SK287036B6 - Agonista ß2-adrenergického receptora, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents

Agonista ß2-adrenergického receptora, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287036B6
SK287036B6 SK992-2002A SK9922002A SK287036B6 SK 287036 B6 SK287036 B6 SK 287036B6 SK 9922002 A SK9922002 A SK 9922002A SK 287036 B6 SK287036 B6 SK 287036B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
compounds
stereochemistry
acid
treatment
Prior art date
Application number
SK992-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9922002A3 (en
Inventor
Edmund J. Moran
Seok-Ki Choi
Original Assignee
Theravance, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/637,899 external-priority patent/US6576793B1/en
Application filed by Theravance, Inc. filed Critical Theravance, Inc.
Publication of SK9922002A3 publication Critical patent/SK9922002A3/sk
Publication of SK287036B6 publication Critical patent/SK287036B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)

Abstract

Opisuje sa mnohoväzbová zlúčenina, ktorá je agonistom beta2 adrenergického receptora a je užitočná pri liečbe a prevencii respiračných chorôb ako astma a bronchitída. Je užitočná aj pri liečbe poranení nervovej sústavy a predčasného pôrodu.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových mnohoväzbových zlúčenín (prostriedkov), ktoré sú agonistami (32 adrenergického receptora, čiastočných agonistov a farmaceutických kompozícií obsahujúcich také zlúčeniny. V súlade s uvedeným sú mnohoväzbové zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu užitočné pri liečbe a prevencii respiračných chorôb ako astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba a chronická bronchitída. Sú užitočné aj pri liečbe poranení nervovej sústavy a predčasného pôrodu.
Použitá literatúra
Nasledujúce publikácie sú citované v tejto prihláške pomocou čísel vo formáte horného indexu:
1 Hardman, J. G., et al. „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, McGraw-Hill, New York, (1996) 2 StrosbeTg, A. D. „Structure, Function, and Regulation of Adrenergic Receptors“ Proteín Sci. 2, 1198 - 1209 (1993).
3 Beck-Sickinger, A. G. „Structure Characterization and Binding Sites of G-Protein-coupled Receptors“ DDT, 1,502-513,(1996).
4 Hein, L. & Kobilka, B. K. „Adrenergic Receptor Signál Transduction and Regulation“ Neuropharmacol, 34, 357-366,(1995).
5 Strosberg, A. D. & Pietri-Rouxel, F. „Function, and Regulation of /33-Adrenoceptor“ TiPS, 17, 373 - 381, (1996).
6 Bames, P. J. „Current Therapies for Asthma“ CHEST, 111:17S - 26S, (1997).
7 Jack, D. A. „A way of Looking at Agonism and Antagonism: Lessons from Salbutamol, Salmeterol and other (3-Adrenoceptor Agonists“ Br. J. Clin. Pharmac. 31, 501 - 514, (1991).
8 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. „2-Amino-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives“ JP-10152460 (Publication dáte June 9, 1998).
Všetky uvedené publikácie sa týmto celé zahŕňajú odkazom do tej miery, ako keby bola každá jednotlivá publikácia špecificky a jednotlivo indikovaná na zahrnutie odkazom vcelku.
Doterajší stav techniky
Receptor je biologická štruktúra s jednou alebo viacerými väzbovými doménami, ktorá sa reverzibilne komplexuje s jedným alebo viacerými ligandmi, pričom táto komplexácia má biologické dôsledky. Receptory môžu existovať celkom mimo bunky (mimobunkové receptory), v bunkovej stene (ale so zachovaním častí receptora pre mimobunkové prostredie a cytosól), alebo celkom vnútri bunky (vnútrobunkové receptory). Môžu fungovať aj nezávisle od bunky (napr. tvorba zrazeniny). Receptory vnútri bunkovej steny umožňujú bunke komunikovať s priestorom mimo jej hraníc (t. j. signalizácia), ako aj fungovať pri prenose molekúl a iónov do bunky a z nej.
Ligand je väzbový partner pre konkrétny receptor alebo rodinu receptorov. Ligandom môže byť endogénny ligand pre receptor, alebo alternatívne ním môže byť syntetický ligand pre receptor, napríklad liečivo, kandidát na liečivo alebo farmakologický nástroj.
Nadrodina siedmich transmembránových proteínov (7-TMs) nazývaných aj receptory viazané na proteín G (GPCRs - G-protein coupled receptors) predstavuje jednu z najvýznamnejších tried receptorov viazaných na membrány, ktoré komunikujú zmeny, ku ktorým dochádza mimo hraníc bunky, do jej vnútra, spúšťajúc v prípade potreby bunkovú reakciu. Proteíny G po aktivácii ovplyvňujú široký rad systémov efektorov v smere toku pozitívne aj negatívne (napr. iónové kanály, proteínkinázové kaskády, transkripcia, transm i grácia adhéznych proteínov a podobne).
Adrenergické receptory (AR) sú členovia receptorov viazaných na proteín G, ktoré sú zložené z rodiny troch receptorových podtypov: (31 (A, b, d), /32 (a, B, c) a /3 (^2,3)1^5. Tieto receptory sa exprimujú v tkanivách rôznych systémov a orgánov cicavcov a pomery a a /3 receptorov sú tkanivovo závislé. Napríklad tkanivá bronchiálnej hladkej svaloviny exprimujú prevažne /32-AR, zatiaľ čo tkanivá kožných ciev obsahujú výlučne (3-AR podtypy.
Bolo zistené, že podtyp /32-AR je zapojený do respiračných chorôb ako astma6, chronická bronchitída, poranenia nervovej sústavy a predčasný pôrod8. V súčasnosti sa na liečbu astmy používa niekoľko liečiv, napr. albuterol, formoterol, izoprenolol alebo salmeterol, ktoré majú 02-AR agonistické aktivity. Tieto liečivá však majú obmedzené použitie, keďže sú buď neselektívne a spôsobujú nepriaznivé vedľajšie účinky ako svalový tras, tachykardiu, palpitácie a nepokojnosť6, alebo majú krátke pôsobenie a/alebo pomalý nástup účinku7. Existuje preto potreba (32 selektívnych AR agonistov, ktoré pôsobia rýchlo a majú zvýšenú potenciu a/alebo dlhšie trvanie účinku.
Mnohoväzbové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spĺňajú túto potrebu.
