            L-2/X-201-        L-2/X-202-L-2/X-203-           L-2/X-204-           L-2/X-205-           L-2/X-206-            L-2/X-207-        L-2/X-208-L-2/X-209-           L-2/X-210-           L-2/X-211-           L-2/X-212-            L-2/X-213-        L-2/X-214-L-2/X-215-           L-2/X-216-           L-2/X-217-           L-2/X-218-            L-2/X-219-        L-2/X-220-L-2/X-221-           L-2/X-222-           L-2/X-223-           L-2/X-224-            L-2/X-225-        L-2/X-226-L-2/X-227-           L-2/X-228-           L-2/X-229-           L-2/X-230-            L-2/X-231-        L-2/X-232-L-2/X-233-           L-2/X-234-           L-2/X-235-           L-2/X-236-            L-2/X-237-        L-2/X-238-L-2/X-239-           L-2/X-240-           L-2/X-241-           L-2/X-242-            L-2/X-243-        L-2/X-244-L-2/X-245-           L-2/X-246-           L-2/X-247-           L-2/X-248-            L-2/X-249-        L-2/X-250-L-2/X-251-           L-2/X-252-           L-2/X-253-           L-2/X-254-            L-2/X-255-        L-2/X-256-L-2/X-257-           L-2/X-258-           L-2/X-259-           L-2/X-260-            L-2/X-261-        L-2/X-262-L-2/X-263-           L-2/X-264-           L-2/X-265-           L-2/X-266-            L-2/X-267-        L-2/X-268-L-2/X-269-           L-2/X-270-           L-2/X-271-           L-2/X-272-            L-2/X-273-        L-2/X-274-L-2/X-275-           L-2/X-276-           L-2/X-277-           L-2/X-278-            L-2/X-279-        L-2/X-280-L-2/X-281-           L-2/X-282-           L-2/X-283-           L-2/X-284-            L-2/X-285-        L-2/X-286-L-2/X-287-           L-2/X-288-           L-2/X-289-           L-2/X-290-            L-2/X-291-        L-2/X-292-L-2/X-293-           L-2/X-294-           L-2/X-295-           L-2/X-296-            L-2/X-297-        L-2/X-298-L-2/X-299-           L-2/X-300-           L-2/X-301-           L-2/X-302-            L-2/X-303-        L-2/X-304-L-2/X-305-           L-2/X-306-           L-2/X-307-           L-2/X-308-            L-2/X-309-        L-2/X-310-L-2/X-311-           L-2/X-312-           L-2/X-313-           L-2/X-314-            L-2/X-315-        L-2/X-316-L-2/X-317-           L-2/X-318-           L-2/X-319-           L-2/X-320-            L-2/X-321-        L-2/X-322-L-2/X-323-           L-2/X-324-           L-2/X-325-           L-2/X-326-            L-2/X-327-        L-2/X-328-L-2/X-329-           L-2/X-330-           L-2/X-331-           L-2/X-332-            L-2/X-333-        L-2/X-334-L-2/X-335-           L-2/X-336-           L-2/X-337-           L-2/X-338-            L-2/X-339-        L-2/X-340-L-2/X-341-           L-2/X-342-           L-2/X-343-           L-2/X-344-            L-2/X-345-        L-2/X-346-L-2/X-347-           L-2/X-348-           L-2/X-349-           L-2/X-350-            L-2/X-351-        L-2/X-352-L-2/X-353-           L-2/X-354-           L-2/X-355-           L-2/X-356-            L-2/X-357-        L-2/X-358-L-2/X-359-           L-2/X-360-           L-2/X-361-           L-2/X-362-            L-2/X-363-        L-2/X-364-L-2/X-365-           L-2/X-366-           L-2/X-367-           L-2/X-368-            L-2/X-369-        L-2/X-370-L-2/X-371-           L-2/X-372-           L-2/X-373-           L-2/X-374-            L-2/X-375-        L-2/X-376-L-2/X-377-           L-2/X-378-           L-2/X-379-           L-2/X-380-            L-2/X-381-        L-2/X-382-L-2/X-383-           L-2/X-384-           L-2/X-385-           L-2/X-386-            L-2/X-387-        L-2/X-388-L-2/X-389-           L-2/X-390-           L-2/X-391-           L-2/X-392-            L-2/X-393-        L-2/X-394-L-2/X-395-           L-2/X-396-           L-2/X-397-           L-2/X-398-            L-2/X-399-        L-2/X-400-L-2/X-401-           L-2/X-402-           L-2/X-403-           L-2/X-404-            L-2/X-405-        L-2/X-406-L-2/X-407-           L-2/X-408-           L-2/X-409-           L-2/X-410-            L-2/X-411-        L-2/X-412-L-2/X-413-           L-2/X-414-           L-2/X-415-           L-2/X-416-            L-2/X-417-        L-2/X-418-等等
实用性、试验和给药
实用性
本发明的多结合性化合物是β2肾上腺素能受体激动剂或部分激动剂。因此，本发明的多结合性化合物和药物组合物可用于治疗和预防由β肾上腺素能受体介导的疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎等。它们还可用于治疗神经系统损伤和早产。本发明化合物还可用于治疗代谢障碍，例如肥胖、糖尿病等。
试验
式(I)化合物的β2肾上腺素能受体激动活性可以通过本领域普通技术人员已知的各种体外测定法加以证明，例如生物学实施例1和2所述测定法。还可以通过下述来自体内的测定法加以测定：Ball，D.1.等，沙美特罗，一种新的长效β-2肾上腺素能激动剂：体内与体外药理活性特征″Salmeterol a Novel，Long-acting beta 2-AdrenergicAgonist：Characterization of Pharmacological Activity inVitro and in Vivo″英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，104，665-671(1991)；Linden，A.等，″沙美特罗、福莫特罗和沙丁胺醇在离体豚鼠气管中：最在松弛作用和效力不同，在对于功能性拮抗作用不是这样(Salmeterol，Formoterol，and Salbutamol in theIsolated Guinea-Pig Trachea：Differences in Maximum RelaxantEffect and Potency but not in Functional Atagonism).Thorax，48，547-553，(1993)；Bials，A.T.等，确定β2肾上腺素能受体激动剂沙美特罗的作用期间的因素的研究(Investigations intoFactors Determining the Duration of Action of the beta 2Adrenoceptor Agonist，Salmeterol).英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，108，505-515(1993)；或者通过下述体内测定法加以测定：Ball，D.I.等，沙美特罗，一种新的长效β-2肾上腺素能激动剂：体内与体外药理活性特征″Salmeterol a Novel，Longactingbeta 2-Adrenergic Agonist：Characterization ofPharmacological Activity in Vitro and in Vivo″Br.J.Pharmacol.(英国药理学杂志)，104，665-671(1991)；Kikkawa，H.等，TA-2005，一种新的长效选择性β2-肾上腺素能受体激动剂：在豚鼠和猫中的体内支气管扩张作用的特征，与其它β2-激动剂相比较″TA-2005，a Novel，Long-acting，and Selective beta 2-AdrenoceptorAgonist：Characterization of its in vivo BronchodilatingAction in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta2-Agonists″.Biol.Pharm.Bull.(生物学与药学公报)，17，1047-1052，(1994)；Anderson，G.P.，福莫特罗：药理学，激动作用的分子基础、高效、长期机制以及选择性β-2肾上腺素能受体激动性支气管扩张剂″Formoterol：Pharmacology，Molecular basisof Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potentand Selective Beta 2-Adrenocepto  Agonist Bronchodilator，Life Sciences(生命科学)，52，2145-2160，(1993)。
药物制剂
当作为药物使用时，本发明化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过各种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和吸入(例如鼻内或经口吸入)。这些化合物作为可注射的、吸入的和口服的组合物是有效的。这类组合物是按照药学领域熟知的方式制备的，包含至少一种活性化合物。本发明化合物的优选给药方式是吸入。这是一种直接释放治疗剂到呼吸道的有效手段，用于治疗诸如哮喘等疾病和其他相似或有关的呼吸道障碍(参见美国专利No.5,607,915)。
