HRP20020381A2 - ?2-adrenergic receptor agonists - Google Patents

?2-adrenergic receptor agonists

Info

Publication number
HRP20020381A2
HRP20020381A2 HR20020381A HRP20020381A HRP20020381A2 HR P20020381 A2 HRP20020381 A2 HR P20020381A2 HR 20020381 A HR20020381 A HR 20020381A HR P20020381 A HRP20020381 A HR P20020381A HR P20020381 A2 HRP20020381 A2 HR P20020381A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
substituted
ligand
compound
linker
compounds
Prior art date
Application number
HR20020381A
Other languages
English (en)
Inventor
Edmound
Choi Seok-Ki
Original Assignee
Theravance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/637,899 external-priority patent/US6576793B1/en
Application filed by Theravance filed Critical Theravance
Publication of HRP20020381A2 publication Critical patent/HRP20020381A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton

Description

STANJE TEHNIKE
Područje tehnike
Ovaj izum se odnosi na nove viševežuće spojeve (sredstva) koji su agonisti ß2 adrenergičkih receptora, djelomične agoniste i farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve. Shodno tome, viševežući spojevi i farmaceutski pripravci ovog izuma korisni su u liječenju i sprječavanju dišnih bolesti poput astme, kronične opstruktivne plućne bolesti i kroničnog bronhitisa. Također su korisni u liječenju ozljeda živčanog sustava i prijevremenog poroda.
Literatura
Slijedeće publikacije citiraju se u ovoj prijavi, označene brojevima u eksponentu:
1Hardman, J. G. i sur. "The Pharmacological Basis of Therapeutics", McGraw-Hill, New York, (1996).
2Strosberg, A. D. "Structure, Function and Regulation of Adrenergic Receptors" Protein Sci. 2, 1198-1209 (1993).
3Beck-Sickinger, A. G. "Structure Characterization and Binding Sites of G-Protein-coupled Receptors" DDT, 1, 502-513, (1996).
4Hein, L. & Kobilka, B. K. "Adrenergic Receptor Signal Transduction and Regulation" Neuropharmacol, 34, 357-366, (1995).
5Strosberg, A. D. & Pietri-Rouxel, F. "Function and Regulation of ß3-Adrenoceptor" TiPS, 17, 373-381, (1996).
6Barnes, P. J. "Current Therapies for Asthma" CHEST, 111: 17S-26S, (1997).
7Jack, D. A. "A way of Looking at Agonism and Antagonism:Lessons from Salbutamol, Salmeterol and other ß-Adrenoceptor Agonists "Br. J Clin. Pharmac. 31, 501-514, (1991).
8Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. "2-Amino-1-(4-hidroksi-2-metil-fenil)propanol derivatives" JP-10152460 (datum objave: 9. lipnja 1998.).
Sve gore navedene publikacije uključene su ovdje kao reference u cijelosti, u istom opsegu kao što je svaka pojedina publikacija bila specifično i pojedinačno naznačena kao uključena u cijelosti kao referenca.
Nova dostignuća na ovom području
Receptor je biološka tvorba s jednim ili više područja (domena) za vezanje koja se reverzibilno vežu s jednim ili više liganda, pri čemu nastali kompleks dovodi do bioloških posljedica. Receptori mogu biti u cijelosti izvan stanice (izvanstanični ili ekstracelularni receptori), unutarstanične membrane (s time da su im dijelovi u kontaktu sa izvanstaničnim okolišem i sa citosolom), ili su u cijelosti unutar stanice (unutarstanični ili intracelularni receptori). Nadalje, receptori mogu djelovati neovisno o stanici (na pr. stvaranje ugruška). Receptori unutar stanične membrane omogućuju stanici komunikaciju s prostorom izvan njenih granica (tj. davanje signala), kao prijenos molekula i iona u stanicu i iz nje.
Ligand je partner za vezanje sa specifičnim receptorom ili receptorskom obitelji. Ligand može biti endogeni ligand za receptor ili može biti sintetički ligand za receptor, poput lijeka, potencijalnog lijeka ili farmakološkog sredstva.
Nadobitelj koju čini sedam transmembranskih proteina (7-TM), poznatih i kao G-protein-vezani receptori (GPCR), predstavlja jedan od najznačajnijih razreda receptora vezanih za membranu koji posreduju promjene koje se javljaju izvan granica stanice i njezine unutrašnjosti, izazivajući u prikladnom trenutku stanični odgovor. G-proteini, kada se aktiviraju, zahvaćaju velik broj nizvodnih efektorskih sustava, pozitivnih i negativnih (na pr. ionski kanali, kaskade protein kinaza, transkripcija, transmigracija adhezijskih proteina i slično).
Adrenergički receptori (AR) pripadaju receptorima vezanima na G-protein, koji se sastoje od obitelji triju podvrsta receptora: ß1 (A, B, D) ß2 (A, B, C) i ß (1, 2, 3)1-5. Ovi receptori eksprimiraju se u tkivima različitih sustava i organa sisavaca, pri čemu je udio α i ß receptora ovisan o tkivu. Na primjer, tkiva glatkog mišićja dušnica eksprimiraju uglavnom ß2-AR, dok tkiva krvnih žila kože sadrže isključivo ß-AR podvrste.
Utvrđeno je kako je ß2-AR podvrsta uključena u bolesti dišnog sustava poput astme6, kroničnog bronhitisa, ozljeda živčanog sustava i prijevremenog poroda8. Danas se za liječenje astme koriste brojni lijekovi koji imaju ß2-AR agonistička djelovanja na pr. albuterol, formoterol, izoprenolol ili salmeterol. Međutim, mogućnost uporabe ovih lijekova je ograničena, bilo zbog njihove neselektivnosti (zbog čega uzrokuju popratne pojave poput mišićnog tremora, tahikardije, lupanja srca i nemira6, bilo zbog kratkog vremena djelovanja i/ili kasnog početka djelovanja7. Prema tome, postoji potreba za ß2-selektivnim AR agonistima koji imaju brzo djelovanje, povećanu snagu i/ili dulje vrijeme djelovanja.
Viševežući spojevi ovog izuma udovoljavaju ovoj potrebi.
Kratak opis izuma
Ovaj se izum odnosi na nove viševežuće spojeve (sredstva) koji su agonisti ili djelomični agonisti ß2 adrenergičkih receptora, te su stoga korisni u liječenju i sprječavanju bolesti dišnog sustava poput astme, kronične opstruktivne bolesti pluća i kroničnog bronhitisa. Također su korisni u liječenju ozljeda živčanog sustava ili prijevremenog poroda.
Prema tome, u jednom od aspekata svojih pripravaka, izum opisuje viševežući spoj Formule (I):
(L)p(X)q
(I)
pri čemu:
p je cijeli broj od 2 do 10;
q je cijeli broj od 1 do 20;
X je povezivač; a
L je ligand, pri čemu:
jedan od liganda, L, je spoj formule (a):
[image]
pri čemu:
Ar1 i Ar2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od aril, heteroaril, cikloalkil, supstituirani cikloalkil i heterociklil, pri čemu svaki od spomenutih Ar1 i Ar2 supstituenata neobavezno veže ligand na povezivač;
R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila i supstituiranog alkila, ili je R1 kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač;
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, aralkil, acil, supstituirani alkil, cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili je R2 kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač;
W je kovalentna veza koja povezuje –NR2- skupinu na Ar2, alkilen ili supstituirani alkilen, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutom alkilenu ili supstituiranoj alkilenskoj skupini neobavezno zamijenjeno supstituentom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra vodik, alkil, acil ili kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač), -O-, -S(O)n (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 2), -CO-, -PRb- (pri čemu je Rb alkil), -P(O)2- i -O-P(O)O- i tako dalje, pri čemu spomenuta alkilenska ili supstituirana alkilenska skupina neobavezno povezuje ligand i povezivač, s time da najmanje jedan od Ar1, Ar2, R1, R2 ili W povezuje ligand i povezivač; a
drugi ligandi su neovisno jedan o drugom spoj formule (b):
-Q-Ar3
(b)
pri čemu:
Ar3 je odabran iz skupine koja se sastoji od aril, heteroaril, cikloalkil, supstituirani cikloalkil i heterociklil;
Q, koji povezuje drugi ligand i povezivač, je odabran iz skupine koja se sastoji od kovalentne veze, alkilena i supstituiranog alkilena, pri čemu su jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutom alkilenu i supstituiranom alkilenu neobavezno zamijenjeni supstituentom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra vodik, alkil, acil ili kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač), -O-, -S(O)n- (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 2), -CO-, -PRb- (pri čemu je Rb alkil), -P(O)2- i O-P(O)O-;
i njegove pojedinačne izomere, smjese izomera i farmaceutski prihvatljive soli, uz uvjet da:
(i) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu su Ar1 i Ar3 aril, niti jedan od W i X nije alkilen, a kada je W alkilen-O-, tada X nije -O-alkilen;
(ii) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu je Ar1 4-hidroksi-2-metilfenil, Ar2 je aril, Ar3 je aril ili heterociklil, W je etilen, Q je kovalentna veza, R1 je alkil, tada povezivač X nije vezan na Ar2 skupinu preko atoma kisika;
(iii) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu su Ar1 i Ar3 aril, R2 je vodik ili benzil, W je alkilen, Ar2 je aril ili cikloalkil, Q je kovalentna veza, tada X nije -alkilen-O-; i
(iv) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu je Ar1 4-benziloksi-3-formilamino, R2 je aralkil, W je -CH(CH3)CH2-, Ar2 i Ar3 su fenil, Q je kovalentna veza, tada povezivač X nije vezan na Ar2 skupinu putem atoma kisika.
Preporučljivije, svaki povezivač, X, u viševežućem spoju Formule (I) neovisno ima formulu:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
pri čemu
m je cijeli broj od 0 do 20;
Xa je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- ili kovalentna veza, pri čemu je R kako je dolje definiran;
Z je, pri svakoj pojedinoj pojavi, odabran iz skupine koja se sastoji od alkilen, supstituirani alkilen, cikloalkilen, supstituirani cikloalkilen, alkenilen, supstituirani alkenilen, alkinilen, supstituirani alkinilen, cikloalkenilen, supstituirani cikloalkenilen, arilen, heteroarilen, heterociklen ili kovalentna veza;
svaki Ya je, pri svakoj pojedinoj pojavi, odabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n , -NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- i kovalentna veza; pri čemu je n 0, 1 ili 2; R, R' i R" su pri svakoj pojedinoj pojavi odabrani iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklik, a Xa je kao što je gore definiran.
Preporučljivo, q je manji od p u viševežućim spojevima ovog izuma.
U slijedećem aspektu svojih pripravaka, ovaj izum opisuje farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i učinkovitu količinu viševežućeg spoja formule (I):
(L)p(X)q
(I)
pri čemu:
p je cijeli broj od 2 do 10;
q je cijeli broj od 1 do 20;
X je povezivač; a
L je ligand, pri čemu:
jedan od liganda, L, je spoj formule (a):
[image]
pri čemu:
Ar1 i Ar2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od aril, heteroaril, cikloalkil, supstituirani cikloalkil i heterociklil, pri čemu svaki od spomenutih Ar1 i Ar2 supstituenata neobavezno povezuje ligand i povezivač;
R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil i supstituirani alkil, ili je R1 kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač;
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, aralkil, acil, supstituirani alkil, cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili je R2 kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač;
W je kovalentna veza koja povezuje –NR2- skupinu i Ar2, alkilen ili supstituirani alkilen, pri čemu je jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutom alkilenu i supstituiranom alkilenu neobavezno zamijenjeno supstituentom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra vodik, alkil, acil ili kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač), -O-, -S(O)n (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 2), -CO-, -PRb- (pri čemu je Rb alkil), -P(O)2- i -O-P(O)O- i nadalje, pri čemu spomenuti alkilen ili supstituirana alkilenska skupina neobavezno povezuje ligand i povezivač, s time da najmanje jedan od Ar1, Ar2, R1, R2 ili W povezuje ligand i povezivač; a
drugi ligandi su neovisno jedan o drugom spoj formule (b):
-Q-Ar3
(b)
pri čemu:
Ar3 je odabran iz skupine koja se sastoji od aril, heteroaril, cikloalkil, supstituirani cikloalkil i heterociklil;
Q, koji povezuje drugi ligand i povezivač, je odabran iz skupine koja se sastoji od kovalentne veze, alkilena i supstituirane alkilenske skupine, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutom alkilenu ili supstituiranoj alkilenskoj skupini neobavezno zamijenjeno supstituentom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra vodik, alkil, acil ili kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač), -O-, -S(O)n- (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 2), -CO-, -PRb- (pri čemu je Rb alkil), -P(O)2- i -O-P(O)O-; a
pojedini izomeri, smjese izomera i njihove farmaceutski prihvatljive soli, s time da:
(i) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu su Ar1 i Ar3 aril, tada W i X nisu alkilen i kada je W alkilen-O-, tada X nije -O-alkilen;
(ii) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu je Ar1 4-hidroksi-2-metilfenil, Ar2 je aril, Ar3 je aril ili heterociklil, W je etilen, Q je kovalentna veza, R1 je alkil, tada povezivač X nije vezan na Ar2 skupinu preko kisikovog atoma;
(iii) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu su Ar1 i Ar3 aril, R2 je vodik ili benzil, W je alkilen, Ar2 je aril ili cikloalkil, Q je kovalentna veza, tada X nije -alkilen-O-; i
(iv) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu je Ar1 4-benziloksi-3-formilamino, R2 je aralkil, W je -CH(CH3)CH2-, Ar2 i Ar3 su fenil, Q je kovalentna veza, tada povezivač X nije vezan na Ar2 skupinu preko kisikovog atoma.
Preporučljivije, svaki povezivač, X, u viševežućem spoju Formule (I) neovisno ima formulu:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
pri čemu
m je cijeli broj od 0 do 20;
Xa je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- ili kovalentna veza, pri čemu je R kako je dolje definiran;
Z je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od alkilen, supstituirani alkilen, cikloalkilen, supstituirani cikloalkilen, alkenilen, supstituirani alkenilen, alkinilen, supstituirani alkinilen, cikloalkenilen, supstituirani cikloalkenilen, arilen, heteroarilen, heterociklen ili kovalentna veza;
svaki Ya je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- i kovalentna veza; pri čemu je n 0, 1 ili 2; R, R' i R" su pri svakoj pojedinoj pojavi odabrani iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklik, a Xa je kako je gore definiran.
U daljnjem aspektu, ovaj izum opisuje postupak za liječenje bolesti koje su posredovane s ß2 adrenergičkim receptorima u sisavaca, a spomenuti postupak obuhvaća primjenu na spomenutog sisavca terapijski učinkovite količine farmaceutskog pripravka koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i viševežući spoj Formule (I):
(L)p(X)q
(I)
pri čemu:
p je cijeli broj od 2 do 10;
q je cijeli broj od 1 do 20;
X je povezivač; a
L je ligand, pri čemu:
jedan od liganda, L, je spoj formule (a):
[image]
pri čemu:
Ar1 i Ar2 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od aril, heteroaril, cikloalkil, supstituirani cikloalkil i heterociklil, pri čemu svaki od spomenutih Ar1 i Ar2 supstituenata neobavezno povezuje ligand i povezivač;
R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila i supstituiranog alkila, ili je R1 kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač;
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od: vodik, alkil, aralkil, acil, supstituirani alkil, cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili je R2 kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač;
W je kovalentna veza koja povezuje –NR2- skupinu i Ar2, alkilen ili supstituirani alkilen, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutom alkilenu i supstituiranoj alkilenskoj skupini neobavezno zamijenjen supstituentom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra je vodik, alkil, acil ili kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač), -O-, -S(O)n (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 2), -CO-, PRb- (pri čemu je Rb alkil), -P(O)2- i -O-P(O)O- i dalje pri čemu spomenuti alkilen ili supstituirana alkilenska skupina neobavezno povezuje ligand i povezivač, s time da najmanje jedan od Ar1, Ar2, R1, R2 ili W povezuje ligand i povezivač; i
drugi ligandi su neovisno jedan o drugom spoj formule (b):
-Q-Ar3
(b)
pri čemu:
Ar3 je odabran iz skupine koja se sastoji od aril, heteroaril, cikloalkil, supstituirani cikloalkil i heterociklil;
Q, koji povezuje drugi ligand i povezivač, je odabran iz skupine koja se sastoji od kovalentne veze, alkilena i supstituiranog alkilena, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutom alkilenu i supstituiranoj alkilenskoj skupini neobavezno zamijenjeno supstituentom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra vodik, alkil, acil ili kovalentna veza koja povezuje ligand i povezivač), -O-, -S(O)n- (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 2), -CO-, -PRb- (pri čemu je Rb alkil), -P(O)2- i -O-P(O)O-; i
pojedini izomeri, smjese izomera i njihove farmaceutski prihvatljive soli, s time da:
(i) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu su Ar1 i Ar3 aril, tada W i X nisu alkilen i kada je W alkilen-O-, tada X nije -O-alkilen;
(ii) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu je Ar1 4-hidroksi-2-metilfenil, Ar2 je aril, Ar3 je aril ili heterociklil, W je etilen, Q je kovalentna veza, R1 je alkil, tada povezivač X nije vezan na Ar2 skupinu preko kisikovog atoma;
(iii) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu su Ar1 i Ar3 aril, R2 je vodik ili benzil, W je alkilen, Ar2 je aril ili cikloalkil, Q je kovalentna veza, tada X nije -alkilen-O-; a
(iv) kada je viševežući spoj Formule (I) spoj formule:
[image]
pri čemu je Ar1 4-benziloksi-3-formilamino, R2 je aralkil, W je-CH(CH3)CH2-, Ar2 i Ar3 su fenil, Q je kovalentna veza, tada povezivač X nije vezan na Ar2 skupinu preko kisikovog atoma.
Preporučljivije, svaki povezivač, X, u viševežućem spoju Formule (I) neovisno ima formulu:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
pri čemu
m je cijeli broj od 0 do 20;
Xa je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- ili kovalentna veza, pri čemu je R kako je dolje definiran;
Z je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od alkilen, supstituirani alkilen, cikloalkilen, supstituirani cikloalkilen, alkenilen, supstituirani alkenilen, alkinilen, supstituirani alkinilen, cikloalkenilen, supstituirani cikloalkenilen, arilen, heteroarilen, heterociklen ili kovalentna veza;
svaki Ya je pri svakoj pojedinoj pojavi odabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- i kovalentna veza; pri čemu je n 0, 1 ili 2; R, R' i R" su pri svakoj pojedinoj pojavi odabrani iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklik, a Xa je kako je gore definiran.
Preporučljivo, p je manji od q.
U daljnjem aspektu, ovaj izum je posvećen općenitim postupcima sinteze za stvaranje velikih knjižnica/banki različitih multimerskih spojeva, a ti multimerski spojevi potencijalno posjeduju viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor. Banke različitih multimerskih spojeva dobivene ovim izumom sintetizirane su kombiniranjem jednog ili više povezivača s ligandom ili ligandima, čime se dobiju banke multimerskih spojeva u kojima i povezivač i ligand svaki imaju komplementarne funkcijske skupine koje omogućuju kovalentno vezanje. Banka povezivača se preporučljivo odabere tako da ima različita svojstva, poput valencije, duljine povezivača, geometrije i krutosti povezivača, hidrofilnosti ili hidrofobnosti, amfifilnosti, kiselosti, bazičnosti i polarizacije. Banka liganda se preporučljivo odabire tako da ima različite točke vezanja na istom ligandu, različite funkcijske skupine na istom mjestu istog liganda i slično.
Ovaj izum je također posvećen bankama različitih multimerskih spojeva, a ti multimerski spojevi su kandidati za posjedovanje viševežućih svojstava za ß2 adrenergički receptor. Ove banke se pripravljaju gore opisanim postupcima, a omogućuju brzu i učinkovitu procjenu molekulskih ograničenja koja priječe viševežuća svojstva liganda ili razreda liganda na ciljni receptor.
Prema tome, u jednom od aspekata svojih postupaka, ovaj izum je posvećen postupku za otkrivanje multimerskih spojeva – liganda koji imaju viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor, a taj postupak obuhvaća:
(a) otkrivanje liganda ili smjese liganda, pri čemu svaki ligand sadrži najmanje jednu reaktivnu funkcijsku skupinu;
(b) otkrivanje banke povezivača, pri čemu svaki povezivač u spomenutoj banci sadrži najmanje dvije funkcijske skupine koje su komplementarno reaktivne spram najmanje jedne od reaktivnih funkcijskih skupina liganda;
(c) priprava banke spojeva – multimerskih liganda kombiniranjem najmanje dva stehiometrijska ekvivalenta liganda ili smjese liganda otkrivenih u (a) s bankom povezivača otkrivenih u (b) u uvjetima u kojima komplementarne funkcijske skupine reagiraju tako da tvore kovalentnu vezu između spomenutog povezivača i najmanje dva od spomenutih liganda; i
(d) ispitivanje spojeva – multimerskih liganda dobivenih u (c) gore, u svrhu otkrivanja spojeva – multimerskih liganda koji posjeduju viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor.
U slijedećem aspektu svojih postupaka, ovaj izum je posvećen postupku za otkrivanje multimerskih spojeva – liganda koji imaju viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor, a taj postupak obuhvaća:
(a) otkrivanje banke liganda, pri čemu svaki ligand sadrži najmanje jednu reaktivnu funkcijsku skupinu;
(b) otkrivanje povezivača ili smjese povezivača, pri čemu svaki povezivač sadrži najmanje dvije funkcijske skupine koje su komplementarno reaktivne spram najmanje jedne od reaktivnih funkcijskih skupina liganda;
(c) priprava banke spojeva – multimerskih liganda kombiniranjem najmanje dva stehiometrijska ekvivalenta banke liganda otkrivenih u (a) s povezivačem ili smjesom povezivača otkrivenih u (b) u uvjetima u kojima komplementarne funkcijske skupine reagiraju tako da tvore kovalentnu vezu između spomenutog povezivača i najmanje dva od spomenutih liganda; i
(d) ispitivanje spojeva – multimerskih liganda dobivenih u (c) gore, u svrhu otkrivanja spojeva – multimerskih liganda koji posjeduju viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor.
Priprava banke spojeva – multimerskih liganda postiže se bilo uzastopnim, bilo istodobnim kombiniranjem dvaju ili više stehiometrijskih ekvivalenata liganda otkrivenih u (a) s povezivačima otkrivenim u (b). Uzastopno dodavanje se preporučuje pri uporabi smjese različitih liganda u svrhu postizanja priprave heterodimerskih ili multimerskih spojeva. Istodobno dodavanje liganda javlja se kada je najmanje jedan dio pripravljenih multimerskih spojeva homomultimerski spojevi.
Ispitni protokoli navedeni u (d) mogu se provesti na banci spojeva – multimerskih liganda dobivenoj u (c) gore, ili, preporučljivije, svaki član banke se izolira preparacijskom tekućinskom kromatografijom/masenom spektrometrijom (LCMS).
U jednom aspektu svojih pripravaka, ovaj izum je posvećen banci spojeva – multimerskih liganda, koji mogu posjedovati viševalentna svojstva za ß2 adrenergički receptor, a ta je banka pripravljena postupkom koji obuhvaća:
(a) otkrivanje liganda ili smjese liganda, pri čemu svaki ligand sadrži najmanje jednu reaktivnu funkcijsku skupinu;
(b) otkrivanje banke povezivača, pri čemu svaki povezivač u spomenutoj banci sadrži najmanje dvije funkcijske skupine koje su komplementarno reaktivne spram najmanje jedne od reaktivnih funkcijskih skupina liganda; i
(c) priprava banke spojeva – multimerskih liganda kombiniranjem najmanje dva stehiometrijska ekvivalenta liganda ili smjese liganda otkrivenih u (a) s bankom povezivača otkrivenih u (b) u uvjetima u kojima komplementarne funkcijske skupine reagiraju tako da tvore kovalentnu vezu između spomenutog povezivača i najmanje dva od spomenutih liganda.
U slijedećem aspektu svojih pripravaka, ovaj izum je posvećen banci spojeva – multimerskih liganda, koji mogu posjedovati viševalentna svojstva za ß2 adrenergički receptor, a ta je banka pripravljena postupkom koji obuhvaća:
(a) otkrivanje banke liganda, pri čemu svaki ligand sadrži najmanje jednu reaktivnu funkcijsku skupinu;
(b) otkrivanje povezivača ili smjese povezivača, pri čemu svaki povezivač sadrži najmanje dvije funkcijske skupine koje su komplementarno reaktivne spram najmanje jedne od reaktivnih funkcijskih skupina liganda; i
(c) priprava banke spojeva – multimerskih liganda kombiniranjem najmanje dva stehiometrijska ekvivalenta iz banke liganda otkrivenih u (a) s povezivačem ili smjesom povezivača otkrivenih u (b) u uvjetima u kojima komplementarne funkcijske skupine reagiraju tako da tvore kovalentnu vezu između spomenutog povezivača i najmanje dva od spomenutih liganda.
U preporučenom obliku, banka povezivača korištena u postupcima ili aspektima banke ovog izuma je odabrana iz skupine koja sadrži prilagodljive povezivače, krute povezivače, hidrofobne povezivače, hidrofilne povezivače, povezivače različite geometrije, kisele povezivače, bazične povezivače, povezivače različite polarizacije i amfifilne povezivače. Na primjer, u jednom obliku, svaki od povezivača u banci povezivača može sadržavati povezivače različitih duljina lanca i/ili s različitim komplementarnim reaktivnim skupinama. Duljine ovih povezivača preporučljivo su u rasponu od oko 2 do 100 Å.
U drugom preporučenom obliku, ligand ili smjesa liganda je odabrana tako da ima reaktivne funkcijske skupine na različitim mjestima na spomenutom ligandu, u svrhu dobivanja različitih orijentacija spomenutog liganda na spomenutim multimerskim ligandskim spojevima. Takve reaktivne funkcijske skupine uključuju, primjera radi, karboksilne kiseline, halide karboksilnih kiselina, karboksilne estere, amine, halide, izocijanate, vinil nezasićenosti, ketone, aldehide, tiole, alkohole, anhidride i njihove prekursore. Podrazumijeva se da je reaktivna funkcijska skupina na ligandu odabrana tako da bude komplementarna s najmanje jednom reaktivnom skupinom na povezivaču, tako da se između povezivača i liganda može tvoriti kovalentna veza.
U drugim oblicima, spoj-multimerski ligand je homomerski (tj., svaki od liganda je isti, iako može biti vezan na različito mjesto) ili heterodimerski (tj., najmanje jedan od liganda je različit od ostalih liganda).
Pored ovdje opisanih postupaka za kombiniranje, ovaj izum opisuje interaktivni proces za racionalnu procjenu molekulskih ograničenja koja priječe viševežuća svojstva na razred multimerskih spojeva ili liganda za ciljni receptor. Specifično, aspekt ovog postupka je posvećen postupku za otkrivanje spojeva - multimerskih liganda koji posjeduju viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor, a taj postupak obuhvaća:
(a) pripravu prvog skupa ili ponavljanja multimerskih spojeva, koji se priprave dovođenjem u dodir najmanje dva stehiometrijska ekvivalenta liganda ili smjese liganda za ciljni receptor s povezivačem ili smjesom povezivača, pri čemu spomenuti ligand ili smjesa liganda sadrži najmanje jednu reaktivnu funkcijsku skupinu, a spomenuti povezivač ili smjesa povezivača sadrži najmanje dvije funkcijske skupine koje su komplementarno reaktivne na najmanje jednu od reaktivnih funkcijskih skupina liganda, pri čemu se spomenuto dovođenje u dodir odvija u uvjetima u kojima komplementarne funkcijske skupine reagiraju tako da tvore kovalentne veze između spomenutog povezivača i najmanje dva od spomenutih liganda;
(b) ispitivanje spomenutog prvog skupa ili ponavljanja multimerskih spojeva u svrhu procjene posjeduje li neki od spomenutih multimerskih spojeva, i koji, viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor;
(c) ponavljanje gore opisanih procesa (a) i (b) sve do pronalaska najmanje jednog multimerskog spoja koji ima viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor;
(d) procjena molekulskih ograničenja koja priječe viševežuća svojstva za ß2 adrenergički receptor multimerskog spoja ili spojeva otkrivenih u prvom ponavljanju gore navedenom u točkama (a) – (c);
(e) stvaranje drugog skupa ili ponavljanja multimerskih spojeva razrađenih prema posebnim molekulskim ograničenjina koja priječe viševežuća svojstva multimerskog spoja ili spojeva nađenih u spomenutom prvom ponavljanju;
(f) procjena molekulskih ograničenja koja priječe pospješena viševežuća svojstva multimerskog spoja ili spojeva nađenih u drugom skupu ili ponavljanju navedenom gore, u točki (e);
(g) neobavezno, ponavljanje koraka (e) i (f) u svrhu daljnje razrade spomenutih molekulskih ograničenja.
Preporučljivo, koraci (e) i (f) se ponavljaju najmanje dva puta, preporučljivije 2-50 puta, još preporučljivije 3 do 50 puta, još više preporučljivije najmanje 5-50 puta.
Kratak opis crteža
Sl. 1 prikazuje primjere viševežućih spojeva koji sadrže 2 liganda vezana u različitim oblicima na povezivač.
Sl. 2 prikazuje primjere viševežućih spojeva koji sadrže 3 liganda vezana u različitim oblicima na povezivač.
Sl. 3 prikazuje primjere viševežućih spojeva koji sadrže 4 liganda vezana u različitim oblicima na povezivač.
Sl. 4 prikazuje primjere viševežućih spojeva koji sadrže >4 liganda vezana u različitim oblicima na povezivač.
Sl. 5-15 prikazuje sintezu spojeva Formule (I).
Detaljan opis izuma
Definicije
Ovaj izum se odnosi na viševežuće spojeve koji su agonisti ß2 adrenergičkih receptora, farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve i postupke za liječenje bolesti posredovanih ß2 adrenergičkim receptorima u sisavaca. U raspravi o tim spojevima, pripravcima ili postupcima, slijedeći izrazi imaju slijedeća značenja, ukoliko nije drugačije naznačeno. Svi nedefinirani izrazi imaju značenja poznata u struci.
Izraz “alkil” odnosi se na monoradikalni razgranati ili nerazgranati zasićeni ugljikovodični lanac koji preporučljivo ima od 1 do 40 atoma ugljika, preporučljivije 1 do 10 atoma ugljika, još preporučljivije 1 do 6 atoma ugljika. Primjeri za ovaj izraz su skupine poput metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izobutil, n-heksil, n-decil, tetradecil i slično.
Izraz “supstituirani alkil” odnosi se na alkilnu skupinu definiranu gore, koja ima od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i -SO2-heteroaril. Primjeri za ovaj izraz su skupine poput hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-metilaminoetil, 3-dimetilaminopropil, 2-sulfonamidoetil, 2-karboksietil i slično.
Izraz “alkilen” odnosi se na diradikal razgranatog ili nerazgranatog zasićenog ugljikovodičnog lanca, koji preporučljivo ima od 1 do 40 atoma ugljika, preporučljivije 1 do 10 atoma ugljika, a još preporučljivije 1 do 6 atoma ugljika. Primjeri za ovaj izraz su skupine poput metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen izomeri (na pr., -CH2CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-) i slično.
Izraz “supstituirani alkilen” odnosi se na alkilensku skupinu, definiranu gore, koja ima od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i -SO2-heteroaril. Pored toga, takve supstituirane alkilenske skupine uključuju one u kojima su 2 supstituenta na alkilenskoj skupini stopljeni i čine jedan ili više cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, aril, heterociklik ili heteroarilne skupine stopljene s alkilenskom skupinom. Preporučljivo, takve stopljene skupine sadrže od 1 do 3 stopljene prstenaste strukture.
Izraz “alkaril" ili "aralkil" odnosi se na skupine -alkilen-aril i -supstituirani alkilen-aril, pri čemu su alkilen, supstituirani alkilen i aril definirani ovdje. Primjeri takvih alkarilnih skupina su benzil, fenetil i slično.
Izraz “heteroaralkil" odnosi se na skupine -alkilen-heteroaril i -supstituirani alkilen-heteroaril, pri čemu su alkilen, supstituirani alkilen i heteroaril ovdje definirani. Primjeri takvih heteroaralkilnih skupina su piridin-3-ilmetil, piridin-3-ilmetiloksi i slično.
Izraz “alkoksi" odnosi se na skupine alkil-O-, alkenil-O-, cikloalkil-O-, cikloalkenil-O- i alkinil-O-, pri čemu su alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil i alkinil kao što su ovdje definirani. Preporučene alkoksi skupine su alkil-O- i uključuju, primjera radi, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi, 1,2-dimetilbutoksi i slično.
Izraz “supstituirani alkoksi” odnosi se na skupine supstituirani alkil-O-, supstituirani alkenil-O-, supstituirani cikloalkil-O-, supstituirani cikloalkenil-O- i supstituirani alkinil-O-, pri čemu su supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil i supstituirani alkinil kao što su ovdje definirani.
Izraz “alkenil” odnosi se na monoradikal razgranate ili nerazgranate nezasićene ugljikovodične skupine koji preporučljivo ima od 2 do 40 atoma ugljika, preporučljivije 2 do 10 atoma ugljika, a još preporučljivije 2 do 6 atoma ugljika i ima najmanje 1, a preporučljivo od 1-6 mjesta nezasićenosti vinila. Preporučene alkenil skupine uključuju etenil(-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), izo-propenil (-C(CH3)=CH2) i slično.
Izraz “supstituirani alkenil” odnosi se na alkenil skupinu definiranu gore koja ima od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i-SO2-heteroaril.
Izraz “alkenilen” odnosi se na diradikalnu razgranatu ili nerazgranatu nezasićenu ugljikovodičnu skupinu koja preporučljivo ima od 2 do 40 atoma ugljika, preporučljivije 2 do 10 atoma ugljika, a još preporučljivije 2 do 6 atoma ugljika i ima najmanje 1, a preporučljivo od 1-6 mjesta nezasićenosti vinila. Primjeri ovog izraza su skupine poput etenilen (-CH=CH-), propenilen izomeri (na pr., -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH- i slično.
Izraz “supstituirani alkenilen” odnosi se na alkenilensku skupinu, definiranu kao gore, koja ima od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo od 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i-SO2-heteroaril. Pored toga, takve supstituirane alkenilenske skupine uključuju one u kojima su 2 supstituenta na alkenilenskoj skupini stopljena, tako da tvore jednu ili više cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, aril, heterociklik ili heteroarilnih skupina stopljenih s alkenilenskom skupinom.
Izraz “alkinil” odnosi se na monoradikal nezasićenog ugljikovodika koji preporučljivo ima od 2 do 40 atoma ugljika, preporučljivije 2 do 20 atoma ugljika, još preporučljivije 2 do 6 atoma ugljika, i ima najmanje 1, a preporučljivo od 1-6 mjesta nezasićenosti acetilena (trostruke veze). Preporučene alkinil skupine uključuju etinil (-C≡CH), propargil (-CH2C≡CH) i slično.
Izraz “supstituirani alkinil” odnosi se na alkinilnu skupinu, definiranu kao gore, koja ima od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril, i-SO2-heteroaril.
Izraz “alkinilen” odnosi se na diradikalni nezasićeni ugljikovodik koji preporučljivo ima od 2 do 40 atoma ugljika, preporučljivije 2 do 10 atoma ugljika, a još preporučljivije 2 do 6 atoma ugljika i ima najmanje 1, a preporučljivo od 1-6 mjesta nezasićenosti acetilena (trostruka veza). Preporučene alkinilenske skupine uključuju etinilen (-C≡C-), propargilen (-CH2C≡C-) i slično.
Izraz “supstituirani alkinilen” odnosi se na alkinilensku skupina, definiranu kao gore, koja ima od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i-SO2-heteroaril.
Izraz “acil” odnosi se na skupine HC(O)-, alkil-C(O)-, supstituirani alkil-C(O)-, alkenil-C(O)-, supstituirani alkenil-C(O)-, cikloalkil-C(O)-, supstituirani cikloalkil-C(O)-, cikloalkenil-C(O)-, supstituirani cikloalkenil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-i heterociklik-C(O)-, pri čemu su alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklik kao što su ovdje definirani.
Izraz “acilamino" ili "aminokarbonil" odnosi se na skupinu -C(O)NRR, pri čemu je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril, heterociklik, ili pri čemu su obje R skupine spojene i tvore heterocikličku skupinu (na pr., morfolino), pri čemu su alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril i heterociklik kao što su ovdje definirani.
Izraz “sulfonilamino" odnosi se na skupinu -NRSO2Ra, pri čemu je R vodik, alkil, supstituirani alkil, aralkil ili heteroaralkil, a Ra je alkil, supstituirani alkil, amino ili supstituirani amino, pri čemu su alkil, supstituirani alkil, aralkil, heteroaralkil i supstituirani amino kao što su ovdje definirani.
Izraz “aminoacil" odnosi se na skupinu -NRC(O)R, pri čemu je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, amino, supstituirani amino, aril, heteroaril ili heterociklik, pri čemu su alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, aril, heteroaril i heterociklik kao što su ovdje definirani.
Izraz “aminoaciloksi" ili "alkoksikarbonilamino" odnosi se na skupinu -NRC(O)OR, pri čemu je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril ili heterociklik, pri čemu su alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril i heterociklik kao što su ovdje definirani.