SK 287036 Β6
Známe sú rôzne agonisty alebo čiastočné agonisty /32 adrenergických receptorov. Dokument WO 98/21175 opisuje spôsob prípravy opticky čistých izomérov formoterolu, pričom agonista má dlhotrvajúci bronchodilatačný účinok pri inhalovaní. Dokument GB-A-1394542 sa týka opticky aktívnych izomérov určitých fenylhydroxyamínov, ktoré majú selektívny účinok proti /32 receptorom. Dokument GB-A-1040724 opisuje nové amino alkoholové zlúčeniny majúce význam pri liečení srdcových chorôb alebo chorôb obehového systému a spôsob ich prípravy.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa zameriava na nové mnoho väzbové zlúčeniny (prostriedky), ktoré sú agonistami alebo čiastočnými agonistami @2 adrenergického receptora a sú preto užitočné pri liečbe a prevencii respiračných chorôb ako astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba a chronická bronchitída. Sú užitočné aj pri liečbe poranení nervovej sústavy a predčasného pôrodu.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu zahŕňajúcu farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, zlúčeninu alebo kompozíciu podľa vynálezu na použitie ako liečivo a použitie zlúčeniny alebo kompozície podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie choroby sprostredkovanej /32 adrenergickým receptorom u cicavcov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ilustruje syntézu zlúčeniny podľa vynálezu.
Podrobný opis vynálezu
Definície
Tento vynález sa týka mnohoväzbových zlúčenín, ktoré sú agonistami /32 adrenergického receptora, farmaceutických kompozícií obsahujúcich také zlúčeniny a spôsobov liečby chorôb sprostredkovaných /32 adrenergickým receptorom u cicavcov. Pri diskutovaní takých zlúčenín, kompozícií alebo spôsobov majú nasledujúce termíny nasledujúce významy, pokiaľ nie je uvedené inak. Akékoľvek nedefinované termíny majú svoj význam uznávaný v danej oblasti.
Pojem „farmaceutický prijateľná soľ“ označuje soli, ktoré zachovávajú biologickú účinnosť a vlastnosti mnohoväzbových zlúčenín podľa tohto vynálezu a ktoré nie sú biologicky alebo inak nevhodné.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami možno pripraviť z anorganických a organických báz. Medzi soli odvodené od anorganických báz patria napríklad sodné, draselné, lítne, amónne, vápenaté a horečnaté soli. Medzi soli odvodené od organických báz patria okrem iných soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, napríklad alkylamíny, dialkylamíny, trialkylamíny, substituované alkylamíny, di(substituované alkyljamíny, tri(substituované alkyl) amíny, alkenylamíny, dialkenylamíny, trialkenylamíny, substituované alkenylamíny, di(substituované alkenyljaminy, tri(substituované alkenyljamíny, cykloalkylamíny, di(cykloalkyl)amíny, tri(cykloalkyl)aminy, substituované cykloalkylamíny, disubstituované cykloalkylamíny, trisubstituované cykloalkylamíny, cykloalkenylaminy, di(cykloalkenyl)amíny, tri(cykloalkenyl)amíny, substituované cykloalkenylamíny, disubstituované cykloalkenylaminy, trisubstituované cykloalkenylaminy, arylamíny, diarylamíny, triarylamíny, heteroarylamíny, diheteroarylamíny, triheteroarylamíny, heterocyklické amíny, diheterocyklické amíny, triheterocyklické amíny, zmiešané di- a tri-amíny, kde aspoň dva zo substituentov na amíne sú rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyklus a podobne. Zahrnuté sú aj amíny, kde dva alebo tri substituenty spolu s dusíkom aminoskupiny tvoria heterocyklickú alebo heteroarylovú skupinu. Medzi príklady na vhodné amíny patrí napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, tri(zzo-propyl)amín, tri(n-propyl)amín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, trometamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaín, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukózamín, N-alkylglukamíny, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, morfolín, N-etylpiperidín a podobne.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami možno pripraviť z anorganických a organických kyselín. Medzi soli odvodené od anorganických kyselín patrí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne. Medzi soli odvodené od organických kyselín patrí kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina jablčná, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina 10 vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová, kyselina naftoová, kyselina 2-hydroxynaftoová a podobne.
Termín „farmaceutický prijateľný katión“ označuje katión farmaceutický prijateľnej soli.
Termín „ochranná skupina“ alebo „blokujúca skupina“ označuje akúkoľvek skupinu, ktorá pri naviazaní 15 na jednu alebo viacero amino skupín zlúčenín (vrátane ich intermediátov) bráni priebehu reakcií na týchto skupinách a ktorá sa dá odstrániť konvenčnými chemickými alebo enzymatickými krokmi, pričom sa obnoví amino skupina (pozrite T. W. Greene a P. G. H. Wuts, „Prolective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie). Konkrétna použitá odstrániteľná blokujúca skupina nie je kriticky dôležitá.
Medzi výhodné odstrániteľné skupiny blokujúce amino patria konvenčné substituenty ako t-butyoxykar20 bonyl (t-BOC), benzyloxykarbonyl (CBZ), fluorenylmetoxykarbonyl (FMOC), alyloxykarbonyl (ALOC) a podobne, ktoré možno odstrániť konvenčnými podmienkami kompatibilnými s povahou produktu.
Termín „liečba“ označuje akúkoľvek liečbu patologického stavu u cicavca, najmä človeka, a zahŕňa:
(i) zabránenie výskytu patologického stavu u subjektu, ktorý môže byť predisponovaný na tento stav, ale nebol ešte diagnostikovaný na tento stav a vzhľadom na to liečba predstavuje profylaktickú liečbu na cho- robný stav;
(ii) inhibíciu patologického stavu, t. j. zastavenie jeho rozvoja;
(iii) zmiernenie patologického stavu, t. j. spôsobenie regresie patologického stavu; alebo (iv) zmiernenie stavov sprostredkovaných patologickým stavom.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“ označuje také množstvo mnohoväzbovej zlúčeniny, ktoré je dos30 tatočné na uskutočnenie liečby s uvedeným významom pri podaní cicavcovi s potrebou takej liečby. Terapeuticky účinné množstvo sa bude meniť v závislosti od subjektu a liečeného chorobného stavu, váhy a veku subjektu, závažnosti chorobného stavu, spôsobu podania a podobne, čo ľahko určí odborník s bežnými skúsenosťami v danej oblasti.