本发明还包括药物组合物，它们含有一种或多种本文所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在这样一种载体内，可以是胶囊剂、药囊剂、纸剂的形式或其他容器。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，充当活性成分的媒介、载体或介质。因而，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或者在液体介质中)、软膏剂(例如含有至多10重量％的活性化合物)、软与硬胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
在制备制剂时，可能有必要在与其他成分混合之前研磨活性化合物，得到适当的粒径。如果活性化合物基本上是不溶性的，那么通常研磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，那么通常通过研磨来调整粒径，以基本上均匀地分布在制剂中，例如约40目。
一些适合的赋形剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化与悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯与丙酯；甜味剂；和矫味剂。采用本领域已知的工艺可以对本发明的组合物进行配制，以在对患者给药后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物优选地被配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上不连续的单位，适合以单元剂量用于人和其他动物，每个单位含有预定量的活性物质以及适合的药物赋形剂，活性物质的量经过计算可产生所需的治疗效果。优选地，上述式(I)化合物的用量不超过药物组合物的20重量％，更优选地不超过15重量％，余量为药学上的惰性载体。
活性化合物在广泛的剂量范围内都是有效的，一般按药学上的有效量给药。例如，当药物经由吸入作用给药时，每剂量含有约1μg至约1000μg、优选为约2μg至约500μg、更优选为约5μg至约100μg、进而更优选为约5μg至约60μg的活性成分。不过可以理解的是，化合物在实际上的给药量将由医师决定，根据有关的环境因素，包括所要治疗的病症、所选择的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重与反应、患者症状的严重性等。此外，本发明化合物可以预防性给药，例如在哮喘发作中，含有本发明化合物的药物组合物可以在支气管痉挛开始之前给药，以防止其发生或者减少发生的程度。
关于制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成固体预制剂组合物，其中含有本发明化合物的均匀混合物。称这些预制剂组合物是均匀的意味着活性成分均匀地分散在全体组合物中，以便组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，其中含有本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可以是包衣的或者是复合的，以提供长效剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜形式。这两种组分可以被肠溶层分开，后者的作用是抵抗在胃中崩解，允许内部组分完整通过十二指肠，或者延迟释放。各种原料可以用于这类肠溶层或肠溶衣，这类原料包括大量聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等原料的混合物。
可以掺入本发明的新颖组合物用于口服或注射给药的液体包括水溶液、适当矫味的糖浆、水或油悬液和经过矫味的食用油(例如玉米油、棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)乳液以及酏剂和相似的药物载体。
吸入或吹入组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液与悬液和粉末(参加美国专利No.5,983,956)。液体或固体组合物可以含有适合的药学上可接受的赋形剂，如上所述。优选地，组合物是通过口或鼻呼吸途径给药的，以发挥局部或全身效果。在优选为药学上可接受的溶剂中的组合物可以利用惰性气体雾化。可以直接从雾化装置中吸入经过雾化的溶液，或者可以将雾化装置与面罩或间歇式正压呼吸机连接。溶液、悬液或粉末组合物可以优选地通过口或鼻从以适当方式释放制剂的装置中给药(参见美国专利No.5,919,827和5,972,919)。
此外，含有一种或多种本发明化合物的药物组合物可以与任意其他适合的药物联合给药，例如适合的固醇类抗炎药，例如布地奈德、氟可他松(flucatisone)、氯地米松，用于治疗呼吸障碍。当采用联合疗法时，含有本发明化合物的药物组合物和固醇类抗炎药可以同时、先后或单独给药。用在联合疗法中的每种组分的用量足以达到预期目的。例如，固醇类抗炎药的用量足以减少体内炎症。本发明的β2肾上腺素能受体激动剂/部分激动剂化合物的用量足以导致例如支气管系统的平滑肌组织松弛。
优选地，本发明化合物的剂量范围从约1μg至约1000μg每剂，优选为约2μg至约500μg，更优选为约5μg至约100μg，进而更优选为约5μg至约60μg。关于固醇类抗炎药的优选剂量范围从约50至4800μg，更优选为约100μg至约1600μg。所用特定剂量仍然将取决于患者(年龄、体重等)和疾病的严重性(轻微、中度、严重)。最后，还可以制备含有两种活性成分的药物组合物，用于药物的同时给药。
实施例
下列制备例和实施例使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被视为限制发明的范围，而仅仅是其例证和代表。
下列实施例中，下列缩写具有下列含义。除非另有规定，所有温度均为摄氏度。如果缩写没有定义，那么它具有普遍接受的含义。
A       ＝    埃
cm      ＝    厘米
DCC     ＝    二环己基碳二亚胺
DMF     ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    ＝    二甲基亚砜
g       ＝    克
HPLC    ＝    高效液相色谱
MEM     ＝    最低必需培养基
mg      ＝    毫克
MIC     ＝    最低抑制浓度
min     ＝    分钟
mL      ＝    毫升
mm      ＝    毫米
mmol    ＝    毫摩尔
N       ＝    正常
THF     ＝    四氢呋喃
μL     ＝    微升
μm     ＝    微米
rt      ＝    室温
Rf     ＝    保留部分
NMR     ＝    核磁共振
ESMS    ＝    电子喷雾质谱
ppm     ＝    百万分之浓度
合成实施例
实施例1
反式-1，4-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}环己烷的合成
(下图5)
步骤1
向5-乙酰基水杨酸甲酯11(5.0g，25.7mmol)的二甲基亚砜(44mL)溶液中加入48％氢溴酸。将所得混合物在55℃下搅拌24小时，倒在冰水浆液(200mL)中，沉淀出淡黄色固体。将固体过滤，用水(200mL)洗涤，干燥，得到α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮12。将产物再次悬浮在乙醚(200mL)中，过滤，干燥，得到3.41g(59％)纯产物。Rf＝0.8(10％ MeOH/CH2Cl2)
H1-NMR(4/1 CDCl3/CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)8.73-8.72(d，1H)，8.28-8.24(dd，1H)，7.08-7.05(d，1H)，5.82(s，1H)，4.01(s，3H).
步骤2
向α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.3g，1.33mmol)的THF(10mL)悬液中加入反式-1，4-二氨基环己烷(76mg，0.66mmol)的THF(5mL)溶液。将所得悬液在环境温度和氮气氛下搅拌3小时，此时通过TLC分析判断亚胺生成完全。将所得溶液在冰浴上冷却后，向前述溶液中加入过量的2M BH3-Me2S己烷溶液(4mL，8mmol)。使所得混合物缓慢升温至rt，在N2气流下回流4小时。冷却反应混合物后，加入MeOH(5mL)，以猝灭过量的2M BH3-Me2S。搅拌30min后，在真空中蒸发最终的溶液(或浑浊溶液)，得到淡褐色固体。将该固体用EtOAc/己烷(1/2，20mL)洗涤，干燥。将粗产物溶于含有0.5％ TFA的50％ MeCN/H2O，经过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化，使用线性梯度(5％至50％ MeCN/H2O历经50min，20mL/min；在254nM下检测)。通过LC-MS分析具有UV吸收的部分，分离反式-1，4-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}环己烷13。
H1-NMR(CD3OD，299.96 MHz)：δ(ppm)7.35(d，2H)，7.18(dd，2H)，6.80-6.78(d，2H)，4.88-4.86(m，2H)，4.65(s，4H)，3.15(br s，4H)，2.89(m，2H)，1.68-1.55(br m，4H)；ESMS(C24H34N2O6)：计算446.5，实测447.5[M+H]+.
化合物14：
如上所述操作，但是用4，4’-亚甲基双(环己胺)代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到双{4，4’-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]环己烷}甲烷。ESMS(C31H46N2O6)：计算值542.7，观测值543.6[M+H]+.
化合物15：
如上所述操作，但是用1，3-环己烷双(甲胺)代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1，3-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基甲基}环己烷。ESMS(C27H38N2O6)：计算值474.6，观测值475.3[M+H]+.
化合物16：
如上所述操作，但是用1，8-二氨基-对-薄荷烷代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1，8-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}-对-薄荷烷。ESMS(C28H42N2O6)：计算值502.6，观测值503.3[M+H]+.
化合物17：
如上所述操作，但是用1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1，4-双{3-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]丙基}哌嗪。ESMS(C28H44N4O6)：计算值532.6，观测值533.3[M+H]+，555.0[M+Na]+.
化合物18：
如上所述操作，但是用对-苯二甲基二胺代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1，4-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基甲基}苯。ESMS(C26H32N2O6)：计算值468.5，观测值469.3[M+H]+，492.0[M+Na]+.
化合物19：
如上所述操作，但是用间-苯二甲基二胺代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1，3-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基甲基}苯。ESMS(C26H32N2O6)：计算值468.5，观测值469.3[M+H]+，492.0[M+Na]+.
化合物20：
如上所述操作，但是用2-氨基苄胺代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基甲基}-2-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}苯。ESMS(C25H30N2O6)：计算值454.5，观测值455.3[M+H]+.
化合物21：
如上所述操作，但是用2-(4-氨基苯基)乙胺代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-2-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}苯。ESMS(C26H32N2O6)：计算值468.5，观测值469.3[M+H]+.
化合物22：
如上所述操作，但是用4，4’-氧联二苯胺代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到4，4’-双{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}苯基醚。ESMS(C30H32N2O7)：计算值532.6，观测值533.3[M+H]+，556.1[M+Na]+.
化合物23：
如上所述操作，但是用2-氨基苄胺代替反式-1，4-二氨基环己烷，得到1-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基甲基}-4-{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}苯。ESMS(C25H30N2O6)：计算值454.5，观测值455.5[M+H]+，477.3[M+Na]+.
