KR100718944B1 - β2-아드레날린성 수용체 작용제 - Google Patents

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Abstract

β2 아드레날린성 수용체 작용제인 다중 결합 화합물이 개시되어 있으며, 상기 화합물은 천식, 기관지염과 같은 호흡기 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 또한 신경계 손상 및 조숙 분만 진통의 치료시 유용하다.

Description

β2-아드레날린성 수용체 작용제 {β2-adrenergic receptor agonists}
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체 작용제, 부분 작용제인 신규한 다중 결합 화합물(제제) 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 상기 다중 결합 화합물 및 약학적 조성물은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
참조문헌
본 발명에서 위 첨자로서 인용되는 문헌들은 다음과 같다:
1 : Hardman, J. G., 등. "The Pharmacological Basis of Therapeutics", McGraw-Hill, New York, (1996)
2 : Strosberg, A. D. "Structure, Function, and Regulation of Adrenergic Receptors" Protein Sci. 2, 119801209(1993).
3 : Beck-Sickinger, A. G. "Structure Characterization and Binding Sites of G-Protein-coupled Receptors" DDT, 1, 502-513, (1996).
4 : Hein, L. & Kobilka, B.K. "Adrenergic Receptor Signal Transductin and Regulation" Neuropharmacol, 34, 357-366,
5 : Strosberg, A. D. & Pietri-Rouxel, F. "Function, and Regulation of β3-Adrenoceptor" TiPS, 17, 373-381, (1996).
6 : Barnes, P. J. "Current Therapies for Asthma" CHEST, 111:17S-26S, (1997).
7 : Jack, D. A. "A way of Looking at Agonism and Antagonism: Lessons from Salbutamol, Salmeterol and other β-Adrenoceptor Agonists" Br. J. Clin. Pharmac. 31, 501-514, (1991).
8 : Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. "2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)propanol derivatives" JP-10152460 (Publication date June 9, 1998).
상기 모든 문헌들은 각 개별적인 문헌들이 구체적 및 개별적으로 그 전체적인 내용이 인용에 의해 통합된 것과 동일하게 전체적으로 인용에 의해 본 명세서에 통합되어 있다.
수용체는 하나 이상의 리간드와 가역적으로 착물을 형성하는 하나 이상의 결합 도메인을 갖는 생물학적 구조이며, 여기서 상기 착물화 단계는 생물학적 결과를 갖게 된다. 수용체는 그 전체가 세포 외부에(세포 외 수용체), 세포막 내부에(그러나 상기 수용체의 일부는 세포 외 환경 및 시토졸(cytosol)에 존재함), 또는 그 전체가 세포 내부에(세포 내 수용체) 존재할 수 있다. 이들은 또한 독립적으로 세포의 기능(예를 들어 응괴 형성)을 수행할 수 있다. 상기 세포막 내부의 수용체는 분자 및 이온을 세포의 내부 및 외부로 전달하는 기능을 할 뿐만 아니라, 세포가 그 경계 외부의 공간과 통신이 가능하게 한다(즉 시그날 전달).
리간드는 특정 수용체 또는 수용체군에 대한 결합 파트너이다. 리간드는 상 기 수용체를 위한 내인성 리간드이거나, 다르게는 약물, 약물 후보물질 또는 약리학적 수단과 같은 상기 수용체를 위한 합성 리간드일 수 있다.
G-프로테인 결합 수용체(GPCRs)라고도 불리는 세븐 트랜스멤브레인 프로테인(7-TMs)의 슈퍼 패밀리는 세포의 경계 외부에서 발생하는 변화를 내부에 알려주는 가장 두드러진 종류의 멤브레인 결합 수용체 중 하나로서, 적절할 때 세포간 응답을 개시한다. 상기 G-프로테인이 활성화되면 광범위한 다운스트림 이펙터 시스템에 긍정적 및 부정적으로 영향을 미친다 (즉 이온 채널, 프로테인 키나제 캐스케이드, 전사, 유착 단백질의 이주, 등)
아드레날린성 수용체(AR)는 3가지 하위 분류의 수용체군: β1(A,B,D) β2(A,B,C) 및 β(1,2,3)을 포함하는 G-프로테인 결합 수용체의 멤브레인이다.1-5 이들 수용체는 다양한 시스템의 조직(tissue) 및 포유류의 장기로 표시되며, 상기 α 및 β 수용체의 비율은 조직에 의존한다. 예를 들어 기관지 평활근의 조직은 대부분 β2-AR로 표시되지만, 피부 혈관의 조직은 배타적으로 β-AR 하위분류를 포함한다.
상기 β2-AR 하위 분류는 천식6, 만성기관지염, 신경계 손상 및 조숙 분만 진통8과 같은 호흡기 질환에 포함된다고 알려져 있다. 현재 β2-AR 작용 활성을 갖는 알부테롤, 포르모테롤, 이소프레놀롤 또는 살메테롤과 같은 많은 약물은 천식을 치료하는데 사용되고 있다. 그러나 이들 약물은 비선택적이어서 근육떨림, 빈맥, 두근거림, 안절부절증6과 같은 부작용을 일으키거나, 작용기간이 너무 짧고/거나 작 용개시시점이 너무 느려 그 유용성이 다소 제한된다. 따라서, 빠르게 작용하고, 증가된 역가를 가지며/거나 작용시간이 더 긴 β2-선택적 AR 작용제가 요구된다.
상기 본 발명의 다중 결합 화합물은 이러한 요구를 만족시킨다.
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체의 작용제 또는 부분 작용제인 신규한 다중결합 화합물(약제)에 관한 것으로, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 및 만성 기관지염의 치료 및 예방에 유용하다. 이들은 또한 신경계 손상 및 조숙 분만 진통의 치료에 유용하다.
따라서 그 조성물 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 다중 결합 화합물을 제공한다:
(L)p(X)q
(I)
식중:
p는 2 내지 10의 정수이고;
q는 1 내지 20의 정수이며;
X는 링커이며; 및
L은 리간드로서, 리간드 L 중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물을 나타낸다:
Figure 112002017934167-pct00001
식중:
Ar1 및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 Ar1 및 Ar2 치환기 각각은 상기 리간드를 링커에 선택적으로 연결시키고;
R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, R1은 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이며;
R2는 수소, 알킬, 아르알킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 R2는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이고;
W는 상기 -NR2-기를 Ar2에 연결시키는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며, 식중 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소원자는 -NRa- (식중 Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이다), -O-, -S(O)n (식중 n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (식중 Rb는 알킬이다), -P(O)2-, 및 -O-P(O)O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 Ar1, Ar2, R1 , R2 또는 W의 적어도 하나가 상기 리간드를 링커에 연결시키는 조건 하에 상기 리간드를 링커에 연결시키며; 및
다른 리간드들은 서로 독립적으로 하기 화학식 (b)의 화합물을 나타내고:
-Q-Ar3
(b)
식중:
Ar3는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시크릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Q는 상기 다른 리간드를 상기 링커에 연결시키며, 공유결합, 알킬렌 및 치환된 알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 및 치환된 알킬렌에서 하나 이상의 탄소원자는 -NRa- (식중 Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이다), -O-, -S(O)n- (식중 n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (식중 Rb는 알킬이다), -P(O)2-, 및 -O-P(O)O-로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 및
하기 조건이 만족되는 조건 하에 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염:
(i) 화학식 (I)의 다중 결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00002
식중 Ar1 및 Ar3은 아릴인 경우 W 및 X 모두는 알킬렌이 아니고, W가 알킬렌-O-인 경우 X는 -O-알킬렌이 아니다;
(ii) 화학식 (I)의 다중 결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00003
식중 Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3은 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유결합이고, R1은 알킬이면, 상기 링커 X는 산소원자를 통해 Ar2에 연결되지 않는다;
(iii) 화학식 (I)의 화합물의 다중결합 화합물은 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00004
식중 Ar1 및 Ar3는 아릴이고, R2는 수소 또는 벤질이며, W는 알킬렌이고, Ar2는 아릴 또는 시클로알킬이며, Q는 공유결합이면 X는 -알킬렌-O- 이 아니다; 및
(iv) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00005
식중 Ar1은 4-벤질옥시-3-포르밀아미노이고, R2는 아르알킬이며, W는 -CH(CH3)CH2-이고, Ar2 및 Ar3는 페닐이며, Q는 공유결합이면, 링커 X는 산소원자를 통해 상기 Ar2기에 연결되지 않는다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 다중 결합 화합물에서 각 링커 X는 하기 화학식을 갖는다:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
식중,
m은 0 내지 20의 정수이고;
각각 분리된 위치에 있는 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)0-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, 또는 R이 하기와 같이 정의되는 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각 분리된 위치에 잇는 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각 분리된 위치에 있는 각 Ya는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, 및 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 n은 0, 1 또는 2이며; 각각 분리되어 존재하는 R, R' 및 R"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, Xa는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는 상기 본 발명의 다중 결합 화합물에서 q는 p보다 작다.
또 다른 상기 조성물의 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효량의 하기 화학식 (I)의 다중 결합 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
(L)p(X)q
(I)
식중
p는 2 내지 20의 정수이며;
q는 1 내지 20의 정수이고;
X는 링커이며; 및
L은 리간드로서, 상기 리간드들 중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물을 나타낸다:
Figure 112002017934167-pct00006
식중:
Ar1 및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 Ar1 및 Ar2 치환기 각각은 상기 리간드를 링커에 연결시키고;
R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, R1은 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이며;
R2는 수소, 알킬, 아르알킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 R2는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이고;
W는 상기 -NR2-기를 Ar2에 연결시키는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 이며, 식중 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소원자는 -NRa- (식중 Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이다), -O-, -S(O)n (식중 n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (식중 Rb는 알킬이다), -P(O)2-, 및 -O-P(O)O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 Ar1, Ar2, R1 , R2 또는 W의 적어도 하나가 상기 리간드를 링커에 연결시키는 조건 하에 상기 리간드를 링커에 연결시키며; 및
다른 리간드들은 서로 독립적으로 하기 화학식 (b)의 화합물을 나타내고:
-Q-Ar3
(b)
식중:
Ar3는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시크릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Q는 상기 다른 리간드를 상기 링커에 연결시키며, 공유결합, 알킬렌 및 치환된 알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 및 치환된 알킬렌에서 하나 이상의 탄소원자는 -NRa- (식중 Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 상기 리간드 를 링커에 연결시키는 공유결합이다), -O-, -S(O)n- (식중 n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (식중 Rb는 알킬이다), -P(O)2-, 및 -O-P(O)O-로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 및
하기 조건이 만족되는 조건 하에 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염:
(i) 화학식 (I)의 다중 결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00007
식중 Ar1 및 Ar3은 아릴인 경우 W 및 X 모두는 알킬렌이 아니고, W가 알킬렌-O-인 경우 X는 -O-알킬렌이 아니다;
(ii) 화학식 (I)의 다중 결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00008
식중 Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3은 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유결합이고, R1은 알킬이면, 상기 링커 X는 산소원자를 통해 Ar2에 연결되지 않는다;
(iii) 화학식 (I)의 화합물의 다중결합 화합물은 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00009
식중 Ar1 및 Ar3는 아릴이고, R2는 수소 또는 벤질이며, W는 알킬렌이고, Ar2는 아릴 또는 시클로알킬이며, Q는 공유결합이면 X는 -알킬렌-O- 이 아니다; 및
(iv) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00010
식중 Ar1은 4-벤질옥시-3-포르밀아미노이고, R2는 아르알킬이며, W는 -CH(CH3)CH2-이고, Ar2 및 Ar3는 페닐이며, Q는 공유결합이면, 링커 X는 산소원자를 통해 상기 Ar2기에 연결되지 않는다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 다중 결합 화합물에서 각 링커 X는 하기 화학식을 갖는다:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
식중,
m은 0 내지 20의 정수이고;
각각 분리된 위치에 있는 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)0-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, 또는 R이 하기와 같이 정의 되는 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각 분리된 위치에 잇는 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각 분리된 위치에 있는 각 Ya는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, 및 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 n은 0, 1 또는 2이며; 각각 분리되어 존재하는 R, R' 및 R"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, Xa는 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 포유류에서 β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식 (I)의 다중 결합 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함한다:
(L)p(X)q
(I)
식중
p는 2 내지 20의 정수이며;
q는 1 내지 20의 정수이고;
X는 링커이며; 및
L은 리간드로서, 상기 리간드들 중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물을 나타낸다:
Figure 112002017934167-pct00011
식중:
Ar1 및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 Ar1 및 Ar2 치환기 각각은 상기 리간드를 링커에 연결시키고;
R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, R1은 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이며;
R2는 수소, 알킬, 아르알킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 R2는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이고;
W는 상기 -NR2-기를 Ar2에 연결시키는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며, 식중 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소원자는 -NRa- (식중 Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이다), -O-, -S(O)n (식중 n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (식중 Rb는 알킬이다), -P(O)2-, 및 -O-P(O)O- 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 Ar1, Ar2, R1 , R2 또는 W의 적어도 하나가 상기 리간드를 링커에 연결시키는 조건하에 상기 리간드를 링커에 연결시키며; 및
다른 리간드들은 서로 독립적으로 하기 화학식 (b)의 화합물을 나타내고:
-Q-Ar3
(b)
식중:
Ar3는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시크릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Q는 상기 다른 리간드를 상기 링커에 연결시키며, 공유결합, 알킬렌 및 치환된 알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬렌 및 치환된 알킬렌에서 하나 이상의 탄소원자는 -NRa- (식중 Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 상기 리간드를 링커에 연결시키는 공유결합이다), -O-, -S(O)n- (식중 n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (식중 Rb는 알킬이다), -P(O)2-, 및 -O-P(O)O-로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 및
하기 조건이 만족되는 조건 하에 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염:
(i) 화학식 (I)의 다중 결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00012
식중 Ar1 및 Ar3은 아릴인 경우 W 및 X 모두는 알킬렌이 아니고, W가 알킬렌-O-인 경우 X는 -O-알킬렌이 아니다;
(ii) 화학식 (I)의 다중 결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00013
식중 Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3은 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유결합이고, R1은 알킬이면, 상기 링커 X는 산소원자를 통해 Ar2에 연결되지 않는다;
(iii) 화학식 (I)의 화합물의 다중결합 화합물은 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00014
식중 Ar1 및 Ar3는 아릴이고, R2는 수소 또는 벤질이며, W는 알킬렌이고, Ar2는 아릴 또는 시클로알킬이며, Q는 공유결합이면 X는 -알킬렌-O- 이 아니다; 및
(iv) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식의 화합물인 경우:
Figure 112002017934167-pct00015
식중 Ar1은 4-벤질옥시-3-포르밀아미노이고, R2는 아르알킬이며, W는 - CH(CH3)CH2-이고, Ar2 및 Ar3는 페닐이며, Q는 공유결합이면, 링커 X는 산소원자를 통해 상기 Ar2기에 연결되지 않는다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (I)의 다중 결합 화합물에서 각 링커 X는 하기 화학식을 갖는다:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
식중,
m은 0 내지 20의 정수이고;
각각 분리된 위치에 있는 Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)0-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-, 또는 R이 하기와 같이 정의되는 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각 분리된 위치에 잇는 Z는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각 분리된 위치에 있는 각 Ya는 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')- O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, 및 공유결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 식중 n은 0, 1 또는 2이며; 각각 분리되어 존재하는 R, R' 및 R"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, Xa는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는 p는 q보다 작다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 다양한 중합체성 화합물에 대한 다량의 라이브러리를 생성하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공하며, 상기 중합체성 화합물은 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중 결합 성질을 갖게 하기 위한 후보 물질이다. 본 발명에 의해 제공되는 상기 다양한 중합체성 화합물 라이브러리는 중합체성 화합물의 라이브러리를 제공하기 위하여 링커(들)를 리간드(들)를 결합시킴으로써 합성되며, 상기 링커 및 리간드 각각은 공유 결합을 가능하게 하는 상보적 작용기를 갖고 있다. 링커의 라이브러리는 원자가, 링커 길이, 링커 지오메트리 및 견고성, 친수성 또는 소수성, 양친매성, 산성, 염기성 및 극성과 같은 다양한 성질을 갖도록 선택하는 것이 바람직하다. 상기 리간드들의 라이브러리는 동일한 리간드 상에서 다양한 결합점을 가지며, 그 외에는 동일 리간드의 동일 사이트에서 다른 작용기를 갖도록 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 다양한 중합체성 화합물의 라이브러리를 제공하며, 상기 중 합체성 화합물은 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중결합 성질을 갖도록 하는 후보물질이다. 이들 라이브러리는 상기 언급된 방법을 통해 제조되며, 어떤 분자 상태의 제약이 수용체를 대상으로 하는 리간드 또는 리간드군에 다중결합 성질을 부여하는가를 신속하고 효과적으로 평가할 수 있도록 한다.
따라서 그 방법에 관한 태양에서, 본 발명은 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중결합 성질을 갖는 중합체성 리간드 화합물을 규명하는 방법을 제공하며 상기 방법은 하기 공정을 포함한다:
(a) 각 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 리간드 또는 리간드의 혼합물을 규명하는 단계;
(b) 링커의 라이브를 규명하는 단계로서, 상기 라이브러리 내의 각각의 링커가 상기 리간드의 적어도 하나의 반응성 작용기에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 2개의 작용기를 포함하는 단계;
(c) 상기 상보적 작용기가 반응하여 상기 링커와 적어도 2개의 상기 리간드 사이에서 공유결합을 형성하도록 하는 조건 하에 (a)에서 규명된 리간드 또는 리간드 혼합물의 적어도 화학양론적 2당량과 (b)에서 규명된 링커들의 라이브러리를 결합시켜 중합체성 리간드 화합물 라이브러리를 얻는 단계; 및
(d) (c)에서 얻어진 중합체성 리간드 화합물을 분석하여 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중결합 성질을 갖는 중합체성 리간드 화합물을 규명하는 단계.
상기 방법에 대한 다른 태양에서, 본 발명은 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중결합 성질을 갖는 중합체성 리간드 화합물을 규명하기 위한 방법을 제공하 며, 상기 방법은 하기 공정을 포함한다:
(a) 리간드들의 라이브러리를 규명하는 단계로서, 각 리간드는 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 단계;
(b) 링커 또는 링커의 혼합물을 규명하는 단계로서, 각 링커는 상기 리간드의 적어도 하나의 반응성 작용기에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 2개의 작용기를 포함하는 단계;
(c) 상기 상보적 작용기가 반응하여 상기 링커와 적어도 2개의 상기 리간드 사이에서 공유결합을 형성하도록 하는 조건 하에 (a)에서 규명된 리간드 라이브러리의 적어도 화학양론적 2당량과 (b)에서 규명된 링커 또는 링커의 혼합물을 결합시켜 중합체성 리간드 화합물 라이브러리를 얻는 단계; 및
(d) (c)에서 얻어진 중합체성 리간드 화합물을 분석하여 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중결합 성질을 갖는 중합체성 리간드 화합물을 규명하는 단계.
상기 중합체성 리간드 화합물 라이브러리는 (a)에서 규명된 리간드들의 화학양론적 2당량 이상과 (b)에서 규명된 링커들을 순차적으로 또는 동시에 조합하여 얻어질 수 있다. 헤테로 이량체성 또는 중합체성 화합물이 제조되는 것을 확신하기 위하여 다른 리간드들의 혼합물을 채용하는 경우 순차적 부가방법이 바람직하다. 제조된 적어도 일부의 중합체성 화합물이 호모 중합체성 화합물인 경우 상기 리간드들의 동시 부가가 발생한다.
(d)에서 인용된 분석 프로토콜은 상기 (c)에서 제조된 중합체성 리간드 화합물 라이브러리 상에서 수행될 수 있으며, 또한 각 라이브러리의 멤버를 예비 액체 크로마토그래피 질량 분석기(LCMS)로 분리하는 것이 바람직하다.
상기 조성물에 대한 태양 중 하나에서, 본 발명은 중합체성 리간드 화합물의 라이브러리를 제공하며, 이들은 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다원자가 성질을 가질 수 있으며, 상기 라이브러리는 하기 공정을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 리간드 또는 리간드의 혼합물을 규명하는 단계로서, 상기 각 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 단계;
(b) 링커들의 라이브러리를 규명하는 단계로서, 상기 라이브러리 내의 각 링커가 상기 리간드의 적어도 하나의 반응성 작용기에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 2개의 작용기를 포함하는 단계;
(c) 상기 상보적 작용기를 반응시켜 상기 링커와 적어도 2개의 상기 리간드 사이에서 공유 결합을 형성하는 조건 하에 (a)에서 규명된 리간드 또는 리간드들의 혼합물의 적어도 화학양론적 2당량과 (b)에서 규명된 링커들의 라이브러리를 결합시켜 중합체성 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계.
조성물에 대한 다른 태양에서, 본 발명은 β아드레날린성 수용체에 대한 다원자가 성질을 가질 수 있는 다량체성 리간드 화합물의 라이브러리를 제공하며, 상기 라이브러리는 하기 공정을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
(a) 리간드들의 라이브러리를 규명하는 단계로서 각 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 단계;
(b) 링커 또는 링커들의 혼합물을 규명하는 단계로서, 각 링커가 상기 리간드의 적어도 하나의 반응성 작용기에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 2개의 작용기를 포함하는 단계;
(c) 상보적 작용기를 반응시켜 상기 링커와 적어도 2개의 상기 리간드 상에서 공유결합을 형성하는 조건 하에 (a)에서 규명된 리간드들의 라이브러리의 화학양론적 적어도 2당량과 (b)에서 규명된 링커 또는 링커의 혼합물을 결합하여 다량체성 리간드 화합물을 제조하는 단계.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 라이브러리 태양에서 채용된 링커들의 라이브러리는 유연한 링커, 견고한 링커, 소수성 링커, 친수성 링커, 다른 지오메트리의 링커, 산성 링커, 염기성 링커, 다른 극성의 링커 및 양친매성 링커를 포함하는 군으로부터 선택된다. 예를 들어 하나의 구현예에서, 상기 링커 라이브러리 내의 링커 각각은 다른 사슬 길이 및/또는 다른 상보적 반응기를 갖는 링커를 포함할 수 있다. 상기 링커 길이는 2 내지 100Å인 것이 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 리간드 또는 리간드들의 혼합물은 동일한 리간드 상의 상이한 사이트에서 반응성 작용기를 갖도록 선택되며, 그에 따라 동일한 다량체성 리간드 화합물 상에서 동일 리간드의 배향 범위를 제공한다. 상기 반응성 작용기는 예를 들어 카르복실산, 카르복실산 할라이드, 카르복실 에스테르, 아민, 할라이드, 이소시아네이트, 불포화 비닐, 케톤, 알데히드, 티올, 알콜, 무수물, 및 그의 전구체를 포함한다. 물론 상기 리간드 상의 반응성 작용기는 상기 링커 상의 반응기 중 적어도 하나에 대하여 상보적이 되도록 선택하여 공유결합이 상기 링커와 리간드 사이에 형성될 수 있는 것으로 이해된다.
다른 구현예에서, 다량체성 리간드 화합물은 호모머성(즉 다른 위치에 결합 되더라도 리간드 각각이 동일한 경우) 또는 헤테로 이량체성(즉 리간드 중 적어도 하나가 다른 리간드와 상이한 경우)이다.