Zlúčenina podľa vynálezu existuje v steieoizomémej forme:
35 teda typicky je stereochémia na *Cje (RS) a stereochémia na **C je (RS), alebo stereochémia na *C je (R) a stereochémia na **C je (R), alebo stereochémia na *C je (S) a stereochémia na **C je (S) alebo stereochémia na *C je (R) a stereochémia na **C je (S) alebo stereochémia na *C je (S) a stereochémia na **C je (R). Ar1 v uvedenom vzorci je 3-formy1amino-4-hydroxyfenyl.
Všeobecná syntetická schéma
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť metódou zobrazenou na uvedenej reakčnej schéme.
Východiskové látky a činidlá použité pri príprave týchto zlúčenín sú buď dostupné od komerčných dodávateľov ako Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califomia, USA), 45 Emka-Chemie alebo Sigma (St. Louis, Missouri, USA), alebo sa pripravia metódami známymi odborníkom v danej oblasti podľa postupov uvedených v literatúre ako Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, zväzky 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, zväzky 1-5 a Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, zväzky 1-40 (John Wiley and Sons, 1991),
SK 287036 Β6
March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4. vydanie) a Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Východiskové látky a intermediáty reakcie možno v prípade potreby izolovať a vyčistiť pomocou konvenčných techník vrátane okrem iných filtrácie, destilácie, kryštalizácie, chromatografie a podobne. Také látky možno charakterizovať pomocou konvenčných prostriedkov vrátane fyzikálnych konštánt a spektrálnych údajov.
Navyše je zrejmé, že tam, kde sú dané typické alebo výhodné reakčné podmienky (napr. reakčné teploty, časy, moláme pomery reaktantov, rozpúšťadlá, tlaky atď.), možno použiť aj iné reakčné podmienky, ak nie je uvedené inak. Optimálne reakčné podmienky sa môžu meniť s konkrétnymi reaktantmi alebo použitým rozpúšťadlom, ale také podmienky dokáže určiť odborník v danej oblasti rutinnými optimalizačnými postupmi.
Okrem toho, ako bude zrejmé odborníkom v danej oblasti, môžu byť potrebné konvenčné chrániace skupiny na zabránenie nežiaducim reakciám na istých funkčných skupinách. Výber vhodnej ochrannej skupiny pre konkrétnu funkčnú skupinu, ako aj vhodné podmienky na chránenie a odstránenie chrániacej skupiny sú známe v danej oblasti techniky. Napríklad mnohé chrániace skupiny a ich zavedenie a odstránenie je opísané v T. W. Greene a G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, Wiley, New York, 1991, a tam citované odkazy.
Táto schéma iba ilustruje niektoré metódy, ktorými možno syntetizovať zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Na tejto schéme možno uskutočniť rôzne úpravy, ktoré budú zrejmé odborníkovi v danej oblasti po zoznámení sa s touto publikáciou.
+ PGjPGíN—Ar2—W—NHPG1
PG2PG1N-
(i)
V tejto schéme Ar1 predstavuje 4-hydroxy-3-formylaminofenyl, Ar2 predstavuje 1,4-fenylén, Ar3 predstavuje fenyl a W predstavuje -CH2-CH2-.
Kondenzáciou diamínu vzorca (11) (kde PG a PG2 sú vhodné skupiny chrániace aminoskupinu, ktoré možno selektívne odstrániť) s glyoxálom vzorca (2) nasledovanou redukciou získaného imínu vzorca (12) vhodným redukovadlom, napríklad diboránom, vo vhodných reakčných rozpúšťadlách, napríklad v tetrahydrofuráne, sa získa zlúčenina vzorca (13). Zlúčeniny vzorca (11) možno pripraviť metódami opísanými na obrázku 14.
Reakcia zlúčeniny 15 s alfa brómacetofenónom vzorca (6) nasledovaná redukciou ketoskupiny poskytuje zlúčeninu vzorca (16). Reakcia sa uskutočňuje za podmienok všeobecne známych v danej oblasti. Odstránenie chrániacej skupiny aminoskupiny potom poskytuje zlúčeninu vzorca (I). Reakčné podmienky odstránenia ochrannej skupiny závisia od povahy ochrannej skupiny. Ak je ochrannou skupinou napríklad benzyl, odstraňuje sa za reakčných podmienok katalytickej hydrogenácie.
Použitie, testovanie a podávanie
Použitie
Mnohoväzbové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú agonisty alebo čiastočné agonisty /32 adrenergického receptora. V súlade s uvedeným sú mnohoväzbové zlúčeniny a farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu užitočné pri liečbe a prevencii chorôb sprostredkovaných 62 adrenergickým receptorom, napríklad astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba, bronchitída a podobne. Sú užitočné aj pri liečbe poranení nervovej sústavy a predčasného pôrodu. Predpokladá sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné aj na liečbu metabolických porúch ako obezita, diabetes a podobne.
Testovanie
Agonistickú aktivitu na /32 adrenergický receptor pre zlúčeniny vzorca (I) možno demonštrovať radom in vitro testov známych odborníkom v danej oblasti, napríklad skúškou opísanou v biologických príkladoch 1 a 2. Možno ju testovať aj ex vivo skúškami opísanými v práci Balí, D. I. et al., „Salmeterol a Novel, Longacting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo “ Br. J. Pharmacol., 104, 665 - 671 (1991); Linden, A. et al., „Salmeterol, Formoterol, and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant Effect and Potency but not in Functional Atagonism. Thorax, 48, 547 - 553, (1993); and Bials, A. T. et al., Investigations into Factors Determining the Duration of Action of the Beta 2-Adrenoceptor Agonist, Salmeterol. Br. J. Pharmacol., 108, 505 - 515 (1993); alebo in vivo skúškami, napríklad skúškami opísanými v práci Balí, D. I. et al., „Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo “ Br. J. Pharmacol., 104, 665 - 671 (1991); Kikkawa, H. et al., „TA-2005, a Novel, Long-acting, and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists“. Biol. Pharm. Bull., 17, 1047 - 1052, (1994); a Anderson, G. P., „Formoterol: Pharmacology, Molecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potení and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator, Life Sciences, 52, 2145 - 2160, (1993).