实施例2
1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羟基乙基]氨基}苯的合成
(下图6)
Figure A0081643601041
向上述实施例1步骤1中制备的α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.3g，1.33mmol)的THF(10mL)悬液中加入2-(4-氨基苯基)乙胺25(0.181g，1.33mmol)的THF(5mL)溶液。将所得悬液在环境温度和氮气氛下搅拌3小时，然后加入α，α-二羟基苯乙酮24(0.2g，1.32mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3小时，此时通过TLC分析判断亚胺生成完全。将反应混合物在冰浴中冷却，加入过量的2M BH3-Me2S己烷溶液(9mL，18mmol)。使所得混合物缓慢升温至rt，在N2气流下回流4小时。冷却后，加入MeOH(10mL)，以猝灭过量的BH3-Me2S。在rt下搅拌30min后，在真空中蒸发最终的溶液(或浑浊溶液)，得到淡褐色固体。将该固体用EtOAc/己烷(1/2，20mL)洗涤，干燥。将粗产物溶于含有0.5％ TFA的50％ MeCN/H2O，经过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化，使用线性梯度(5％至50％ MeCN/H2O历经50min，20mL/min；在254nM下检测)。通过LC-MS分析具有UV吸收的部分，找出1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羟基乙基]氨基}苯26。ESMS(C25H30N2O4)：计算值422.5，观测值423.3[M+H]+.
化合物27：
如上所述操作，但是用α，α-二羟基苯乙酮代替α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮，得到1-{2-[N-[2-苯基-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-{N-[2-苯基-2-羟基乙基]氨基}苯。ESMS(C24H28N2O8)：计算值376.5，观测值377.0[M+H]+.
实施例3
1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-羟基乙基)氨基]苯的合成
(下图7)
步骤1
在rt下，向4-(2-氨基乙基)苯胺25(20g，147mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入(Boc)2O(32.4g，148mmol)的甲醇(50mL)溶液。搅拌24小时后，将反应混合物浓缩至干，得到淡黄色油状残余物。油状物质缓慢固化；将其溶于5％ MeOH/CH2Cl2，随后上快速二氧化硅柱色谱(3至10％ MeOH/CH2Cl2)。纯化后，得到4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28，为淡黄色固体(32.95g，95％)：Rf＝0.6 in 10％MeOH/CH2Cl2.1H-
NMR(CD3OD，299.96 MHz)：δ(ppm)6.96-6.93(d，2H)，6.69-6.65(d，2H)，3.20-
3.13(q，2H)，2.63-2.58(t，2H)，1.41(s，9H).
步骤2
将4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(1.25g，5.29mmol)溶于甲醇(30mL)，然后加入苯甲酰甲醛24(0.708g，5.28mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1小时，然后加入NaCNBH3(0.665g，10.6mmol)。将最终的混合物在rt下搅拌12小时，浓缩，经过快速二氧化硅柱色谱纯化(2至5％ MeOH/CH2Cl2)，得到N-(2-苯基-2-羟基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺，为淡黄色油(1.71g，91％)：Rf＝0.18 in 5％MeOH/CH2Cl2.1H-NMR(CD3OD，299.96 MHz)：δ(ppm)7.4-7.25(m，5H)，7.0-6.95(d，2H)，6.63-6.60(d，2H)，4.85-4.79(dd，1H)，3.3-3.21(t，2H)，3.2-3.15(m，2H)，2.64-2.5(t，2H)，1.42(s，9H).
步骤3
将N-(2-苯基-2-羟基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺(1.7g，4.77mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在冰浴中冷却，在氮气流下缓慢加入TFA(10mL)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，得到淡黄色油。粗物质经过反相HPLC纯化(10％至40％MeCN/H2O历经50min；20mL/min)，得到N-(2-苯基-2-羟基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺29，为TFA盐(1.1g)：1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.3(m，5H)，7.29-7.25(d，2H)，7.12-7.0(d，2H)，4.85-4.82(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.18-3.1(t，2H)，2.98-2.94(t，2H)；ESMS(C16H20N2O1)：计算256.4，实测257.1[M+H]+，278.8[M+Na]+，513.4[2M+H]+.
步骤4
向N-(2-苯基-2-羟基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸盐29(1.1g，2.3mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5M NaOH溶液(0.93mL)。搅拌10min后，将溶液浓缩至干。将残余物溶于THF(25mL)，加入α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.514g，2.27mmol)。将反应混合物在rt下搅拌12小时，冷却至0℃，在氮气氛下加入BH3/Me2S(1.14mL，10M)。使反应混合物逐渐升温至rt，在rt下搅拌2小时，回流4小时。将反应混合物冷却，缓慢加入甲醇(10mL)。在rt下搅拌30min后，将反应混合物浓缩，得到固体残余物，将其溶于含有10％TFA的MeOH(20mL)。蒸发有机相，得到淡黄色油，经过反相HPLC纯化(10％至30％ MeCN/H2O历经50min；20mL/min)，得到1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-羟基乙基)氨基]苯30，为TFA盐(0.65g)。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.3(m，6H)，7.28-7.24(d，2H)，7.18-7.14(dd，1H)，7.1-7.07(d，2H)，6.80-6.77(d，1H)，4.86-4.82(m，2H)，4.65(s，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，3.04-2.96(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算422.5，实测423.1[M+H]+，404.7[M-1H2O]+，387.1[M-2H2O]+.
实施例4
1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯的合成(下图8)
步骤1
将4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(7.0g，29.6mmol)与(R)-氧化苯乙烯(3.56g，29.6mmol)的乙醇(100mL)溶液回流24小时。除去有机相，得到淡黄色固体。经过快速二氧化硅柱色谱分离N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺：1/2 EtOAc/己烷至3/1 EtOAc/己烷至含3％ MeOH的3/1 EtOAc/己烷：Rf＝0.39，3％MeOH/CH2Cl2.
步骤2
在氮气流下，将N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺(2.5g，7.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液在冰浴中冷却，缓慢加入TFA(15mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将粗产物溶于20％ MeCN/H2O，经过制备型反相HPLC纯化(5至2％ MeCN/H2O历经50min；254nm；20mL/min)，得到N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸盐31，为无色的油。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)；7.45-7.25(m，9H)，4.9(dd，1H)，3.55-3.45(m，2H)，3.21-3.15(t，2H)，3.05-2.95(t，2H)ESMS(C16H20N2O1)：计算.256.4，实测257.1[M+H]+，280.2[M+Na]+.
步骤3
向N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)-4-(2-氨基乙基)苯胺三氟乙酸盐31(0.144g，0.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.0M，0.625mL)。将溶液浓缩至干，将残余物溶于无水THF(5mL)。加入α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.067g，0.3mmol)，将反应混合物在rt下搅拌12小时。在0℃下加入BH3-Me2S(0.2mL，2M)，将反应混合物在75℃下加热6小时。将反应混合物在冰浴中冷却后，向其中缓慢加入MeOH(5mL)，以猝灭反应，将反应混合物在rt下搅拌30min。除去有机相，将残余物溶于TFA/MeOH(1/9，20mL)，浓缩。将粗产物溶于20％MeCN/H2O，经过制备型HPLC纯化(5至20％MeCN/H2O；20mL/min；254nm)，得到1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯33。
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.29(m，8H)，7.22-7.18(d，2H)，7.17-7.14(dd，1H)，6.80-6.77(d，1H)，4.9-4.85(m，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.34(m，2H)，3.28-3.25(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算.422.5，实测423.1[M+H]+，446.1[M+Na]+.
如上实施例4所述操作，但是用(S)-氧化苯乙烯代替(R)-氧化苯乙烯，得到1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(R)-羟基乙基)氨基]苯34。
1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.28(m，8H)，7.20-7.1(m，3H)，6.80-6.77(d，1H)，4.9-4.85(m，2H)，4.65(s，2H)，3.45-3.34(n，2H)，3.28-3.25(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算.422.5，实测423.1[M+H]+，446.1[M+Na]+.
实施例5
1，6-双{4-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基己氧基丙基]苯氧基}己烷的合成(下图9)
Figure A0081643601091
步骤1
将3-(4-羟基苯基)-1-丙醇35(3.3g，21.7mmol)与1，6-二碘己烷(3.5g，8.88mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液用N2气脱气和饱和，加入碳酸钾(4.5g，32.56mmol)。将反应混合物在80℃和氮气氛下搅拌18小时，然后用盐水猝灭(150mL)。产物用EtOAc(200mL)萃取，有机萃取液用0.1M NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥。在真空中除去有机相，得到淡褐色固体。该固体经过快速二氧化硅柱色谱纯化(4/1己烷/EtOAc至含5％MeOH的1/1己烷/EtOAc)，得到1，6-双[4-(3-羟基丙基)苯氧基]己烷36(Rf＝0.17，1/1己烷/EtOAc)，收率65％(2.23g)。1H-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.08-7.05(d，4H)，6.80-6.77(d，4H)，3.93-3.89(t，4H)，3.56-3.52(t，4H)，2.64-2.56(t，4H)，1.81-1.69(m，8H)，1.44-1.21(m，4H).