본 명세서에서 개시한 조합 방법 이외에, 본 발명은 다량체성 화합물군 또는 리간드 타게팅 수용체에 어떤 분자상태 제약이 다중결합 성질을 부여하는가를 이성적으로 평가할 수 있는 상호작용 공정을 제공한다. 구체적으로, 본 방법의 태양은 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중 결합 성질을 갖는 다량체성 리간드 화합물을 규명하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 공정을 포함한다:
(a) 수용체를 목적으로 하는 리간드 또는 리간드 혼합물의 화학양론적 적어도 2당량을 링커 또는 링커 혼합물과 접촉시켜 제조되는 다량체성 화합물의 제1군 또는 반복군을 제조하는 단계로서, 상기 리간드 또는 리간드 혼합물이 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하며, 상기 링커 또는 링커 혼합물이 상기 리간드의 적어도 하나의 반응성 작용기에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 2개의 작용기를 포함하고, 상보적 작용기를 반응시켜 상기 링커와 적어도 2개의 상기 리간드 사이에서 공유결합을 형성하는 조건 하에 상기 접촉공정이 행해지는 단계;
(b) 다량체성 화합물의 제1 군 또는 반복군을 분석하여 상기 다량체성 화합물 중 어느 것이 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중 결합 성질을 갖는가를 분석하는 단계;
(c) 적어도 하나의 다량체성 화합물이 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중 결합 성질을 갖는 것으로 발견될 때까지 상기 (a) 및 (b) 단계를 반복하는 단계;
(d) 상기 (a) 내지 (c)에서 인용된 제1 반복군에서 발견된 다량체성 화합물( 들)에 대하여 어떤 분자 상태의 제약이 β2 아드레날린성 수용체를 위한 다중결합 성질을 부여했는가를 평가하는 단계;
(e) 상기 제1 반복군에서 발견된 다량체성 화합물(들)에 대하여 특정 분자 상태의 제약이 다중결합 성질을 부여시 작용하는 다량체 화합물의 제2 군 또는 반복군을 생성하는 단계;
(f) 상기 (e)에서 인용된 제2 군 또는 반복군에서 발견된 다량체성 화합물(들)에 대하여 어떤 분자 상태 제약이 강화된 다중 결합 성질을 부여했는가를 평가하는 단계;
(g) 상기 분자 상태 제약에 더 작용하기 위하여 (e) 및 (f) 단계를 선택적으로 반복하는 단계.
(e) 및 (f) 단계를 바람직하게는 적어도 2회, 더욱 바람직하게는 2 내지 50회, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 50회, 및 더더욱 바람직하게는 적어도 5 내지 50회 반복하는 것이 좋다.
도 1은 링커에 다른 형태로 부착된 2개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 나타낸다.
도 2는 링커에 다른 형태로 부착된 3개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 나타낸다.
도 3은 링커에 다른 형태로 부착된 4개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 나타낸다.
도 4는 링커에 다른 형태로 부착된 4개 이상의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 나타낸다.
도 5 내지 15는 화학식(I)의 화합물의 합성 방법을 나타낸다.
정의
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체 작용제, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 포유류에서 β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물, 조성물 또는 방법을 기술하는 경우, 하기 용어들은 별도로 표시하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다. 정의되지 않은 용어는 당업계에서 통상 사용되는 의미를 갖는다.
"알킬"이라는 용어는 단일 라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 나타내며, 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소원자수, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자수, 및 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자수를 갖는다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등을 예로 들 수 있다.
"치환된 알킬"이란 용어는 상기 정의된 알킬기를 나타내며, 1 내지 5개의 치환기, 및 바라직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖고, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 이러한 용어는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-설폰아미도에틸, 2-카르복시에틸 등과 같은 작용기를 예로 들 수 있다.
"알킬렌"이라는 용어는 분지 또는 비분지된 포화 탄소수소 사슬의 디라디칼을 나타내며, 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소원자수, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자수, 및 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자수를 갖는다. 이러한 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어 -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2- 등과 같은 작용기를 예로 들 수 있다.
"치환된 알킬렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 나타내며, 1 내지 5개의 치환기 및 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가지고, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 부가적으로, 상기 치환된 알킬렌기는 알킬렌기 상의 2개의 치환기가 융합하여 상기 알킬렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴을 형성한 것들을 포함한다. 상기 융합된 작용기는 1 내지 2개의 융합고리 구조를 포함하는 것이 바람직하다.
"알크아릴" 또는 "아르알킬"이란 용어는 -알킬렌-아릴 및 -치환된 알킬렌-아릴기를 나타내며, 상기 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알크아릴기는 벤질, 페네틸 등을 예로 들 수 있다.
"헤테로아르알킬"이라는 용어는 -알킬렌-헤테로아릴 및 -치환된 알킬렌-헤테로아릴기를 나타내며, 상기 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 헤테로아르알킬기는 피리딘-3-일메틸, 피리딘-3-일메틸옥시 등을 예로 들 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 알킬-O-, 알케닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O, 및 알키닐-O- 등을 나타내며, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 알키닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O-이며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"치환된 알콕시"라는 용어는 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 시클로알킬-O-, 치환된 시클로알케닐-O, 및 치환된 알키닐-O-을 나타내며, 상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐 및 치환된 알키닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"이라는 용어는 분지 또는 비분지 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 나타내며, 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소원자수, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자수, 및 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자수를 가지고, 적어도 1, 바람직하게는 1 내지 6 사이트의 불포화비닐을 갖는다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(-C(CH3 )=CH2) 등을 포함한다.
"치환된 알케닐"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 나타내며, 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가지며, 상기 치환기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니 트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"알케닐렌"이라는 용어는 2 내지 40개의 탄소원자수, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자수 및 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자수를 갖는 분지 또는 비분지 불포화 탄화수소기의 디라디칼을 의미하며, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 6 사이트의 불포화 비닐을 갖는다. 이러한 용어는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어 -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-) 등과 같은 작용기를 예로 들 수 있다.
"치환된 알케닐렌"이라는 용어는 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌기를 나타내며, 상기 치환기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 부가적으로, 상기 치환된 알케닐렌기는 상기 알케닐렌기 상의 2개의 치환기가 서로 융합하여 상기 알케닐렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소원자수, 더욱 바람직하게는 2 내지 30개의 탄소원자수, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자수를 갖는 불포화탄화수소의 모노라디칼을 나타내며, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 6개 사이트의 불포화 아세틸렌(3중 결합)을 갖는다. 바람직한 알키닐기는 에티닐(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"치환된 알키닐"이라는 용어는 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 나타내며, 상기 치환기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"알키닐렌"이라는 용어는 바람직하게는 2 내지 40개의 탄소원자수, 더욱 바 람직하게는 2 내지 30개의 탄소원자수, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자수를 갖는 불포화탄화수소의 모노라디칼을 나타내며, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 6개 사이트의 불포화 아세틸렌(3중 결합)을 갖는다. 바람직한 알키닐렌기는 에티닐렌(-C≡CH), 프로파르길렌(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"치환된 알키닐렌"이라는 용어는 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌기를 나타내며, 상기 치환기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
"아실"이라는 용어는 HC(O-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-,치환된 알케닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 및 헤테로시클릭-C(O)-을 나타내며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아실아미노" 또는 "아미노카르보닐"이라는 용어는 -C(O)NRR을 나타내며, 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 또는, 두 개의 R 모두는 결합되어 헤테로 시클릭기(예를 들어 모르포리노)를 형성하는 작용기를 나타내며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"설포닐아미노"라는 용어는 -NRSO2Ra를 나타내며, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내며, Ra는 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 또는 치환된 아미노를 나타내며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 치환된 아미노는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아미노아실옥시" 또는 "알콕시카르보닐아미노"라는 용어는 -NRC(O)OR을 나타내며, 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭을 나타내며, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아실옥시"라는 용어는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O- 및 헤테로시클릭-C(O)O-를 나타내며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아릴"이라는 용어는 단일 고리(예를 들어 페닐) 또는 다중 축합(융합) 고리(예를 들어 나프틸 또는 안트릴)을 가지며 6 내지 20개의 탄소원자수를 갖는 불포화 방향족 카보시클릭기를 나타낸다. 상기 아릴기는 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기로 선택적으로 융합될 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 상기 아릴 치환기에 대한 정의에 의하여 다르게 한정되지 않는다면, 상기 아릴기는 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티토알콕시를 포함한다.
"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O-기를 나타내며, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
"아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 방과 같은 아릴(치환된 아릴을 포함)로부터 유도된 디라디칼을 나타내며, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등을 예로 들 수 있다.
"아미노"라는 용어는 -NH2- 기를 나타낸다.
"치환된 아미노"라는 용어는 -NRR기를 나타내며, 두 R이 모두 수소가 아닐면 각 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"카르복시알킬" 또는 "알콕시카르보닐"이라는 용어는 "-C(O)O-알킬", "-C(O)O-치환된 알킬", "-C(O)O-시클로알킬", (-C(O)O-치환된 시클로알킬", "-C(O)O-알케닐", "-C(O)O-치환된 알케닐", "-C(O)O-알키닐" 및 "-C(O)O-치환된 알키닐"기를 나타내며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬"이라는 용어는 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소원자수의 시클릭 알킬기를 나타내며, 상기 시클로알킬기는 아릴 또는 헤테로아릴기로 선택적으로 융합될 수 있다. 상기 시클로알킬기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조를 포함한다.
"치환된 시클로알킬"이라는 용어는 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 나타내며, 상기 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로 겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 15개의 탄소원자 및 적어도 하나의 고리(하나 이상의 고리가 있다면) 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 융합하여 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다. 상기 헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 따라 한정되지 않는 기타 경우에 상기 헤테로아릴기는 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 알크아릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕 시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시를 포함한다. 상기 헤테로아릴기는 단일고리(예를 들어 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜 피롤릴 및 퓨릴을 포함한다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O-기를 나타낸다.
"헤테로아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같이, 헤테로아릴(치환된 헤테로아릴을 포함)로부터 유도된 디라디칼기를 나타내며, 2,6-피리딜렌, 2,4-피리디닐렌, 1,2-퀴놀리닐렌, 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조퓨라닐렌, 2,5-피리디닐렌, 2,5-인돌레닐 등을 예로 들 수 있다.
"시클로알킬렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같이 시클로알킬로부터 유도된 디라디칼기를 나타내며, 1,6-시클로헥실렌, 1,3-시클로펜틸렌 등을 예로 들 수 있다.
"치환된 시클로알킬렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 치환된 시클로알킬로부터 유도된 디라디칼기를 나타낸다.
"시클로알케닐렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬로부터 유도된 디라디칼기를 나타낸다.
"치환된 시클로알케닐렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같이 치환된 시클 로알케닐로부터 유도된 디라디칼기를 나타낸다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"이라는 용어는 1 내지 40개의 탄소원자 및 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 모노라디칼 포화 또는 불포화 작용기를 나타내며, 상기 헤테로원자는 상기 고리 내에서 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되며, 또한 상기 고리 탄소원자의 1개, 2개 또는 3개는 카르보닐기(즉 케토기)로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의하여 다르게 한정되지 않는다면, 상기 헤테로시클릭기는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2 -헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭은 모르포리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
헤테로아릴 및 헤테로사이클의 예로서는 헤테로사이클을 포함하는 N-알콕시- 질소 외에 피롤, 티오펜, 퓨란, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 펜난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 몰포린, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티오펜 등을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클로옥시"는 헤테로시클릭-O-기를 나타낸다.
"티오헤테로시클로옥시"라는 용어는 헤테로시클릭-S-기를 나타낸다.
"헤테로시클렌"이라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 헤테로사이클로부터 형성된 디라디칼기를 나타내며, 2,6-몰포리노, 2,5-몰포리노 등을 예로 들 수 있다.
"옥시아실아미노" 또는 "아미노카르보닐옥시"라는 용어는 -OC(O)NRR기를 나타내며, 각 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"스피로-결합 시클로알킬기"라는 용어는 양 고리에 공통된 하나의 탄소원자를 통해 다른 고리에 결합된 시클로알킬기를 나타낸다.
"티올"이라는 용어는 -SH기를 나타낸다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오"라는 용어는 -S-알킬기를 나타낸다.
"치환된 티오알콕시"라는 용어는 -S-치환된 알킬기를 나타낸다.
"티오아릴옥시"라는 용어는 아릴-S-기를 나타내며, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
"티오헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-S-기를 나타내며, 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
하나 이상의 치환기를 포함하는 상기 작용기 중 어느 것이든, 상기 작용기는 입체 구조적으로 불가능하거나 합성이 곤란한 어떤 치환 또는 치환 패턴도 포함하지 않는다는 것은 당연하다고 이해된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명에 따른 다중 결합 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 유지하는 염을 나타내며, 이들은 생물학적 또는 그 이외에 부작용을 나타내지 않는다. 대부분의 경우, 본 발명의 상기 다중 결합 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 작용기에 의해 산성 및/또는 염기성 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 예를 들어 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염을 포함할 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민염을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니며, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시 클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민을 예로 들 수 있으며, 상기 아민 상의 적어도 2개의 치환기는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또한 상기 아미노 질소와 함께 2개 또는 3개 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다. 적절한 아민의 예로서는 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필 아민), 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드르바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르포린, N-에틸피페리딘 등을 들 수 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한 다른 카르복실산 유도체도 본 발명의 실시에 유용한 것으로 당연히 이해되어야 하며, 예를 들어 카르복사미드를 포함하는 카르복실산 아미드, 저급 알킬 카르복사미드, 디알킬 카르복사미드 등을 들 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있 다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도되는 염은 아세트산, 프로피온산, 글루콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산, 나프톨산, 2-히드록시나프톨산 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 양이온"이라는 용어는 약제학적으로 허용가능한 염의 양이온을 나타낸다.
"라이브러리"라는 용어는 3개 이상, 바람직하게는 102개 내지 109개 및 더욱 바람직하게는 102개 내지 104개 다량체성 화합물을 나타낸다. 바람직하게는 이들 화합물은 그의 합성을 용이하게 하는 단일 용액 또는 반응 혼합물 내의 다수의 화합물로서 제조된다. 한 구현예에서, 다중 결합 성질에 대하여 다량체성 화합물의 라이브러리를 직접 분석할 수 있다. 다른 구현예에서, 다량체성 화합물의 라이브러리의 각 멤버를 우선 분리한 후, 선택적으로 규명한다. 이어서 상기 멤버의 다중 결합 성질을 분석한다.
"콜렉션"이라는 용어는 순차적으로 또는 일시에(예를 들어 조합하여) 제조되는 다량체성 화합물의 집합을 나타낸다. 상기 콜렉션은 적어도 2 멤버를 포함한다: 바라직하게는 2 내지 109개의 멤버 및 더욱 바람직하게는 10 내지 104개의 멤버.
"다량체성 화합물"이라는 용어는 적어도 하나의 링커를 통해 공유결합되는 2 내지 10개의 리간드를 포함하는 화합물을 말하며, 상기 화합물은 (본 명세서에서 정의된 바와 같이) 다중 결합 성질을 갖거나 갖지 않을 수 있다.
"유사 할라이드"라는 용어는 할로겐과 유사한 방법으로 치환 반응에서 반응하는 작용기를 나타낸다. 상기 작용기는 메실, 토실, 아지도 및 시아노기를 예로 들 수 있다.
"보호기" 또는 "블로킹기"라는 용어는 상기 화합물(그의 중간체를 포함)의 하나 이상의 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실기에 결합되는 경우 이들 작용기에서 발생하는 반응을 억제하는 임의의 작용기를 나타내며, 이와 같은 보호기는 통상의 화학적 공정 또는 효소적 공정에 의해 제거되어 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실기로 분리된다(참조, T.W. Greene 및 P.G.H. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2판). 사용되는 상기 제거 가능한 특정 블로킹기는 절대적인 것은 아니며, 바라직한 제거 가능한 히드록실 블로킹기는 알릴, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리딘, 페나실, t-부틸-디페닐실릴 및, 생성물의 특성과 상용성을 갖는 온화한 조건 하에 히드록실 작용기에 화학적으로 도입된 후 화학적 또는 효소적 방법으로 선택적으로 제거될 수 있는 임의의 작용기와 같은 통상의 치환기를 포함한다. 바람직한 제거 가능한 티올 블로킹기는 디설파이드기, 아실기, 벤질기 등을 포함한다.
바람직한 제거 가능한 아미노 블로킹 작용기는 t-부틸옥시카르보닐(t-BOC), 벤질옥시카르보닐(CBZ), 플루오레닐메톡시-카르보닐(FMOC), 알릴옥시카르보닐(ALOC) 등과 같은 통상의 치환기를 포함하며, 생성물의 특성과 상용성이 있는 통상의 조건 하에 제거될 수 있다.
바람직한 카르복실 보호기는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등과 같은 에스테르를 포함하며, 생성물의 특성과 상용성이 있는 온화한 조건 하에 제거될 수 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는 후술하는 이벤트, 환경 또는 치환이 발생하거나 발생하지 않으며, 상기 기술 내용이 상기 이벤트 또는 환경이 발생하는 예 및 발생하지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "리간드" 또는 "리간드들"이라는 용어는 β2 아드레날린성 수용체를 위한 결합 파트너이고, 상보적으로 그에 결합되는 화합물을 나타낸다. 바람직한 리간드는 β2 아드레날린성 수용체 작용제, 부분 작용제 또는 길항제이다. 수용체에 의해 인식되는 상기 리간드의 특정 영역(들)은 "리간드 도메인"으로 나타낸다. 리간드는 혼자서 수용체에 결합하거나, 결합을 위한 하나 이상의 비-리간드 성분의 존재를 필요로 할 수 있다(예를 들어 Ca+2, Mg+2 또는 물 분자는 다양한 리간드 결합 사이트에 리간드를 결합시키기 위하여 필요하다). 본 발명에서 유용한 리간드의 예를 본 명세서에 개시한다. 당업자들은 특정 분자 인식 및 결합 활성에 필수적이지 않은 리간드 구조의 일부가 실질적으로 달라지고, 관련되지 않은 구조(예를 들어 후술하는 바와 같은 보조 작용기)로 대체되거나 치환될 수 있으며, 일부의 경우 상기 결합 상호작용에 영향을 미치지 않고 완전히 제거될 수 있음을 이해할 것이다. 리간드에 대한 기본적인 요구조건은 상기 정의한 바와 같은 리간드 도메인을 가져야 한다는 것이다. 리간드라는 용어는 β2 아드레날린성 수용체에 결합하는데 유용하다고 알려진 화합물 (예를 들어 종래의 약제)에 한정되는 것은 아니라고 이해할 수 있다. 당업자는 리간드라는 용어가 β2 아드레날린성 수요 체 결합 성질과 정상적으로 관련되지 않은 분자에 동등하게 적용할 수 있다고 이해할 것이다. 또한 모노머처럼 유용한 활성이 부족하거나 불충분한 활성을 나타내는 리간드는 다원자가에 의해 제공되는 이익으로 인해 다원자가 화합물처럼 높은 활성을 가질 수 있음을 주목해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 "리간드" 또는 "리간드들"이라는 용어는 개별적인 에난시오머 및 디아스테레오머 및 그의 비-라세미 혼합물 외에도 상기 리간드들의 라세미 형태를 포함한다.
"다중 결합 화합물 또는 제제"라는 용어는 후술하는 바와 같이 다원자가를 가질 수 있는 화합물을 나타내며, 이들은 하나 이상의 링커에 공유결합된 2 내지 10개의 리간드를 갖는다. 모든 경우에, 다중결합 화합물 내의 각 리간드 및 링커는 독립적으로 선택되어 각 다중 결합 화합물은 모두 대칭구조의 화합물(즉, 각 링커 외에도 각 리간드가 동일) 및 비대칭구조의 화합물(즉 상기 리간드 중 적어도 하나가 다른 리간드(들)과 상이하고/거나 적어도 하나의 링커가 다른 링커(들)와 상이하다. 다중결합 화합물은 결합이 가능하도록 형성된 그와 동등한 비결합 리간드의 집합체보다는 더 큰 생물학적 및/또는 치료적 효과를 제공한다. 즉 상기 다중 결합 화합물에 결합된 상기 리간드들의 생물학적 및/또는 치료적 효과는 상기 리간드 결합 사이트(수용체)에 결합 가능하도록 형성된 비결합 리간드의 동일한 함량에 의해 달성되는 것보다 더 크다. "증가된 생물학적 또는 치료적 효과"라는 용어는 예를 들어 증가된 친화성, 타겟에 대한 증가된 선택성, 타겟에 대한 증가된 특이성, 증가된 역가, 증가된 효율, 감소된 독성, 향상된 활성 또는 작용 지속시간, 병원균, 암세포 등과 같은 세포를 죽이는 능력의 증가, 감소된 부작용, 증가된 치료적 인덱스, 개선된 생체 이용률, 개선된 약리 역학, 개선된 활성 스펙트럼 등을 포함한다. 상기 본 발명의 다중 결합 화합물은 적어도 하나 및 바람직하게는 하나 이상의 상기 언급한 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "단일 원자가"라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나의 리간드와 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 리간드 결합 사이트 사이에서의 단일 결합 상호작용을 나타낸다. 리간드(또는 리간드들)의 다중 사본을 갖는 화합물은 단지 하나의 리간드가 리간드 결합 사이트와 상호 작용하는 경우 단일 원자가를 나타냄을 주의해야 한다. 단일 원자 상호작용의 예를 하기에 도시한다.
Figure 112002017934167-pct00016
본 명세서에서 사용되는 "다원자가"라는 용어는 2 내지 10개의 연결된 리간드들(동일 또는 상이할 수 있음) 및 동일 또는 상이할 수 있는 2개 이상의 대응하는 수용체(리간드 결합 사이트)의 동시 결합을 나타낸다.
예를 들어 2개의 리간드 결합 사이트에 동시에 결합하는, 링커를 통해 연결되는 2개의 리간드는 2원자가로 여겨지며; 상기와 같이 연결된 3개의 리간드는 3원자가의 예가 될 것이다. 3원자가 결합의 예를 하기에 나타내며, 단일 원자가 결합 상호작용에 대하여 3개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물을 나타낸다:
Figure 112002017934167-pct00017
링커 또는 링커들에 연결된 리간드의 다중 사본을 포함하는 모든 화합물이 반드시 다중원자가의 현상을 나타내는 것은 아니라고 이해되어져야 한다. 즉 다중결합 제제의 생물학적 및/또는 치료적 효과가 상기 리간드 결합 사이트(수용체)에 결합 가능하도록 형성된 비결합 리간드들의 집합체의 합보다 반드시 더 큰 것은 아니다. 다중 원자가가 발생하는 경우, 링커(들)에 의해 연결되는 리간드는 목적하는 리간드-배향 결과를 일으키기 위하여 특정 방법으로 링커(들)에 의한 상기 리간드 결합 사이트에 제공되어야 하며, 그 결과 다중 결합 이벤트를 제공하게 된다.
더욱이, 상기 본 발명의 다중결합 화합물은 모든 β2 아드레날린성 수용체 작용제, 부분 작용제인 리간드들을 포함할 수 있으며, 또한 상기 다중 결합 화합물이 궁극적인 β2 아드레날린성 수용체 작용성 또는 부분 작용성 활성을 나타낸다면 β2 아드레날린성 수용체 작용제들 및 길항제들로부터 선택되는 리간드들을 포함할 수 있다. 아드레날린성 수용체에서 부분 작용제 성질을 나타내는 다중 결합 화합물은 전체적인 아고니즘을 나타내는 화합물에 대한 장점을 제공할 수 있다. 아고니즘은 포유류 조직에서, 수용체 발현, 수용체 재순환 또는 수용체 둔감화의 속도 감소를 유발할 수 있다. 이것은 병리학적 질환 또는 질병의 만성 치료를 위한 전체 작용제로서 작용하는 화합물과 대비하여 상기 작용제를 사용하는 것으로부터 증가된 치료적 이득을 유발한다. 다중결합화합물은 조직-선택적 부분 작용제로서도 작용하거나, 또는 개별적으로 작용할 수 있다. 예를 들어 β2 아드레날린성 수용체 작용제 활성을 갖는 다중 결합 화합물은 기관지 조직내의 평활근 세포를 이완시킴에 있어서 최대 응답을 나타낼 수 있지만, 심근 조직에서 아드레날린성 수용체 아고니즘에 부분 최대 응답을 나타낼 수 있다. 따라서 조직-선택적 부분 작용제인 다중 결합 화합물은 양성 심박수변동 및 심박출량의 증가와 같은 부작용의 발생을 낮출 수 있다.