Farmaceutické prípravky
Pri použití ako farmaceutiká sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu obyčajne podávajú vo forme farmaceutických kompozícií. Tieto zlúčeniny možno podávať radom ciest vrátane orálnej, rektálnej, transdermálnej, subkutánnej, intravenóznej, intramuskulámej a inhaláciou (napr. intranazálnou alebo orálnou inhaláciou). Tieto zlúčeniny sú účinné ako injektovateľné, inhalované a orálne kompozície. Také kompozície sa pripravujú spôsobom všeobecne známym vo farmaceutickej oblasti a zahŕňajú najmenej jednu aktívnu zlúčeninu. Výhodný spôsob podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu je inhalácia. Toto je účinný spôsob dodávania terapeutického prostriedku priamo do respiračného traktu na liečbu chorôb ako astma a iné podobné alebo príbuzné poruchy respiračného traktu (pozrite patent USA č. 5 607 915).
Tento vynález zahŕňa aj farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu spojené s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Pri výrobe kompozícií podľa tohto vynálezu sa aktívna zložka obyčajne zmieša s pomocnou látkou, zriedi sa pomocnou látkou alebo sa uzavrie do takého nosiča, ktorý môže byť vo forme kapsuly, vrecúška, papierového alebo iného obalu. Keď pomocná látka slúži ako riedidlo, môže to byť tuhá, polotuhá alebo kvapalná látka, ktorá pôsobí ako vehikulum, nosič alebo médium pre aktívnu zložku. Kompozície teda môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, pastiliek, vrecúšok, elixírov, suspenzií, emulzií, roztokov, sirupov, aerosólov (ako tuhé látky alebo v kvapalnom médiu), mastí obsahujúcich napríklad až 10 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, supozitórii, sterilných injekčných roztokov a sterilné balených práškov.
Pri príprave prípravku môže byť potrebné pred skombinovaním s inými zložkami aktívnu zlúčeninu pomlieť, aby sa získala vhodná veľkosť častíc. Ak je aktívna zlúčenina v zásade nerozpustná, obyčajne sa melie na veľkosť častíc menej ako 200 ôk sita na palec. Ak je aktívna zlúčenina v zásade rozpustná vo vode, veľkosť častíc sa bežne upravuje mletím tak, aby sa získala v zásade rovnomerná distribúcia v prípravku, napr. okolo 40 ôk sita na palec.
Medzi príklady na vhodné pomocné látky patrí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatína, kremičitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón, celulóza, sterilná voda, sirup a metylcelulóza. Prípravky môžu okrem toho obsahovať: lubrikačné prostriedky ako mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej; zmáčadlá; emulgátory a suspendačné prostriedky; konzervačné prostriedky ako metyl- a propylhydroxybenzoáty; sladidlá; a príchute. Kompozície podľa vynálezu možno formulovať tak, aby sa získalo rýchle, trvalé alebo oneskorené uvoľňovanie aktívnej zložky po podaní pacientovi pomocou postupov známych v danej oblasti techniky.
Kompozície sa výhodne formulujú do jednotkových liekových foriem. Termín Jednotková lieková forma“ označuje fyzicky diskrétne jednotky vhodné ako jednotkové dávky pre ľudské subjekty a iné cicavce, pričom každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinnej látky vypočítané na zabezpečenie požadovaného terapeutického účinku v spojení s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou. Uvedená zlúčenina vzorca (I) sa výhodne používa v nie viac ako 20 hmotnostných percentách farmaceutickej kompozície, výhodnejšie najviac približne 15 hmotnostných percent, pričom zvyšok predstavujú farmaceutický inertné nosiče.
Aktívna zlúčenina je účinná v rámci širokého intervalu dávok a vo všeobecnosti sa podáva vo farmaceutický účinnom množstve. Keď sa napríklad zlúčenina podáva inhaláciou, každá dávka obsahuje od približne 1 pg do približne 1000 pg, výhodne približne 2 pg až približne 500 pg, výhodnejšie približne 5 pg až približne 100 pg, ešte výhodnejšie približne 5 pg až približne 60 pg aktívnej zložky. Rozumie sa však, že množstvo zlúčeniny skutočne podanej určí lekár vo svetle relevantných okolností vrátane stavu, ktorý sa má liečiť, vybranej cesty podania, vlastnej podávanej zlúčeniny a jej relatívnej aktivity, veku, hmotnosti a reakcie individuálneho pacienta, závažnosti symptómov pacienta a podobne. Navyše zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno podávať profylaktický, napríklad farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno podať skôr, ako začne bronchospazmus pri záchvate astmy, aby sa zabránilo jeho výskytu, alebo aby sa znížil rozsah, v ktorom sa vyskytne.
Pri príprave tuhých kompozícii, napríklad tabliet, sa základná aktívna zložka zmieša s farmaceutickou pomocnou látkou, aby sa vytvorila tuhá predformulačná kompozícia obsahujúca homogénnu zmes zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Keď sa tieto predformulačné kompozície označujú ako homogénne, myslí sa tým, že aktívna zložka je dispergovaná rovnomerne v rámci celej kompozície tak, že kompozíciu možno ľahko deliť na rovnako účinné jednotkové liekové formy, napríklad tablety, pilulky a kapsuly. Táto tuhá predformulácia sa potom ďalej rozdelí na jednotkové liekové formy typu opísaného skôr obsahujúce aktívnu zložku podľa predloženého vynálezu.
Tablety alebo pilulky podľa predloženého vynálezu možno obaľovať alebo inak kombinovať, aby sa získala lieková forma poskytujúca výhodu predĺženého pôsobenia. Tableta alebo pilulka môže napríklad obsahovať vnútorný dávkovací a vonkajší dávkovací komponent, pričom tento vonkajší komponent je vo forme obálky okolo vnútorného. Tieto dva komponenty môžu byť oddelené enterickou vrstvou, ktorá má odolávať dezintegrácii v žalúdku a umožniť vnútornému komponentu prejsť bez porušenia do duodena, alebo sa uvoľňovať oneskorene. Na také enterické vrstvy alebo povlaky možno použiť rad materiálov, napríklad materiály zahŕňajúce niekoľko polymémych kyselín a zmesí polymérnych kyselín s takými materiálmi ako šelak, cetylalkohol a acetylcelulóza.
Kvapalné formy, do ktorých možno zahrnúť nové kompozície podľa predloženého vynálezu na podanie orálne alebo injekciou, zahŕňajú vodné roztoky, výhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, napríklad kukuričným olejom, bavlníkovým olejom, sezamovým olejom, kokosovým olejom alebo podzemnicovým olejom, ako aj elixíry a podobné farmaceutické vehikulá.