步骤2
在0℃和氮气氛下，将1，6-双[4-(3-羟基丙基)苯氧基]己烷36(2.2g，5.69mmol)的DMF(10mL)溶液加入到含有NaH(0.57g；60％矿物油分散系)的DMF(10mL)溶液中，将反应混合物在50℃下加热。1小时后，加入6-溴己腈(2.26mL，17mmol)，将反应混合物在80℃下加热24小时。将反应混合物用盐水溶液(100mL)猝灭，用EtOAc(250mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到淡黄色油。经过快速二氧化硅柱色谱纯化(4/1至1/1己烷/EtOAc)，得到1，6-双[4-(5-氰基戊氧基丙基)苯氧基]己烷37产物(Rf＝0.6，1/1 EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.09-7.06(d，4H)，6.82-
     6.79(d，4H)，3.94-3.90(t，4H)，3.42-3.37(m，8H)，2.64-2.58(t，4H)，2.40-2.32(m，
     8H)，1.90-1.26(m，24H).
步骤3
将上述步骤2所得1，6-双[4-(5-氰基戊氧基丙基)苯氧基]己烷37(0.278g，0.48mmol)加入到浓HCl(10mL)与AcOH(2mL)的混合物中，将反应混合物在90℃下加热。15小时后，将反应混合物用盐水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取，用MgSO4干燥。蒸发有机相，得到1，6-双[4-(5-羧基戊氧基丙基)苯氧基]己烷38，为淡黄色油状残余物，无需进一步纯化即可用于下面的步骤。1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：
δ(ppm)7.09-7.07(d，4H)，6.82-6.79(d，4H)，3.96-3.92(t，4H)，3.42-3.56(m，8H)，
2.64-2.59(t，4H)，2.39-2.32(m，4H)，1.91-1.40(m，24H).
步骤4
向2-羟基-2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)乙胺39(0.263g，0.96mmol)的DMF(8mL)溶液中加入上述步骤3所得1，6-双[4-(5-羧基戊氧基丙基)苯氧基]己烷38(~0.48mmol)、HOBt(0.13g，0.96mmol)、DIPEA(0.21mL，1.20mmol)和PyBOP(0.502g，0.96mmol)。在rt下搅拌24小时后，将反应混合物用盐水(20mL)稀释，用EtOAc(50mL)萃取。有机层用0.1M NaOH、0.1M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去有机溶剂，得到1，6-双[4-(5-酰氨基戊氧基丙基)苯氧基]己烷，为淡黄色油状残余物(0.45g)。
步骤5
在0℃下，将上述步骤4所得1，6-双[4-(5-酰氨基戊氧基丙基)苯氧基]己烷(0.45g，0.4mmol)的无水THF(10mL)溶液加入到LiAlH4(0.16g，4.22mmol)的无水THF(40mL)溶液中。将反应混合物在80℃和氮气氛下搅拌4小时，然后在0℃下用10％NaOH(1mL)猝灭。30min后，将反应混合物过滤，沉淀用含10％ MeOH的THF(50mL)洗涤。将滤液合并，在真空中蒸发，得到淡黄色油状残余物。经过快速二氧化硅柱色谱纯化(5％ MeOH/CH2Cl2至含3％ i-PrNH2的10％ MeOH/CH2Cl2)，得到1，6-双[4-(6-氨基己氧基丙基)苯氧基]己烷。
              1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.40-7.25(m，12H)，7.22-7.18(d，2H)，7.09-7.02(d，4H)，6.91-6.88(d，2H)，6.81-6.75(d，4H)，5.01(s，4H)，4.8-4.75(m，2H)，4.70(s，4H)，3.96-3.83(q，4H)，3.42-3.34(m，8H)，2.84-2.64(m，8H)，2.62-2.56(t，4H)，1.84-1.75(m，8H)，1.57-1.50(m，10H)，1.34-1.23(m，10H).
步骤6
将上述步骤5所得1，6-双[4-(6-氨基己氧基丙基)苯氧基]己烷(0.16g，0.15mmol)的EtOH(40mL)溶液在rt和H2(1atm)气氛下用10％Pd/C催化剂(100mg)氢化24小时。过滤催化剂，浓缩滤液，得到粗产物，为淡黄色油。经过反相HPLC纯化(10至50％ MeCN/H2O历经40min；20mL/min；254nm)，得到1，6-双{4-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基己氧基丙基]苯氧基}己烷40。H1-NMR
(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.35(d，2H)，7.18-7.15(dd，2H)，7.08-7.05(d，
4H)，6.82-6.77(m，6H)，4.65(s，4H)，3.96-3.92(t，4H)，3.45-3.34(m，8H)，3.12-
3.01(m，6H)，2.94-2.89(t，2H)，2.62-2.57(t，4H)，1.86-1.43(m，28H)；ESMS
(C54H80N2O10)：计算917.1，实测917.5[M]+，940.8[M+Na]+.
实施例6
1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯的合成
(下图10)步骤1
将4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(10g，42.34mmol)、苯甲醛(4.52mL，44.47mmol)与分子筛4A(10g)在甲苯(100mL)中的混合物在95℃下回流15小时。过滤反应混合物，将滤液在真空中浓缩，得到无色的油。将该油溶于MeOH(150mL)，加入AcOH(0.5mL)和NaCNBH3(2.79g，44.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在rt下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，得到淡黄色油状残余物。经过快速二氧化硅柱色谱纯化(1/1己烷/EtOAc)，得到N-苄基-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺41，为无色的油(11.5g，83％)。Rf＝0.75 in 1/1己烷/EtOAc.H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.38-7.2(m，5H)，6.87-6.84(d，2H)，6.58-6.55(d，2H)，4.27(s，2H)，3.2-3.15(m，2H)，2.6-2.56(t，2H)，1.41(s，9H)；ESMS(C20H26N2O2)：计算.326.4，实测328[M+H]+.
步骤2
将N-苄基-4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺41(10g，30.7mmol)与(R)-氧化苯乙烯(3.51mL，30.7mmol)在EtOH(100mL)中的混合物回流48小时。取少量反应混合物进行液相色谱分析，说明生成了所需加合物2-[N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇，为次要产物，以及另一种区域异构体2-[N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-2-苯基乙醇，比例为~1/2。蒸发溶液，得到稠厚的淡黄色油，经过快速二氧化硅柱色谱纯化(4/1至2/1己烷/EtOAc)。反复的色谱纯化后，得到2-[N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇，为无色的油(4.01g，29％)。
(Rf＝0.76 in 2/1己烷/EtOAc).H1-NMR(CD3OD，299.96 MHz)：δ(ppm)7.4-
7.1(m，10H)，7.1-7.06(d，2H)，6.68-6.65(d，2H)，5.0(t，1H)，4.52-4.46(d，1H)，
4.26-4.22(d，1H)，3.76-3.68(dd，1H)，3.56-3.48(dd，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.68-
2.56(m，2H)，1.41(s，9H)；ESMS(C28H34N2O3)：计算.446.6，实测447.1[M+H]+，
893.4[2M+H]+.
步骤3
在氮气流下，向保持在冰浴中的2-[N-苄基-4-(2-N-Boc-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇(4.01g，8.99mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(15mL)。在0℃下搅拌30min后，将反应混合物在真空中浓缩，得到淡黄色油。经过快速二氧化硅柱色谱纯化(1/2己烷/EtOAc至含5％ i-PrNH2的1/2己烷/EtOAc)，得到2-[N-苄基-4-(2-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇42，为淡黄色油，Rf为0.2(含5％ i-PrNH2的1/2己烷/EtOAc)，收率74％(2.29g)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.38-7.06(m，10H)，7.01-6.98(d，2H)，6.71-6.68(d，2H)，5.02-4.96(dd，1H)，4.54-4.48(d，1H)，4.29-4.23(d，1H)，3.76-3.67(dd，1H)，3.58-3.50(dd，1H)，2.82-2.74(t，2H)，2.64-2.59(t，2H)；ESMS(C23H26N2O1)：计算346.5，实测346.3[M]+，
步骤4
将2-[N-苄基-4-(2-氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇42(2.28g，6.59mmol)、苯甲醛(0.74mL，7.28mmol)与分子筛4A(4g)在甲苯(40mL)中的混合物在90℃下加热14小时。将反应混合物冷却，过滤，筛子用甲苯清洗。合并滤液，浓缩，得到油状残余物，用己烷洗涤，干燥，将残余物溶于含有AcOH(0.4mL)的MeOH(40mL)，将反应混合物在冰浴中冷却。加入NaCNBH3(0.62g，9.87mmol)，将反应混合物在rt下搅拌2小时，然后浓缩。将油状残余物溶于60％ MeCN/H2O，经过反相制备型液相色谱纯化(40至80％ MeCN/H2O历经30min；30mL/min)，得到2-[N-苄基-4-(2-N-苄氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇，为TFA盐。将该产物用碱性盐水溶液处理，用乙醚萃取(200mL)。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到2-[N-苄基-4-(2-N-苄氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇43，为无色的油(1.36g)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.36-7.06(m，15H)，6.98-6.95(d，2H)，6.69-6.60(d，2H)，5.01-4.96(t，1H)，4.54-4.47(d，1H)，4.29-4.24(d，1H)，3.73(s，2H)，3.72-3.68(dd，1H)，3.59-3.54(dd，1H)，2.80-2.74(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)；ESMS(C30H32N2O1)：计算436.6，实测437.2[M+H]+.