Izraz “aciloksi” odnosi se na skupine alkil-C(O)O-, supstituirani alkil-C(O)O-, cikloalkil-C(O)O-, supstituirani cikloalkil-C(O)O-, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- i heterociklik-C(O)O-, pri čemu su alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklik kao što su ovdje definirani.
Izraz “aril” odnosi se na nezasićenu aromatsku karbocikličku skupinu od 6 do 20 atoma ugljika koja ima jedan prsten (na pr. fenil) ili više kondenziranih (stopljenih) prstenova (na pr., naftil ili antril). Arilna skupina može neobavezno biti stopljena s heterocikličkom ili cikloalkilnom skupinom. Preporučeni arili uključuju fenil, naftil i slično. Ukoliko nije drugačije propisano definicijom za arilni supstituent, takve arilne skupine mogu neobavezno biti supstituirane s od 1 do 5 supstituenata, preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od aciloksi, hidroksi, tiol, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, amino, supstituirani amino, aminoacil, acilamino, sulfonilamino, alkaril, aril, ariloksi, azido, karboksil, karboksilalkil, cijano, halo, nitro, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, aminoaciloksi, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril, -SO2-heteroaril i trihalometil. Preporučeni arilni supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi.
Izraz “ariloksi” odnosi se na skupinu aril-O-, pri čemu je arilna skupina definirana kao gore, uključujući neobavezno supstituirane arilne skupine, također definirane kao gore.
Izraz “arilen” odnosi se na diradikal izveden od aril (uključujući supstituirani aril), kakav je gore definiran, a primjeri su mu 1,2-fenilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, 1,2-naftilen i slično.
Izraz “amino” odnosi se na skupinu -NH2.
Izraz “supstituirani amino” odnosi se na skupinu –NRR, pri čemu je svaki R neovisno odabran iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, supstituirani alkil, acil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklik, s time da oba R’ ne budu vodik.
Izraz “karboksialkil" ili "alkoksikarbonil” odnosi se na skupine "-C(O)O-alkil", "-C(O)O-supstituirani alkil”, “-C(O)O-cikloalkil", "-C(O)O-supstituirani cikloalkil", "-C(O)O-alkenil", "-C(O)O-supstituirani alkenil", "-C(O)O-alkinil" i "-C(O)O-supstituirani alkinil", pri čemu su alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil i supstituirani alkinil kao što su ovdje definirani.
Izraz “cikloalkil” odnosi se na cikličke alkilne skupine od 3 do 20 atoma ugljika, koje imaju jedan ciklički prsten ili više kondenziranih prstena, a spomenuta cikloalkilna skupina može neobavezno biti stopljena s arilnom ili heteroarilnom skupinom. Takve cikloalkilne skupine uključuju, primjera radi, strukture s jednim prstenom, poput ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil i slično, ili strukture s više prstena, poput adamantanil i slično.
Izraz “supstituirani cikloalkil” odnosi se na cikloalkilne skupine koje imaju od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i -SO2-heteroaril.
Izraz “cikloalkenil” odnosi se na cikličke alkenilne skupine od 4 do 20 atoma ugljika koje imaju jedan ciklički prsten i najmanje jednu točku unutrašnje nezasićenosti. Primjeri prikladnih cikloalkenilnih skupina uključuju, na primjer, ciklobut-2-enil, ciklopent-3-enil, ciklookt-3-enil i slično.
Izraz “supstituirani cikloalkenil” odnosi se na cikloalkenilne skupine koje imaju od 1 do 5 supstituenata, a preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i-SO2-heteroaril.
Izraz “halo" ili "halogen” odnosi se na fluoro, kloro, bromo i jodo.
Izraz “heteroaril” odnosi se na aromatsku skupinu od 1 do 15 atoma ugljika i 1 do 4 heteroatoma odabrana između kisika, dušika i sumpora unutar najmanje jednog prstena (ukoliko postoji više od jednog prstena). Heteroarilni prsten može neobavezno biti stopljen s cikloalkilnim ili heterociklilnim prstenom. Ukoliko nije drugačije ograničeno definicijom za heteroarilni supstituent, takve heteroarilne skupine mogu biti neobavezno supstituirane s 1 do 5 supstituenata, preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od aciloksi, hidroksi, tiol, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, amino, supstituirani amino, aminoacil, acilamino, alkaril, aril, ariloksi, azido, karboksil, karboksilalkil, cijano, halo, nitro, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, aminoaciloksi, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril, -SO2-heteroaril i trihalometil. Preporučeni heteroarilni supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi. Takve heteroarilne skupine mogu imati jedan prsten (na pr., piridil ili furil) ili više stopljenih prstenova (na pr., indolizinil ili benzotienil). Preporučeni heteroarili uključuju piridil, pirolil i furil.
Izraz “heteroariloksi” odnosi se na skupinu heteroaril-O-.
Izraz “heteroarilen” odnosi se na diradikalnu skupinu izvedenu od heteroaril (uključujući supstituirani heteroaril), definiranu gore, a predstavljenu skupinama 2,6-piridilen, 2,4-piridinilen, 1,2-kinolinilen, 1,8-kinolinilen, 1,4-benzofuranilen, 2,5-piridnilen, 2,5-indolenil i slično.
Izraz “cikloalkilen” odnosi se na diradikalnu skupinu izvedenu od cikloalkil, definiranu gore, a predstavljenu skupinama 1,6-cikloheksilen, 1,3-ciklopentilen i slično.
Izraz “supstituirani cikloalkilen” odnosi se na diradikalnu skupinu izvedenu od supstituiranog cikloalkila, definiranog gore.
Izraz “cikloalkenilen” odnosi se na diradikalnu skupinu izvedenu od cikloalkila, definiranog gore.
Izraz “supstituirani cikloalkenilen” odnosi se na diradikalnu skupinu izvedenu od supstituiranog cikloalkenila, definiranog gore.
Izraz “heterocikl" ili "heterociklil” odnosi se na monoradikalnu zasićenu ili nezasićenu skupinu koja ima jedan prsten ili više stopljenih prstenova, od 1 do 40 atoma ugljika i od 1 do 10 heteroatoma, preporučljivo 1 do 4 heteroatoma, odabranih između dušika, sumpora, fosfora i/ili kisika unutar prstena i dalje, pri čemu jedan, dva ili tri ugljikova atoma prstena mogu neobavezno biti zamijenjena karbonilnom skupinom (tj. keto skupinom). Ukoliko nije drugačije ograničeno definicijom za heterociklički supstituent, takve heterocikličke skupine mogu biti neobavezno supstituirane s 1 do 5, preporučljivo 1 do 3 supstituenta, odabranih iz skupine koja se sastoji od alkoksi, supstituirani alkoksi, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, acil, acilamino, aciloksi, amino, supstituirani amino, aminoacil, aminoaciloksi, oksiaminoacil, azido, cijano, halogen, hidroksil, keto, tioketo, karboksil, karboksilalkil, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheterociklooksi, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklik, heterociklooksi, hidroksiamino, alkoksiamino, nitro, -SO-alkil, -SO-supstituirani alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alkil, -SO2-supstituirani alkil, -SO2-aril i –SO2-heteroaril. Takve heterocikličke skupine mogu imati jedan prsten ili više stopljenih prstenova. Preporučeni heterociklici uključuju morfolino, piperidinil i slično.
Primjeri heteroarila i heterocikla uključuju, bez ograničenja, pirol, tiofen, furan, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, kinolizin, izokinolin, kinolin, ftalazin, naftilpiridin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, pirolidin, piperidin, piperazin, indolin, morfolin, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofen i slično, kao i N-alkoksi-dušik koji sadrži heterocikle.
Izraz “heterociklooksi” odnosi se na skupinu heterociklik-O-.
Izraz “tioheterociklooksi” odnosi se na skupinu heterociklik-S-.
Izraz “heterociklen” odnosi se na diradikalnu skupinu nastalu od heterocikla, kakav je ovdje definiran, a njezini primjeri su skupine 2,6-morfolino, 2,5-morfolino i slično.
Izraz “oksiacilamino" ili "aminokarboniloksi” odnosi se na skupinu -OC(O)NRR, pri čemu je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril ili heterociklik, pri čemu su alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril i heterociklik kao što su ovdje definirani.
Izraz “spiro-vezana cikloalkil skupina” odnosi se na cikloalkilnu skupinu vezanu za drugi prsten preko jednog ugljikovog atoma koji je zajednički za oba prstena.
Izraz “tiol” odnosi se na skupinu -SH.
Izraz “tioalkoksi" ili "alkiltio” odnosi se na skupinu -S-alkil.
Izraz “supstituirani tioalkoksi” odnosi se na skupinu -S-supstituirani alkil.
Izraz “tioariloksi” odnosi se na skupinu aril-S-, pri čemu je arilna skupina definirana kao gore, uključujući neobavezno supstituirane arilne skupine također definirane gore.
Izraz “tioheteroariloksi” odnosi se na skupinu heteroaril-S-, pri čemu je heteroarilna skupina definirana kao gore, uključujući neobavezno supstituirane arilne skupine također definirane gore.
Kao što je slučaj sa svim gornjim skupinama koje sadrže jedan ili više supstituenata, podrazumijeva se da takve skupine ne sadrže nikakvu supstituciju niti supstitucijske obrasce koji su sterički nepraktični i/ili neprikladni za sintezu. Pored toga, spojevi ovog izuma uključuju sve stereokemijske izomere koji nastaju supstitucijom ovih spojeva.
Izraz “farmaceutski prihvatljiva sol” odnosi se na soli koje zadržavaju biološku učinkovitost i svojstva viševežućih spojeva ovog izuma i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, viševežući spojevi ovog izuma mogu tvoriti kisele i/ili bazične soli uz pomoć prisutnosti amino i/ili karboksilnih skupina ili njima sličnih skupina.
Farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli mogu se pripraviti od neorganskih i organskih baza. Soli izvedene od neorganskih baza uključuju, primjera radi, natrijeve, kalijeve, litijeve, amonijeve, kalcijeve i magnezijeve soli. Soli izvedene od organskih baza uključuju, bez ograničenja, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, poput alkil amina, dialkil amina, trialkil amina, supstituiranih alkil amina, di(supstituirani alkil)amina, tri(supstituirani alkil)amina, alkenil amina, dialkenil amina, trialkenil amina, supstituirani alkenil amina, di(supstituirani alkenil)amina, tri(supstituirani alkenil)amina, cikloalkil amina, di(cikloalkil)amina, tri(cikloalkil)amina, supstituirani cikloalkil amina, disupstituirani cikloalkil amina, trisupstituirani cikloalkil amina, cikloalkenil amina, di(cikloalkenil)amina, tri(cikloalkenil)amina, supstituirani cikloalkenil amina, disupstituirani cikloalkenil amina, trisupstituirani cikloalkenil amina, aril amina, diaril amina, triaril amina, heteroaril amina, diheteroaril amina, triheteroaril amina, heterociklik amina, diheterociklik amina, triheterociklik amina, miješanih di-i tri-amina, pri čemu su najmanje dva od supstituenata na aminu različita, a odabrani su iz skupine koja se sastoji od alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril, heterociklik i slično. Također su uključeni amini kod kojih dva ili tri supstituenta, zajedno s amino dušikom, tvore heterociklik ili heteroarilnu skupinu. Primjeri prikladnih amina uključuju, primjera radi, izopropilamin, trimetil amin, dietil amin, tri(izo-propil)amin, tri(n-propil)amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, trometamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, kolin, betain, etilendiamin, glukozamin, N-alkilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin i slično. Također treba uvidjeti kako za prakticiranje ovog izuma mogu biti korisni i drugi derivati karboksilne kiseline, na primjer amidi karboksilne kiseline, uključujući karboksamide, niže alkil karboksamide, dialkil karboksamide i slično.
Farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli mogu se pripraviti od neorganskih i organskih kiselina. Soli izvedene od neorganskih kiselina uključuju kloridnu kiselinu, bromidnu kiselinu, sulfatnu kiselinu, nitratnu kiselinu, fosfatnu kiselinu i druge. Soli izvedene od organskih kiselina uključuju octenu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maličnu kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinilnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cinaminsku kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluen-sulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, naftojevu kiselinu, 2-hidroksinaftojevu kiselinu i druge.
Izraz “farmaceutski prihvatljiv kation” odnosi se na kation farmaceutski prihvatljive soli.
Izraz “banka” odnosi se na najmanje 3, preporučljivo od 102 do 109, a preporučljivije od 102 do 104 multimerskih spojeva. Preporučljivo, ovi spojevi se priprave u vidu više spojeva u jednoj otopini ili reakcijskoj smjesi, što omogućuje njihovu lakšu sintezu. U jednom obliku, banka multimerskih spojeva može se izravno ispitati na viševežuća svojstva. U drugom obliku, svaki član banke multimerskih spojeva se najprije izolira i, neobavezno, karakterizira. Potom se svaki član ispita na posjedovanje viševežućih svojstava.
Izraz “skup” odnosi se na niz multimerskih spojeva koji se priprave jedan za drugim ili istodobno (na pr., kombinatorički). Skup predstavlja najmanje 2 člana; preporučljivo od 2 do 109 članova, a još preporučljivije od 10 do 104 članova.
Izraz “multimerski spoj” odnosi se na spojeve koji sadrže od 2 do 10 liganda kovalentno povezanih preko najmanje jednog povezivača, a ti spojevi mogu ili ne moraju imati viševežuća svojstva (u ovdje korištenom značenju).
Izraz “pseudohalid” se odnosi na funkcijske skupine koje reagiraju u reakcijama istiskivanja na način sličan halogenima. Takve funkcijske skupine uključuju, primjera radi, mesil, tosil, azido i cijano skupine.
Izraz “zaštitna skupina" ili "blokirajuća skupina” odnosi se na bilo koju skupinu koja, kada je vezana na jednu ili više hidroksil, tiol, amino ili karboksilnih skupina spojeva (uključujući i njihove međuspojeve) sprječava reakciju spojeva na tim skupinama, a koja se može ukloniti uobičajenim kemijskim ili enzimatskim koracima, čime se ponovno uspostavlja hidroksil, tiol, amino ili karboksil skupina (vidi T. W. Greene i P. G. H. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. izd.). Ne inzistira se na pojedinoj uklonjivoj blokirajućoj skupini, nego preporučene uklonjive hidroksilne blokirajuće skupine uključuju uobičajene supstituente poput alil, benzil, acetil, kloroacetil, tiobenzil, benzilidin, fenacil, t-butildifenilsilil i bilo koju drugu skupinu koja se može kemijski uvesti na hidroksilnu funkcijsku skupinu, a kasnije selektivno ukloniti kemijskim ili enzimatskim postupcima u blagim uvjetima u usporedbi s prirodom proizvoda.
Preporučene uklonjive tiolne blokirajuće skupine uključuju disulfidne skupine, acilne skupine, benzilne skupine i slično.
Preporučene uklonjive amino blokirajuće skupine uključuju uobičajene supstituente poput t-butiloksikarbonil (t-BOC), benziloksikarbonil (CBZ), fluorenilmetoksi-karbonil (FMOC), aliloksikarbonil (ALOC) i slično, koje se mogu ukloniti u uobičajenim uvjetima u usporedbi s prirodom proizvoda.
Preporučene karboksilne zaštitne skupine uključuju estere poput metil, etil, propil, t-butil itd., koji se mogu ukloniti u blagim uvjetima u usporedbi s prirodom proizvoda.
Izraz “neobavezan" ili "neobavezno" znači da se događaj, okolnost ili zamjena opisani u nastavku mogu, ali ne moraju dogoditi, te da opis uključuje primjere u kojima se spomenuti događaj ili okolnost dogodila, kao i primjere u kojima se nije dogodila.
Izraz “ligand" ili "ligandi", u ovdje korištenom značenju, označuje spoj koji je partner za vezanje ß2 adrenergičkom receptoru i vezan je za nj radi komplementarnosti. Preporučeni ligandi su oni koji su bilo agonisti ß2 adrenergičkih receptora, bilo njihovi djelomični agonisti, bilo antagonisti. Specifična regija ili regije liganda koje receptor prepoznaje nazivaju se “domenom liganda”. Ligand se može vezati za receptor sam, ili mu za to može biti potrebna nazočnost jednog ili više ne-ligandskih komponenti za vezanje (na pr., Ca+2, Mg+2 ili molekula vode su potrebni za vezanje liganda na različita ligandska vežuća mjesta). Primjeri liganda korisnih u ovom izumu su opisani ovdje. Stručnjaci će uočiti da dijelovi strukture liganda koji nisu neophodni za specifično molekulsko prepoznavanje i veznu aktivnost mogu značajno varirati, biti zamijenjeni ili supstituirani s nesrodnim strukturama (na primjer, s pomoćnim skupinama, kako su dolje definirane), a u nekim slučajevima u potpunosti ispuštene bez utjecaja na međudjelovanje vezanja. Temeljni zahtjev za ligand jest da posjeduje gore definiranu ligandsku domenu. Podrazumijeva se da izraz ligand nije ograničavajuć na spojeve za koje je poznato da su korisni pri vezanju na ß2 adrenergički receptor (na pr., poznati lijekovi). Stručnjaci će uočiti kako se izraz ligand može jednako tako primijeniti na molekulu koja inače nije povezana sa svojstvima vezanja na ß2 adrenergički receptor. Pored toga, treba uvidjeta kako ligandi koji pokazuju jedva naznačeno djelovanje ili im manjka korisno djelovanje u svojstvu monomera mogu biti visoko aktivni kao viševalentni spojevi, uslijed povoljnih učinaka uvjetovanih viševalentnošću.
Izraz “ligand" ili "ligandi", u ovdje korištenom značenju, uključuje racemične oblike liganda, kao i pojedine enantiomere i dijasteromere, te njihove neracemične smjese.
Izraz “viševežući spoj ili sredstvo” odnosi se na spoj koji ima svojstvo viševalentnosti, kako je dolje definirano, i koji ima 2-10 liganda kovalentno vezanih na jedan ili više povezivača. U svim slučajevima, svaki ligand i povezivač u viševežućem spoju je neovisno odabran, tako da viševežući spoj uključuje i simetrične spojeve (tj., kada su svi ligandi i svi povezivači jednaki) i asimetrične spojeve (tj., kada se najmanje jedan ligand razlikuje od ostalih liganda i/ili najmanje jedan povezivač se razlikuje od drugih povezivača). Viševežući spojevi očituju biološki i/ili terapijski učinak koji je veći od učinka skupa odgovarajućih nepovezanih liganda dostupnih za vezanje. Treba naglasiti da je biološki i/ili terapijski učinak liganda vezanog na viševežući spoj veći od učinka koji se postiže jednakom količinom nevezanih liganda dostupnih za vezanje na vežuća mjesta za ligande (receptori). Izraz "povećani biološki ili terapijski učinak" uključuje, na primjer: povećan afinitet, povećanu selektivnost za cilj, povećanu specifičnost za cilj, povećanu potenciju, povećanu učinkovitost, smanjenu otrovnost, produljeno trajanje aktivnosti ili djelovanja, povećanu sposobnost uništavanja stanica poput gljivičnih štetnika, stanica raka itd., smanjenih popratnih pojava, povećanog terapijskog indeksa, povećane biološke dostupnosti, povećane farmakokinetike, proširenog spektra djelovanja i slično. Viševežući spojevi ovog izuma očitovat će najmanje jedno, a preporučljivo i više od jednog od gore navedenih svojstava.
Izraz “jednovalentnost", u ovdje korištenom značenju, odnosi se na jednostruko vežuće međudjelovanje između jednog liganda, u ovdje korištenom značenju, i jednog ligandskog vežućeg mjesta, u ovdje korištenom značenju. Treba napomenuti kako spoj koji ima višestruke kopije liganda očituje jednovalentnost kada samo jedan ligand stupa u međudjelovanje s liganskim vežućim mjestom. Primjeri jednovalentnih međudjelovanja su prikazani dolje.
[image]
Izraz “viševalentnost", u ovdje korištenom značenju, odnosi se na istodobno vezanje od 2 do 10 vezanih liganda (koji mogu biti isti ili različiti) i dva ili više odgovarajućih receptora (ligandskih vežućih mjesta) koja mogu biti ista ili različita.
Na primjer, dva liganda povezana preko povezivača koji se istodobno vežu na dva ligandska vežuća mjesta smatrat će se dvovalentnošću; tri tako povezana liganda primjer su za trovalentnost. Primjer trovalentnog vezanja, koji prikazuje viševežući spoj koji nosi tri liganda nasuprot jednovalentnom vežućem međudjelovanju, prikazan je dolje:
[image]
jednovalentno vezanje
[image]
trovalentno vezanje
Treba uvidjeti kako svi spojevi koji sadrže višestruke kopije liganda vezanog na povezivač ili povezivače ne ispoljavaju nužno pojavu viševalentnosti, tj. da je biološki i/ili terapijski učinak viševežućeg sredstva veći od zbroja skupa nepovezanih liganda dostupnih za vezanje na ligandsko vežuće mjesto (receptor). Da bi nastala viševalentnost, ligandi koji su povezani putem povezivača moraju biti ponuđeni svojim ligandskim vežućim mjestima putem povezivača na specifičan način, kako bi se postigao željeni učinak usmjeren na ligand i tako proizveo viševežući događaj.
Nadalje, viševežući spoj ovog izuma može biti sastavljen od liganda koji su svi agonisti ili djelomični agonisti ß2 adrenergičkih receptora, ili može biti sastavljen od liganda koji su odabrani između agonista i antagonista ß2 adrenergičkih receptora, s time da viševežući spojevi ukupno očituju agonističko ili djelomično agonističko djelovanje na ß2 adrenergički receptor. Viševežući spoj koji očituje djelomično agonističko djelovanje na adrenoceptorima može imati prednost pred spojevima koji očituju puni agonizam. Djelomični agonizam može dovesti do smanjenja brzine desenzitizacije receptora, recikliranja receptora ili ekspresije receptora u tkivu sisavaca. Ovo može dovesti do povećanih terapijskih pogodnosti uporabe takvog agonista, u usporedbi s korištenjem spoja koji djeluje kao puni agonist, u dugotrajnom liječenju patoloških stanja ili bolesti. Viševežući spoj može također, ili neovisno o tome, djelovati kao tkivno selektivni djelomični agonist. Na primjer, viševežući spoj s ß2 adrenoceptorskim agonističkim djelovanjem može pokazivati puni, maksimalni odgovor u smislu opuštanju glatkih mišićnih stanica bronhalnog tkiva, istodobno s djelomičnim maksimalnim odgovorom na adrenoceptorski agonizam u srčanom tkivu. Prema tome, viševežući spoj koji je tkivno selektivni djelomični agonist može omogućiti manju učestalost neželjenih popratnih pojava poput pozitivne kronotropnosti, i usto povećati minutni volumen srca.
Izraz “snaga” odnosi se na minimalnu koncentraciju pri kojoj je ligand sposoban postići željeni biološki ili terapijski učinak. Snaga liganda je tipično proporcionalna njegovu afinitetu za ligandsko vezno mjesto. U nekim slučajevima, snaga ne mora biti linearno povezana s njegovim afinitetom. Usporedbom snage dvaju lijekova, na pr. viševežućeg sredstva i skupa nepovezanih liganda, krivulja ovisnosti o dozi svakog od njih određuje se u istim ispitnim uvjetima (na pr., u in vitro ili in vivo testu, u odgovarajućem životinjskom modelu kao što je bolesnik). Nalaz da viševežuće sredstvo dovodi do odgovarajućeg biološkog ili terapijskog učinka pri nižoj koncentraciji nego što to čini skup nepovezanih liganda ukazuje na uvećanu snagu.
Izraz “selektivnost" ili "specifičnost" je mjera vežućih sklonosti liganda za različita ligandska vezna mjesta (receptore). Selektivnost liganda u odnosu na njihovo ciljno ligandsko vezno mjesto u odnosu na drugo ligandsko vezno mjesto iskazuje se omjerom odgovarajućih vrijednosti Kd (tj. konstanti disocijacije za svaki kompleks ligand-receptor) ili, u slučajevima kada se biološki učinak opaža ispod vrijednosti Kd, omjer odgovarajućih EC50 (tj. koncentracija koje proizvode 50% maksimalnog odgovora za ligand koji stupa u međuodnos s dva različita ligandska vezna mjesta (receptora)).
Izraz “ligandsko vezno mjesto" označava mjesto na ß-adrenergičkom receptoru koje prepoznaje ligandsku domenu, a predstavlja partnera za vezanje liganda. Ligandsko vezno mjesto može se definirati monomerskim ili multimerskim strukturama. Ovo međudjelovanje može proizvoditi jedinstven biološki učinak, na primjer agonizam, antagonizam i modulacijske učinke, ili može održavati tekući biološki događaj i slično.
Treba uvidjeti kako su ligandska vezna mjesta na receptoru koja sudjeluju u biološkim viševalentnim veznim međudjelovanjima u različitoj mjeri ograničena njihovim unutar- i međumolekulskim vezama. Na primjer, ligandska vezna mjesta mogu se kovalentno vezati za samostalnu strukturu, nekovalentno vezanu za multimersku strukturu,uklopljenu u membranu ili polimerski matriks i tako dalje, pa stoga imaju manje translacijske i rotacijske slobode nego u slučaju da su te iste strukture prisutne u obliku monomera u otopini.
Izrazi "agonizam", "djelomični agonizam" i "antagonizam" dobro su poznati u struci. Izraz “modulacijski učinak” odnosi se na sposobnost liganda da promjeni djelovanje agonista ili antagonista vezanjem na ligandsko vezno mjesto.
Izraz “inertno organsko otapalo " ili "inertno otapalo" označuje otapalo koje je inertno u uvjetima odgovarajuće opisane reakcije, uključujući, primjera radi, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilformamid, kloroform, metilen klorid, dietil eter, etil acetat, aceton, metiletil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, dioksan, piridin i slično. Ukoliko nije drugačije naznačeno, otapala koja se koriste u ovdje opisanim reakcijama su inertna otapala.
Izraz “liječenje” odnosi se na bilo koje liječenje bolesnog stanja u sisavca, osobito u čovjeka, a uključuje:
(i) sprječavanje nastajanja bolesnog stanja u pojedinca koji ima sklonost za to stanje, ali mu ono još nije ustanovljeno, pa, prema tome, liječenje predstavlja profiaktičko liječenje za stanje bolesti;
(ii) kočenje bolesnog stanja, tj. zaustavljanje njegova napredovanja;
(iii) ublažavanje bolesnog stanja, tj. povlačenje bolesnog stanja; ili
(iv) ublažavanje stanja posredovanih bolesnim stanjem.
Izraz “bolesno stanje koje je modulirano pomoću liječenja ligandom” pokriva sva bolesna stanja (tj. stanja bolesti, patološka stanja) za koja je u struci opće poznato da se općenito uspješno liječe s ligandom ß2-adrenergičkih receptora, te ona bolesna stanja za koje je otkriveno da se uspješno liječe sa specifičnim viševežućim spojem ovog izuma. Oba bolesna stanja uključuju, primjera radi, liječenje sisavca oboljelog od astme, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne bolesti pluća i slično.
Izraz “terapijski učinkovita količina” odnosi se na onu količinu viševežućeg spoja koja je dostatna za učinak liječenja, gore definirano, kada se primijeni na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno. Terapijski učinkovita količina varirat će ovisno o pojedincu i bolesnom stanju koje se liječi, težini i dobi pojedinca, težini bolesnog stanja, načinu primjene i slično, a bez poteškoća ju može odrediti stručnjak s uobičajenim znanjem.
Izraz “povezivač", na odgovarajućim mjestima predstavljen simbolom 'X', odnosi se na skupinu ili skupine koje kovalentno vežu od 2 do 10 liganda (prema gornjoj definiciji) na takav način da pritom nastaje spoj sa svojstvom viševalentnosti. Uz ostala svojstva, povezivač je spoj usmjeren prema ligandu koji omogućuje vezanje na sebe najmanje dva kopija liganda (koje mogu biti istovjetne ili različite). Pored toga, povezivač može biti kiralna ili nekiralna molekula. U nekim slučajevima, povezivač može biti kovalentna veza koja veže ligande na takav način da nastaje spoj sa svojstvom viševalentnosti. Pored toga, u nekim slučajevima, povezivač može i sam biti biološki aktivan. Izraz “povezivač", međutim, ne uključuje krute inertne potporne tvari poput kuglica, čestica stakla, vlakana i slično. No, razumije se da viševežući spojevi ovog izuma mogu po želji biti vezani na krutu potpornu tvar. Na primjer, takva vezanja na krutu potpornu tvar mogu se koristiti u procesima separacije i pročišćavanja, te za slične primjene.
Opseg do kojeg se ostvaruje viševalentno vezanje ovisi o učinkovitosti s kojom povezivač ili povezivači koji se vežu s ligandima prikazuju te ligande različitim dostupnim ligandskim veznim mjestima. Osim što prikazuju ove ligande viševalentnim međudjelovanjima s ligandskim veznim mjestima, povezivač ili povezivači prostorno ograničuju nastanak ovih međudjelovanja unutar dimenzija koje su određene povezivačem ili povezivačima. Shodno tome, strukturna svojstva povezivača (valencija, geometrija, orijentacija, veličina, savitljivost, kemijski sastav itd.) su svojstva viševežućih sredstava koja igraju važnu ulogu u određivanju njihovih djelovanja.
Povezivači korišteni u ovom izumu odabrani su na način da omoguće viševalentno vezanje liganda na ligandna vezna mjesta na ß2 adrenergičkim receptorima, bez obzira na to jesu li ta mjesta unutar, unutar i periferno na strukturi receptora, ili na bilo kojem njihovom međupoložaju.
Reprezentativni spojevi Formule (I):
I. Reprezentativni viševežući spojevi Formule (I), pri čemu je p 2, q je 1, Ar1 je 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, Ar2 je 1,4-fenilen, R1 i R2 su vodik, a X, W, Q i Ar3 su definirani u donjoj Tablici A, su slijedeći:
[image]
Tablica A
[image]
II. Reprezentativni viševežući spojevi Formule (I), pri čemu je p 2, q je 1, Ar1 je 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, Ar2 je 1,4-fenilen, R1 i R2 su vodik, a X, W, Q i Ar3 su definirani u donjoj Tablici B, su slijedeći:
[image]
Tablica B
[image]
III. Reprezentativni viševežući spojevi Formule (I), pri čemu je p 2, q je 1, Ar1 je 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, R1 i R2 su vodik, Ar3 je (4-hidroksi-3-hidroksimetil)fenil, a X, W, Q i Ar2 su definirani u donjoj Tablici C, su slijedeći:
[image]
Tablica C
[image]
IV. Reprezentativni viševežući spojevi Formule (I), pri čemu je p 2, q je 1, Ar1 i Ar3 su 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, R1 i R2 su vodik, Q je veza, a W, Ar2 i X su definirani u donjoj Tablici D, su slijedeći:
[image]
Tablica D
[image]
V. Reprezentativni viševežući spojevi Formule (I), pri čemu je p 2, q je 1, R1 i R2 su vodik, W je –(CH2)2-, Ar2 je 1,4-fenilen, -Q-Ar3 je [2-hidroksi-2-fenil]etilamino, X je veza, a Ar1 je definiran u donjoj Tablici E, su slijedeći:
[image]
Tablica E
[image]
VI. Miješani spojevi:
[image]
[image]
PREPORUČENI OBLICI
Iako je najšira definicija ovog izuma iznesena u Sažetku izuma, neki su spojevi Formule (I) preporučeni.
(A) Preporučena skupina je viševežući spoj Formule (II):
[image]
pri čemu *C ima RS, R ili S stereokemiju;
Unutar ove skupine (A), preporučljivija skupina spojeva je ona u kojoj:
(i) Ar1 je aril, preporučljivije Ar1 je fenilni prsten formule (c):
[image]
pri čemu:
R4 je vodik, alkil, halo ili alkoksi, preporučljivo vodik, metil, fluoro, kloro ili metoksi;
R5 je vodik, hidroksi, halo, amino ili -NHSO2Ra, pri čemu je Ra alkil, preporučljivo vodik, hidroksi, fluoro, kloro, amino ili –NHSO2CH3; a
R6 je vodik, halo, hidroksi, alkoksi, supstituirani alkil, sulfonilamino, aminoacil ili acilamino; preporučljivo vodik, kloro, fluoro, hidroksi, metoksi, hidroksimetil, -CH2SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCHO, -CONH2, ili -NHCONH2;
(ii) Ar1 je heteroaril, preporučljivije Ar1 je 2,8-dihidroksikinolin-5-il ili 3-bromoizoksazol-5-il; ili
(iii) Ar1 je heterociklil, preporučljivije Ar1 je heterociklil stopljen s arilnim prstenom, najpreporučljivije 6-fluorokroman-2-il;
W je veza koja povezuje –NR2- skupinu i Ar2, alkilen ili supstituirana alkilenska skupina, pri čemu je jedan ili više ugljikovih atoma u alkilenu i supstituirana alkilenska skupina neobavezno zamijenjena s -O-, preporučljivo kovalentna veza, metilen, etilen, propilen, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-O- ili -CH2CH(OH)CH2-O-; a
Ar2 je fenil, pri čemu su skupine W i X vezane na 1,2-, 1,3- i 1,4-položajima na fenilni prsten; cikloheksil neobavezno supstituiran s metil, i pri čemu su W i X skupine vezane na 1,3- i 1,4-položaje cikloheksilnog prstena; ili piperazin, pri čemu su skupine W i X vezane na 1,4-položaje piperazinskog prstena, preporučljivo 1,4-fenilen.
Između gornjih, više preporučenih skupina, još više preporučene skupine su spojevi u kojima:
(a) X je -O-, -O-alkilen, -O-(arilen)-NH-(supstituirani alkilen)-, -O-(alkilen)-O-(arilen)-(alkilen)-O-(alkilen)-NH-(supstituirani alkilen)-, -O-(alkilen)-O-(arilen)- ili -(alkilen)-(cikloalkilen)-NH-(supstituirani alkilen)-, preporučljivo-O-(CH2)4-; -CH2-(1,4-cikloheksil)-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(1,4-fenilen)-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)10-O-(1,4-fenilen)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)6-O-(1,4-fenilen)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)-; ili -O-(CH2)6-O-(1,4-fenilen)-; a
Q je kovalentna veza; ili
(b) X je veza; a
Q je supstituirana alkilenska skupina, pri čemu je jedan ili više ugljikovih atoma u spomenutoj supstituiranoj alkilenskoj skupini neobavezno zamijenjeno s heteroatomom odabranim iz skupine koja se sastoji od -NRa- (pri čemu je Ra vodik, alkil, ili acil) i -O-, preporučljivo -NH-CH2-**CH(OH)-; -NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-; -NH-**CH(CH2OH)-; -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-; -C(CH3)2-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)2NH-CH2-**CH(OH)-; -O-(CH2)-**CH(OH)-CH2-NH-CH2-**CH(OH)-; ili –NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-; preporučljivije -NH-CH2-**CH(OH)-; -NH-**CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-; ili -NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O- (pri čemu je ** RS, R ili S stereokemija), najpreporučljivije –NH-**CH(CH2OH)-, pri čemu je ** RS, R ili S stereokemija;
Unutar gore preporučenih, više preporučenih skupina spojeva, osobito preporučena skupina spojeva je ona u kojoj:
(i) Ar3 je isti kao i Ar1 kakav je definiran u preporučenim oblicima (A) (i)-(iii) gore.
Druga osobito preporučena skupina spojeva je ona u kojoj:
(ii) Ar3 je fenilni prsten formule (d):
[image]
pri čemu:
R7 je vodik, alkil, alkenil, supstituirani alkil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, hidroksi, aminoacil ili heteroaril, preporučljivo vodik, metil, propen-2-il, fluoro, kloro, metoksi, -OCH2CO2Me, -OCON(CH3)2, hidroksi, -CH2CONH2, -NHCOCH3, -NHCHO, imidazol-1-il ili 1-metil-4-trifluorometilimidazol-2-il; a
R8 je vodik, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi ili acilamino, preporučljivo vodik, fluoro, kloro, metoksi, -OCH2CO2Me, -OCON(CH3)2, -NHCHO ili -CONH2.
(iii) Daljnje osobito preporučene skupine spojeva su one u kojima:
Ar3 je naftil, piridil, benzimidazol-1-il, indolil, 2-cijanoindolil, karbazolil, 4-metilindanil, 5-(CH3CO2CH2O-)-1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1H-2-oksoindol, 2,3,4-trihidrotianaftalen, 4-hidroksi-2-benzotiazolinon ili 4-okso-2,3-dihidrotianaftalen.
Između gornjih preporučenih, više preporučenih i osobito preporučenih skupina, još je više preporučljiva skupina u kojoj:
Ar1 je fenil, 4-hidroksifenil, 3,4-dihidroksifenil, 3,4-diklorofenil, 3,5-dihidroksifenil, 2-kloro-3,4-dihidroksifenil, 2-fluoro-3,4-dihidroksifenil, 2-kloro-3,5-dihidroksifenil, 2-fluoro-3,5-dihidroksifenil, 4-hidroksi-3-metoksifenil, 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, 4-hidroksi-3-(HCONH-)fenil, 4-hidroksi-3-(NH2CO-)fenil, 3-klorofenil, 2,5-dimetoksifenil, 4-(CH3SO2NH-)-fenil, 4-hidroksi-3-(CH3SO2CH2-)fenil, 4-hidroksi-3-(CH3SO2NH-)fenil, 4-hidroksi-3-(NH2CONH-) fenil, 3,5-dikloro-4-aminofenil,
[image]
preporučljivo 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, 4-hidroksi-3-(HCONH-)fenil, 3,5-dikloro-4-aminofenil, ili
[image]
najpreporučljivije 4-hidroksi-3-(HCONH-)fenil ili 3,5-dikloro-4-aminofenil; a
Ar3 je:
[image]
preporučljivo, fenil ili 4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil, preporučljivije fenil.
Daljnje preporučene skupine spojeva formule (I) su:
1. Spoj formule:
[image]
pri čemu:
Ar1 je odabran iz skupine koja se sastoji od 4-amino-3,5-diklorofenil i 3-formilamino-4-hidroksifenil; a stereokemija na *C i **C je (RS) i (RS); (R) i (R); (S) i (S); (R) i (S); ili (S) i (R);
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Unutar ove skupine, više preporučeni spoj je onaj u kojemu:
Ar1 je 4-amino-3,5-diklorofenil, stereokemija na *C je (RS) i stereokemija na **C je (RS), ili je stereokemija na *C (R) i stereokemija na **C je (R), ili je stereokemija na *C (S) i stereokemija na **C je (S), ili je stereokemija na *C (R) i stereokemija na **C je (S), ili je stereokemija na *C (S) i stereokemija na **C je (R).
Unutar ove skupine, slijedeći više preporučeni spoj je onaj u kojemu:
Ar1 je 3-formilamino-4-hidroksifenil, stereokemija na *C je (RS) i stereokemija na **C je (RS), ili je stereokemija na *C (R) i stereokemija na **C je (R), ili je stereokemija na *C (S) i stereokemija na **C je (S), ili je stereokemija na *C (R) i stereokemija na **C je (S), ili je stereokemija na *C (S) i stereokemija na **C je (R).
OPĆA SINTETSKA SHEMA
Spojeve ovog izuma moguće je pripraviti postupcima koji su opisani u reakcijskim shemama prikazanima u nastavku.
 