"역가(potency)"라는 용어는 리간드가 목적하는 생물학적 또는 치료적 효과를 얻는데 필요한 최소한의 농도를 나타낸다. 리간드의 역가는 일반적으로 그 리간드 결합 부위에 대한 친화도에 비례한다. 일부의 경우, 상기 역가는 친화도와 비선형 관계를 가질 수 있다. 2가지 약물, 예를 들어 다중결합제제 및 그 비결합 리간드의 집합물의 역가를 비교함에 있어서, 상기 각각의 투여량-응답 곡선은 동일한 테스트 조건(예를 들어 in vitro 또는 in vivo 시험에서, 인간 환자와 같은 적절한 동물 모델에서) 하에 결정된다. 상기 다중결합 제제가, 상기 비결합 리간드의 집합물보다 더 낮은 농도에서 동일한 생물학적 또는 치료적 효과를 제공한다는 발견은 강화된 역가를 나타낸다.
"선택성" 또는 "특이성"이라는 용어는 다른 리간드 결합 부위(수용체)에 대한 리간드의 결합 선호도를 측정한 값이다. 다른 리간드 결합 부위와 비교하여 그 타겟 리간드 결합 부위에 대한 리간드의 선택성은 각각의 Kd값(각 리간드-수용체 착물의 분해 상수)의 비율, 또는 생물학적 효과가 Kd 값 이하에서 관찰되는 경우에는 각각의 EC50값(즉, 2개의 구별되는 리간드 결합 부위(수용체들)과 상호작용하는 리간드에 대한 최대 응답의 50%를 제공하는 농도)의 비율에 의해 주어진다.
"리간드 결합 부위"라는 용어는 리간드 도메인을 인식하며 상기 리간드에 대한 결합 파트너를 제공하는 β-아드레날린성 수용체 상의 부위를 나타낸다. 상기 리간드 결합 부위는 단량체성 또는 다량체성 구조로서 정의될 수 있다. 이와 같은 상호작용은 독특한 생물학적 효과, 예를 들어 아고니즘, 길항작용 및 조절 효과를 제공할 수 있거나, 진행중인 생물학적 현상을 유지할 수 있다.
생물학적 다원자가 결합 상호작용에 참여하는 수용체의 리간드 결합 부위는 이들의 intra 및 inter-분자 결합에 의해 각도를 변화시키는 것으로 한정된다고 이해되어야 한다. 예를 들어 리간드 결합 부위는 단일 구조로 공유결합될 수 있으며, 다량체 구조에 비공유적으로 결합되고, 멤브레인 또는 폴리머 매트릭스 내에 포함될 수 있으므로 상기 동일한 구조가 용액 내에서 모노머로서 존재하는 경우보다 작은 전이 및 회전 자유도를 갖는다.
"아고니즘", "부분 아고니즘", 및 "길항작용"이라는 용어는 당업계에서 잘 알려져 있다. "조절 효과"라는 용어는 리간드 결합 부위에 대한 결합을 통해 작용제 또는 길항제의 활성을 변화시키는 리간드의 능력을 나타낸다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"라는 용어는 그와 연결되어 표시되는 반응의 조건하에 불활성이 용매를 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 다르게 특정되지 않는다며, 본 명세서에 개시되는 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"처리"라는 용어는 포유류, 특히 인간에서 병리학적 질병의 임의의 치료를 나타내며, 다음을 포함한다:
(i) 질병의 경향은 있지만, 아직 질병으로 진단되지 않은 대상에게서 병리학적 질병이 발생하는 것을 예방하는 단계로서, 상기 치료는 상기 질환 상태의 예방 치료를 구성한다;
(ii) 병리학적 질병을 억제하는 단계, 즉 그 진행을 중지시키는 단계;
(iii) 병리학적 질환을 완화시키는 단계, 즉 병리학적 질환의 퇴보를 유발하는 단계; 또는
(iv) 병리학적 질환에 의해 매개되는 질환을 완화시키는 단계.
"리간드로 치료하여 조절되는 병리학적 질환"이라는 용어는 일반적으로 β2-아드레날린성 수용체를 위한 린다르로 유용하게 치료될 것으로 당업계에서 통상적으로 알려져 있는 모든 질환(즉 병리학적 질환), 및 본 발명의 특정 다중 결합 화 합물에 의해 유용하게 치료된다고 발견된 상기 질환 상태를 포함한다. 상기 질환은 예를 들면 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 등으로 고통받는 포유류의 치료를 포함한다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 상기 치료가 필요한 포유류에게 투용하는 경우 상기 정의된 치료의 효과를 보기에 충분한 다중 결합 화합물의 함량을 나타낸다. 상기 치료적 유효량은 치료받을 대상 및 질환, 대상의 체중 및 연령, 질환의 정도, 투여방법 등에 따라 달라지며, 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
기호 "X"로 나타내는 "링커"라는 용어는 다원자가를 수용가능한 화합물을 제공하는 방법으로 2 내지 10 리간드(상기 정의된 바와 같음)를 공유 결합시키는 작용기(들)를 의미한다. 다른 특징 중에서, 상기 링커는 적어도 2 카피의 리간드(동일 또는 상이할 수 있는)를 그에 결합시킬 수 있는 리간드-배향 실체이다. 부가적으로 상기 링커는 키랄 또는 비키랄 분자중 하나일 수 있다. 일부의 경우, 상기 링커는 다원자가를 수용가능한 화합물을 제공하는 방법으로 리간드를 결합시키는 공유결합일 수 있다. 또한, 일부의 경우 상기 링커는 그 자체로 생물학적 활성을 가질 수 있다. 그러나 "링커"라는 용어는 비드, 글래스 입자, 파이버 등과 같은 고형 불활성 지지체를 포함하는 것으로 확대되지는 않는다. 그러나 상기 본 발명의 다중 결합 화합물은 필요시 고형 지지체에 결합될 수 있다. 예를 들어 고형 지지체에 대한 상기 결합은 분리 및 정제와 유사 응용 분야에서 사용하기 위해 행해질 수 있다.
다원자가 결합이 실현되는 정도는 상기 리간드와 결합하는 링커(들)가 이들 리간드에게 이용가능한 리간드 결합 부위의 배열을 제공하는 효율에 따라 달라진다. 이들 리간드에게 리간드 결합 부위와의 다원자가 상호작용을 제공하는 것 외에, 상기 링커(들)는 상기 링커(들)에 의해 정의되는 디멘젼 내에서 이들 상호작용이 발생하도록 공간적으로 제한하게 된다. 그러므로 상기 링커의 공간적 특성(원자가, 기하구조, 배향, 크기, 유연성, 화학적 조성 등)은 이들의 활성을 결정함에 있어서 중요한 역할을 수행하는 다중 결합 제제의 특성이다.
본 발명에서 사용되는 링커는 β2 아드레날린성 수용체의 리간드 결합 부위에 리간드의 다원자가 결합이 가능하도록 선택되며, 상기 부위는 상기 수용체 구조의 내부, 외부 및 주변부, 또는 그의 중간 위치에 위치할 수 있다.
대표적인 화학식 (I)의 화합물
I. 대표적인 화학식 (I)의 다중결합 화합물
식중 p는 2이고, q는 1이며, Ar1은 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이고, Ar2는 1,4-페닐렌이며, R1 및 R2는 수소이고, X, W, Q 및 Ar3는 하기 표 A에 기재한 바와 같다:
Figure 112002017934167-pct00018
<표 A>
화합물 번호 *C에서 입체화학 W X -Q-Ar3(**=입체화학)
1A (RS) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)페닐**=(S)
2A (RS) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)페닐**=(R)
3A (RS) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)페닐**=(RS)
4A (RS) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)-(4-히드록시-3-히드록시-메틸)페닐**=(RS)
5A (RS) -(CH2)6O- 결합 -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-(4-히드록시-3-히드록시에틸)페닐**=(RS)
6A (RS) -CH2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)-(4-히드록시-3-히드록시-메틸)페닐**=(RS)
7A (R) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)페닐**=(S)
8A (R) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)페닐**=(R)
9A (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3 결합 -O-(CH2)6-O-[4-(3-히드록시프로필)]-페닐
10A (RS) -CH2 *CH(OH)-CH2-O- *=(RS) 결합 -O-(CH2)-**CH(OH)-(CH2)-NH-CH2-**CH(OH)-(4-히드록시-3-히드록시-메틸)페닐**=(RS)
11A (RS) -(CH2)2- 결합 -NH-CH2-**CH(OH)-O-나프틸-1-일-**=(RS)

II. 대표적인 화학식 (I)의 다중결합 화합물
식중 p는 2이고, q는 1이며, Ar1은 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이고, Ar2는 1,4-페닐렌이며, R1 및 R2는 수소이고, X, W, Q 및 Ar3는 하기 표 B에 기재한 바 와 같다:
Figure 112002017934167-pct00019
<표 B>
화합물 번호 *C에서 입체화학 W X Q -Ar3
1B (RS) 결합 -O-(p-C6H4)-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS) 결합 4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐
2B (RS) 결합 -O- 결합 4-아미노페닐
3B (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3- -O-(CH2)10-O-(p-C6H4)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS) 입체화학 결합 4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐
4B (RS) -(CH2)6-O-(CH2)3- -O-(CH2)6-O-(p-C6H4)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-**CH(OH)- **=(RS) 입체화학 결합 4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐
5B (RS) -(CH2)2- -O-(CH2)4- 결합 페닐

III. 대표적인 화학식 (I)의 다중결합 화합물
식중 p는 2이고, q는 1이며, Ar1은 4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐이고, R1 및 R2는 수소이고, Ar3는 (4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐이며, X, W, Q 및 Ar2 는 하기 표 C에 기재한 바와 같다:
Figure 112002017934167-pct00020
<표 C>
화합물 번호 *C에서 입체화학 W X Ar2 Q
1C (RS) 결합 결합 트랜스-1,4-시클로헥산 -NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
2C (RS) -CH2- 결합 1,3-시클로헥산 -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
3C (RS) -(CH2)3- 결합 1,4-피페라진 -(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
4C (RS) 결합 결합 p-멘탄 -NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)
5C (RS) 결합 결합 1,2-페닐렌 -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS)

IV. 대표적인 화학식 (I)의 다중결합 화합물
식중 p는 2이고, q는 1이며, Ar1 및 Ar3는 4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐이고, R1 및 R2는 수소이고, Q는 결합을 나타내며, W, Ar2, 및 X는 하기 표 D에 기재한 바와 같다:
Figure 112002017934167-pct00021
<표 D>
화합물 번호 *C에서 입체화학 W Ar2 X
1D (RS) 결합 1,4-시클로헥산 -(CH2)-(p-C6H10)-NH-CH2-**CH(OH)-**=(RS) 입체화학

V. 대표적인 화학식 (I)의 다중결합 화합물
식중 p는 2이고, R1 및 R2는 수소이고, W는 -(CH2)2-이며, Ar 2는 1,4-페닐렌이고, -Q-Ar3는 [2-히드록시-2-페닐]에틸아미노이며, X는 결합이고, Ar1은 하기 표 E에 나타낸 바와 같다:
Figure 112002017934167-pct00022
<표 E>
화합물 번호 Ar1 *C에서 입체화학 **C에서 입체 화학
1E 페닐 (RS) (RS)
2E 페닐 (R) (S)
3E 페닐 (R) (R)
4E 4-아미노-3,5-디클로로4-아미노-3,5-디클로로페닐페닐 (RS) (RS)
5E 4-아미노-3,5-디클로로페닐 (R) (R)
6E 4-아미노-3,5-디클로로페닐 (S) (S)
7E 4-아미노-3,5-디클로로페닐 (R) (S)
8E 4-아미노-3,5-디클로로페닐 (S) (R)
9E 3-포르밀-아미노-4-히드록시페닐 (RS) (RS)
10E 3-포르밀-아미노-4-히드록시페닐 (R) (R)
11E 3-포르밀-아미노-4-히드록시페닐 (S) (S)
12E 3-포르밀-아미노-4-히드록시페닐 (R) (S)
13E 3-포르밀-아미노-4-히드록시페닐 (S) (R)

VI. 기타 화합물
Figure 112002017934167-pct00023
Figure 112002017934167-pct00024
바람직한 구현예
본 발명의 가장 넓은 범위의 정의는 본 발명의 요약부에 기재한 반면, 특정 구조의 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
(A) 바람직한 군은 하기 화학식 (II)의 다중결합 화합물이다:
Figure 112002017934167-pct00025
식중 *C는 RS, R 또는 S의 입체 구조를 갖는다.
이와 같은 (A)군에서 더욱 바람직한 화합물군은 다음과 같다:
(i) Ar1이 아릴이고, 더욱 바람직하게는 Ar1은 화학식 (c)의 페닐고리이다:
Figure 112002017934167-pct00026
식중:
R4는 수소, 알킬, 할로, 또는 알콕시이고, 바람직하게는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이며;
R5는 수소, 히드록시, 할로, 할로, 아미노, 또는 -NHSO2Ra이며(Ra 는 알킬), 바람직하게는 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, 아미노, 또는 -NHSO2CH3이고; 및
R6는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 치환된 알킬, 술포닐아미노, 아미노아실, 또는 아실아미노이고, 바람직하게는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 히드록시메틸, -CH2SO2CH3-, -NHSO2CH3-, -NHCHO, -CONH2, 또는 -NHCONH2이며;
(ii) Ar1은 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 Ar1은 2,8-디히드록시퀴놀린-5-일 또는 3-브로모이속사졸-5-일이며; 또는
(iii) Ar1은 헤테로시클릴이며, 더욱 바람직하게는 Ar1은 아릴 고리에 융합된 헤테로시클릴이고, 가장 바람직하게는 6-플루오로크로만-2-일이며;
W는 Ar2에 상기 -NR2-기를 결합시키는 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기이며, 식중 알킬렌 및 치환된 알킬렌기의 하나 이상의 탄소원자는 -O-, 바람직하게는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-O-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-O-에 의해 선택적으로 치환되고; 및
Ar2는 페닐(식중 상기 W 및 X 작용기는 페닐 고리의 1,2-, 1,3- 및 1,4-위치에 결합); 메틸로 선택적으로 치환된 시클로헥실(식중 W 및 X 작용기는 상기 시클로헥실 고리의 1,3- 및 1,4-위치에 결합); 또는 피페라진(식중 W 및 X 작용기는 상기 피페라진 고리의 1,4-위치에 결합)이며, 바람직하게는 1,4-페닐렌이다.
상기 더욱 바람직한 군 중에서, 더욱 더 바람직한 화합물군은 다음과 같다:
(a) X는 -O-, -O-알킬렌, -O-(아릴렌)-NH-(치환된 알킬렌)-, -O-(알킬렌)-O-(아릴렌)-(알킬렌)-O-(알킬렌)-NH-(치환된 알킬렌)-, -O-(알킬렌)-O-(아릴렌), 또는 -(알킬렌)-(시클로알킬렌)-NH-(치환된 알킬렌)-이며, 바람직하게는 -O-(CH2)4-; -CH2-(1,4-시클로헥실)-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(1,4-페닐렌)-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)10-O-(1,4-페닐렌)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH 2-CH(OH)-; -O-(CH2)6-O-(1,4-페닐렌)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)-; 또는 -O-(CH2 )6-O-(1,4-페닐렌)-이고; 및
Q는 공유결합이며; 또는
X는 결합이고; 및
Q는 치환된 알킬렌기이며, 식중 상기 치환된 알킬렌기 내의 하나 이상의 탄소원자가 -NRa-(식중 Ra는 수소, 알킬 또는 아실이다) 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로원자로서 바람직하게는 -NH-CH2-**CH(OH)-; -NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-; -NH-**CH(CH2OH)-; -CH2-NH-CH2-**CH(OH)-; -C(CH3)2-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)3-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-**CH(OH)-; -(CH2)2-NH-CH 2-**CH(OH)-; -O-(CH2)-**CH(OH)-CH2-NH-CH2 -**CH(OH)-; 또는 -NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-; 더욱 바람직하게는 -NH-CH2-**CH(OH)-; -NH-**CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH 2-**CH(OH)-; 또는 -NH-CH2-**CH(OH)-CH2-O-(식중 **은 RS, R 또는 S 입체 구조를 나타낸다), 가장 바람직하게는 -NH-**CH(CH2 OH)-이며, 식중 **은 RS, R 또는 S 입체구조를 나타낸다.
상기 바람직한, 더욱 바람직한 군의 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물군은 다음과 같다:
(i) Ar3는 상기 바람직한 구현예 (A)(i)-(iii)에서 정의한 Ar1과 동일하다.
또 다른 특히 바람직한 화합물군은 다음과 같다:
(ii) Ar3는 하기 화학식 (d)의 페닐고리이며:
Figure 112002017934167-pct00027
식중:
R7은 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 히드록시, 아미노아실, 또는 헤테로아릴이며, 바람직하게는 수소, 메틸, 프로펜-2-일, 플루오로, 클로로, 메톡시, -OCH2CO2Me, -OCON(CH3)2, 히드록시, -CH2CONH2, -NHCOCH3, -NHCHO, 이미다졸-1-일, 또는 1-메틸-4-트리플루오로메틸이미다졸-2-일이며; 및
R8은 수소, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 또는 아실아미노이며, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, -OCH2CO2Me, -OCON(CH3)2, -NHCHO, 또는 -CONH2-이다.
(iii) 또 다른 특히 바람직한 화합물군은 다음과 같다:
Ar3는 나프틸, 피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌릴, 2-시아노인돌릴, 카르바졸릴, 4-메틸인다닐, 5-(CH3CO2CH2O-)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1H-2-옥소인돌, 2,3,4-트리히드로티아나프탈렌, 4-히드록시-2-벤조티아졸리논, 또는 4-옥소-2,3-디히드로티아나프탈렌이다.
상기 바람직한, 더욱 바람직한, 및 특히 바람직한 군 중에서, 더욱 더 특히 바람직한 군은 다음과 같다:
Ar1은 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디히드록시페닐, 2-클로로-3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,4-디히드록시페닐, 2,-클로로-3,5-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,5-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CO-)페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-(CH3SO2NH-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2CH2-)페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2NH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CONH-)페닐, 3,5-디클로로-4-아미노페닐이며,
Figure 112002017934167-pct00028
바람직하게는 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 3,5-디클로로-4-아미노페닐, 또는
Figure 112002017934167-pct00029
이며,
가장 바람직하게는 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐 또는 3,5-디클로로-4-아미노페닐이고; 및
Ar3는
Figure 112002017934167-pct00030
이고,
바람직하게는 페닐 또는 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이며, 더욱 바람직하 게는 페닐이다.
또 다른 바람직한 화학식 (I)의 화합물군은 다음과 같다:
1. 하기 화학식의 화합물:
Figure 112002017934167-pct00031
식중:
Ar1은 4-아미노-3,5-디클로로페닐 및 3-포르밀아미노-4-히드록시페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및 *C 및 **C에서 입체 구조는 (RS) 및 (RS); (R) 및 (R); (S) 및 (S); (R) 및 (S); 또는 (S) 및 (R)이며;
및 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
이 군 중에서, 더욱 바람직한 화합물은,
Ar1이 4-아미노-3,5-디클로로페닐이며, *C에서 입체구조가 (RS)이고 **C에서 입체구조가 (RS)이거나, *C에서 입체구조가 (R)이고 **C에서 입체구조가 (R)이거나, *C에서 입체구조가 (S)이고 **C에서 입체구조가 (S)이거나, *C에서 입체구조가 (R)이고 **C에서 입체구조가 (S)이거나, *C에서 입체구조가 (S)이고 **C에서 입체구조가 (R)이다.
이 군 중에서, 더욱 더 바람직한 다른 화합물은 Ar1이 3-포르밀아미노-4-히드록시페닐이며, *C에서 입체구조가 (RS)이고 **C에서 입체구조가 (RS)이거나, * C에서 입체구조가 (R)이고 **C에서 입체구조가 (R)이거나, *C에서 입체구조가 (S)이고 **C에서 입체구조가 (S)이거나, *C에서 입체구조가 (R)이고 **C에서 입체구조가 (S)이거나, *C에서 입체구조가 (S)이고 **C에서 입체구조가 (R)이다.
일반적인 합성 경로
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, 또는 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)과 같은 회사에서 구매하거나, 문헌(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989))에 개시된, 당업자들에게 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응의 출발물질 및 중간체는 필요시 통상의 기술, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피와 같은 기술을 사용하여 분리 및 정제를 할 수 있으나, 이와 같은 방법에 한정되는 것은 아니다. 상기 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 규명할 수 있다.
더욱이, 통상적이거나 바람직한 반응 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는다면 다른 반응 조건도 사용될 수 있다고 이해할 수 있다. 적절한 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기 조건들은 당업자들이 행하는 일상적인 최적화 공정에 의해 결정될 수 있다.
부가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 수행하지 않도록 보호하는데 필요할 수 있다. 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건 외에도 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 많은 보호기 및 이들의 도입 및 제거과정은 문헌(T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991) 및 그 내부에 인용된 문헌에 개시되어 있다.
본 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단순히 설명한 것이며, 이들 반응식에 대한 다양한 변형이 행해질 수 있으며, 이러한 기술 내용과 관련된 당업자들에게 제안될 수 있다.
화학식 (I)의 다중결합 화합물의 제조
일반적으로 p가 2이고 q가 1인 화학식 (I)의 다중 결합 화합물은 하기 반응식 A-D에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
p가 2이고 q가 1인 화학식 (I)의 다중 결합 화합물은 하기 반응식 A에 기재한 바와 같이 링커 X에 리간드 L을 공유 결합시켜 제조할 수 있으며, 상기 리간드 중 적어도 하나는 본 발명의 요약부에 정의한 화학식 (a)의 화합물로부터 선택된다.
<반응식 A>
Figure 112002017934167-pct00032
방법 (a)에서, p가 2이고 q가 1인 화학식 (I)의 다중 결합 화합물은 리간드 L을 링커 X에 공유 결합시켜 한 스텝으로 제조하며, 식중 FG1 및 FG2는 할로, 아미노, 히드록시, 티오, 알데히드, 케톤, 카르복시, 카르복시 유도체(산 할라이드, 에스테르, 아미도 등) 등과 같은 작용기를 나타낸다. 이와 같은 방법은 리간드가 동일한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 바람직하다.
방법 (b)에서, 화학식 (I)의 화합물은 리간드 X와 함께 1당량의 리간드 L1을 공유 결합시켜 단계적인 방법으로 제조되며, 식중 FG1 및 FG2은 상기 정의한 바와 같은 작용기를 나타내며, FG2PG는 보호기로서 화학식 (II)의 중간체를 제공한다. 상기 리간드 상의 제2 작용기의 탈보호 후, 리간드 L2(리간드 L1과 동일 또는 상이함)와 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이러한 방법은 상기 리간드들이 비동일한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 적합하다.
상기 리간드들은 통상의 화학적 방법으로 상기 링커에 공유결합되어 상기 링커에 대한 상기 리간드의 공유결합을 제공한다. 상기 결합을 일으키는 화학반응은 당업계에 잘 알려져 있으며, 하기 표 I에 기재한 바와 같이 상기 링커 및 리간드 상의 상보적인 작용기를 사용하는 단계를 포함한다.
<표 I>
대표적인 상보적 화학 결합
제1 반응기 제2 반응기 결합
카르복실 아민 아미드
술포닐 할라이드 아민 술폰아미드
히드록실 알킬/아릴 할라이드 에테르
히드록실 이소시아네이트 우레탄
아민 에폭사이드 β-히드록시아민
아민 알킬/아릴 할라이드 알킬아민
아민 이소시아네이트 우레아
히드록실 카르복실 에스테르
아민 알데히드 아민
디시클로헥실카르보디이미드와 같은 적절한 공지의 활성화제의 존재하에 링커 또는 리간드 중 하나의 카르복실산과 상기 리간드 또는 링커의 1급 또는 2급 아민 사이의 반응은 상기 링커에 리간드를 공유결합시키는 아미드 결합을 생성하며; 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에 상기 링커 또는 리간드의 아민기와 상기 리간드 또는 링커의 술포닐 할라이드 사이의 반응은 상기 리간드를 링커에 공유 결합시키는 술폰아미드 결합을 생성하고; 그리고 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에 상기 링커 또는 리간드 중 하나의 알코올 또는 페놀기와 상기 리간드 또는 링커의 알킬 또는 아릴 할라이드 사이의 반응은 상기 리간드를 링커에 공유결합시키는 에테르결합을 생성한다.
p가 2이고 q가 1이며 제2 리간드 Ar3가 Ar1과 동일하며, X는 결합이고 Q가 2-히드록시에틸아미노기이며 상기 리간드들이 Ar2기를 통해 결합되는 화학식 (I)의 다중 결합 화합물은 하기 반응식 B에 기재한 바와 같이 화학식 1의 아릴 글리옥살 유도체로부터 제조할 수 있다.
<반응식 B>
Figure 112002017934167-pct00033
테트라하이드로퓨란과 같은 에테르성 용액에서 화학식 2의 디아민과 화학식 1의 아세토페논 유도체의 축합은 화학식 3의 이민을 제공한다. 디보란과 같은 적절한 환원제와 이민의 반응은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 적절한 반응용매는 테트라히드로퓨란 등이다. Ar1이 페닐인 화합물 1은 디메틸술폭시드 내의 48% 브롬 화수소산에서 아세토페논을 가열하여 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논은 5-아세틸살리실산 메틸 에스테르를 48% 브롬화수소산에서 가열하여 제조할 수 있다.
다른 방법으로서는, p가 2이고, q가 1이며, 제2 리간드 Ar3가 Ar1과 동일하고, X가 결합이며, Q가 2-히드록시에틸아미노기이고, 상기 리간드들이 Ar2를 통해 결합되는 화학식 (I)의 다중 결합 화합물은 하기 반응식 C에 기재한 바와 같이 화학식 4의 아릴 에폭시드로부터 제조할 수 있다.
<반응식 C>
Figure 112002017934167-pct00034
화학식 (I)의 화합물은 화학식 2의 디아민과 화학식 4의 에폭시드를 반응시켜 제조할 수 있다. 에폭시드 4는 시중에서 구입가능하며, 또는 문헌 (Kierstead, R.W. et. al. J.Med.Chem. 26, 1561-1569, (1983) 또는 Hett, R. et. al. Tet. Lett. 35, 9345-9348 (1994))에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
p가 2이고, q가 1이며, 제 2 리간드 Ar3가 Ar1과 동일하고, X가 결합이며, Q가 2-히드록시에틸아미노기이고, 상기 리간드들이 Ar2를 통해 결합되는 화학식 (I) 의 다중 결합 화합물을 제조하는 다른 방법으로서는, 하기 반응식 D에 나타낸 바와 같이 화학식 5의 아세토페논 유도체로부터 제조할 수 있다.
<반응식 D>
Figure 112002017934167-pct00035
클로로포름과 같은 할로겐화된 유기 용매 내에서 브롬과 화학식 5의 아세토페논 유도체의 브롬화 반응을 통하여 화학식 6의 α-브로모아세토페논 유도체를 제공한다. 소듐 아지드로 화합물 6를 처리한 후 얻어지는 아지드 7을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원시키면 화학식 8의 에탄올아민 유도체가 제공된다. 화학식 9의 디알데히드 화합물로 2당량의 화합물 8을 축합시키면 상기 반응식 A에 기재한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 변환되는 화학식 10의 이민이 생성된다.
p가 2이고, q가 1이며, Ar1 및 Ar3가 상이하고, X가 결합이며, Q가 2-히드록 시에틸아미노기이고, 상기 리간드들이 Ar2기를 통해 결합되는 화학식 (I)의 다중 결합 화합물을 제조하는 또 다른 방법으로서는 하기 반응식 E에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 E>
Figure 112002017934167-pct00036
화학식 2의 글리옥살과 화학식 11의 디아민(식중 PG1 및 PG2는 선택적으로 제거될 수 있는 적절한 아미노 보호기이다)을 축합한 후 얻어지는 화학식 12의 이민을 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 반응 용매 내에서 디보란과 같은 적절한 환원제로 환원시키면 화학식 13의 화합물이 생성된다. 화학식 11의 화합물은 도 14에 개시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 6의 알파 브로모아세토페논 화합물과 화합물 15를 반응시킨 후 케토기를 환원시키면 화학식 16의 화합물이 생성된다. 상기 반응은 당업계에 잘 알려져 있는 반응 조건에 따라 수행된다. 상기 아미노 보호기를 탈보호시키면 화학식 (I)의 화합물이 생성된다. 상기 탈보호 반응 조건은 보호기의 속성에 따라 달라진다. 예를 들어 보호기가 벤질이면 촉매적 수소화 반응 조건 하에 제거된다.
β2 아드레날린성 수용체 작용제인 모든 화합물은 본 발명에서 리간드로서 사용될 수 있다. 통상적으로 리간드로서 사용하기 위해 선택되는 화합물은 아미노, 히드록실, 티올 또는 카르복실기 등과 같은 적어도 하나 작용기를 가지며, 이들은 상기 화합물을 상기 링커에 즉시 결합되게 한다. 상기 작용기를 갖는 화합물들은 당업계에 알려져 있거나, 통상의 시약 및 제조공정에 따라 알려진 화합물을 통상의 변형방법을 사용하여 제조할 수 있다.
링커는 상기 리간드 분자 상의 상이한 위치에 결합되어 상이한 배향의 리간드 도메인을 얻을 수 있으며, 그에 따라 다원자가를 용이하게 한다. β-아드레날린성-조절 리간드 상의 많은 위치를 합성을 위해 결합에 이용할 수 있지만, 리간드-수용체 결합을 위해 가장 중요한 상기 리간드 하위 구조를 유지하는 것이 바람직하다. 현재, 아릴기 및 측쇄의 질소는 바람직한 결합 위치이다.
상기 화학적 내용이 화학식 (I)의 이원자가 다중 결합 화합물의 제조에 한정되지 않으며, 삼원자가, 사원자가 등의 화학식 (I)의 다중 결합 화합물의 제조하는데 사용할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
상기 링커는, 리간드 도메인-리간드 결합 부위 상호작용, 구체적으로는 리간드의 리간드 도메인이 상기 리간드 결합 부위에 결합하도록 자신을 배향시키는 것을 가능하게 하는 상호작용을 유지하는 위치로 상기 리간드에 결합된다. 결합을 위한 상기 위치 및 합성 프로토콜은 당업계에 잘 알려져 있다. 링커라는 용어는 상기 리간드 부분이라고 여겨지지 않는 모든 것을 포함한다.
상기 리간드 도메인이 나타내는 상대적 배향은, 골격 기하구조상에서 그리고 상기 링커에 대한 상기 리간드의 특정 결합 위치(들)로부터 유도된다. 허용가능한 치환이 리간드 상에서 이루어질 수 있는가의 결정은 상기 리간드 및/또는 유사 종류의 구조-활성 관계(structure-activity relationship; SAR) 및/또는 리간드-수용체 착물에 대한 구조적 정보(예를 들어 X-선 결정분석, NMR 등)에 일반적으로 근거하고 있다. 공유 결합을 위한 위치 및 합성법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 선택된 링커에 대한 결합(또는 상기 링커의 중요 부분, 예를 들어 상기 링커의 2-10 원자들에 대한 결합) 이후에, 단일 원자가 링커-리간드 공액체는 적절한 시험으로 활성 유지에 대해 테스트할 수 있다.
상기 리간드의 복수의 카피에 공유 결합된 상기 링커는 생체적합적이고, 실질적으로 비면역원성 다중 결합 화합물을 제공한다. 상기 다중 결합 화합물의 생물학적 활성은 상기 링커의 원자가, 기하구조, 조성, 크기, 유동성 또는 강성 등에 고도로 민감하고, 차례로, 다중 결합 화합물의 전체 구조 상에서, 양이온 또는 음이온 전하의 존재 또는 부재, 링커의 상대적 소수성/친수성, 링커 상의 기타의 요인 등에도 민감하다. 따라서, 링커는 바람직하게는 다중 결합 화합물의 생물학적 활성을 최대화하는 것으로 선택한다. 링커는 분자의 생물학적 활성을 증대시키는 것을 선택할 수 있다. 일반적으로, 링커는 다원자가를 가능하게 하는 리간드 결합 부위로 둘 이상의 리간드를 배향시키는 유기 분자 구조체로부터 선택할 수 있다. 이러한 점에서, 링커는, 원하는 리간드-배향 결과를 유발하고 그로써 다중 결합 화합물을 생성하기 위하여 리간드가 배열되어 있는 "골격"으로 간주될 수 있다.
예를 들어, 골격 내에 아릴기 및/또는 헤테로아릴기을 포함하는 모노-또는 폴리-사이클릭기를 포함함으로써, 또는 탄소-탄소 다중 결합을 하나 이상 포함하는 구조(알케닐, 알케닐렌, 알키닐 또는 알키닐렌기)를 포함함으로써 상이한 배향이 얻어질 수 있다. 기타 작용기들은 분지된 또는 직쇄상의 사슬 종류인 올리고머 및 폴리머도 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 사이클릭기(예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 등)의 존재에 의하여 더욱 강성(rigidity)이 된다. 다른 바람직한 구현예에서는, 고리는 6 또는 10개 원소로 된 고리이다. 바람직한 또다른 구현예에서는, 고리는 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 고리이다.
하전된 모이어티의 존재 또는 부재 뿐만 아니라, 링커의 상이한 소수성/친수성 특성도 당업자에 의해 쉽게 조절될 수 있다. 예를 들어, 헥사메틸렌 디아민(H2N(CH2)6NH2) 또는 관련된 폴리아민으로부터 유래된 링커의 본래의 소수성은, 알킬렌기를, 예를 들어 시판되는 "제파민(Jeffamines)"에서 발견되는 것과 같은 폴리(옥시알킬렌)기로 대체함으로써 실질적으로 더욱 소수성이 되도록 변형할 수 있다.
리간드의 바람직한 배향을 제공하기 위하여, 다른 골격을 설계할 수도 있다. 그러한 골격은 하기하는 바와 같은 도트의 배열을 이용하여 나타낼 수 있는데, 각 도트는 잠재적으로 C, O, N, S, P, H, F, Cl, Br 및 F와 같은 원자일 수도 있고, 또는이 도트는 선택적으로는 그 위치에서 원자의 부재를 나타낼 수도 있다. 실질적인 골격은 3차원 배열인 것이 정확하지만, 골격 구조의 이해를 용이하게 하기 위 하여,골격을 하기하는 다이아그램에서 2차원의 배열로 나타내었다:
Figure 112002017934167-pct00037
각 도트는 탄소, 수소, 산소, 질소, 황, 인, 또는 할로겐 중에서 선택되는 원자이거나, 또는 각 도트는 비어 있는 공간(즉, 원자의 부재)을 나타낸다. 당업자라면 누구나 알 수 있듯이, 격자 상의 단지 특정의 원자들, 즉, C, O, N, S 및 P만이 리간드의 결합 부위의 역할을 할 수 있다.
화학 결합의 통상적인 제약을 고려하여, 원자들은 서로 결합(허용가능한 공명 및 토토머 형태로서, 단일, 이중, 또는 삼중 결합)을 통하여 연결될 수 있다. 리간드는 단일, 이중 또는 삼중 결합(화학적으로 허용가능한 토토머 및 공명 형태로)을 통하여 골격에 결합될 수 있다. 복수의 리간드 그룹(2 내지 10)은, 이웃한 리간드 그룹 사이의 최소, 최단의 경로 거리가 100 원자를 넘지 않도록 골격에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 인접한 두 리간드 사이의 최대 공간 거리가 100Å을 넘지 않도록 리간드와 링커의 연결을 선택한다.
격자로써 나타내어지는 링커의 한 예는 바이페닐 구조체로서 하기와 같이 도 시된다.
Figure 112002017934167-pct00038
교점 (1,2), (2,0), (4,4), (5,2), (4,0), (6,2), (7,4), (9,4), (10,2), (9,0), (7,0)는 모두 탄소 원자를 나타낸다. 교점 (10,0)은 염소 원자를 나타낸다. 기타의 모든 교점(혹은 도트)는 빈 공간(즉, 원자의 부재를 나타낸다)이다.
교점 (1,2) 및 (9,4)는 결합 지점이다. 수소 원자는 교점 (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) 및 (7,0)에 결합된다. 교점 (5,2) 및 (6,2)는 단일 결합에 의해 연결된다.
제시된 탄소 원자는 공명 및/또는 호변 이성현상의 원칙을 고려하여 단일 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
골격(링커) 및 리간드 그룹의 교차점 및, 실질적으로, 골격(링커) 그 자체는 다수의 상이한 결합 패턴을 가질 수 있다. 세 개의 연속되는 원자 배열의 허용가능 한 패턴의 예는 다음의 다이아그램으로 나타내어진다:
Figure 112002017934167-pct00039
당업자라면 다원자가의 화합물을 생성할 수 있는 결합 패턴을 식별할 수 있을 것이다. 이러한 결합 배열을 생성하기 위한 방법은 March, "Advanced Organic Chemistry", 4 판, Wiley-Interscience, New York, New York(1992)에 설명되어 있다. 이러한 배열은 상기의 도식으로 나타낸 도트의 격자로 설명된다. 가장 바람직한 5개의 원자에 대한 모든 가능한 배열을 나타내었다. 각 원자는 여러가지 허용가능한 산화 상태를 갖는다. 밑줄 쳐진 결합 배열은 허용가능성이 낮고, 바람직하지 않다.
상기의 결합 패턴이 링커의 구성 요소로서 채용될 수 있는 분자 구조의 예를 하기에 나타낸다.
Figure 112002017934167-pct00040
제시된 리간드 도메인의 적절한 골격 기하구조 및 크기의 확인은 증대된 활성을 갖는 다중결합 화합물의 형성에 있어서 중요한 단계이다. 반복적인 과정을 통하여 바람직한 골격을 확인하는 것을 돕기 위하여, 체계적인 공간 서치 전략을 이용할 수 있다. 도 3은 리간드 도메인에 관한 최적의 골격 표시 배향을 결정하기 위한 유용한 전략을 도시하고 있다. 다양한 기타의 전략들이 분자 설계 분야의 당업자에게 알려져 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 이용할 수 있다.
도 1에 도시한 바와 같이, 코어 구조로부터 리간드 도메인의 간격(즉, 결합된 모이어티의 길이)이 다양할 수 있는 것처럼, 페닐 구조(패널 A) 및 시클로헥산 구조(패널 B)와 같은 유사한 중심 코어 구조 주변의 표시 벡터는 다양할 수 있다. 여기에 도시된 것 이외의 코어 구조들도 리간드의 최적 골격 표시 배향을 결정하는 데에 이용할 수 있다는 것을 주의해야한다. 본 과정은 동일한 중앙 코어 구조의 복수의 카피 또는 상이한 유형의 표시 코어들의 조합의 이용을 요구할 수도 있다.
상기 기술된 과정은 삼량체(도 2) 및 더 높은 원자가 화합물(도 3 및 도 4)에도 확대될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 생성된 하나의 콜렉션의 개개의 화합물 각각에 대한 분석은 원하는 증대된 활성(예를 들어, 효능, 선택성 등)을 갖는 화합물의 하위집합을 이끌어 낼 것이다. Ensemble Molecular Dynamics와 같은 기술을 이용하여 이러한 하위집합을 분석함으로써, 원하는 특성에 알맞는 골격 배향을 제공할 수 있을 것이다. 광범위하게 다양한 링커들이 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, Available Chemical Directory(ACD) 참조). 본 발명에 사용하기에 적절한 링커들 중 다수는 이 카테고리 내에 들어 있다. 그 외의 것들은 하기 방법 및/또는 당업계에 주지된 방법에 의하여 쉽게 합성될 수 있다.
바람직한 골격 기하구조를 선택한 후, 링커의 화학적 조성을 달리함으로써, 링커의 물리적 특성을 최적화할 수 있다. 링커의 조성을 수많은 방법으로 다양화하여 다중 결합 화합물에 바람직한 물리적 성질을 얻어낼 수 있다.
그러므로, 링커의 조성에 대하여 넘치는 가능성이 있다는 것을 알 수 있다. 링커의 예들은 지방족 모이어티, 방향족 모이어티, 스테로이드성 모이어티, 펩타이드 등을 포함한다. 구체적인 예로는, 펩타이드 또는 폴리아미드, 탄화수소, 방향족 그룹, 에테르, 지방, 양이온 또는 음이온 그룹, 또는 이들의 조합 등이 있다.
이하에 실시예들이 있지만, 다양한 변형이 가능하며, 본 발명의 진정한 정신과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 균등한 것으로 치환될 수 있다는 것을 이해해야한다. 예를 들어, 링커의 성질은 링커 내로 또는 링커 상에 보조 작용기를 첨가 또는 삽입함으로써 변경할 수 있는데, 예를 들어, 다중 결합 화합물의 용해도(물, 지방, 지질, 생체액 등에의 용해도), 소수성, 친수성, 링커의 유동성, 항원성, 안정도 등을 변경할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)기를 링커 내로 또는 링커 상에 도입하면, 친수성 및 물 용해도가 증대되고, 분쟈량 및 분자 크기가 모두 증가하고, 그리고 PEG화 되지 않은 링커의 성질에 따라서는 생체 내 잔류 시간이 증가될 수도 있다. 더 나아가, PEG는 항원성을 감소시킬 수도 있고, 잠재적으로는 링커의 전체적인 강성을 증대시킬 수 있다.
링커 및 그로 인해 생성된 다중 결합 화합물의 물 용해도/친수성을 증대시키는 보조 작용기들은 본 발명의 실시에 유용하다. 따라서, 예를 들어, 에틸렌 글리콜, 알콜, 폴리올(예를 들어, 글리세린, 글리세롤 프로폭실레이트, 및 단당류, 올리고당류 등을 포함하는 당류 등), 카르복실레이트(예를 들어, 글루탐산, 아크릴산 등의 작은 반복 단위), 아민(예를 들어, 테트라에틸렌펜타민) 등의 작은 반복 단위와 같은 보조 작용기를 이용하여 본 발명의 다중 결합 화합물의 물 용해도 및/또는 친수성을 증대시키는 것도 본 발명의 범위 내이다. 바람직한 구현예에서, 물 용해도/친수성을 개선하는데 사용되는 보조 작용기는 폴리에테르가 될 것이다.
링커의 구조 내에 지질친화성 보조 작용기를 포함시켜서 여기에 기술된 다중결합 화합물의 지질친화성 및/또는 소수성을 증대시키는 것도 본 발명의 범위 내이 다. 본 발명의 링커에 유용한 지질친화성 작용기는, 단지 예로서, 상기한 바와 같이 다른 작용기으로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있지만, 적어도 링커로의 공유적인 결합을 가능하게 하는 작용기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기를 포함한다. 본 발명의 링커에 유용한 기타의 지질친화성 작용기은, 고농도에 도달할 때까지 수성 매질 내에서 이층 구조를 형성하지 않는 지방산 유도체를 포함한다.
또한, 다중 결합 화합물이 리포좀 또는 미셀과 같은 소포체 또는 기타의 막 구조 내로 포함되거나 고정(anchor)되게끔 유도하는 보조 작용기의 사용도 본 발명의 범위 내이다. "지질"이라는 것은, 이층 구조나 미셀을 형성하여, 지질의 소수성 부분은 이층 구조 쪽으로 향하고, 동시에 친수성 부분은 수성상쪽으로 향할 수 있는 지방산 유도체를 말한다. 친수성의 특성은 포스페이트기, 카르복실기, 설페이트기, 아미노기, 설프히드릴기, 니트로기 및 기타의 당업계에 주지된 작용기들로부터 유래한다. 소수성은, 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및/또는 헤테로시클릭기로 치환된, 20 이하의 탄소 원자로 된 긴 사슬의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함(여기에 한정되지는 않음)하는 그룹이 포함됨으로써 부여될 수 있다. 바람직한 지질은 포스포글리세라이드 및 스핑고리피드로서, 그 대표적인 예로는, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 팔미토일레오일 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디올레오일-포스파티딜콜린, 디스테아로일-포스파티딜콜린 또는 디리놀레오일포스파티딜콜린이 사용될 수 있다. 스핑고리피드 및 글리코스핑고리피드 부류와 같이 인을 포함하지 않는 기타의 화합 물들도 지질로 칭해지는 그룹 내에 속한다. 또한, 상기 설명된 양극성 지질은 트리글리세라이드 및 스테롤을 포함하는 기타의 지질과 혼합될 수도 있다.
링커의 유동성은 벌키 및/또는 강성(rigid)인 보조 작용기를 포함시킴으로써 조작될 수 있다. 벌키 또는 강성의 작용기의 존재는 링커 내의 결합 또는 링커와 보조 작용기 사이의 결합 또는 링커와 관능기 사이의 결합에 대하여 자유로운 회전을 억제할 수 있다. 강성의 작용기은, 예를 들어, 작용기 내의 고리 및/또는 다중 결합의 존재에 의하여 형태의 변형가능성이 억제되어 있는 작용기들, 예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클릭 작용기를 포함할 수 있다. 강성을 더욱 부여할 수 있는 기타의 작용기에는, 올리고- 또는 폴리-프롤린 사슬과 같은 폴리펩티드 작용기가 포함된다.
강성은 또한 정전기적으로도 부여될 수 있다. 따라서, 만약 보조 작용기가 양 또는 음의 전하를 가진다면, 동일한 전하의 보조 작용기들은 제공자 링커를 각각의 동일한 전하 사이의 거리를 최대로 하는 구조로 강제할 것이다. 같은 전하의 작용기를 서로 더욱 가깝게 하기 위한 에너지 비용은, 같은 전하의 보조 작용기들 사이의 분리를 유지하는 구조로 링커를 유지하려고 할 것이다. 반대의 전하를 포함하는 또다른 보조 작용기는 반대의 전하를 갖는 대응부분으로 끌려가려고 할 것이고, 잠재적으로 분자 내 및 분자 간 이온 결합으로 들어갈 수도 있다. 이 비-공유결합적인 메카니즘은 반대 전하의 작용기들 사이의 결합을 가능하게 하는 형태로 링커를 유지하려고 할 것이다. 하전된 보조 작용기 또는 택일적으로는, 링커에 부가된 후에 탈-보호되었을 때 잠재적인 전하를 포함하는 보조 작용기의 부가에는, pH 변화, 산화, 환원 또는 보호기를 제거할 수 있는 당해 기술분야의 기술자에게 알려진 기타의 메카니즘에 의하여, 카르복실, 히드록실, 티올 또는 아미노기를 탈양성자화하는 것을 포함하는데, 이도 본 발명의 범위 내이다.
강성은 또한 내부적인 수소 결합에 의하여 또는 소수성 붕괴에 의하여 부여될 수도 있다.
벌키한 작용기는, 예를 들어, 거대한 원자, 이온(예를 들어, 요드, 황, 금속 이온 등) 또는 거대 원자, 폴리시클릭기를 포함하는 작용기, 방향족 작용기, 비-방향족 작용기 및 하나 이상의 탄소-탄소 다중 결합을 포함하는 구조(즉, 알켄 및 알킨)를 포함할 수 있다. 벌키한 작용기는 또한 분지상 또는 직쇄상의 사슬 종류인 올리고머 및 폴리머를 포함할 수 있다. 분지상 종류는 직쇄상 사슬 종류에 비하여, 분자량 단위 증가 당 구조의 강성이 더욱 증가되는 것으로 기대된다.
바람직한 구현예에서, 강성은 시클릭 작용기(예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭 등)의 존재에 의하여 부여된다. 또다른 바람직한 구현예에서, 링커는 하나 이상의 6-멤버 고리를 포함한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 고리는 예를 들어 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴 작용기이다.
상기의 관점에서 볼 때, 적절한 배향, 제한적인/비제한적인 회전, 원하는 정도의 소수성/친수성 등을 제공하는 링커 그룹의 적절한 선택은 당업계의 기술 분야에서 명백한 사실이다. 본 명세서에 기술된 다중 결합 화합물의 항원성을 제거 또는 감소시키는 것 또한 본 발명의 범위 내이다. 어떤 경우에 있어서, 다중 결합 화합물의 항원성은 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 작용기를 사용함으로써 제거 또는 감소될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 다중 결합 화합물은, 그 화합물 상/내부의 리간드 결합 부위와의 다원자가 상호작용을 위하여 효소에 제시되는 그러한 방법으로 리간드를 결합시키는 링커에 결합된 2-10 리간드를 포함한다. 링커는 상기 발생되는 상호작용을 링커에 의하여 정해지는 크기 내에서 공간적으로 제약한다. 상기의 그리고 기타의 요인들은, 단일 결합 형태로 이용가능하게 제조된 같은 수의 리간드에 비하여, 다중 결합 화합물의 생물학적 활성을 증가시킨다.
본 발명의 화합물들은 바람직하게는 실험식 (L)p(X)q(식중, L, X, p 및 q는 상기에서 정의된 바와 같다)으로 표현된다. 이것은 다원자가의 목적을 달성하기 위하여 리간드들이 서로 연결될 수 있는 몇가지 방법을 포함시키기 위해서이며, 더욱 상세한 설명은 이하에서 설명한다.
미리 주목한 바와 같이, 링커는 리간드가 결합되는 골격으로 간주될 수 있다. 따라서, 리간드는 이 골격 상의 어떠한 적절한 위치, 예를 들어, 선형 사슬의 말단 또는 어떠한 중간 위치에도 결합될 수 있다는 것을 인식해야 한다.
가장 간단하고 가장 바람직한 다중결합 화합물은 L-X-L(식 중, 각 L은 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 리간드이고, 각 X는 독립적으로 링커이다)로 나타내어질 수 있는 이원자가 화합물이다. 그러한 이원자가 화합물의 예는 도 1에 제시되어 있다. 도 1에서 진하게 표시한 각 원들은 리간드를 나타낸다. 삼원자가 화합물은 선형 형식, 즉, L-X-L-X-L(식 중, L은 리간드이고, 각각의 경우에 같거나 다를 수 있으며, X도 그러하다) 단위가 연속적으로 반복되는 식으로 표시될 수 있 다. 그러나, 삼량체는, 중앙 코어에 결합된 세 개의 리간드를 포함하는 방사상의 다중 결합 화합물일 수 있고, 따라서 (L)3X(식 중, 링커 X는 예를 들어 아릴 또는 시클로알킬기를 포함할 수 있다)로 나타낼 수 있다. 본 발명의 삼원자가 및 사원자가 화합물은 도 2 및 도 3에 각각 설명되어 있다. 여기서도 진하게 표시한 원들은 모두 리간드를 나타낸다. 사원자가 화합물들은 선형 배열, 예를 들어,
L-X-L-X-L-X-L
분지상 배열, 예를 들어,
Figure 112002017934167-pct00041
(분지된 구조는 부탄-- n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸의 이성질체와 유사하다) 또는 사면체 배열, 예를 들어,
Figure 112002017934167-pct00042
(상기 식 중, X 및 L은 본 명세서에서 정의된 바와 같다)로 나타내어질 수 있다. 택일적으로, 이것은 코어 링커에 4개의 리간드가 결합된, 상기와 같은 알킬, 아릴, 또는 시클로알킬 유도체로서 나타낼 수 있다.
도 4에 설명된 바와 같이, 동일한 고려사항이 5-10 리간드를 포함하는 본 발명의 보다 높은 다중결합 화합물에 적용된다. 앞서와 같이, 도면의 진한 원들은 리 간드를 나타낸다. 그러나, 아릴 또는 시클로알킬과 같이 중앙 링커에 결합된 다중 결합 물질에 대하여는, 존재하는 개수의 리간드를 수용할 수 있도록 링커 상에 충분한 결합 부위가 있어야만 한다는 자명한 제약이 있다:예를 들어, 벤젠 고리는 6 이상의 리간드를 직접 수용할 수 없는 반면, 다중-고리 링커(예를 들어, 비페닐)는 더 많은 수의 리간드를 수용할 수 있다.
상기 화합물들은 택일적으로는,
Figure 112002017934167-pct00043
의 형태의 환형 사슬 및 그 변이체로서 나타낼 수 있다.
상기 모든 변이체는 화학식 (L)p(X)q에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내인 것을 의미한다.
앞의 내용을 염두에 둘 때, 바람직한 링커는 다음 식으로 나타내어질 수 있다:
-Xa-Z-(Ya-Z)m-Xa-
상기 식 중,
m은 0 내지 20의 정수이고;
Xa는 각각의 경우에 개별적으로 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S), -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R은 하기와 같이 정의된 공유 결합이며;
Z은 각각의 경우에 개별적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 공유 결합이며;
Ya는 각각의 경우에 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 공유결합이며;여기서, n은 0,1 또는 2이고; 그리고 R, R' 및 R"은 각각의 경우에 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 링커 모이어티는 어떠한 내부의 원자에서, 하나 이상의 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 작용기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
링커의 상기 설명에 비추어 볼 때, "링커"라는 용어는 "다중 결합 화합물"이라는 말과 조합되어 사용될 때, 다중 결합 화합물 내에서, 공유결합으로 인접하고 있는 하나의 링커(예를 들어, L-X-L) 및 공유결합으로 인접하고 있지 않은 복수의 링커(L-X-L-X-L)를 포함한다.
조합 라이브러리
상기한 방법을 다중 결합 특성을 갖는 다량체 화합물을 확인하기 위한 조합적인 접근에 알맞게 만든다.
구체적으로, 타겟(들) 상의 결합 부위의 적절한 배열에 대한, 다중 결합 화합물의 개별적인 리간드의 적절한 병치와 같은 인자는, 다중 결합 화합물과 그 타겟(들)간의 상호 작용을 최적화하는데 있어서, 다원자가를 통한 생물학적 이점을 극대화하기 위하여 중요하다. 그 한 접근 방법은 구체적인 타겟과 관련된 다중 결합 파라미터들을 측정하는 성질을 갖는 후보 다중 결합 화합물의 라이브러리를 확인하는 것이다. 이들 파라미터들은 : (1) 리간드(들)의 확인, (2) 리간드의 배향, (3) 구조체의 원자가, (4) 링커 길이, (5) 링커 기하구조, (6) 링커의 물리적 성질 및(7) 링커의 화학적 관능기를 포함한다.
다양한 변수를 가지며, 잠재적으로 다중 결합 특성을 갖는 다량체 화합물(즉, 후보 다중 결합 화합물)의 라이브러러리를 제조하고, 그리고 나서, 선택된 리간드 및 원하는 다중 결합 파라미터에 해당하는 통상의 분석법을 통하여 이들 라이브러리를 평가한다. 이들 변수들 각각에 관련된 고려사항은 이하에서 설명한다:
리간드의 선택:
구체적인 생물학적 타겟(들), 예를 들어 β2 아드레날린성 수용체와 마주보게 향해 있는 후보 다중 결합 화합물의 라이브러리에 포함시키기 위해 단일의 리간 드 또는 리간드 집합을 선택한다. 선택된 리간드에 요구되는 단 한가지는, 선택된 타겟(들)과 상호작용을 할 수 있어야 한다는 것이다. 따라서, 리간드는 알려진 약물, 알려진 약물의 변형된 형태, 알려진 약물의 하위 구조, 또는 알려진 약물의 변형된 형태의 하위 구조(이것들은 타겟과의 상호작용에 경쟁적이다), 또는 기타의 화합물일 수 있다. 리간드는, 바람직하게는, 다중 결합 형태 내에서 계속 이어지거나 증폭되도록 짜여질 수 있는 알려진 바람직한 특성에 기초하여 선택한다. 바람직한 특성에는 인간 환자에 있어서의 증명된 안정성 및 효능, 적절한 PK/ADME 프로필, 합성적인 접근가능성, 및 용해도, log P 등과 같은 바람직한 물리적 특성이 포함된다. 그러나, 상기 리스트 중의 바람직한 특성을 나타내지 않는 리간드도, 다중 결합 화합물 형성 과정을 통하여 오히려 더 알맞은 특성을 가지게 될 수도 있다는 점에 주의해야하는 것이 매우 중요하다;즉, 리간드는 상기 이유로 인하여 반드시 배제되어서는 안 된다. 예를 들어, 인간 환자에게 효능을 나타낼 수 있을 정도로 특정 타겟에서 충분한 효력을 갖지 못하는 리간드는 다중 결합 형태로 제공될 때 매우 효과적이고 효능이 높은 것으로 될 수도 있다. 효과적이고 효능이 높지만, 메카니즘과 관련없는 독성 부작용 때문에 실용성이 없는 리간드도, 다중 결합 화합물로 될 때 증가된 치료 지수(독성에 비하여 증가된 효과)를 가질 수도 있다. 생체 내에서 짧은 반-감기를 나타내는 화합물들도 다중 결합 화합물로서 확장된 반-감기를 가질 수도 있다. 유용성을 제한하는 리간드의 물리적 성질(예를 들어, 낮은 용해도, 소수성, 친수성에 기초한 낮은 생체이용성)은 다중 결합 형태에서 합리적으로 조절되어서, 원하는 유용성에 부합되는 물리적 성질을 갖는 화합물을 제 공할 수도 있다.
배향: 리간드 결합 지점 및 화학 결합의 선택:
각 리간드 상에서, 리간드를 링커에 결합시키는 몇 개의 지점을 선택한다. 결합을 위한 리간드/링커 상의 선택된 지점은, 상보적인 반응성 관능기를 포함시켜 작용성을 갖게 한다. 이로 인하여, 중요한 다중 결합 설계 파라미터인, 복수의 상대적인 배향으로 그 수용체(들)을 리간드에 제공하는 효과의 타진이 가능해진다. 결합 지점의 선택에 있어서 단 하나의 요구 사항은, 그 지점들 중 적어도 하나의 지점에의 결합은 리간드의 활성을 차단하지 않아야 한다는 것이다. 그러한 결합 지점은 이용가능한 구조적 정보에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, 그것의 타겟에 결합된 프로테아제 억제제의 공-결정 구조를 조사함으로써, 링커 결합이 효소:억제제 상호 작용을 방해하지 않을 수 있는 하나 이상의 부위를 확인할 수 있다. 택일적으로, 핵자기공명에 의한 리간드/타겟 결합의 측정은, 리간드/타겟 결합에 대해 비-본질적인 부위의 확인을 가능하게 할 것이다. 예를 들어, Fesik, 외, 미국 특허 No. 5,891,643 참조. 그러한 구조적 정보를 이용할 수 없는 경우에는, 리간드에 대해 구조-활성 관계(SAR)의 이용을 통하여, 실질적인 구조적 변형이 허용되는 그리고 허용되지 않는 위치를 알 수 있을 것이다. 구조적 정보 및 SAR 정보가 없는 경우, 라이브러리는 단지 복수의 구분되는 배향으로 리간드를 제공할 수 있도록 하는 복수의 결합 지점으로써 선택한다. 이러한 라이브러리의 계속적인 평가는 어떠한 지점이 결합에 적절한지를 암시할 것이다.
단량체 리간드의 활성을 차단하는 부착 지점 역시, 상기 화합물이 고유의 활 성을 차단하지 않는 방법으로 부착된 적어도 하나의 리간드를 포함한다면, 라이브러리 내의 후보 다중 결합 화합물 내에 유리하게 포함될 수도 있다는 사실에 역점을 두는 것이 중요하다. 이러한 선택은 예를 들어, 단일의 타겟 분자와 관련한 범위 내에서의 헤테로이원자가 상호작용으로부터 유래한다. 예를 들어, 타겟 수용체에 결합되는 수용체 길항제 리간드를 고려하고, 그리고 나서 여기에 길항제 결합 부위에 가까운 부위에서 두번째 리간드가 같은 수용체 분자와 상호작용하도록 하는 링커를 갖는 동일한 리간드의 두번째 카피를 부착(부착 부위는, 정식의 길항제 결합 부위 부분이 아닌 수용체 요소 및/또는 멤브레인과 같이 수용체를 둘러싸고 있는 매트릭스 요소를 포함한다)시킴으로써 상기 리간드를 변형시키는 것을 고려해 보라. 여기서, 정식의 길항제 결합 부위에서 리간드의 활성을 차단하는 위치로 링커에 부착함으로써, 두 번째 리간드 분자와 수용체/매트릭스와의 상호 작용을 위한 가장 알맞은 배향이 얻어질 수 있다. 이것을 고려한 또다른 방법은, 다중 결합 구조의 내용 내의 개별적인 리간드의 SAR은 종종 단량체 형태의 동일한 리간드의 SAR과 상이하다.
앞의 논의는 상이한 부착 지점을 통하여 단일의 링커에 연결된 동일한 리간드의 두 개의 카피(이 중 하나는 단량체 리간드의 결합/활성을 차단할 수 있다)를 포함하는 디량체 화합물의 이원자가 상호작용에 초점이 맞추어진 것이다. 이원자가의 이점은 또한 공통된 또는 상이한 타겟에 결합되는 두 개의 상이한 리간드를 포함하는 헤테로이량체 구조체로써도 얻어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 5HT4 수용체 길항제 및 방광-선택적 무스카린성 M3 길항제는 각각의 수용 체 부위에 대한 단량체 리간드의 결합 친화도를 차단하지 않는 부착 지점을 통하여 링커에 연결될 수 있다. 이량체 화합물은, 형식적인 M3 길항제 결합 부위의 기부에 가까운 M3 수용체 요소와 5HT4 리간드 사이, 그리고 형식적인 5HT4 길항제 결합 부위의 기부에 가까운 5HT4 수용체 요소와 M3 리간드 사이의 알맞은 상호 작용으로 인하여 두 수용체 모두에 대한 친화도의 향상을 이룰 수 있다. 따라서, 이량체 화합물은 과활성 방광의 더욱 효과적이고 선택적인 길항제이자, 요실금의 강력한 치료제일 수 있다.
일단 리간드 부착 지점이 선택되면, 그 지점에 가능한 화학 결합 유형을 확인한다. 가장 바람직한 유형의 화학 결합은, 통상의 화학적, 물리적 조건 하에서 본래 무해하고 안정하며 쉽게 일반적으로 형성될 수 있는 리간드(또는 그 리간드의 보호된 형태)의 전체 구조와 양립가능한 유형, 및 대다수의 이용가능한 링커와 양립가능한 유형이다. 아미드 결합, 에테르 결합, 아민 결합, 카바메이트 결합, 우레아 결합 및 설폰아미드 결합은 바람직한 연결의 극히 일부 예에 지나지 않는다.
링커: 원자가, 링커 길이, 링커 기하구조, 강성, 물리적 성질 및 화학적 관능기의 선택을 통한 적절한 다중 결합 파라미터의 측정
후보 다중 결합 화합물의 라이브러리를 만들기 위하여 채용된 링커의 라이브러리에서, 이러한 링커 라이브러리에 채용된 링커의 선택은 다음의 요인을 고려한다:
원자가:
대부분의 경우에, 링커 라이브러리는 이원자가 링커로써 개시된다. 리간드의 선택과, 결합 부위에 상대적인 두 리간드의 적절한 병치는, 생물학적 이점을 부여하기에 충분한 것 이상으로, 상기 분자가 타겟 결합 친화도 및 특이성을 보이도록 한다. 더욱이, 이원자가 링커 또는 구조체 역시 일반적으로 과하지 않은 크기여서, 작은 분자의 바람직한 생체분산성 특성을 유지한다.
링커 길이:
링커는, 주어진 이원자가 상호작용에 있어서 바람직한 길이를 포괄하는 리간드 간 길이 범위를 포괄하도록 하는 길이 범위를 선택한다. 어떠한 경우에 있어서, 바람직한 길이는 타겟, 보통은 효소 및 가용성 수용체 타겟의 고-해상도 구조 정보로부터 보다 정확하게 판단될 수 있다. 고-해상도 구조 정보를 이용할 수 없는 다른 경우(7TM G-단백질과 짝을 이룬 수용체의 경우와 같이)에 있어서는, 같은 수용체 상의, 또는 인접한 수용체 상의 다른 위치 상의 결합 부위들 사이의 최대 거리를 측정하는 간단한 모델을 이용할 수 있다. 두개의 결합 부위가 같은 타겟(또는 다중 서브유닛 타겟에 대한 타겟 서브유닛) 상에 존재하는 상황에서는, 바람직한 링커 길이는 2-20Å이며, 더욱 바람직한 링커 길이는 3-12Å이다. 두개의 결합 부위가 분리된 (예를 들어, 단백질) 타겟 부위 상에 존재하는 상황에서는, 바람직한 링커 길이는 20-100Å이며, 더욱 바람직하게는 30-70Å이다.
링커 기하구조 및 강성:
리간드 결합 부위, 링커 길이, 링커 기하구조, 및 링커 강성의 조합은, 후보 다중결합 화합물의 리간드를 삼차원으로 표시함으로써 그들의 결합 부위를 나타낼 수 있는 가능한 방법을 결정한다. 링커 기하구조 및 강성은 형식적으로는 화학 조성 및 결합 패턴에 의해 결정하는데, 이는 다중 결합 배열에서 또다른 측정 함수로서 체계적으로 변화되거나 조절될 수 있다. 예를 들어, 링커 기하구조는 두개의 리간드를 벤젠 고리의 오르토, 메타, 및 파라 위치에, 또는 시클로헥산 코어 주변의 1,1- vs. 1,2- vs. 1,3- vs. 1,4- 위치에서 시스- 또는 트란스-배열로, 또는 에틸렌 불포화 지점에서 시스- 또는 트란스-배열로 결합시킴으로써 다양해질 수 있다. 링커 강성은 링커에 있어서 가능한 상이한 형태 상태(conformational state)의 수와 상대적 에너지를 조절함으로써 변경한다. 예를 들어, 1,8-옥틸 링커에 의하여 연결되는 두개의 리간드를 포함하는 이원자가 화합물은 훨씬 큰 정도의 자유도를 가지며, 따라서 두 개의 리간드가 비페닐 링커의 4,4' 위치로 결합되어 있는 화합물보다 강성이 덜하다.
링커의 물리적 성질:
링커의 물리적 성질은 링커의 화학적 구성 및 결합 패턴에 의하여 형식적으로 결정되며, 링커의 물리적 성질은 그것들이 포함되어 있는 후보 다중 결합 화합물의 전체적인 물리적 성질에 영향을 준다. 후보 다중 결합 화합물의 물리적 성질(소수성, 친수성, 친양쪽성, 극성, 산성, 및 염기성)의 범위를 제공하기 위하여, 링커 조성의 범위를 일반적으로 선택한다. 링커의 물리적 성질의 구체적인 선택은 그것들이 연결된 리간드의 물리적 성질의 범위 내에서 행해지며, 바람직하게는 양호한 PK/ADME 특성을 갖는 분자를 생성하는 것이 목표이다. 예를 들어, 링커는, 너무 소수성이거나 혹은 너무 친수성임으로 인하여 생체 내에서 즉각적으로 흡 수 및/또는 분산되지 못하는 것을 피하도록 선택될 수 있다.
링커의 화학적 작용기:
링커의 화학적인 작용기는 링커를 리간드에 연결하고 상기 파라미터의 초기 검사를 측정하기에 충분한 물리적 특성의 범위를 더할 수 있도록 선택되는 화학구조와 양립할 수 있도록 선택한다.
조합적인 합성
상기와 같이 설명된 과정에 의하여, n 리간드(n은 선택된 각 리간드에 대한 상이한 결합 지점의 수의 합계에 의하여 결정된다) 및 m 링커의 집합을 선택하여, 구체적인 타겟에 대한 적절한 다중결합 설계 파라미터를 측정하는 (n!)m 후보 이원자가 다중결합 화합물의 라이브러리를 제조한다. 예를 들어, 두개의 리간드, 즉, 하나는 두개의 결합 지점(A1, A2)을 가지며, 하나는 모든 가능한 조합으로 연결된 세개의 결합 지점(B1, B2, B3)을 갖는 두개의 리간드로부터 생성된 배열은, 다중결합 화합물의 적어도 15개의 가능한 조합을 제공한다:
A1-A1 A2-A2 A1-B1 A1-B2 A1-B3 A2-A2 A2-B1 A2-B2
A2-B3 B1-B1 B1-B2 B1-B3 B2-B2 B2-B3 B3-B3
이들 각각의 조합이 10개의 상이한 링커에 의해 연결되는 경우, 150개의 후보 다중 결합 화합물의 라이브러리가 생성된다.
라이브러리의 조합된 성질이 주어지면, 바람직하게는 통상의 화학을 이용하여 링커 상의 상보적인 반응성 작용기와 리간드 상의 반응성 작용기를 결합시킨다. 그러므로, 라이브러리는 효율적인 평행 합성법에 알맞게 된다. 조합 라이브러리는 리간드 및/또는 링커가 고체 지지체에 결합되는, 당업계에서 주지된 고체상 화학을 채용할 수 있다. 택일적으로, 그리고 바람직하게는, 조합 라이브러리는 고체 상에서 제조된다. 합성 후, 활성에 대해 분석하기 전에, 선택적으로는 후보 다중 결합 화합물을 예를 들어, 크로마토그래피법(예를 들어, HPLC)에 의하여 정제한다.
생화학적, 분석적, 약리학적, 및 계산적 방법에 의한 배열의 분석:
다양한 방법을 이용하여, 라이브러리 내의 후보 다중 결합 화합물의 특성 및 활성을 특징화하여, 어떠한 화합물이 다중 결합 특성을 갖는지를 결정한다. 다양한 용매 조건하에서의 용해도 및 logD/clogD 값과 같은 물리적인 상수를 결정할 수 있다. NMR 스펙트럼 및 계산법의 조합을 이용하여 유체 매질 내의 후보 다중 결합 화합물의 저-에너지 형태를 결정한다. 원하는 타겟 및 기타의 타겟에 결합할 수 있는 라이브러리 멤버의 능력을 다양한 표준 방법에 의하여 결정하는데, 이 방법에는 수용체 및 이온 채널 타겟에 대한 라디오리간드 치환 분석법 및 다수의 효소 타겟에 대한 반응속도 억제 분석법(kinetic inhibition analysis)이 포함된다. 수용체 작용제 및 길항제, 이온 채널 차단제, 및 항미생물 활성에 대해서와 같은 실험관 내 효능 역시 결정할 수 있다. 구강 흡수, 뒤집힌 장관 투여, 기타의 약동학적 파라미터를 포함하는 약리학적 데이터 및 효능 데이터를 적당한 모델 내에서 결정할 수 있다. 이러한 방법으로, 다중 결합 설계 파라미터에 대하여 중요한 구조-활성 관계가 얻어지고, 이것을 바로 다음의 작업에 이용한다.
본 명세서에서 정의된 다중 결합 특성을 나타내는 라이브러리의 멤버는 종래의 방법에 의하여 쉽게 결정할 수 있다. 우선, 다중 결합 특성을 나타내는 상기 멤버를 종래의 분석법을 포함하는 상기에서 설명한 종래의 방법으로 확인한다(실험관 내 및 생체 내 둘다에서).
두 번째로, 다중 결합 특성을 나타내는 화합물들의 구조는 기술분야에서 인지된 방법에 의하여 확인을 행할 수 있다. 예를 들어, 라이브러리의 각 멤버는, 나중에 관련 멤버의 구조의 결정을 가능하게 하는 적절한 정보로 암호화하거나 표지화할 수 있다. 예를 들어, Dower, 외, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89:5181(1992); Gallop, 외., 미국 특허 No. 5,846,839 참조;이들 문헌은 각각은 본 명세서에 그 전체 내용이 참조문헌으로 포함되어 있다. 택일적으로, 관련 다원자가 화합물의 구조는, 1998년 7월 11에 발간된 hindsgaul, 외.,의 Canadian Patent Application No. 2,240,325에서 설명된 것과 같은 당업계에서 알려진 방법에 의하여, 후보 다원자가 화합물의 가용성이고 표지화되지 않은 라이브러리로부터 결정할 수도 있다. 상기 방법들은 프론트 친화 크로마토그래피와 질량 스펙트럼을 결합하여서, 후보 다중 결합 화합물의 구조와 수용체에 대한 상대적인 결합 친화도를 결정한다.
이량체 후보 다중 결합 화합물에 대하여 상기 설명된 방법은 당연히 삼량체 후보 화합물 및 더 높은 유사체에도 확대될 수 있다.
부가적인 배열(들)의 잇따른 합성 및 분석:
초기 라이브러리의 분석을 통하여 얻어진 정보에 기초하여, 구체적인 상대적 리간드 배향, 링커 길이, 링커 기하구조 등에 의하여 정의되는 하나 이상의 유망한 다중 결합 "선두" 화합물을 확인하는 것은 본 방법의 선택적인 구성 요소이다. 그 리고 난 후, 상기 선두 화합물 주위로 부가적인 라이브러리를 생성하여, 활성 대 구조 관계에 관한 또다른 정보를 제공할 수 있다. 이들 배열은 타겟에서의 타겟 친화도 및/또는 활성(길항작용, 부분 작용 등)을 더 최적화하고, 그리고/또는 물리적 성질을 바꾸기 위한 노력으로, 일반적으로 링커 구조 내에서의 더욱 집중화된 변형을 포함한다. 고전적인 의약 화학, 생화학, 및 약리학적 접근에 따른 다중 결합 설계의 새로운 원칙을 이용한 반복적인 재설계/분석에 의하여, 치료제로서, 그리고 그 타겟을 향하여 생물학적 이점을 나타내는 최적의 다중 결합 화합물을 제조 및 확인할 수 있다.
상기 과정을 더 정밀하게 구성하기 위하여, 적절한 이원자가 링커는 단지 그 예로서, 카르복실산, 설포닐할라이드, 알데하이드, 케톤, 할라이드, 이소시아네이트, 아민 및 디올의 혼합물, 디카르복실산, 디설포닐할라이드, 디알데하이드, 디케톤, 디할라이드, 디이소시아네이트, 디아민, 디올로부터 유래하는 것들을 포함할 수 있다. 각각의 경우에, 카르복실산, 설포닐할라이드, 알데하이드, 케톤, 할라이드, 이소시아네이트, 아민 및 디올 작용기는 리간드 상의 상보적 작용기와 반응하여, 공유결합적 연결을 형성한다. 상기 상보적 작용기는 하기 표에 설명된 것과 같이 당업계에서 주지된 것들이다:
상보적 화학 결합
제 1 반응기 제 2 반응기 결합
히드록실 이소시아네이트 우레탄
아민 에폭시드 β-히드록시아민
히드록시아민 설포닐 할라이드 설폰아미드
카르복실산 아민 아미드
히드록실 알킬/아릴/할라이드 에테르
알데하이드 아민/NaCNBH3 아민
케톤 아민/NaCNBH3 아민
아민 이소시아네이트 우레아
다음 표는, 상기 화학적 방법을 이용하여 본 발명의 다중 결합 화합물에 포함되는 링커를 제조하는 데에 사용될 수 있는 출발 물질(X-1 내지 X-418로 식별)을 예시의 방법으로 설명한다. 예를 들어, 1,10-데칸디카르복실산, X1은 DCC와 같은 커플링 시약의 존재 하에서 아미노기를 운반하는 리간드 2 당량과 반응하여, 리간드가 1,10-데칸디아미도 연결기를 통하여 연결되어 있는, 화학식 (I)의 이원자가 다중 결합 화합물을 제공할 수 있다.
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본 발명에서 사용하기 위한 대표적인 리간드를 예로 들면, 상기 정의한 바와 같은 L-1 및 L-2를 포함하며, 상기 L-1은 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, L- 2는 화학식 (b)의 화합물로부터 선택된다.
본 발명에 대한 리간드(L) 및 링커(X)에 대한 조합을 예로 들면, 호모- 및 헤테로-다이머를 포함하며, 상기 제1 리간드는 L-1로부터 선택되고, 상기 제2 리간드 및 링커는 하기로부터 선택된다.
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Figure 112002017934167-pct00071
Figure 112002017934167-pct00072
등.
유용성, 시험, 및 투여방법
유용성
상기 본 발명의 다중결합 화합물은 β2 아드레날린성 수용체 작용제 및 부분 작용제이다. 따라서 상기 본 발명의 다중 결합 화합물 및 약학적 조성물은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염 등의 β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 이들은 또한 신경계 손상 및 조숙 분만진통의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 비만증, 당뇨병 등과 같은 신진대사 장애를 치료하는데 유용하다.
시험
화학식 (I)의 화합물의 β2 아드레날린성 수용체 작용제 활성을 당업자들에게 알려진 다양한 in vitro 방법, 예를 들어 실험예 1 및 2에 기재되어 있는 시험 방법에 따라 나타낼 수 있다. 또한 문헌 (Ball, D.I. 등, "Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br. J. Pharmacol. 104, 665-671 (1991); Linden, A. 등, 'Salmeterol, Formoterol, and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant Effect and Potency but not in Functional Antagonism. Thorax, 48, 547-553, (1993); and Bials, A.T. 등, Investigations into Factors Determining the Duration of Action of the Beta 2- Adrenoceptor Agonist, Salmeterol. Br. J. Pharmacol., 108, 505-515 (1993))에 기재되어 있는 ex vivo 시험 또는 문헌 (Ball, D.I. 등, "Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); Kikkawa, H. 등, "TA-2005, a Novel, Long-acting, and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists". Biol.Pharm.Bull., 17, 1047-1052, (1994); 및 Anderson, G. P., "Formoterol: Pharmacology, Molecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potent and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator, Life Sciences, 52, 2145-2160, (1993))에 개시되어 있는 in vivo 시험에 따라 수행할 수 있다.
약학적 제제
약학적으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육내, 및 흡입제(예를 들어 비강내, 또는 경구 흡입)와 같은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사용, 흡입용 및 경구용 조성물로서 효과적이다. 상기 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여방법은 흡입이다. 이것은 천식 및 다른 유사 또는 관련 호흡 기도 질환과 같은 질환의 치료를 위하여 호흡 기도에 직접적으 로 치료제를 전달하기 위한 효과적인 수단이다(참조 미국특허 5,607,915호)
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명이 조성물을 제조함에 있어서, 상기 활성 성분은 통상적으로 부형제와 함께 혼합되며, 부형제로 희석되거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태인 상기 담체 내에 밀봉된다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 고형분, 반고형분, 또는 액체 물질일 수 있으며, 상기 활성 성분을 위한 비이클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서 상기 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭서, 현탁제, 유제, 액제, 시럽, 에어로졸(고형분 또는 액체 매질), 예를 들어 10중량%까지의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 액제 및 멸균 포장 분말의 형태가 될 수 있다.
제제를 제조함에 있어서, 다른 성분과 혼합하기 전에 상기 활성 성분을 밀링하여 적절한 입자 크기를 제공할 필요가 있다. 상기 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 통상 200메시 이하의 입자 크기로 밀링된다. 상기 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 상기 입자크기는 보통 밀링에 의해 제제 내에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 40메시를 제공한다.
적절한 부형제의 예로서는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 상기 제제는 부가적으로 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유과 같은 활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 종래 기술에 알려져 있는 방법에 따라 환자에게 투여한 후 활성성분이 속방성, 서방성 또는 지연성 방출을 제공하도록 처방될 수 있다.
상기 조성물은 단위 투여 형태로 처방되는 것이 바람직하다. "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 환자 및 다른 포유류에 단위 투여하기에 적절한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 유닛은 적절한 약학적 부형제와 결합하여 목적하는 치료적 효과를 제공하도록 계산된 소정 함량의 활성 물질을 포함한다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적 조성물의 약 20중량% 이하가 바람직하며, 15중량% 이하가 더욱 바람직하고, 상기 밸런스는 약학적으로 불활성 담체(들)이다.
상기 활성 화합물은 넓은 투여범위에서 효과가 있으며, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 예를 들어 약이 흡입을 통해 투여되는 경우, 각 투여 단위는 약 1㎍ 내지 약 1000㎍, 바람직하게는 약 2㎍ 내지 약 500㎍, 더욱 바람직하게는 약 5㎍ 내지 약 100㎍, 더욱 더 바람직하게는 약 5㎍ 내지 약 60㎍의 활성 성분을 포함한다. 그러나 실질적으로 투여되는 상기 화합물의 함량은 치료할 질병, 선택된 투여경로, 투여되는 활성 화합물 및 그 상대적 활성, 연령, 체중, 및 환자 각각의 응답, 환자 증상의 정도와 같은 관련 환경에 따라서 의사에 의해 결정된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 예방을 위해 투여될 수 있으며, 예를 들어 천식 발작에서 기관지 경련이 시작하기 전에 그 발생을 예방하고 발생 정도를 감소시기 위하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 미리 투여할 수 있다.
정제와 같은 고형분 조성물을 제조하기 위하여, 주활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고형분 전제제(preformulation)을 형성한다. 이와 같은 균질한 전제제 조성물을 지칭하는 경우, 상기 활성 성분은 상기 조성물을 통해 완전히 분산되고, 그 결과 상기 조성물은 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 나뉘어질 수 있음을 의미한다. 다음으로, 이와 같은 전제제는 상기 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기재된 종류의 단위 투여 형태로 나누어진다.
본 발명의 정제 또는 알약은 도포되거나 기타 혼합되어 활성이 연장되도록 하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 감싸는 엔벨로프의 형태일 수 있다. 상기 두 요소는 위에서 분해를 막으며, 상기 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용층(enteric layer)에 의해 구분될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용층 또는 피복으로서 사용될 수 있으며, 상기 물질은 다양한 고분자성 산, 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 고분자성 산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 또는 주사 투여에 의해 통합될 수 있는 액제 형태는 수성 액제, 적절히 향이 가미된 시럽, 수성 또는 오일상 현탁제, 및 옥수수유, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩기름과 같은 식용 오일로 향이 가미된 유제, 또는 엘릭서제 및 유사한 약학적 비이클을 포함한다.
흡입 또는 살포용 조성물은 액제 및, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 내의 현탁제, 또는 그의 혼합물, 및 분말을 포함한다(참조 미국특허 5,983,956호). 액제 또는 고형분 조성물은 상기 기재한 바와 같은 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 국소 또는 전신성 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 내의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 액제는 분무장치로부터 직접 흡입되거나, 상기 분무 장치는 얼굴 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡장치에 부착될 수 있다. 액제, 현탁제 또는 분말 조성물은 적절한 형태로 상기 제제를 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강을 통해 투여될 수 있다(참조 미국특허 5,919,827호 및 5,972,919호).
더욱이, 본 발명의 하나 이상의 화합물(들)을 포함하는 상기 약학적 조성물은 호흡기 장애의 치료를 위해 다른 적절한 약물, 예를 들어 적절한 스테로이드성 항염증제, 예를 들어 부데소니드, 플루카티소네, 베클라메타소네와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 치료가 수행되는 경우, 본 발명의 화합물(들) 및 스테로이드성 항염증제를 포함하는 상기 약학적 조성물은 동시, 순차적 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 조합 치료에서 사용되는 각 성분은 의도된 목적에 적합한 함량으로 사용될 수 있다. 예를 들어 스테로이드성 항염증제는 in vivo 염증 감소에 효과를 나타내는 충분한 양으로 사용된다. 상기 본 발명의 β2 아드레날린성 수용체 작용제/부분 작용제 화합물은 평활근 조직, 예를 들어 기관지 시스템에서의 이완을 유발하기에 충분한 함량으로 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여 범위는 투여당 약 1 ㎍ 내지 1000㎍ 이 바람직하며, 2㎍ 내지 500㎍이 더욱 바람직하고, 약 5㎍ 내지 약 100㎍이 더욱 더 바람직하며, 약 5㎍ 내지 약 60㎍이 더더욱 더 바람직하다. 스테로이드성 항염증제의 바람직한 투여 범위는 약 50 내지 4800㎍이며, 더욱 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 1600㎍이다. 또한, 사용되는 특정 투여량은 환자(연령, 체중 등), 및 증상의 정도(완화, 중간, 심각)에 따라 달라지게 된다. 궁극적으로, 2가지 이상의 성분을 포함하는 약학적 조성물은 상기 약물을 동시에 투여하기 위하여 제조될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당업자들이 본 발명을 더욱 분명히 이해하고 실행하도록 주어진 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니며, 단지 본 발명을 설명하고 나타내기 위한 것이다.
하기 실시예에서 하기 약자는 하기 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는다면 모든 온도는 섭씨온도이다. 약자가 정의되지 않은 경우에는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
Å = 엉스트롬
cm = 센티미터
DCC = 디시클로헥실 카보디이미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
g = 그램
HPLC = 고효율 액체 크로마토그래피
MEM = 최소 필수 배지
mg = 밀리그램
MIC = 최소 억제 농도
min = 분
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mmol = 밀리몰
N = 노르말
THF = 테트라히드로퓨란
μL = 마이크로리터
μm = 미크론
rt = 실온
Rf = retention faction
NMR = 핵자기공명
ESMS = 엘렉트로스프레이 질량 스펙트럼
ppm = 백만분의 일
트랜스-1,4-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}시클로헥산의 합성
(하기 도 5)
Figure 112002017934167-pct00073
1단계
5-아세틸살리실산 메틸 에스테르 11(5.0g, 25.7mmole)을 디메틸술폭시드(44mL)에 용해한 용액에 48% 브롬수소산을 가하였다. 얻어진 혼합물을 24시간 동안 55℃에서 교반한 후, 얼음-물(200mL)의 슬러리에 가하여 담황색 고형분으로 침전시켰다. 상기 고형분을 여과 후 물(200mL)로 세척한 후 건조하여 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐-아세토페논 12를 얻었다. 상기 결과물을 에틸 에테르(200mL)에 재현탁하고 여과 및 건조하여 순수한 결과물(3.41g, 59%)을 얻었다.
Rf=0.8 (10% MeOH/CH2Cl2).
1H-NMR (4/1 CDCl3/CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 8.73-8.72(d, 1H), 8.28-8.24(dd, 1H), 7.08-7.05(d, 1H), 5.82(s, 1H), 4.01(s, 3H).
2단계
α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐-아세토페논 12 (0.3g, 1.33mmole)을 THF(10mL)에 용해한 현탁액에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(76mg, 0.66mmole)을 THF(5mL)에 용해한 용액을 가하였다. 얻어진 현탁액을 질소 대기하에 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, TLC 분석으로 이민의 형성이 완료된 것을 판단하였다. 빙욕에서 얻어진 결과물을 냉각한 후, 헥산에 용해한 과량의 2M BH3-Me2S을 기존의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 서서히 실온까지 가온하여 N2를 흘려주면 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후, MeOH(5mL)을 가하여 과량의 2M BH3-Me2S를 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 최종 용액(또는 뿌연 용액)을 진공 상태에서 증발시켜 담갈색 고형분을 얻었다. 상기 고형분을 EtOAc/헥산 (1/2; 20mL)으로 세척 후 건조하였다. 상기 조생성물을 0.5% TFA 함유 50% MeCN/H2O에 용해한 후, 선형 구배(50분에 걸쳐 5% 내지 50% MeCN/H2O를 분당 20mL의 속도로 투입, 254nM에서 검출)를 사용하는 제조-규모 고효율 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하였다. UV 흡수를 갖는 분획을 LC-MS로 분석하여 트랜스-1,4-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-2-히드록시에틸]아미노}시클로헥산 13을 분리하였다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.35(d, 2H), 7.18(dd, 2H), 6.80-6.78(d, 2H), 4.88-4.86(m, 2H), 4.65(s, 4H), 3.15(br s, 4H), 2.89(m, 2H), 1.68-1.55(br m, 4H);
ESMS(C24H34N2O6): 계산값 446.5, 측정값 447.5[M+H]+ .
화합물 14:
4,4'-메틸렌비스(시클로헥실아민)로 1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 비스{4,4'-[N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]시클로헥산}메탄을 얻었다.
ESMS(C31H46N2O6): 계산값 542.7, 측정값 543.6 [M+H]+ .
화합물 15:
1,3-시클로헥산비스(메틸아민)로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1,3-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}시클로헥산을 얻었다.
ESMS(C27H38N2O6): 계산값 474.6, 측정값 475.3 [M+H]+ .
화합물 16:
1,8-디아미노-p-멘탄으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1,8-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-p-멘탄을 얻었다.
ESMS(C28H42N2O6): 계산값 502.6, 측정값 503.3 [M+H]+ .
화합물 17:
1,4-비스(3-아미노프로필)피페라진으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1,4-비스{3-[[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]프로필}피페라진을 얻었다.
ESMS(C28H44N4O6): 계산값 532.6, 측정값 533.3 [M+H]+ , 555.0 [M+Na]+.
화합물 18:
p-크실리렌디아민으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1,4-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}벤젠을 얻었다.
ESMS(C26H32N2O6): 계산값 468.5, 측정값 469.3 [M+H]+ , 492.0 [M+Na]+.
화합물 19:
p-크실리렌디아민으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1,4-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}벤젠을 얻었다.
ESMS(C26H32N2O6): 계산값 468.5, 측정값 469.3 [M+H]+ , 492.0 [M+Na]+.
화합물 20:
2-아미노벤질아민으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}-2-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}벤젠을 얻었다.
ESMS(C25H30N2O6): 계산값 454.5, 측정값 455.3 [M+H]+ .
화합물 21:
2-(4-아미노페닐)에틸아민으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 1-{2-[N-2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-2-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}벤젠을 얻었다.
ESMS(C26H32N2O6): 계산값 468.5, 측정값 469.3 [M+H]+ .
화합물 22:
4,4'-옥시디아닐린으로 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산을 치환한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같이 수행하여 4,4'-비스{N-[2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}-4-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}벤젠을 얻었다.
ESMS(C25H30N2O6): 계산값 454.5, 측정값 455.5 [M+H]+ , 477.3 [M+Na]+.
실시예 2
1-{2-[N-2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-{N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노]벤젠의 합성
(하기 도 6)
Figure 112002017934167-pct00074
상기 실시예 1, 1단계에서 제조한 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐-아세토페논 12(0.3g, 1.33mmol)를 THF(10mL)에 용해한 현탁액에, 2-(4-아미노페닐)에틸아민 25(0.181g, 1.33mmol)를 THF (5mL)에 용해한 용액을 가하였다. 얻어진 현탁액을 질소 분위기 하에 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후 α,α-디히드록시-아세토페논 24 (0.2g, 1.32mmole)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 후, TLC 분석으로 판단하여 이민의 형성을 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 헥산 (9mL; 18mmole)에 용해한 과량의 2M BH3-Me2S을 가하였다. 얻어진 혼합물을 rt까지 서서히 가온하고, N2 대기하에 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, MeOH(10mL)을 가하여 과량의 BH3-Me2S를 켄칭하였다. rt에서 30분 동안 교반한 후, 최종 용액(또는 뿌연 현탁액)을 진공에서 증발시켜 담갈색 고형분을 얻었다. 상기 고형분을 EtOAc/헥산(1/2; 20mL)으로 세척 후 건조하였다. 상기 조생성물을 0.5% TFA 함유 50% MeCN/H2O에 용해한 후 선형 구배(50분에 걸쳐 5% 내지 50% MeCN/H2O를 20mL/분의 속도로 투입, 254nm에서 검출)를 사용하는 제조-규모 고효율 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하였다. UV 흡수를 갖는 분획을 LC-MS로 분석하여 1-{2-[N-2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]-에틸}-4-{N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노]벤젠 26을 분리하였다.
ESMS (C25H30N2O4): 계산값 422.5, 측정값 423.3 [M+H]+ .
화합물 27:
α,α-디히드록시아세토페논으로 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페닐아세토페논을 치환한 것을 제외하고는 상기 기재한 바와 같이 수행하여 1-{2-[N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]-벤젠을 얻었다.
ESMS (C24H28N2O8): 계산값 376.5, 측정값 377.0 [M+H]+ .
실시예 3
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]-아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]벤젠의 합성
(하기 도 7)
Figure 112002017934167-pct00075
1 단계
4-(2-아미노에틸)아닐린 25 (20g, 147mmole)를 메탄올(250mL)에 용해한 용액 에 메탄올(50mL)에 용해한 (Boc)2O (32.4g, 148mmole)를 rt에서 가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조상태까지 농축하여 담황색 오일상 잔사를 얻었다. 상기 오일상 물질을 서서히 고형화시키고; 이어서 5% MeOH/CH2Cl2에 용해한 후 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피 (3 내지 10% MeOH/CH2Cl2)를 수행하였다. 정제 후, 4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 28을 담황색 고형분 (32.95g, 95%)으로서 얻었다.
Rf=0.6 (10% MeOH/CH2Cl2).
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 6.96-6.93 (d, 2H), 6.69-6.65 (d, 2H), 3.20-3.13(q, 2H), 2.63-2.58(t, 2H), 1.41 (s, 9H).
2단계
4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 28 (1.25g, 5.29mmole)을 메탄올(30mL)에 용해한 후, 페닐 글라이옥살 24 (0.708g, 5.28mmole)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반한 후, NaCNBH3 (0.665g, 10.6mmole)을 가하였다. 최종 혼합물을 12시간 동안 rt에서 교반 후, 농축하고 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(2 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)-아닐린을 담황색 오일(1.71g, 91%)로서 얻었다.
Rf=0.18 (5% MeOH/CH2Cl2).
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.4-7.25(m, 5H), 7.0-6.95(d, 2H), 6.63-6.60(d, 2H), 4.85-4.79(dd, 1H), 3.3-3.21(t, 2H), 3.2-3.15(m, 2H), 2.64-2.5(t, 2H), 1.42(s, 9H).
3단계
메틸렌 클로라이드(10mL)에 용해한 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(1.7g, 4.77mmole)의 용액을 빙욕에서 냉각한 후 질소 기체 대기하에 TFA(10mL)를 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 상기 미정제 물질을 역상 HPLC(50분에 걸쳐 10% 내지 40% MeCN/H2O를 20mL/분의 속도로 투입)으로 정제하여 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린 29를 TFA염(1.1g)으로 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.42-7.3(m, 5H), 7.29-7.25(d, 2H), 7.12-7.0(d, 2H), 4.85-4.82(m, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 3.18-3.1(t, 2H), 2.98-2.94(t, 2H);
ESMS (C16H20N2O1): 계산값 256.4, 측정값 257.1 [M+H]+ , 278.8 [M+Na]+, 513.4 [2M+H]+.
4단계
메탄올(10mL)에 용해한 N-(2-페닐-3-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린 트리플루오로아세테이트염 29(1.1g, 2.3mmole) 용액에 5M NaOH 용액 (0.93mL)을 가하였다. 10분간 교반한 후, 상기 용액을 건조상태까지 농축하였다. 잔사를 THF(25mL)에 용해한 후 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시-카르보닐아세토페논 12(0.514g, 2.27mmole)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 rt에서 교반한 후 0℃까지 냉각하고, BH3/Me2S (1.14mL, 10M)을 질소 대기하에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt까지 서서히 가온하고, 2시간 동안 rt에서 교반 후 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 메탄올(10mL)을 서서히 가하였다. 30분간 rt에서 교반한 후 반응 혼합물을 농축하여 고형 잔사를 얻은 후, 10% TFA를 포함하는 MeOH(20mL)에 용해하였다. 유기물을 증발시켜 담황색 오일을 얻은 후 역상 HPLC(50분에 걸쳐 10% 내지 30% MeCN/H2O를 분당 20mL의 속도로 투입)로 정제하여, 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]-아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-아미노]벤젠 30을 TFA 염(0.65g)으로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.42-7.3(m, 6H), 7.28-7.24(d, 2H), 7.18-7.14(dd, 1H), 7.1-7.07(d, 2H), 6.80-6.77(d, 1H), 4.86-4.82(m, 2H), 4.65(s, 2H), 3.44-3.34(m, 2H), 3.28-3.22(m, 2H), 3.20-3.14(m, 2H), 3.04-2.96(m, 2H);
ESMS(C25H30N2O4): 계산값 422.5, 측정값 423.1 [M+H]+ , 404.7[M-1H2O]+, 387.1[M-2H2O]+.
실시예 4
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]-아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠의 합성
(하기 도 8)
Figure 112002017934167-pct00076
1단계
에탄올(100mL) 및 (R)-스타이렌옥사이드(3.56g, 29.6mmole)에 용해한 4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 28(7.0g, 29.6mmole)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 상기 유기물을 제거하여 담황색 고형분을 얻었다. N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린을 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(1/2 EtOAc/헥산 내지 3/1 EtOAc/헥산 내지 3/1 EtOAc/헥산 내의 3% MeOH)로 분리하였다.
Rf=0.39(3% MeOH/CH2Cl2에서)
2단계
CH2Cl2(15mL)에 용해한 N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)-아닐린(2.5g, 7.0mmole)을 질소 기류 하에 빙욕에서 냉각한 후 TFA(15mL)를 서 서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 조생성물을 20% MeCN/H2O에서 용해하고 제조용 역상 HPLC(50분에 걸쳐 5 내지 2% MeCN/H2O를 분당 20mL의 속도로 투여; 254nm)로 정제하여 N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린 트리플루오로아세테이트염 31을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm); 7.45-7.25(m, 9H), 4.9(dd, 1H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.21-3.15(t, 2H), 3.05-2.95(t, 2H)
ESMS(C16H20N2O1): 계산값 256.4, 측정값 257.1[M+H]+ , 280.2 [M+Na]+.
3단계
메탄올(10mL)에 용해한 N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린 트리플루오로아세테이트 31(0.144g, 0.3mmole)의 용액을 aq. NaOH 용액(1.0M, 0.625mL)을 가하였다. 상기 용액을 건조상태까지 농축하고, 잔사를 무수 THF(5mL)에 용해하였다. α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논 12(0.067g, 0.3mmole)를 가한 후, 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃에서 BH3-Me2S(0.2mL, 2M)를 가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 75℃에서 가열하였다. 빙욕에서 상기 반응혼합물을 냉각한 후, MeOH(5mL)을 서서히 가하여 상기 반응을 켄칭하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 rt에서 30분간 교반하였다. 상기 유기물을 제거하고, 잔사를 TFA/MeOH(1/9; 20mL)에 용해하고 농축하였다. 조생성물을 20% MeCN/H2O에 용해하고 제조용 HPLC(5 내지 20% MeCN/H2O; 20mL/min; 254nm)로 정제하여 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-아미노]벤젠 33을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.42-7.29(m, 8H), 7.22-7.18(d, 2H), 7.17-7.14(dd, 1H), 6.80-6.77(d, 1H), 4.9-4.85(m, 2H), 4.65(s, 2H), 3.5-3.34(m, 2H), 3.28-3.25(m, 2H), 3.19-3.14(m, 2H), 3.04-2.98(m, 2H);
ESMS(C25H30N2O4): 계산값 422.5, 측정값 423.1 [M+H]+ , 446.1 [M+Na]+.
(R)-스타이렌옥사이드를 (S)-스타이렌옥사이드로 치환한 것을 제외하고는 상기 실시예 4와 같이 수행하여 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(R)-히드록시에틸)아미노]벤젠 34를 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.42-7.28(m, 8H), 7.20-7.1(m, 3H), 6.80-6.77(d, 1H), 4.9-4.85(m, 2H), 4.65(s, 2H), 3.45-3.34(m, 2H), 3.28-3.25(m, 2H), 3.19-3.15(m, 2H), 3.04-2.98(m, 2H);
ESMS(C25H30N2O4): 계산값 422.5, 측정값 423.1 [M+H]+ , 446.1 [M+Na]+.
실시예 5
1,6-비스{4-(N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노헥실옥시프로필]페녹시}헥산의 합성
(하기 도 9)
Figure 112002017934167-pct00077
1단계
디메틸술폭시드(40mL)에 용해한 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올 35(3.3g, 21.7mmole) 및 1,6-디-요오도헥산(3.5g, 8.88mmole)의 용액을 탈기하고 N2기체로 포화시킨 후 포타슘 카보네이트(4.5g, 32.56mmole)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 80℃에서 교반한 후 브린(150mL)으로 켄칭하였다. 상기 생성물을 EtOAc(200mL)으로 추출한 후 유기 추출물을 0.1M NaOH 및 브린으로 세척한 후 MgSO4로 건조하였다. 상기 유기물을 진공 상태에서 제거하여 담갈색 고형분을 얻었다. 상기 고형분을 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(4/1 헥산/EtOAc 내지 1/1 헥산/EtOAc 내의 5% MeOH)로 정제하여 1,6-비스[4-(3-히드록시프로필)페녹시]헥산 36(Rf=0.17, 1/1 헥산/EtOAc에서)을 65% 수율(2.23g)로 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.08-7.05(d, 4H), 6.80-6.77(d, 4H), 3.93-3.89(t, 4H), 3.56-3.52(t, 4H), 2.64-2.56(t, 4H), 1.81-1.69(m, 8H), 1.44-1.21(m, 4H).
2단계
DMF(10mL)에 용해한 1,6-비스[4-(3-히드록시프로필)페녹시]헥산 36(2.2g, 5.69mmole)의 용액을 질소 대기하에 0℃에서 NaH(0.57g; 미네랄 오일내의 60% 분산액)을 포함하는 DMF(40mL) 용액에 가하였다. 1시간 후, 6-브로모헥산니트릴(2.26mL, 17mmole)을 가한 후 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 브린 용액(100mL)으로 켄칭한 후 EtOAc(250mL)으로 추출하였다. 상기 유기상을 브린으로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 진공에서 증발시켜 담황색 오일을 얻었다. 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(4/1 내지 1/1 헥산/EtOAc)으로 정제하여 1,6-비스[4-(5-시아노펜틸옥시프로필)]페녹시]헥산 37 생성물(Rf=0.6, 1/1 EtOAc/헥산에서)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 7.09-7.06(d, 4H), 6.82-6.79(d, 4H), 3.94-3.90(t, 4H), 3.42-3.37(m, 8H), 2.64-2.58(t, 4H), 2.40-2.32(m, 8H), 1.90-1.26(m, 24H).
3단계
상기 2단계에서 얻어진 1,6-비스[4-(5-시아노페닐옥시프로필)]페녹시]헥산 37(0.278g, 0.48mmole)을 진한 염산(10mL) 및 AcOH(2mL)의 혼합물에 가한 후 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 15시간 경과 후, 상기 반응 혼합물을 브린(50mL)으로 희석한 후 EtOAc(100mL)로 추출한 후 MgSO4로 건조하였다. 유기상을 증발시켜 1,6-비스[4-(5-카르복시페닐-옥시프로필)]페녹시]헥산 38을 담황색 오일 잔사로서 얻었으며, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H-NMR(CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 7.00-7.07(d, 4H), 6.82-6.79(d, 4H), 3.96-3.92(t, 4H), 3.42-3.56(m, 8H), 2.64-2.59(t, 4H), 2.39-2.32(m, 4H), 1.91-1.40(m, 24H).
4단계
DMF(8mL)에 용해시킨 2-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아민 39(0.263g, 0.96mmole)의 용액에 상기 3단계에서 얻어진 1,6-비스[4-(5-카르복시페닐옥시프로필)페녹시]헥산(~0.48mmole), DIPEA(0.21mL, 1.20mmole) 및 PyBOP(0.502g, 0.96mmole)을 가하였다. rt에서 24시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 브린(20mL)으로 희석한 후 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 0.1M NaOH, 0.1M HCl 및 브린으로 세척한 후 MgSO4로 건조하였다. 상기 유기 용매를 진공에서 제거하여 1,6-비스[4-(5-아미도펜틸옥시프로필)-페녹시]헥산을 담황색 오일 잔사(0.45g)로서 얻었다.
5단계
상기 4단계에서 얻어진 1,6-비스[4-(5-아미도펜틸옥시프로필)-페녹시]헥산(0.45g, 0.4mmole)을 무수 THF(10mL)에 용해한 용액을 0℃에서 무수 THF(40mL)에 용해시킨 LiAlH4(0.16g, 4.22mmole)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 4시간 동안 교반한 후 0℃에서 10% NaOH(1mL)로 켄칭하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 여과한 후 침전물을 THF(50mL)에 용해한 10% MeOH으로 세척하였다. 상기 여액을 결합한 후 진공에서 증발시켜 담황색 오일상 잔사를 얻었다. 후레시 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 내지 10% MeOH/CH2Cl2 내의 3% i-PrNH 2)를 사용하여 정제하여 1,6-비스[4-(6-아미노헥실옥시프로필)-페녹시]헥산을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 7.40-7.25(m,12H), 7.22-7.18(d,2H), 7.09-7.02(d,4H), 6.91-6.88(d,2H), 6.81-6.75(d,4H), 5.01(s,4H), 4.80-4.75(m,2H), 4.70(s,4H), 3.96-3.83(q,4H), 3.42-3.34(m,8H), 2.84-2.64(m,8H) 2.62-2.56(t,4H), 1.84-1.75(m,8H), 1.57-1.50(m,10H), 1.34-1.23(m,10H)
6단계
상기 5단계에서 얻어진 1,6-비스[4-(6-아미노헥실옥시프로필)-페녹시]헥산(0.16g, 0.15mmole)을 EtOH(40mL)에 용해시킨 용액을 rt에서 24시간 동안 10% Pd/C 촉매(100g)로 H2(1기압) 대기하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과한 후 여액을 농축하여 담황색 오일로서 조생성물을 얻었다. 역상 HPLC(40분에 걸쳐 10 내지 50% MeCN/H2O를 분당 20mL 의 속도로 투입; 254nm)로 정제하여 1,6-비스{4-(N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-2-히드록시에틸]아미노헥실옥시프로필]-페녹시}헥산 40을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.35(d,2H), 7.18-7.15(dd,2H), 7.08-7.05(d,4H), 6.82-6.77(m,6H), 4.65(s,4H), 3.96-3.92(t,4H), 3.45-3.34(m,8H), 3.12-3.01(m,6H), 2.94-2.89(t,2H), 2.62-2.57(t,4H), 1.86-1.43(m,28H);
ESMS(C54H80N2O10): 계산값 917.1, 측정값 917.5 [M]+ , 940.8 [M+Na]+
실시예 6
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]페닐
(하기 도 10)
Figure 112002017934167-pct00078
1단계
툴루엔(100mL) 내의 4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 28(10g, 42.34mmole), 벤즈알데히드(4.52mL, 44.47mmole), 및 분자체 4A(10g)의 혼합물을 15시간 동안 95℃ 에서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과한 후 여액을 진공 중에서 농축하여 무색 오일을 얻었다. 상기 오일을 MeOH(150mL) 및 AcOH(0.5mL)에 용해하고 NaCNBH3(2.79g, 44.4mmole)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 담황색 오일상 잔사를 얻었다. 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(1/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 N-벤질-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 41을 무색 오일(11.5g, 83%)로 얻었다.
Rf=0.75 (1/1 헥산/EtOAc에서)
1H-NMR(CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.38-7.2(m,5H), 6.87-6.84(d,2H), 6.58-6.55(d,2H), 4.27(s,2H), 3.20-3.15(m,2H), 2.6-2.56(t,2H), 1.41(s,9H)
ESMS(C20H26N2O2): 계산값 326.4, 측정값 328 [M+H]+
2단계
EtOH(100mL) 내의 N-벤질-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 41(10g, 30.7mmole) 및 (R)-스타이렌옥사이드(3.51mL, 30.7mmole)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물의 작은 앨리컷을 액체 크로마토그래피 분석을 위해 분취하고, 분석결과 목적하는 부가 화합물 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올을 ~1/2의 비율로 다른 레지오-이성질체 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-2-페닐-에탄올과 함께 부생성물로 얻었다. 상기 용액을 증발시켜 진한, 담황색 오일을 얻었으며, 후레시 컬럼 크로마토그래피(4/1 내지 2/1 헥산/EtOAc)로 정제하였다. 크로마토그래피를 반복한 후, 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐-에탄올을 무색 오일(4.01g, 29%)로서 얻었다.
Rf=0.76 (2/1 헥산/EtOAc)
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz); δ(ppm) 7.4-7.1(m,10H), 7.1-7.06(d,2H), 6.68-6.65(d,2H), 5.0(t,1H), 4.52-4.46(d,1H), 4.26-4.22(d,1H), 3.76-3.68(dd,1H), 3.56-3.48(dd,1H), 3.22-3.12(m,2H), 2.68-2.56(m,2H), 1.41(s,9H)
ESMS(C28H34N2O3): 계산값 446.6, 측정값 447.1 [M+H]+ , 893.4 [2M+H]+
3단계
빙욕에서 방치한 CH2Cl2(15mL)에 용해시킨 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올(4.01g, 8.99mmole)의 용액에 질소 기류 하에 TFA(15mL)를 가하였다. 30분간 0℃에서 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(1/2 헥산/EtOAc to 5% i-PrNH2 in 1/2 헥산/EtOAc)로 정제하여 0.2의 Rf(1/1 헥산/EtOAc에서 5% i-PrNH2 )를 갖는 상기 분획으로부터 담황색 오일로서 2-[(N-벤질-4-[2-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올 42를 74% 수율(2.29g)로 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.38-7.06(m,10H), 7.01-6.98(d,2H), 6.71-6.68(d,2H), 5.02-4.96(dd,1H), 4.54-4.48(d,1H), 42.9-4.23(d,1H), 3.76- 3.67(dd,1H), 3.58-3.50(dd,1H), 2.82-2.74(t,2H), 2.64-2.59(t,2H)
ESMS(C23H26N2O1): 계산값 346.5, 측정값 346.3[M]+
4단계
톨루엔(40mL) 내의 2-[(N-벤질-4-[2-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올 42(2.28g, 6.59mmole), 벤즈알데히드(0.74mL, 7.28mmole), 및 분자체 4A(4g)의 혼합물을 14시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 후 여과하고 상기 분자체를 톨루엔으로 세척하였다. 상기 결합된 여액을 농축하여 오일상 잔사를 얻은 후 헥산으로 세척하고 건조하였다. 상기 잔사를 AcOH(0.4mL)를 포함하는 MeOH(40mL)에 용해한 후, 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. NaCNBH3(0.62g, 9.87mmole)을 가한 후 상기 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 상기 오일상 잔사를 60% MeCN/H2O에서 용해한 후 역상 제조용 액상 크로마토그래피(30분에 걸쳐 30mL/min의 속도로 40 내지 80% MeCN/H2O를 투여)로 정제하여 2-[(N-벤질-4-[2-N-벤질아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올을 TFA염으로서 얻었다. 상기 생성물을 알칼리성 브린 용액으로 처리하고 에테르(200mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 NaSO4로 건조 후 농축하여 2-[(N-벤질-4-[2-N-벤질아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올 43을 무색 오일(1.36g)로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.36-7.06(m,15H), 6.98-6.95(d,2H), 6.69-6.60(d,2H), 5.01-4.96(t,1H), 4.54-4.47(d,1H), 4.29-4.24(d,1H), 3.73(s,2H), 3.72-3.68(dd,1H), 3.59-3.54(dd,1H), 2.80-2.74(m,2H), 2.70-2.64(m,2H)
ESMS(C30H32N2O1): 계산값 436.6, 측정값 437.2 [M+H]+
5단계
톨루엔(1mL)에 용해시킨 2-[(N-벤질-4-[2-N-벤질아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올(1.36g, 3.12mmole) 및 화합물 (S)-4-벤질옥시-3-메톡시카르보닐스티렌옥사이드 44(0.887g, 3.12mmole; ~95% ee)(문헌 R. Hett, R. Stare, P. Helquist, Tet. Lett., 35, 9375-9378, (1994)에 기재된 바와 같이 제조)의 농축 용액을 질소 대기하에 72시간 동안 105℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(2/1 헥산/EtOAc 내지 1/1 헥산/EtOAc 내의 3% MeOH)로 정제하여 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-메톡시카르보닐페닐)-2-(R)-히드록시]헤틸아미노에틸}-4-[N-2-페닐-2-(S)-히드록시)에틸아미노]벤젠 45(Rf=0.62, 1/1 헥산/EtOAc내의 3% MeOH)를 담황색 발포물(2.0g, 89%)로서 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.67-7.66(d,1H), 7.49-7.42(m,2H), 7.38-7.0(m,20H), 6.88-6.85(d,2H), 6.65-6.62(d,2H), 5.15(s,2H), 5.05-4.98(t,1H), 4.6-4.54(t,1H), 4.53-4.46(d,1H), 4.28-4.22(d,1H), 3.84(s,3H), 3.72-3.64(m,3H), 3.56-3.46(dd,1H), 2.74-2.56(m,6H)
ESMS(C47H48N2O5): 계산값 720.9, 측정값 721.4 [M+H]+ , 743.3 [M+Na]+
6단계
빙욕에서 냉각시킨 THF(40mL)에 용해시킨 LiAlH4(0.211g, 5.56mmole)의 현탁액에 질소 대기 하에 THF(10mL)에 용해시킨 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-메톡시카르보닐페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠 45 (2.0g, 2.78mmole)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt까지 서서히 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 30분 후, 진한 겔이 형성되었다. 상기 겔을 THF(300mL)로 희석한 후 여과하고, 상기 고형분을 THF(50mL)로 린스하였다. 상기 여액을 결합하고, 진공에서 농축하여 오일상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(2/1헥산/EtOAc 내지 1/1 헥산/EtOAc 내의 3% MeOH)로 정제하여 무색 오일로서 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠을 얻었다(1.28g, 67%).
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.4-7.0(m,22H), 6.85-6.82(m,3H), 6.63-6.60(d,2H), 5.02-4.94(m,3H), 4.66(s,2H), 4.59-4.54(dd,1H), 4.48-4.4(d,1H), 4.24-4.16(d,1H), 3.76-3.7(d,1H), 3.69-3.62(dd,1H), 3.58-3.52(d,1H), 3.50-3.44(dd,1H), 2.76-2.54(m,6H)
ESMS(C46H48N2O4): 계산값 692.90, 측정값 693.5 [M+H]+
7단계
EtOH(80mL)에 용해한 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]-벤젠(1.28g, 1.85mmole)의 용액을 36시간 동안 10% Pd/C(0.6g)와 함께 H2(1기압) 대기하에 수소화시켰다. 여과하고 EtOH(50mL)으로 린스한 후 여액을 결합하고 진공에서 증발시켜 10% MeCN/H2O에 용해되는 담황색 발포물을 얻은 후, 역상 제조용 액상 크로마토그래피(50분에 걸쳐 10 내지 30% MeCN/H2O(0.3% TFA 함유) 투여; 30mL/분; 254nm)로 정제하여 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸-페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-아미노]벤젠을 TFA염(0.6g, 50%)으로서 얻었다. 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠 46의 광학 순도를 키랄 매질을 사용하는 캐필러리 전기이동법으로 분석한 결과 ~93%이었다.
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.42-7.28(m,8H), 7.26-7.22(d,2H), 7.18-7.14(dd,1H), 6.80-6.77(d,1H), 4.88-4.82(m,2H), 4.65(s,2H), 3.5-3.43(m,2H), 3.29-3.26(m,2H), 2.19-4.14(m,2H), 3.06-3.0(m,2H)
ESMS(C25H30N2O4): 계산값 422.5, 측정값 423.1 [M+H]+ , 445.4 [M+Na]+
실시예 7
1-{6-[N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-[히드록시에틸]-아미노]헥실옥시}-4-{6-[N-[2-(4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]헥실 옥시프로필}벤젠
(하기 도 11)
Figure 112002017934167-pct00079
1단계
DMF(5mL)에 용해한 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올(2.0g, 13.1mmole) 용액을 질소 대기하에 0℃에서 NaH(1.31g, 미네랄 오일 내에서 60%)을 포함하는 DMF(35mL)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃까지 서서히 가온하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 6-브로모헥산니트릴(5.78g, 32.83mmole)을 가하였다. 최종 혼합물을 80℃까지 재가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaCl 용액(200mL)으로 켄칭하고 생성물을 EtOAc(300mL)으로 추출하였다. 유기층을 브린 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 건조시까지 증발시켜 담황색 고형분을 얻었다. 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(4/1 내지 1/1 헥산/EtOAc)로 조생성물을 정제하여 6-{3-[4-(5-시아노펜틸옥시)페닐]프로필옥시}헥산니트릴을 30% 수율(1.33g)로 얻었다.
Rf=0.63(1/1 EtOAc/헥산에서)
1H-NMR (CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 7.09-7.07(d,2H), 6.81-6.78(d,2H), 3.96-3.92(t,2H), 3.42-3.37(m,4H), 2.64-2.58(t,2H), 2.39-2.32(m,4H), 1.87-1.52(m,14H)
2단계
THF(10mL)에 용해한 6-{3-[4-(5-펜틸옥시)페닐]프로폭시}헥산니트릴(1.33g, 3.88mmole)의 용액을 질소 대기 하에 0℃에서 THF(50mL)에 용해한 LiAl4(0.442g, 11.65mmole)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가열하여 환류시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물을 0℃까지 냉각한 후 10% NaOH 용액(5mL)을 서서히 가하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 여과한 후 수집된 고형분을 THF(100mL)로 세척하였다. 상기 여액을 농축하여 담황색 오일을 얻은 후 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(5% meOH/CH2Cl2 내지 3% i-PrNH2/20% MeOH/CH 2Cl2)로 정제하여 6-{3-[4-(6-아미노헥실옥시)-페닐]프로폭시}-헥실아민을 무색 오일(0.5g, 37%)로서 얻은 후 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 to 3% i-PrNH2/20% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 6-{3-[4-(6-아미노헥실옥시)-페닐]프로폭시}-헥실아민을 무색 오일(0.5g, 375)로서 얻고, 상기 실시예 1의 2단계에 기재된 바와 같이 수행하여 목적하는 화합물로 변환하였다. 상기 조생성물을 제조용 역상 HPLC(10 내지 40% MeCN/H2O를 40분에 걸쳐 투여; 20mL/분; 254nm)로 정제하였다.
ESMS(C39H58N2O8): 계산값 682.8, 측정값 683.6 [M+H]+ , 797.5 [M+CF3CO2H]+
실시예 8
비스{2-{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시]에틸아미노}-2-히드록시에톡시}벤젠의 합성
(하기 도 12)
Figure 112002017934167-pct00080
1단계
메틸 5-아세틸살리실레이트 50(20g, 0.1mole) 및 벤질브로마이드(13.5mL, 0.11몰)를 포함하는 아세토니트릴(300mL)의 N2-포화 용액에 K2CO3(28.5g, 0.21mole)를 가하였다. 상기 반응혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 여과 후 여액을 진공 중에서 농축하여 백색 고형분을 얻은 후 헥산(300mL)에서 현탁하고, 뷔히너 펀넬 상에서 수집하여 메틸 O-벤질-5-아세틸살리실레이트 51을 무색 내지 백색 결정(28.1g, 96%)으로서 수득하였다.
Rf=0.69(1/1 EtOAc/헥산에서)
1H-NMR (CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 7.8.43-8.42(d,1H), 8.1-8.04(dd,1H), 7.5-7.28(m,5H), 7.08-7.04(d,1H), 5.27(s,2H), 3.93(s,3H), 2.58(s,3H)
2단계
CHCl3(750mL)에 용해한 메틸 O-벤질-5-아세틸살리실레이트 51(14.15g, 0.05mole)의 용액에 브롬(2.70mL, 0.052mole)을 가하였다. 상기 반응혼합물을 rt에서 교반하였다. 교반 중, 상기 반응 혼합물은 점차 적갈색에서 무색으로 변하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하고, 브린 용액(300mL)으로 켄칭하였다. 분별 깔때기에서 혼합물을 교반한 후, 유기층을 수집하고 브린으로 세척 후, Na2SO4로 건조하였다. 상기 유기 용액을 진공에서 농축하여 백색 고형분을 얻었다. 에테르(200mL)로 세척하였다. 공기 중에서 건조한 후, 15g(83%)의 메틸 O-벤질-5-(브로모아세틸)-살리실레이트 52를 얻었다.
Rf=0.76(1/1 EtOAC/헥산에서)
1H-NMR (CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 8.48-8.46(d,1H), 81.24-8.08(dd,1H), 7.51-7.3(m,5H), 7.12-7.09(d,1H), 5.29(s,2H), 4.42(s,2H), 3.94(s,3H)
3단계
메틸 O-벤질-5-(브로모아세틸)-살리실레이트 52(7.08g, 0.019mole)를 포함하는 DMF(60mL) 용액에 NaN3(1.9g, 0.029mole)를 가하였다. 암소에서 24시간 동안 rt에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc(200mL)으로 희석한 후, 분별 깔때기에서 브린 용액(3 X 200mL)으로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4로 건조한 후 농축하여 담적색 고형분을 얻었다. 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(10 내지 50% 헥산 내의 EtOAC)로 정제하였다. 목적하는 생성물인 메틸 O-벤질-5-(아지도아세틸)살리실레이 트 53을 백색 결정(4.7g, 74%)로서 얻었다.
Rf=0.68(1/1 EtOAc/헥산에서)
1H-NMR(CDCl3, 299.96MHz): δ(ppm) 8.38-8.36(d,1H), 8.08-8.04(dd,1H), 7.5-7.3(m,5H), 7.12-7.09(d,1H), 5.29(s,2H), 4.53(s,2H), 3.94(s,3H)
4단계
빙욕에 냉각시킨 THF(400mL)에 용해한 LiAlH4(2.74g, 0.072mole)의 회색 현탁액에 질소 대기하에 메틸 O-벤질-5-(아지도아세틸)살리실레이트 53(4.7g, 0.014mole)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 rt까지 서서히 가온하였다. rt에서 16시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각한 후, 10% NaOH(10mL)를 서서히 가하여 켄칭하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, THF(200mL) 내의 5% MeOH로 린스하였다. 상기 조생성물을 후레시 실리카 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2 내지 30% MeOH/CH2Cl2 내의 5% i-PrNH2)로 정제하여 2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸아민 39을 담황색 고형분(2.6g, 66%)으로 얻었다.
Rf=0.63(30% MeOH/CH2Cl2에서 5% i-PrNH2)
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 7.46-7.28(m,6H), 7.24-7.20(dd,1H), 7.0-6.96(d,1H), 5.11(s,2H), 4.70(s,2H), 4.65-4.60(t,1H), 2.83-2.81(d,2H)
ESMS(C16H19N1O3): 계산값 273.3, 측정값 274.7 [M+H]+ , 547.3 [2M+H]+
5단계
2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸아민 39(0.3g, 1.1mmole)을 포함하는 EtOH(15mL) 용액에 EtOH(5mL)에 용해한 레소르시놀 디글리시딜 에테르(0.122g, 0.55mmole)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. rt까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 24시간 동안 H2(1기압) 대기하에 10% Pd/C (0.3g, 10%)로 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 모아 건조하여 무색 오일상 잔사를 얻은 후, 제조용 역상 HPLC(40분에 걸쳐 10 내지 50% MeCN/H2O를 투입; 20mL/분; 254nm)로 정제하여 비스{2-{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시]-에틸아미노}-2-히드록시에톡시}벤젠 54를 얻었다.
ESMS(C30H40N2O10): 계산값 588.6, 측정값 589.4 [M+H]+ , 610.7 [M+Na]+
실시예 9
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시-에틸]-아미노]에틸}-4-[N-(2-나프-1-일옥시메틸-2-히드록시에틸)아미노]벤젠의 합성
(하기 도 13)
Figure 112002017934167-pct00081
1단계
4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 28(0.4g, 1.69mmole) 및 3-(1-나프톡시)-1,2-에폭시프로판 55(0.33g, 1.65mmole)을 포함하는 EtOH(50mL) 용액을 18시간 동안 환류하고, 진공에서 농축하여 건조시킴으로써 담황색 오일을 얻었다. 10mL의 CH2Cl2에 용해한 후 빙욕에서 냉각하고 TFA(5mL)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 증발시켜 담적색 오일을 얻었다. 30% 수상 아세토니트릴에서 용해하고 제조용 HPLC(30분에 걸쳐 10 내지 30% MeCN/H2O 투입; 20mL/분; 254nm)로 정제하였다. 생성물 56을 무색 오일(260mg; TFA염)로 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 299.96MHz): δ(ppm) 8.88-8.25(dd,1H), 7.82-7.79(dd,1H), 7.51-7.42(m,3H), 7.39-7.38(d,1H), 7.33-7.30(d,2H), 7.25-7.23(d,2H), 6.91-6.89(d,1H), 4.37-4.31(m,1H), 4.22-4.19(m,2H), 3.69-3.63(dd,1H), 3.67-3.54(dd,1H), 3.17-3.11(t,2H), 2.96-2.91(t,2H)
ESMS(C21H24N2O2): 계산값 336.4, 측정값 337.5 [M+H]+ , 359.6 [M+Na]+, 673.4 [2M+H]+
2단계
5mL의 MeOH에 용해한 화합물 56 (0.13g, 0.023mmole; TFA 염)의 용액에 1.0M NaOH(1.0M, 0.46mL)을 가하였다. 균질 혼합 후, 상기 용액을 증발시켜 건조하였다. 잔사를 THF(10mL)에 용해한 후, 글리옥살 12(52mg; 0.023mmole)을 가하였다. 얻어진 현탁액을 질소 대기하에 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 얻어진 용액을 냉각 후, THF(3mL; 6mmole)에 용해한 과량의 2M BH3-Me2S를 이전의 반응 용액에 가하였다. 상기 수득 혼합물을 rt까지 서서히 가온하고, N2 기류 하에 4시간 동안 환류시켰다. 열수 용액을 냉각 후, 5mL의 MeOH를 냉각된 혼합물에 가한 후, 질소 대기하에 반응 혼합물을 켄칭하였다. rt에서 30분간 교반한 후, 최종 용액을 진공에서 증발시켜 담갈색 고형분을 얻었다. EtOAc/헥산(1/2; 20mL)으로 세척 후 건조하였다. 상기 조생성물을 0.5% TFA를 포함하는 50% MeCN/H2O에서 용해한 후, 선형 구배(50분에 걸쳐 5% 내지 50% MeCN/H2O를 투입, 20mL/분; 254nm에서 검출)로 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에서 정제하였다. UV 흡수를 갖는 분획을 LC-MS로 분석하여 목적 화합물 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시-메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]-에틸}-4-[N-(2-나프-1-일옥시메틸-2-히드록시-에틸)아미노]벤젠 57을 얻었다.
ESMS(C30H34N2O5): 계산값 502.6, 측정값 503.2 [M+H]+ , 525.6 [M+Na]+
실시예 10
1,4,7-트리{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}옥탄의 합성
Figure 112002017934167-pct00082
테트라하이드로퓨란(15mL)에 용해한 a,a-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐-아세토페논 12 (0.45g, 1.99mmole)의 현탁액에 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해한 4-(아미노메틸)-1,8-옥타디아민(115mg, 0.66mmol)의 용액을 가하였다. 얻어진 현탁액을 질소 대기하에 주변온도에서 12시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 얻어진 용액을 냉각한 후, 헥산(6mL, 12mmol)에 용해한 과량의 2M BH3-Me2S를 가하였다. 얻어진 혼합물을 rt까지 서서히 가온한 후, 질소 대기하에 6시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 메탄올(5mL)로 켄칭하였다. 얻어진 용액을 30분 동안 rt에서 교반한 후, 진공에서 농축하여 담갈색 고형분을 얻었다. 상기 고형분을 에틸 아세테이트:헥산 혼합물(1:2)로 세척한 후 건조하였다. 상기 조생성물을 0.5% TFA를 포함하는 50% 아세토니트릴/물에 용해한 후 선형 구배(50분에 걸쳐 5% 내지 50% MeCN/H2O를 투입, 20mL/분; 254nm에서 검출)를 사용하는 HPLC로 정제하였다. UV흡수를 갖는 분획을 LC-MS로 분석하여 목적 생성물을 얻었다.
ESMS(C36H53N3O9): 계산값 671.8, 측정값 671.7
실시예 11
1-{2-[N-2-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(RS)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(RS)-히드록시에틸)아미노]페닐의 합성
(하기 도 14)
Figure 112002017934167-pct00083
1단계
톨루엔(180mL) 내의 2-(4-아미노페닐)에틸아민 25(4.70mL, 36.7mmol), 벤즈알데히드(7.46mL, 73.4mmol) 및 4A 분자체(18g)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각 후 여과하였다. 상기 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 58(95% 수율)을 얻었다.
2단계
빙욕에서 에탄올(150mL)에 용해한 58(2.00g, 6.40mmol)의 냉각 용액에 소듐 보로하이드라이드(361mg, 9.50mmol)을 질소 대기 하에 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온까지 서서히 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 50% 메탄올/TFA(5mL)을 서서히 가하여 켄칭한 후 상기 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 상기 수득된 잔사를 EtOAc에서 용해한 후, 0.1M NaOH로 세척하였 다. Na2SO4로 건조한 후, 유기상을 진공에서 농축한 후, 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 후레시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 59(80% 수율)를 얻었다.
3단계
빙욕으로 냉각한 메탄올에 용해한 59(1.00g, 3.20mmol)의 용액에 차가운 메탄올(5mL)에 용해한 디-tert-부틸 디카보네이트(0.69g, 3.2mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온까지 서서히 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 상기 오일상 잔사를 에틸아세테이트/헥산(2:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 60(80% 수율)을 얻었다.
4단계
메탄올(45mL)에 용해한 60(2.09g, 5.00mmol)의 용액에 페닐글리옥살(2.01g, 15.0mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(1.25g, 20mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후 잔사를 메탄올에 용해하였다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 상기 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 61(26% 수율)을 얻었다.
5단계
빙욕에서 메틸렌 클로라이드(12mL)에 용해한 61(3.19g, 5.90mmol)의 냉각 용 액에 질소 기류 하에 트리플루오로아세트산(12mL)을 서서히 가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 62를 오일상 잔사로서 얻었다. 상기 혼합물을 진공에서 밤새 건조하여 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(90% 수율).
6단계
DMF(50mL)에 용해한 62(1.87g, 3.4mmol) 및 2,6-디클로로-4-(브로모아세틸)-아닐린 63(1.07g, 3.8mmol)의 혼합물에 포타슘 카보네이트(0.96g, 6.90mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후 1시간 동안 35℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 에탄올(50mL)에 용해한 소듐 보로하이드라이드(0.16g, 4.10mmol)을 서서히 가하였다. 상기 반응을 실온에서 밤새 계속한 후 수성 NH4Cl(포화)로 켄칭하였다. 감압 하에 상기 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 에테르에 용해하고 브린으로 세척하였다. MgSO4로 건조한 후, 유기층을 농축하고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 64를 50% 수율로 얻었다.
7단계
에탄올(2.5mL) 내의 64(107mg, 0.17mmol) 및 팔라듐 히드록시드(25mg)의 현탁액을 질소 대기(1기압)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 조생성물을 얻은 후, 6% 메탄올/디클로로메탄(10% 수율)으로 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 65를 얻었다.
ESMS(C24H28Cl2N3O2): 계산값: 460.4; 측정값 460 [M+H]+, 442 [M-H2O]+, 921 [2M+H]+
실시예 12
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-포르밀아미노페닐)-2-(RS)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(RS)-히드록시에틸)아미노]페닐의 합성
(하기 도 15)
Figure 112002017934167-pct00084
1단계
1-벤질옥시-4-브로모아세틸-2-니트로벤젠 66(3.76g, 10.8mmol)(문헌 Chem. Bull., 25, 1369-1377, (1977)에 따라 제조)을 디메틸포름아미드(150mL)에 용해한 화합물 59(3.4g, 10.8mmol)에 실온에서 가하였다. 28시간 후, 상기 반응 혼합물을 에테르로 희석한 후, 수성 소듐 클로라이드의 희석 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 분리하고 소듐 설페이트로 건조 및 여과하고 농축하여 미정제 오일을 얻었다. 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로정제하여 화합물 67(95% 수율)을 얻었다.
2단계
에탄올(500mL)에 용해한 67(4.0g, 6.80mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 소량씩 소듐 보로하이드라이드(1g, 26.50mmol)를 질소 대기하에 서서히 가하였다. 6시간 후, 수성 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 서서히 가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 상기 용액을 1N 소듐 히드록사이드 및 에틸 아세테이트 및 헥산으로 희석하였다. 상기 유기층을 분별하고, 소듐 설페이트로 건조한 후 여과 및 농축하여 오일상으로서 화합물 68을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3단계
디메틸포름아미드(100mL)에 용해한 68(3.6g, 6.1mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.0g, 9.2mmol)의 혼합물에 알파-브로모아세토페논(1.28g, 6.4mmol)을 소량씩 가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 추가량의 알파-브로모아세토페논(0.25g, 1.25mmol)을 가한 후 계속 가열하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 에탄올(50mL)을 가하였다. 소듐 보로하이드라이드(1.0g, 26.5mmol)을 가한 후 2.5시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 메탄올(25mL)을 가한 후, 과량의 하이드라이드를 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 부가하여 켄칭하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에테르로 희석하였다. 상기 유기층을 분별하고, 소듐 설페이트로 건조 및 여과하고, 농축하였다. 상기 미정제 오일을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 69를 얻었다.
4단계
메탄올(20mL), 6N 염산(1mL) 및 물(2mL)의 혼합물에 용해한 69(0.73g, 1.0mmol)의 용액에 철 분말(0.56g, 10.0mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 밤새 방치하였다. 메탄올을 가한 후 갈색 침전물 및 미반응 철을 여과 제거하였다. 사익 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 고형분으로서 70을 얻은 후, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
5단계
화합물 70을 실온에서 미리 혼합한 무수 아세트산(5mL) 및 포름산(3mL)에 용해하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후 증발시켜 건조하였다. 0.5M 소듐 히드록시드의 메탄올성 용액을 가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N 염산의 메탄올성 용액으로 처리한 후 농축하여 건조시켰다. 상기 잔사를 메탄올에 재용해한 후 여과하였다. 상기 여액을 농축하여 갈색 잔사로서 화합물 71을 얻은 후 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6단계
탄소상 팔라듐(10%, 0.5g)을 메탄올(120mL) 및 디메틸포름아미드(80mL)에 용해한 71의 현탁액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 가스로 채우고 질소 대기(1기압)하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 조생성물을 수득한 후, HPLC(아세토니트릴/물/1% TFA 구배)로 정제하여 조생성물을 얻고 용릭액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드/1% 이소프로필아민을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-포 르밀아미노페닐)-2-(RS)-히드록시에틸]-아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(RS)-히드록시에틸)아미노]페닐 72를 얻었다.
제조예 1
하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
성분 함량(mg/캡슐)
활성 성분 30.0
스타치 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 혼합 후 340mg 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
제조예 2
하기 성분을 이용하여 정제 제제를 제조하였다.
성분 함량(mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로스, 미세 결정 200.0
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분을 블렌딩하고 압착하여 각각 240mg의 정제를 형성하였다.
제제예 3
하기 성분을 포함하는 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다.
성분 중량 %
활성 성분 5
락토스 95
상기 활성 성분을 락토스와 함께 혼합 후 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 가한다.
제제예 4
활성성분을 각각 30mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 준비한다.
성분 함량(mg/정제)
활성성분 30.0mg
스타치 45.0mg
미세결정 셀룰로스 35.0mg
폴리비닐피롤리돈
(무균수에 용해한 10% 용액) 4.0mg
소듐 카르복시메틸 스타치 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1.0mg
합계 120.0mg
상기 활성성분, 스타치 및 셀룰로스는 No. 20 메시 U.S. 분자체를 통과시킨 후 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 얻어진 분말과 혼합한 후, 16메시 U.S. 분자체를 통과시킨다. 얻어진 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조한 후 16메시 U.S. 분자체를 통과시킨다. 미리 No.30 메시 U.S. 분자체를 통과시킨 소듐 카르복 시메틸 스타치, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크를 정제 장치를 통해 압착하여 각 120mg 중량의 정제를 제조한다.
제제예 5
약물을 40mg 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다:
성분 함량(mg/캡슐)
활성 성분 40.0mg
스타치 109.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
합계 150.0mg
상기 활성 성분, 스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, No.20 US 분자체를 통과시킨 후 150mg 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제제예 6
활성성분을 각각 25mg을 함유하는 좌약을 다음과 같이 제조한다.
성분 함량
활성 성분 25mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000mg으로
상기 활성 성분을 No.60 메시 US 분자체를 통과시킨 후 필요한 최소한으로 가열하여 미리 녹여 둔 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 2.0g 용량의 좌약 몰드에 부어 냉각시킨다.
제제예 7
5.0mL 투여 용량당 약물 50mg을 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다:
성분 함량
활성 성분 50.0mg
크산탄 검 4.0mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로스(11%)
미세결정 셀룰로스(89%) 50.0mg
슈크로스 1.75g
소듐 벤조에이트 10.0mg
향료 및 착색제 q.v.
정제수 5.0mL 로
상기 활성 성분, 슈크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, NO.10 메시 US 분자체를 통과시킨 후 미리 얻어진 물에 녹인 미세 결정 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 상기 소듐 벤조에이트, 향료 및 착색제를 소량의 물로 희석한 후 교반하면서 가한다. 충분한 물을 가하여 필요한 부피를 형성한다.
제제예 8
하기와 같이 제제를 제조한다:
성분 함량(mg/캡슐)
활성 성분 15.0mg
스타치 407.0mg
마그네슘 스테아레이트 3.0mg
합계 425.0mg
상기 활성 성분, 스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, NO.20 메시 US 분자체를 통과시킨 후 425.0mg 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
제제예 9
다음과 같이 제제를 제조할 수 있다;
성분 함량
활성 성분 5.0mg
옥수수유 1.0mL
제제예 10
다음과 같이 국소 제제를 제조할 수 있다:
성분 함량
활성 성분 1-10g
에멀젼화 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 연질 파라핀 100g으로
상기 백색 연질 파라핀을 녹을 때까지 가열한다. 상기 액체 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 통합하고 용해될 때까지 교반한다. 상기 활성 성분을 가하고 분산될 때까지 계속 교반한다. 상기 혼합물을 고형화될 때까지 냉각한다.
본 발명의 방법에 채용되는 다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치("패치")를 채용한다. 상기 경피용 패치는 본 발명의 화합물 함량을 제어하면서 연속 또는 불 연속적으로 주입하는데 사용될 수 있다. 약학제 제제의 전달을 위한 경피용 패치의 설계 및 용도는 문헌(예를 들어 미국특허 5,023,252호, 등록일 1991년 6월 11일)에 잘 알려져 있으며, 인용에 의해 그 전체가 본 명세서에 통합되어 있다. 상기 패치는 연속, 맥동성, 또는 약학적 제제의 전달 요구에 따라 설계될 수 있다.
본 발명에 사용하기 적절한 다른 제제는 문헌 (Rmington's Pharmaceutical Sciences, 편집 E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990))에서 발견할 수 있다.
실험예 1
β2-아드레날린성 수용체 In Vitro 기능 실험
본 발명의 화합물의 β2-아드레날린성 기능 활성을 다음과 같이 테스트하였다.
세포 접종 및 배양;
21세 성인 남성의 일차 기관지 평활근 세포(Clonetics, San Diego, CA)를 24-웰 조직 배양판에서 50,000세포/웰로 접종하였다. 상기 사용된 배지는 hEGF, 인슐린, hFGF, 및 소태아혈청으로 보충한 Clonetic's SmBM-2이었다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 융합성 단일층이 관찰될 때까지 이틀간 배양하였다.
세포의 작용제 자극
상기 배지를 각 웰로부터 흡인하고 1mM IBMX, 포스포디에스테라제 억제제(Sigma, St Louis, MO)를 포함하는 250ml 후레시 배지로 교환하였다. 세포를 37℃에서 15분간 배양한 후 적절한 농도의 250ml 작용제를 가하였다. 이어서 세포 를 추가 10분간 더 배양하였다. 배지를 흡인하고, 세포에 500ml 차가운 70% EtOH을 가한 후 약 5분 후에 비어 있는 96-웰 딥-웰 플레이트로 이동하였다. 다음으로 이와 같은 단계를 반복하였다. 상기 딥-웰 플레이트를 스피드-vac에서 회전시켜 모든 EtOH 를 건조 제거하여 건조 펠렛을 얻었다. cAMP(pmol/웰)을 cAMP ELISA 키트(Stratagene사제; La Jolla, CA)를 사용하여 정량하였다. 4-파라미터 피트 방정식을 사용하여 EC50 커브를 생성하였다.
y = (a-d)/(l+(x/c)b)+d
식중, y = cpm, a = 전체 결합력, c=IC50
x=[화합물], d = NS 결합력, b = 기울기
NS 결합력을 고정하고, 다른 파라미터를 가변적으로 하라.
실험예 2
β2-아드레날린성 수용체 In Vitro 라디오리간드 결합 시험
상기 본 발명의 화합물의 β1/2-아드레날린성 수용체 결합 활성을 하기와 같이 테스트할 수 있다. β1 또는 β2-아드레날린성 수용체(NEN, 보스톤, MA) 중 하나를 포함하는 SF9 세포 멤브레인을 96-웰 플레이트 내의 75mM 트리-HCl (pH 7.4), 12.5mM MgCl2 및 2mM EDTA를 포함하는 결합 버퍼 및 다양한 농도의 테스트 화합물에서 또는 버퍼만(대조군)으로 0.07nM 125I-요오도시아노핀돌롤 (NEN, 보스톤, MA)과 함께 배양하였다. 상기 플레이트를 1시간 동안 교반하면서 실온에서 배양하였다. 상기 라디오리간드가 결합된 수용체를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 블로킹된 96- 웰 GF/B 필터 플레이트(Packard, Meriden, CT)상에서 여과하여 수집한 후 세포 수집기(cells harvester)를 사용하는 200㎕ PBS로 2회 세척하였다. 상기 필터를 세포 수집기를 사용하는 200㎕ PBS로 2회 세척한 후 40㎕ 섬광 칵테일에서 재현탁하였다. 상기 필터-결합 방사능을 섬광계수기로 측정한 후, 상기 표준 4-파라미터 피트 방정식을 사용하여 IC50 곡선을 생성하였다.
상기 발명을 명확히 하고 이해를 돕기 위하여 상세한 설명 및 실시예를 들어 상세히 설명하였다. 첨부된 청구범위의 영역 내에서 변경 및 수정이 행해질 수 있음은 당업자들에겐 명백하다. 그러므로 상기 기술 내용이 설명을 위한 것이고, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하여 결정되는 것이 아니라, 하기 첨가된 청구범위 및 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

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  20. 하기 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    Figure 112005052466899-pct00103
  21. 하기 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    Figure 112005052466899-pct00104
    (식중:
    *C 및 **C에서 입체화학은 (RS) 및 (RS), (R) 및 (R), (R) 및 (S), (S) 및 (R), 또는 (S) 및 (S)이다)
  22. 제21항에 있어서, *C에서 입체화학이 (R)이며, **C에서 입체화학이 (R)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서, *C에서 입체화학이 (R)이며, **C에서 입체화학이 (S)인 것을 특징으로 하는 화합물.
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