步骤5
将浓缩的2-[N-苄基-4-(2-N-苄氨基乙基)苯氨基]-1-苯基乙醇(1.36g，3.12mmol)与化合物(S)-4-苄氧基-3-甲氧羰基氧化苯乙烯44(0.887g，3.12mmol；~95％ee)(如R.Hett，R.Stare，P.Helquist，Tet.Lett.(四面体快报)，35，9375-9378，(1994)所述制备)的甲苯(1mL)溶液在105℃和氮气氛下加热72小时。反应混合物经过快速二氧化硅柱色谱纯化(2/1己烷/EtOAc至含3％ MeOH的1/1己烷/EtOAc)，得到1-{2-[N-苄基-N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧羰基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯45(Rf＝0.62，含3％ MeOH的1/1己烷/EtOAc)，为淡黄色泡沫(2.0g，89％)。
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.67-7.66(d，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.38-7.0(m，20H)，6.88-6.85(d，2H)，6.65-6.62(d，2H)，5.15(s，2H)，5.05-4.98(t，1H)，4.6-4.54(t，1H)，4.53-4.46(d，1H)，4.28-4.22(d，1H)，3.84(s，3H)，3.72-3.64(m，3H)，3.56-3.46(dd，1H)，2.74-2.56(m，6H)；ESMS(C47H48N2O5)：计算720.9，实测721.4[M+H]+，743.3[M+Na]+.
步骤6
在氮气氛下，向用冰浴冷却的LiAlH4(0.211g，5.56mmol)的THF(40mL)悬液中加入1-{2-[N-苄基-N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧羰基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯45(2.0g，2.78mmol)的THF(10mL)溶液。使反应混合物缓慢升温至rt，继续搅拌5小时。将反应系冷却至0℃，缓慢加入10％NaOH(0.5mL)。30min后，生成稠厚的凝胶。将该凝胶用THF(300mL)稀释，过滤，固体物用THF(50mL)清洗。合并滤液，在真空中浓缩，得到油状残余物。残余物经过快速二氧化硅柱色谱纯化(2/1己烷/EtOAc至含3％MeOH的1/1己烷/EtOAc)，得到1-{2-[N-苄基-N-[2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯，为无色的油(1.28g，67％)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.4-7.0(m，22H)，6.85-6.82(m，3H)，6.63-6.60(d，2H)，5.02-4.94(m，3H)，4.66(s，2H)，4.59-4.54(dd，1H)，4.48-4.4(d，1H)，4.24-4.16(d，1H)，3.76-3.7(d，1H)，3.69-3.62(dd，1H)，3.58-3.52(d，1H)，3.50-3.44(dd，1H)，2.76-2.54(m，6H)；ESMS(C46H48N2O4)：计算692.90，实测693.5[M+H]+.
步骤7
将1-{2-[N-苄基-N-[2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯(1.28g，1.85mmol)的EtOH(80mL)溶液在H2(1atm)下用10％Pd/C(0.6g)氢化36小时。过滤并用EtOH(50mL)清洗催化剂后，合并滤液，在真空中蒸发，得到淡黄色泡沫，将其溶于10％ MeCN/H2O，经过反相制备型液相色谱纯化(10至30％ MeCN/H2O(含有0.3％TFA)历经50min；30mL/min；254nm)，得到1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯，为TFA盐(0.6g，50％)。利用手性介质，用毛细管电泳法分析1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(R)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(S)-羟基乙基)氨基]苯46的光学纯度，估计为~93％。
H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.42-7.28(m，8H)，7.26-7.22(d，2H)，7.18-7.14(dd，1H)，6.80-6.77(d，1H)，4.88-4.82(m，2H)，4.65(s，2H)，3.5-3.43(m，2H)，3.29-3.26(m，2H)，3.19-4.14(m，2H)，3.06-3.0(m，2H)；ESMS(C25H30N2O4)：计算422.5，实测423.1[M+H]+，445.4[M+Na]+.
实施例7
1-{6-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]己氧基}-4-{6-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]己氧基丙基}苯的合成
(下图11)
步骤1
在0℃和氮气氛下，将3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(2.0g，13.1mmol)的DMF(5mL)溶液加入到含有NaH(1.31g，60％矿物油分散系)的DMF(35mL)溶液中。将反应混合物缓慢加热至80℃。在80℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入6-溴己腈(5.78g，32.83mmol)。将最终的混合物再次加热至80℃，搅拌24小时。将反应混合物用饱和NaCl溶液(200mL)猝灭，产物用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到淡黄色固体。粗产物经过快速二氧化硅柱色谱纯化(4/1至1/1己烷/EtOAc)，得到6-{3-[4-(5-氰基戊氧基)苯基]丙氧基}己腈，收率30％(1.33g)。
            Rf＝0.63 in 1/1 EtOAc/己烷  1H-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.09-7.07(d，2H)，6.81-6.78(d，2H)，3.96-3.92(t，2H)，3.42-3.37(m，4H)，2.64-2.58(t，2H)，2.39-2.32(m，4H)，1.87-1.52(m，14H).
步骤2
在0℃和氮气氛下，将6-{3-[4-(5-氰基戊氧基)苯基]丙氧基}己腈(1.33g，3.88mmol)的THF(10mL)溶液加入到LiAlH4(0.442g，11.65mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物缓慢加热至回流，搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入10％ NaOH溶液(5mL)。30min后，过滤反应混合物，收集固体，用THF(100mL)洗涤。浓缩滤液，得到淡黄色油，经过快速二氧化硅柱色谱纯化(5％ MeOH/CH2Cl2至3％ i-PrNH2/20％ MeOH/CH2Cl2)，得到6-{3-[4-(6-氨基己氧基)苯基]丙氧基}己胺，为无色的油(0.5g，37％)，通过上述实施例1步骤2所述操作转化为所需化合物。粗产物经过制备型反相HPLC纯化(10至40％ MeCN/H2O历经40min；20mL/min；254nm)。ESMS(C39H58N2O8)：计算.682.8，实测683.6[M+H]+，797.5[M+CF3CO2H]+.
实施例8
双{2-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-羟基乙氧基}苯的合成
(下图12)
Figure A0081643601171
步骤1
向N2饱和的含有5-乙酰基水杨酸甲酯50(20g，0.1mol)和苄基溴(13.5mL，0.11mol)的乙腈(300mL)溶液中加入K2CO3(28.5g，0.21mol)。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。冷却后，过滤反应混合物，将滤液在真空中浓缩，得到白色固体，将其悬浮在己烷(300mL)中，在布氏漏斗上收集，得到O-苄基-5-乙酰基水杨酸甲酯51，为无色至白色晶体(28.1g，96％)。Rf＝0.69in 1/1 EtOAc/己烷 H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)7.8.43-8.42(d，1H)，8.1-8.04(dd，1H)，7.5-7.28(m，5H)，7.08-7.04(d，1H)，5.27(s，2H)，3.93(s，3H)，2.58(s，3H).
步骤2
向O-苄基-5-乙酰基水杨酸甲酯51(14.15g，0.05mol)的CHCl3(750mL)溶液中加入溴(2.70mL，0.052mol)。将反应混合物在rt下搅拌。在搅拌的同时，反应混合物逐渐从红-褐色变为无色。将混合物在rt下搅拌2小时，加入盐水溶液(300mL)猝灭。在分液漏斗中摇动混合物后，收集有机层，用盐水洗涤，在Na2SO4下干燥。将有机溶液在真空中浓缩，得到白色固体。用乙醚(200mL)洗涤。在空气中干燥后，得到15g(83％)O-苄基-5-(溴乙酰基)水杨酸甲酯52。Rf＝0.76 in 1/1 EtOAc/己烷  H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)8.48-8.46(d，1H)，8.14-8.08(dd，1H)，7.51-
7.3(m，5H)，7.12-7.09(d，1H)，5.29(s，2H)，4.42(s，2H)，3.94(s，3H).