Početne tvari i reagensi korišteni u pripravi ovih spojeva dostupni su ili od tržišnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, SAD), Bachem (Torrance, California, SAD), Emka-Chemie ili Sigma (St. Louis, Missouri, SAD), ili se priprave postupcima poznatim stručnjacima, slijedeći postupke navedene u literaturi kao što je Fieser and Fieser ́s Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd ́s Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5 i Suppl. (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March ́s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), i Larock ́s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
 
Početne tvari i međuspojevi reakcije mogu se, po želji, izdvojiti i pročistiti pomoću uobičajenih postupaka, koji uključuju, bez ograničenja, filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, kromatografiju i slične. Takve tvari mogu se opisati uobičajenim svojstvima, uključujući fizikalne konstante i spektralne podatke.
Nadalje, podrazumijeva se da se, uz zadane tipične ili preporučljive uvjete reakcije (na pr. reakcijske temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, otapala, tlakovi, itd.), mogu koristiti i drugi reakcijski uvjeti ako nije drugačije navedeno. Idealni uvjeti reakcije mogu se razlikovati za pojedine reaktante ili otapala koja se koriste, ali takve uvjete može odrediti stručnjak rutinskim postupcima optimizacije.
Uz to, stručnjaku će biti jasno da će možda biti potrebne uobičajene zaštitne skupine, u svrhu sprječavanja neželjenih reakcija određenih funkcijskih skupina. Odabir prikladne zaštitne skupine za određenu funkcijsku skupinu, kao i prikladni uvjeti zaštite i deprotekcije dobro su poznati u struci. Na primjer, brojne zaštitne skupine, te njihovo uvođenje i uklanjanje, opisani su u T. W. Greene i G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. izd., Wiley, New York, 1991, i tamo citiranim navodima.
Ove sheme su samo prikazi nekih postupaka pomoću kojih se spojevi ovog izuma mogu sintetizirati, a različite izmjene mogu biti unesene u ove sheme i biti će predložene stručnjaku kroz ovo izlaganje.
Priprava viševežućeg spoja formule (I)
Općenito, viševežući spoj formule (I), pri čemu je p=2, a q=1, može biti pripravljen kao što je prikazano i opisano u Shemama A-D u nastavku.
Viševežući spoj formule (I),), pri čemu je p=2, a q=1, može biti pripravljen kovalentnim vezanjem liganda, L, pri čemu je najmanje jedan ligand odabran iz spoja formule (a) kao što je navedeno u Sažetku izuma, na povezivač, X, kao što je pokazano u Shemi A u nastavku.
Shema A
[image]
U postupku (a), viševežući spoj formule (I), pri čemu je p=2, a q=1, pripravlja se u jednom koraku kovalentnim vezanjem liganda, L, na povezivač, X, gdje FG1 i FG2 predstavljaju funkcijske skupine kao što su halo, amino, hidroksi, tio, aldehid, keton, karboksi, karboksi derivati kao što su kiseli halid, ester, amido, i slični. Ovaj postupak se preporučuje za pripravu spojeva formule (I) u kojoj su ligandi jednaki.
U postupku (b), spojevi formule (I) pripravljaju se korak po korak kovalentnim vezanjem jednog ekvivalenta liganda, L1, s ligandom X, gdje FG1 i FG2 predstavljaju funkcijske skupine navedene ranije, a FG2PG je zaštićena funkcijska skupina za dobivanje međuspoja formule (II). Deprotekcija druge funkcijske skupine na ligandu, nakon koje slijedi reakcija s ligandom L2, koji može biti isti ili različit od liganda L1, onda daje spoj formule (I). Ovaj postupak je prikladan za pripravu spojeva formule (I) u kojoj ligandi nisu jednaki.
Ligandi se kovalentno vežu na povezivač pomoću uobičajenih kemijskih tehnika koje omogućuju kovalentno vezanje liganda na povezivač. Kemijske reakcije koje dovode do takvih povezivanja su dobro poznate struci i uključuju korištenje podudarnih funkcijskih skupina na povezivaču i ligandu, kako je pokazano u Tablici I u nastavku.
Tablica I
Predstavnici podudarnih veznih kemikalija
[image]
Reakcija između karboksilne kiseline, bilo povezivača ili liganda, i primarnog ili sekundarnog amina liganda ili povezivača u prisutnosti prikladnih, dobro poznatih poticajnih sredstava, kao što su dicikloheksidilkarbodiimidi, dovodi do stvaranja amidne veze koja kovalentno vezuje ligand na povezivač; reakcija između aminske skupine, bilo povezivača ili liganda, i sulfonil halida na ligandu ili povezivaču, u prisutnosti lužine poput trietilamina, piridina i sličnih, dovodi do stvaranja sulfonamidne veze koja kovalentno vezuje ligand na povezivač, i reakcija između alkoholne ili fenolne skupine, bilo povezivača ili liganda, i alkil ili aril halida na ligandu ili povezivaču u prisutnosti lužine poput trietilamina, piridina i sličnih, dovodi do stvaranja eterske veze koja vezuje ligand na povezivač.
Viševežući spoj formule (I), pri čemu je p=2, a q=1, drugi ligand Ar3 je jednak Ar1, X je veza, i Q je 2-hidroksietilamino skupina, a ligandi su vezani preko Ar2 skupine, može se pripraviti iz aril glioksal derivata formule 1 kao što je prikazano u Shemi B u nastavku.
Shema B
[image]
Kondenzacija acetofenonskog derivata formule 1 s diaminom formule 2 u eterskoj otopini kao što je tetrahidrofuran daje imin formule 3. Redukcija imina s prikladnim reducirajućim sredstvom poput diborana daje spoj formule (I). Prikladna reakcijska otapala su tetrahidrofuran i slični. Spoj 1, gdje je Ar1 fenil, pripravlja se zagrijavanjem acetofenona u 48%-tnoj bromidnoj kiselini u dimetilsulfoksidu.
Spojevi formule 1 mogu se pripraviti postupcima dobro poznatim struci. Na primjer, α,α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonilacetofenon može se pripraviti zagrijavanjem metil estera 5-acetilsalicilne kiseline u 48%-tnoj bromidnoj kiselini.
Alternativno, viševežući spoj formule (I), gdje je p=2, q=1, drugi ligand Ar3 jednak je Ar1, X je veza, i Q je 2-hidroksietilamino skupina a ligandi su vezani preko Ar2 skupine, može se pripraviti iz aril epoksida formule 4 kao što je prikazano u Shemi C u nastavku.
Shema C
[image]
Spoj formule (I) može se pripraviti reakcijom epoksida formule 4 s diaminom formule 2. Epoksidi 4 su dostupni ili na tržištu ili se mogu pripraviti postupcima opisanim u Kierstead, R. W. i sur. J. Med. Chem. 26, 1561-1569 (1983) ili Hett, R. i sur. Tet. Lett. 35, 9345-9348 (1994).
Drugi postupak za pripravu viševežućeg spoja formule (I), gdje je p=2, q=1, drugi ligand Ar3 jednak je Ar1, X je veza, i Q je 2- hidroksietilamino skupina, a ligandi su vezani preko Ar2 skupine, je pripravljanje iz acetofenonskog derivata formule 5 kao što je prikazano u Shemi D u nastavku.
Shema D
[image]
Bromiranje acetofenonskog derivata formule 5 s bromom u halogeniranom organskom otapalu poput kloroforma daje α-bromoacetofenonski derivat formule 6. Obrada 6 s natrij azidom praćena redukcijom dobivenog azida 7 s prikladnim reducirajućim sredstvom poput litij aluminij hidrida daje etanolaminski derivat formule 8. Kondenzacija dvaju ekvivalenata 8 s dialdehidnim spojem formule 9 daje imin formule 10 koji se prevodi u spoj formule (I) kao što je prethodno opisano u Shemi A.
Drugi postupak za pripravu viševežućeg spoja formule (I), gdje je p=2, q=1, Ar1 i Ar3 su različiti, X je veza, Q je 2-hidroksietilamino skupina, a ligandi su vezani preko Ar2 skupine, je pripravljanje kako je prikazano u Shemi E u nastavku.
Shema E
[image]
Kondenzacija diamina formule 11 (gdje su PG1 i PG2 prikladne amino zaštitne skupine koje se mogu zasebno ukloniti) s glioksalom formule 2 te redukcija dobivenog imina formule 12 s prikladnim redukcijskim sredstvom poput diborana u prikladnim reakcijskim otapalima, kao što je tetrahidrofuran, daje spoj formule 13. Spojevi formule 11 mogu se pripraviti pomoću postupaka opisanih na slici 14.
Reakcija spoja 15 s alfa bromoacetofenonskim spojem formule 6 i redukcija keto skupine daje spoj formule 16. Reakcija se odvija uz uvjete dobro poznate struci. Deprotekcija amino zaštitne skupine onda daje spoj formule (I). Uvjeti reakcije deprotekcije ovise o prirodi zaštitne skupine. Na primjer, ako je zaštitna skupina benzil, uklanja se u uvjetima katalitičke hidrogenacije.
Svaki spoj koji je agonist β2 adrenergičkih receptora može se, u ovom izumu, koristiti kao ligand. Obično će spoj odabran kao ligand imati barem jednu funkcijsku skupinu, poput amino, hidroksil, tiol ili karboksil skupine i sličnih, koje dopuštaju spoju da se lako veže za povezivač. Spojevi s takvim svojstvima su poznati u struci, ili se mogu pripraviti rutinskim prilagođavanjem poznatih spojeva pomoću uobičajenih reagensa i postupaka.
Povezivači se mogu vezati na različita mjesta na molekuli liganda radi postizanja različitih usmjerenja domena liganda, a time pospješivanja viševalentnosti. Iako je brojnost mjesta na β-adrenergički-modulirajućim ligandima u sintezi pogodna za vezanje, preporučljivo je sačuvati one podstrukture liganda koje su najvažnije za vezanje liganda i receptora. Za sada su preporučljiva vezna mjesta arilna skupina i dušik postraničnog lanca.
Stručnjaku će biti jasno da ranije spomenuti kemijski postupci nisu ograničeni na pripravu dvovalentnih viševežućih spojeva formule (I), te da se mogu koristiti i u pripravi tri-, tetra-, itd., viševežućih spojeva formule(I).
Povezivač se vezuje za ligand na mjestu koje zadržava međudjelovanje na veznom mjestu ligand-domene i liganda, a osobito, koje omogućava usmjeravanje ligand-domene prema veznom mjestu na ligandu. Takva mjesta i sintetski protokoli za povezivanje su dobro poznati u struci. Izraz povezivač obuhvaća sve ono što se ne smatra dijelom liganda.
Relativno usmjerenje u kojem su domene liganda izložene proizlazi iz određenog mjesta, ili veznih mjesta liganda za povezivač, i strukturnog oblika. Utvrđivanje mjesta na kojem se prihvatljive izmjene mogu učiniti tipično počiva na prethodnim saznanjima o odnosu strukture i djelovanja (engl. SAR) liganda i /ili srodnika i/ili strukturalnim informacijama o kompleksima liganda i receptora (na pr. rendgenska kristalografija, NMR i slično). Takva mjesta i postupci sinteze za kovalentno vezanje su dobro poznate u struci. Nakon vezanja za odabrani povezivač (ili vezanja na značajan dio povezivača, na primjer 2-10 atoma povezivača), može se ispitati ostatno djelovanje jednovalentnog konjugata povezivača i liganda, prikladnim testom.
Povezivač, kovalentno vezan na brojne kopije liganda, predstavlja biopodudaran, u osnovi neimunogeničan viševežući spoj. Biološko djelovanje viševežućeg spoja je jako osjetljivo o valenciji, geometriji, sastavu, veličini, fleksibilnosti ili krutosti itd. povezivača, a time o cjelokupnoj strukturi viševežućeg spoja, kao i o prisutnosti ili odsutnosti anionskog ili kationskog naboja, relativne hidrofobnosti/hidrofilnosti povezivača i sličnim svojstvima povezivača.
Stoga je povezivač preporučljivo birati tako da se pojača biološko djelovanje viševežućeg spoja. Povezivač se može odabrati da pospješi biološko djelovanje molekule. Općenito, povezivač se može odabrati između svih organskih molekularnih sklopova koji usmjeravaju dva ili više liganda prema svojim veznim mjestima za ligande čime se omogućava viševalentnost. Prema tome povezivač se može smatrati «okvirom» na koji se slažu ligandi da bi doveli do željenog usmjeravanja prema ligandu i tako stvorili viševežući spoj.
Na primjer, različita usmjerenja se mogu postići uključivanjem u okvir skupina koje sadrže mono- ili policiklične skupine, što uključuje arilne i/ili heteroarilne skupine, ili strukture koje sadrže jednu ili više ugljičnih višestrukih veza (alkenil, alkenilen, alkinil ili alkinilenske skupine). Druge skupine mogu također uključivati oligomere i polimere koji su razgranatog ili ravno-lančanog tipa. U preporučljivim oblicima, krutost je posljedica prisutnosti cikličnih skupina (na pr., arilna, heteroarilna, cikloalkilna, heterociklična, itd.). U drugim preporučljivim oblicima, prsten je šestoročlani ili desetoročlani prsten. U još preporučljivijim oblicima, prsten je aromatski prsten, kao što je na primjer, fenil ili naftil.
Različita hidrofobna/hidrofilna svojstva povezivača kao i prisutnost ili odsutnost nabijenih ostataka mogu se lako kontrolirati od strane iskusnog stručnjaka. Na primjer, hidrofobna priroda povezivača koja proizlaze iz heksametilen diamina (H2N(CH2)6NH2) ili srodnih poliamina mogu se prilagoditi da budu u značajno hidrofilnija zamjenom alkilenske skupine s poli(oksialkilen) skupinom kao što nalazimo u «Jeffaminima» dostupnima na tržištu.
Različiti okviri mogu se uobličiti tako da osiguravaju preporučljiva usmjerenja liganda. Takvi okviri mogu se prikazati rasporedom točkica (kao što je pokazano u nastavku) kod kojeg svaka točkica može predstavljati atom, kao što su C, O, N, S, P, H, F, Cl, Br i F ili, suprotno, točkica može označavati odsutnost atoma na tom mjestu. Da bi pospješili razumijevanje strukture okvira, okvir je, u dijagramu što slijedi, predstavljen kao dvodimenzionalni raspored, iako je jasno da u praksi okvir ima trodimenzionalni raspored:
[image]
Svaka točkica je ili atom, odabran između ugljika, vodika, kisika, dušika, sumpora, fosfora, ili halogena, ili točkica označava točku u prostoru (na primjer, odsutnost atoma). Stručnjaku je jasno da samo neki atomi u mreži imaju sposobnost biti vezna mjesta za ligande, i to C, O, N, S i P.
Atomi mogu biti povezani jedan s drugim putem veza (jednostruke, dvostruke ili trostruke veze s prihvatljivim rezonancijskim i tautomerijskim oblicima), uz poštivanje uobičajenih ograničenja kemijskog vezanja. Ligandi mogu biti vezani na okvir putem jednostrukih, dvostrukih ili trostrukih veza (s kemijski prihvatljivim tautomerijskim i rezonancijskim oblicima). Višestruke skupine liganda (2-10) mogu se vezati za okvir tako da najmanji, najkraći put udaljenosti između susjednih skupina liganda ne prelazi 100 atoma. Preporučljivo se veza povezivača za ligand bira tako da najveća prostorna udaljenost između dva susjedna liganda ne prelazi 100Å.
Primjer povezivača prikazanog pomoću mreže slijedi u nastavku za bifenilni sklop.
[image]
Točke (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2), (7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0) sve označavaju atome ugljika. Točka (10,0) označava atom klora. Sve druge točke (ili točkice) su točke u prostoru (na pr., označavaju odsutnost atoma).
Točke (1,2) i (9,4) su vezna mjesta. Atomi vodika su označeni točkama (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) i (7,0). Točke (5,2) i (6,2) su povezane jednostrukom vezom.
Prisutni atomi ugljika povezani su ili jednostrukim ili dvostrukim vezama, uzimajući u obzir načela rezonancije i/ili tautomerije.
Križanje okvira (povezivača) i skupine liganda, a također i sam okvir (povezivač), može imati više različitih obrazaca vezanja. Primjeri prihvatljivih obrazaca za tri susjedna razmještaja atoma prikazani su u slijedećem dijagramu:
[image]
Stručnjak bi mogao odrediti obrasce vezanja koji daju viševalentne spojeve. Postupci stvaranja ovih veznih obrazaca opisani su u March, «Advanced Organic Chemistry», 4. izd., Wiley-Interscience, New York, New York (1992). Ti obrasci su prikazani u mreži točkica pokazanih na prethodnoj shemi. Prikazani su svi mogući razmještaji za pet najpreporučljivijih atoma. Svaki atom ima više prihvatljivih oksidacijskih stanja. Potcrtani obrasci vezanja su manje prihvatljivi i nisu preporučljivi.
Primjeri molekulskih struktura kod kojih bi se navedeni obrasci vezanja mogli primijeniti kao sastojci povezivača prikazani su u nastavku.
[image]
Otkrivanje najprikladnije strukture okvira i veličine za prikaz domena liganda važni su koraci u stvaranju viševežućeg spoja s pospješenim djelovanjem. Pristupi sistematskog prostornog pretraživanja mogu se koristiti kao pomoć u određivanju preporučljivih okvira kroz planirani proces. Slika 3 primjer je korisnog pristupa u određivanju najboljeg okvirnog prikaza usmjerenja domena liganda. Različiti drugi pristupi poznati su stručnjacima na polju stvaranja molekula i mogu se koristiti za pripravu spojeva ovog izuma.
Kao što je prikazano na Slici 1, prikazni vektori oko sličnih središnjih struktura kao što su fenilna struktura (Panel A) i cikloheksanska struktura (Panel B), mogu se mijenjati, kao i razmak domene liganda i središnje strukture (na pr., duljina vezujućeg ostatka). Potrebno je naglasiti da se i druge središnje strukture, osim ovdje spomenutih, mogu koristiti u određivanju najboljeg okvirnog prikaza usmjerenja liganda.
Postupak može zahtijevati korištenje brojnih kopija iste središnje strukture ili kombinaciju različitih tipova prikaza središta.
Prethodno opisani postupak može se proširiti na trimere (Slika 2) i spoj više valencije. Testovi svakog zasebnog spoja, iz skupine dobivene kao što je prethodno opisano, dovesti će do podskupine spojeva s pospješenim željenim djelovanjem (na pr., snaga, selektivnost, itd.). Ispitivanje ove podskupine korištenjem tehnike kao što je Ensemble Molecular Dynamics osigurati će usmjerenje okvira koje pogoduje željenim svojstvima. Široki izbor povezivača je dostupan na tržištu (vidi, na pr., Available Chemical Directory (ACD)). Dosta povezivača koji su prikladni za korištenje u ovom izumu ulaze u ovu skupinu. Ostali se mogu jednostavno sintetizirati postupcima dobro poznatim u struci i/ili opisanima u nastavku.
Nakon odabira preporučljive strukture okvira, fizikalna svojstva povezivača mogu se optimizirati mijenjanjem njegovog kemijskog sastava. Sastav povezivača može se mijenjati na više načina da se postignu željena fizikalna svojstva viševežućeg spoja.
Stoga se vidi da postoji niz mogućnosti za sastav povezivača. Primjeri povezivača uključuju alifatske ostatke, aromatske ostatke, steroidne ostatke, peptide i slično. Specifični primjeri su peptidi ili poliamidi, ugljikovodici, aromatske skupine, eteri, lipidi, kationske ili anionske skupine ili kombinacija istih.
U nastavku su navedeni primjeri, ali treba razumjeti da se mogu unijeti različite izmjene i zamijeniti ekvivalenti, a da se pritom ne odstupi od prave ideje i širine izuma. Na primjer, svojstva povezivača mogu se prilagođavati dodavanjem ili umetanjem pomoćnih skupina u ili na povezivač, na primjer, da bi se izmijenila topljivost viševežućeg spoja (u vodi, mastima, lipidima, biološkim tekućinama, itd.), hidrofobnost, hidrofilnost, fleksibilnost povezivača, antigeničnost, stabilnost, i slično. Na primjer, uvođenje jedne ili više poli(etilen glikol) (PEG) skupina na ili u povezivač pospješuje hidrofilnost i topljivost u vodi viševežućeg spoja, povećava i molekulsku težinu i veličinu molekule i, ovisno o prirodi povezivača prije djelovanja PEG-a, može povećati vrijeme zadržavanja in vivo. Nadalje, PEG može smanjiti antigeničnost i potencijalno pospješiti cjelokupnu krutost povezivača.
Pomoćne skupine koje pospješuju topljivost u vodi/hidrofilnost povezivača a, prema tome i konačnih viševežućih spojeva, korisne su u primjeni ovog izuma. Stoga je u okvirima ovog izuma korištenje pomoćnih skupina kao što su, na primjer, male ponavljajuće jedinice etilen glikola, alkoholi, polioli (na pr., glicerin, glicerol propoksilat, saharidi, uključujući mono-, oligosaharide, itd.), karboksilati (na pr., male ponavljajuće jedinice glutaminske kiseline, akrilne kiseline, itd.), amini (na pr., tetraetilenepentamin), i slični, radi pospješivanja topljivosti u vodi, i/ili hidrofilnosti viševežućih spojeva iz ovog izuma. U preporučljivim oblicima, pomoćna skupina korištena za poboljšanje topljivosti u vodi/hidrofilnosti bit će polieter.
Uvođenje lipofilnih pomoćnih skupina u strukturu povezivača da bi se pospješila lipofilnost i/ili hidrofobnost ovdje opisanih viševežućih spojeva, također je u okvirima ovog izuma. Lipofilne skupine koje bi koristile povezivačima iz ovog izuma, samo primjera radi, bile bi arilne i heteroarilne skupine koje, kao što je rečeno, mogu biti ili nezamijenjene ili zamijenjene s drugim skupinama, ali su barem zamijenjene s skupinom koja dozvoljava njihovo kovalnetno vezanje za povezivač. Druge lipofilne skupine koje bi koristile povezivačima iz ovog izuma uključuju derivate masnih kiselina koji ne stvaraju dvosloje u vodenom mediju do postizanja visokih koncentracija.
Također je u okvirima ovog izuma korištenje pomoćnih skupina koje omogućuju ugradnju ili prihvaćanje viševežućeg spoja u vezikle ili druge membranske strukture kao što su liposomi ili micele. Izraz «lipid» odnosi se na svaki derivat masnih kiselina koji je sposoban stvarati dvosloj ili micele tako da se hidrofobni dio lipidne tvari usmjeri prema dvosloju, dok se hidrofobni dio usmjeri prema vodenoj fazi. Hidrofilna svojstva proizlaze iz prisutnosti fosfatnih, karboksilnih, sulfatnih, amino, sulfhidrilnih, nitro i drugih sličnih skupina poznatih u struci. Hidrofobnost bi se mogla postići umetanjem skupina koje uključuju, ali nisu ograničene na, duge lance zasićenih i nezasićenih alifatskih hidrokarbonskih skupina s, do 20 atoma ugljika, te zamjenom takvih skupina s jednom ili više arilnih, heteroarilnih, cikloalkilnih i/ili heterocikličnih skupina. Preporučljivi lipidi su fosfogliceridi i sfingolipidi, a tipični predstavnici uključuju fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilinositol, fosfatidna kiselina, palmitoileoil fosfatidilkolin, lizofosfatidilkolin, lizofosfatidiletanolamin, dipalmitoilfosfatidilkolin, dioleoil-fosfatidilkolin, distearoil-fosfatidilkolin ili dilinoleoilfosfatidilkolin koji se mogu koristiti. Drugi spojevi koji ne sadrže fosfor, poput obitelji sfingolipida i glikosfingolipida, također spadaju pod skupinu označenu kao lipidna. Uz to, ranije opisani amfipatski lipidi, mogu biti pomiješani s drugim lipidima uključujući trigliceride i sterole.
Fleksibilnost povezivača može se izmijeniti uključivanjem pomoćnih skupina koje su masivne i/ili krute. Prisutnost masivnih ili krutih skupina može spriječiti slobodnu rotaciju oko veza u povezivaču, ili veza između povezivača i pomoćnih skupina, ili veza između povezivača i funkcijskih skupina. Krute skupine mogu uključivati, na primjer, one skupine čija je konformacijska labilnost ograničena prisutnošću prstenova i/ili višestrukih veza unutar skupine, na primjer, arilne, heteroarilne, cikloalkilne, cikloalkenilne, i heterocikličke skupine. Druge skupine koje mogu uzrokovati rigidnost uključuju polipeptidne skupine kao što su oligo- ili poliprolinski lanci.
Krutost može biti uzrokovana i elektrostatički. Tako, ako su pomoćne skupine pozitivno ili negativno nabijene, slično nabijene pomoćne skupine će natjerati povezivač u konfiguraciju koja omogućuje maksimalnu udaljenost između svakog sličnog naboja. Energetski gubitak, približavanja skupina sličnog naboja bliže jednih drugima držat će povezivač u konfiguraciji koja održava razmak među slično nabijenim pomoćnim skupinama. Druge pomoćne skupine koje nose suprotan naboj nastojat će se približiti svojim, suprotno nabijenim parovima, i moguće, ući u među- i unutarmolekularne ionske veze. Ovaj ne-kovalentni mehanizam držati će povezivač u konformaciji koja omogućuje spajanje suprotno nabijenih skupina. Dodavanje pomoćnih skupina koje su nabijene, ili suprotno, nose latentni naboj nakon deprotekcije, te dodavanje na povezivač, uključuju deprotonaciju karboksilne, hidroksilne, tiolne ili amino skupine promjenom pH, oksidaciju, redukciju ili druge mehanizme poznate stručnjacima, koji dovode do uklanjanja zaštitne skupine, spadaju u okvire ovoga izuma.
Krutost može također biti posljedica unutarnjeg vezanja vodika ili hidrofobnog kolapsa.
Masivne skupine mogu uključivati, na primjer, velike atome, ione (na pr., jod, sumpor, metalne ione, itd.) ili skupine koje sadrže velike atome, policikličke skupine, uključujući aromatske skupine, ne-aromatske skupine i strukture koje sadrže jednu ili više višestrukih ugljičnih veza (na pr., alkeni i alkini). Masivne skupine mogu također uključivati i oligomere i polimere koji su razgranatog ili nerazgranatog tipa. Od razgranatih tipova se očekuje veće povećanje krutosti strukture po jedinici dobivene molekularne težine, nego od ravno-lančanih tipova.
U preporučljivim oblicima, krutost se postiže prisutnošću cikličkih skupina (na pr., arilna, heteroarilna, cikloalkilna, heterociklična, itd.). U drugim preporučljivim oblicima, povezivač sadrži jedan ili više šestoročlanih prstena. U još preporučljivijim oblicima, prsten je arilna skupina, kao što je, na primjer, fenil ili naftil.
Imajući u vidu navedeno, jasno je da odgovarajući odabir skupina povezivača koje osiguravaju prikladno usmjerenje, ograničenu/neograničenu rotaciju, željeni stupanj hidrofobnosti/hidrofilnosti, itd., spada u znanja struke. Uklanjanje ili smanjivanje antigeničnosti ovdje opisanih viševežućih spojeva također ulazi u okvire ovog izuma. U određenim slučajevima, antigeničnost viševežućeg spoja može se ukloniti ili smanjiti korištenjem skupina kao što su, na primjer, poli(etilen glikol).
Kao što je ranije objašnjeno, ovdje opisani viševežući spojevi sadrže 2-10 liganda vezanih na povezivač, koji vezuje ligande na taj način da su prikazani enzimu za viševalentna međudjelovanja s veznim mjestima na/unutar liganda. Povezivač prostorno ograničava ova međudjelovanja da se ne bi dešavala unutar prostora omeđenog povezivačem. Ovi, i drugi činitelji pojačavaju biološko djelovanje viševežučeg spoja u usporedbi s istim brojem raspoloživih liganda u jednovežućem obliku.
Spojevi ovog izuma preporučljivo se prikazuju empirijskom Formulom (L)p(X)q, gdje L, X, p iq imaju ranije navedene vrijednosti.
Ovo bi trebalo obuhvatiti nekoliko načina na koje ligandi mogu biti međusobno vezani u svrhu postizanja cilja viševalentnosti, a detaljnije objašnjenje slijedi u nastavku.
Kao što je ranije spomenuto, povezivač se može smatrati okvirom na koji se vezuju ligandi. Stoga treba shvatiti da se ligandi mogu vezati na svako prikladno mjesto na ovom okviru, na primjer, na kraju linearnog lanca ili na bilo koji srednji položaj.
Najjednostavniji i najpreporučljiviji viševežući spoj je dvovalentni spoj koji se može prikazati kao L-X-L, gdje je svaki L neovisno ligand koji može biti jednak ili različit, a svaki X je neovisno povezivač. Primjeri takvih dvovalentnih spojeva dati su u SL. 1 gdje svaki zasjenjeni kružić predstavlja ligand. Trovalentni spoj se također može prikazati u linearnom obliku, na pr., kao slijed ponavljajućih jedinica L-X-L-X-L, gdje je L ligand koji je jednak ili različit kod svakog ponavljanja, kao i X. Ipak, i trimer može biti radijalni viševežući spoj koji sadrži tri liganda vezana na središte, te prikazan kao (L)3X, gdje povezivač X može uključivati, na primjer, arilnu ili cikloalkilnu skupinu. Prikazi trovalentnih i četvorovalentnih spojeva ovog izuma nalaze se na Sl. 2 i 3, gdje, opet, zasjenjeni kružići predstavljaju ligande. Četvorovalentni spojevi mogu se prikazati linearnim rasporedom, na pr.,
L-X-L-X-L-X-L
razgranatim rasporedom, na pr.,
L-X-L-X-L
I
L
(razgranati sklop analogan izomerima butana – n-butil, izo-butil, sek-butil i t-butil) ili tetrahedralnim rasporedom, na pr.,
[image]
gdje su X i L kao što je ovdje opisano. Alternativno, mogli bi se prikazati kao alkilni, arilni ili cikloalkilni derivati, poput prethodnog s četiri (4) liganda vezana na središnji povezivač.
Ista načela vrijede i za složenije viševežuće spojeve ovog izuma koji sadrže 5-10 liganda, kako je prikazano na Sl. 4, gdje, kao i ranije, zasjenjeni kružići predstavljaju ligande. Međutim, za viševežuća sredstva vezana na središnji povezivač kao što je aril ili cikloalkil postoji jasno ograničenje da je potrebno dovoljno veznih mjesta na povezivaču da primi prisutne ligande; na primjer, benzenski prsten ne bi mogao izravno primiti više od 6 liganda, dok više-prstenasti povezivač (na pr., bifenil) može primiti veći broj liganda.
Gore opisani spojevi mogli bi se, alternativno, prikazati kao ciklički lanci oblika:
[image]
i njegove varijante.
Sve navedene mogućnosti su u okvirima izuma određenog Formulom (L)p(X)q.
Uzimajući prethodno u obzir, preproučljiv povezivač mogao bi se prikazati slijedećom formulom:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
u kojoj
m je cijeli broj od 0 do 20
Xa u svakom zasebnom pojavljivanju odabire se iz skupine koja se sastoji od –O-, -S-, -NR-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, ili kovalentna gdje je R kao što je određeno u nastavku.
Z se u svakom zasebnom pojavljivanju odabire iz skupine koja se sastoji od alkilen, supstituirani alkilen, cikloalkilen, supstituirani cikloalkilen, alkenilen, supstituirani alkenilen, alkinileni, supstituirani alkinilen, cikloalkenilen, supstituirani cikloalkenilen, arilen, heteroarilen, heterociklen ili kovalentna veza;
svaki Ya u svakom zasebnom pojavljivanju odabire se iz skupine koja se sastoji od –O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR ́-, -NR ́C(O)-, -NR ́C(O)NR ́-, -NR ́C(S)NR ́-, -C(=NR ́)-NR ́-, -NR ́-C(=NR ́)-, -OC(O)-NR ́-, -NR ́-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR ́-, -NR ́-C(Xa)=N-, -P(O)(OR ́)-O-, -O-P(O)(OR ́)-, -S(O)nCR ́R ́ ́-, -S(O)n-NR ́-, -NR ́-S(O)n-, -S-S- i kovalentne veze; pri čemu je n 0, 1 ili 2; a R, R ́ i R ́ ́ se u svakom zasebnom pojavljivanju odabiru iz skupine koja se sastoji od vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkenil, supstituirani cikloalkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklik.
Uz to, dio povezivača može se po želji supstituirati na bilo kojem njegovom atomu s jednom ili više alkilnih, supstituiranih alkilnih, cikloalkilnih, supstituiranih cikloalkilnih, alkenilnih, supstituiranih alkenilnih, cikloalkenilnih, supstituiranih cikloalkenilnih, alkinilnih, supstituiranih alkinilnih, arilnih, heteroarilnih i heterocikličkih skupina.
U skladu s navedenim opisom povezivača, jasno je da izraz «povezivač» kada se koristi u kombinaciji s izrazom «viševežući spoj» uključuje i kovalentni jednostruki povezivač u slijedu (na pr., L-X-L) i višestruke kovalentne povezivače (L-X-L-X-L) koji nisu u slijedu unutar viševežućeg spoja.
Kombinacijske banke
Ranije opisani postupci koriste se u postupcima kombiniranja radi otkrivanja složenih spojeva koji posjeduju viševežuća svojstva.
Osobito su, činitelji poput pravilnog slaganja pojedinih liganda viševežućeg spoja s obzirom na određeni raspored veznih mjesta na cilju ili ciljevima, važni u optimiziranju međudjelovanja viševežućeg spoja i njegovog cilja i pojačavanju biološke prednosti putem viševalentnosti.
Jedan pristup je odabir banke mogućih viševežućih spojeva sa svojstvima koja obuhvaćaju viševežuće činitelje koji su važni za određeni cilj. Ovi činitelji uključuju: (1) vrstu liganda, (2) usmjerenje liganda, (3) valenciju sklopa, (4) duljinu povezivača, (5) strukturu povezivača, (6) fizikalna svojstva povezivača, i (7) kemijske funkcijske skupine povezivača.
Skupovi multimerskih spojeva koji, moguće, posjeduju viševežuća svojstva (na pr., mogući viševežući spojevi) i sadrže više takvih varijabli, pripremaju se i procjenjuju putem uobičajenih testova koji odgovaraju odabranom ligandu i željenim viševežućim svojstvima. Ono što treba uzeti u obzir za svaku od ovih varijabli prikazano je u nastavku:
Odabir liganda:
Jedan ili nekoliko liganda odabiru se za uključivanje u banku mogućih viševežućih spojeva koji su usmjereni protiv određenog biološkog cilja/ciljeva, na pr., ß2 adrenergičkih receptora. Jedini uvjet za odabrane ligande je da su sposobni reagirati s zadanim ciljevima. Stoga ligandi mogu biti poznati lijekovi, izmijenjeni oblici poznatih lijekova, podstrukture poznatih lijekova ili supstrati izmijenjenih oblika poznatih lijekova (koje su sposobne reagirati s metom), ili drugi spojevi. Ligandi se preporučljivo biraju s obzirom na poznata poželjna svojstva koja se mogu prenijeti ili pojačati u viševežućem obliku. Poželjna svojstva uključuju pokazanu sigurnost i djelotvornost u čovjeka - bolesnika, prikladne PK/ADME profile, sintetsku dostupnost, i poželjna fizikalna svojstva kao što su topljivost, log P, itd. Ipak, ključno je upamtiti da ligandi koji pokazuju nepoželjna svojstva s prethodnog popisa mogu steći povoljnija svojstva tijekom postupka stvaranja viševežućeg spoja; na pr., ligande se po toj osnovi ne mora nužno isključiti. Na primjer, ligand koji nije dovoljno potentan za određeni cilj da bi bio učinkovit u čovjeka - bolesnika može postati visoko snažan i učinkovit kad se prikaže u viševežućem obliku. Ligand koji je potentan i učinkovit ali nije za uporabu radi usputnog toksičnog djelovanja, koje nije vezano za mehanizam, može imati povećani terapijski indeks (povećana snaga u odnosu na toksičnost) kao viševežući spoj. Spojevi koji pokazuju kratko in vivo poluvrijeme života mogu imati produženo poluvrijeme života kao viševežući spojevi. Fizikalna svojstva liganda koja ograničavaju njegovu korisnost (na pr., loša bioraspoloživost radi niske topljivosti, hidrofobnost, hidrofilnost) mogu se djelomično izmijeniti u viševežućim oblicima, dajući spoj s fizikalnim svojstvima koja su u skladu s željenom uporabom.
Usmjeravanje: odabir veznih mjesta liganda i kemija vezanja
Na svakom ligandu odabire se nekoliko točaka pomoću kojih će se vezati za povezivač. Odabrane točke vezivanja na ligandu/povezivaču prilagode se tako da sadrže podudarne reaktivne funkcijske skupine. To omogućuje ispitivanje posljedica prikazivanja liganda njihovim receptorima u više različitih usmjerenja, što je važan činitelj u stvaranju viševalentnosti. Jedini uvjet pri odabiru veznih mjesta je da vezanje za barem jednu od ovih točaka ne prekine djelovanje liganda. Takva vezna mjesta mogu se otkriti prema strukturalnim podacima, kada su dostupni. Na primjer, ispitivanje ko-kristalne strukture inhibitora proteaze vezanog za svoju metu omogućuje otkrivanje jednog ili više mjesta na kojima vezanje povezivača neće prekinuti međudjelovanje enzim:inhibitor. Ili, procjena vezanja ligand/meta nuklearnom magnetskom rezonancom omogućit će utvrđivanje nebitnih mjesta za vezanja ligand/meta. Vidi, na pr., Fesik, i sur., SAD patent br. 5891643. Kad takvi strukturni podaci nisu dostupni, korištenje odnosa struktura-djelovanje (SAR) za ligande ukazat će na mjesta na kojima su značajne strukturne izmjene dopuštene ili nedopuštene. U nedostatku i strukturalnih i SAR podataka, banka se bira samo s brojnim veznim mjestima da se omogući prikaz liganda u više određenih usmjerenja. Naknadna procjena te banke ukazati će na mjesta prikladna za vezanje.
Važno je naglasiti da se vezna mjesta koja prekidaju djelovanje liganda monomera mogu također iskoristiti u mogućim viševežućim spojevima u banci uz uvjet da takvi spojevi nose barem jedan ligand vezan na način koji ne prekida vlastitu aktivnost. Ovaj izbor proizlazi iz, na primjer, heterodvovalentnih međudjelovanja unutar jedne ciljne molekule. Na primjer, uzmimo ligand, antagonist receptora, vezan za svoj ciljni receptor, i uzmimo prilagođavanje ovog liganda dodavanjem druge kopije istog liganda s povezivačem koji omogućuje da drugi ligand reagira s istom receptorskom molekulom na mjestima proksimalno od veznog mjesta antagonista, koja uključuju dijelove receptora koji nisu dio pravog veznog mjesta antagonista i/ili dijelove matriksa koji okružuje receptor, poput membrane. Ovdje se najpovoljnije usmjerenje za međudjelovanje između druge molekule liganda i receptora/matriksa može postići vezivanjem na povezivač na mjestu koje prekida djelovanje liganda na pravom veznom mjestu antagonista. Ili, možemo uzeti u obzir da je SAR pojedinog liganda unutar viševežuće strukture često različit od SARa istog liganda u obliku monomera.
Prethodna se diskusija usredotočila na dvovalentna međudjelovanja dimernih spojeva koji nose dvije kopije istog liganda vezane na isti povezivač putem različitih veznih mjesta, od kojih jedno može prekinuti vezanje/djelovanje monomerskog liganda. Također se mora naglasiti da se dvovalentna prednost može postići i heterodimernim sklopovima koji nose dva različita liganda koji se vezuju na iste ili različite mete. Na primjer, antagonist 5HT4 receptora i M3 muskarinski antagonist selektivan za mokraćni mjehur, mogu se vezati na povezivač putem veznih mjesta koja ne prekidaju afinitet vezanja monomernih liganda na njihova vlastita receptorska mjesta. Dimerski spoj može postići pojačani afinitet za oba receptora zahvaljujući povoljnim međudjelovanjima između 5HT4 liganda i dijelova M3 receptora proksimalno od pravog veznog mjesta M3 antagonista te između M3 liganda i dijelova 5HT4 receptora proksimalno od pravog veznog mjesta 5HT4 antagonista. Stoga, dimerni spoj može biti potentniji i selektivniji antagonist prekomjerno aktivnog mjehura, te bolja terapija za mokraćnu inkontinenciju uslijed urgencije.
Jednom kada se odaberu vezna mjesta liganda, određuju se tipovi kemijskih veza koje su moguće na tim mjestima. Najpreporučljiviji tipovi kemijskog vezanja su oni koji su podudarni s općom strukturom liganda (ili zaštićenih oblika liganda), koji se jednostavno i rašireno stvaraju, postojane i bez unutarnjeg štetnog djelovanja pri uobičajenim kemijskim i fiziološkim uvjetima, i koje su podudarne s velikim brojem raspoloživih povezivača. Amidne veze, eteri, amini, karbamati, urea i sulfonamidi, samo su neki primjeri preporučljivih veza.
Povezivači: obuhvaćanje značajnih viševežućih svojstava putem odabira valencije, duljine povezivača, strukture povezivača, krutosti, fizikalnih svojstava i kemijskih funkcijskih skupina
U banci povezivača korištenih za stvaranje banke mogućih viševežućih spojeva, odabir povezivača korištenih u ovoj banci uzima u obzir slijedeće činitelje:
Valencija
Banke povezivača najčešće se započinju s dvovalentnim povezivačima. Izbor liganda i pravilno postavljanje dva liganda u odnosu na njihova vezna mjesta omogućuje takvim molekulama da pokažu afinitet i specifičnost u vezanju mete u, više nego dovoljnoj mjeri, za osiguranje biološke prednosti. Nadalje, dvovalentni povezivači ili sklopovi također su, tipično, umjerene veličine, tako da zadržavaju poželjna svojstva bioraspodjele malih molekula.
Duljina povezivača
Povezivači se biraju u rasponu duljina da bi omogućili obuhvaćanje cijelog raspona udaljenosti unutar liganda koji uključuje preporučljivu udaljenost za datu dvovalentnu reakciju. U nekim slučajevima preporučljiva udaljenost može se prilično precizno odrediti iz visoko rezolucijskih strukturalnih podataka o metama, tipično enzimske i topive receptorske mete. U drugim slučajevima, kada strukturni podaci visoke rezolucije nisu dostupni (kao što je 7TM G-proteinski združeni receptor), mogu se iskoristiti jednostavni modeli za procjenu najveće udaljenosti između veznih mjesta ili na susjednim receptorima ili na različitim mjestima istog receptora. U slučajevima kada su dva vezna mjesta prisutna na istom cilju (ili podjedinici cilja za višejediničnih ciljeve), preporučljive udaljenosti povezivača su 2-20Å, a preporučljivije udaljenosti povezivača su od 3-12 Å. U slučajevima kada se dva vezna mjesta nalaze na različitim (na pr., bjelančevina) ciljnim mjestima, preporučljive udaljenosti povezivača su 20-100Å, a preporučljivije udaljenosti su 30-70Å.
Struktura i krutost povezivača
Kombinacija veznog mjesta liganda, duljine liganda, strukture liganda, i krutosti liganda određuje moguće načine kojima se ligandi mogućeg viševežućeg spoja mogu trodimenzijski prikazati i na taj način ponuditi svojim veznim mjestima. Struktura i krutost povezivača se početno određuju putem kemijskog sastava i obrasca vezivanja, koji se mogu nadzirati i sistematski se mijenjaju kao i svaka osobina obuhvaćena viševežućim nizom. Na primjer, struktura povezivača mijenja se dodavanjem dva liganda na orto, meta, i para mjesta benzenskog prstena, ili u cis- ili trans- rasporedom na 1,1-vs. 1,2-vs. 1,3-vs. 1,4-mjestima oko cikloheksanskog središta ili na cis- ili trans-razmještajima na mjestu nezasićenosti etilena. Krutost povezivača mijenja se nadzorom nad brojem i relativnom energijom različitih konformacijskih stanja mogućih kod povezivača. Na primjer, dvovalentni spoj koji nosi dva liganda vezana 1,8-oktil povezivačem ima više stupnjeva slobode, te je stoga manje krut nego spoj kod kojeg su dva liganda vezana na 4,4 ́ mjesta bifenilnog povezivača.
Fizikalna svojstva povezivača
Fizikalna svojstva povezivača početno se određuju putem kemijskog sastava i obrasca vezanja povezivača, a fizikalna svojstva povezivača utječu na opća fizikalna svojstva mogućeg viševežućeg spoja u koji su uključena. Raspon sastava povezivača tipično se odabire tako da osigura raspon fizikalnih svojstava (hidrofobnost, hidrofilnost, ampifilnost, polarizaciju, kiselost i lužnatost) kod mogućeg viševežućeg spoja. Osobita pažnja u izboru fizikalnih svojstava povezivača poklanja se fizikalnim svojstvima liganda koje oni vežu, a preporučljivi cilj je stvaranje molekule s povoljnim PK/ADME svojstvima. Na primjer, povezivači se mogu odabrati tako da se izbjegnu oni koji su previše hidrofilni ili previše hidrofobni da bi se jednostavno apsorbirali i/ili proširili in vivo.
Kemijske funkcijske skupine povezivača
Kemijske funkcijske skupine povezivača odabiru se da budu podudarne s kemikalijama odabranim za povezivanje povezivača za ligande i da postignu raspon fizikalnih svojstava dostatnih da obuhvate početno ispitivanje ovog svojstva.
Kombinacijske sinteze
Nakon odabiranja skupa n liganda (n je određen sumom broja različitih veznih mjesta za svaki odabrani ligand) i m povezivača za ranije navedeni postupak, priprema se banka (n!)m mogućih dvovalentnih viševežućih spojeva koja obuhvaća značajne činitelje postizanja viševalentnosti za određeni cilj. Na primjer, raspored dobiven od dva liganda, jednoga koji ima dva vezna mjesta (A1, A2) i jednoga koji ima tri vezna mjesta (B1, B2, B3), vezanih u svim mogućim kombinacijama daju barem 15 mogućih kombinacija viševežućih spojeva:
A1-A1 A1-A2 A1-B1 A1-B2 A1-B3 A2-A2 A2-B1 A2-B2
A2-B3 B1-B1 B1-B2 B1-B3 B2-B2 B2-B3 B3-B3
Kada se svaka od ovih kombinacija poveže s 10 različitih povezivača, dobijemo banku od 150 različitih mogućih viševežućih spojeva.
S obzirom na kombinatornu prirodu banke, preporučljivo se koriste uobičajeni kemijski postupci za vezanje reaktivnih funkcijskih skupina liganda s podudarnim reaktivnim funkcijskim skupinama povezivača. Stoga, banka služi za učinkovite istodobne postupke sinteze. Kombinacijske banke mogu iskoristiti kemikalije čvrste faze dobro poznate u struci, kad je ligand i/ili povezivač vezan za čvrstu podlogu. U suprotnom, što je i preporučljivo, kombinacijska banka se pripravlja u topljivoj fazi. Nakon sinteze, a prije ispitivanja djelovanja, mogući viševežući spojevi se, po želji, pročišćavaju, na primjer, kromatografskim postupcima (na pr., HPLC).
Ispitivanje rasporeda pomoću biokemijskih, analitičkih, farmakoloških i računalnih postupaka
Različiti postupci se koriste u određivanju svojstava i djelovanja mogućih viševežućih spojeva u banci, da bi se utvrdilo koji spojevi posjeduju viševežuća svojstva. Mogu se odrediti fizikalne konstante kao što je topljivost u različitim uvjetima otapanja i logD/clogD vrijednosti. Kombinacija NMR spektroskopije i računalnih postupaka koristi se u određivanju nisko energijskih konformacija mogućih viševežućih spojeva u tekućem mediju. Sposobnost članova banke da se vežu na željene ciljeve i druge ciljeve određena je različitim standardnim postupcima, koje uključuju testove uklanjanja radioliganda za receptorske i ionske kanalne ciljeve, i ispitivanje kinetske inhibicije za brojne enzimske ciljeve. Također se može odrediti in vitro djelotvornost, na primjer za receptorske agoniste i antagoniste, blokatore ionskih kanala, te antimikrobna aktivnost.
Farmakološki podaci, uključujući oralnu apsorpciju, obrnuto prodiranje u crijeva, te druga farmakokinetska svojstva i djelotvornost, mogu se odrediti prikladnim modelima. Na ovaj način, postižu se ključni odnosi strukture i djelovanja za stvaranje viševežućih svojstava, koji se onda koriste za usmjeravanje budućeg rada.
Članovi banke koji pokazuju viševežuća svojstva, kako su ovdje opisana, mogu se jednostavno utvrditi uobičajenim postupcima. Najprije se članovi koji pokazuju viševežuća svojstva otkrivaju uobičajenim postupcima, kao što je navedeno, uključujući uobičajena ispitivanja (i in vitro i in vivo).
Zatim se, utvrđivanje struktura onih spojeva koji pokazuju viševežuća svojstva, može postići putem postupaka poznatih struci. Na primjer, svaki član banke može se kodirati ili obilježiti s prikladnim podatkom koji, kasnije, dopušta određivanje strukture značajnih članova. Vidi, na primjer, Dower i sur., objava međunarodne patentne prijave br. WO 93/06121; Brenner i sur., Proc. Natl. Acad. Sci., SAD, 89:5181 (1992); Gallop i sur., SAD patent br. 5846839; svaki od kojih je ovdje naveden s potpunom referencom. U suprotnom, struktura značajnih viševalentnih spojeva može se također odrediti iz topivih i neobilježenih banki mogućih viševežućih spojeva, postupcima poznatim u struci poput onih opisanih kod Hindsgaul i sur., kanadska patentna prijava br. 2240325 od 11. srpnja 1998. Takvi postupci udružuju frontalnu afinitetnu kromatografiju s masenom spektroskopijom radi utvrđivanja, i strukture, i općih afiniteta vezanja mogućeg viševežućeg spoja za receptore.
Gore navedeni postupak za dimerne moguće viševežuće spojeve može se, naravno, proširiti na trimerne moguće viševežuće spojeve i njihove složenije analoge.
Praćenje sinteze i ispitivanja dodatnih rasporeda
S obzirom na podatke dobivene putem ispitivanja početne banke, mogući postupak je utvrđivanje jedne ili više obečavajućih «vodećih» viševežućih spojeva kako je opisano, osobitim usmjerenjima liganda, duljinama liganda, strukturama liganda, itd. Oko ovih vođa mogu se stvarati dodatne banke radi osiguranja daljnjih podataka o odnosu strukture i djelovanja. Ovi rasporedi tipično nose ciljane izmjene u strukturi povezivača u pokušaju da se dalje optimizira afinitet prema cilju i/ili djelovanje prema cilju (antagonizam, djelomični antagonizam, itd.), i/ili izmjene fizikalna svojstva. Planiranim izmjenama/ispitivanjima, koristeći nove postupke stvaranja viševalentnosti zajedno s klasičnom medicinskom kemijom, biokemijom, i farmakološkim pristupima, moguće je pripraviti i odrediti optimalne viševežuće spojeve koji pokazuju biološku prednost naspram svojih ciljeva i kao terapijska sredstva.
Da detaljnije pojasnimo ovaj postupak, prikladni dvovalentni povezivači uključuju, samo primjera radi, one dobivene iz dikarboksilnih kiselina, disulfonilhalida, dialdehida, diketona, dihalida, diisocijanata, diamina, diola, mješavina karboksilnih kiselina, sulfonilhalida, aldehida, ketona, halida, izocijanata, amina i diola. U svakom slučaju, funkcijska skupina karboksilne kiseline, sulfonilhalida, aldehida, ketona, halida, izocijanata, amina i diola reagira s komplementarnom funkcijskom skupinom na ligandu stvarajući kovalentnu vezu. Takve podudarne skupine su dobro poznate u struci kao što je prikazano u slijedećoj tablici:
PODUDARNE VEZNE KEMIKALIJE
[image]
Slijedeća tablica prikazuje, samo kao primjer, početne tvari (određene kao X-1 do X-418) koje se mogu koristiti za pripravu povezivača uklopljenih u viševežuće spojeve ovoga izuma, koristeći prethodno opisane kemikalije. Na primjer, 1,10-dekanedikarboksilna kiselina, X1, može reagirati s 2 ekivalenta liganda koji nosi amino skupinu u prisutnosti veznih reagensa poput DCC i stvoriti dvovalentni viševežući spoj formule (I), gdje su ligandi vezani putem 1,10-dekanediamido vezne skupine.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Reprezentativni ligandi za uporabu u ovom izumu uključuju, primjera radi, L-1 i L-2 kako su gore definirani, pri čemu je L-1 odabran između spojeva formule (a), a L-2 je odabran između spojeva formule (b).
Kombinacije liganda (L) i povezivača (X) za ovaj izum uključuju, primjera radi, homo- i hetero-dimere, pri čemu je prvi ligand odabran između L-1, a drugi ligand i povezivač su odabrani iz slijedećeg:
[image]
[image]
[image]
i tako dalje.
KORISNOST, ISPITIVANJE I PRIMJENA
Korisnost
Viševežući spojevi ovog izuma su agonisti ili djelomični agonisti ß2 adrenergičkih receptora. Shodno tome, viševežući spojevi i farmaceutski pripravci ovog izuma korisni su u liječenju i sprječavanju bolesti posredovanih ß2 adrenergičkim receptorima, poput astme, kronične opstruktivne plućne bolesti, bronhitisa i drugih. Također su korisni u liječenju ozljeda živčanog sustava i prijevremenog poroda. Također se raspravlja o korisnosti spojeva ovog izuma u liječenju metaboličkih poremećaja poput pretilosti, dijabetesa i drugih.
Ispitivanje
Agonističko djelovanje spojeva Formule (I) na ß2 adrenergičke receptore može se prikazati brojnim in vitro testovima koji su poznati stručnjacima s uobičajenim znanjem, poput testova opisanih u biološkim Primjerima 1 i 2. Ispitivati se može i ex vivo testovima, opisanima u Ball, D.I. i sur. "Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); Linden, A. i sur. "Salmeterol, Formoterol, and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant Effect and Potency but not in Functional Atagonism. Thorax, 48, 547-553, (1993); i Bials, A.T. i sur. Investigations into Factors Determining the Duration of Action of the Beta 2- Adrenoceptor Agonist, Salmeterol. Br. J. Pharmacol., 108, 505-515 (1993); ili u in vivo testovima, poput onih koji su opisani u Ball, D. I. i sur. "Salmeterol - a Novel, Longacting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); Kikkawa, H. i sur. "TA-2005, a Novel, Long-acting, and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists". Biol. Pharm. Bull., 17, 1047-1052, (1994); i Anderson, G. P.,"Formoterol: Pharmacology, Molecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potent and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator, Life Sciences, 52, 2145-2160, (1993).
Farmaceutski pripravci
Kada se koriste kao farmaceutska sredstva, spojevi ovog izuma se obično primjenjuju u obliku farmaceutskih pripravaka. Ovi spojevi mogu se primijeniti na različite načine, uključujući peroralni, rektalni, transdermalni, potkožni, intravenski, intramuskularni, kao i putem inhalacije (na pr. inhalacija na nos ili na usta). Ovi spojevi su učinkoviti i u pripravcima za injiciranje, inhalaciju i peroralnu primjenu. Takvi se pripravci pripravljaju na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, a sadrže najmanje jedan aktivni spoj. Preporučeni način za primjenu spojeva ovog izuma je inhaliranje. To je učinkovit način za dostavu terapijskog sredstva izravno u dišni sustav, u svrhu liječenja bolesti poput astme i drugih sličnih ili srodnih poremećaja dišnog sustava (vidi SAD patent br. 5607915).
Izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedan ili više ovdje opisanih spojeva zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima. Prilikom priprave pripravaka ovog izuma, aktivni sastojak se obično miješa s ekscipijensom, razrijedi s ekscipijensom ili uloži u nosač koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papirića ili nekog drugog spremnika. Kada ekscipijens služi kao razrjeđivač, on može biti kruta, polukruta ili tekuća tvar, koji djeluje kao vehikulum, nosač ili medij za aktivni sastojak. Prema tome, pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, praška, pastila, vrećica, paketića, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola ( krutih tvari ili u tekućem mediju), masti koje sadrže, na primjer, do 10 mas% aktivnog spoja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih otopina za injiciranje i sterilno pakiranih prašaka.
Prilikom priprave formulacija, može biti potrebno samljeti aktivni spoj, kako bi se dobila odgovarajuća veličina čestica prije kombiniranja s drugim sastojcima. Ukoliko je aktivni spoj u osnovi netopljiv, obično se melje na veličinu čestica manju od 200 mesh. Ukoliko je aktivni spoj u osnovi topljiv u vodi, veličina čestica se prilagodi mljevenjem, u cilju dobivanja jednolike raspodjele u formulaciji, na pr. 40 mesh.
Neki primjeri prikladnih ekscipijensa uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove, gumi akaciju, kalcij fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcij silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, sterilnu vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu pored toga sadržavati i: sredstva za podmazivanje, poput talka, magnezij stearata i mineralnog ulja; sredstva za ovlaživanje; sredstva za emulgiranje i suspendiranje; konzervanse, poput metil- i propilhidroksi-benzoata; zaslađivače; i arome. Pripravci izuma mogu se formulirati tako da omoguće brzo, produljeno ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka nakon primjene na bolesnika, uporabom postupaka koji su poznati u struci.
Pripravci se preporučljivo formuliraju u obliku jedinica za doziranje. Izraz “oblici jedinica za doziranje” odnosi se na fizički zasebne jedinice prikladne da budu jedinične doze za ljude i druge sisavce, s time da svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivne tvari izračunatu tako da dovede do željenog terapijskog učinka zajedno s prikladnim farmaceutskim ekscipijensom. Preporučljivo, gornji spoj Formule (I) prisutan je u ne više od oko 20 mas% farmaceutskog pripravka, preporučljivije u ne više od oko 15 mas%, uz ravnotežu s farmaceutski inertnim nosačem/nosačima.
Aktivni spoj je učinkovit u širokom rasponu doza, a općenito se primjenjuje u farmaceutski učinkovitoj količini. Na primjer, kada se lijek primjenjuje inhaliranjem, svaka doza sadrži od oko 1μg do oko 1000 μg, preporučljivo oko 2 μg do oko 500 μg, preporučljivije oko 5 μg do oko 100 μg, još preporučljivije oko 5 μg do oko 60 μg aktivnog sastojka. Međutim, treba uvidjeti kada količini spoja koja se primjenjuje određuje liječnik, prema značajnim okolnostima, uključujući stanje koje se liječi, odabrani put primjene, spoj koji se primjenjuje i njegovu relativnu aktivnost, dob, težinu i odgovor pojedinog bolesnika, težinu bolesnikovih tegoba i drugo. Nadalje, spoj ovog izuma može se primijeniti profilaktički, na primjer farmaceutski pripravak koji sadrži spoj ovog izuma može se primijeniti prije nastupa bronhospazma u astmatičkom napadu, u svrhu sprječavanja ili smanjivanja opsega u kojem se javlja.
Za pripravu krutih pripravaka poput tableta, glavni aktivni sastojak se miješa s farmaceutskim ekscipijensom, čime se dobije kruti, predformulacijski pripravak koji sadrži homogenu smjesu spoja ovog izuma. Kada se govori o homogenosti takvih predformulacijskih pripravaka, misli se pritom da je aktivni sastojak jednoliko raspršen po pripravku, tako da se pripravak lako može podijeliti na jednako učinkovite oblike jedinica za doziranje, poput tableta, pilula i kapsula. Ova kruta predformulacija se potom podijeli u oblike jedinica za doziranje gore opisanih vrsta, koje sadrže aktivni sastojak ovog izuma.
Tablete ili pilule ovog izuma mogu biti obložene ili na neki drugi način ovijene, tako da se dobije oblik za doziranje koji ima prednost produljenog djelovanja. Na primjer, tableta ili pilula može sadržavati unutrašnju i vanjsku sastavnicu za doziranje, pri čemu je vanjska u obliku omotača oko unutarnje. Dvije sastavnice mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da oteža razgradnju u želucu i omogući unutrašnjoj sastavnici da netaknuta uđe u dvanaesnik ili da joj se oslobađanje odgodi. Za ovo enteričko oblaganje ili omatanje mogu se koristiti različite tvari, uključujući brojne polimerske kiseline i smjese polimerskih kiselina s tvarima poput šelaka, cetil alkohola i celuloza acetata.
Tekući oblici u kojima mogu biti uklopljeni novi spojevi ovog izuma radi peroralne ili parenteralne primjene uključuju vodene otopine, prikladno aromatizirane sirupe, vodene ili uljne suspenzije i aromatizirane emulzije s jestivim uljima poput kukuruznog ulja, ulja pamukovih sjemenki, sezamovog ulja, kokosovog ulja i kikirikijevog ulja, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.
Pripravci za inhaliranje ili upuhivanje (insufliranje) uključuju otopine i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim otapalima, ili njihove smjese, te praške (vidi SAD patent br. 5983956). Tekući ili kruti pripravci mogu sadržavati prikladne farmaceutski prikladne ekscipijense, kao što je gore opisano. Preporučljivo, pripravci se primjenjuju dišnim putem, kroz usta ili nos, u svrhu postizanja lokalnog ili sustavnog učinka. Pripravci, preporučljivo u farmaceutski prihvatljivim otapalima, se mogu raspršiti uporabom inertnih plinova. Raspršene otopine se mogu udisati izravno iz sprave za raspršivanje, ili se sprava za raspršivanje može prikopčati na masku za lice, ili na stroj za disanje s intermitentnim pozitivnim tlakom. Pripravci u obliku otopina, suspenzija ili prašaka mogu se primijeniti, preporučljivo peroralno ili nazalno, iz sprava za dostavu formulacije na odgovarajući način (vidi SAD patente br. 5919827 i 5972919).
Nadalje, farmaceutski pripravci koji sadrže jedan ili više spojeva ovog izuma mogu se primijeniti u kombinaciji s bilo kojim drugim prikladnim lijekom, na primjer s prikladnim steroidnim protuupalnim lijekom, na pr. budesonidom, flukatizonom, beklametazonom, u svrhu liječenja dišnih poremećaja. Kada se koristi kombinirano liječenje, farmaceutski pripravak koji sadrži spoj(eve) ovog izuma i steroidni protuupalni lijek se mogu primjenjivati istodobno, uzastopno ili odvojeno. Svaki sastojak korišten u kombiniranom liječenju se koristi u količini dostatnoj za postizanje željene svrhe. Na primjer, steroidni protuupalni lijekovi se koriste u količinama koje su dostatne za postizanje suzbijanja upale in vivo. Spojevi ovog izuma koji su agonisti ili djelomični agonisti ß2 adrenergičkih receptora koriste se u količini dostatnoj za postizanje opuštanja glatkog mišićja, na primjer u bronhalnom sustavu.
Preporučljivo, raspon doze spojeva ovog izuma je od oko 1 μg do oko 1000 μg po dozi, preporučljivije oko 2 μg do oko 500 μg, još preporučljivije oko 5 μg do oko 100 μg, a još više preporučljivije oko 5 μg do oko 60 μg. Preporučeni raspon doza steroidnog protuupalnog lijeka je od oko 50 do 4800 μg, preporučljivije oko 100 μg do oko 1600 μg. I u ovom slučaju, konkretna upotrijebljena doza ovisit će o bolesniku (dob, težina itd.) i težini bolesti (blaga, umjerena, teška). Na kraju, farmaceutski pripravak koji sadrži dva aktivna satojka može se također pripraviti za istodobnu primjenu lijekova.
PRIMJERI
Slijedeći postupci za pripravu i primjeri izloženi su kako bi stručnjaku omogućili jasnije spoznavanje i prakticiranje ovog izuma. Ne treba ih stoga shvatiti kao ograničavajuće za izum, nego više kao ilustraciju koja ga predstavlja.
U donjim primjerima, slijedeće kratice imaju slijedeća značenja. Ukoliko nije drugačije navedeno, sve su temperature izražene u stupnjevima Celzija. Ako nije definirano, kratica ima svoje uobičajeno značenje.
Å = Angstrem
cm = centimetar
DCC = dicikloheksil karbodiimid
DMF = N, N-dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
g = gram
HPLC = tekućinska kromatografija visokog učinka
MEM = minimalni temeljni medij
mg = miligram
MIC = minimalna inhibicijska koncentracija
min. = minuta
mL = mililitar
mm = milimetar
mmol = milimol
N = normal
THF = tetrahidrofuran
μL = mikrolitra
μm = mikron (mikrometar)
s.t. = sobna temperatura
Rf = faktor retencije
NMR = nuklearna magnetska rezonanca
ESMS = elektrosprej maseni spektar
ppm = parts per million (=milijunti dio)
Primjeri sinteze
Primjer 1
Sinteza trans-1,4-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino}cikloheksana
(prema slici 5)
[image]
Korak 1
U otopinu 5-acetilsalicilne kiseline, metil estera 11 (5.0g, 25.7 mmol) u dimetilsulfoksidu (44 mL) se doda 48% bromidna kiselina. Dobivena smjesa se miješa na 55°C 24 h, te ulije u gustu ledenu vodu (200 mL), prilikom čega precipitira blijedožuta kruta tvar. Kruta tvar se filtrira, ispire vodom (200 mL) i suši, čime se dobije α, α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonil-acetofenon 12. Proizvod se ponovno suspendira u etil eteru (200 mL), filtrira i suši, čime se dobije (3.41 g, 59%) čistog proizvoda. Rf = 0.8 (10% MeOH/CH2Cl2).
H1-NMR (4/1 CDCl3/CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 8.73-8.72 (d, 1H), 8.28-8.24 (dd, 1H), 7.08-7.05 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
Korak 2
U suspenziju α, α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonil-acetofenona 12 (0.3 g, 1.33 mmol) u THF (10 mL) se doda otopina trans-1,4-diaminocikloheksana (76 mg, 0. 66 mmol) u THF (5 mL). Dobivena suspenzija se miješa 3 h na temperaturi okoline u atmosferi dušika, čime se dovrši stvaranje imina, što se provjeri TLC analizom. Nakon hlađenja nastale otopine u ledenoj kupelji, prethodnoj otopini se doda količina u suvišku 2M BH3-Me2S u heksanu (4 mL, 8 mmol). Dobivena smjesa se postupno zagrije na sobnu temperaturu i drži u refluksu 4 h u struji dušika. Nakon hlađenja reakcijske smjese, doda se MeOH(5 mL) da se ugasi višak količine 2M BH3-Me2S. Nakon 30 minuta miješanja, konačna otopina (ili mutna otopina) se ispari in vacuo, čime se dobije blijedosmeđa kruta tvar. Kruta tvar se ispire s EtOAc/heksanom (1/2; 20 mL) i suši. Sirovi proizvod se otopi u 50% MeCN/H2O koji sadrži 0.5% TFA i pročisti preparacijskim stupnjem tekućinske kromatografije visokog učinka (HPLC) uporabom linearnog gradijenta (5% do 50% MeCN/H2O tijekom 50 min., 20 mL/min.; mjerenje na 254 nm). Frakcije s UV apsorpcijom analizirane su pomoću LC-MS, čime se izolira trans-1,4-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-2-hidroksietil]amino}cikloheksan 13.
H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.35 (d, 2H), 7.18 (dd, 2H), 6.80-6.78 (d, 2H), 4.88-4.86 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.89 (m, 2H), 1.68-1.55 (br m, 4H); ESMS (C24H34N2O6): izrač. 446.5, nađeno 447.5[M+H]+.
Spoj 14:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 4, 4'-metilenbis (cikloheksilamin)-om dobije se bis{4, 4'-[N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]cikloheksan}metan.
ESMS (C31H46N2O6): izrač. 542.7, nađeno 543.6 [M+H]+.
Spoj 15:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 1, 3-cikloheksanbis(metilamin)om dobije se 1, 3-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]aminometil}cikloheksan.
ESMS (C27H38N2O6): izrač. 474.6, nađeno 475.3 [M+H]+.
Spoj 16:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 1, 8-diamino-p-metanom, dobije se 1, 8-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino}-p-mentan.
ESMS (C28H42N2O6): izrač. 502.6, nađeno 503.3 [M+H]+.
Spoj 17:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 1,4-bis(3-aminopropil)piperazinom dobije se 1,4-bis{3-[[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]propil}piperazin.
ESMS (C28H44N4O6): izrač. 532.6, nađeno 533.3 [M+H]+, 555.0 [M+Na]+.
Spoj 18:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s p-ksililendiaminom dobije se 1,4-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]aminometil}benzen. ESMS (C26H32N2O6): izrač. 468.5, nađeno 469.3 [M+H]+, 492.0 [M+Na]+.
Spoj 19:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s m-ksililendiaminom dobije se 1, 3-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]aminometil}benzen. ESMS (C26H32N2O6): izrač. 468.5, nađeno 469.3 [M+H]+, 492.0 [M+Na]+.
Spoj 20:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 2-aminobenzilaminom dobije se 1-{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]aminometil}-2-{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino}benzen. ESMS (C25H30N2O6): izrač. 454.5, nađeno 455.3 [M+H]+.
Spoj 21:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 2-(4-aminofenil)etilaminom dobije se 1-{2-[N-2-[(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]etil}-2-{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]benzen. ESMS (C26H32N2O6): izrač. 468.5, nađeno 469.3 [M+H]+.
Spoj 22:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 4, 4'-oksidianilinom dobije se 4, 4'-bis{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]amino}fenileter. ESMS (C30H32N2O7): izrač. 532.6, nađeno 533.3 [M+H]+, 556.1 [M+Na]+.
Spoj 23:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira trans-1,4-diaminocikloheksan s 2-aminobenzilaminom dobije se 1-{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]aminometil}-4-{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]amino}benzen. ESMS (C25H30N2O6): izrač. 454.5, nađeno 455.5 [M+H]+, 477.3 [M+Na]+.
Primjer 2
Sinteza 1-{2-[N-2-[(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]etil}-4-{N-[2-fenil-2-hidroksietil]amino]benzena (prema slici 6)
[image]
U suspenziju α, α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonil-acetofenona 12, pripravljene u primjeru 1, koraku 1 gore, (0.3 g, 1.33 mmol) u THF (10 mL) se doda otopina 2-(4-aminofenil)etilamina 25 (0.181 g, 1.33 mmol) u THF (5 mL). Dobivena suspenzija se miješa 3 h na temperaturi okoline u atmosferi dušika, slijedi dodavanje α, α-dihidroksi-acetofenona 24 (0.2g, 1.32 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 3 h na sobnoj temperaturi, čime se dovrši stvaranje imina, što se provjeri TLC analizom. Reakcijska smjesa se hladi u ledenoj kupelji i u suvišku se doda 2M BH3-Me2S u heksanu (9 mL; 18 mmol). Dobivena smjesa se postupno zagrije do sobne temperature i drži u refluksu 4 h, u struji dušika. Nakon hlađenja, MeOH(10 mL) se doda da se ugasi suvišak BH3-Me2S. Nakon 30 min. miješanja, na sobnoj temperaturi, konačna otopina (ili mutna suspenzija) se ispari in vacuo, čime se dobije blijedosmeđa kruta tvar. Kruta tvar se ispire s EtOAc/heksanom (1/2; 20 mL) i suši. Sirovi proizvod se otopi u 50% MeCN/H2O koji sadrži 0.5% TFA i pročisti preparacijskim stupnjem tekućinske kromatografije visokog učinka (HPLC) uporabom linearnog gradijenta (5% do 50% MeCN/H2O tijekom 50 min., 20 mL/min.; mjerenje na 254 nm). Frakcije s UV apsorpcijom analizirane su LC-MS da se odredi 1-{2-[N-2-[(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]-etil}-4-{N-[2-fenil-2-hidroksietil]amino]benzen 26. ESMS (C25H30N2O4): izrač. 422.5, nađeno 423.3 [M+H]+.
Spoj 27:
Gore opisanim postupkom, s tom razlikom što se supstituira α, α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonilacetofenon s α, α-dihidroksiacetofenonom, dobije se 1-{2-[N-[2-fenil-2-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroksietil)amino]benzen. ESMS (C24H28N2O8): izrač. 376.5, nađeno 377.0 [M+H]+.
Primjer 3
Sinteza 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]-amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroksietil)amino]benzena (prema slici 7)
[image]
Korak 1
U otopinu 4-(2-aminoetil)anilina 25 (20 g, 147 mmol) u metanolu (250 mL) se doda (Boc)2O (32.4 g, 148 mmol) u metanolu (50 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 24 h miješanja, reakcijska smjesa se koncentrira do suhoće, čime se dobije blijedožuti uljasti ostatak. Uljasti materijal se postupno ukruti; potom se otopi u 5% MeOH/CH2Cl2, a poslije se nanese na flash kromatografski stupac silike (3 do 10% MeOH/CH2Cl2). Nakon pročišćavanja, dobije se 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilin 28 kao blijedožuta kruta tvar (32.95 g, 95%): Rf = 0.6 u 10% MeOH/CH2Cl2. 1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 6.96-6.93 (d, 2H), 6.69-6.65 (d, 2H), 3.20-3.13 (q, 2H), 2.63-2.58 (t, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak 2
4-(N-Boc-2-aminoetil)anilin 28 (1.25 g, 5.29 mmol) se otopi u metanolu (30 mL), potom se doda fenil glioksal 24 (0.708 g, 5.28 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 1 h na sobnoj temperaturi, prije dodavanja NaCNBH3 (0.665 g, 10.6 mmol). Konačna smjesa se miješa 12 h na sobnoj temperaturi, koncentrira i pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike (2 do 5% MeOH/CH2Cl2), čime se dobije N-(2-fenil-2-hidroksietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)-anilin kao blijedožuto ulje (1.71 g, 91%): Rf = 0.18 u 5% MeOH/CH2Cl2. 1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.4-7.25 (m, 5H), 7.0-6.95 (d, 2H), 6.63-6.60 (d, 2H), 4.85-4.79 (dd, 1H), 3.3-3.21 (t, 2H), 3.2-3.15 (m, 2H), 2.64-2.5 (t, 2H), 1.42 (s, 9H).
Korak 3
Otopina N-(2-fenil-2-hidroksietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina (1.7 g, 4.77 mmol) u metilen kloridu (10 mL) se hladi u ledenoj kupelji i TFA (10 mL) se postupno doda u struji dušika. Reakcijska smjesa se miješa 1 h i koncentrira, čime se dobije blijedožuto ulje. Sirovi materijal se pročisti pomoću HPLC obrnute faze (10% do 40% MeCN/H2O tijekom 50 min.; 20 mL/min.), čime se dobije N-(2-fenil-2-hidroksietil)-4-(2-aminoetil)anilin 29 kao TFA sol (1.1 g). 1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.42-7.3 (m, 5H), 7.29-7.25 (d, 2H), 7.12-7.0 (d, 2H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.18-3.1 (t, 2H), 2.98-2.94 (t, 2H); ESMS (C16H20N2O1): izrač. 256.4, nađeno 257.1 [M+H]+, 278.8 [M+Na]+, 513.4 [2M+H]+.
Korak 4
U otopinu N-(2-fenil-2-hidroksietil)-4-(2-aminoetil)anilina, trifluoroacetatne soli 29 (1.1 g, 2.3 mmol) u metanolu (10 mL) se doda 5 M NaOH otopina (0.93 mL). Nakon 10 min. miješanja, otopina se koncentrira do suhoće. Ostatak se otopi u THF (25 mL) i doda se α, α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksi-karbonilacetofenon 12 (0.514 g, 2.27 mmol). Reakcijska smjesa se miješa 12 h na sobnoj temperaturi, hladi do 0°C, a BH3/Me2S (1.14 mL, 10 M) se doda u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se postupno grije do sobne temperature, miješa 2 h na sobnoj temperaturi i drži u refluksu 4 h. Reakcijska smjesa se hladi i postupno se doda metanol (10 mL). Nakon 30 minuta miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se koncentrira do stvaranja krutog ostatka, koji se otopi u MeOH(20 mL) koji sadrži 10% TFA. Isparavanje organskog dijela daje blijedožuto ulje koje se pročisti pomoću HPLC obrnute faze: 10% do 30% MeCN/H2O tijekom 50 min.; 20 mL/min., čime se dobije 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]-amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroksietil)-amino]benzen 30 kao TFA sol (0.65 g). 1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.42-7.3 (m, 6H), 7.28-7.24 (d, 2H), 7.18-7.14 (dd, 1H), 7.1-7.07 (d, 2H), 6.80-6.77 (d, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): izrač. 422.5, nađeno 423.1 [M+H]+, 404.7 [M-1H2O]+, 387.1 [M-2H2O]+.
Primjer 4
Sinteza 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]-aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]benzena (prema slici 8)
[image]
Korak 1
Otopina 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 (7.0 g, 29.6 mmol) u etanolu (100 mL) i (R)-stirenoksidu (3.56 g, 29.6 mmol) se drži u refluksu 24 h. Organski dio se ukloni, čime se dobije blijedožuta kruta tvar. N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilin se odvoji pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 1/2 EtOAc/heksan do 3/1 EtOAc/heksan do 3% MeOH u 3/1 EtOAc/heksan: Rf= 0.39 u 3% MeOH/CH2Cl2.
Korak 2
Otopina N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)-anilina (2.5 g, 7.0 mmol) u CH2Cl2 (15 mL) se hladi u ledenoj kupelji u struji dušika i TFA (15 mL) se postupno doda. Reakcijska smjesa se miješa 2 h na 0°C, a potom koncentrira in vacuo. Sirovi proizvod se otopi u 20% MeCN/H2O i pročisti pomoću obrnute faze preparacijske HPLC (5 do 2% MeCN/H2O tijekom 50 min.; 254 nm; 20 mL/min.), čime se dobije N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)-4-(2-aminoetil)anilin, trifluoroacetatna sol 31 kao bezbojno ulje. 1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm); 7.45-7.25 (m, 9H), 4.9 (dd, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.21-3.15 (t, 2H), 3.05-2.95 (t, 2H) ESMS (C16H20N2O1): izrač. 256.4, nađeno 257.1 [M+H]+, 280.2 [M+Na]+.
Korak 3
U otopinu N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)-4-(2-aminoetil)anilin trifluoroacetata 31 (0.144 g, 0.3 mmol) u metanolu (10 mL) se doda vod. otopina NaOH(1.0 M, 0.625 mL). Otopina se koncentrira do suhoće i ostatak se otopi u bezvodnom THF (5 mL). Doda se α, α-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonilacetofenon 12 (0.067 g, 0.3 mmol) i reakcijska smjesa se miješa 12 h na sobnoj temperaturi. BH3-Me2S (0.2 mL, 2M) se doda na 0°C i reakcijska smjesa se zagrijava na 75°C 6 h. Nakon hlađenja reakcijske smjese u ledenoj kupelji, MeOH(5 mL) se postupno doda da bi se reakcija prekinula, pa se reakcijska smjesa miješa 30 min. na sobnoj temperaturi. Organski dio se ukloni, a ostatak se otopi u TFA/MeOH(1/9; 20 mL) i koncentrira. Sirovi proizvod se otopi u 20% MeCN/H2O i pročisti preparacijskom HPLC: 5 do 20% MeCN/H2O; 20 mL/min.; 254 nm), čime se dobije 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)-amino]benzen 33.
1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.42-7.29 (m, 8H), 7.22-7.18 (d, 2H), 7.17-7.14 (dd, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 4.9-4.85 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.5-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): izrač. 422.5, nađeno 423.1 [M+H]+, 446.1 [M+Na]+.
Postupkom kakav je opisan u gornjem Primjeru 4, s time što se supstituira (R)-stirenoksid sa (S)-stirenoksidom, dobije se 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-(R)-hidroksietil)amino]benzen 34.
1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.42-7.28 (m, 8H), 7.20-7.1 (m, 3H), 6.80-6.77 (d, 1H), 4.9-4.85 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): izrač. 422.5, nađeno 423.1[M+H]+, 446.1[M+Na]+.
Primjer 5
Sinteza 1, 6-bis{4-(N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]aminoheksiloksipropil]fenoksi}heksana
(prema slici 9)
[image]
Korak 1
Otopina 3-(4-hidroksifenil)-1-propanola 35 (3.3 g, 21.7 mmol) i 1, 6-di-jodoheksana (3.5 g, 8.88 mmol) u dimetilsulfoksidu (40 mL) se otplinjuje i zasiti s plinovitim N2 i doda se kalij karbonat (4.5 g, 32.56 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 80°C tijekom 18 h u atmosferi dušika i potom gasi s otopinom soli (150 mL). Proizvod se ekstrahira s EtOAc (200 mL) i organski ekstrakti se ispiru s 0.1 M NaOH i otopinom soli i suše s MgSO4. Organski dio se ukloni in vacuo, čime se dobije blijedosmeđa kruta tvar. Kruta tvar se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 4/1 heksan/EtOAc do 5% MeOH u 1/1 heksan/EtOAc, čime se dobije 1,6-bis[4-(3-hidroksipropil)fenoksi]heksan 36 (Rf= 0.17 u 1/1 heksan/EtOAc), 65%-tni prinos (2.23 g) .1H-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.08-7.05 (d, 4H), 6.80-6.77 (d, 4H), 3.93-3.89 (t, 4H), 3.56-3.52 (t, 4H), 2.64-2.56 (t, 4H), 1.81-1.69 (m, 8H), 1.44-1.21 (m, 4H).
Korak 2
Otopina 1, 6-bis[4-(3-hidroksipropil)fenoksi]heksana 36 (2.2 g, 5.69 mmol) u DMF (10 mL) se doda u otopinu DMF (40 mL) koja sadrži NaH (0.57 g; 60% disperzija u mineralnom ulju) na 0°C u atmosferi dušika i reakcijska smjesa se grije na 50°C. Nakon 1 h, doda se 6-bromoheksannitril (2.26 mL, 17 mmol) i reakcijska smjesa se grije na 80°C tijekom 24 h. Reakcijska smjesa se gasi s otopinom soli (100 mL) i ekstrahira s EtOAc (250 mL). Organska faza se ispire s otopinom soli, suši s MgSO4 i ispari in vacuo, čime se dobije blijedožuto ulje. Pročišćavanjem s flash kromatografijom na stupcu silike: 4/1 do 1/1 heksan/EtOAc dobije se proizvod 1, 6-bis[4-(5-cijanopentiloksipropil)]fenoksi]heksan 37 (Rf= 0.6 u 1/1 EtOAc/heksanu). 1H-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.09-7.06 (d, 4H), 6.82-6.79 (d, 4H), 3.94-3.90 (t, 4H), 3.42-3.37 (m, 8H), 2.64-2.58 (t, 4H), 2.40-2.32 (m, 8H), 1.90-1.26 (m, 24H).
Korak 3
1, 6-bis[4-(5-cijanopentiloksipropil)]fenoksi]heksan 37 (0.278 g, 0.48 mmol) dobiven u gornjem Koraku 2 se doda u smjesu konc. HCl (10 mL) i AcOH(2 mL) i reakcijska smjesa se grije na 90°C. Nakon 15 h, reakcijska smjesa se razrijedi s otopinom soli (50 mL), ekstrahira s EtOAc (100 mL) i suši s MgSO4. Isparavanjem organske faze dobije se 1, 6-bis[4-(5-karboksipentil-oksipropil)]fenoksi]heksan 38 u obliku blijedožutog uljastog ostatka, koji se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.09-7.07 (d, 4H), 6.82-6.79 (d, 4H), 3.96-3.92 (t, 4H), 3.42-3.56 (m, 8H), 2.64-2.59 (t, 4H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.91-1.40 (m, 24H).
Korak 4
U otopinu 2-hidroksi-2-(4-benziloksi-3-hidroksimetilfenil)-etilamina 39 (0.263 g, 0.96 mmol) u DMF (8 mL) se doda 1, 6-bis[4-(5-karboksipentiloksipropil) fenoksi]heksan (~0.48 mmol), dobiven u gornjem Koraku 3, HOBt (0.13 g, 0.96 mmol), DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol) i PyBOP (0.502 g, 0.96 mmol). Nakon 24 h miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se razrijedi s otopinom soli (20 mL) i ekstrahira s EtOAc (50 mL). Organski sloj se ispire s 0.1 M NaOH, 0.1 M HCl i otopinom soli i suši preko MgSO4. Organska otapala se uklone in vacuo, čime se dobije 1, 6-bis[4-(5-amidopentiloksipropil)-fenoksi]heksan u obliku blijedožutog uljastog ostatka (0.45 g).
Korak 5
Otopina 1, 6-bis[4-(5-amidopentiloksipropil)-fenoksi]heksan (0.45 g, 0.4 mmol) dobivena u gornjem koraku 4, u bezvodnom THF (10 mL) se doda u otopinu LiAlH4 (0.16 g, 4.22 mmol) u bezvodnom THF (40 mL) na 0°C. Reakcijska smjesa se miješa 4 h na 80°C u atmosferi dušika i potom gasi s 10% NaOH(1 mL) na 0°C. Nakon 30 min., reakcijska smjesa se filtrira i precipitat se ispire s 10% MeOH u THF (50 mL). Filtrati se pomiješaju i ispare in vacuo, čime se dobije blijedožuti uljasti ostatak.
Pročišćavanjem s flash kromatografijom na stupcu silike: 5% MeOH/CH2Cl2 do 3% i-PrNH2 u 10% MeOH/CH2Cl2 dobije se 1, 6-bis[4-(6-aminoheksiloksipropil)-fenoksi]heksan. 1H-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.40-7.25 (m, 12H), 7.22-7.18 (d, 2H), 7.09-7.02 (d, 4H), 6.91-6.88 (d, 2H), 6.81-6.75 (d, 4H), 5.01 (s, 4H), 4.8-4.75 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.96-3.83 (q, 4H), 3.42-3.34 (m, 8H), 2.84-2.64 (m, 8H), 2.62-2.56 (t, 4H), 1.84-1.75 (m, 8H), 1.57-1.50 (m, 10H), 1.34-1.23 (m, 10H).
Korak 6
Otopina 1, 6-bis[4-(6-aminoheksiloksipropil)-fenoksi]heksana (0.16 g, 0.15 mmol), dobivena u gornjem koraku 5, u EtOH(40 mL) se hidrogenira u atmosferi H2 (1 atm) s 10% Pd/C katalizatorom (100 mg) na sobnoj temp. tijekom 24 h. Katalizator se filtrira i filtrat se koncentrira, čime se dobije sirovi proizvod u obliku blijedožutog ulja. Pročišćavanje pomoću HPLC obrnute faze: 10 do 50%MeCN/H2O tijekom 40 min.; 20 mL/min.; 254 nm daje 1, 6-bis{4-(N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-2-hidroksietil]aminoheksiloksipropil]-fenoksi}heksan 40. H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.35 (d, 2H), 7.18-7.15 (dd, 2H), 7.08-7.05 (d, 4H), 6.82-6.77 (m, 6H), 4.65 (s, 4H), 3.96-3.92 (t, 4H), 3.45-3.34 (m, 8H), 3.12-3.01 (m, 6H), 2.94-2.89 (t, 2H), 2.62-2.57 (t, 4H), 1.86-1.43 (m, 28H); ESMS (C54H80N2O10): izrač. 917.1, nađeno 917.5 [M]+, 940.8[M+Na]+.
Primjer 6
Sinteza 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-(R)-hidroksi-etil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]fenila (prema slici 10)
[image]
Korak 1
Smjesa 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 (10 g, 42.34 mmol), benzaldehida (4.52 mL, 44.47 mmol) i molekularnih sita 4A (10 g) u toluenu (100 mL) se drži u refluksu na 95°C tijekom 15 h. Reakcijska smjesa se filtrira i filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije bezbojno ulje. Ulje se otopi u MeOH(150 mL) i dodaju se AcOH(0.5 mL) i NaCNBH3 (2.79 g, 44.4 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0°C 1 h i na sobnoj temp. 2 h, a potom koncentrira in vacuo, čime se dobije blijedožuti uljasti ostatak. Pročišćavanjem s flash kromatografijom na stupcu silike: 1/1 heksan/EtOAc dobije se N-benzil-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilin 41 u obliku bezbojnog ulja (11.5 g, 83%). Rf = 0.75 u 1/1 heksan/EtOAc. H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.38-7.2 (m, 5H), 6.87-6.84 (d, 2H), 6.58-6.55 (d, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.2-3.15 (m, 2H), 2.6-2.56 (t, 2H), 1.41 (s, 9H); ESMS (C20H26N2O2): izrač. 326.4, nađeno 328 [M+H]+.
Korak 2
Smjesa N-benzil-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 41 (10 g, 30.7 mmol) i (R)-stirenoksida (3.51 mL, 30.7 mmol) u EtOH(100 mL) se drži u refluksu 48 h. Mali alikvot reakcijske smjese se uzme za analizu tekućinskom kromatografijom, koja je pokazala da je željeni adukt 2-[(N-benzil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-1-feniletanol nastao kao usputni proizvod zajedno s drugim regioizomerom, 2-[(N-benzil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-2-fenil-etanolom, u omjeru ~1/2. Isparavanjem otopine se dobije gusto blijedožuto ulje, koje se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 4/1 do 2/1 heksan/EtOAc. Nakon opetovane kromatografije, dobije se 2-[(N-benzil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-1-fenil-etanol u obliku bezbojnog ulja (4.01 g, 29%) (Rf= 0.76 u 2/1 heksan/EtOAc). H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.4-7.1 (m, 10H), 7.1-7.06 (d, 2H), 6.68-6.65 (d, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.52-4.46 (d, 1H), 4.26-4.22 (d, 1H), 3.76-3.68 (dd, 1H), 3.56-3.48 (dd, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); ESMS (C28H34N2O3): izrač. 446.6, nađeno 447.1[M+H]+, 893.4[2M+H]+.
Korak 3
U otopinu 2-[(N-benzil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-1-fenil-etanola (4.01 g, 8.99 mmol) u CH2Cl2 (15 mL) koja se drži u ledenoj kupelji se doda TFA (15 mL) u struji atmosfere dušika. Nakon miješanja na 0°C tijekom 30 min., reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo, čime se dobije blijedožuto ulje. Pročišćavanjem s flash kromatografijom na stupcu silike: (1/2 heksan/EtOAc do 5% i-PrNH2 u 1/2 heksan/EtOAc) dobije se 2-[(N-benzil-4-[2-aminoetil)anilino]-1-fenil-etanol 42 u obliku blijedožutog ulja iz frakcija s Rf 0.2 (5% i-PrNH2 u 1/2 heksan/EtOAc) sa 74% prinosa (2.29 g). H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.38-7.06 (m, 10H), 7.01-6.98 (d, 2H), 6.71-6.68 (d, 2H), 5.02-4.96 (dd, 1H), 4.54-4.48 (d, 1H), 4.29-4.23 (d, 1H), 3.76-3.67 (dd, 1H), 3.58-3.50 (dd, 1H), 2.82-2.74 (t, 2H), 2.64-2.59 (t, 2H); ESMS (C23H26N2O1): izrač. 346.5, nađeno 346.3[M]+.
Korak 4
Smjesa 2-[(N-benzil-4-[2-aminoetil)anilino]-1-feniletanola 42 (2.28 g, 6.59 mmol), benzaldehida (0.74 mL, 7.28 mmol) i molekularnih sita 4A (4 g) u toluenu (40 mL) se grije na 90°C 14 h. Reakcijska smjesa se hladi i filtrira, i sita se ispiru s toluenom. Pomiješani filtrati se koncentriraju, čime se dobije uljasti ostatak koji se ispire s heksanom i suši. Ostatak se otopi u MeOH(40 mL) koji sadrži AcOH(0.4 mL) i reakcijska smjesa se hladi u ledenoj kupelji. Doda se NaCNBH3 (0.62 g, 9.87 mmol) i reakcijska smjesa se miješa 2 h na sobnoj temperaturi, a potom koncentrira. Uljasti ostatak se otopi u 60% MeCN/H2O i pročisti preparacijskom tekućinskom kromatografijom obrnute faze (40 do 80% MeCN/H2O tijekom 30 min.; 30 mL/min.), čime se dobije 2-[(N-benzil-4-[2-N-benzilaminoetil)anilino]-1-feniletanol u obliku TFA soli. Proizvod se obradi s alkalnom otopinom soli i ekstrahira s eterom (200 mL). Organski sloj se suši s NaSO4 i koncentrira, čime se dobije 2-[(N-benzil-4-[2-N-benzilaminoetil)anilino]-1-feniletanol 43 u obliku bezbojnog ulja (1.36 g). H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.36-7.06 (m, 15H), 6.98-6.95 (d, 2H), 6.69-6.60 (d, 2H), 5.01-4.96 (t, 1H), 4.54-4.47 (d, 1H), 4.29-4.24 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72-3.68 (dd, 1H), 3.59-3.54 (dd, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H); ESMS (C30H32N2O1): izrač.436.6, nađeno 437.2 [M+H]+.
Korak 5
Koncentrirana otopina 2-[(N-benzil-4-[2-N-benzilaminoetil)anilino]-1-feniletanola (1.36 g, 3.12 mmol) i spoja (S)-4-benziloksi-3-metoksikarbonilstirenoksida 44 (0.887 g, 3.12 mmol; ~95% ee) (pripravi se kako je opisano u R. Hett, R. Stare, P. Helquist, Tet. Lett., 35, 9375-9378, (1994)) u toluenu (1 mL) se grije na 105°C tijekom 72 h u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike (2/1 heksan/EtOAc do 3% MeOH u 1/1 heksan/EtOAc), čime se dobije 1-{2-[N-benzil-N-2-(4-benziloksi-3-metoksikarbonilfenil)-2-(R)-hidroksi]etilaminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksi)etilamino]benzen 45. (Rf= 0.62 u 3% MeOH u 1/1 heksan/EtOAc) se dobije u obliku blijedožute pjene (2.0 g, 89%).
H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.67-7.66 (d, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.38-7.0 (m, 20H), 6.88-6.85 (d, 2H), 6.65-6.62 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.05-4.98 (t, 1H), 4.6-4.54 (t, 1H), 4.53-4.46 (d, 1H), 4.28-4.22 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.56-3.46 (dd, 1H), 2.74-2.56 (m, 6H); ESMS (C47H48N2O5): izrač. 720.9, nađeno 721.4 [M+H]+, 743.3[M+Na]+.
Korak 6
U suspenziju LiAlH4 (0.211 g, 5.56 mmol) u THF (40 mL) hlađenoj u ledenoj kupelji se doda 1-{2-[N-benzil-N-2-(4-benziloksi-3-metoksikarbonilfenil)-2-(R)-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]benzen 45 (2.0 g, 2.78 mmol) u THF (10 mL) u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se postupno zagrijava na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi tijekom 5 h. Reakcija se hladi na 0°C i postupno se doda 10% NaOH(0.5 mL). Nakon 30 min., stvori se gusti gel. Gel se razrijedi s THF (300 mL), filtrira i kruta tvar se ispire s THF (50 mL). Filtrati se pomiješaju i koncentriraju in vacuo, čime se dobije uljasti ostatak. Ostatak se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike (2/1 heksan/EtOAc do 3% MeOH u 1/1 heksan/EtOAc), čime se dobije 1-{2-[N-benzil-N-2-(4-benziloksi-3-hidroksimetilfenil)-2-(R)-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]benzen u obliku bezbojnog ulja (1.28 g, 67%). H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.4-7.0 (m, 22H), 6.85-6.82 (m, 3H), 6.63-6.60 (d, 2H), 5.02-4.94 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.59-4.54 (dd, 1H), 4.48-4.4 (d, 1H), 4.24-4.16 (d, 1H), 3.76-3.7 (d, 1H), 3.69-3.62 (dd, 1H), 3.58-3.52 (d, 1H), 3.50-3.44 (dd, 1H), 2.76-2.54 (m, 6H); ESMS (C46H48N2O4): izrač. 692.90, nađeno 693.5 [M+H]+.
Korak 7
Otopina 1-{2-[N-benzil-N-2-(4-benziloksi-3-hidroksimetilfenil)-2-(R)-hidroksietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]-benzena (1.28 g, 1.85 mmol) u EtOH(80 mL) se hidrogenira u H2 (1 atm) s 10% Pd/C (0.6 g) tijekom 36 h. Nakon filtracije i ispiranja katalizatora s EtOH(50 mL), filtrati se pomiješaju i ispare in vacuo, čime se dobije blijedožuta pjena koja se otopi u 10% MeCN/H2O i pročisti preparacijskom tekućinskom kromatografijom obrnute faze (10 do 30% MeCN/H2O (koji sadrži 0.3% TFA) tijekom 50 min.; 30 mL/min.; 254 nm), čime se dobije 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-2-(R)-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]benzen u obliku TFA soli (0.6 g, 50%). Optička čistoća 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-(R)-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroksietil)amino]benzena 46, ispitana kapilarnom elektroforezom s kiralnim medijem, procijenjena je na ~93%.
H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.42-7.28 (m, 8H), 7.26-7.22 (d, 2H), 7.18-7.14 (dd, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.5-3.43 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.19-4.14 (m, 2H), 3.06-3.0 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): izrač. 422.5, nađeno 423.1 [M+H]+, 445.4[M+Na]+.
Primjer 7
Sinteza 1-{6-[N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-[hidroksietil]amino]heksiloksi}-4-{6-[N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]amino]heksiloksipropil}benzena (prema slici 11)
[image]
Korak 1
Otopina 3-(4-hidroksifenil)-1-propanola (2.0 g, 13.1 mmol) u DMF (5 mL) se doda u otopinu DMF (35 mL) koja sadrži NaH(1.31 g, 60% u mineralnom ulju) na 0°C, u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se postupno zagrije na 80°C. Nakon 1 h miješanja na 80°C, reakcijska smjesa se hladi na 0°C i doda se 6-bromoheksannitril (5.78 g, 32.83 mmol). Konačna smjesa se ponovno zagrije na 80°C i miješa 24 h. Reakcijska smjesa se gasi sa zasićenom otopinom NaCl (200 mL) i proizvod se ekstrahira s EtOAc (300 mL). Organski sloj se ispire s otopinom soli, suši s Na2SO4 i ispari do suhoće, čime se dobije blijedožuta kruta tvar. Pročišćavanjem sirovog proizvoda pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 4/1 do 1/1 heksan/EtOAc dobije se 6-{3-[4-(5-cijanopentiloksi)fenil]propoksi}heksannitril, 30% prinosa (1.33 g). Rf= 0.63 u 1/1 EtOAc/heksan. 1H-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.09-7.07 (d, 2H), 6.81-6.78 (d, 2H), 3.96-3.92 (t, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 2.64-2.58 (t, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.87-1.52 (m, 14 H).
Korak 2
Otopina 6-{3-[4-(5-pentiloksi)fenil]propoksi}heksannitrila (1.33 g, 3.88 mmol) u THF (10 mL) se doda otopini LiAlH4 (0.442 g, 11.65 mmol) u THF (50 mL) na 0°C u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se postupno grije do refluksa i miješa 2 h. Reakcijska smjesa se hladi na 0°C i postupno se doda 10% otopina NaOH(5 mL). Nakon 30 min., reakcijska smjesa se filtrira i prikupljene krute tvari se ispiru s THF (100 mL). Filtrat se koncentrira, čime se dobije blijedožuto ulje koje se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 5% MeOH/CH2Cl2 do 3% i-PrNH2/20% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije 6-{3-[4-(6-aminoheksiloksi)-fenil]propoksi}-heksilamin u obliku bezbojnog ulja (0.5 g, 37%) koje se prevede u željeni spoj postupkom opisanim u Primjeru 1, koraku 2. Sirovi proizvod se pročisti pomoću preparacijske HPLC obrnute faze: 10 do 40% MeCN/H2O tijekom 40 min.; 20 mL/min.; 254 nm. ESMS (C39H58N2O8): izrač. 682.8, nađeno 683.6[M+H]+, 797.5 [M+CF3CO2H]+.
Primjer 8
Sinteza bis{2-{2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksi]etilamino}-2-hidroksietoksi}benzena (prema slici 12)
[image]
Korak 1
U N2-zasićenu otopinu acetonitrila (300 mL) koji sadrži metil 5-acetilsalicilat 50 (20 g, 0.1 mol) i benzilbromid (13.5 mL, 0.11 mol) se doda K2CO3 (28.5 g, 0.21 mol). Reakcijska smjesa se miješa na 90°C tijekom 5 h. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se filtrira i filtrat se koncentrira, in vacuo, čime se dobije bijela kruta tvar koja se suspendira u heksanu (300 mL) i prikupi na Buchnerovom lijevku, čime se dobije metil O-benzil-5-acetilsalicilat 51 u obliku bezbojnih do bijelih kristala (28.1 g, 96%). Rf= 0.69 u 1/1 EtOAc/heksan. H1-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 7.8.43-8.42 (d, 1H), 8.1-8.04 (dd, 1H), 7.5-7.28 (m, 5H), 7.08-7.04 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
Korak 2
U otopinu metil O-benzil-5-acetilsalicilata 51 (14.15 g, 0.05 mol) u CHCl3 (750 mL) se doda brom (2.70 mL, 0.052 mol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. Uz miješanje, reakcijska smjesa postupno prelazi iz crvenosmeđe u bezbojnu. Smjesa se miješa 2 h na sobnoj temperaturi i gasi dodavanjem otopine soli (300 mL). Nakon protresanja smjese u drugom lijevku, organski sloj se prikupi, ispire s otopinom soli i suši pod Na2SO4. Organska otopina se koncentrira in vacuo, čime se dobije bijela kruta tvar. Ona se ispire eterom (200 mL). Nakon sušenja na zraku, dobije se 15 g (83%) metil O-benzil-5-(bromoacetil)-salicilata 52. Rf= 0.76 u 1/1 EtOAc/heksanu. H1-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 8.48-8.46 (d, 1H), 8.14-8.08 (dd, 1H), 7.51-7.3 (m, 5H), 7.12-7.09 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
Korak 3
U otopinu DMF (60 mL) koja sadrži metil O-benzil-5-(bromoacetil)-salicilat 52 (7.08 g, 0.019 mol) se doda NaN3 (1.9 g, 0.029 mol). Nakon miješanja na sobnoj temp. tijekom 24 sata, u tami, smjesa se razrijedi s EtOAc (200 mL) i ispire s otopinom soli (3 x 200 mL) u zasebnom lijevku. Organska faza se suši pod MgSO4 i koncentrira, čime se dobije blijedocrvena kruta tvar. Ona se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 10 do 50% EtOAc u heksanu. Željeni proizvod metil O-benzil-5-(azidoacetil)salicilat 53 se dobije u obliku bijelih kristala (4.7 g, 74%). Rf= 0.68 u 1/1 EtOAc/heksanu. H1-NMR (CDCl3, 299.96 MHz): δ (ppm) 8.38-8.36 (d, 1H), 8.08-8.04 (dd, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12-7.09 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
Korak 4
U sivu suspenziju LiAlH4 (2.74 g, 0.072 mol) u THF (400 mL) hlađenog u ledenoj kupelji se doda metil O-benzil-5-(azidoacetil) salicilat 53 (4.7 g, 0.014 mol) u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se miješa na 0°C 1 h i postupno zagrijava do sobne temperature. Nakon miješanja 16 h na sobnoj temperaturi, smjesa se grije na 75°C 3h. Reakcijska smjesa se hladi u ledenoj kupelji i gasi polaganim dodavanjem 10% NaOH(10 mL). Nakon miješanja 1 h, precipitati se filtriraju i ispiru s 5% MeOH u THF (200 mL). Filtrati se pomiješaju i koncentriraju in vacuo, čime se dobije blijedožuti uljasti ostatak. Sirovi proizvod se pročisti pomoću flash kromatografije na stupcu silike: 10% MeOH/CH2Cl2 do 5% i-PrNH2 u 30% MeOH/CH2Cl2, čime se dobije 2-(4-benziloksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietilamin 39 kao blijedožuta kruta tvar (2. 6 g, 66%). Rf = 0.63 u 5% i-PrNH2 u 30% MeOH/CH2Cl2. H1-NMR (CD3OD, 299. 96 MHz): δ (ppm) 7.46-7.28 (m, 6H), 7.24-7.20 (dd, 1H), 7.0-6.96 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.65-4.60 (t, 1H), 2.83-2.81 (d, 2H); ESMS (C16H19N1O3): izrač. 273.3, nađeno 274.7[M+H]+, 547.3[2M+H]+.
Korak 5
U otopinu EtOH(15 mL) koja sadrži spoj 2-(4-benziloksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietilamin 39 (0.3 g, 1.1 mmol) se doda rezorcinol diglicidil eter (0.122 g, 0.55 mmol) otopljen u EtOH(5 mL). Reakcijska smjesa se drži u refluksu 20 h. Nakon hlađenja na sobnu temp., reakcijska smjesa se otplinjuje s dušikom i hidrogenira s 10% Pd/C (0.3 g, 10%) u H2 (1 atm) atmosferi, tijekom 24 h. Nakon filtriranja katalizatora, filtrat se koncentrira do suhoće, čime se dobije bezbojni uljasti ostatak koji se pročisti pomoću preparacijske HPLC obrnute faze (10 do 50% MeCN/H2O tijekom 40 min.; 20 mL/min.; 254 nm), čime se dobije bis{2-{2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksi]-etilamino}-2-hidroksietoksi}benzen 54. ESMS (C30H40N2O10) izrač. 588.6, nađeno 589.4 [M+H]+, 610.7 [M+Na]+.
Primjer 9
Sinteza 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksi-etil]-amino]etil}-4-[N-(2-naft-1-iloksimetil-2-hidroksietil)amino]benzena (prema slici 13)
[image]
Korak 1
Otopina EtOH(50 mL) koja sadrži 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilin 28 (0.4 g, 1.69 mmol) i 3-(1-naftoksi)-1, 2-epoksipropan 55 (0.33 g, 1.65 mmol) se drži u refluksu 18 h i koncentrira in vacuo do suhoće, čime se dobije blijedožuto ulje. Ono se otopi u 10 mL CH2Cl2, hladi u ledenoj kupelji i obradi s TFA (5 mL). Nakon miješanja 2 h na 0°C, smjesa se ispari, čime se dobije blijedocrveno ulje. Ono se otopi u 30% vodenom acetonitrilu i pročisti preparacijskom HPLC: 10 do 30% MeCN/H2O tijekom 30 min.; 20 mL/min.; 254 nm. Proizvod 56 se dobije u obliku bezbojnog ulja (260 mg; TFA sol). H1-NMR (CD3OD, 299.96 MHz): d (ppm) 8.88-8.25 (dd, 1H), 7.82-7.79 (dd, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.33-7.30 (d, 2H), 7.25-7.23 (d, 2H), 6.91-6.89 (d, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.69-3.63 (dd, 1H), 3.67-3.54 (dd, 1H), 3.17-3.11 (t, 2H), 2.96-2.91 (t, 2H); ESMS (C21H24N2O2): izrač. 336.4, nađeno 337.5[M+H]+, 359.6 [M+Na]+, 673.4 [2M+H]+.
Korak 2
U otopinu spoja 56 (0.13 g, 0.023 mmol; TFA sol) u 5 mL MeOH se doda 1.0 M NaOH(1.0 M, 0.46 mL). Nakon homogenog miješanja, otopina se ispari do suhoće. Ostatak se otopi u THF (10 mL), a potom se doda glioksal 12 (52 mg; 0.023 mmol). Dobivena suspenzija se miješa 4 h na temperaturi okoline, u atmosferi dušika. Nakon hlađenja dobivene otopine u ledenoj kupelji, suvišak 2M BH3-Me2S u THF (3 mL; 6 mmol) se doda u prethodnu reakcijsku otopinu. Dobivena smjesa se postupno zagrije do sobne temperature i drži u refluksu 4 h, u struji dušika. Nakon hlađenja vruće otopine, hlađenoj smjesi se doda 5 mL MeOH da bi se reakcijska smjesa ugasila u atmosferi dušika. Nakon 30 min. miješanja na sobnoj temperaturi, konačna otopina se ispari in vacuo, čime se dobije blijedosmeđa kruta tvar. Ona se ispire s EtOAc/heksanom (1/2; 20 mL) i suši. Sirovi proizvod se otopi u 50% MeCN/H2O koji sadrži 0.5% TFA i pročisti preparacijskim stupnjem tekućinske kromatografije visokog učinka (HPLC), uporabom linearnog gradijenta (5% do 50% MeCN/H2O tijekom 50 min., 20 mL/min.; mjerenje na 254 nM). Frakcije s UV apsorpcijom analizirane su pomoću LC-MS da bi se lokalizirao željeni proizvod 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-hidroksi-metilfenil)-2-hidroksietil]amino]-etil}-4-[N-(2-naft-1-iloksimetil-2-hidroksi-etil)amino]benzen 57. ESMS (C30H34N2O5): izrač. 502.6, nađeno 503.2 [M+H]+, 525.6[M+Na]+.
Primjer 10
Sinteza 1, 4,7-tris{N-[2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-2-hidroksietil]amino}oktana
[image]
U suspenziju a, a-dihidroksi-4-hidroksi-3-metoksikarbonilacetofenona 12 (0.45 g, 1.99 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) se doda otopina 4-(aminometil)-1, 8-oktadiamina (115 mg, 0.66 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Dobivena suspenzija se miješa 12 h na temperaturi okoline u atmosferi dušika. Nakon hlađenja dobivene otopine u ledenoj kupelji, doda se u suvišku 2M BH3-Me2S u heksanu (6 mL, 12 mmol). Dobivena smjesa se postupno zagrije na sobnu temp. i drži u refluksu 6 h, u atmosferi dušika. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se gasi s metanolom (5 mL). Dobivena otopina se miješa na sobnoj temp. 30 min., a potom koncentrira in vacuo, čime se dobije blijedosmeđa kruta tvar. Kruta tvar se ispire sa smjesom etil acetat:heksana (1:2), a potom suši. Sirovi proizvod se otopi u 50% acetonitril/vodi koja sadrži 0.5% TFA i pročisti pomoću HPLC, uporabom linearnog gradijenta (5% do 50% MeCN/H2O tijekom 50 min., 20 mL/min.; mjerenje na 254 nm). Frakcije s UV apsorpcijom se analiziraju pomoću LC-MS čime se locira željeni proizvod. ESMS (C36H53N3O9): Izrač. 671.8; Nađeno 671.7.
Primjer 11
Sinteza 1-{2-[N-2-(4-amino-3,5-diklorofenil)-2-(RS)-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(RS)-hidroksietil)amino]fenila (prema slici 14)
[image]
Korak 1
Otopina 2-(4-aminofenil)etilamina 25 (4.70 mL, 36.7 mmol), benzaldehida (7.46 mL, 73.4 mmol) i 4A molekularnih sita (18 g) u toluenu (180 mL) se drži u refluksu 3 h. Reakcijska smjesa se hladi i filtrira. Filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku, čime se dobije spoj 58 (95% prinosa).
Korak 2
U hlađenu otopinu 58 (2.00 g, 6.40 mmol) u etanolu (150 mL) u ledenoj kupelji se postupno doda natrij borohidrid (361 mg, 9.50 mmol) u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa se ostavi miješati na 0°C tijekom 1.5 h, a zatim se postupno zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se gasi postupnim dodavanjem 50% metanol/TFA (5 mL) i smjesa se potom koncentrira pri smanjenom tlaku. Dobiveni ostatak se otopi u EtOAc i ispire s 0.1 M NaOH. Nakon sušenja preko Na2SO4, organska faza se koncentrira in vacuo i ostatak se pročisti flash kromatografijom na silika gelu, uz etil acetat/heksane kao sredstvo za ispiranje, čime se dobije spoj 59 (80% prinosa).
Korak 3
U otopinu 59 (1.00 g, 3.20 mmol) u metanolu hlađenu u ledenoj kupelji se postupno doda di-terc-butil dikarbonat (0.69 g, 3.2 mmol) u hladnom metanolu (5 mL). Reakcijska smjesa se ostavi miješati na 0°C tijekom 0.5 h, a potom se postupno zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 1 h miješanja, reakcijska smjesa se koncentrira pri smanjenom tlaku i suši u jakom vakuumu preko noći. Uljasti ostatak se pročisti silika gel kromatografijom, uz etil acetat/heksan (2:1), čime se dobije spoj 60 (80% prinosa).
Korak 4
U otopinu 60 (2.09 g, 5.00 mmol) u metanolu (45 mL) se doda fenilglioksal (2.01 g, 15.0 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 h, potom se postupno doda natrij cijanoborohidrid (1.25 g, 20 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira pri smanjenom tlaku i ostatak se otopi u metanolu. Nakon filtracije, filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku. Ostatak se pročisti silika gel kromatografijom, uz heksan/etil acetat (9:1), čime se dobije spoj 61 (26% prinosa).
Korak 5
U hlađenu otopinu 61 (3.19 g, 5.90 mmol) u metilen kloridu (12 mL) u ledenoj kupelji se postupno doda trifluorooctena kiselina (12 mL), u struji dušika. Nakon miješanja reakcijske smjese 1 h na istoj temperaturi, smjesa se koncentrira pri smanjenom tlaku, čime se dobije spoj 62 u obliku uljastog ostatka. Proizvod se suši in vacuo preko noći i koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja (90% prinosa).
Korak 6
U smjesu 62 (1.87 g, 3.4 mmol) i 2, 6-dikloro-4-(bromoacetil)anilina 63 (1.07 g, 3.8 mmol) u DMF (50 mL) se doda kalij karbonat (0.96 g, 6.90 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 0.5 h, a potom na 35°C 1 h. Reakcijska smjesa se hladi na sobnoj temperaturi i postupno se doda natrij borohidrid (0.16 g, 4.10 mmol) u etanolu (50 mL). Reakcija se nastavi preko noći na sobnoj temperaturi i potom gasi s vodenim NH4Cl (zasić.). Nakon koncentriranja reakcijske smjese pri smanjenom tlaku, ostatak se otopi u eteru i ispire otopinom soli. Nakon sušenja preko MgSO4, organski sloj se koncentrira i ostatak se pročisti silika gel kromatografijom, ispiranjem s heksan/etil acetatom (4:1). Dobije se proizvod 64 u 50%-tnom prinosu.
Korak 7
Suspenzija 64 (107 mg, 0.17 mmol) i paladij hidroksida (25 mg) u etanolu (2.5 mL) se miješa preko noći u atmosferi vodika (1 atm), na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira i filtrat se koncentrira, čime se dobije sirovi proizvod koji se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz 6% metanol/diklorometan (10% prinosa), čime se dobije spoj 65. ESMS (C24H27Cl2N3O2): izrač.: 460.4; nađeno: 460 [M+H]+, 442 [M-H2O]+, 921[2M+H]+.
Primjer 12
Sinteza 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-formilaminofenil)-2-(RS)-hidroksietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(RS)-hidroksietil)amino]fenila (prema slici 15)
[image]
Korak 1
1-Benziloksi-4-bromoacetil-2-nitrobenzen 66 (3.76 g, 10.8 mmol) [pripravljen kako je opisano u Chem. Bull., 25, 1368-1377, (1977)] se doda u otopinu spoja 59 (3.4 g, 10.8 mmol) u dimetilformamidu (150 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 28 h, reakcijska smjesa se razrijedi eterom i ispire razrijeđenom otopinom vodenog natrij klorida. Organski sloj se izdvoji i suši preko natrij sulfata, filtrira i koncentrira, čime se dobije sirovo ulje. Pročišćavanje kromatografijom na stupcu, pomoću heksan:etil acetata kao sredstva za ispiranje, daje spoj 67 (95%-tni prinos).
Korak 2
U otopinu 67 (4.0 g, 6.80 mmol) u etanolu (500 mL) se postupno doda natrij borohidrid (1 g, 26.50 mmol) u obrocima, tijekom 30 min., u atmosferi dušika. Nakon 6 h, reakcijska smjesa se gasi polaganim dodavanjem zasićene otopine vodenog amonij klorida. Otopina se razrijedi s 1 N natrij hidroksidom, etil acetatom i heksanima. Organski sloj se izdvoji, suši preko natrij sulfata, filtrira i koncentrira, čime se dobije spoj 68 u obliku ulja koje se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Korak 3
U smjesu 68 (3.6 g, 6.1 mmol) i kalij karbonata (3.0 g, 9.2 mmol) u dimetilformamidu (100 mL) se doda alfa-bromoacetofenon (1.28 g, 6.4 mmol), dio po dio. Reakcijska smjesa se grije preko noći na 65°C. Doda se još alfa-bromoacetofenona (0.25 g, 1.25 mmol) i grijanje se nastavi. Nakon 18 h, reakcijska smjesa se hladi na sobnu temperaturu i doda se etanol (50 mL). Doda se natrij borohidrid (1.0 g, 26.5 mmol) i miješanje se nastavi tijekom 2.5 h. Reakcijska smjesa se koncentrira, zatim se doda metanol (25 mL) i višak hidrida se gasi dodavanjem zasićene otopine amonij klorida. Reakcijska smjesa se razrijedi etil acetatom i eterom. Organski sloj se izdvoji, suši preko natrij sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovo ulje se pročisti kromatografijom na stupcu uz ispiranje smjesom etil acetat/heksani, čime se dobije spoj 69.
Korak 4
U otopinu 69 (0.73 g, 1.0 mmol) u smjesi metanola (20 mL), 6 N kloridne kiseline (1 mL) i vode (2 mL) se doda željezni prah (0.56 g, 10.0 mmol). Reakcijska smjesa se grije na 90°C tijekom 1.5 h. Reakcijska smjesa se hladi na sobnu temperaturu i ostavi stajati preko noći. Doda se metanol i smeđi precipitati i nereagirano željezo se otfiltriraju. Filtrat se koncentrira pri smanjenom tlaku, čime se dobije 70 u obliku smeđe krute tvari koja se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Korak 5
Spoj 70 se otopi u prethodno pomiješanoj otopini octenog anhidrida (5 mL) i mravlje kiseline (3 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, reakcijska smjesa se razrijedi etil acetatom i ispari do suhoće. Doda se metanolska otopina 0.5 M natrij hidroksida i reakcijska smjesa se miješa 6 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se obradi s metanolskom otopinom 1N kloridne kiseline, a potom koncentrira do suhoće. Ostatak se ponovno otopi u metanolu i filtrira. Filtrat se koncentrira, čime se dobije spoj 71 u obliku smeđeg ostatka, koji se koristi u slijedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Korak 6
Paladij na ugljiku (10%, 0.5 g) se doda u suspenziju 71 u metanolu (120 mL) i dimetilformamidu (80 mL). Reakcijska smjesa se pročisti plinovitim dušikom i miješa preko noći u atmosferi dušika (1 atm), na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira i filtrat se koncentrira, čime se dobije sirovi proizvod koji se pročisti pomoću HPLC (gradijent acetonitril/voda/1% TFA), čime se dobije sirovi proizvod koji se pročisti kromatografijom na stupcu pomoću metanol/metilen klorid/1% izopropilamina kao sredstva za ispiranje, čime se dobije željeni spoj 1-{2-[N-2-(4-hidroksi-3-formilaminofenil)-2-(RS)-hidroksietil]-aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(RS)-hidroksietil)amino]fenil 72.
Primjeri pripravaka
Primjer 1
Pripravi se tvrda želatinska kapsula koja sadrži slijedeće sastojke:
Sastojak Količina (mg/kapsuli)
Aktivni sastojak 30.0
Škrob 305.0
Magnezij stearat 5.0
Gornji sastojci se miješaju i pune u tvrde želatinske kapsule, u količini od po 340 mg.
Primjer 2
Pripravi se pripravak u obliku tablete, od dolje navedenih sastojaka:
Sastojak Količina (mg/tableti)
Aktivni sastojak 25.0
Celuloza, mikrokristalna 200.0
Koloidni silicij dioksid 10.0
Stearinska kiselina 5.0
Sastojci se pomiješaju i tlače u oblik tableta, koje teže 240 mg svaka.
Primjer 3
Pripravi se pripravak za inhaliranje suhog praška, koji sadrži slijedeće sastojke:
Sastojak Mas%
Aktivni sastojak 5
Laktoza 95
Aktivni sastojak se pomiješa s laktozom i smjesa se stavi u napravu za inhaliranje suhog praška.
Primjer 4
Tablete, od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka, priprave se na slijedeći način:
Sastojak Količina (mg/tableti)
Aktivni sastojak 30.0 mg
Škrob 45.0 mg
Mikrokristalna celuloza 35.0 mg
Polivinilpirolidon (u obliku 10%-tne otopine u sterilnoj vodi) 4.0 mg
Natrij karboksimetil škrob 4.5 mg
Magnezij stearat 0.5 mg
Talk 1.0 mg
Ukupno 120.0 mg
Aktivni sastojak, škrob i celuloza se propuste kroz SAD sito od 20 mesh i dobro izmiješaju. Otopina polivinilpirolidona se miješa s dobivenim prašcima, koji se potom propuste kroz SAD sito od 16 mesh. Tako dobivena zrnca se suše na 50° do 60°C i propuste kroz SAD sito od 16 mesh. Natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat i talk, prethodno propušteni kroz SAD sito od 30 mesh, se potom dodaju zrncima koja se, nakon miješanja, stlače na stroju za tabletiranje, čime se dobiju tablete težine 120 mg svaka.
Primjer 5
Kapsule, od kojih svaka sadrži 40 mg lijeka, priprave se na slijedeći način:
Sastojak Količina (mg/kapsuli)
Aktivni sastojak 40.0 mg
Škrob 109.0 mg
Magnezij stearat 1.0 mg
Ukupno 150.0 mg
Aktivni sastojak, škrob i magnezij stearat se pomiješaju, propuste kroz SAD sito od 20 mesh i pune u tvrde želatinske kapsule, u količini od po 150 mg.
Primjer 6
Supozitoriji, od kojih svaki sadrži 25 mg aktivnog sastojka, priprave se na slijedeći način:
Sastojak Količina
Aktivni sastojak 25 mg
Gliceridi zasićenih masnih kiselina do 2000 mg
Aktivni sastojak se propusti kroz SAD sito od 60 mesh i suspendira u gliceridima zasićenih masnih kiselina, prethodno rastaljenih minimalnom potrebnom toplinom. Smjesa se potom ulije u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2.0 g i ostavi hladiti.
Primjer 7
Suspenzije, od kojih svaka sadrži 50 mg lijeka u dozi od 5.0 mL, priprave se na slijedeći način:
Sastojak Količina
Aktivni sastojak 50.0 mg
Ksantanska guma 4.0 mg
Natrij karboksimetil celuloza (11%)
Mikrokristalna celuloza (89%) 50.0 mg
Saharoza 1.75 g
Natrij benzoat 10.0 mg
Aroma i boja q.v.
Pročišćena voda do 5.0 mL
Aktivni sastojak, saharoza i ksantanska guma se pomiješaju, propuste kroz SAD sito od 10 mesh, i potom izmiješaju s prethodno pripravljenom otopinom mikrokristalne celuloze i natrij karboksimetil celuloze u vodi. Natrij benzoat, aroma i boja se razrijede s nešto vode i dodaju uz miješanje. Zatim se doda dovoljno vode da bi se dobio traženi volumen.
Primjer 8
Pripravak se pripravi na slijedeći način:
Sastojak Količina (mg/kapsuli)
Aktivni sastojak 15.0 mg
Škrob 407.0 mg
Magnezij stearat 3.0 mg
Ukupno 425.0 mg
Aktivni sastojak, škrob i magnezij stearat se pomiješaju, propuste kroz SAD sito od 20 mesh i pune u tvrde želatinske kapsule, u količini od 425.0 mg.
Primjer 9
Pripravak se može pripraviti na slijedeći način:
Sastojak Količina
Aktivni sastojak 5.0 mg
Kukuruzno ulje 1.0 mL
Primjer 10
Pripravak za lokalnu primjenu može se pripraviti kako slijedi:
Sastojak Količina
Aktivni sastojak 1-10 g
Vosak za emulgiranje 30 g
Tekući parafin 20 g
Bijeli meki parafin do 100 g
Bijeli meki parafin se zagrijava do taljenja. Dodaju se tekući parafin i vosak za emulgiranje, te se miješaju do otapanja. Aktivni sastojak se doda i miješanje se nastavi do dispergiranosti. Smjesa se potom hladi dok ne očvrsne.
Drugi preporučeni pripravak korišten u postupcima ovog izuma koristi sustave za dostavu kroz kožu (“flastere”). Ovakvi transdermalni flasteri mogu se koristiti za postizanje trajne ili isprekidane dostave spojeva ovog izuma u kontroliranim količinama. Građa i uporaba transdermalnih flastera za dostavu farmaceutskih sredstava dobro je poznata u struci. Vidi, na pr., SAD patent 5023252 od 11. lipnja 1991., koji je ovdje u cijelosti uključen kao referenca. Ovakvi flasteri mogu se proizvesti za trajnu, pulsnu ili “na zahtjev” dostavu farmaceutskih sredstava.
Drugi prikladni pripravci za uporabu u ovom izumu mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, ur. E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18. izd., 1990.).
Biološki primjeri
Primjer 1
In vitro funkcijski test ß2-adrenergičkih receptora
Funkcijsko djelovanje spojeva ovog izuma na ß2-adrenergičke receptore ispitana je na slijedeći način:
Nasađivanje i uzgoj stanica
Stanice glatkih mišića primarnih dušnica porijeklom od 21-godišnjeg muškarca (Clonetics, San Diego, CA) su nasađene na ploče za tkivne kulture s 24 jamice, u količini od 50000 stanica po jamici. Korišten je medij SmBM-2 tvrtke Clonetics, obogaćen s hEGF, inzulinom, hFGF i fetalnim goveđim serumom. Stanice su uzgajane dva dana na 37°C, 5% CO2, do pojave jednoslojnih područja koja se stapaju.
Agonističko stimuliranje stanica
Medij je aspiriran iz svake jamice i zamijenjen s 250 mL svježeg medija koji sadrži 1 mM IBMX, inhibitor fosfodiesteraze (Sigma, St Louis, MO). Stanice su inkubirane 15 minuta na 37°C, nakon čega je dodano 250 mL agonista u odgovarajućoj koncentraciji. Stanice su potom inkubirane dodatnih 10 minuta. Medij je aspiriran i stanicama je dodano 500 mL hladnog 70%-tnog EtOH, koji je nakon približno 5 minuta prebačen na pločicu s dubokim jamicama koja sadrži 96 jamica. Ovaj je korak ponovljen. Ploča s dubokim jamicama se potom stavi u brzi vakuum do potpunog isparavanja EtOH, koji je ostavio suhe pelete. cAMP (pmol po jamici) je kvantificiran pomoću cAMP ELISA kita tvrtke Stratagene (La Jolla, CA). EC50 krivulje dobivene su pomoću jednadžbe izjednačavanja s 4 nepoznanice:
y=(a-d)/(1+(x/c)b)+d, pri čemu je
y=cpm a=ukupno vezanje c=IC50
x=[spoj] D=NS vezanje b=nagib
NS vezanje treba biti konstantno, dok svi ostali parametri mogu varirati.
Primjer 2
In vitro test vezanja radioliganda na ß2-adrenergičke receptore
Aktivnost spojeva izuma u vezanju na ß1/2-adrenergičke receptore može se ispitati na slijedeći način. SF9 stanične membrane koje sadrže ß1 ili ß2-adrenergički receptor (NEN, Boston, MA) su inkubirane s 0.07 nM 125I-jodocijanopindolola (NEN, Boston, MA) u puferu za vezanje koji sadrži 75mM Tris-HCl (pH 7.4), 12.5 mM MgCl2 i 2 mM EDTA, te različite koncentracije ispitivanih spojeva ili samo pufera (kontrola) na pločama s 96 jamica. Ploče su inkubirane na sobnoj temperaturi uz protresanje tijekom 1 sat. Radioligand vezan za receptor je prikupljen filtriranjem preko GF/B filterskih ploča s 96 jamica (Packard, Meriden, CT) prethodno blokiranih s 0.3% polietileniminom i ispranih dva puta s 200 μL PBS, pomoću obirača stanica. Filteri se ispiru tri puta s 200 μL PBS pomoću obirača stanica i potom ponovno suspendiraju u 40 μL koktela za scintilaciju. Radioaktivnost vezana na filter mjeri se scintilacijskim brojačem, a IC50 krivulje se dobiju pomoću gore spomenue standardne jednadžbe izjednačavanja s 4 nepoznanice.
Ovaj je izum do određene mjere detaljno opisan putem ilustracija i primjera, radi jasnoće i razumljivosti. Stručnjak će uvidjeti kako su unutar područja zahtjeva koji slijede moguće promjene i preinake. Stoga treba prihvatiti da gornji opis služi kao ilustracija, a ne za ograničavanje. Polje izuma treba stoga definirati ne u odnosu na gornji opis, nego u odnosu na zahtjeve koji slijede, zajedno sa širokim spektrom ekvivalenata na koje se zahtjevi odnose.

Claims (10)

1. Spoj, naznačen time, što ima formulu: [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj formule: [image] naznačen time, što je stereokemija na *C i **C (RS) i (RS), (R) i (R), (R) i (S), (S) i (R) ili (S) i (S); i njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj iz Zahtjeva 2, naznačen time, što je stereokemija na *C (R), a stereokemija na **C je (R).
4. Spoj iz Zahtjeva 2, naznačen time, što je stereokemija na *C (R), a stereokemija na **C je (S).
5. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja iz bilo kojeg od Zahtjeva 1 do 4.
6. Farmaceutski pripravak iz Zahtjeva 5, naznačen time, što farmaceutski pripravak dalje sadrži terapijski učinkovitu količinu steroidnog protuupalnog lijeka.
7. Spoj prema bilo kojem od Zahtjeva 1 do 4 ili farmaceutski pripravak prema Zahtjevima 5 ili 6, naznačeni time, što su namijenjeni da budu lijek, posebno lijek za liječenje bolesti posredovane s ß2 adrenergičkim receptorima u sisavaca.
8. Uporaba spoja prema bilo kojem od Zahtjeva 1 do 4 ili farmaceutskog pripravka prema Zahtjevima 5 ili 6, naznačena time, što služi pripravi lijeka za liječenje bolesti posredovanih s ß2 adrenergičkim receptorima u sisavaca.
9. Spoj ili farmaceutski pripravak prema Zahtjevu 7 ili uporaba prema Zahtjevu 8, naznačeni time, što je lijek namijenjen liječenju dišnih bolesti.
10. Spoj, farmaceutski pripravak ili uporaba prema Zahtjevu 9, naznačeni time, što je dišna bolest astma ili kronična opstruktivna plućna bolest.
HR20020381A 1999-12-08 2002-04-30 ?2-adrenergic receptor agonists HRP20020381A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45761899A 1999-12-08 1999-12-08
US09/637,899 US6576793B1 (en) 1999-12-08 2000-08-14 β2-adrenergic receptor agonists
PCT/US2000/033057 WO2001042193A1 (en) 1999-12-08 2000-12-06 β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020381A2 true HRP20020381A2 (en) 2005-12-31

Family

ID=27038674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020381A HRP20020381A2 (en) 1999-12-08 2002-04-30 ?2-adrenergic receptor agonists

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1235787B1 (hr)
KR (1) KR20070039968A (hr)
CN (1) CN1402702A (hr)
AT (1) ATE253039T1 (hr)
AU (1) AU781466B2 (hr)
BR (1) BR0015962A (hr)
CA (1) CA2391293C (hr)
CZ (1) CZ20021831A3 (hr)
DE (1) DE60006280T2 (hr)
DK (1) DK1235787T3 (hr)
EA (1) EA004263B1 (hr)
ES (1) ES2208453T3 (hr)
HR (1) HRP20020381A2 (hr)
HU (1) HUP0203638A3 (hr)
IL (1) IL149317A0 (hr)
IS (1) IS2164B (hr)
MX (1) MXPA02005599A (hr)
NO (1) NO327630B1 (hr)
OA (1) OA11558A (hr)
PT (1) PT1235787E (hr)
SK (1) SK287036B6 (hr)
TR (1) TR200302010T4 (hr)
WO (1) WO2001042193A1 (hr)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1487417A4 (en) 2001-09-17 2010-03-17 Glaxo Group Ltd DRY POWDER DRUG FORMULATIONS
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
EP1622875B1 (en) 2003-05-08 2009-12-02 Theravance, Inc. Crystalline forms of an arylaniline beta-2 adrenergic receptor agonist
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7067541B2 (en) 2003-06-04 2006-06-27 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US7375100B2 (en) 2003-06-04 2008-05-20 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2534985A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2553293C (en) 2004-01-22 2010-12-14 Pfizer Inc. Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
EP1577291A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
AU2005223488A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Phenylethanolamine derivatives as Beta-2 agonists
GB0425054D0 (en) * 2004-03-23 2004-12-15 Pfizer Ltd Formamide derivatives for the treatment of diseases
PL1730103T3 (pl) * 2004-03-23 2010-10-29 Pfizer Pochodne formamidu użyteczne jako adrenoreceptor
WO2005095328A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 Glaxo Group Limited Chemical process and new crystalline form
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
CA2569395A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. Diamine .beta.2 adrenergic receptor agonists
JP2008507532A (ja) 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006066907A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
JP5281291B2 (ja) 2005-01-10 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006303452B2 (en) 2005-10-21 2011-06-09 Novartis Ag Human antibodies against IL13 and therapeutic uses
AR058109A1 (es) 2005-12-20 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Acido 3 - (4 - {[4 -(4 -{[3 - (3, 3 - dimetil - 1 - piperidinil)propil]oxi}fenil) - 1 - piperidinil]carbonil} - 1 - naftalenil)propanoico como antagonistas de los receptotres de histamina h1/h3, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamie
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745084A (en) * 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200811111A (en) 2006-04-20 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2013211T3 (da) 2006-04-21 2012-07-02 Novartis Ag Purinderivater til anvendelse som adenosin-A2A-receptoragonister
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20080943A1 (es) 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
CN101646437A (zh) 2007-02-09 2010-02-10 Irm责任有限公司 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EA200901489A1 (ru) 2007-05-07 2010-04-30 Новартис Аг Органические соединения
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
AU2008334629B2 (en) 2007-12-10 2012-04-12 Novartis Ag Organic compounds
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
EA019819B1 (ru) 2008-05-23 2014-06-30 ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
AU2009260899B2 (en) 2008-06-18 2012-02-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EA019441B1 (ru) 2008-12-30 2014-03-31 Палмаджен Терепьютикс (Инфлеммейшн) Лимитед Сульфонамиды, предназначенные для лечения респираторных нарушений
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US8524751B2 (en) 2009-03-09 2013-09-03 GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
MX2011009724A (es) 2009-03-19 2011-10-14 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen del factor de transcripcion basico de cierre de leucina 1 de homologia de btb y cnc 1, usando el listado de secuencias de acido nucleico corto de interferencia.
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011084316A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032546A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2678338B1 (en) 2011-02-25 2015-09-09 Novartis AG Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755967B1 (en) 2011-09-16 2015-10-21 Novartis AG Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2647627A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-09 Almirall, S.A. Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US20160263109A1 (en) 2013-10-17 2016-09-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited P13k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
CA2945069A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
SG11201609276RA (en) 2014-05-12 2016-12-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1250450B (de) * 1962-03-31 1967-09-21 Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen sowie deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumverbindungen
AT322534B (de) * 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
ATE219047T1 (de) * 1996-11-11 2002-06-15 Sepracor Inc Verfahren zur herstellung von optisch reinen isomeren des formoterols
JPH10152460A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
US6362371B1 (en) * 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU781466B2 (en) 2005-05-26
AU2254601A (en) 2001-06-18
IL149317A0 (en) 2002-11-10
ATE253039T1 (de) 2003-11-15
SK9922002A3 (en) 2002-11-06
IS6350A (is) 2002-04-19
DE60006280D1 (de) 2003-12-04
ES2208453T3 (es) 2004-06-16
DK1235787T3 (da) 2004-03-08
EP1235787B1 (en) 2003-10-29
TR200302010T4 (tr) 2004-01-21
BR0015962A (pt) 2002-07-30
CA2391293A1 (en) 2001-06-14
KR20070039968A (ko) 2007-04-13
MXPA02005599A (es) 2002-09-18
NO20022655D0 (no) 2002-06-05
EP1235787A1 (en) 2002-09-04
CN1402702A (zh) 2003-03-12
SK287036B6 (sk) 2009-10-07
HUP0203638A2 (hu) 2003-02-28
WO2001042193A1 (en) 2001-06-14
CA2391293C (en) 2008-12-30
IS2164B (is) 2006-11-15
OA11558A (en) 2004-06-03
DE60006280T2 (de) 2004-07-29
HUP0203638A3 (en) 2003-04-28
NO327630B1 (no) 2009-09-07
NO20022655L (no) 2002-06-05
PT1235787E (pt) 2004-03-31
CZ20021831A3 (cs) 2002-11-13
EA004263B1 (ru) 2004-02-26
EA200200647A1 (ru) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100718944B1 (ko) β2-아드레날린성 수용체 작용제
CA2391293C (en) .beta.2-adrenergic receptor agonists
CA2318192C (en) .beta.2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) β2-adrenergic receptor agonists
US7105701B2 (en) β2-adrenergic receptor agonists
AU750366B2 (en) Beta2-adrenergic receptor agonists
MXPA00009351A (en) &bgr;2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
CZ20003651A3 (cs) Vícevazná sloučenina vážící beta2-adrenergní receptory, bivalentní vícevazná sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob léčení, způsob identifikace multimerních ligandů a knihovna multimerních ligandů

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20091120

Year of fee payment: 10

ODBC Application rejected