Kompozície na inhaláciu alebo insufláciu zahŕňajú roztoky a suspenzie vo farmaceutický prijateľných vodných alebo organických rozpúšťadlách alebo ich zmesiach a prášky (pozrite patent USA č. 5 983 956). Kvapalné alebo tuhé kompozície môžu obsahovať vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky tu opísané. Kompozície sa výhodne podávajú orálnou alebo nazálnou respiračnou cestou kvôli lokálnemu alebo systémovému účinku. Kompozície v rozpúšťadlách výhodne farmaceutický prijateľných možno nebulizovať pomocou inertných plynov. Nebulizované roztoky sa môžu inhalovať priamo z nebulizačného zariadenia, alebo môže byť nebulizačné zariadenie pripojené na tvárovú masku alebo dýchací stroj s prerušovaným pretlakom. Roztokové, suspenzné alebo práškové kompozície možno podávať výhodne orálne alebo nazálne zo zariadení, ktoré dodávajú formuláciu vhodným spôsobom (pozrite patenty USA č. 5 919 827 a 5 972 919).
Navyše farmaceutické kompozície obsahujúce jednu alebo viacero zlúčenín podľa tohto vynálezu možno podávať v kombinácii s akýmkoľvek vhodným liečivom, napríklad s vhodným steroidným protizápalovým liečivom, napríklad budesonide, flucatisone, beclamethasone, na liečbu respiračných porúch. Keď sa používa kombinovaná terapia, farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeniny podľa tohto vynálezu a steroidné protizápalové liečivo možno podávať súčasne, sekvenčne alebo oddelene. Každý komponent použitý v kombinovanej terapii sa používa v množstve dostatočnom na svoj zamýšľaný účel. Napríklad steroidné protizápalové liečivá sa používajú v dostatočných množstvách na dosiahnutie zníženia zápalu in vivo. Agonistické alebo čiastočne agonistické zlúčeniny na β-2 adrenergický receptor podľa tohto vynálezu sa používajú v množstve dostatočnom na spôsobenie relaxácie tkaniva hladkej svaloviny, napríklad v bronchiálnom systéme.
Rozmedzie dávok pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu je od približne 1 pg do približne 1000 pg na dávku, výhodnejšie približne 2 pg až približne 500 pg, ešte výhodnejšie približne 5 pg až približne 100 pg, a ešte výhodnejšie približne 5 pg až približne 60 pg. Výhodné rozmedzie dávok pre steroidné protizápalové liečivo je od približne 50 do 4800 pg a výhodnejšie približne 100 pg až približne 1600 pg. Konkrétna použitá dávka bude znova závisieť od pacienta (vek, hmotnosť atď.) a závažnosti choroby (ľahká, mierna, ťažká). Napokon farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu dve aktívne zložky možno pripraviť aj na podávanie liečiv súčasne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce prípravy a príklady sú uvedené, aby umožnili odborníkom jasnejšie pochopiť a praktizovať predložený vynález. Nemali by sa považovať za obmedzenie rozsahu vynálezu, ale len za jeho ilustráciu a 5 predstavenie.
V uvedených príkladoch majú nasledujúce skratky nasledujúce významy. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky teploty sú v stupňoch Celzia. Ak skratka nie je definovaná, má všeobecne akceptovaný význam.
A Angstromy
cm centimeter
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DMF /V’,.'V-dimctylformamid
DMSO dimetyl sulfoxid
g gram
HPLC high performance liquid chromatography (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia)
MEM minimálne esenciálne médium
mg miligram
MIC minimálna inhibičná koncentrácia
min minúta
ml mililiter
mm milimeter
mmol milimól
N normálny
THF tetrahydrofúrán
μΐ mikroliter
μιη mikróny
rt teplota miestnosti
Rf retenčný faktor
NMR nukleárna magnetická rezonancia
ESMS elektrosprejové hmotnostné spektrum
ppm parts per million (milióntiny)
Syntetický príklad
Syntéza l-{2-[Aľ-2-(4-hydroxy-3-formylaminofenyl)-2-(RS)-hydroxyetyl]aminoetyl}-4-[/V-(2-fenyl-2-(Ä5)-hydroxyetyl)amino]fenylu (podľa obrázka 1)
Krok 1
Roztok 2-(4-aminofenyl)etylamínu 25 (4,70 ml, 36,7 mmol), benzaldehydu (7,46 ml, 73,4 mmol) a 4A molekulových sít (18 g) v toluéne (180 ml) sa refluxoval 3 h. Reakčná zmes sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získala zlúčenina 58 (95 % výťažok).
Krok 2
Do chladeného roztoku 58 (2,00 g, 6,40 mmol) v etanole (150 ml) v ľadovom kúpeli sa pomaly pridal bórhydrid sodný (361 mg, 9,50 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa nechala 1,5 hodiny miešať pri 0 °C a potom sa pomaly ohriala na teplotu miestnosti. Reakcia sa ukončila pomalým pridaním 50 % zmesi metanolu a TFA (5 ml) a zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v EtOAc a premyl sa 0,1 M NaOH. Po vysušení nad Na2SO4 sa organická fáza nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a hexánov ako eluent, čím sa získala zlúčenina 59 (80 % výťažok).
Krok 3 l-Benzyloxy-4-brómacetyl-2-nitrobenzén 66 (3,76 g, 10,8 mmol) [pripravený podľa Chem. Bull. 25,1368 až 1377, (1977)] sa pridal do roztoku zlúčeniny 59 (3,4 g, 10,8 mmol) v dimetylformamide (150 ml) pri laboratórnej teplote. Po 28 h sa reakčná zmes zriedila éterom a premyla sa zriedeným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelila a vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala, čim sa získal surový olej. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi hexánu a etylacetátu ako eluentu sa získala zlúčenina 67 (95 % výťažok).
Krok 4
Do roztoku 67 (4,0 g, 6,80 mmol) v etanole (500 ml) sa pomaly po častiach v priebehu 30 min. pridal bórhydrid sodný (1 g, 26,50 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Po 6 h sa reakcia ukončila pomalým pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Roztok sa zriedil IN hydroxidom sodným a etylacetátom s hexánmi. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala, čím sa získala zlúčenina 68 vo forme oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 5
Do zmesi 68 (3,6 g, 6,1 mmol) a uhličitanu draselného (3,0 g, 9,2 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa po častiach pridal alfa-brómacetofenón (1,28 g, 6,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 65 °C cez noc. Pridalo sa ďalšie množstvo alfa-brómacetofenónu (0,25 g, 1,25 mmol) a zahrievanie pokračovalo. Po 18 h sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa etanol (50 ml). Pridal sa bórhydrid sodný (1,0 g, 26,5 mmol) a miešanie pokračovalo 2,5 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala, pridal sa metanol (25 ml) a nadbytočný hydrid sa rozložil pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a éterom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala. Surový olej sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou etylacetátu a hexánov, čím sa získala zlúčenina 69.
Krok 6
Do roztoku 69 (0,73 g, 1,0 mmol) v zmesi metanolu (20 ml), 6 N kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a vody (2 ml) sa pridalo práškové železo (0,56 g, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 90 °C 1,5 h. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a nechala sa stáť cez noc. Pridal sa metanol a hnedá zrazenina a ne
SK 287036 Β6 zreagované železo sa odfiltrovalo. Filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal produkt 70 vo forme hnedej tuhej látky, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 7
Zlúčenina 70 sa rozpustila vo vopred namiešanom roztoku acetanhydridu (5 ml) a kyseliny mravčej (3 ml) pri laboratórnej teplote. Po 3 h sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a odparila sa dosucha. Pridal sa metanolický roztok 0,5 M hydroxidu sodného a reakčná zmes sa miešala 6 h pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridal metanolický roztok 1 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa potom nakoncentrovala dosucha. Zvyšok sa znovu rozpustil v metanole a prefiltroval. Filtrát sa nakoncentroval, čím sa získala zlúčenina 71 vo forme hnedého zvyšku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 8
Paládium na uhlíku (10 %, 0,5 g) sa pridalo do suspenzie 71 v metanole (120 ml) a dimetylformamide (80 ml). Reakčná zmes sa prebublala dusíkom a miešala sa cez noc pod vodíkovou atmosférou (1 atm) pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil HPLC (gradient acetonitril/voda/1 % TFA), čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi metanol/dichlórmetán/1 % izopropylamín ako eluentu, čím sa získala požadovaná zlúčenina l-{2-[A-2-(4-hydroxy-3-formylaminofenyl)-2-(R5)-hydroxyetyl]aminoetyl}-4-[A/-(2-fenyl-2-(ÄS)-hydroxyetyl)amino]fenyl 72.
Príklady prípravkov
Príklad 1
Pripravili sa tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce nasledujúce zložky:
Zložka Množstvo (mg/kapsula)
Aktívna zložka 30,0
Škrob 305,0
Stearan horečnatý 5,0
Uvedené zložky sa pomiešajú a plnia do tvrdých želatínových kapsúl v 340 mg množstvách.
Príklad 2
Tabletový prípravok sa pripraví pomocou uvedených zložiek:
Zložka Množstvo (mg/tableta)
Aktívna zložka 25,0
Celulóza, mikrokryštalická 200,0
Koloidný oxid kremičitý 10,0
Kyselina stearová 5,0
Komponenty sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, pričom každá váži 240 mg.
Príklad 3
Suchý práškový prípravok na inhaláciu sa pripraví z nasledujúcich zložiek:
Zložka Hmotnostné %
Aktívna zložka 5
Laktóza 95
Aktívna zložka sa zmieša s laktózou a zmes sa pridá do zariadenia na inhaláciu suchého prášku.
Príklad 4
Tablety, ktoré obsahujú po 30 mg aktívnej zložky, sa pripravia nasledovne:
Zložka Množstvo (mg/tableta)
Aktívna zložka 30,0 mg
Škrob 45,0 mg
Mikrokryštalická celulóza 35,0 mg
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok v sterilnej vode) 4,0 mg
Nátrium karboxymetylškrob 4,5 mg
Stearan horečnatý 0,5 mg
Mastenec 1,0 mg
Spolu 120,0 mg
Aktívna zložka, škrob a celulóza sa preosejú cez sito (20 ôk na palec podľa normy USA) a dôkladne sa premiešajú. Roztok polyvinylpyrolidónu sa zmieša so získanými práškami, ktoré sa potom preosejú cez sito veľkosti 16 ôk na palec podľa normy USA. Takto vyrobené granuly sa vysušia pri 50 až 60 °C a preosejú sa 10 cez sito veľkosti 16 ôk na palec podľa normy USA. Nátrium karboxymetylškrob, stearan horečnatý a mastenec, ktoré sa vopred ošiali na site veľkosti 30 ôk na palec podľa normy USA, sa potom pridajú ku granulám, ktoré sa po pomiešaní lisujú na tabletovacom stroji, čím sa získajú tablety, z ktorých každá váži 120 mg.
Príklad 5
Kapsuly obsahujúce po 40 mg liečiva sa vyrobia nasledovne:
Zložka Množstvo (mg/kapsula)
Aktívna zložka 40,0 mg
Škrob 109,0 mg
Stearan horečnatý 1,0 mg
Spolu 150,0 mg
Účinná zložka, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, osejú cez sito veľkosti 20 ôk na palec podľa normy USA a plnia sa do tvrdých želatínových kapsúl v 150 mg množstvách.
Príklad 6
Supozitóriá, ktoré obsahujú po 25 mg aktívnej zložky, sa vyrobia nasledovne:
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 25 mg
Nasýtené glyceridy mastných kyselín do 2000 mg
Aktívna zložka sa oseje na site veľkosti 60 ôk na palec podľa normy USA a suspenduje sa v nasýtených glyceridoch mastných kyselín vopred roztavených použitím minimálneho potrebného tepla. Zmes sa potom naleje do formy na supozitóriá s nominálnou kapacitou 2,0 g a nechá sa vychladnúť.
SK 287036 Β6
Príklad 7
Suspenzie obsahujúce po 50 mg liečiva na 5,0 ml dávku sa vyrobia nasledovne:
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 50,0 mg
Xantánová guma 4,0 mg
Nátrium karboxymetylcelulóza (11 %)
Mikrokryštalická celulóza (89 %) 50,0 mg
Sacharóza 1,75 g
Benzoan sodný 10,0 mg
Príchuť a farbivo q. v.
Vyčistená voda do 5,0 ml
Aktívna zložka, sacharóza a xantánová guma sa pomiešajú, osejú cez sito veľkosti 10 ôk na palec podľa normy USA a zmiešajú sa s pripraveným roztokom mikrokryštalickej celulózy a nátrium karboxymetylcelulózy vo vode. Benzoan sodný, príchuť a farbivo sa zriedia troškou vody a pridajú sa za miešania. Potom sa pridá dostatočné množstvo vody, aby sa dosiahol požadovaný objem.
Príklad 8
Prípravok možno pripraviť nasledovne:
Zložka Množstvo (mg/kapsula)
Aktívna zložka 15,0 mg
Škrob 407,0 mg
Stearan horečnatý 3,0 mg
Spolu 425,0 mg
Účinná zložka, škrob a stearan horečnatý sa zmiešajú, osejú cez sito veľkosti 20 ôk na palec podľa normy USA a plnia sa do tvrdých želatínových kapsúl v 425,0 mg množstvách.
Príklad 9
Prípravok možno pripraviť nasledovne:
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 5,0 mg
Kukuričný olej 1,0 ml
Príklad 10
Prípravok na lokálnu aplikáciu možno pripraviť nasledovne:
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 1 - lOg
Emulgačný vosk 30 g
Kvapalný parafín 20 g
Biely mäkký parafín do 100 g
Biely mäkký parafín sa zahrieva, kým sa neroztaví. Pridá sa kvapalný parafín a emulgačný vosk a miešajú sa do rozpustenia. Pridá sa aktívna zložka a miešanie pokračuje do dispergovania. Zmes sa potom chladí až do stuhnutia.
Ďalší výhodný prípravok použitý v spôsoboch podľa predloženého vynálezu využíva zariadenia na transdermálne podávanie („náplasti“). Také transdermálne náplasti možno použiť na zabezpečenie kontinuálnej alebo diskontinuálnej infúzie zlúčenín podľa predloženého vynálezu v kontrolovaných množstvách. Konštrukcia a použitie transdermálnych náplastí na dodávanie farmaceutických prostriedkov je v danej oblasti techniky dobre známa. Pozrite napr. patent USA 5 023 252 vydaný 11. júna 1991, ktorý sa týmto celý zahŕňa odkazom. Také náplasti možno konštruovať na kontinuálne, pulzné dodávame alebo dodávame farmaceutických prostriedkov podľa potreby.
Ďalšie vhodné prípravky na použitie v predloženom vynáleze možno nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, redigoval E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. vyd. 1990).
Biologické príklady
Príklad 1
Funkčný in vitro test (32-adrenergického receptora
Funkčná aktivita (32-adrenergického receptora pre zlúčeniny podľa vynálezu sa testovala nasledovne.
Očkovanie a rast buniek:
Primáme bronchiálne bunky hladkej svaloviny z 21 ročného muža (Clonetics, San Diego,-CA) sa naočkovali v množstve 50 000 buniek/jamku do 24-jamkových tkanivových kultivačných platničiek. Použitým médiom bolo SmBM-2 od firmy Clonetic suplementované hEGF, inzulínom, hFGF a fetálnym hovädzím sérom. Bunky sa kultivovali dva dni pri 37 °C, 5 % CO2, kým nebolo vidno súvislé monovrstvy.
Agonistická stimulácia buniek
Médium sa nasalo z každej jamky a nahradilo sa 250 ml čerstvého média obsahujúceho ImM IBMX, inhibítor fosfodiesterázy (Sigma, St Louis, MO). Bunky sa inkubovali 15 minút pri 37 °C a pridalo sa 250 ml agonistu pri vhodnej koncentrácii. Bunky sa potom inkubovali ďalších 10 minút. Médium sa nasalo a k bunkám sa pridalo 500 ml studeného 70 % EtOH a po asi 5 minútach sa premiestnili do prázdnej 96-jamkovej platničky s hlbokými jamkami. Tento krok sa potom zopakoval. Hlbokojamková platnička sa potom centrifugovala, kým sa neodparil všetok EtOH, čím sa získali suché pelety. cAMP (pmol/jamku) sa kvantifikoval použitím cAMP ELISA kitu od firmy Stratagene (La Jolla, CA). Krivky EC50 sa generovali použitím štvorparametrickej regresnej rovnice:
y = (a - d)/(l + (x/c)b) + d, kde y = cpm a = celkové viazanie c = IC50 x = [zlúčenina] d = viazanie NS b = sklon
Viazanie NS pevne stanoviť a nechať meniť sa všetky ostatné parametre.
Príklad 2
In vitro rádioligandový väzbový test (32-adrenergického receptora
Aktivitu viazania β 1/2-adrenergického receptora pre zlúčeniny podľa vynálezu možno testovať nasledovne. Bunkové membrány SF9 obsahujúce buď (31, alebo /32-adrenergický receptor (NEN, Boston, MA) sa inkubovali s 0,07 nM l25l-jódkyanopindololu (NEN, Boston, MA) vo väzbovom tlmivom roztoku obsahujúcom 75mM Tris-HCl (pH 7,4), 12,5 mM MgCl2 a 2 mM EDTA a rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín alebo len tlmivý roztok (kontrola) v 96-jamkových platničkách. Platničky sa inkubovali pri laboratórnej teplote s trepaním 1 hodinu. Rádioligand naviazaný na receptor sa oddelil filtráciou cez 96-jamkové GF/B filtračné platničky (Packard, Meriden, CT) predblokované pomocou 0,3 % polyetylénimínu a premyl sa dvakrát
200 μΐ PBS pomocou zberača buniek. Filtre sa premyli trikrát 200 μΐ PBS použitím zberača buniek a potom sa resuspendovali v 40 μΐ scintilačného kokteilu. Rádioaktivita naviazaná na filter sa zmerala scintilačným počítačom a krivky IC5o sa generovali pomocou štandardnej 4-parametrickej regresnej rovnice opísanej skôr.

Claims (14)

1. Zlúčenina vzorca:
2. Zlúčenina vzorca:
kde stereochémia na *C a **C je (RS) a (RS), (R) a (R), (R) a (S), (S) a (R) alebo (S) a (S); alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde stereochémia na *C je (R) a stereochémia na **C je (R).
4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde stereochémia na *C je (R) a stereochémia na **C je (S).
5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje terapeuticky účinné množstvo steroidného protizápalového liečiva.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako liečivo.
8. Zlúčenina podľa nároku 7 na použite ako liečivo na liečenie respiračnej choroby, poranenia nervovej sústavy, predčasného pôrodu alebo metabolickej poruchy.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde respiračnou chorobou je astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba alebo bronchitída a metabolickou poruchou je obezita alebo diabetes.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 alebo 6 na použitie ako liečivo.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10 na použitie ako liečivo pri liečení respiračnej choroby, poranenia nervovej sústavy, predčasného pôrodu alebo metabolickej poruchy.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že respiračnou chorobou je astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba alebo bronchitída a metabolickou poruchou je obezita alebo diabetes.
13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie respiračnej choroby, poranenia nervovej sústavy, predčasného pôrodu alebo metabolickej poruchy.
14. Použitie podľa nároku 13, kde respiračnou chorobou je astma, chronická obštrukčná pľúcna choroba alebo bronchitída a metabolickou poruchou je obezita alebo diabetes.
SK992-2002A 1999-12-08 2000-12-06 Agonista ß2-adrenergického receptora, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie SK287036B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45761899A 1999-12-08 1999-12-08
US09/637,899 US6576793B1 (en) 1999-12-08 2000-08-14 β2-adrenergic receptor agonists
PCT/US2000/033057 WO2001042193A1 (en) 1999-12-08 2000-12-06 β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9922002A3 SK9922002A3 (en) 2002-11-06
SK287036B6 true SK287036B6 (sk) 2009-10-07

Family

ID=27038674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK992-2002A SK287036B6 (sk) 1999-12-08 2000-12-06 Agonista ß2-adrenergického receptora, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1235787B1 (sk)
KR (1) KR20070039968A (sk)
CN (1) CN1402702A (sk)
AT (1) ATE253039T1 (sk)
AU (1) AU781466B2 (sk)
BR (1) BR0015962A (sk)
CA (1) CA2391293C (sk)
CZ (1) CZ20021831A3 (sk)
DE (1) DE60006280T2 (sk)
DK (1) DK1235787T3 (sk)
EA (1) EA004263B1 (sk)
ES (1) ES2208453T3 (sk)
HR (1) HRP20020381A2 (sk)
HU (1) HUP0203638A3 (sk)
IL (1) IL149317A0 (sk)
IS (1) IS2164B (sk)
MX (1) MXPA02005599A (sk)
NO (1) NO327630B1 (sk)
OA (1) OA11558A (sk)
PT (1) PT1235787E (sk)
SK (1) SK287036B6 (sk)
TR (1) TR200302010T4 (sk)
WO (1) WO2001042193A1 (sk)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
AR040661A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
WO2004101525A1 (en) * 2003-05-08 2004-11-25 Theravance, Inc. Crystalline form of aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonist
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7375100B2 (en) 2003-06-04 2008-05-20 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US7067541B2 (en) 2003-06-04 2006-06-27 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2275479A1 (en) 2003-08-11 2011-01-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
RS50538B (sr) 2004-01-22 2010-05-07 Pfizer Limited Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti
AU2005223488A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Phenylethanolamine derivatives as Beta-2 agonists
EP1577291A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1730103B1 (en) * 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
GB0425054D0 (en) * 2004-03-23 2004-12-15 Pfizer Ltd Formamide derivatives for the treatment of diseases
JP2007530652A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 グラクソ　グループ　リミテッド 化学物質、調製方法、及び、新規結晶形態
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
CN1984876A (zh) * 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006066907A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745084A (en) * 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2007001829A1 (es) 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
WO2009154557A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
PT2379507E (pt) 2008-12-30 2014-01-21 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compostos de sulfonamida para o tratamento de desordens respiratórias
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032546A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
RU2016112268A (ru) 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE630296A (sk) * 1962-03-31
AT322534B (de) * 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
ES2178015T3 (es) * 1996-11-11 2002-12-16 Sepracor Inc Procedimiento de preparacion de isomeros de formoterol opticamente puros.
JPH10152460A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU781466B2 (en) 2005-05-26
NO327630B1 (no) 2009-09-07
ATE253039T1 (de) 2003-11-15
DK1235787T3 (da) 2004-03-08
TR200302010T4 (tr) 2004-01-21
NO20022655L (no) 2002-06-05
IL149317A0 (en) 2002-11-10
HUP0203638A2 (hu) 2003-02-28
HRP20020381A2 (en) 2005-12-31
CA2391293C (en) 2008-12-30
OA11558A (en) 2004-06-03
PT1235787E (pt) 2004-03-31
ES2208453T3 (es) 2004-06-16
DE60006280D1 (de) 2003-12-04
CA2391293A1 (en) 2001-06-14
NO20022655D0 (no) 2002-06-05
IS6350A (is) 2002-04-19
SK9922002A3 (en) 2002-11-06
EA004263B1 (ru) 2004-02-26
AU2254601A (en) 2001-06-18
CZ20021831A3 (cs) 2002-11-13
MXPA02005599A (es) 2002-09-18
EA200200647A1 (ru) 2002-12-26
WO2001042193A1 (en) 2001-06-14
HUP0203638A3 (en) 2003-04-28
IS2164B (is) 2006-11-15
BR0015962A (pt) 2002-07-30
DE60006280T2 (de) 2004-07-29
KR20070039968A (ko) 2007-04-13
EP1235787B1 (en) 2003-10-29
EP1235787A1 (en) 2002-09-04
CN1402702A (zh) 2003-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287036B6 (sk) Agonista ß2-adrenergického receptora, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie
EP1019075B1 (en) Beta 2-adrenergic receptor agonists
JP4212117B2 (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
RU2378262C2 (ru) НОВЫЕ ЭНАНТИОМЕРНОЧИСТЫЕ β-АГОНИСТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
JP5203712B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体
EP0831799B1 (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders
US6576793B1 (en) β2-adrenergic receptor agonists
AU2022201709B2 (en) Mono-(acid) salts of 6-aminoisoquinolines and uses thereof
US20070043014A1 (en) 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
JP2006528980A (ja) Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
TW200824687A (en) Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
IL131999A (en) Benzocycloheptathiophene compounds and pharmaceutical compositions comprising them
EP0782567B2 (en) Isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
KR100220283B1 (ko) 신규한 벤질아미노에톡시벤젠 유도체
US8563742B2 (en) Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
JP2015522657A (ja) ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用
US6593497B1 (en) β2-adrenergic receptor agonists
WO2018108089A1 (zh) 一类具有季铵盐结构的双功能化合物
JPH0770013A (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
JP2002510625A (ja) Ｍｒｐ１の阻害方法
JPH07119189B2 (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
EP1917233B1 (en) Anilinohexafluoroisopropanol compounds
JP3830378B2 (ja) アシルアミノシクロプロパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101206