步骤3
向含有O-苄基-5-(溴乙酰基)水杨酸甲酯52(7.08g，0.019mol)的DMF(60mL)溶液中加入NaN3(1.9g，0.029mol)。在rt下在黑暗中搅拌24小时后，将混合物用EtOAc(200mL)稀释，在分液漏斗中用盐水溶液洗涤(3×200mL)。将有机相在MgSO4下干燥，浓缩，得到淡红色固体。经过快速二氧化硅柱色谱纯化(含10至50％EtOAc的己烷)。得到所需产物O-苄基-5-(叠氮乙酰基)水杨酸甲酯53，为白色晶体(4.7g，74％)。Rf＝0.68 in 1/1 EtOAc/己烷、H1-NMR(CDCl3，299.96MHz)：δ(ppm)8.38-8.36(d，1H)，8.08-8.04(dd，1H)，7.5-7.3(m，5H)，7.12-7.09(d，1H)，5.29(s，2H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H).
步骤4
在氮气氛下，向在冰浴中冷却的、灰色的LiAlH4(2.74g，0.072mol)的THF(400mL)悬液中加入O-苄基-5-(叠氮乙酰基)水杨酸甲酯53(4.7g，0.014mol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，逐渐升温至rt。在rt下搅拌16小时后，将混合物在75℃下加热3小时。将反应混合物在冰浴中冷却，缓慢加入10％ NaOH(10mL)猝灭。搅拌1小时后，过滤沉淀，用含5％ MeOH的THF(200mL)清洗。合并滤液，在真空中浓缩，得到淡黄色油状残余物。粗产物经过快速二氧化硅柱色谱纯化(10％ MeOH/CH2Cl2至含5％ i-PrNH2的30％ MeOH/CH2Cl2)，得到2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙胺39，为淡黄色固体(2.6g，66％)。Rf＝0.63 in 5％i-PrNH2in 30％MeOH/CH2Cl2.H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：δ(ppm)7.46-7.28(m，6H)，7.24-7.20(dd，1H)，7.0-6.96(d，1H)，5.11(s，2H)，4.70(s，2H)，4.65-4.60(t，1H)，2.83-2.81(d，2H)；ESMS(C16H19N1O3)：计算273.3，实测274.7[M+H]+，547.3[2M+H]+.
步骤5
向含有化合物2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙胺39(0.3g，1.1mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入间一苯二酚二缩水甘油醚(0.122g，0.55mmol)的EtOH(5mL)溶液。将反应混合物回流20小时。冷却至rt后，将反应混合物用氮脱气，用10％ Pd/C(0.3g，10％)在H2(1atm)下氢化24小时。过滤催化剂后，将滤液浓缩至干，得到无色油状残余物，经过制备型反相HPLC纯化(10至50％ MeCN/H2O历经40min；20mL/min；254nm)，得到双{2-[2-(4--羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-羟基乙氧基}苯54。ESMS(C30H40N2O10)：计算588.6，实测589.4[M+H]+，610.7[M+Na]+.
实施例9
1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-萘-1-基氧基甲基-2-羟基乙基)氨基]苯的合成
(下图13)
Figure A0081643601191
步骤1
将含有4-(N-Boc-2-氨基乙基)苯胺28(0.4g，1.69mmol)与3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷55(0.33g，1.65mmol)的EtOH(50mL)溶液回流18小时，在真空中浓缩至干，得到淡黄色油。将其溶于10mL CH2Cl2，在冰浴中冷却，用TFA(5mL)处理。在0℃下搅拌2小时后，蒸发混合物，得到淡红色油。将其溶于30％含水乙腈，经过制备型HPLC纯化(10至30％ MeCN/H2O历经30min；20mL/min；254nm)。得到产物56，为无色的油(260mg，TFA盐)。H1-NMR(CD3OD，299.96MHz)：d(ppm)8.88-8.25(dd，1H)，7.82-7.79(dd，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.39-7.38(d，1H)，7.33-7.30(d，2H)，7.25-7.23(d，2H)，6.91-6.89(d，1H)，4.37-4.31(m，1H)，4.224.19(m，2H)，3.69-3.63(dd，1H)，3.67-3.54(dd，1H)，3.17-3.11(t，2H)，2.96-2.91(t，2H)；ESMS(C21H24N2O2)：计算.336.4，实测337.5[M+H]+，359.6[M+Na]+，673.4[2M+H]+.
步骤2
向化合物56(0.13g，0.023mmol；TFA盐)的5mL MeOH溶液中加入1.0M NaOH(1.0M，0.46mL)。均匀混合后，将溶液蒸发至干。将残余物溶于THF(10mL)，然后加入乙二醛12(52mg，0.023mmol)。将所得悬液在环境温度和氮气氛下搅拌4小时。将所得溶液在冰浴中冷却后，向前述反应溶液中加入2M BH3-Me2S的THF溶液(3mL，6mmol)。使所得混合物缓慢升温至rt，在N2气流下回流4小时。将热溶液冷却后，在氮气氛下向冷却后的混合物中加入5mL MeOH，以猝灭反应混合物。在rt下搅拌30min后，将最终的溶液在真空中蒸发，得到淡褐色固体。用EtOAc/己烷(1/2；20mL)洗涤，干燥。将粗产物溶于含有0.5％TFA的50％ MeCN/H2O，经过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化，使用线性梯度(5％至50％MeCN/H2O历经50min，20mL/min；在254nM下检测)。通过LC-MS分析具有UV吸收的部分，找出所需产物1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-萘-1-基氧基甲基-2-羟基乙基)氨基]苯57。ESMS(C30H34N2 O5)：计算.502.6，实测503.2[M+H]+，525.6[M+Na]+.
实施例10
1，4，7-三{N-[2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-羟基乙基]氨基}辛烷的合成
向α，α-二羟基-4-羟基-3-甲氧羰基苯乙酮12(0.45g，1.99mmol)的四氢呋喃(15mL)悬液中加入4-(氨基甲基)-1，8-辛二胺(115mg，0.66mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将所得悬液在环境温度和氮气氛下搅拌12小时。将所得溶液在冰浴中冷却后，加入过量的2M BH3-Me2S的己烷溶液(6mL，12mmol)。使所得混合物缓慢升温至rt，在氮气氛下回流6小时。冷却后，用甲醇(5mL)猝灭反应混合物。将所得溶液在rt下搅拌30min，然后在真空中浓缩，得到淡褐色固体。将该固体用乙酸乙酯∶己烷混合物(1∶2)洗涤，然后干燥。将粗产物溶于含有0.5％TFA的50％乙腈/水，经过HPLC纯化，使用线性梯度(5％至50％MeCN/H2O历经50min，20mL/min；在254nM下检测)。通过LC-MS分析具有UV吸收的部分，找出所需产物。ESMS(C36H53N3O9)：计算.671.8；实测671.7.
实施例11
1-{2-[N-[2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-(RS)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(RS)-羟基乙基)氨基]苯的合成
(下图14)
Figure A0081643601211
步骤1
将2-(4-氨基苯基)乙胺25(4.70mL，36.7mmol)、苯甲醛(7.46mL，73.4mmol)与4A分子筛(18g)的甲苯(180mL)溶液回流3小时。将反应混合物冷却，过滤。将滤液在减压下浓缩，得到化合物58(收率95％)。
步骤2
在氮气氛下，向在冰浴中冷却的58(2.00g，6.40mmol)的乙醇(150mL)溶液中缓慢加入硼氢化钠(361mg，9.50mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后缓慢升温至室温。缓慢加入50％甲醇/TFA(5mL)猝灭反应混合物，然后在减压下浓缩混合物。将所得残余物溶于EtOAc，用0.1M NaOH洗涤。经Na2SO4干燥后，将有机相在真空中浓缩，残余物经过快速硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到化合物59(收率80％)。
步骤3
向用冰浴冷却的59(1.00g，3.20mmol)的甲醇溶液中缓慢加入二叔丁基二碳酸酯(0.69g，3.2mmol)的冷甲醇(5mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后逐渐升温至室温。搅拌1小时后，将反应混合物在减压下浓缩，在高真空下干燥过夜。油状残余物经过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到化合物60(收率80％)。
步骤4
向60(2.09g，5.00mmol)的甲醇(45mL)溶液中加入苯甲酰甲醛(2.01g，15.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(1.25g，20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于甲醇。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到化合物61(收率26％)。
步骤5
在氮气流下，向在冰浴中冷却的61(3.19g，5.90mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(12mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时后，将混合物在减压下浓缩，得到化合物62，为油状残余物。将产物在真空中干燥过夜，无需进一步纯化即可用于下面的步骤(收率90％)。
步骤6
向62(1.87g，3.4mmol)与2，6-二氯-4-(溴乙酰基)苯胺63(1.07g，3.8mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入碳酸钾(0.96g，6.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在35℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，缓慢加入硼氢化钠(0.16g，4.10mmol)的乙醇(50mL)溶液。在室温下继续反应过夜，然后用含水NH4Cl(饱和)猝灭。在减压下浓缩反应混合物后，将残余物溶于乙醚，用盐水洗涤。经MgSO4干燥后，浓缩有机层，残余物经过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。得到产物64，收率50％。
步骤7
将64(107mg，0.17mmol)与氢氧化钯(25mg)的乙醇(2.5mL)悬液在氢气氛(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物65(收率10％)。ESMS(C24H27Cl2N3O2)：计算460.4；实测460[M+H]+，442[M-H2O]+，921[2M+H]+.
实施例12
1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-甲酰氨基苯基)-2-(RS)-经基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(RS)-羟基乙基)氨基]苯的合成(下图15)
Figure A0081643601231
步骤1
在室温下，将1-苄氧基-4-溴乙酰基-2-硝基苯66(3.76g，10.8mmol)(如Chem.Bull.(化学通报)，25，1368-1377，(1977)所述制备)加入到化合物59(3.4g，10.8mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。28小时后，将反应混合物用乙醚稀释，用稀氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗油。经过柱色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物67(收率95％)。
步骤2
在氮气氛下，向67(4.0g，6.80mmol)的乙醇(500mL)溶液中历经30min缓慢分批加入硼氢化钠(1g，26.50mmol)。6小时后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应混合物。将溶液用1N氢氧化钠和乙酸乙酯和己烷稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物68，为油，无需进一步纯化即可用于下面的步骤。
步骤3
向68(3.6g，6.1mmol)与碳酸钾(3.0g，9.2mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中分批加入α-溴苯乙酮(1.28g，6.4mmol)。将反应混合物在65℃下加热过夜。加入另外一部分α-溴苯乙酮(0.25g，1.25mmol)，继续加热。18小时后，将反应混合物冷却至室温，加入乙醇(50mL)。加入硼氢化钠(1.0g，26.5mmol)，继续搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩，然后加入甲醇(25mL)，加入饱和氯化铵溶液猝灭过量氢化物。将反应混合物用乙酸乙酯和乙醚稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗油经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到化合物69。
步骤4
向69(0.73g，1.0mmol)在甲醇(20mL)、6N盐酸(1mL)与水(2mL)的混合物中的溶液中加入铁粉(0.56g，10.0mmol)。将反应混合物在90℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，放置过夜。加入甲醇，滤出褐色沉淀和未反应的铁。将滤液在减压下浓缩，得到70，为褐色固体，无需进一步纯化即可用于下面的步骤。
步骤5
在室温下，将化合物70溶于预混合的乙酸酐(5mL)与甲醇(3mL)溶液。3小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，蒸发至干。加入0.5M氢氧化钠的甲醇溶液，将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用1N盐酸的甲醇溶液处理，然后浓缩至干。将残余物再次溶于甲醇，过滤。浓缩滤液，得到化合物71，为褐色残余物，无需进一步纯化即可用于下面的步骤。
步骤6
将披钯碳(10％，0.5g)加入到71的甲醇(120mL)与二甲基甲酰胺(80mL)悬液中。将反应混合物用氮气净化，在氢气氛(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物，经过HPLC纯化(乙腈/水/1％TFA梯度)，得到粗产物，经过柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷/1％异丙胺作为洗脱剂，得到所需化合物1-{2-[N-[2-(4-羟基-3-甲酰氨基苯基)-2-(RS)-羟基乙基]氨基]乙基}-4-[N-(2-苯基-2-(RS)-羟基乙基)氨基]苯72。
制剂实施例
实施例1
制备含有下列成分的硬胶囊：成分                            量(mg/粒)活性成分                     30.0淀粉                         305.0硬脂酸镁                     5.0
将上述成分混合，填充在硬胶囊内，含量为340mg。
实施例2
使用下列成分制备片剂：成分                       量(mg/片)活性成分                     25.0微晶纤维素                   200.0胶体二氧化硅                 10.0硬脂酸                       5.0
将各组分掺合，压制成片，每片重240mg。
实施例3
制备含有下列组分的干粉吸入剂：成分                        重量％活性成分                     5乳糖                         95
将活性成分与乳糖混合，将混合物加入到干粉吸入器具内。
实施例4
如下制备片剂，每片含有30mg活性成分：成分                           量(mg/片)活性成分                        30.0mg淀粉                            45.0mg微晶纤维素                      35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％无菌水溶液)  4.0mg羧甲基淀粉钠                    4.5mg硬脂酸镁                        0.5mg滑石                            1.0mg总计                            120.0mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过No.20目美国筛，均匀混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16目美国筛。将所得颗粒在50至60℃下干燥，通过16目美国筛。然后向颗粒加入预先通过No.30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后，在压片机上压制成片，得到片剂，每片重120mg。
实施例5
如下制备胶囊剂，每粒含有40mg药物：成分                          量(mg/粒)活性成分                      40.0mg淀粉                          109.0mg硬脂酸镁                      1.0mg总计                          150.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过No.20目美国筛，填充在硬胶囊内，含量为150mg。
实施例6
如下制备栓剂，每粒含有25mg活性成分：成分                          量活性成分                      25mg饱和脂肪酸甘油酯，至          2000mg
使活性成分通过No.60目美国筛，悬浮在预先轻微加热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒在标称容量2.0g的栓剂模具中，冷却。
实施例7
如下制备悬液，每5.0mL剂量含有50mg药物：成分                         量活性成分                     50.0mg黄原胶                       4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)             50.0mg蔗糖                      1.75g苯甲酸钠                  10.0mg矫味剂和着色剂            适量纯净水，至                5.0mL
将活性成分、蔗糖和黄原胶掺合，通过No.10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂用少量水稀释，在搅拌下加入。然后加入足量水至所需体积。
实施例8
可以如下制备制剂：成分                     量(mg/粒)活性成分                 15.0mg淀粉                     407.0mg硬脂酸镁                 3.0mg总计                     425.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁掺合，通过No.20目美国筛，填充在硬胶囊内，含量为425.0mg。
实施例9
可以如下制备制剂：成分                     量活性成分                 5.0mg玉米油                   1.0mL
实施例10
可以如下制备局部制剂：成分                     量活性成分                 1-10g乳化蜡                   30g液体石蜡                 20g白软石蜡，至             100g
将白软石蜡加热至熔化。掺入液体石蜡和乳化蜡，搅拌直至溶解。加入活性成分，继续搅拌直至分散。然后冷却混合物至固体。
用在本发明方法中的另一种优选的制剂采用透皮释放药具(“贴剂”)。这类透皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或不连续输注。用于释放药物的透皮贴剂的构造和用途是本领域所熟知的。例如参见1991年6月11日公布的美国专利5,023,252，全文引用在此作为参考文献。这类贴剂可以用于连续的、脉冲的或即时的药物释放。
其他适合用在本发明中的制剂可以在E.W.Martin编著的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏药物科学)(Mack Publishing Company，第18版，1990)中找到。
生物学实施例
实施例1
β2-肾上腺素能受体体外功能测定
如下试验本发明化合物的β2-肾上腺素能受体功能活性。
细胞接种和生长：
将来自21岁男性的原代支气管平滑肌细胞(Clonetics，SanDiego，CA)按50,000个/孔接种在24孔组织培养皿中。所用培养基是Clonetic’s SmBM-2，其中补充有hEGF、胰岛素、hFGF和胎牛血清。使细胞在37℃和5％ CO2下生长两天，直至见到融合的单细胞层。
细胞的激动剂刺激：
从每孔中抽出培养基，重新放置250ml新鲜培养基，其中含有1mMIBMX，这是一种磷酸二酯酶抑制剂(Sigma，St Louis，MO)。将细胞在37℃下保温15分钟，然后加入适当浓度的250ml激动剂。然后将细胞保温另外10分钟。抽出培养基，向细胞加入500ml冷的70％EtOH，在约5分钟后移到空的96孔深孔平皿中。然后重复该步骤。然后使深孔平皿在speed-vac中自旋，直至所有EtOH挥发，留下干燥的颗粒状物。利用来自Stragagene(La Jolla，CA)的cAMP ELISA试剂盒量化cAMP(pmol/孔)。利用4-参数方程生成EC50曲线：
y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中
y＝cpm，a＝总结合，c＝IC50，x＝[化合物]，d＝NS结合，b＝斜率
固定NS结合，允许所有其他参数浮动。
实施例2
β2-肾上腺素能受体体外放射性配体结合测定
如下可以试验本发明化合物的β1/2-肾上腺素能受体结合活性。在96孔平皿中，将含有β1或β2肾上腺素能受体的SF9细胞膜(NEN，Boston，MA)与0.07nM 125I-碘代氰基吲哚洛尔(NEN，Boston，MA)保温在结合缓冲液中，其中含有75mM Tris-HCl(pH7.4)、12.5mM MgCl2与2mM EDTA和不同浓度的供试化合物或单独的缓冲液(对照)。在摇动下，将平皿在室温下保温1小时。经过预先用0.3％聚环乙亚胺封闭的96孔GF/B过滤平皿(Packard，Meriden，CT)过滤，收获与放射性配体结合的受体，利用细胞收获器，用200μl PBS洗涤两次。利用细胞收获器，将滤器用200μl PBS洗涤两次，然后再次悬浮在40μl闪烁鸡尾酒试剂中。利用闪烁计数器测量与滤器结合的放射性，利用上述标准4-参数方程生成IC50曲线。
出于清楚和理解的目的，借助例证和实施例已经对上述发明进行了详细描述。对本领域技术人员来说显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施改变和修饰。因此，可以理解的是，上述说明是例证性的而不是限制性的。发明的范围因此不应当由上述说明来决定，而应当由下列所附权利要求以及这些权利要求授权的等价方式的完整范围来决定。

Claims (19)

1、下式化合物及其药学上可接受的盐：其中：
Ar1选自由4-氨基-3，5-二氯苯基和3-甲酰氨基-4-羟基苯基组成的组；*C和**C上的立体化学是(RS)和(RS)；(R)和(R)；(S)和(S)；(R)和(S)；或(S)和(R)。
2、权利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立体化学是(RS)，**C上的立体化学是(RS)。
3、权利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(R)。
4、权利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(S)。
5、权利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(S)。
6、权利要求1的化合物，其中Ar1是4-氨基-3，5-二氯苯基，*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(R)。
7、权利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羟基苯基，*C上的立体化学是(RS)，**C上的立体化学是(RS)。
8、权利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羟基苯基，*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(R)。
9、权利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羟基苯基，*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(S)。
10、权利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羟基苯基，*C上的立体化学是(R)，**C上的立体化学是(S)。
11、权利要求1的化合物，其中Ar1是3-甲酰氨基-4-羟基苯基，*C上的立体化学是(S)，**C上的立体化学是(R)。
12、下式化合物及其药学上可接受的盐：其中*C和**C上的立体化学是RS、R或S。
13、下式化合物及其药学上可接受的盐：
其中*C和**C上的立体化学是RS、R或S。
14、药物组合物，包含药学上可接受的载体和治疗学上有效量的任意权利要求1-13化合物。
15、权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物进一步包含治疗学上有效量的固醇类抗炎药。
16、治疗哺乳动物由β2肾上腺素能受体介导的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给以药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗学上有效量的任意权利要求1-13化合物。
17、权利要求16的方法，其中该方法进一步包含给以治疗学上有效量的固醇类抗炎药。
18、权利要求16的方法，其中该疾病是呼吸疾病。
19、权利要求18的方法，其中该疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
CN00816436A 1999-12-08 2000-12-06 β2肾上腺素能受体激动剂 Pending CN1402702A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45761899A 1999-12-08 1999-12-08
US09/457,618 1999-12-08
US09/637,899 2000-08-14
US09/637,899 US6576793B1 (en) 1999-12-08 2000-08-14 β2-adrenergic receptor agonists

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008101349495A Division CN101445463A (zh) 1999-12-08 2000-12-06 β2肾上腺素能受体激动剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1402702A true CN1402702A (zh) 2003-03-12

Family

ID=27038674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00816436A Pending CN1402702A (zh) 1999-12-08 2000-12-06 β2肾上腺素能受体激动剂

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1235787B1 (zh)
KR (1) KR20070039968A (zh)
CN (1) CN1402702A (zh)
AT (1) ATE253039T1 (zh)
AU (1) AU781466B2 (zh)
BR (1) BR0015962A (zh)
CA (1) CA2391293C (zh)
CZ (1) CZ20021831A3 (zh)
DE (1) DE60006280T2 (zh)
DK (1) DK1235787T3 (zh)
EA (1) EA004263B1 (zh)
ES (1) ES2208453T3 (zh)
HR (1) HRP20020381A2 (zh)
HU (1) HUP0203638A3 (zh)
IL (1) IL149317A0 (zh)
IS (1) IS2164B (zh)
MX (1) MXPA02005599A (zh)
NO (1) NO327630B1 (zh)
OA (1) OA11558A (zh)
PT (1) PT1235787E (zh)
SK (1) SK287036B6 (zh)
TR (1) TR200302010T4 (zh)
WO (1) WO2001042193A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104245673A (zh) * 2012-04-02 2014-12-24 阿尔米雷尔有限公司 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的盐

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
ATE450511T1 (de) 2003-05-08 2009-12-15 Theravance Inc Kristalline formen eines arylanilin-beta-2- adrenergenrezeptor-agonists
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7375100B2 (en) 2003-06-04 2008-05-20 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US7067541B2 (en) 2003-06-04 2006-06-27 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4607112B2 (ja) 2003-08-11 2011-01-05 グラクソ グループ リミテッド 医薬定量噴霧式吸入器及び前記吸引器に関連する方法
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
PL1708992T3 (pl) 2004-01-22 2007-12-31 Pfizer Pochodne sulfonamidów do leczenia chorób
EP1727789A2 (en) * 2004-03-17 2006-12-06 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1577291A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
GB0425054D0 (en) * 2004-03-23 2004-12-15 Pfizer Ltd Formamide derivatives for the treatment of diseases
EP1730103B1 (en) * 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
KR20070000508A (ko) * 2004-04-02 2007-01-02 글락소 그룹 리미티드 화학적 방법 및 결정형
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
WO2005121065A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. DIAMINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
US7317023B2 (en) 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006066907A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745084A (en) * 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
UY31905A (es) 2008-06-18 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
US8362064B2 (en) 2008-12-30 2013-01-29 Pulmagen Theraputics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
WO2012032546A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630296A (zh) * 1962-03-31
AT322534B (de) * 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
CA2271004C (en) * 1996-11-11 2007-05-01 Sepracor Inc. Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol
JPH10152460A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104245673A (zh) * 2012-04-02 2014-12-24 阿尔米雷尔有限公司 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1h)-酮的盐

Also Published As

Publication number Publication date
IS2164B (is) 2006-11-15
AU2254601A (en) 2001-06-18
TR200302010T4 (tr) 2004-01-21
NO327630B1 (no) 2009-09-07
HUP0203638A2 (hu) 2003-02-28
WO2001042193A1 (en) 2001-06-14
NO20022655D0 (no) 2002-06-05
EA004263B1 (ru) 2004-02-26
SK9922002A3 (en) 2002-11-06
ES2208453T3 (es) 2004-06-16
PT1235787E (pt) 2004-03-31
DE60006280T2 (de) 2004-07-29
IS6350A (is) 2002-04-19
IL149317A0 (en) 2002-11-10
DE60006280D1 (de) 2003-12-04
EP1235787B1 (en) 2003-10-29
HUP0203638A3 (en) 2003-04-28
CA2391293A1 (en) 2001-06-14
OA11558A (en) 2004-06-03
AU781466B2 (en) 2005-05-26
EA200200647A1 (ru) 2002-12-26
BR0015962A (pt) 2002-07-30
EP1235787A1 (en) 2002-09-04
DK1235787T3 (da) 2004-03-08
SK287036B6 (sk) 2009-10-07
HRP20020381A2 (en) 2005-12-31
CZ20021831A3 (cs) 2002-11-13
KR20070039968A (ko) 2007-04-13
ATE253039T1 (de) 2003-11-15
MXPA02005599A (es) 2002-09-18
NO20022655L (no) 2002-06-05
CA2391293C (en) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1402702A (zh) β2肾上腺素能受体激动剂
CN1193788C (zh) β2－肾上腺素能受体激动剂
CN1186332C (zh) 新的甲状腺受体配位体及方法ⅱ
CN1217943C (zh) 新的用途和新的n－氮杂双环－酰胺衍生物
CN1214008C (zh) 治疗用的联芳基衍生物
CN101445463A (zh) β2肾上腺素能受体激动剂
CN1054850C (zh) 用于治疗的哌嗪化合物
CN1254465C (zh) 钙代谢化合物
CN1324025C (zh) 作为ccr5调节剂的托烷衍生物
CN1678610A (zh) 奎宁环酰胺衍生物
CN1910144A (zh) 用于疾病治疗的磺胺衍生物
CN1636967A (zh) 新颖化合物，其用途及制法
CN1950348A (zh) 治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物
CN1950334A (zh) 邻位取代的芳基或杂芳基酰胺化合物
US20060183918A1 (en) Beta 2-adrenergic receptor agonists
CN1861555A (zh) 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂的用途
CN1690041A (zh) 3，3－二苯基丙胺衍生物
CN1344254A (zh) 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
CN1119099A (zh) 对中枢神经系统具有药理活性的药物组合物的制备方法
CN1538972A (zh) 腺苷a3受体激动剂
CN1214011C (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的间－氮杂环氨基苯甲酸化合物及其衍生物
CN1449380A (zh) 作为选择性5－羟色胺再摄取抑制剂的苯氧基苄胺衍生物
CN1839135A (zh) 三环δ阿片样物质调节剂
CN1856312A (zh) 治疗急性和/或慢性神经系统疾病的mGluR2拮抗剂和AChE抑制剂的组合产品
CN1443173A (zh) 作为TAFIa抑制剂的取代的咪唑

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication