CN106458979B - 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物，该化合物能够抑制PI 3‑激酶γ同工型的活性，因此可以用于治疗由PI 3‑激酶γ同工型的激活而介导的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及新的作为PI 3-激酶γ同工型选择性抑制剂的氨基吡嗪衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物和药物及其在通过PI 3-激酶γ同工型的激活介导的疾病和病症中的用途，特别是哮喘。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶)，是一个能够催化肌醇环的3’-OH的磷酸化的酶的家族，在广泛的细胞调节过程中具有核心作用，包括细胞代谢、存活、运动和细胞激活(Vanhaesebroeck,B.等,Annu.Rev.Biochem.2001,70,535)。这些脂质激酶根据它们的结构和体外底物特异性分为I、II&III三个主要类别(Wymann,M.等；Biochem.Biophys.Acta,1998,1436,127)。最为广泛熟知的I类家族可以进一步细分为IA和IB亚类。IA类PI 3-激酶由85kDa控制/衔接蛋白以及三个110kDa催化亚基(p110α,p110β和p110δ)组成，它们在酪氨酸激酶系统中被激活，而IB类由单一p110γ同工型(PI 3-激酶γ同工型)组成，其通过G蛋白-偶合受体被激活。II类PI 3-激酶的三个成员(C2α、C2β和C2γ)和III类PI 3激酶的单一成员(Vps34)了解的较少。此外，还有四个PI 4-激酶和数个PI 3-激酶相关的蛋白激酶(称为PIKK’s或IV类)，包括DNA-PK、mTOR、ATM和ATR，所有的这些均具有相似的催化域(AbrahamR.T.等；DNA repair 2004,3(8-9),883)。
PI 3-激酶γ同工型在例如白细胞激活、白细胞趋化性和肥大细胞脱颗粒过程中的关键作用已经披露，因而对于该靶点在自身免疫性和炎性疾病的治疗中的作用产生了浓厚的兴趣(Ghigo等,Bioessays,2010,32,p185－196；Reif等,J.Immunol.,2004,173,第2236－2240页；Laffargue等,Immunity,2002,16,第441－451页；Rommel等,NatureRev.Immunology,2007,7,第191页；Cushing等,J.Med.Chem.,2012,55,第8559页；Bergamini等,Nature Chem.Biol.,2012,8,第576页)。特别的是，很多出版物提出了PI3激酶γ同工型抑制剂对于哮喘治疗的潜在功效(例如Thomas等,Immunology,2008,126,第413页；Jiang等,J.Pharm.Exp.Ther.,2012,342,第305页；Takeda等,Int.Arch.AllergyImmunol.2010,152(suppl 1),第90–95页)。也有报告指出PI 3-激酶γ同工型在多种其它适应症中具有潜在的治疗价值，例如癌症(Beagle和Fruman,Cancer Cell,2011,19,第693页；Schmid等,Cancer Cell,2011,19,第715页；Xie等,Biochem.Pharm.,2013,85,第1454页；Subramaniam等,Cancer Cell,2012,21,第459页)，糖尿病(Kobayashi等,Proc.Nat.Acad.Sci,2011,108,第5753；Azzi等,Diabetes,2012,61,第1509页)，心血管疾病(Fougerat等,Clin.Sci.,2009,116,第791页；Fougerat等,Circulation,2008,117,第1310页；Chang等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2007,104,第8077页；Fougerat等,Br.J.Pharm.,2012,166,第1643页)，肥胖(Becattini等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2011,108,pE854页)，阿尔茨海默病(Passos等,Brain,Behaviour and Immunity,2010,24,493)和胰腺炎(Lupia等,Am.J.Path,2004,165,第2003页)。PI 3-激酶同工型作为药物靶点的近期综述参考Blajecka等,Current Drug Targets,2011,12,第1056－1081页。
WO2009/115517(Novartis)公开了作为PI 3-激酶抑制剂的氨基吡嗪和吡啶衍生物。
WO2009/013348(Novartis)公开了作为PI 3-激酶抑制剂的氨基嘧啶衍生物。
WO2003/093297(Exelixis)公开了蛋白激酶调节剂和此类调节剂的使用方法。
Leahy等,J.Med.Chem.,2012,55(11),第5467－5482页公开了PI 3-激酶γ同工型抑制剂。
因此，需要PI 3-激酶γ同工型的有效的、代谢选择性抑制剂。
发明内容
发明概述
第一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)–C3-7环烷基或–O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，其中C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y为5－6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、–(C0-3烷基)-NR’R”、–(C0-3烷基)-C3-7环烷基和–(C0-3烷基)-C3-7杂环基、–(C＝O)-C3-7杂环基、–(C＝O)-NR’R”、–(C0-3烷基)-苯基和–(C0-3烷基)-5－6元杂芳基；
R’和R”独立选自H和C1-4烷基。
另一方面，本发明涉及包含第一方面的化合物的药用组合物和组合产品，涉及第一方面的此类化合物在治疗由PI 3-激酶γ同工型的激活而介导的病症或疾病中的用途。
实施方案的描述
在本发明的实施方案1中，提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)–C3-7环烷基或–O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，其中C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y为5－6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、–(C0-3烷基)-NR’R”、–(C0-3烷基)-C3-7环烷基和–(C0-3烷基)-C3-7杂环基、–(C＝O)-C3-7杂环基、–(C＝O)-NR’R”、–(C0-3烷基)-苯基和–(C0-3烷基)-5－6元杂芳基；
R’和R”独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案1.1中，提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(iii)–C3-6环烷基或–O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，所述螺环与第二个C3-6环烷基或C3-6杂环基通过一个单一的碳原子偶合，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基为与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该C3-6杂环基与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-6杂环基和C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
Y为5－6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、–(C0-3烷基)-C3-6环烷基和–(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
定义
本文中使用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文中使用的“C1-4烷基”表示具有1－4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同数目的碳原子，例如C6或C3，则该定义可以进行修改。因此，例如“C1-C4烷基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
本文中使用的“C1-4烷氧基”是指–O-C1-4烷基基团，其中C1-4烷基如本文所定义。此类基团的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。对于烷基而言，除非规定了具体的结构，术语丙氧基、丁氧基等包括具有适当数目碳原子的所有直连和支链形式，例如丙氧基包括正-丙氧基和异丙氧基。
本文中使用的“C1-4卤代烷氧基”是指–O-C1-4烷基基团，其中C1-4烷基如本文所定义，其可以被一或多个卤素基团取代，例如–O-CF3。
本文中使用的“C1-4卤代烷基”表示具有1－4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢被卤素取代。如果指定不同数目的碳原子，例如C6或C3，则该定义可以进行修改。因此，例如“C1-C4-卤代烷基”表示其中至少一个氢被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基，例如其中卤素为氟时：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
本文中使用的“C3-7环烷基”是指3－7个碳原子的饱和的单环烃环。此类基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指定不同数目的碳原子，则该定义可以进行修改。
术语“羟基”是指–OH。
本文中使用的“C1-4羟基烷基”表示其中至少一个氢被羟基取代的具有1－4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同数目的碳原子，例如C6或C3，则该定义可以进行修改。因此，例如“C1-C4羟基烷基”表示其中至少一个氢被羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
“C3-7杂环基环”是指3－7元饱和的或部分不饱和的脂肪族环系，其含有1－3个选自氧、氮和硫的杂原子。此类环系的适当的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、噻吩基或噁唑啉基。
“5－6元杂芳基”是指5－6元芳族环系，其含有1－3个选自氧、氮或硫的杂原子。在此情况下，5-元杂芳基环的示例包括呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基或吡唑基。6-元杂芳基环的示例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
“氧代”是指＝O。
除非本文中另有规定或者上下文中有明显的矛盾，在本发明中(特别是权利要求中)术语“一个”、“一种”、“该”和类似的术语应当涵盖单数和复数两种形式。
本文中使用的“治疗”是指对症治疗和预防性治疗，特别是对症治疗。
如本文中所用，当一个实施方案通过使用术语“根据中任一项的”表示多个其它实施方案时，例如“根据实施方案1－5中任一项的”，则所述实施方案不仅是指通过整数例如1和2所指示的实施方案，并且是指通过小数部分的数字指示的实施方案，例如1.1、1.2或2.1、2.2、2.3。例如，“根据实施方案1－3中任一项的”是指根据实施方案1、1.1、2、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7中任一项。当涉及示例性化合物时，也同样如此。
本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，在每个实施方案中指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供其它的实施方案。
在本发明的实施方案2中，提供了式(Ia)化合物或其可药用的盐：
其中
R1独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、CF3和甲基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)–C3-7环烷基或–O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，其中C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y选自下列基团：
-噻唑基，
-噻二唑基，
-异噻唑基，
-吡唑基，
-吡啶基，
-三唑基，
-咪唑基，
-噁二唑基，
-异噁唑基，
-噁唑基，
-吡咯基，
-噻吩基，和
-呋喃基；
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、–(C0-3烷基)-NR’R”、–(C0-3烷基)-C3-7环烷基和–(C0-3烷基)-C3-7杂环基、–(C＝O)-C3-7杂环基、–(C＝O)-NR’R”、–(C0-3烷基)-苯基和–(C0-3烷基)-5－6元杂芳基；
R’和R”独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案2.1中，提供了实施方案1.1的化合物或其可药用的盐，其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
(iii)–C3-6环烷基或–O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，该螺环与第二个C3-6环烷基或C3-6杂环基通过一个单一的碳原子偶合，其中第二个C3-6环烷基或C3-6杂环基被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合，其中所述第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该C3-6杂环基为与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-6杂环基和C3-6环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
Y为5－6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、–(C0-3烷基)-C3-6环烷基和–(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
在本发明的实施方案2.2中，提供了式(Ia)化合物或其可药用的盐：
其中
R1独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R2选自H、卤素、CF3和甲基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)–C3-7环烷基或–O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，其中C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y选自下列基团：
-噻唑基，
-噻二唑基，
-异噻唑基，
-吡唑基，
-吡啶基，
-三唑基，
-咪唑基，
-噁二唑基，
-异噁唑基，
-噁唑基，
-吡咯基，
-嘧啶基，
-噻吩基，和
-呋喃基；
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、C1-4羟基烷基、–(C0-3烷基)-NR’R”、–(C0-3烷基)-C3-7环烷基和–(C0-3烷基)-C3-7杂环基、–(C＝O)-C3-7杂环基、–(C＝O)-NR’R”、–(C0-3烷基)-苯基和–(C0-3烷基)-5－6元杂芳基；
R’和R”独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案3中，提供了实施方案1或2的化合物或其可药用的盐，其中
R1选自H和C1-4烷基；
R2选自H、卤素、C1-4卤代烷基和甲基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其被一或多个特别是1－3个独立选自下列的取代基取代：选自羟基、卤素、-NR3aR3b、C1-4烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基特别是1－3个取代基取代：羟基、卤素、-NR3aR3b、C1-4烷基、C3-7环烷基和C3-7杂环基；
(iii)–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(iv)–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vii)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，其中C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H和C1-4烷基；
Y选自下列基团：
-噻唑基，
-噻二唑基，
-异噻唑基，
-吡唑基，
-吡啶基，
-三唑基，
-咪唑基，
-噁二唑基、
-异噁唑基，
-噁唑基，
-吡咯基，
-噻吩基，和
-呋喃基；
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、–(C0-3烷基)-C3-7环烷基、–(C＝O)-C3-7杂环基、–(C0-3烷基)-NR’R”、–(C＝O)-NR’R”、–(C0-3烷基)-苯基和–(C0-3烷基)-吡啶基；
R’和R”独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案3.1中，提供了实施方案1.1或2.1的化合物或盐，其中E为CRE，RE为H。
在本发明的实施方案4中，提供了实施方案1－3中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
Y选自下列基团：
-噁唑-2-基，
-噁唑-5-基，
-噁唑-4-基，
-噻唑-5-基，
-噻唑-4-基，
-1,3,4-噻二唑-2-基，
-异噻唑-5-基，
-吡唑-4-基，
-吡唑-3-基，
-吡唑-1-基，
-吡啶-4-基，
-吡啶-3-基，
-吡啶-2-基，
-1,2,4-三唑-1-基，
-1,2,3-三唑-4-基，
-咪唑-1-基，
-1,2,4-噁二唑-5-基，
-1,3,4-噁二唑-2-基，
-1,2,4-噁二唑-3-基，
-异噁唑-5-基，
-异噁唑-3-基，
-异噁唑-4-基，
-吡咯-3-基，
-噻吩-2-基，
-噻吩-3-基，和
-呋喃-3-基，
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、–(C0-3烷基)-C3-7环烷基、–(C＝O)-C3-7杂环基、–(C0-3烷基)-NR’R”、–(C＝O)-NR’R”、–(C0-3烷基)-苯基和–(C0-3烷基)-吡啶基；
R’和R”独立选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案4.1中，提供了实施方案1－3中任一项的化合物或盐，其中R1选自C1-4烷基和H。
在本发明的实施方案5中，提供了实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
Y选自下列基团：
在本发明的实施方案5.1中，提供了实施方案4.1的化合物或盐，其中R1选自甲基和H，特别是甲基。
在本发明的实施方案5.16中，提供了实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
Y选自下列基团：
在本发明的实施方案6.1中，提供了实施方案1－5中任一项的化合物或盐，其中R2选自H、C1-4烷基和卤素。
在本发明的实施方案7中，提供了实施方案1－4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
Y选自下列基团：
在本发明的实施方案7.1中，提供了实施方案6.1的化合物或盐，其中R2选自H、氟、氯和甲基，特别是H和氟，更特别是H。
在本发明的实施方案8中，提供了实施方案1－7任一项中的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-7杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(iv)–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-7杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(vii)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(viii)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案8.1中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3选自
(i)C1-4烷基，其被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、卤素、氧代和-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基和卤素；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，该螺环与第二个C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合，其中第二个C3-6环烷基被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基和卤素；
(v)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基为与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基和C1-4羟基烷基；
R3a和R3b独立选自H和C1-4烷基；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该C3-6杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基和C1-4烷基。
在本发明的实施方案9中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-7杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(iv)–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、氧代和C1-4卤代烷基；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-7杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基；
(vii)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-7环烷基螺环，该螺环与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一的碳原子稠合，其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、氧代、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案9.1中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案10中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-7杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基；
(iv)–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案10.1中，提供了实施方案9.1的化合物或盐，其中R3选自丙基、丁基和戊基，其被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4烷基、卤素、-NR3aR3b和氧代。
在本发明的实施方案11中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(iii)–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中C3-7杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基；
(iv)–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案11.1中，提供了实施方案9.1的化合物或盐，其中R3选自
3-羟基丙基-；
3-羟基-2,2-二甲基丙基-；
3-羟基-3-甲基丁基-；
2-羟基-2-甲基丙基-；
4,4,4-三氟-3-羟基丁基-；
2,2-二氟乙基-；
3,3-二甲基-2-氧代-丁基；和
3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基-。
在本发明的实施方案12中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
(i)C1-4烷基，其被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、卤素和C1-4烷基；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基和C1-4烷基。
在本发明的实施方案12.1中，提供了实施方案11.1的化合物或盐，其中R3选自
3-羟基丙基-；
3-羟基-2,2-二甲基丙基-；
2-羟基-2-甲基丙基；和
3-羟基-3-甲基丁基-。
在本发明的实施方案13中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案13.1中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3为C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代、–NR3aR3b和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案14中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案14.1中，提供了实施方案13.1的化合物或盐，其中R3选自丙氧基、丁氧基和戊氧基，其被1－3个选自羟基、C1-4烷基和卤素的取代基取代。
在本发明的实施方案15中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案15.1中，提供了实施方案14.1的化合物或盐，其中R3为2-羟基-2-甲基丙氧基-。
在本发明的实施方案16中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案16.1中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3为–C3-6环烷基或–O-C3-6环烷基，其中C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案17中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案17.1中，提供了实施方案16.1的化合物或盐，其中R3选自–(C0-3烷基)-环己基、–(C0-3烷基)-环丁基和–(C0-3烷基)-环丙基，其中环己基、环丁基和环丙基被1或2个独立选自羟基、C1-4羟基烷基和卤素的取代基取代。
在本发明的实施方案18中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案18.1中，提供了实施方案17.1的化合物或盐，其中R3选自
4-羟基环己基-；
3-羟基环丁基-甲基-；
1-羟基环丁基-甲基-；
1-(羟基甲基)环丙基；和
1-羟基环丙基-甲基-。
在本发明的实施方案19中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
在本发明的实施方案19.1中，提供了实施方案17.1的化合物或盐，其中R3选自4-羟基环己基-。
在本发明的实施方案20中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的环：
在本发明的实施方案20.1中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3为–(C0-3烷基)-C3-6环烷基或–(O-C0-3烷基)-C3-6环烷基螺环，该螺环与第二个C3-6环烷基或C3-6杂环基通过一个单一的碳原子稠合，其中C3-6环烷基或C3-6杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案21中，提供了实施方案20.1的化合物或盐，其中R3选自螺[3.3]庚-2-基,螺[3.4]辛-6-基,螺[4.4]壬-2-基和螺[3.4]十一烷-3-基，其可以被1－3个选自羟基和卤素的取代基取代。
在本发明的实施方案22中，提供了实施方案21的化合物或盐，其中R3为6-羟基螺[3.3]庚-2-基。
在本发明的实施方案23中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3为：
–(C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基；
或–(C0-3烷基)-C3-6杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-6杂环基，其中C3-6杂环基含有至少一个选自O和N的杂原子，其中所述C3-6杂环基为与第二个C3-6杂环基或C3-6环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中C3-6杂环基或C3-6环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和–(C0-3烷基)-NR3aR3b。
在本发明的实施方案24中，提供了实施方案23的化合物或盐，其中R3选自–(C0-3烷基)-四氢呋喃基、–(C0-3烷基)-氧杂环丁基、–(C0-3烷基)-吡咯烷基和–(C0-3烷基)-四氢吡喃基，它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4羟基烷基。
在本发明的实施方案25中，提供了实施方案24的化合物或盐，其中R3选自：
-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基，
-(四氢-2H-吡喃-4-基，
-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基，
-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基，
-(4-羟基-四氢吡喃)甲基，
-(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基)甲基，和
-(四氢呋喃-3-基)甲基。
在本发明的实施方案26中，提供了实施方案1－25中任一项的化合物或盐，其中R4为H或甲基。
在本发明的实施方案27中，提供了实施方案1－7中任一项的化合物或盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-6杂环基，该杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在本发明的实施方案28中，提供了实施方案27的化合物或盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基、哌啶基或氮杂环丁二烯基，其是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基和C1-4烷基。
在本发明的实施方案29中，提供了实施方案28的化合物或盐，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成：
-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基,
-3,3-二氟哌啶-1-基，或
-1-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-基。
在本发明的实施方案30中，提供了实施方案1－29中任一项的化合物或盐，其中Y选自：
-噻唑基，
-吡唑基，
-吡啶基，
-三唑基，
-咪唑基，
-噁二唑基，
-嘧啶基，
-异噁唑基，
-噁唑基，和
-噻吩基；
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、–NR3aR3b、–(C0-3烷基)-C3-6环烷基和–(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
在本发明的实施方案31中，提供了实施方案30的化合物或盐，其中Y选自:
-噻唑-5-基，
-吡唑-4-基，
-吡唑-5-基，
-吡唑-1-基，
-吡啶-4-基，
-吡啶-3-基，
-1,2,4-三唑-1-基，
-1,2,3-三唑-4-基，
-咪唑-1-基，
-1,2,4-噁二唑-5-基，
-1,3,4-噁二唑-2-基，
-异噁唑-5-基，
-嘧啶-5-基，
-噻吩-3-基，
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和–(C0-3烷基)-C3-6环烷基。
在本发明的实施方案32中，提供了实施方案31的化合物或盐，其中Y选自：
-噻唑-5-基，
-吡唑-4-基，
-吡唑-5-基，
-吡唑-1-基，
-吡啶-4-基，
-吡啶-3-基，
-1,2,4-三唑-1-基，
-1,2,3-三唑-4-基，
-咪唑-1-基，
-1,2,4-噁二唑-5-基，
-异噁唑-5-基，
-嘧啶-5-基，
-噻吩-3-基，
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CF3、羟基乙基、甲氧基乙基和甲氧基。
在本发明的实施方案33中，提供了实施方案30的化合物或盐，其中Y选自：
-5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基，
-3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基，
-2-环丙基-噻唑-5-基，
-2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基，
-2-甲基噻唑-5-基，
-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基，
-1,2,4-三唑-1-基，
-3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基，
-1-甲基-1H-吡唑-4-基，
-1H-吡唑-1-基，
-3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，
-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基，
-1H-吡唑-4-基，
-3-甲基异噁唑-5-基，
-2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基，
-1H-1,2,4-三唑-1-基，
-3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基，
-嘧啶-5-基，
-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基，
-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基，
-1-甲基-1H-吡唑-5-基，
-吡啶-3-基，
-吡啶-4-基，
-2-甲基-吡啶-4-基，
-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，
-2-甲基噻唑-4-基，
-4-甲基-1H-咪唑-1-基，
-1-乙基-1H-吡唑-4-基，
-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基，
-3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基，
-3-甲基异噁唑-5-基，
-1-异丙基-1H-吡唑-4-基，
-1H-1,2,4-三唑-1-基，
-1-丙基-1H-吡唑-4-基，
-4-甲氧基吡啶-3-基，
-吡唑-3-基，
-3-甲基异噁唑-5-基，和
-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基。
在本发明的实施方案34中，提供了实施方案1－29中任一项的化合物或盐，其中Y选自：
-噻唑基，
-吡唑基，
-吡啶基，和
-三唑基，
它们每一个是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、–(C0-3烷基)-C3-6环烷基和–(C0-3烷基)-C3-6杂环基。
在本发明的实施方案35中，提供了实施方案34的化合物或盐，其中Y选自：
-噻唑-5-基，
-吡唑-4-基，
-吡唑-5-基，
-吡唑-1-基，
-吡啶-4-基，
-吡啶-3-基，
-1,2,4-三唑-1-基，
-1,2,3-三唑-4-基，
它们每一个是未取代的或者被1或2个独立选自下列的取代基取代：甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本发明的一个特殊的实施方案36中，提供了式(I)化合物或其可药用的盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
Y选自下列基团：
R4为H，
R3选自下列基团：
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该杂环基选自下列基团：
在本发明的另一个特殊的实施方案37中，提供了式(Ib)化合物或其可药用的盐
其中
R1为H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自下列基团：
R3选自下列基团：
在本发明的另一个特殊的实施方案38，提供了式(Ib)化合物或其可药用的盐：
其中
R1为H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自下列基团：
R3选自下列基团：
在本发明的另一个特殊的实施方案39中，提供了式(Ib)化合物或其可药用的盐：
其中
R1为H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自下列基团：
R3选自下列基团：
在本发明的另一个特殊的实施方案40中，提供了式(Ib)化合物或其可药用的盐：
其中
R1为H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自下列基团：
R3选自下列基团：
在本发明的另一个特殊的实施方案41中，提供了式(Ib)化合物或其可药用的盐：
其中
R1为H或C1-4烷基，特别是C1-4烷基，更特别是甲基；
Y选自下列基团：
R3选自下列基团：
在本发明的实施方案42中，提供了实施方案1的化合物，该化合物选自：
3-[5-氨基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-[(R)-1-(四氢呋喃-3-基)甲基]-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-环丙基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-吡啶-3-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(1-羟基-环丙基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-四氢吡喃-4-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；和
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
或其可药用的盐。
在本发明的实施方案42.1中，提供了实施方案1的化合物，该化合物选自：
3-[5-氨基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-[(R)-1-(四氢呋喃-3-基)甲基]-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-环丙基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-吡啶-3-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(1-羟基-环丙基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩3-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-四氢吡喃-4-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；和
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯代-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2,5-二甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
(1-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-异丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇；
3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-环丙基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-叔-丁氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-异丁氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氯代吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-氯代-2-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-氯代-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-异丙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-环丙基噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
5-(5-(3,3-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-甲基-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(5-羟基戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-甲基-2-吗啉代丙基)苯磺酰胺；
5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(4-氟哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2,2-二氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)苯磺酰胺；
(1-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
1-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-氰基-2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢噻吩3-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-环丁基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-环戊基-4-甲基苯磺酰胺；
1-((3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)环丙烷甲酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-3-基甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(5-羟基戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丁-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-甲基-2-吗啉代丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
4-((3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
5-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-5-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(((1S,3R)-3-(氨基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰氨基)乙酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
顺式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
或其可药用的盐。
在本发明的实施方案43中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或盐，用于医药。
在本发明的实施方案44中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或盐，用于治疗由PI 3-激酶γ同工型(p110-γ)的激活而介导的病症或疾病。
在本发明的实施方案45中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或盐，用于治疗炎性疾病、阻塞性疾病或过敏性疾病。
在本发明的实施方案46中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或盐，用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、感染性休克、增生性疾病例如癌症、动脉粥样硬化症、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
在本发明的实施方案47中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或盐，用于治疗呼吸道疾病，特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿，更特别是哮喘。
在本发明的实施方案48中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗由PI 3-激酶γ同工型(p110-γ)的激活而介导的病症或疾病。
在本发明的实施方案49中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、感染性休克、增生性疾病例如癌症、动脉粥样硬化症、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
在本发明的实施方案50中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗呼吸道疾病，特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿，更特别是哮喘。
在本发明的实施方案51中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或其盐的用途，用于治疗由PI 3-激酶γ同工型(p110-γ)的激活而介导的病症或疾病。
在本发明的实施方案52中，提供了实施方案1－43任一项中的化合物或其可药用的盐的用途，用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、感染性休克、增生性疾病例如癌症、动脉粥样硬化症、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
在本发明的实施方案53中，提供了实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐的用途，用于治疗呼吸道疾病，特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿，更特别是哮喘。
在本发明的实施方案54中，提供了治疗由PI 3-激酶γ同工型(p110-γ)的激活而介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐。
在本发明的实施方案55中，提供了治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、感染性休克、增生性疾病例如癌症、动脉粥样硬化症、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄的方法，该方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的实施方案1－36中任一项的化合物或其可药用的盐。
在本发明的实施方案56中，提供了治疗呼吸道疾病的方法，所述疾病特别是哮喘、COPD、COAD、COLD、慢性支气管炎、呼吸困难或肺气肿，更特别是哮喘，所述方法包括给予需要该治疗的个体治疗有效量的实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐。
在本发明的实施方案57中，提供了药用组合物，该药用组合物包含：治疗有效量的实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐和一或多种可药用的载体。
在本发明的实施方案58中，提供了药用组合产品，该产品包含：
治疗有效量的实施方案1－42中任一项的化合物或其可药用的盐和第二种活性药物。
在本发明的实施方案59中，提供了实施方案58的药用组合产品，其中第二个活性药物选自抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。
在另一个实施方案中，本发明的各个化合物列示于下面实施例章节。
术语“本发明的化合物”是指实施方案1－42中任一项所定义的化合物。
实施方案1－42中任一项所定义的化合物可以根据下面的通用合成路线合成，其具体的示例在实施例中详细描述。
流程1
其中X1为卤素，例如Br或I；Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义；X为卤素，例如I、Br或Cl。
流程1中所示的卤代吡嗪II和硼酸或硼酸酯III之间反应形成式I化合物的反应可以采用适当的钯催化剂进行，例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd-118(PdCl2(dtbpf))、Pd(dppf)Cl2或其与二氯甲烷的加合物，该反应在适当的溶剂或溶剂混合物中进行，例如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、DME/乙醇、乙腈、1,4-二氧六环或甲苯/乙醇。该反应通常需要碱，例如碳酸钠水溶液、磷酸钾水溶液或在某些情况下需要乙酸钾，该反应需要在升高温度下进行，采用常规加热或者微波加热。
式II化合物可以获自商业供应商，或者根据流程2b、3a、6、6a、6b、6c、6d、6e、8或10所述方法或其它本领域已知的方法制备。
式III化合物可以获自商业供应商，或者通过式IV的芳基卤化物与硼源例如双(频哪醇合)二硼的硼化反应制备，该反应在升高的温度下进行，采用常规加热或者微波加热(方法A)。该反应通常通过钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2催化，使用适当的碱例如乙酸钾，在适当的溶剂例如DME或二氧六环中进行。在流程1的变通方法中，IV形成III的硼化反应后无需分离III，随后直接与化合物II在“一锅”法中偶合形成化合物I。在流程1的另一个变通方法中，“一锅”法可以通过II的硼化反应以及随后与IV的偶合反应进行。
式III化合物还可以通过卤素-金属交换反应以及随后使得获得的有机金属与硼源反应制备(方法B)。通常，在冷却情况下(例如至-78℃)，在适当的溶剂例如THF中，该反应可以通过采用适当的有机金属类例如正丁基锂的式IV化合物锂化反应进行。然后获得的产物种类可以与适当的硼源例如三异丙基硼酸酯在位反应。
式IV化合物可以获自商业供应商，或者可以根据流程4a和9所述方法或其它本领域已知的方法制备。
流程2
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义；X为卤素，例如I、Br或Cl。
其中Y与吡嗪环通过碳-碳键连接，式I化合物可以根据流程2所示通过化合物V和硼酸或酯VI之间的反应制备。该Suzuki偶合反应的适当条件是本领域众所周知的，包括流程1中所述的那些。
流程2a
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义；X为卤素，例如I、Br或Cl。
其中Y通过碳-碳键与吡嗪环相连，式I化合物可以如流程2a所示通过化合物V和锡烷Sn-VI(例如，任选取代的4-(三丁基甲锡烷基)噻唑)的反应制备。该反应可以采用适当的钯催化剂(例如Pd-118)、在适当的溶剂(例如THF)中、于升高的温度下、任选在适当的添加剂(例如碘化铜(I))存在下进行。此类Stille偶合反应的替代条件在本领域中是公知的。
流程2b
其中Y为如实施方案1所定义；X1为卤素，例如I、Br或Cl；X为氢或卤素。
式II化合物(其中Y通过碳-碳键与吡嗪环相连)可以通过如流程2b所示的式VII之间的钯介导的交叉偶合反应制备。适当的条件包括流程1所示的那些或其它本领域中公知的条件。当X＝H时，其可以通过卤化反应转化为X＝卤素。该反应的各种条件在本领域中是已知的，例如，在升高的温度下，在适当的溶剂(例如乙腈)中，通过使用卤化试剂例如NBS的溴化反应。化合物VII(例如3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺)可以获自商业，或者可以通过已知的方法制备。
流程2c
其中R1、R2、R3、R4和E可以选自实施方案1中；X1为卤素，例如I、Br或Cl；X为氢或卤素。
可以采用相同的通用方法，如流程2c所示，通过式III的硼酸或酯与式VII’化合物的反应制备式V化合物。当X＝H时，其可以根据本领域中已知的方法转化为X＝卤素。通常，该卤化反应可以采用卤化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)在适当的溶剂(例如DCM)中进行。
式VI、VII、VII’化合物可以获自商业，或者根据已知的方法制备。流程3
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，其中Y可以通过氮-碳键与吡嗪环相连，X为卤素。
式I化合物(其中Y可以通过氮-碳键与吡嗪环相连)可以通过化合物V与适当的含有NH基团的杂芳类Y(例如(任选取代的)1,2,4-三唑、咪唑或吡唑)反应制备。该反应通常在适当的碱(例如胺、碱金属氢化物或碳酸盐，例如氢化钠或碳酸铯)存在下、在适当的溶剂(例如二甲基乙酰胺(DMA))中、任选在适当的催化剂系统(例如CuI和N,N-二甲基甘氨酸)存在下、通常在至多180℃的高温下(例如微波加热)进行。使用的杂芳类可以获自商业，或者根据已知的方法制备。
流程3a
其中Y为如实施方案1所定义，其中Y可以通过氮-碳键与吡啶环相连，X1为卤素，例如I、Br或Cl，X为氢或卤素。
式II化合物可以如流程3a所示通过式VII化合物(例如5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺)和适当的含有NH基团的杂芳类(例如(任选取代的)1,2,4-三唑、咪唑或吡唑)反应制备。典型的条件包括流程3中所述的催化剂系统，或者化合物VII与适当的杂芳类的直接反应，例如通过在适当的溶剂(例如DMF)中、在碱(例如碳酸铯)存在下加热。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化反应条件转化为X＝卤素。
流程3b
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义，X为卤素。
在某些情况下，如流程3b所示，采用钯催化的C-H活化方法，化合物I可以直接制备自氨基吡嗪卤化物V和杂环类，例如噁唑(获得其中Y为噁唑-5-基或噁唑-2-基的I)。适当的条件在本领域中是已知的，例如，在溶剂(例如二甲基乙酰胺)中，于高温下加热(例如110℃)，采用乙酸钯和额外的配体例如二(金刚烷-1-基)-正-丁基膦，采用碱例如碳酸钾和添加剂例如特戊酸。
流程4
其中Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义。
在适当的碱(例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如DCM、THF、吡啶或二甲基乙酰胺)中，式I化合物可以通过磺酰氯VIII与胺IX的反应制备。
流程4a
其中X1为卤素，例如Br或I；Y、R1、R2、R3、R4和E如实施方案1所定义。
如流程4a所示，可以采用相同的方法自磺酰氯VIII*制备式IV化合物。式IX化合物可以获自商业，或者根据已知的方法制备。
流程5
其中J为卤素，例如Br或I，或为
其中Y、R1、R2和E是选自实施方案1中的适当的基团。
式VIII化合物
可以根据流程5的方法通过式X化合物的氯代磺化反应制备(方法C)，通常在适当的溶剂(例如氯仿)中、于室温下或者冷却下(例如至0℃)采用氯代磺酸。形成的磺酰氯VIII/VIII’可以直接与胺IX反应，如流程4和4a所示，无需分离或纯化即可形成化合物I/IV。化合物VIII的另一个替代制备方法如流程5所示(方法D)，通过重氮化/氯代磺化反应顺序(参见例如Meerwein,H.等,Chem.Ber.,90:841–852.)。典型的条件包括包括化合物NH2-X与亚硝酸钠的反应，该反应在酸(例如乙酸和conc.HCl的混合物)存在下、在水中、冷却下(通常为0℃)进行，然后将获得的混合物加至通过将二氧化硫气体充入冰乙酸中并随后加入CuCl2的水溶液制备的绿色上清液的搅拌溶液中。式VIII’化合物可以获自商业，或者根据相同的方法制备。式X化合物或NH2-X可以获自商业，或者根据已知的方法制备。
流程6
其中R选自实施方案1中Y的定义中所列示的取代基的适当基团，X1为卤素，例如溴、氯或碘，X为卤素或氢。
式II化合物(其中Y为3-取代的-异噁唑-5-基)可以根据流程6中所示路线通过使得式XI化合物与式XII的炔反应而制备。该转化的典型的条件是在适当的溶剂混合物(例如叔-BuOH和水)中、在氮气环境下、于室温下采用硫酸铜(II)、抗坏血酸钠和碳酸氢钠。式XI化合物可以获自商业，或者可以根据已知的方法制备，或者可以在位制备。例如式X I化合物可以通过醛肟的卤化反应制备。通过将氯胺-T、铜粉和硫酸铜(II)加至醛、盐酸羟胺和碱(例如氢氧化钠)在适当的溶剂混合物(例如叔丁醇水溶液)中的混合物中，随后加入炔XII并加热，可以形成化合物II。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。
式XII化合物可以获自商业，或者根据已知的方法制备，例如采用与TMS-乙炔的Sonogashira偶合反应，随后去保护。
流程6a
其中R和X如流程6所定义，X1为溴或碘，Alk为烷基，例如甲基或乙基。
式II化合物(其中Y为3-取代的-异噁唑-5-基)也可以如流程6a所示通过炔肟的环异构化反应形成。
通过已知的方法自酮XIII形成肟后，在步骤4环化形成化合物II通常通过酸(例如HCl水溶液在AcOH中的溶液)催化，或者如Synlett,2010,第5期,第0777-0781页所述通过金的催化反应。式II*化合物(其中Y为3-取代的-异噻唑-5-基的式II化合物)也可以采用酮XIII制备，例如，在适当的溶剂混合物(例如THF/水)中，采用羟胺-O-磺酸、碳酸氢钠和硫氢化钠处理。酮XIII可以采用如流程6a所示的已知方法制备自二卤代氨基吡嗪(例如3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺)，例如通过与炔丙基醇XIV的Sonogashira偶合反应，随后采用采用氧化剂(例如二氧化锰)的氧化反应。
化合物II(其中Y为3-取代的-异噁唑-5-基)的另一种替代制备方法如流程6a所示，采用酯Alk-XVI与肟的二阴离子(通常通过在冷却下采用2eq.的正-丁基锂的无水溶剂(例如THF)溶液处理肟(例如丙酮肟)而形成)的反应，随后脱水环化(采用例如硫酸)，获得化合物II。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。
式XIV化合物可以获自商业，或者可以根据已知的方法制备。
流程6b
其中R和X如流程6所定义。
式II化合物(其中Y为3-取代的-[1,2,4]噁二唑-5-基)可以如流程6b所示通过胺肟(amidoxime)XV和酸XVI的缩合和脱水反应制备。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。用于缩合和脱水的适当的试剂是本领域公知的，包括Ghosez试剂、
DCC和HOBt，或者在适当的溶剂(例如DCM,THF或甲苯)中的HATU，在适当的碱例如DIPEA存在下进行。
流程6c
其中R和X如流程6所定义。
在流程6c所示的相关反应中，式II**化合物(其中Y＝5-取代的-1,3,4-噁二唑-2-基的式II化合物)通过化合物XVI和XVII的缩合和脱水制备，采用本领域中已知的条件。其可以通过一步或二步工艺进行，例如在适当的碱(例如三乙胺)存在下采用酰胺偶合试剂(例如HATU或T3P)，然后在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如DCM)中采用对甲苯磺酰氯进行脱水环化。其它脱水剂是本领域中已知的，例如POCl3。同样，在酰胺形成/缩合后，获得的N-酰基酰肼可以采用Lawesson试剂处理以制备式II***化合物(其中Y＝5-取代的-1,3,4-噻二唑-2-基的式II化合物)。当X＝H时，化合物II**和II***可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。式XV、XVI、Alk-XVI和XVII化合物可以获自商业，或者根据已知的方法制备。
流程6d
其中R和X如流程6所定义，Ra为氢或选自实施方案1中Y的定义中所列示的取代基的适当的基团。
如流程6d所示，式II化合物(其中Y为1,2,3-三唑-4-基，任选在5和1或2位被取代)通过炔XII’与三甲基甲硅烷基叠氮化物的反应制备，随后如果需要1或2位有取代基则任选烷基化。该转化的第一步的典型的条件是在适当的溶剂混合物(例如t-BuOH和水)中、于高温下(例如90℃)采用硫酸铜(II)、抗坏血酸钠和碳酸氢钠。在适当的碱/添加剂(例如TBAF或金属碳酸盐，例如碳酸铯)存在下、在适当的溶剂(例如乙腈或THF)中，获得的三唑(其中R＝H)可以采用烷基化试剂(例如碘甲烷、碘乙烷、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯或其它烷基卤化物或磺酸酯)烷基化，获得作为N1和N2烷基化产物混合物的式II化合物，其可以通过已知的方法分离。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。化合物XII’可以获自商业，或者根据本领域中已知的方法制备，例如Sonogashira偶合反应。
流程6e
其中X为卤素或氢。
式II化合物(其中Y＝噁唑-2-基)可以采用已知的条件通过形成炔丙基酰胺制备自酸XVI，随后环化，例如在溶剂(例如DCM)中采用氯化金(III)。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。
流程7
其中R选自实施方案1中取代基相关目录中的适当的基团。
式IX’化合物可以制备自醇类XVIII(获自商业，或者根据已知的方法制备)，或者如下制备：在本领域中已知的Mitsunobu条件下通过采用N-羟基邻苯二酰胺处理(例如采用PS-三苯膦和偶氮二甲酸二-叔-丁基酯在溶剂例如THF中的溶液)，随后采用已知的条件使得邻苯二酰胺基团去保护，通常通过采用肼处理。
流程8
其中X为氢或卤素，R、Ra如实施方案1所定义，X1为卤素。
在适当的溶剂例如乙醇中、于升高的温度下(例如50－70℃)，通过与硫代酰胺反应，式IIa化合物(其中Y＝2或2,5-取代的-噻唑-4-基的式II化合物)可以根据流程8制备自α-卤代酮XXI。同样，式IIb化合物(其中Y＝5或4,5-取代的-噻唑-2-基的式II化合物)可以制备自硫代酰胺XXII和α-卤代酮(根据已知的方法制备或者获自商业)。化合物XXI可以在本领域中已知的条件下通过酮XX的卤化制备，例如采用三溴吡啶(任选在聚合物载体上)和HBr在乙酸中于升高的温度下处理。通过采用酸XIX(获自商业，或者根据已知的方法制备)形成Weinreb酰胺，随后加入格式试剂，酮XX可以制备自商业原料。硫代酰胺XXII可以根据本领域中已知的方法制备，例如采用Lawesson试剂处理适当的伯酰胺(获自商业，或者根据已知的方法制备)。当X＝H时，IIa或IIb可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素的相应的化合物。
流程9
其中E、R1、R2、R3、R4如实施方案1所定义。
在碱(例如碳酸钠水溶液)、适当的催化剂(例如二(三苯膦)二氯化钯)存在下、在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环)中、于升高的温度下，某些式IV化合物可以通过化合物XXIV与适当的硼酸(例如甲基硼酸)的交联偶合反应制备。化合物XXIV(其中E＝N)可以通过二步反应制备自化合物XXIII，首先是磺酰胺形成(反应条件参见流程4)，然后是碘化反应，其通常可以通过采用碘源例如三甲基甲硅烷基碘(或三甲基甲硅烷基氯加碘化钠)在适当的溶剂(例如乙腈)处理而进行。化合物XXIII可以获自商业，或者根据已知的方法制备。
流程10
其中X＝氢或卤素，R为
式II化合物(其中Y为5-取代的-1,2,4-噁二唑-3-基)可以采用已知的条件通过胺肟(amidoxime)XXV与酰基氯的反应以及随后的脱水环化制备。此类环化反应的条件在本领域中是公知的，包括于升高的温度下、在乙酸中采用六氯乙烷。化合物XXV可以通过已知的方法制备，例如在碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇)中通过获自商业的3-氨基-6-溴代吡嗪-2-甲腈与盐酸羟基的反应制备。
流程11
其中Y选自实施方案1中所定义的基团的适当的基团；X1为卤素，例如I、Br或Cl；X为H或卤素。
式II化合物可以通过羧酸XXVI(获自商业供应商，或者根据已知的方法制备)与化合物VII的脱羧交联偶合反应制备。用于该偶合反应的试剂在本领域中是已知的，包括适当的钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)和碱(优选银盐，例如碳酸银)，在适当的溶剂(例如NMP)中、于升高的温度下进行。当X＝H时，其可以通过本领域中已知的卤化条件转化为X＝卤素。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中在其任何阶段获得的中间体产物可以用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位进行，或者其中反应成分以其盐的形式或光学纯的物质的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员公知的方法彼此转化。
在本文的范围内，除非上下文中另有说明，只有那些并非本发明化合物的特定需要的终产物的组成部分的易于除去的基团才能被称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身以及它们的裂解反应描述于例如下列标准参考著作，例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”,Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第3版,Wiley,New York1999；“肽(The Peptides)”；第3卷(编辑：E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,Londonand New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“
Peptide,Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质),VerlagChemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；Jochen Lehmann,“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(糖化学：单糖及其衍生物),GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们是易于除去的(即不会出现不需要的副反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶的裂解反应)除去。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如采用下列物质处理化合物而形成：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如其相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物或者氨或适当的有机胺，优选采用化学计量的或稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法获得，例如通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基基团)的本发明化合物的内盐可以通过如下方法形成：例如，采用例如弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或者采用离子交换剂处理。
盐可以根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过采用适当的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。
根据本发明获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以通过例如如下方法分离：在多相溶剂混合物之间的分配方法、重结晶方法和/或色谱分离方法(例如硅胶色谱)，或者通过例如在反相柱上的中压液相色谱方法；外消旋体可以通过例如下列方法分离：采用光学纯的盐形成试剂形成盐并分离由此获得的非对映异构体混合物，例如通过分步结晶的方法，或通过采用光学活性柱填料的色谱方法。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
下面所示通常应用于本文上下文中所述的所有方法。所有上述工艺步骤可以在本领域技术人员公知的反应条件下进行，包括那些下面具体描述的条件：在无或通常有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用并且溶解它们的试剂是惰性的溶剂或稀释剂；在有或无催化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，如H+形式的交换剂，这取决于反应和/或待还原的反应物的性质；低温、常温或高温，例如温度范围约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、于室温下、-20至40℃或于回流温度下；在大气压下或密闭容器中，处于适当的压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
在反应的所有阶段，形成的异构体混合物均可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如类似于下面“其它工艺步骤”中描述的方法。
除非工艺方法的描述中另有说明，可以自那些适合于任何特定反应的溶剂中选择的溶剂包括那些特别指明的溶剂，或者例如水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚类，如乙醚；或环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级烷酸酐类，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理步骤中，例如色谱或分配步骤。
本发明化合物(包括其盐)还可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。
本发明还涉及那些其中在任何工艺阶段作为中间体获得的化合物用作原料并进行剩余的工艺步骤的工艺形式，或者其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或盐的形式使用，或者根据本发明的方法获得的化合物可以在工艺条件下产生并进一步在位处理。
用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版,1952,有机合成方法(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)。
术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于指定的本发明化合物而言任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是彼此镜像为不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此不互为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此可能产生对映异构体体、非对映异构体体和其它立体异构形式，其可以根据绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺，本发明化合物可以以任何一种可能的异构体或其混合物的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和对映异构体的混合物，这取决于于不对称碳原子的数目。本发明应当包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂来制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也应当包括所有互变异构形式。
任何获得的异构体混合物可以根据构成组分的物理化学性质的差异而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知的方法被拆分为光学对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(采用光学活性的酸或碱获得)，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身或者通过设计可以形成多晶型物。
本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，它们通常不是在生物学或其它方面不符合要求的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，所以本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成。
可以形成盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表中第I–XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜等，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法自碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如乙醚、酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的名单可以参考例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)”,Stahland Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文给出的任何结构式还应当表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是其中的一或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子所代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本发明化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或那些其中存在非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括用于药物或底物组织分布实验或者用于患者的放射性治疗。特别的是，18F标记的本发明化合物是PET或SPECT研究所特别需要的。通常，可以根据本领域技术人员已知的常规技术，或根据实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂，制备同位素标记的本发明化合物。
另外，由于其具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素(特别是氘(即2H或D))的取代可以提供一定的治疗上的益处，例如增加体内半衰期或降低剂量需要或者改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被视为是本发明化合物的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基用氘表示，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
包含能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶形成方法自本发明化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得本发明化合物在溶液中与共结晶形成剂接触，然后分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共结晶。
本发明化合物为有效的PI 3-激酶γ同工型抑制剂。这显示在试验E表4中。另外并且重要的是，本发明化合物对PI 3-激酶γ同工型的选择性超过了对其它1类PI 3-激酶同工型α、β和δ，这显示于试验A、B和F表4中，超过了相关的脂质激酶Vps34和PI 4-激酶β，这显示于试验C和D表4中，也超过了PI 3-激酶相关的蛋白激酶例如mTOR(表4，试验G)。优选对PI3-激酶γ同工型的选择性使其能够避免当治疗患者时可能存在的副作用。特别的是，优选对PI 3-激酶γ同工型的选择性超过了PI 3-激酶α同工型，因为PI 3-激酶α同工型在体内广泛表达，对胰岛素受体信号非常重要。
本发明化合物的靶酶(即PI 3-激酶γ同工型)是细胞内靶点。因此，优选能够在细胞环境内保持其活性的本发明化合物。因此，本发明化合物已经在细胞试验中进行了测试(参见表5，试验H1、H2、I1、I2、J1、J2、K1和K2)。在试验K1和K2中，在U937人细胞系中测试化合物抑制在PI 3-激酶γ同工型-依赖性过程中产生的磷酸化AKT(蛋白激酶B)产生的能力。在细胞试验中特定化合物的活性有赖于各种不同的因素，例如化合物在靶点处的效能(参见表4)、化合物的溶解度、LogP和渗透性。因此，本发明化合物的良好的细胞活性得益于能够传递分子特性的良好综合平衡的结构特征的组合。通常，优选的本发明化合物具有在靶点处的高效能(参见表4)并且在细胞试验中显示良好的活性(表5)。
为了有效地抑制体内系统中PI 3-激酶γ同工型靶点(存在于白细胞中)，药物化合物优选需要在全血中具有足够的活性。因此，已经测试了本发明化合物在全血中抑制响应于趋化因子白介素-8(IL-8)的嗜中性粒细胞形态变化的能力，这是PI 3-激酶γ同工型依赖性事件(表5，试验L)。在全血中的活性依赖于其它因素，例如特定化合物的血浆蛋白结合和血浆稳定性。因此，优选的本发明化合物除了在PI 3-激酶γ同工型靶点具有效能(表4)并且具有足够的细胞效能(表5)之外，在人全血中也具有足够的活性，如试验L中测试所示。更优选，本发明化合物在该人全血试验中的IC50值<1μM。
除了对靶点的效能(表4，试验E)、选择性(表4，试验A、B、C、D、F和G)、细胞试验中的活性(表5，试验H1、H2、I1、I2、J1、J2、K1和K2)和人全血试验中的活性(表5，试验L)，还需要口服给药后在体内维持足够的药物浓度以抑制靶点。该药动学特性依赖于多种因素，例如LogP、渗透性、水溶性和对抗氧化代谢的稳定性。采用体外微粒体稳定性试验已经测试了本发明化合物对抗氧化代谢的稳定性(表5，试验M)。优选的本发明化合物在该肝微粒体试验中显示了足够的稳定性。此外，优选的本发明化合物也具有足够的水溶性。
因此，本发明化合物可以用于治疗通过PI 3-激酶γ同工型的激活而介导的疾病，特别是炎性疾病或过敏性疾病。
本发明化合物适用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，导致例如减少组织损伤、呼吸道炎症、支气管高敏、重构或疾病进展。适合于本发明的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包括对例如小于4或5岁的个体的治疗，其表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，重病医疗保险已建立的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，该特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴儿综合征”)。
哮喘治疗的预防性功效将可以通过降低症状发作的频率或严重程度进行评价，例如降低急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度，改善肺功能或改善呼吸道高敏性。其可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少进行评价，即用于或预期用于限制或中止发作发生时的症状，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。哮喘预防的有益作用对具有“晨降(morning dipping)”倾向的个体尤为明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，常见于相当大比例的哮喘，特征在于哮喘发作在例如约4－6am的几个小时之间，即通常基本上远离前期任何施予的对症哮喘疗法的时间。
本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿、以及其它药物治疗导致的呼吸道高敏性的恶化，特别是其它吸入药物疗法导致的。本发明还适用于任何类型或起因的支气管炎的治疗，包括例如急性、花生性、卡他性、croupus、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的尘肺病(肺部的炎性疾病，通常为职业性的疾病，无论是慢性还是急性的，经常伴有呼吸道阻塞，由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、碳肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草尘肺和棉尘肺。
鉴于它们的抗炎活性，特别是与嗜酸性粒细胞激活的抑制有关的活性，本发明的化合物也可以用于治疗嗜酸性粒细胞相关的疾病，例如嗜酸粒细胞增多症，特别是与呼吸道疾病有关的嗜酸粒细胞增多症(例如涉及肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸粒细胞增多症(因为它影响呼吸道和/或肺)，以及例如
的综合征导致的或伴发的与嗜酸性粒细胞相关的呼吸道疾病、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是多细胞动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞肉芽肿以及药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸性粒细胞相关性疾病。
本发明化合物也可以用于治疗皮肤的炎性或过敏性疾病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性疾病。
本发明化合物也可以用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成分的疾病或病症，例如，治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；其中与自身免疫反应有关的或具有自身免疫成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、利什曼病、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)。
可以采用本发明化合物治疗的其它疾病或病症包括：血栓形成、高血压、心脏局部缺血和胰腺炎(Nature review,2006年11月,第5卷)；贫血，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和纯红细胞贫血(WO 2006/040318)；脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增生性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病以及特征在于眼内压升高或眼房水分泌的疾病，例如青光眼。
本发明的成分可以用于心脏衰竭的治疗或预防，例如(急性和慢性)充血性心脏衰竭、左心功能不全，包括心肌收缩障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病和其它类型的有害的心脏功能障碍和重塑。
本发明化合物还可以用于治疗内脏疾病、炎性肠病、炎性肠紊乱、膀胱炎，例如用于治疗间质性膀胱炎和尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱超敏反应。
本发明成分在抑制炎性疾病(例如炎性呼吸道疾病)中的有效性可以在呼吸道炎症或其它炎性疾病的动物模型(例如小鼠或大鼠)中证明，例如描述于Szarka等,J.Immunol.Methods(1997)202:49－57；Renzi等,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148:932－939；Tsuyuki等,J.Clin.Invest.(1995)96:2924－2931；和Cernadas等(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20:1－8。
本发明化合物也可以用作联合治疗药物与PI 3-激酶δ抑制剂组合使用，例如用于治疗过敏性哮喘或免疫介导的炎性疾病，例如类风湿性关节炎或多重硬化症。此类作用有可能通过PI 3-激酶γ同工型选择性抑制剂与PI 3-激酶δ同工型选择性抑制剂的联合给药而获得。
本发明化合物也可以用作例如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药，特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如那些上文中所述疾病，例如作为此类药物的治疗活性的增效剂，或者作为减少此类药物的必需剂量或潜在副作用的手段。本发明的成分可以与其它药物在固定的药用组合物中混合，或者其可以与其它药物分别给药，在其它药物给药之前、同时或之后给药。因此，本发明包括上文中所述本发明的成分与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药的组合，所述本发明的成分和所述药物可以存在于相同和不同的药用组合物中。
PI 3-激酶抑制剂与抗炎药的有益的组合是那些与下列药物的组合：趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；描述于下列中的CCR-5拮抗剂：USP6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
适当的抗炎药物包括甾体类，特别是糖皮质激素类，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者描述下列的甾体类：WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如描述下列的那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，和那些在下列专利申请中公开的：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受体拮抗剂，例如描述于WO 02/42298的那些；β-2肾上腺受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗、卡莫特罗及其可药用的盐，以及WO 0075114的式(I)化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，这些文献引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物：
相应于茚达特罗及其可药用的盐，以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，还包括下列化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676。
适当的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱药物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵和CHF 4226(Chiesi)以及格隆溴铵，还有那些描述于下列的药物：EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285。
适当的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在美国专利2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适当的抗组胺药物包括西替利嗪盐酸盐、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和非索芬那定盐酸盐、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。
PI3激酶抑制剂，例如本发明的那些化合物，可以与血管紧张素受体阻滞剂例如缬沙坦(一种血管紧张素受体阻滞剂)组合，这样较缬沙坦单独给药可以取得更好的治疗效果。组合给药方案也可以令人惊奇地降低心脏、肾脏和脑等终末器官损伤的进展速度。该组合能够增强降压药的疗效(无论是恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期或其它继发类型的高血压)并且降低脉压差。该组合还可以有效地治疗室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动，心房扑动或有害的血管重塑。还进一步表明，该组合对心肌梗塞及其后遗症的治疗和预防是有益的，可以用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(无论是稳定型或不稳定型的)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、外周血管疾病、认知功能障碍和中风。此外，采用该组合疗法对血管内皮功能的改善在其中正常内皮功能被破坏的疾病中提供了益处，如心脏衰竭、心绞痛和糖尿病。此外，该组合可用于治疗或预防原发性和继发性肺动脉高血压、肾衰竭疾病，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病，还包括对其它血管疾病的处理，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风。
本发明的化合物还可以用于治疗由淋巴细胞相互作用介导的疾病或病症，例如在移植中的疾病，如细胞、组织或器官的同种-或异种移植物的急性或慢性排斥反应或者移植物功能恢复延迟、移植物抗宿主病；自身免疫性疾病例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其相关疾病、血管炎、恶性贫血、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎、格雷夫斯眼病、斑秃等等；与任选的伴有异常反应的炎性疾病，例如炎性肠疾病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎；免疫介导的疾病的皮肤临床表现，炎性眼病、心肌炎或肝炎、肠道缺血、外伤性休克；癌症，例如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(如超级抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症；或病毒感染，例如艾滋病、病毒性肝炎、慢性细菌感染或老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植的示例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、心肺组合、肾、肝、肠、胰腺、气管或食管。
本发明化合物可以与例如作为辅助剂的其它药物组合给药，所述其它药物例如免疫抑制或免疫调节剂或其它抗炎药物，例如用于同种-或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性疾病。例如，式I化合物可以与下列药物组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281或ASM981；糖皮质激素；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；霉酚酸酯；15-脱氧精瓜氨酸(deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂,例如描述于WO 02/38561或WO 03/82859中的那些，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-亚苄基-氰基乙酰胺-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、灵菌红素(prodigiosin)25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，游离形式或可药用的盐形式，例如单-柠檬酸盐(也称为CP-690,550)，或公开于WO 04/052359或WO05/066156的化合物；S1P受体激动剂或调节剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-苄基氧基苯硫基)-2-氯代苯基]乙基-1,3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用的盐；免疫抑制单克隆抗体，例如下列白细胞受体的单克隆抗体：例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4胞外域的重组体结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4的至少细胞外部分或其突变体，所述蛋白序列例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。
本发明化合物可以通过适当的途径给药，例如口服途径，例如以片剂或胶囊的形式给药；肠胃外途径，例如静脉内给药；通过吸入途径，例如治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；通过滴鼻途径，例如治疗过敏性鼻炎；局部应用于皮肤，例如治疗过敏性皮炎；或通过直肠途径，例如治疗炎性肠病。
因此，另一方面，提供了在治疗中使用的本发明化合物。在另一个实施方案中，所述治疗选自通过PI 3-激酶γ同工型的激活而介导的疾病或病症。在另一个实施方案中，所述治疗选自可以通过抑制PI 3-激酶γ同工型而治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述治疗选自可以通过选择性抑制PI 3-激酶γ同工型超过PI 3-激酶δ同工型而治疗的疾病。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够激发个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够在下列方面发挥作用的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或减轻(i)由PI 3-激酶特别是其γ同工型介导的，或(ii)与PI 3-激酶γ同工型活性相关的，或(iii)特征在于PI 3-激酶γ同工型活性(正常或异常)的不适或病症或疾病；或(2)减少或抑制PI 3-激酶γ同工型的活性。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制PI 3-激酶γ同工型活性的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常是指哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在另一些实施方案中，个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的不适、症状或病症或疾病，或者能够显著降低生物学活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种机体参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如机体参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的患者“需要”的治疗是指通过此类治疗该患者能够获得生物学、医学或生活质量方面的益处。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并非对其要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物可以用作药物，因此通常可以配制为药用组合物的形式。
因此，另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药用组合物。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们是本领域技术人员公知的(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，其他均可以用于治疗或药用组合物中。
此类药用组合物可以配制为用于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。所述药用组合物可以采用常规制药工艺制备(例如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，所述药用组合物为片剂或明胶胶囊，它含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适当的组合物包括为下列形式的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用组合物的任何方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而可以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以含有活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据已知技术包衣从而使其在胃肠道中延缓崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1－75％或含有约1－50％的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部传递系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用还应当包括吸入剂或鼻腔内施用。它们可以便利地以下列形式传递：干粉吸入器中的干粉(作为混合物单独应用，例如与乳糖的干混合物，或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒)；或者压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，可以使用或者不使用适当的抛射剂。
当可吸入形式的活性成分为气雾剂组合物时，吸入装置可以是喷雾瓶，配备与计量的组合物的剂量(例如10－100μl，例如25－50μl)相适应的阀，即被称为定量吸入器的装置。适当的此类气雾瓶和在压力下向其中装载气雾剂组合物的工艺是吸入疗法领域中技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以通过涂层罐(coated can)给药，如EP-A-0642992所述。当可吸入形式的活性成分为可喷雾的水、有机或水/有机分散液时，吸入装置可以是已知的雾化器，例如空气喷射雾化器或超声雾化器，其可以包含例如1－50ml(通常为1－10ml)的分散液；或便携式雾化器，有时也称为软雾吸入器或软雾化吸入器，例如电子控制装置，例如AERx(Aradigm,US)或Aerodose(Aerogen)；或机械装置，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，其可以使用较常规雾化器小得多的雾化体积，例如10－100μl。当可吸入形式的活性成分为微粉化微粒形式时，吸入装置可以是例如干粉吸入装置，其适合于自包含(A)和/或(B)的剂量单位的胶囊或水泡眼传递干粉；或者可以是多剂量干粉吸入(MDPI)装置，其适合于传递例如3－25mg的干粉，其每次驱动包含(A)和/或(B)的剂量单位。干粉组合物优选含有稀释剂或载体(例如乳糖)和有助于保护产物免于由于水分导致的产物性能变差(例如硬脂酸镁)。适当的此类干粉吸入装置包括公开于下列的装置：US3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)。
因此，本发明还包括(A)可吸入形式的本发明的成分或其可药用的盐或溶剂化物；(B)可吸入药物，其包含可吸入形式的本发明化合物以及可吸入形式的可药用的载体；(C)药用产品，其包含可吸入形式的此类化合物以及与之组合的吸入装置；和(D包含可吸入形式的此类化合物的吸入装置。
在实施本发明中使用的本发明化合物的剂量当然可以根据例如待治疗的具体疾病、期望的疗效和给药的模式而改变。一般而言，通过吸入给药的适当的日剂量为0.0001－30mg/kg，通常为每个患者0.01－10mg，口服给药的适当的日剂量为0.01－100mg/kg。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。
本发明的无水药用组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或低水分材料制备。无水药用组合物可以以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的规定的套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。
本发明还提供了药用组合物和剂型，其含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一或多种成分。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明化合物可以与一或多种其它治疗药物同时给药或者在其给药之前或之后给药。本发明化合物与其它药物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药用组合物中一起给药。
另一方面，本发明提供了组合产品，它包含本发明化合物和至少一种其它治疗药物，例如在治疗中可以同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对通过PI3-激酶特别是γ同工型的激活而介导的疾病或病症的治疗。作为组合产品提供的产品包括在同一药用组合物中包含本发明化合物和其它治疗药物的组合物，或者本发明化合物和其它治疗药物为单独分开的形式，例如套盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了药用组合产品，其包含本发明化合物和另一种治疗药物。任选所述药用组合物可以含有上述可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了套盒，它包含两种或多种不同的药用组合物，其中至少一种含有本发明化合物。在一个实施方案中，所述套盒包括分别盛放所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一个示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
所述套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的间隔给药(titrating theseparate compositions against one another)。为了顺应性的需要，本发明的套盒通常包含给药说明书。
本发明的药用组合物或组合产品可以是单位剂量，对于约50－70kg的个体而言，其单位剂量为约1－1000mg的活性成分，或约1－500mg或约1－250mg或约1－150mg或约0.5－100mg或约1－50mg的活性成分。本发明化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通医师、临床医师或兽医师可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每个活性成分的有效量。
上述剂量特性可以采用合适的哺乳动物通过体外和体内试验进行证明，所述动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内可以以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外、静脉内应用。体外剂量的范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1－500mg/kg或约1－100mg/kg的范围内。
PI 3-激酶拮抗剂(例如本发明化合物)还可以用作组合治疗药物，用于与第二种活性成分组合使用，所述活性成分例如有机硝酸盐和NO-供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯、二硝酸异山梨醇酯、吗多明或SIN-1以及可吸入NO；能够抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；鸟苷酸环化酶的NO-非依赖性、血红素-依赖性兴奋剂，例如特别是在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO03/095451描述的化合物；鸟苷酸环化酶的NO-和血红素-非依赖性活化剂，例如特别是在WO01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；能够抑制人嗜中性弹性蛋白酶的化合物，例如西维来司或DX-890(Reltran)；能够抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，特别是伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼；能够影响心脏能量代谢的化合物，例如并优选选自乙莫克舍、二氯乙酸酯、雷诺嗪或曲美他嗪；抗血栓形成剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤溶酶物质；用于降低血压的活性物质，例如并优选选自钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho-激酶活性物质和利尿剂；和/或能够改善脂质代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂，尤其是在PAH或例如上文中所述的疾病和病症的治疗中，例如作为此类药物的治疗活性的增效剂，或者作为降低此类药物的需要剂量或潜在副作用的手段。
在一个具体的实施方案中，提供了药用组合产品，其包含本发明化合物和第二种药物，其中第二个药物为PDE 5抑制剂或中性内肽酶抑制剂。
本发明化合物可以与第二种药物在固定的药用组合物中混合，或者其可以与其它药物分别给药，或者在其它药物给药之前、同时或之后给药。
具体地讲，本发明另一方面包括PI 3-激酶抑制剂(例如本发明化合物)与下列药物的组合：渗透剂(高渗盐水、葡聚糖、甘露醇、木糖醇)、EnaC阻滞剂、抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素和/或DNase药物，其中TPH1拮抗剂和其它药物可以在相同或不同的药物组合物中。
适当的抗生素包括大环内脂类抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
适当的DNase药物包括链道酶α(PulmozymeTM)、高纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液，其能够选择性裂解DNA。链道酶α可以用于治疗囊性纤维化。
因此，本发明另一方面包括PI 3-激酶抑制剂(例如本发明化合物)与第二种药物的组合，所述第二种药物为IP受体激动剂，特别是WO2012/007539公开的化合物。
因此，本发明另一方面包括PI 3-激酶抑制剂(例如本发明化合物)与第二种药物的组合，所述第二种药物为多激酶抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(Gleevec)。伊马替尼的功能是多种酪氨酸激酶的特异性抑制剂。其可以占据TK活性位点，导致活性的降低。机体中的TK酶包括胰岛素受体。伊马替尼对Abelson原癌基因、c-kit和PDGF-R(血小板源生长因子受体)的TK域具有特异性。
在一个具体的实施方案中，提供了包含本发明化合物和第二种活性成分的药用组合产品，所述第二种活性成分选自磷酸二酯酶V抑制剂、中性内肽酶1抑制剂、ALK-5抑制剂、rho-激酶抑制剂、TPH1抑制剂、多激酶抑制剂、内皮素拮抗剂、利尿剂、醛固酮受体阻断剂和内皮素受体阻断剂。
在另一个实施方案中，提供了包含本发明化合物和第二种活性成分的药用组合产品，所述第二种活性成分选自磷酸二酯酶V抑制剂、中性内肽酶1抑制剂、ALK-5抑制剂、rho-激酶抑制剂、TPH1抑制剂、多激酶抑制剂。
已经发现，其中R3和R4均为H的实施方案1－42中任一项的化合物是本发明化合物的代谢物。
实验
通过下列举例说明的化合物阐述了本发明。
综上所述，应当理解，尽管在本文中为了说明的目的已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是可以在不背离本发明的精神和范围内进行各种修改。因此，除了权利要求之外，本发明不受任何其他限制。
通用条件：
质谱在LCMS系统上进行，采用电喷雾离子化。它们是Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪组合或者Waters Acquity UPLC与SQD质谱仪。[M+H]+是指单-同位素分子量。NMR谱在Bruker AVANCE400MHz或500MHz NMR光谱仪上进行，采用ICON-NMR。光谱于298K测定，采用溶剂峰作为参比。
本领域技术人员应当理解，当其中R1＝甲基的实施方案1－36任一项中的化合物在氘化的DMSO中运行1H NMR时，由于DMSO溶剂峰位于δ2.5ppm附近，所述甲基质子的信号通常被遮蔽。
下列实施例旨在阐述本发明，不应当视为是对其的限定。给出的温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，优选在约15mm Hg至30mm Hg之间(＝20－133mbar)。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征分析，例如MS、IR、NMR。使用的缩写为本领域中的常规缩写。如果没有定义，术语具有其公认的意义。
缩写：
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
aq. 水的
br 宽峰
BuOH 丁醇
conc. 浓的
d 双峰
dd 双双峰
DCM 二氯甲烷
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hex 己烷
HOBt.H2O 1-羟基苯并三唑水合物
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
KOAc 乙酸钾
KOtBu 叔丁醇钾
LCMS 液相色谱和质谱
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
MS 质谱
m 多重峰
min 分钟
ml 毫升
m/z 质荷比
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
NOESY 核奥夫豪塞效应光谱
Pd-118 二氯代[1,1'–二(二-叔-丁基膦基)]二茂铁钯(II)
PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物 [1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物
Pd(PPh3)2Cl2 二(三苯膦)二氯化钯(II)
ppm 百万分之
PS 聚合物负载的
PS-TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]十-5-烯聚苯乙烯
Rt 保留时间
RT 室温
s 单峰
sat. 饱和的
SCX-2 强阳离子交换(例如
SCX-2柱，Biotage)
SFC 超临界液相色谱
Si-TMT Si-TMT是2,4,6-三巯基三嗪的硅胶键合等价物，获自商业，例如Biotage
t 三重峰
TBME 甲基-叔-丁基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
参考下列实施例，优选的实施方案的化合物可以采用本文中所述方法或者本领域中公知的其它方法合成。
如果适当的话，优选实施方案的各种原料、中间体和化合物可以采用常规技术分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱技术。除非另有规定，所有的原料均可以获自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。盐可以通过已知的成盐方法制备自化合物。
应当理解，优选实施方案的有机化合物可能具有互变异构现象。当本说明书中的化学结构仅代表可能的互变异构形式之一时，应当理解，优选的实施方案应当涵盖所描绘的结构的任何互变异构形式。
当使用微波加热时，其可以采用Biotage Initiator Sixty微波器在专用反应瓶中以指定的温度和时间进行。
如果没有另外说明，分析LCMS条件如下：
方法A
柱：Cynergi 2.5uMMax-RP100A(20×4.0)mm.
流动相：A:水+0.1％甲酸B:乙腈
梯度洗脱：0.0－0.5min 20％B，2.5－4.5mins 95％B，5.0min 20％B
方法2minLC_v003
柱：Waters BEH C18 50×2.1mm,1.7m
柱温：50℃
洗脱液：A:H2O，B:乙腈，两者均含有0.1％TFA
流速：0.8ml/min
梯度洗脱：0.20min 5％B；5％－95％B 1.30min，0.25min 95％B
方法2minLowpH
柱：Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50mm
温度：50℃
流动相：A:水+0.1％甲酸，B:乙腈+0.1％甲酸
流速：1.0mL/min
梯度洗脱：0.0min 5％B，0.2－1.3min 5－98％B，1.3－1.55min 98％B，1.55－1.6min 98－5％B
方法2minLowpHv01
柱：Waters Acquity CSH 1.7μm,2.1×50mm
温度：50℃
流动相：A:水+0.1％甲酸，B:乙腈+0.1％甲酸
流速：1.0mL/min
梯度洗脱：0.0min 5％B，0.2－1.55min 5－98％B，1.55－1.75min98％B，1.75－1.8min 98－5％B
方法2minLowpHv02
柱：Acquity CSH C18 50×2.1mm
温度：50℃
洗脱液：A:水，B:乙腈，两者均含有+0.1％TFA
流速：1.0mL/min
梯度洗脱：0.0min 5％B，0.2－1.55min 5－98％B，1.55－1.75min 98％B，1.75－1.8min 98－5％B
方法2minLowpHv03:
方法10minLowpH
方法10minLowpHv01:
方法10minHighpH
方法2minLowpH_TFA
方法LowpH_v002
方法8minLowpHv01:
方法2minHighpHv03:
除非另有说明，制备性HPLC采用适当的柱以及0.1％TFA的乙腈溶液和0.1％TFA水溶液作为流动相以适当的梯度进行。
实施例1:
反式-3-[5-氨基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺
将搅拌的反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)(0.15g,0.47mmol)、5-溴-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C1)(0.122g,0.47mmol)和乙酸钾(0.14g,1.43mmol)的二氧六环(10ml)溶液通过向混合物中充入氩气10分钟脱气。加入二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(39mg,0.047mmol)并采用氩气进一步脱气后，将混合物加热至110℃5h。加入冷却的水(50ml)，将混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。有机萃取物经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过制备性TLC纯化，采用硅胶(GF 254)作为固定相，采用70％EtOAc的石油醚溶液作为流动相，获得为黄色固体的目标化合物；
LC-MS:[M+H]+＝445.2方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(1H,s),7.83(1H,s),7.75(1H,d),7.70(2H,m),7.55(1H,d),4.50(1H,m),3.30(1H,m),2.90(1H,m),2.60(3H,s),2.42(3H,s),1.70(2H,m),1.58(2H,m),1.00-1.23(4H,m)。一个质子峰不可见，可能被DMSO和/或水峰掩盖。
实施例2
反式-3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺
在实施例1的类似条件下，目标化合物采用5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2a)和反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)制备。
LCMS:Rt 1.79mins MS m/z 445[M+H]+:方法A
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(1H,s),8.00(1H,s),7.83(1H,d),7.49(1H,d),6.5-7.5(2H,br s),4.36(1H,m),3.59(1H,br多峰),3.22(1H,br多峰),2.55(6H,2x s),1.95(4H,mult.)1.2-1.4(4H,多峰)。一个质子峰不可见，可能是宽峰或者被水峰掩盖。
实施例3
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例1类似的条件下，目标化合物采用5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2a)和N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺-3-硼酸(中间体B3a)制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(1H,s),7.88(1H,s),7.80(2H,br s),7.75(1H,d),7.59(1H,d),7.45(1H,m),4.25(1H,s),2.85(2H,mult.),2.52(3H,s),2.49(3H,s),1.54(2H,mult.),1.03(6H,s)。
实施例4
反式-3-[5-氨基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺
采用与实施例5类似的条件，目标化合物制备自反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)和5-溴-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C3)。
LCMS MS m/z 444.2[M+H]+:方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(1H,s),7.90(1H,s),7.73(1H,d),7.60(1H,d),7.52(1H,d),6.95(1H,s),6.92(2H,br s),4.45(1H,s),3.31(1H,m),2.90(1H,m),2.48(3H,s),2.35(3H,s),1.55-1.75(4H,m),1.00-1.25(4H,m)。
实施例5
3-[5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺
向4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B4)(116mg,0.303mmol)和5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C4)(70mg,0.275mmol)的DME(2ml)溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.25mg,0.014mmol)，小瓶采用氮气脱气数次，然后加入2M碳酸钠水溶液(0.413ml,0.826mmol)。将混合物在微波中于100℃搅拌20min。将混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。分离有机相，采用相分离器。减压除去溶剂。粗品产物通过快速柱色谱纯化，在4g硅胶短柱上采用0％－100％的i-hex:EtOAc梯度洗脱，获得目标化合物；
LCMS:RT 0.86mins；MS m/z 429.3[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(1H,s),8.04(1H,s),7.98(2H,s),7.80(1H,d),7.45(1H,d),4.98(2H,br s),4.83(1H,t),4.39(4H,dd),4.02(3H,s),3.18(2H,dd),2.53(3H,s),1.33(3H,s)。
实施例6:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境下，将3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A2)(164mg,0.509mmol)、KOAc(74.9mg,0.763mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(20.77mg,0.025mmol)和双(频哪醇合)二硼(129mg,0.509mmol)的DME(2543μL)混合物于90℃加热3小时。加入5-氯代-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C5)(100mg,0.509mmol)、2M碳酸钠水溶液(763μl,1.526mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(20.77mg,0.025mmol)，将反应混合物采用微波照射于120℃加热40mins。将获得的混合物加入水(50ml)中，用EtOAc萃取(2×50ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，采用Si-TMT处理以除去Pd。将该混合物偶尔涡旋搅拌1小时。过滤除去固体，将获得的有机混合物减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－10％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液梯度洗脱，获得固体目标化合物。将该个体在热EtOAc(～1ml)/Et2O中重结晶，将其于室温下静置过夜，获得目标化合物；
LCMS:Rt＝0.81mins；MS m/z 404.3[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.41(1H,s),8.39(1H,s),7.92(1H,d),7.71(1H,dd),7.53(1H,d),7.48(1H,t),7.37(2H,br s),4.51(1H,s),2.61(2H,d),2.50(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例7
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例6类似的条件下，目标化合物采用3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A2)和5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)制备。
LCMS:Rt＝0.87mins；MS m/z 434.2[M+H]+；方法10minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),8.22(1H,s),7.87(1H,s),7.70(1H,d),7.52(1H,d),7.45(1H,t),6.74(2H,s),4.40(1H,s),2.69(3H,s),2.65(2H,d),2.50(3H,s),1.07(6H,s)。
实施例8
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例6类似的条件下，目标化合物采用3-溴-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A9)和5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)制备。
LCMS:R t 0.92mins；MS m/z 448.2[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),8.23(1H,s),7.86(1H,d),7.70(1H,dd),7.53(1H,d),7.38(1H,t),6.74(2H,s),4.44(1H,t),3.10(2H,d),2.49(3H,s),2.69(3H,s),2.59(2H,d),0.79(6H,s)。
实施例9a和实施例9b:(R)-和(S)-3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例6类似的条件下，外消旋的3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺制备自3-溴-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A8)和5-溴-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C7)。
该外消旋混合物通过手性分离方法分离，获得单一异构体：
柱：2×Chiralpak AD-H,250×10mm,5um@35degC,
流动相：35％异丙醇+0.1％v/v DEA/65％CO2,
流速：10ml/min,
检测：UV@220nm,
仪器：Berger Minigram SFC1)
实施例9a:
第一个洗脱的化合物：SFC保留时间＝7.14(R)-3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺或(S)-3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 469.6[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),8.06(1H,s),7.82(2H,m),7.64(1H,dd),7.49(1H,d),6.28(2H,s),4.82(1H,d),3.84(1H,m),3.83(3H,s),3.50(1H,m),2.47(3H,s),2.30(3H,s),2.20(1H,m),2.02(2H,m),1.89(1H,m),1.71(4H,m)。
实施例9b:
第二个洗脱的化合物：SFC保留时间＝7.93mins(R)-3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺或(S)-3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 469.2[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),8.06(1H,s),7.84-7.79(2H,m),7.63(1H,dd),7.49(1H,d),6.28(2H,s),4.82(1H,d),3.84(1H,m),3.83(3H,s),3.50(1H,m),2.47(3H,s),2.30(3H,s),2.20(1H,m),2.02(2H,m),1.89(1H,m),1.70(4H,m)。
实施例10
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向N-(3-羟基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B1)(62.7mg,0.176mmol)的MeCN(882μL)溶液中加入5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)(40mg,0.176mmol)、二(三苯膦)氯化钯(II)(6.19mg,8.82μmol)和2M Na2CO3(265μl,0.529mmol)。将反应混合物采用微波照射于150℃加热30分钟。将获得的混合物加入水(50ml)中，用EtOAc萃取(2×40ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－10％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，获得绿色固体，将其在TBME(2ml)中超声并过滤，获得目标化合物；
LCMS；Rt 0.82mins；MS m/z 420.2[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),8.22(1H,s),7.83(1H,s),7.69(1H,d),7.53(1H,d),7.49(1H,t),6.73(2H,s),4.41(1H,t),3.37(2H,q),2.81(2H,q),2.68(3H,s),2.48(3H,s),1.54(2H,m)。
实施例11:
反式-3-(5-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
向反式-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D1)(40mg,0.101mmol)的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(24.80mg,0.121mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(3.54mg,5.04μmol)和2MNa2CO3aq.(151μL,0.302mmol)。将反应物采用微波照射于150℃加热30分钟。将获得的混合物加入sat.Na2CO3(40ml)中，用EtOAc萃取(2×40ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压。通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的EtOAc的异己烷溶液洗脱，获得为黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt＝0.74mins；MS m/z 440.0[M+H]+；方法2minLC_v003.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(2H,d),8.29(1H,s),7.89(1H,d),7.77(2H,d),7.71(1H,dd),7.59(1H,d),7.51(1H,d),6.67(2H,s),4.48(1H,d),3.34-3.25(1H,m),2.97-2.86(1H,m),2.49(3H,s),1.73-1.58(4H,m),1.23-1.02(4H,m)。
实施例12:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例11类似的条件下(采用DME/EtOH作为溶剂代替MeCN)，目标化合物制备自3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)和3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
LC-MS:Rt.0.81min；m/z 445.2[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.08(1H,s)；8.06(1H,s)；7.84(1H,d)；7.66(1H,dd)；7.51(1H,d)；7.39(1H,t)；6.27(2H,s)；4.26(1H,s)；3.82(3H,s)；2.82(2H,m)；2.47(3H,s,与溶剂峰部分重叠)；2.29(3H,s)；1.49(2H,m)；1.00(6H,s)。
实施例13
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例11类似的条件下(采用DME代替MeCN作为溶剂)，目标化合物制备自3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)和3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
LCMS:Rt 3.24min；m/z 431.5[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s)；8.06(1H,s)；7.87(1H,d)；7.68(1H,dd)；7.50(1H,d)；7.44(1H,t)；6.33(2H,br)；3.82(3H,s)；3.17(1H,s)；2.62(2H,d)；2.47(3H,s,与溶剂峰部分重叠)；2.30(3H,s)；1.05(6H,s)。
实施例14:
反式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例11类似的条件下，目标化合物制备自反式-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D1)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑。
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 460.2[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),8.21(1H,s),7.87(1H,d),7.71(1H,dd),7.59(1H,d),7.51(1H,d),6.73(2H,s),4.48(1H,d),3.35-3.25(1H,m),2.98-2.87(1H,m),2.68(3H,s),2.48(3H,s),1.77-1.58(4H,m),1.24-1.03(4H,m)。
实施例15:
反式-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
将反式-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D1)(50mg,0.126mmol)、1H-[1,2,4]三唑(52.2mg,0.756mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(1.299mg,0.013mmol)、Cs2CO3(123mg,0.378mmol)和CuI(2.399mg,0.013mmol)的DMA(1260μl)混合物采用微波照射于180℃加热2小时。将获得的混合物加入饱和的Na2CO3(50ml)中，用EtOAc萃取(2×50ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－10％[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，获得油状物。向该油状物中加入Et2O(2ml)，将混合物超声直到细微的沉淀产生。除去过量的Et2O，将固体干燥，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.86mins；MS m/z 430.3[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.94(1H,d),7.74(1H,dd),7.63(1H,d),7.53(1H,d),7.38(2H,s),4.47(1H,d),3.30(1H,m),2.92(1H,m),2.51(3H,s与DMSO峰重叠),1.68(4H,m),1.12(4H,m)。
实施例16
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-[(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲基]-苯磺酰胺
向(R)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B7)(60mg,0.157mmol)的EtOH/甲苯(1.5ml；1:2)溶液中加入5-溴-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C7)(35.2mg,0.157mmol)，随后加入Pd(PPh3)2Cl2(5.52mg,7.87μmol)和2M Na2CO3(0.236ml,0.472mmol)。将反应物在微波中于100℃加热30分钟。加入另一份0.05当量的催化剂，将反应物在微波中于100℃再加热1小时。加入更多的催化剂(5.52mg,7.87μmol)，将反应物在微波中于100℃再加热2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。产物经硅胶快速色谱纯化(12g)，采用TBME/MeOH梯度(0－10％)洗脱，获得目标化合物；
LCMS Rt 0.86,100％,MS m/z 443.5[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.09(1H,s),8.07(1H,s),7.85(1H,s),7.68(2H,m),7.52(1H,d),6.28(2H,s),3.82(3H,s),3.60(3H,m),3.32(1H,m,被水信号部分掩盖),2.72(2H,t),2.48(3H,s),2.29(3H,s),2.27(1H,m),1.88(1H,m),1.48(1H,m)。
实施例17
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺
向4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-(4,4,5,5)四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺(中间体B4)(511mg,1.341mmol)和5-氯代-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C7)(200mg,0.894mmol)的DME(8ml)溶液中加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(36.5mg,0.045mmol)，向反应瓶中充入氮气数次脱气，然后加入2N碳酸钠水溶液(1.34ml,2.68mmol)。将混合物在微波中于120℃搅拌30min。将混合物用DCM稀释，然后用盐水洗涤。有机层与Pd清除剂树脂(聚合物负载的三巯基三嗪)一起搅拌。采用相分离器分离有机相。减压除去溶剂，获得粗品产物。通过快速柱色谱纯化，采用0％－15％TBME/MeOH在12g硅胶短柱上梯度洗脱，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.86,100％,MS m/z 443.5[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),7.96(1H,s),7.78(1H,d),7.75(1H,s),7.45(1H,d),4.89(2H,br s),4.75(1H,t),4.37(4H,dd),3.93(3H,s),3.16(2H,d),2.52(3H,s),2.14(3H,s),1.30(3H,s)。
实施例18
3-[5-氨基-6-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
向0.5－2ml微波瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(87mg,0.235mmol)、5-溴-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8)(60mg,0.235mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.60mg,0.012mmol)以及2M碳酸钠水溶液(0.372ml,0.745mmol)的DME(1.5ml)溶液。将反应物在biotage initiator微波炉中于120℃加热2小时。合并反应物，萃取到乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗品产物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用TBME:甲醇(0－10％)在12g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂得到棕色油状物。将残留物溶于热乙醇并重结晶，得到为浅棕色固体的目标化合物；
LCMS Rt 0.98mins m/z 418.1[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.32(1H,s),8.29(1H,s),7.90(1H,d),7.70(1H,dd),7.52(1H,d),7.47(1H,t),7.30(2H,宽峰s),4.40(1H,s),4.30(3H,s),2.62(2H,d),2.50(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例19
3-[5-氨基-6-(2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
将N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(240mg,0.650mmol)、5-溴-3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C9)(175mg,0.325mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(11.41mg,0.016mmol)以及2M碳酸钠水溶液(0.406ml,0.813mmol)的DME(4ml)溶液在微波中于120℃加热90mins。加入另一份N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(120mg,0.325mmol,0.5eq)，将反应物在微波中于120℃再加热2小时。合并反应物，萃取到乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品产物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－100％)在12g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂得到黄色油状物。将残留物溶于DMSO，通过质量介导的制备性色谱(mass directed preparativechromatography)纯化。合并需要的组分，将产物萃取到DCM中，采用sat.NaHCO3洗涤以除去所有痕量的TFA，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物在最小量的热乙醇中重结晶，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.01mins MS m/z 432.2[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(1H,s),7.93(1H,d),7.70(1H,dd),7.52(1H,d),7.46(1H,宽峰),7.34(2H,宽峰),4.41(1H,宽峰),4.21(3H,s),2.62(2H,宽峰),2.56(3H,s),2.49(3H,s),1.05(6H,s)。
实施例20a:顺式-3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺，和
实施例20b：反式-3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例6类似的条件下，外消旋的3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺制备自5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)和3-溴-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A10)。
立体异构体采用手性SFC分离。
第一个洗脱峰：实施例20a:顺式-3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.85mins；MS m/z 446.3[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),8.22(1H,s),7.83(1H,d),7.68(1H,dd),7.54(2H,m),6.73(2H,br s),4.89(1H,d),3.84(1H,m),2.74(2H,t),2.68(3H,s),2.48(3H,s),2.17(2H,m),1.75(1H,m),1.41(2H,m)。
第二个洗脱峰：实施例20b:反式-3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.85mins；MS m/z 446.3[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(1H,s),8.22(1H,s),7.83(1H,d),7.68(1H,dd),7.60(1H,t),7.52(1H,d),6.73(2H,br s),4.90(1H,d),4.09(1H,m),2.78(2H,t),2.68(3H,s),2.48(3H,s),2.12(1H,m),1.92(2H,m),1.82(2H,m)。
为顺式或反式的化合物的分配(assignment)采用包括NOESY的2D NMR实验进行。
实施例21
3-[5-氨基-6-(2-环丙基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例25类似的条件下，目标化合物采用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-氯代-3-(2-环丙基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C10)制备。
LCMS:Rt 1.03mins；MS m/z 460.2[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.07(1H,s),8.06(1H,s),7.84(1H,d),7.68(1H,t),7.65(1H,dd),7.50(1H,d),6.27(2H,br s),3.81(3H,s),3.59(3H,m),3.34(1H,m),2.71(1H,t),2.46(3H,s),2.28(3H,s),2.25(1H,m),1.85(1H,m),1.47(1H,m)。
实施例22
反式-3-(5-氨基-6-吡啶-3-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基苯磺酰胺
采用与实施例11类似的条件，目标化合物制备自反式-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D1)和3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶。
LCMS:Rt 0.74mins；MS m/z 440.2[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(1H,d)；8.65(1H,dd)；8.25(1H,s)；8.15(1H,dt)；7.90(1H,d)；7.70(1H,dd)；7.60(1H,d)；7.55-7.49(2H,m)；6.60(2H,s)；4.46(1H,d)；3.28(1H,br m)；2.90(1H,br m)；2.49(3H,s)；1.74-1.58(4H,m)；1.23-1.00(4H,m)
实施例23
3-[5-氨基-6-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺
目标化合物根据类似于实施例2的方法采用反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)和5-溴-3-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2b)制备。
LCMS:Rt 1.94mins；MS m/z 473[M+H]+:方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(1H,s),7.94(1H,s),7.83(2H,br s),7.77(1H,d),7.65(1H,d),7.57(1H,d),4.48(1H,s),3.32(1H,mult.)3.20(1H,m),2.95(1H,br s),2.45(3H,s),1.68(4H,mult.),1.37(6H,d),1.15(4H,多峰)。
实施例24
反式-3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺1
目标化合物根据类似于实施例2的方法采用反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)和5-溴-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2c)制备。
LCMS:Rt 1.94mins；MS m/z 471.1[M+H]+:方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,s),7.90(1H,s),7.75(1H,d),7.65(2H,brs),7.55(1H,d),4.48(1H,s),3.32(1H,m),2.95(1H,m),2.49(3H,s),2.25(1H,m),1.93(1H,s),1.68(4H,m),1.1(8H,m)。
实施例25
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺
向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(319mg,0.862mmol)的DME(3920μL)溶液中加入5-溴-3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C12,200mg,0.784mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(27.5mg,0.039mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(1176μL,2.352mmol)。将反应物在微波炉中于120℃加热30分钟。将反应物加入水(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×60ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，用Si-TMT除去Pd。将混合物偶尔涡旋搅拌1小时。过滤除去固体，采用EtOAc洗涤，真空浓缩。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0－10％梯度(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液在DCM荷载的12g Si-柱上洗脱，获得固体，将其采用热EtOAc(～3ml)重结晶。冷却时产物结晶为黄色固体；
LCMS:Rt 0.90mins；MS m/z 418.6[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.19(1H,s)；8.37(1H,s)；7.93(1H,s)；7.72(1H,d)；7.53(1H,d)；7.49(1H,m)；7.42(2H,s)；4.41(1H,s)；2.63(2H,d)；2.50(3H,s),2.45(3H,s)；1.07(6H,s)
实施例26
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
将3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)(250mg,0.650mmol)、3-环丙基-1H-1,2,4-三唑(213mg,1.949mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(6.70mg,0.065mmol)、Cs2CO3(635mg,1.949mmol)和CuI(12.37mg,0.065mmol)的DMA(3248μL)混合物在微波中于150℃加热2小时。将反应物加入饱和的Na2CO3(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×40ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品产物通过12g硅胶柱的自动快速色谱纯化，采用(0－10％的2M甲醇制NH3的二氯甲烷溶液)梯度洗脱。产物采用EtOAc重结晶，获得为灰白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.95mins；MS m/z 458.5[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.13(1H,s)；8.35(1H,s)；7.87(1H,d)；7.71(1H,dd)；7.55(1H,d)；7.44(1H,br)；7.41(2H,s)；4.28(1H,s)；2.83(2H,br m)；2.50(3H,s,被DMSO部分掩盖),2.18(1H,m):1.51(2H,m)；1.03(2H,m)与1.02(6H,s)重叠；0.95(2H,m)。
实施例27
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
采用与实施例16类似的条件，目标化合物制备自N-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺(中间体B6)和5-氯代-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C7)。HCl盐采用甲醇制HCl形成。
LCMS:RT 0.64mins；MS m/z 470.4[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(HCl盐)δ10.1(1H br s),8.15(2H,多峰),7.89(1H,s),7.72(1H,d),7.55(1H,d),6.55(1H,br s),3.82(3H,s),3.50(2H,多峰),3.47(1H,多峰),3.20(1H,多峰),3.15(3H,s),3.12(1H,多峰),3.05(2H,多峰),2.49(2H,s),2.29(3H,s),2.12(1H,多峰),1.95(1H,多峰),1.85(1H,多峰),1.78(1H,多峰),1.23(3H,t)。
实施例28:
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(1-羟基-环丙基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
在微波瓶中，将5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C11,100mg,0.415mmol)、双(频哪醇合)二硼(116mg,0.456mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(33.9mg,0.041mmol)和乙酸钾(61mg,0.622mmol)的DME(1.5ml)混合物于120℃加热60分钟。然后向反应物中加入2M Na2CO3溶液(0.519ml,1.037mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(17mg,0.02mmol)和3-溴-N-(1-羟基-环丙基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A11,133mg,0.415mmol)。将反应物采用微波照射于90℃加热60分钟，然后于100℃再加热60分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残留物通过自动快速柱色谱纯化，采用MeOH(0－10％)的TBME溶液梯度洗脱15分钟，使用12g硅胶短柱。将产物在真空箱中于40℃干燥过夜，得到黄色固体(51mg)，将其采用制备性LCMS进一步纯化，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.90mins；MS m/z 402.2[M+H]+；方法LowpH_v002
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.34(1H,s),8.42(1H,s),8.40(1H,s),7.93(1H,d,),7.73-7.71(1H,dd),7.67-7.64(1H,m),7.54-7.52(1H,d),7.38(2H,宽峰s),5.32(1H,s),2.87-2.86(2H,d),2.50(3H,s),0.50(2H,m),0.46(2H,m)。
实施例29:
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺
向3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1,100mg,0.285mmol)的THF(5ml)溶液中加入DIPEA(100μl,0.57mmol)和(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺(29mg,0.285mmol)，将反应混合物搅拌2h。将反应物用DCM稀释，然后用柠檬酸洗涤，再用盐水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得固体目标化合物，其不需要进一步纯化；
LCMS:Rt 0.84mins；MS m/z 416.2[M+H]+:方法LowpH_v002
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.42(2H,多峰),7.93(1H,d),7.83(1H,多峰),7.74(1H,dd),7.56(1H,d),7.38(2H,br),4.31(2H,d),4.16(2H,d),2.92(2H,d),2.50(3H,s),1.20(3H,s)。
实施例30:
3-[5-氨基-6-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩3-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
采用与实施例11类似的条件，制备自3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)和4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉。
LCMS:Rt 0.63mins；MS m/z 532.3[M+H]+:方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,s),7.98(1H,m),7.83(1H,m),7.69(1H,dd),7.53(1H,d),7.47(1H,s),7.43(1H,t),6.47(2H,br s),4.27(1H,s),3.72(2H,s),3.59(4H,m),2.83(2H,m),2.48(3H,s),2.44(4H,m),1.51(2H,m),1.02(6H,s)。
实施例31:
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-苯磺酰胺
将3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1,200mg,0.570mmol)和1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇(200mg,1.90mmol)的DCM(5ml)混合物于室温下搅拌3天。加入吡啶(1mL)，将反应混合物搅拌2小时。然后将混合物减压蒸发，在乙酸乙酯和5％柠檬酸之间分配。水相采用另一份乙酸乙酯萃取，然后用DCM萃取，合并的有机相通过相分离器干燥，然后减压蒸发。产物采用乙酸乙酯结晶，真空干燥，获得100mg灰白色固体。采用乙醇重结晶，获得为灰白色固体的目标化合物；
LC-MS:Rt 0.92min；MS m/z 420.3[M+H]+:方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(1H,s),9.32(1H,s),8.42(1H,s),8.39(1H,s),7.95(1H,br s),7.78(1H,br d),7.61(1H,d),7.40(2H,s),4.47(1H,s),3.73(2H,s),2.54(3H,s),1.04(6H,s)。
实施例32
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-四氢吡喃-4-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺
将4-氨基甲基-四氢-吡喃-4-醇(20mg,0.15mmol)溶于DMA(1ml)，加入3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1,35mg,0.1mmol)的DMA(2ml)溶液，随后加入DIPEA(0.035ml,0.2mmol)。将反应物于室温下振摇2hrs，然后减压除去溶剂，得到为棕色固体的粗品产物。然后该粗品产物采用甲醇重结晶，获得为灰白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.87mins MS m/z 428[M-OH]+:方法2minLowpHv02
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(1H,s),8.40(2H,d),7.93(1H,s),7.72(1H,m),7.54(2H,d),7.40(2H,br),3.56(2H,d),2.66(2H,d),2.52(3H,s),1.54(2H,m),1.32(2H,m)
实施例33
N-(2-氨基-乙基)-3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺三氟乙酸盐
将(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(21mg,0.128mmol)溶于DMA(1ml)，加入3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1,30mg,0.086mmol)的DMA(1.5ml)溶液，随后加入DIPEA(0.030ml,0.171mmol)。将反应物于室温下振摇2hrs，然后减压除去溶剂，得到为棕色固体的粗品产物。然后将粗品产物悬浮于DCM(2ml)中，加入TFA(0.15ml,1.97mmol)，将混合物于室温下振摇3hrs。然后减压除去溶剂。然后将粗品产物通过制备性HPLC纯化，采用作为调节剂的0.1％TFA的乙腈和水作为洗脱液，获得为灰白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.60mins MS m/z 375.2[M+H]+:方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(1H,s),8.40(2H,d),7.90(2H,m),7.80(2H,br),7.74(1H,d),7.60(1H,d),7.40(2H,br),2.95(2H,m),2.87(2H,m),2.52(3H,s)
实施例34
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺
采用与实施例32类似的条件，目标化合物制备自3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)和2,2-二氟乙胺。在此情况下，采用制备性HPLC纯化，采用乙腈/0.1％TFA水溶液梯度洗脱。
LCMS:Rt 1.0mins MS m/z 396.0[M+H]+:方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(1H,s),8.41(2H,d),8.22(1H,m),7.92(1H,s),7.75(1H,m),7.55(1H,d),7.40(2H,br),6.00(1H,t),3.23(2H,t),2.51(3H,s)。
实施例35
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
采用与实施例32类似的条件，目标化合物制备自3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)和(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇。在此情况下，采用制备性HPLC纯化，采用乙腈/0.1％TFA水溶液梯度洗脱。
LCMS:Rt 0.83mins MS m/z 432.2[M+H]+:方法2minLowpHv02
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(1H,s),8.40(2H,d),7.94(1H,s),7.80(1H,m),7.75(1H,m),7.57(1H,d),7.40(2H,br),4.30(2H,d),4.25(2H,d),3.52(2H,m),2.29(2H,d),2.51(3H,s)。一个可交换的不是很清楚(One exchangable not clearly observed)。
实施例36
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
采用与实施例32类似的条件，目标化合物制备自3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)和1-氨基-3,3-二甲基-丁-2-酮。在此情况下，采用制备性HPLC纯化，采用乙腈/0.1％TFA水溶液梯度洗脱。
LCMS:Rt 1.06mins MS m/z 430.2[M+H]+:方法2minLowpHv02
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(1H,s),8.40(2H,dd),7.92(1H,s),7.80(1H,m),7.73(1H,d),7.52(1H,d),7.40(2H,br),4.00(2H,d),2.52(3H,s),1.00(9H,s)。
实施例37:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
步骤1:3-溴-4-氯代苯-1-磺酰氯
通过向740ml冰乙酸中充入74g二氧化硫，随后加入30g的CuCl2的35－40ml水溶液，制备氯代磺酰化试剂。将该混合物放置，采用绿色上清液用于反应。
方法：
于0℃，向搅拌的3-溴-4-氯代苯胺(1g,4.84mmol)的乙酸(8ml)和浓盐酸(8ml)的悬浮液中滴加冷却的(0℃)亚硝酸钠(368mg,5.33mmol)的水(5ml)溶液。将混合物于0℃搅拌1小时，然后在仍然冷却时滴加至含有冷却(0℃)并搅拌的氯代磺酰化试剂(40ml)的烧瓶中。混合物转变为黑/棕色，然后将其温热至室温，于室温下搅拌过夜，此时其转变为黄/绿色溶液。加入碎冰，当其融化时，形成的沉淀物通过过滤收集，泵干燥。将其溶于EtOAc(50ml)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得为无色油状物的目标化合物。该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.32(1H,d),7.95(1H,dd),7.73(1H,d)。
步骤2:3-溴-4-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
于室温下，向搅拌的3-溴-4-氯代苯-1-磺酰氯(步骤1)(500mg,1.72mmol)和三乙胺(0.385ml,2.76mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入4-氨基-2-甲基丁-2-醇(231mg,2.6mmol)的无水THF(5ml)溶液。将混合物于室温下搅拌1小时。混合物通过加入50％氯化铵水溶液(20ml)骤冷，用EtOAc萃取(3×20ml)。合并EtOAc萃取物，用饱和的盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得为无色固体的目标化合物。该产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(1H,d),7.86(1H,d),7.80(1H,dd),7.72(1H,brs),4.45(1H,br s),2.65(2H,s),1.05(6H,s)。
步骤3:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
将5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C11)(200mg,0.83mmol)、双(频哪醇合)二硼(263mg,1.04mmol)、乙酸钾(122mg,1.25mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(34mg,0.041mmol)的混合物溶于DME(5ml)，于90℃加热5小时，然后加入3-溴-4-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(步骤2)(284mg,0.83mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.25ml,2.5mmol)和另一份PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(34mg,0.041mmol)，将混合物于90℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释，用EtOAc萃取(3×20ml)。合并EtOAc萃取物，用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，直接吸附到硅胶上无水上样于柱上。将混合物通过硅胶色谱纯化(24g柱)，采用0－100％的EtOAc异己烷溶液洗脱20min，然后100％EtOAc再保持3min。合并产物组分，蒸发。采用EtOAc研磨，过滤，获得为浅黄色粉末的目标化合物；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 9.33(1H,s),8.57(1H,s),8.43(1H,s),8.11(1H,m),7.82(2H,m),7.71(1H,br s),7.49(2H,br s),4.45(1H,br s),2.67(2H,s),1.06(6H,s)。
LCMS:Rt 0.86mins；MS m/z 424/426[M+H]+:方法2minLowpH
实施例38:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯代-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺
目标化合物采用用于合成实施例37的类似条件制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(1H,s),8.58(1H,s),8.43(1H,s),8.08(1H,d),7.85(1H,d),7.81(1H,dd),7.67(1H,br s),7.49(2H,br s),4.28(1H,br s),2.87(2H,m),1.52(2H,m),1.02(6H,s)。
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 438/440[M+H]+:方法2minLowpH
实施例39:
3-(5-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌的3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)(200mg,0.54mmol)、呋喃-3-基硼酸(78mg,0.7mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(22mg,0.027mmol)的DME(3ml)混合物中加入碳酸钠(0.81ml的2M水溶液,1.62mmol)。将混合物于90℃加热2小时，然后冷却至室温，用10％磷酸氢钾(5ml)稀释，用EtOAc萃取(3×15ml)。合并EtOAc萃取物，用饱和的盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，直接吸附到硅胶上，然后进行色谱。粗品产物通过硅胶色谱纯化(24g)，采用0－100％的EtOAc异己烷溶液洗脱10min。产物峰在100％EtOAc时洗脱处理。合并产物组分，减压除去溶剂，获得为浅黄色固体的目标化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(1H,m),8.17(1H,s),7.89(1H,d),7.82(1H,m),7.69(1H,dd),7.52(1H,d),7.47(1H,t),7.04(1H,m),6.42(2H,br s),4.39(1H,s),2.63(2H,d),2.49(3H,s,被DMSO-d6峰部分掩盖),1.06(6H,s)。
LC-MS:Rt 0.98mins；MS m/z 403.6MH+；方法2minLowpHv01
实施例40:
3-(5-氨基-6-(2,5-二甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-氨基-6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺
于室温下、氮气环境中，向搅拌的3-氨基-6-溴代吡嗪-2-甲酸(45g,206mmol)和O,N-二甲基羟胺盐酸盐(20.13g,206mmol)的DMF(295ml)悬浮液中加入三乙胺(115ml,826mmol)。将获得的混合物冷却至0℃，5分钟内向该黄色悬浮液中滴加
(50％的EtOAc溶液)(151g,237mmol)(保持温蒂低于10℃-放热)。将混合物温热至室温，搅拌2－3小时。反应期间，内容物由固体转变为凝胶。烧瓶采用另一份200ml的DMF稀释，将其温热至40℃，放置过夜。加入另一份三乙胺(50ml,0.4equiv)、O,N-二甲基羟胺盐酸盐(10g,0.5equiv)和
(80g,0.5equiv)，将反应混合物温热至40℃，将其搅拌2－3小时。将混合物冷却至室温，然后搅拌3天。将混合物通过加入2M HCl(100ml)处理，用乙酸乙酯(1L)和水(500ml)稀释。分离两相混合物。水层用2M NaOH(～150ml)碱化，再加入有机萃取物，振摇该两相混合物。萃取有机部分，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空干燥，获得黄色油状物。将粗品黄色油状物直接上样于750g柱(在DCM～20ml中)，采用ISO-Hex/EtOAc(0－70％的梯度)洗脱。合并含有纯产物的组分并蒸发，获得黄色油状物。加入乙醚(50ml)，将其真空蒸发，获得浅黄色固体；
LC-MS:Rt 0.88mins；MS m/z 263.1MH+；方法2minLC_v003
步骤2:1-(3-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)丙-1-酮
在冰浴冷却下、在氮气环境中，向搅拌的3-氨基-6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(步骤1)(4g,15.32mmol)的无水THF(50ml)溶液中滴加1M乙基溴化镁的THF溶液(46.0ml,46.0mmol)。将混合物缓慢温热至室温。将反应物在冰浴上冷却，通过滴加水骤冷。反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将棕色残留物在乙醚中研磨，真空过滤并干燥。
LC-MS:Rt 1.06mins；MS m/z 230.0/232.0[M+H]+方法2minLowpHv01
步骤3:1-(3-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)-2-溴代丙-1-酮
于室温下，向1-(3-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)丙-1-酮(步骤2)(3.04g,13.2mmol)的冰乙酸(75ml)溶液中加入聚合物负载的三溴化吡啶(14.2g负载2mmol/g,28.4mmol)，随后加入33％的HBr的乙酸溶液(4.35ml,26.4mmol)。将混合物于70℃加热1小时。LCMS显示产物与原料的比例约4:1。于70℃持续再加热30min。一旦冷却后，减压除去挥发物(包括AcOH)。将保留的黑棕色浆状物溶于EtOAc(ca.150ml)，用饱和的碳酸氢钠(150ml)洗涤。分离EtOAc萃取物，用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得棕色油状物。将该油状物在Et2O(50ml)中研磨，加入异己烷(200ml)，获得棕色固体，将其通过过滤收集并干燥。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(1H,s),8.05(2H,br s),5.86(1H,q),1.77(3H,d)；约90％纯度.
步骤4:5-溴-3-(2,5-二甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-胺
将搅拌的1-(3-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)-2-溴代丙-1-酮(步骤3)(782mg,2.53mmol)和硫代乙酰胺(399mg,5.32mmol)的EtOH(25ml)混合物于50℃加热30分钟。将混合物冷却至RT并搅拌过夜。减压除去挥发物。将残留物在EtOAc(30ml)和水(30ml)之间分配，在用EtOAc萃取(3×30ml)。合并EtOAc萃取物，用饱和的盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得棕色油状物。将粗品产物吸附到硅胶上，经40g柱的硅胶快速色谱纯化，采用0－100％的EtOAc异己烷溶液作为洗脱液。目标化合物是被约35％EtOAc第一个洗脱出来的。蒸发含有产物的组分，获得浅黄色固体；
LC-MS:Rt 1.24mins；MS m/z 285.4/287.4[M+H]+；方法2minLowpH_v01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(1H,s),6.57(2H,br s),2.76(3H,s),2.68(3H,s)。
步骤5:3-(5-氨基-6-(2,5-二甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在配备搅拌棒的5ml试管中，向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(95mg,0.26mmol)、5-溴-3-(2,5-二甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-胺(步骤4)(67mg,0.24mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(19mg,0.023mmol)的DME(2ml)混合物中加入碳酸钠(352μL的2M水溶液,0.705mmol)。将混合物于90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(10ml)和水(10ml)稀释，再用EtOAc萃取(3×10ml)。合并EtOAc萃取物，用饱和的盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得棕色油状物。将粗品产物溶于最小量的DCM中，上样于4g硅胶柱，通过色谱纯化，采用0－100％的EtOAc异己烷溶液作为洗脱液洗脱。合并含有目标产物的组分并蒸发，获得浅黄色油状物，将其采用DCM:Et2O(1:10)研磨。过滤收集获得的黄色粉末，干燥，获得目标化合物；
LC-MS:Rt 1.07mins；MS m/z 448.3[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(1H,s),7.99(1H,d),7.77(1H,dd),7.44(1H,d),6.73(2H,br s),5.01(1H,t),2.94(2H,d),2.78(3H,s),2.73(3H,s),2.53(3H,s),1.27(6H,s)。由于交换失去OH质子。
实施例41:
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
将Pd-118(13.58mg,0.022mmol)加至5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)(100mg,0.441mmol)、N-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺(中间体B6)(198mg,0.485mmol)、磷酸钾(187mg,0.882mmol)、1,4-二氧六环(1765μl)和水(441μl)的混合物中。将反应混合物在微波反应器中于120℃加热90分钟。将反应混合物加入水(50ml)中，用EtOAc萃取(50ml)。有机相用盐水洗涤(50ml)，经硫酸镁干燥。过滤固体，采用EtOAc洗涤，减压浓缩溶剂。残留物通过4g硅胶柱快速柱色谱纯化，采用0－10％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱，采用DCM上样。获得的油状物用乙醚研磨，获得固体，将其过滤，用乙醚洗涤，在真空箱中于50℃干燥过夜，获得为米色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.74mins；MS m/z 473.6[M+H]+；方法2minLowpHv03.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H,s),8.21(1H,s),7.85(1H,s),7.70(1H,d),7.52(1H,d),7.48(1H,br s),6.73(2H,br s),2.94(1H,m),2.84(1H,m),2.67(3H,s),2.61-2.57(2H,m),2.48(3H,s),2.39(1H,m),2.14(1H,m),2.05(1H,m),1.76(1H,m),1.59-1.54(3H,m),0.92(3H,t)。
实施例42:
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯磺酰胺
在与实施例41类似的条件下，目标化合物采用5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)和(R)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B7)制备；
LCMS:Rt 1.07mins；MS m/z 446.5[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例43:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例41类似的条件下，目标化合物采用5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)和N-(3-羟基环丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(根据类似于中间体B1的方法，采用3-氨基环丁醇开始制备)制备；
LCMS:Rt 1.02mins；MS m/z 432.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例43a:顺式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺，和实施例43b:反式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例43)的非对映异构体混合物在下列条件下通过手性SFC分离：
方法细节：
柱：Phenomenex LUX A2 250×100mm 5um@35degC
流动相：45％IPA+0.1％DEA/55％CO2
流速：10ml/min
将两个分离的组分减压浓缩。将残留物溶于MeOH，于室温下静置，然后在真空箱中于50℃干燥过周末，获得目标化合物。
实施例43a:顺式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
峰1:SFC保留时间＝8.36mins
LCMS:Rt＝0.97分钟，MS m/z 432.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例43b:反式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
峰2:SFC保留时间＝10.73mins
LCMS:Rt＝0.97分钟，MS m/z 432.3[M+H]+；方法2minLowpHv03
1H NMR-AV81762-(400MHz,MeOD)-与推断的结构一致。
顺式/反式的分配通过NMR分析确认。
实施例44:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例41类似的条件下，目标化合物采用5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)和N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(根据类似于中间体B1的方法，采用(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇开始制备)制备；
LCMS:Rt 1.00mins；MS m/z 462.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌的乙醇胺(11.89μl,0.197mmol)、DIPEA(57.3μl,0.328mmol)的DMA(656μl)溶液中加入3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E)(50mg,0.131mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后加入水(50ml)，用EtOAc萃取(50ml)。有机相用盐水洗涤(50ml)，经硫酸镁干燥。过滤固体，采用EtOAc洗涤，减压浓缩溶剂。粗品产物通过4g硅胶柱的快速柱色谱纯化，采用0－10％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱，采用DCM和MeOH上样。获得的油状物用乙醚研磨，过滤获得的固体，用乙醚洗涤，在真空箱中于50℃干燥过夜，获得为米色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.99mins；MS m/z 406.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H,s),8.22(1H,s),7.85(1H,d),7.70(1H,dd),7.57(1H,t),7.53(1H,d),6.73(2H,br s),4.67(1H,t),3.38(2H,q),2.81(2H,q),2.68(3H,s),2.48(3H,s)。
下列实施例根据与实施例45类似的方法制备自3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E)和适当的获自商业的胺：
实施例45.1:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.06mins；MS m/z 432.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.2:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.15mins；MS m/z 460.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.3:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.06mins；MS m/z 446.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.4:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.20mins；MS m/z 460.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.5:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.22mins；MS m/z 444.8[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.6:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.14mins；MS m/z 446.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.6a和45.6b:
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺和(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
在此情况下，该外消旋混合物通过手性分离方法分离，获得单一异构体：
柱：Chiralpak AS-H,250×10mm,5um@35degC,
流动相：50％异丙醇+0.1％v/v DEA/50％CO2,
流速：10ml/min,
检测：UV@220nm,
仪器：Berger Minigram SFC1
实施例45.6a:
第一个洗脱的化合物:SFC保留时间＝7.00mins。(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.13mins；MS m/z 446.1[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.6b:
第二个洗脱的化合物:SFC保留时间＝8.73mins。(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.15mins；MS m/z 446.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.7:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.09mins；MS m/z 432.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.7a和45.7b:
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺和(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺
在此情况下，该外消旋混合物通过手性分离方法分离，获得单一异构体：
柱：Chiralpak IC,250×10mm,5um@35degC,
流动相：50％甲醇+0.1％v/v DEA/50％CO2,
流速：10ml/min,
检测：UV@220nm,
仪器：Berger Minigram SFC1
实施例45.7a:
第一个洗脱的化合物:SFC保留时间＝11.74mins。(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.06mins；MS m/z 432.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.7b:
第二个洗脱的化合物:SFC保留时间＝13.42mins。(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.06mins；MS m/z 432.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.8:
(1-((3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
LCMS:Rt 1.00mins；MS m/z 432.1[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.9:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.05mins；MS m/z 490.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.10:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.03mins；MS m/z 476.3[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.11:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 1.00mins；MS m/z 448.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例45.12:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.71mins；MS m/z 475.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例46:
3-(5-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)(60mg,0.162mmol)、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(40mg,0.180mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(5mg,7.12μmol)在DME(0.75ml)和2M碳酸钠水溶液(0.25ml,0.500mmol)中的混合物在微波中于130℃加热1小时。将获得的混合物用10％的甲醇DCM溶液稀释，通过1g
过滤，采用另一份10％的甲醇DCM溶液洗涤。粗品产物通过快速柱色谱纯化(12g硅胶，0－20％的甲醇TBME溶液梯度洗脱)。将产物组分减压蒸发，在真空箱中干燥，获得为棕色-橙色固体的目标化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(1H,s)；7.86(1H,s)；7.72(1H,s)；7.67(1H,dd)；7.49(1H,d)；7.44(1H,br m)；6.23(2H,s)；4.38(1H,s)；3.80(3H,s)；2.61(2H,d)；2.46(3H,s)；2.36(3H,s)；1.05(6H,s)
LCMS:Rt 0.89min；MS m/z 431.2[M+H]+；方法：2minLowpHv01
实施例46.1:
3-(5-氨基-6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据用于制备实施例46的类似方法制备，采用2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑作为原料；
LCMS:Rt 0.91min；MS m/z 448.0[M+H]+；446.2[M-H]-；方法：2minLowpHv01
实施例46.2:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据用于制备实施例46的类似方法制备，采用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料。
LCMS:Rt 0.87min；MS m/z 417.3[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.26(1H,s)；8.07(1H,s)；8.00(1H,s)；7.93(1H,d,J～2Hz)；7.80(1H,dd,J～8和2Hz)；7.53(1H,d,J～8Hz)；4.01(3H,s)；2.81(2H,s)；2.51(3H,s)；1.19(6H,s)
实施例47:
3-(5-氨基-6-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例15的类似方法，目标化合物制备自3,4-二甲基-1H-吡唑和3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)。
LCMS:Rt 1.16min；MS m/z 431.2[M+H]+；方法：2minLowpHv01
实施例48:
3-(5-氨基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例15的类似方法，目标化合物制备自3,5-二甲基-1H-吡唑和3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.19(1H,s)；7.94(1H,d,J～2Hz)；7.78(1H,dd,J～8和2Hz)；7.52(1H,d,J～8Hz)；6.15(1H,s)；2.81(2H,s)；2.51(3H,s)；2.46(3H,s)；2.31(3H,s)；1.18(6H,s)
LCMS:Rt 1.06min；MS m/z 431.3[M+H]+；方法：2minLowpHv01
实施例49:
3-(5-氨基-6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例15的类似方法，目标化合物制备自3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑和3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)。
LCMS:Rt 0.88min；m/z 430.2[M-H]-；方法：2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H,s)；7.86(1H,d,J～2Hz)；7.71(1H,dd,J～8和2Hz)；7.53(1H,d,J～8Hz)；7.47(1H,t,J～6.5Hz)；6.98(2H,br)；2.62(2H,d,J 6.5Hz)；2.47(3H,s)；2.33(3H,s)；1.05(6H,s)。OH不可见(在水峰下/交换的？)，一个甲基不可见(这通常被相关化合物的溶剂峰掩盖)。三唑上的不完全相同的甲基表明所示产物不是通过甲基之间的N连接。
实施例50:
3-(5-氨基-6-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例15的类似方法，目标化合物制备自2,4-二甲基-1H-咪唑和3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)。
LCMS:Rt 0.64min；MS m/z 431.3[M+H]+；方法：2minLowpHv01
实施例51:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(45mg,0.216mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(14mg,0.020mmol)、3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺(中间体D4)(85mg,0.200mmol)、2M碳酸钠(0.300ml,0.600mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(1ml)的混合物在微波中加热至120℃1小时，然后在DCM和水之间分配，采用相分离器柱分离。减压蒸发有机相，获得棕色胶状物，将其再溶于乙酸乙酯，与硅胶结合，然后通过快速柱色谱纯化(2g硅胶,0－10％的甲醇TBME溶于)。合并适当的组分并蒸发，获得橙色胶状物。将其在乙酸乙酯/乙醚中结晶，获得微红色固体；
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.21(1H,s)；8.05(1H,s)；8.03(1H,s)；7.90(1H,d)；7.78(1H,dd)；7.53(1H,d)；4.02(1H,br m)与重叠4.00(3H,s)；3.07(2H,m)；2.51(3H,s)；1.83(1H,m)；1.68(1H,m)。
LC-MS:Rt 0.83min；MS m/z 471.4[M+H]+；方法：2minLowpH
实施例52a:
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
将3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺(未知构型的单一对映体,中间体D4a)(45mg,0.106mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(25mg,0.113mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(4mg,5.70μmol)在1,2-二甲氧基乙烷(0.5ml)和2M碳酸钠(150μL,0.300mmol)中的混合物在微波中加热至130℃1小时。将获得的混合物用10％的甲醇DCM溶液稀释，通过1g
过滤，采用另一份10％的甲醇DCM溶液洗涤，然后通过快速柱色谱纯化(12g硅胶,0－20％的甲醇TBME溶液)，获得35mg的橙色玻璃状固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(1H,s)；8.06(1H,s)；7.85(1H,d,J～2Hz)；7.67(1H,dd,～2和8Hz)与7.72-7.59(约,1H,v宽峰)重叠；7.52(1H,d,J～8Hz)；6.28(2H,s)；6.17(1H,v宽峰)；3.99(1H，宽峰m)；3.82(3H,s)；2.90(2H,m)；2.47(3H,s)；2.29(3H,s)；1.69(1H,宽峰m)；1.57(1H,宽峰m)。
LCMS:Rt 0.98min；MS m/z 485.5[M+H]+；方法：2minLowpHv01
手性SFC：Rt 5.51min；DAD测定100％纯度；
方法：Chiralpak AD-3,150×2.1mm 3um@40C,0.7ml/min,UV@220nm和254nm
A＝CO2,B＝甲醇+0.1％v/v DEA；梯度洗脱：0－1.5min 5％B；1.5－6.0min 5－50％B；6.0－9.0min 50％B
实施例52b:
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
目标化合物根据类似于实施例52a的方法，由中间体D4b制备；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(1H,s)；8.06(1H,s)；7.85(1H,d,J～2Hz)；7.69-7.60(2H,m)；7.52(1H,d,J～8Hz)；6.28(2H,s)；6.16(1H,d,J～6.5Hz)；3.98(1H,m)；3.81(3H,s)；2.89(2H,m)；2.47(3H,s)；2.29(3H,s)；1.73-1.51(2H,m)。
LCMS:Rt 0.93min；m/z 485.2[M+H]+；方法：2minLowpHv01
手性SFC:Rt 5.15min；97.4％纯度由DAD测定(由此～95％ee)；
方法：Chiralpak AD-3,150×2.1mm 3um@40C,0.7ml/min,UV@220nm和254nm
A＝CO2,B＝甲醇+0.1％v/v DEA；梯度洗脱：0－1.5min 5％B；1.5－6.0min 5－50％B；6.0－9.0min 50％B.
实施例53:
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺
步骤1:5-溴-6-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺
向在冰浴中冷却的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.306g,3.44mmol)和DIPEA(0.62ml,3.55mmol)的THF(6mL)溶液中滴加5-溴-6-氯代吡啶-3-磺酰氯(1g,3.44mmol)的THF(6mL)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后加入水(30mL)，必要时将混合物采用1MHCl/1M碳酸氢钠调节至pH 4－5，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(25mL)，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，获得浅黄色固体，将其在真空箱中干燥，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.03min；MS m/z 345.0和343.0(Br同位素)[M+H]+；方法：2minLowpHv03
步骤2:5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-碘代吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-6-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺酰胺(获自步骤1)(500mg,1.455mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(375μL,2.93mmol)。15分钟后，分二次加入碘化钠(1g,6.67mmol)。将获得的橙色浑浊混合物于室温下搅拌2天，然后倒入冰水(～50g)。加入氢氧化钠(1M溶液,5mL)，采用1M HCl(达到pH 3)、然后用1M碳酸氢钠将pH调节至pH 7，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，通过疏水膜干燥并减压蒸发。采用乙酸乙酯/己烷研磨，获得灰白色固体；
LCMS:Rt 1.08min；MS m/z 435.1和437.2[M+H]+；方法：2minLowpHv03
步骤3:5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺
向甲基硼酸(9mg,0.150mmol)、5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-碘吡啶-3-磺酰胺(获自步骤2)(60mg,0.138mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(5mg,7.12μmol)的1,4-二氧六环(1.3ml)混合物中加入碳酸钠2M(44mg,0.415mmol)，将获得的混合物在氮气环境中于50℃加热90分钟，于80℃加热1小时，然后于100℃加热1小时。加入另一份甲基硼酸(9mg)，将混合物于100℃搅拌过夜。加入另一份甲基硼酸(9mg)，将获得的混合物于100℃再搅拌5.5小时，3小时后加入另一份甲基硼酸(20mg)。冷却至室温后，反应混合物用甲醇稀释，通过
Si-TMT柱(1g)过滤，采用另外的甲醇和DCM洗涤。减压蒸发合并的有机部分，与硅胶结合，通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,0－100％的乙酸乙酯异己烷溶液)，获得为黄色胶状物的目标化合物；
LCMS:Rt 0.94min；MSm/z 323.4[M+H]+；方法：2minLowpHv03
步骤4:5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺
将5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺(获自步骤3)(30mg,0.093mmol)、5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基硼酸(参见制备实施例121的步骤1)(20mg,0.097mmol)、[1,1'-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3mg,4.60μmol)和磷酸钾(40mg,0.188mmol)在1,4-二氧六环(1ml)和水(0.25ml)的混合物中加热至回流30分钟，然后冷却至室温，用甲醇:DCM(～1:2)稀释，通过500mg
Si-TMT柱过滤。减压蒸发混合物，通过快速柱色谱纯化(4g硅胶,0－10％的7M甲醇制氨的DCM溶液洗脱)。在～7％时洗脱出产物，收集并减压蒸发，获得乳白色固体；
LCMS:Rt 0.83min；MS m/z 405.3[M+H]+；方法：2minLowpHv03
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(1H,s),8.83(1H,s),8.49(1H,s),8.44(1H,s),8.29(1H,s),7.73(1H,br.s.),7.50(2H,br.s.),4.45(1H,br.s.),2.74(3H,s),2.69(2H,s),1.07(6H,s)
实施例54:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据用于制备实施例11的类似方法，采用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺(根据中间体D1的类似方法制备)制备；
LC-MS:Rt 4.18mins；MS m/z 463.3[M+H]+；方法10minLowpH
实施例55:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据用于制备实施例11的类似方法，采用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑和3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺(根据中间体D1的类似方法制备)制备；
LC-MS:Rt 4.65mins；MS m/z 480.2[M+H]+；方法10minLowpH
实施例56:
反式-3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据实施例15的类似方法采用4-甲基-1H-咪唑制备。
LCMS:Rt 0.75mins；MS m/z 443.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(1H,s),8.03(1H,s),8.87(1H,d),7.71(1H,dd),7.60(1H,d),7.51(1H,d),7.34(1H,s),6.71(2H,s),4.46(1H,d),3.29(1H,m),2.90(1H,m),2.47(3H,s),2.20(3H,s),1.70(2H,m),1.61(2H,m),1.23-1.00(4H,m)。
实施例57:
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据实施例15的类似方法，采用4-甲基-1H-咪唑和3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(根据中间体D1的类似方法采用中间体B1制备)制备。
LCMS:Rt 0.54mins；MS m/z 403.2[M+H]+；方法：2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(1H,s),8.02(1H,s),7.82(1H,s),7.68(1H,dd),7.53(1H,s),7.31(1H,s),7.34(1H,s),6.70(2H,s),4.40(1H,s),3.35(2H,m),2.78(2H,t),2.46(3H,s),2.19(3H,s),1.52(2H,m)。
实施例58:
反式-3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例22类似的条件，采用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯制备。
LCMS:Rt 0.81mins；MS m/z 443.0[M+H]+；方法：2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(1H,s),8.08(1H,s),8.00(1H,s),7.87(1H,d),7.69(1H,dd),7.60(1H,d),7.50(1H,d),6.32(2H,s),4.47(1H,d),3.92(3H,s),3.29(1H,m),2.91(1H,m),2.48(3H,s),1.71(2H,m),1.63(2H,m),1.24-1.01(4H,m)。
实施例59:
反式-3-(5-氨基-6-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-(-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例22类似的条件，采用嘧啶-5-基硼酸制备。
LCMS:Rt 0.80mins；MS m/z 441.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例60:
反式-3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例22类似的条件，采用2-氟吡啶-4-硼酸频哪醇酯制备。
LCMS:Rt 0.90mins；MS m/z 458.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例61:
3-(5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例26类似的条件，采用1H-咪唑制备。
LCMS:Rt 0.62mins；MS m/z 417.4[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例62:
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例26类似的条件，采用1H-吡唑制备。
LCMS:Rt 0.97mins；MS m/z 417.2[M+H]+；方法：2minLowpH
实施例63:
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例26类似的条件，采用4-甲基-1H-咪唑制备。
LCMS:Rt 0.61mins；MS m/z 431.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例64:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例26类似的条件，采用1H-1,2,4-三唑制备。
LCMS:Rt 0.83mins；MS m/z 418.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.42(1H,s),8.40(1H,s),7.89(1H,d),7.72(1H,dd),7.56(1H,d),7.45(1H,t),7.38(2H,d),4.27(1H,s),2.83(2H,m),2.51(3H,s在DMSO之下),1.51(2H,m),1.02(6H,s)。
实施例65:
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例26类似的条件，采用3-甲基-1H-1,2,4-三唑制备。
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 432.3[M+H]+；方法：2minLC_v003.
实施例66:
3-(5-氨基-6-(3-异丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例26类似的条件，采用3-异丙基-1H-1,2,4-三唑制备。
LCMS:Rt 0.99mins；MS m/z 460.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例67:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例29类似的条件，采用6-氨基螺[3.3]庚-2-醇.HCl制备，其可以通过获自商业的(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔-丁基酯采用1.25M的HCl的MeOH溶液制备。
LCMS:Rt 0.90mins；MS m/z 442.3[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.88(2H,m),7.69(1H,dd),7.53(1H,d),7.38(2H,d),4.82(1H,d),3.85(1H,m),3.53(1H,m),2.51(3H,s,在DMSO之下),2.21(1H,m),2.03(2H,m),1.91(1H,m),1.76(2H,m),1.68(2H,m)。
实施例68:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
根据与实施例29类似的条件，采用四氢-2H-吡喃-4-胺制备。
LCMS:Rt 0.92mins；MS m/z 416.3[M+H]+；方法：2minLowpHv01
实施例69a:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(反式-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺和实施例69b:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例29类似的条件，采用4-氨基-1-甲基环己醇制备。将获得的立体异构体混合物通过手性SFC分离。
方法DETAILS:
柱：Chiralpak IC 250×10mm,5um；
流动相：50％MeOH+0.1％v/v DEA/50％CO2；
流速：10ml/min；检测：UV@220nm；System:Berger Minigram SFC2
实施例69a:第一个洗脱的峰位于RT 6.2mins，为3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 444.5[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.42(1H,s),8.40(1H,s),7.95(1H,d),7.73(1H,dd),7.59(1H,d),7.53(1H,d),7.38(2H,s),4.11(1H,s),3.06(1H,m),2.51(3H,s,在DMSO之下),1.60(2H,m),1.50(2H,m),1.32-1.20(4H,m),1.06(3H,s)。
实施例69a:第二个洗脱的峰位于RT 10.67mins，为3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.94mins；MS m/z 426.5(minus OH)[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.41,(1H,s),8.39(1H,s),7.94(1H,s),7.73(1H,d),7.60(1H,d),7.53(1H,d),7.38(2H,s),3.98(1H,s),2.93(1H,m),2.51(3H,s,在DMSO之下),1.53(2H,m),1.40(2H,m),1.25-1.12(4H,m),1.01(3H,s)。
顺式/反式立体化学通过NOESY NMR谱确证。
实施例70a:(R)-或(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺和实施例70b(R)-或(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例67)通过手性SFC分离为其异构体。
方法详情：柱：Chiralpak AD-H 250×10mm,5um@35degC；流动相：40％；异丙醇+0.1％v/v DEA/60％CO2；流速：10ml/min；检测：UV@220nm；仪器：Berger Minigram SFC1
实施例70a:
第一个洗脱的峰位于11.87mins：(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺或(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.88mins；MS m/z 442.5[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.90-7.85(2H,m),7.69(1H,dd),7.53(1H,d),7.39(2H,s),4.82(1H,d),3.84(1H,m),3.53(1H,m)2.51(3H,s,在DMSO之下),2.21(1H,m),2.03(2H,m),1.92(1H,m),1.76(2H,m),1.69(2H,s)。
实施例70b:
第二个洗脱的峰位于14.41mins：(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺或(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.90mins；MS m/z 442.3[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.91-7.86(2H,m),7.69(1H,dd),7.53(1H,d),7.38(2H,s),4.82(1H,d),3.85(1H,m),3.53(1H,m)2.51(3H,s,在DMSO之下),2.21(1H,m),2.03(2H,m),1.92(1H,m),1.76(2H,m),1.69(2H,s)
实施例71a:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺和实施例71b:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例29类似的条件，采用3-氨基环丁醇制备。
立体异构体混合物通过手性SFC分离。
方法详情：柱：Chiralpak AD-H,250×10mm,5um@35degC；流动相：50％甲醇+0.1％v/v DEA/50％CO2；流速：10ml/min；检测：UV@220nm；仪器：Berger Minigram SFC1
实施例71a:第一个洗脱的峰位于RT 4.41mins；3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺或3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.83mins；MS m/z 402.4[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.90(1H,brs),7.88(1H,s),7.69(1H,d),7.54(1H,d),7.39(2H,s),4.92(1H,d),4.14(1H,m),3.75(1H,m),2.51(3H,s,DMSO之下),1.98(2H,m),1.89(2H,m)。
实施例71b:第二个洗脱的峰位于RT 5.88mins；3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺或3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.82mins；MS m/z 402.5[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.89(1H,s),7.86(1H,br s),7.70(1H,dd),7.54(1H,d),7.39(2H,s),4.99(1H,d),3.66(1H,m),3.13(1H,m),2.51(3H,s,在DMSO之下),2.24(2H,m),1.60(2H,m)。
顺式/反式立体化学通过NOESY NMR谱确证。
实施例72:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例6类似的条件，采用顺式-3-溴-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A10)和5-氯代-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C5)制备。
LCMS:Rt 0.80mins；MS m/z 416.3[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(1H,s),8.42(1H,s),8.40(1H,s),7.89(1H,s),7.71(1H,d),7.60-7.52(2H,m),7.39(2H,s),4.89(1H,s),3.84(1H,m),2.74(2H,t),2.51(3H,s,DMSO之下),2.17(2H,m),1.75(1H,m),1.41(2H,m)。
实施例73:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例6类似的条件，采用3-溴-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A9)和5-氯代-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C5)制备。
LCMS:Rt 0.86mins；MS m/z 418.2[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s),8.42(1H,s),8.39(1H,s),7.91(1H,s),7.72(1H,s),7.55(1H,d),7.43-7.35(3H,m),4.45(1H,t),3.10(2H,d),2.57(2H,d),2.51(3H,s,在DMSO之下),0.77(6H,s)。
实施例74:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺
根据与实施例6类似的条件，采用3-溴-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A8)和5-溴-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C7)制备。
LCMS Rt 0.87mins；MS m/z 469.2[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(1H,s),8.05(1H,s),7.82(1H,s),7.80(1H,s),7.63(1H,d),7.48(1H,d),6.28(2H,s),4.82(1H,d),3.84(1H,m),3.82(3H,s),3.50(1H,m),2.46(3H,s),2.29(3H,s),2.18(1H,m),2.00(2H,m),1.88(1H,m),1.69(4H,m)。
实施例75:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件，采用N-((cis)-4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B8)和5-氯代-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(根据中间体C6的类似方法，采用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料制备)制备。
LCMS:Rt 0.80mins MS m/z 443.3[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(1H,s),8.07(1H,s),7.99(1H,s),7.99(1H,s),7.88(1H,d,J＝1.7Hz),7.70-7.68(1H,dd,J＝1.8,8.0Hz),7.59-7.57(1H,d,J＝6.7Hz),7.50-7.48(1H,d,J＝8.0Hz),8.32(2H,宽峰s),3.91(3H,s),3.56(1H,宽峰m),2.97(1H,宽峰m),2.48(3H,s),1.58-1.49(4H,m),1.38-1.32(4H,m)。
实施例76:
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件，采用N-((cis)-4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B8)和5-氯代-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(根据中间体C6的类似方法，采用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)作为原料制备)制备；
LCMS:Rt 0.63mins MS m/z 454.3[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.56(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(1H,s),7.89(1H,d,J＝1.8Hz),7.72-7.69(1H,dd,J＝1.8,8.0Hz),7.63(1H,s),7.59-7.55(2H,m),7.51-7.49(1H,d,J＝8.0Hz),6.64(2H,s),4.32(1H,宽峰s),3.55(1H,m),2.96(1H,m),2.55(3H,s),2.47(3H,s),1.55-1.50(4H,m),1.37-1.31(4H,m)。
实施例77:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件，采用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-氯代-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-胺)(根据中间体C6的类似方法，采用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑作为原料制备)制备。
LCMS:Rt 0.83mins MS m/z 431.2[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H,s),7.84(1H,d,J＝2.0Hz),7.70-7.67(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),7.57(1H,d,J＝2.0Hz),7.54-7.52(1H,d,J＝8.10Hz),7.44-7.41(1H,m),6.70(1H,d),6.50(2H,s),4.26(1H,s),3.91(3H,s),2.85-2.79(2H,m),2.48(3H,s),1.51-1.47(2H,m),1.00(6H,s)。
实施例78:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-氯代-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C13)。
LCMS:Rt 0.98mins MS m/z 458.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,s),7.83(1H,d),7.71(1H,dd),7.55(1H,d),7.44(1H,t),6.91(2H,br s),6.81(1H,s),4.25(1H,非常宽的s),2.83(2H,多峰),2.47(3H,s),2.09(1H,多峰),1.51(2H,多峰),1.06(2H,多峰),1.02(6H,s),0.89(2H,多峰)。
实施例79:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件，采用N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-氯代-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C)。
LCMS:Rt 1.06mins MS m/z 444.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,s),7.86(1H,d),7.72(1H,dd),7.53(1H,d),7.47(1H,t),6.91(2H,br s),6.81(1H,s),4.39(1H,s),2.62(2H,d),2.46(3H,s),2.09(1H,多峰),1.06(6H,s),1.05(2H,多峰),0.90(2H,多峰)。
实施例80:
3-(5-氨基-6-(4-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-氨基-6-溴代吡嗪-2-硫代酰胺
向100ml烧瓶中加入3-氨基-6-溴代吡嗪-2-甲酰胺(1.5g,6.91mmol)和劳森试剂(4.19g,10.37mmol)的THF(30ml)溶液。将反应混合物加热至70℃2小时。将混合物减压浓缩，通过24g硅胶柱快速柱色谱纯化，采用Hex/EtOAc(0－40％)洗脱。合并需要的组分，减压浓缩得到黄色固体；
LCMS:Rt 0.88mins MS m/z 233.2[M+H]+；方法2minLowpHv01.
步骤2:5-溴-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺
向10ml烧瓶中加入3-氨基-6-溴代吡嗪-2-硫代酰胺(步骤1)(300mg,1.287mmol)和1-氯代丙-2-酮(0.154ml,1.931mmol)的EtOH(7ml)溶液，于70℃搅拌过夜。反应物采用EtOAc萃取(10ml)，用sat.Na2CO3(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。混合物通过12g硅胶短柱的快速柱色谱纯化，采用Hex/EtOAc(0－60％)洗脱。将获得的组分减压浓缩得到黄色固体；
LCMS:Rt 1.23mins MS m/z 273.2[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.27(1H,s),7.99(2H,br s),7.50(1H,m),2.48(3H,s)
步骤3:3-(5-氨基-6-(4-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件，采用N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-胺(步骤2)
LCMS:Rt 1.17mins MS m/z 434.1[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.24(1H,s),7.98(1H,d),7.81(1H,dd),7.49(1H,d),7.05(1H,s),4.90(1H,t),2.97(2H,d),2.59(3H,s),2.57(3H,s),1.29(6H,s)。三个可交换的质子没有观测到。
实施例81:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺,
向5-溴-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(参见中间体C8的合成,步骤3)(1g,4.15mmol)和碳酸钾(1.720g,12.45mmol)的THF(20ml)悬浮液中加入碘甲烷(778μl,12.45mmol)，将反应物于室温下搅拌1小时。将获得的混合物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗品产物溶于DMSO(10ml)，通过质量介导的制备性HPLC纯化，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.87mins MS m/z 255.3[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.73(1H,s),8.12(1H,s),7.54(2H,br s),4.15(3H,s)。
步骤2:3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向0.5－2ml微波瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(57.9mg,0.157mmol)、5-溴-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(得自步骤1)(40mg,0.157mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(5.50mg,7.84μmol)以及碳酸钠(0.196ml,0.392mmol)的DME(1.5ml)溶液。将反应物在Biotage initiator微波中于120℃加热2小时。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品产物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用TBME:甲醇(0－10％)在12g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂得到浅黄色固体；
LCMS:Rt 0.92mins MS m/z 418.6[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(1H,s),8.22(1H,s),7.87(1H,d),7.69(1H,dd),7.52(3H,多峰),7.45(1H,宽峰),4.40(1H,s),4.16(3H,s),2.62(2H,s),2.49(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例82:
3-(5-氨基-6-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例81的类似方法，采用5-溴-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8b)和N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)作为原料制备。
LCMS:Rt 1.05mins MS m/z 432.6[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(1H,s),8.29(1H,s),7.90(1H,d),7.71(1H,dd),7.53(1H,d),7.47(1H,宽峰),7.31(2H,宽峰),4.59(2H,q),4.40(1H,s),2.63(2H,宽峰),2.51(3H,s),1.54(3H,t),1.07(6H,s)。
实施例83:
3-(5-氨基-6-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例81的类似方法，采用5-溴-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8a)和N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)作为原料制备。
LCMS:Rt 0.98mins MS m/z 432.6[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(1H,s),8.21(1H,s),7.86(1H,d),7.70(1H,dd),7.54(3H,多峰),7.45(1H,宽峰),4.50(2H,q),4.40(1H,s),2.62(2H,宽峰),2.48(3H,s),1.50(3H,t),1.06(6H,s)。
实施例84:
3-(5-氨基-6-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8c)；
LCMS:Rt 1.11mins MS m/z 486.6[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(1H,s),8.35(1H,s),7.90(1H,d),7.71(1H,dd),7.53(1H,d),7.47(1H,宽峰),7.33(2H,宽峰),5.73(2H,q),4.40(1H,s),2.63(2H,宽峰),2.50(3H,s),1.06(6H,s)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-69.51(CF3)。
实施例85:
3-(5-氨基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8)作为原料；
LCMS:Rt 0.98mins MS m/z 432.3[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(1H,s),8.28(1H,s),7.86(1H,d),7.70(1H,dd),7.54(1H,d),7.43(1H,多峰),7.30(2H,宽峰),4.30(3H,s),4.27(1H,s),2.83(2H,多峰),2.50(3H,s),1.51(2H,多峰),1.02(6H,s)。
实施例87:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-顺式-4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B8)和5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)作为原料；
LCMS:Rt 0.88mins MS m/z 460.2[M+H]+；方法2minLowpHv01.
实施例88:
3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C3)作为原料；
LCMS:Rt 0.98mins MS m/z 418.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(1H,s),7.89(1H,d),7.72(1H,dd),7.53(1H,d),7.47(1H,t),6.96(1H,s),6.93(2H,br s),4.39(1H,s),2.63(2H,d),2.48(3H,s),2.33(3H,s),1.06(6H,s)。
实施例89:
3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C3)作为原料；
LCMS:Rt 1.00mins MS m/z 432.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(1H,s),7.85(1H,d),7.71(1H,dd),7.55(1H,d),7.44(1H,t),6.96(1H,s),6.93(2H,br s),4.27(1H,s),2.84(2H,多峰),2.49(3H,s),2.33(3H,s),1.51(2H,多峰),1.02(6H,s)。
实施例90:
3-(5-氨基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据用于制备实施例18的类似条件制备，采用N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C1)作为原料；
LCMS Rt 0.89mins MS m/z 419.5[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.50(1H,s),7.86(1H,m),7.75(1H,dd),7.71(2H,brs),7.55(1H,d),7.48(1H,t),4.39(1H,s),2.63(3H,s),2.62(2H,m),2.46(3H,s),1.06(6H,s)。没有观测到三个可交换的质子。
实施例91:
3-(5-氨基-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-氨基-6-溴-N'-羟基吡嗪-2-甲脒(carboximidamide)
向20ml烧瓶中加入3-氨基-6-溴代吡嗪-2-甲腈(600mg,3.01mmol)的MeOH(12ml)溶液，将其冷却至0℃。向该反应混合物中加入盐酸羟胺(210mg,3.01mmol)和三乙胺(0.420ml,3.01mmol)，将混合物温热至室温，形成沉淀。过滤沉淀物，用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，将获得的固体在MeOH中研磨，获得第二批产物。将固体在MeOH再次研磨，超声15mins直到形成混悬液。过滤固体，在真空箱中于40℃干燥3小时，获得目标化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ10.38(1H,s),8.15(1H,s),7.64(2H,br s),5.88(2H,s)。
步骤2:5-溴-3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-胺
向10ml烧瓶中加入3-氨基-6-溴-N'-羟基吡嗪-2-甲脒(获自步骤1)(290mg,1.250mmol)和三乙胺(0.192ml,1.375mmol)的DCM(7ml)溶液，冷却至<5℃。向该搅拌的混合物中滴加环丙烷碳酰氯(0.113ml,1.250mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时。向混合物中加入环丙烷碳酰氯(0.028ml,0.312mmol)，于室温下过夜。将获得的混合物减压浓缩以除去溶剂，将获得的残留物在MeOH中研磨。过滤收集固体，在真空箱中于40℃干燥3小时，然后与六氯代乙烷(483mg,2.039mmol)的AcOH(6ml)溶液混合，在biotage initiator微波中加热至100℃1小时。向该反应混合物中加入六氯代乙烷(241mg,1.020mmol)，将反应物在微波中于100℃再次加热1小时。反应物通过加入NaOH(1M)中和，采用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将获得的浅橙色固体在真空箱中于40℃干燥3小时，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.93mins MS m/z 282.0[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.37(1H,s),7.34(2H,br s),2.46(1H,m),1.35(2H,m),1.25(2H,m)
步骤3:3-(5-氨基-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向0.5－2ml微波瓶中加入N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(131mg,0.354mmol)、5-溴-3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-胺(获自步骤2)(100mg,0.354mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.47mg,0.018mmol)和Na2CO3(0.532ml,1.063mmol)的DME(1.4ml)溶液。将反应混合物在Biotage initiator微波中于120℃加热45mins。将反应物与水(10ml)混合，采用EtOAc萃取(10ml)。然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤(10ml)，随后经硫酸镁干燥并减压浓缩。将反应物通过快速柱色谱纯化，采用己烷/EtOAc(0－100％)在12g硅胶短柱上洗脱15mins。合并需要的组分，减压浓缩，然后在真空箱中于40℃干燥3小时，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.04mins MS m/z 445.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.46(1H,s),7.86(1H,d),7.73(1H,dd),7.54(1H,d),7.48(1H,t),7.30(2H,s),4.39(1H,s),2.63(2H,d),2.47(1H,m),2.45(3H,s),1.32(2H,m),1.25(2H,m),1.06(6H,s)。
实施例92:
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用3-溴-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A9)和5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2a)制备。
LCMS:Rt 0.95mins MS m/z 433.2[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.61(1H,s),7.90(1H,d),7.81(2H,br s),7.74(1H,dd),7.56(1H,d),7.42(1H,t),4.44(1H,t),3.10(2H,d),2.58(2H,d),2.49(3H,s),0.77(6H,s)。一个甲基没有观察奥；有可能被溶剂峰掩盖。
实施例93:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用3-溴-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A9)和5-溴-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2c)制备。
LCMS:Rt 0.96min；MS m/z＝457.2[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.60(1H,s),7.89(1H,d),7.75(1H,dd),7.72(2H,brs),7.56(1H,d),7.41(1H,t),4.44(1H,t),3.10(2H,d),2.58(2H,d),2.48(3H,s),2.27(1H,m),1.14(4H,m),0.77(6H,s)。
实施例94:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用顺式-3-溴-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A10)和5-溴-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2c)制备。
LCMS:Rt 0.96min；MS m/z＝457.2[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),8.60(1H,s),7.87(1H,d),7.73(1H,dd),7.71(2H,brs),
7.57(1H,d),4.89(1H,d),3.84(1H,m),2.74(2H,m),2.48(3H,s),2.26(1H,m),2.17(2H,m),1.74(2H,m),1.41(2H,m),1.13(4H,m)。
实施例95:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体A2)和5-溴-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2c)制备；
LCMS:Rt 0.98mins MS m/z 445.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.60(1H,s),7.90(1H,s),7.75(1H,d),7.73(2H,br,s),7.55(1H,d),7.49(1H,t),4.39(1H,s),2.63(2H,d),2.48(3H,s),2.26(1H,m),1.14(4H,m),1.06(6H,s)。
实施例96:
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用顺式-3-溴-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A10)和5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2a)制备；
LCMS:Rt 0.97mins MS m/z 431.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(1H,s),7.88(1H,s),7.81(2H,br s),7.73(1H,dd),7.58(2H,m),4.89(1H,d),3.84(1H,m),2.75(2H,t),2.49(3H,s),2.16(2H,m),1.75(1H,m),1.41(2H,m)。一个甲基基团在NMR中没有观测到；可能被溶剂峰掩盖了。
实施例97:
3-(5-氨基-6-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例18类似的条件下，目标化合物采用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)和5-溴-3-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2b)制备；
LCMS:Rt 1.14mins MS m/z 445.3[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(1H,s),7.91(1H,d),7.82(2H,br s),7.75(1H,dd),7.56(1H,d),7.49(1H,t),4.40(1H,s),3.22(1H,m),2.64(2H,d),2.49(3H,s),1.37(6H,d),1.06(6H,s)。
实施例98:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例18类似的条件下，目标化合物采用N-(1-(羟基甲基)环丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(根据用于制备中间体B1的类似条件，在两步法中制备)和5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C11)制备。
LCMS:Rt 0.88mins MS m/z 424.1[M+Na]+；方法LowpH_v002
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(1H,s),8.43(1H,s),8.39(1H,s),8.18(1H,s),7.91(1H,d),7.72-7.69(1H,dd),7.54-7.52(1H,d),7.41(2H,宽峰s),4.67-4.64(1H,m),3.30-3.28(2H,d),2.52(3H,s),0.60-0.57(2H,m),0.53-0.50(2H,m)。
实施例99:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用3-溴-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A9)和5-氯代-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C13)制备；
LCMS:Rt 1.11mins MS m/z 458.5[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,s),7.85(1H,d),7.71(1H,dd),7.53(1H,d),7.38(1H,t),6.91(2H,br s),6.81(1H,s),4.44(1H,多峰),3.09(2H,d),2.56(2H,d),2.46(3H,s),2.08(1H,多峰),1.06(2H,多峰),0.89(2H,多峰),0.77(6H,s)。
实施例100:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例28类似的条件下，目标化合物采用顺式-3-溴-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A10)和5-氯代-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C13)制备。
LCMS:Rt 0.94mins MS m/z 456.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(1H,s),7.83(1H,d),7.70(1H,dd),7.57(1H,t),7.53(1H,d),6.91(2H,br s),6.81(1H,s),4.88(1H,d),3.84(1H,多峰),2.74(2H,t),2.46(3H,s),2.16(2H,多峰),2.09(1H,多峰),1.74(1H,多峰),1.40(2H,多峰),1.06(2H,多峰),0.89(2H,多峰)。
实施例101:
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
步骤1:2-氮杂螺[3.3]庚-6-酮
向25ml圆底烧瓶中加入6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(600mg,2.84mmol)和4M HCl的二氧六环(10ml)溶液，获得无色溶液。
将反应物于室温下搅拌1小时。形成浓厚的白色悬浮液。
将该粗品反应物减压过滤，获得固体，其无需进一步纯化可以直接使用；
步骤2:2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-酮
向50ml圆底烧瓶中加入3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)(200mg,0.570mmol)和TEA(0.167ml,1.197mmol)的DCM(15ml)溶液，获得黄色悬浮液。向该搅拌的溶液中加入2-氮杂螺[3.3]庚-6-酮(获自步骤1)(84mg,0.570mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30mins，此时其变得均匀。将反应物用DCM稀释，用柠檬酸、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过质量介导的制备性色谱纯化。合并产物组分，用DCM萃取，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。获得的油状物用最小量的乙酸乙酯稀释，将其于室温下蒸发过夜，得到为白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.94mins MS m/z 426.3[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(1H,s),8.45(1H,s),8.42(1H,s),7.85(1H,d),7.76(1H,dd),7.65(1H,d),7.40(2H,br s),3.94(4H,s),3.12(4H,s)。2.55(3H,s)。
步骤3:2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
向10ml圆底烧瓶中加入2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-酮(40mg,0.094mmol)和硼氢化钠(5.34mg,0.141mmol)的THF(2ml)溶液，获得白色悬浮液。5mins后将混合物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将获得的黄色残留物溶于DMSO，通过质量介导的制备性色谱纯化。
将目标组分萃取到乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物在烘箱中于40℃干燥过夜，得到白色固体；
LCMS:Rt 0.89mins MS m/z 428.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(1H,s),8.44(1H,s),8.42(1H,s),7.83(1H,d),7.73(1H,dd),7.64(1H,d),7.40(2H,br s),4.97(1H,d),3.84(1H,多峰),3.71(2H,s),3.66(2H,s),2.55(3H,s),2.14(2H,多峰),1.76(2H,多峰)。
实施例102:
3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-胺
向3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(165mg,0.437mmol)和TEA(0.183ml,1.310mmol)的DCM(5ml)溶液中加入3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(60mg,0.437mmol)，将混合物于室温下搅拌30分钟。将获得的混合物用DCM萃取，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品产物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用TBME:甲醇(0－10％)在12g硅胶短柱上洗脱。合并产物组分，减压除去溶剂，得到黄色油状物；
LCMS:Rt 0.95mins MS m/z 443.5[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(1H,s),8.10(1H,s),7.84(1H,d),7.70(1H,dd),7.61(1H,d),6.31(2H,br s),3.82(3H,s),3.60(2H,d),3.55(2H,d),2.94(3H,s),2.53(3H,s),2.30(3H,s)。
实施例103:
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据实施例15的类似方法自吡唑开始制备。
LCMS:Rt 0.92mins；MS m/z 429.4[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例106:
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺盐酸盐
目标化合物根据实施例128的类似方法制备，采用3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)和(R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯作为原料。将获得的产物在DCM:TFA 3:1v/v中于室温下搅拌4小时，获得目标化合物。纯化后，盐酸盐通过采用4N HCl的二氧六环溶液处理而制备。
LCMS:Rt 0.65mins；MS m/z 442.3[M+H]+；方法：2minLowpHv03
实施例107:
3-(5-氨基-6-(2-环丙基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境中，将5-溴-2-环丙基噻唑(80mg,0.390mmol)、KOAc(57.4mg,0.585mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(15.91mg,0.019mmol)和双(频哪醇合)二硼(109mg,0.429mmol)的DME(1949μL)混合物于90℃加热14小时。向反应混合物中加入3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)(150mg,0.390mmol)，随后加入Na2CO3(585μL,1.169mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(15.91mg,0.019mmol)。将获得的混合物于120℃微波加热45分钟。将混合物加入sat.Na2CO3(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×50ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用改良的0－10％的(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液在12g硅胶柱上梯度洗脱，随后通过质量介导的制备性色谱纯化，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.97mins；MS m/z 472.3[M-H]-；方法：2minLowpH
实施例108:
3-(5-氨基-6-(噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)(100mg,0.260mmol)的THF(1299μl)溶液中加入4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(146mg,0.390mmol)、CuI(2.474mg,0.013mmol)和Pd-118(8.47mg,0.013mmol)。将反应混合物在微波中于100℃加热1小时。加入另一份4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(146mg,0.390mmol)、Pd-118(8.47mg,0.013mmol)和CuI(2.474mg,0.013mmol)，将反应混合物于150℃微波加热3小时。将获得的混合物加入水(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×40ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，用
Si-TMT树脂除去Pd。过滤除去固体，采用EtOAc洗涤，减压浓缩滤液。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0－10％的(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液在12g硅胶柱上洗脱，随后通过质量导向的反相制备性色谱纯化，获得为白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 1.04mins；MS m/z 432.2[M-H]-；方法：2minLowpHv01
实施例109:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(318mg,0.861mmol)的DME(3913μL)溶液中加入5-溴-3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(根据中间体C11的类似方法制备，采用3-环丙基-1H-1,2,4-三唑作为原料)(220mg,0.783mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(27.5mg,0.039mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(1174μL,2.348mmol)。将反应混合物于120℃微波加热30mins。
将混合物加入水(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×60ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，采用Si-TMT树脂除去Pd。过滤除去固体，采用EtOAc洗涤并减压浓缩。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0－10％的(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液在12g硅胶柱上洗脱。获得的固体采用热EtOAc(～3ml)重结晶。缓慢加入热的TBME(～3ml)。冷却时黄色固体结晶。将其通过过滤收集，干燥，获得浅黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 1.00mins；MS m/z 444.6[M+H]+；方法：2minLowpHv01
实施例110:
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据实施例108的类似方法制备，采用2-甲氧基-4-(三丁基甲锡烷基)噻唑作为原料；
LCMS:Rt 1.13mins；MS m/z 464.5[M+H]+；方法2minLowpHv01
实施例111:
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据实施例15的类似方法制备，采用4-甲基-1H-吡唑作为原料。
LCMS:Rt 1.06mins；MS m/z 443.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例112:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)(100mg,0.285mmol)和O-乙基羟胺盐酸盐(83mg,0.855mmol)的DCM(5ml)混合物。将吡啶(1ml,12.36mmol)加至该反应混合物中，将其于室温下搅拌1hr。反应混合物用1M HCl、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将粗品产物溶于MeOH，加入水直到产物沉淀出来。将其过滤，通过水和己烷洗涤，获得目标化合物；
LCMS:Rt 3.96min；MS m/z 376.4[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(1H,s),9.33(1H,s),8.43(1H,s),8.40(1H,s),7.93(1H,m),7.76(1H,m),7.59(1H,m),7.40(2H,s),3.92(2H,q),2.53(3H,s),1.10(3H,t)。
下列实施例根据实施例112的类似方法制备，采用3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)和适当的胺(除非另有说明，均获自商业)作为原料。
实施例112.1:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(叔-丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 4.48min；MS m/z 404.5[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(1H,s),9.32(1H,s),8.42(1H,s),8.39(1H,s),7.92(1H,m),7.75(1H,m),7.57(1H,m),7.39(2H,s),2.53(3H,s),1.16(9H,s)。
实施例112.2:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 2.24min；MS m/z 419.7[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.35(1H,s),8.33(2H,s),8.02(1H,d),7.86(1H,dd),7.57(1H,d),4.14(2H,t),2.68(2H,t),2.58(3H,s),2.30(6H,s)。
实施例112.3:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 4.23min；MS m/z 390.5[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(1H,s),9.32(1H,s),8.42(1H,s),8.39(1H,s),7.92(1H,d),7.77(1H,dd),7.59(1H,d),7.40(2H,s),4.11(1H,m),2.53(3H,s),1.11(6H,d)。
实施例112.4:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-异丁氧基-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 4.62min；MS m/z 404.5[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(1H,s),9.32(1H,s),8.42(1H,s),8.39(1H,s),7.93(1H,d),7.77(1H,dd),7.60(1H,d),7.40(2H,s),3.67(2H,d),2.53(3H,m),1.79-1.89(1H,m),0.83(6H,d)。
实施例112.5:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯磺酰胺
采用O-(四氢呋喃-3-基)羟胺(中间体F)制备
LCMS:Rt 3.60min；MS m/z 418.3[M+H]+；方法10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(1H,s),9.32(1H,s),8.42(1H,s),8.39(1H,s),7.91(1H,d),7.77(1H,dd),7.60(1H,d),7.40(2H,s),4.68(1H,m),3.79(1H,d),3.63(3H,m),2.53(3H,s),1.97(2H,m)。
实施例113:
5-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据实施例11的类似方法，制备自5-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D5)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑。将获得的固体在EtOAc/Et2O中结晶(将化合物溶于最小量的热EtOAc中，用Et2O稀释)。将获得的溶液冷却，过滤收集固体，用少量的乙醚洗涤，干燥，获得黄色固体目标化合物；
LCMS:Rt 0.83mins；MS m/z 438.1[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H,s),8.20(1H,s),7.81(1H,br s),7.78(1H,d),7.44(1H,d),6.72(2H,s),4.42(1H,br m),3.38(2H,m),2.93(2H,m),2.68(3H,s),2.47(3H,s),1.56(2H,m)。
实施例114:
5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据实施例11的类似方法，制备自5-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D5)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。将获得的固体在EtOAc/Et2O中结晶(将化合物溶于最小量的热EtOAc中，用Et2O稀释)。将获得的溶液冷却，过滤收集固体，用少量的乙醚洗涤，干燥，获得为白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.75mins；MS m/z 421.2[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(1H,s),8.06(1H,s),7.98(1H,s),7.80(1H,brs),7.77(1H,d),7.42(1H,d),6.31(2H,s),4.42(1H,br s),3.91(3H,s),3.38(2H,t),2.92(2H,t),2.46(3H,s),1.56(2H,m)。
实施例115:
5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
根据实施例11的类似方法，制备自1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和5-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(根据中间体D5的类似方法，采用两步法制备)。
将获得的固体在EtOAc/Et2O中结晶(将化合物溶于最小量的热EtOAc中，用Et2O稀释)。将获得的溶液冷却，过滤收集固体，用少量的乙醚洗涤，干燥，获得为白色固体的目标化合物；
LCMS；Rt 0.82mins；MS m/z 449.2[M+H]+；方法：2minLowpH
实施例116:
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例6类似的条件下，目标化合物采用5-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(根据中间体A12的类似方法，在两步法中制备)和5-氯代-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C5)制备。将获得的固体在EtOAc/Et2O中结晶(将化合物溶于最小量的热EtOAc中，用Et2O稀释)。将获得的溶液冷却，过滤收集固体，用少量的乙醚洗涤，干燥，获得为白色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.84mins；MS m/z 436.3[M+H]+；方法：2minLC_v003
实施例117:
3-(5-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:N,N-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺
向3-(氯代甲基)-1H-1,2,4-三唑(400mg,2.60mmol)中加入二甲基胺(2.0M的THF溶液)(51.900ml,10.38mmol)，将反应混合物于室温下搅拌24小时。将混合物浓缩至干，将粗品产物上样于2×10g
SCX-2短柱上，采用MeOH(50ml)冲洗，产物采用2.0M的NH3的MeOH溶液(50ml)洗脱。浓缩氨的甲醇溶液，获得目标化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(2H,s),2.16(6H,s)。
步骤2:5-溴-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺
将5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺(376mg,1.801mmol)、N,N-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺(获自步骤1)(250mg,1.982mmol)、Cs2CO3(1174mg,3.60mmol)的DMF(9007μl)混合物加热至60℃16小时。将混合物浓缩至干,加入水(50ml)中，产物用EtOAc萃取(4×40ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，获得为橙色固体的目标化合物,其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤；
LCMS:Rt 0.84mins；MS m/z 298.4[M+H]+；方法：2minLowpHv01
步骤3:3-(5-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
向N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B2)(235mg,0.636mmol)的DME(2652μl)溶液中加入5-溴-3-(3-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(获自步骤2)(158mg,0.530mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(18.61mg,0.027mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(795μl,1.591mmol)。将反应混合物于120℃微波加热60分钟。将混合物加入水(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×50ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，用Si-TMT树脂除去Pd。过滤除去固体，采用EtOAc洗涤并减压浓缩。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0－10％的(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液在12g Si-柱上洗脱。将获得的油状物溶于少量的MeOH(1ml)，加入4.0M HCl的二氧六环溶液(1ml)。将混合物浓缩至干，获得的固体在热EtOH(～4ml)中重结晶。冷却时有白色固体结晶。将其通过过滤收集并干燥，获得为浅黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.66mins；MS m/z 461.4[M+H]+；方法：2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(1H,br s),9.42(1H,s),8.45(1H,s),7.93(1H,s),7.73(1H,d),7.58-7.49(2H,m),7.46(2H,s),4.58(2H,s),4.44(1H,br s),2.89(6H,s),2.62(1H,d),2.51(3H,s在DMSO之下),1.07(6H,s)。
实施例118:
5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺
根据实施例11的类似方法，制备自2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑和3-氯代-5-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)哌嗪-1-l)磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺(根据中间体D5的类似方法，在两步法中，制备自3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯、5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺和2-(三氟甲基)哌嗪)；
LCMS:Rt 0.99mins；MS m/z 499.2[M+H]+；方法2minLowpH.
实施例119:
3-(5-氨基-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
向1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-硼酸(18mg,0.094mmol)中加入Pd(PPh3)2Cl2(2.74mg,3.9μmol)、碳酸钠(2M的水溶液,0.117ml,0.234mmol)和3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)(30mg,0.078mmol)的乙腈(0.7mL)溶液。将获得的混合物在微波中于150℃加热30mins，然后通过500mg
Si-TMT短柱过滤，用乙腈(1mL)洗涤。减压蒸发后，将残留物溶于DMSO，通过HPLC纯化(乙腈/水梯度洗脱,0.1％的TFA调节剂)。合并产物组分并蒸发，获得目标化合物；
LC-MS:Rt 1.00mins；MS m/z 499.5[M+H]+；方法2minLowpH.
下列实施例根据用于制备实施例119所述的类似方法制备，采用3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)和获自商业供应商的适当的硼酸或酯作为原料。该反应在适当的溶剂(例如乙腈或DME)中进行。最终的化合物通过本领域中已知的适当的技术纯化，例如实施例119所述的制备性HPLC。将化合物分离为三氟乙酸盐(源自制备性HPLC中的TFA调节剂)或游离碱，除了119.32和119.41之外，因为其盐酸盐是采用标准条件(例如HCl/二氧六环)纯化后形成的。对于119.42-119.46而言，采用(PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物)催化剂代替Pd(PPh3)2Cl2。
实施例120:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺
在与实施例41类似的条件下，目标化合物采用5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)和4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-(4,4,5,5)四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺(中间体B4)制备；
LCMS:Rt 1.09分钟，MS m/z 446.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
实施例121:
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺
步骤1:5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基硼酸
将双(频哪醇合)二硼(750mg,2.95mmol)、5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C11)、乙酸钾(435mg,4.43mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(120mg,0.147mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(14ml)混合物在微波中于120℃加热30分钟。将获得的混合物通过
过滤，采用DCM和5％的甲醇DCM溶液洗涤，减压蒸发滤液。将粗品残留物溶于DCM(10mL)，采用频哪醇(320mg,2.71mmol)处理，于室温下搅拌。将己烷(20mL)加至混合物中，过滤收集获得的固体，用水洗涤，真空箱中干燥，获得为灰色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.52min；MS m/z 207.5[M+H]+；方法：2minLowpHv01
步骤2:5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺
向搅拌的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(104mg,1.164mmol)的DCM(5ml)溶液中加入三乙胺(0.295ml,2.116mmol)，随后加入5-溴-2,4-二甲基苯-1-磺酰氯(300mg,1.058mmol)，将反应混合物于室温下搅拌30分钟。将获得的混合物用DCM稀释，倒入分离漏斗中。溶液采用1M HCl洗涤并分离。有机部分用饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，获得白色固体；
LCMS:Rt 1.12min；MS m/z 337.4[M+H]+；方法：2minLowpHv01
步骤3:5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺
将5-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺(获自步骤2)(176mg,0.523mmol)、5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基硼酸(获自步骤1)(108mg,0.523mmol)、磷酸钾(222mg,1.047mmol)和[1,1'-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(17.06mg,0.026mmol)称重并置于微波瓶中。加入1,4-二氧六环(2ml)和水(0.500ml)，将溶液置于微波中于100℃加热10分钟。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。有机层通过采用经硫酸镁干燥的乙酸乙酯(ethyl)稀释而萃取到分离漏斗中，减压除去溶剂。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0％－10％的MeOH:DCM梯度洗脱，在12g硅胶短柱上。将粗品产物采用DCM上样于柱上。合并产物组分，除去溶剂，获得黄色固体。
LCMS:Rt 3.68min；MS m/z 418.4[M+H]+；方法：10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(1H,s),8.42(1H,s),8.38(1H,s),7.89(1H,s),7.53(1H,s),7.37(1H,s),7.34(1H,s),5.76(1H,s),4.39(1H,s),2.72(2H,s),2.59(3H,s),2.47(3H,s),1.05(6H,s)
实施例122:
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向搅拌的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(102mg,1.148mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三乙胺(0.291ml,2.087mmol)，随后加入5-溴-2-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯(300mg,1.043mmol)，持续搅拌2hrs。将反应混合物用DCM稀释，用1M HCl洗涤，然后用饱和的盐水洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.03min；MS m/z 341.2[M+H]+；方法：2minLowpHv01
步骤2:5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
将5-溴-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(100mg,0.294mmol)、5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基硼酸(参见实施例121步骤1)(60.5mg,0.294mmol)、磷酸钾(125mg,0.588mmol)和[1,1'-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.58mg,0.015mmol)加至微波瓶中。加入1,4-二氧六环(2ml)和水(0.500ml)，将反应混合物在微波中于100℃加热10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的盐水洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤，真空减压蒸发。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0％－100％的异己烷:EtOAc在12g硅胶短柱上梯度洗脱。合并产物组分，除去溶剂，获得为黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 3.44min；MS m/z 422.2[M+H]+；方法：10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(1H,s)8.42(1H,s)8.38(1H,s)7.84(1H,d)7.72(1H,s)7.46(1H,d)7.37(2H,s)4.42(1H,s)2.80(2H,s)2.54(3H,s),1.07(6H,s)
实施例123:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
步骤1:3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
将3-溴代苯-1-磺酰氯(300mg,1.174mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(115mg,1.292mmol)、三乙胺(0.327ml,2.348mmol)和DCM(10ml)的混合物于室温下搅拌1小时。将获得的混合物用DCM稀释，用1M HCl、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。然后过滤溶液，真空干燥以除去溶剂。获得为黄色结晶固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.92min；MS m/z 308.1[M+H]+；方法：2minLowpHv01
步骤2:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺
将3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺(获自步骤1)(100mg,0.324mmol)、5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基硼酸(参见实施例121步骤1)(66.8mg,0.324mmol)、磷酸钾(138mg,0.649mmol)和[1,1'-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10.57mg,0.016mmol)加至微波瓶中。加入1,4-二氧六环(2ml)和水(0.500ml)，将混合物采用微波照射加热10分钟。反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤。溶液用饱和的盐水洗涤，然后分离。将溶液经硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上真空蒸发，获得棕色油状物。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0％－100的％异己烷:EtOAc溶液在4g硅胶短柱上梯度洗脱，将粗品产物无水上样于柱上。合并相关的组分，除去溶剂，获得浅绿色固体；
LCMS:Rt 3.28min；MS m/z 390.5[M+H]+；方法：10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(1H,s)8.85(1H,s)8.48(1H,s)8.44(1H,s)8.34(1H,d)7.79(1H,d)7.68(1H,t)7.63(1H,s)7.46(2H,s)4.43(1H,s)2.65(2H,s)1.07(6H,s)
实施例124:
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:5-溴-2-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向圆底烧瓶中加入1-溴-4-氯代-2-甲基苯(300mg,1.460mmol)。于0℃加热氯代磺酸(2.347ml,35.0mmol)的CHCl3(10ml)溶液。将反应混合物温热至RT，搅拌2小时。将反应混合物加至冰冷的水和DCM中，搅拌。分离有机层，采用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(143mg,1.606mmol)和三乙胺(0.407ml,2.92mmol)处理，于室温下继续搅拌1hr。反应混合物用1MHCl和饱和的碳酸氢盐溶液洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤。减压除去溶剂，获得棕色油状物。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0％－40％的异己烷:EtOAc溶液在4g硅胶短柱上梯度洗脱，粗品产物无水上样于柱上。合并相关的组分，除去溶剂，获得白色固体；
CMS:Rt 1.18min；MS m/z 356.1[M+H]+；方法：2minLowpHv01
步骤2:5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向微波瓶中加入5-溴-2-氯代-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(60mg,0.168mmol)、5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基硼酸(参见实施例121步骤1)(34.6mg,0.168mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(5.90mg,8.41μmol)、碳酸钠(53.5mg,0.505mmol)的DME(1ml)溶液。将反应混合物置于微波中于70℃加热20分钟，然后于100℃加热5分钟。将反应混合物用水、EtOAc洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，然后过滤。减压除去溶剂，获得棕色固体。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0％－10％的DCM:MeOH/NH3溶液在4g硅胶短柱上梯度洗脱，粗品产物无水上样于柱上。合并相关的组分，除去溶剂，获得黄色固体；
LCMS:Rt 3.61min；MS m/z 438.3[M+H]+；方法：10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(1H,s)8.422(1H,s)8.419(1H,s)8.02(1H,s)7.67(1H,s)7.62(1H,s)7.42(2H,s)4.43(1H,s)2.50(3H,s)2.80(2H,d)1.07(6H,s)。
实施例125:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺
向3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(338mg,0.895mmol)的THF(6ml)溶液中加入1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇(103mg,0.984mmol)和吡啶(0.080ml,0.984mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过周末。减压除去溶剂，获得棕色固体。将产物溶于1ml DMSO，通过制备性HPLC纯化。产物组分用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得油状物，将其用乙醚研磨，获得浅黄色固体；
LCMS:Rt 3.45min；MS m/z 447.2[M+H]+；方法：10minLowpHv01
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.03(1H,s)7.97(1H,s)7.96(1H,d)7.83(1H,d)7.54(1H,d)3.91(3H,s)3.85(2H,s)2.51(3H,s)2.36(3H,s)1.15(6H,s)
实施例126:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
向3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)(140mg,0.378mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑(79mg,0.378mmol)、磷酸钾(160mg,0.755mmol)和[1,1'-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(24.60mg,0.038mmol)的1,4-二氧六环(2ml)混合物中加入水(0.500ml)。将反应混合物在微波中于120℃加热20mins。将反应混合物倒入水中，产物采用EtOAc萃取。分离有机层，与水和盐酸洗涤，然后经硫酸镁干燥。将
Si-TMT加至滤液中，将其搅拌1hr，过滤。减压除去溶剂。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0％－10％的TBME:MeOH在12g硅胶短柱上梯度洗脱，粗品产物无水上样于柱上。合并产物组分并减压除去溶剂，获得目标化合物；
LCMS:Rt 2.91min；MS m/z 418.5[M+H]+；方法：8minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(1H,s),7.87-7.83(1H,m),7.74-7.65(2H,m),7.56-7.43(2H,m),6.73(2H,s),4.40(1H,s),2.62(2H,br.s.),2.54(3H,s),2.46(3H,s),1.06(6H,s)
实施例127:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺
向2,2,2-三氟乙胺(15mg,0.15mmol)中加入DMA(1ml)，随后加入DIPEA(0.035ml,0.200mmol)。将反应混合物于室温下振摇30mins，然后采用3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)(0.1mmol)和DMA(1ml)处理。将获得的混合物于室温下振摇3hrs，然后减压浓缩。粗品产物通过HPLC纯化(乙腈/水梯度洗脱，0.1％TFA调节剂)，合并产物组分并蒸发，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.82min；MS m/z 414.1[M+H]+；方法：2minLowpHv01
下列实施例根据实施例127制备方法中所述类似条件制备，采用3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)和适当的获自商业的胺作为原料。(实施例127.22-127.23中使用的胺可以根据专利申请WO2011/113894第99页所述方法制备)。最终的化合物通过本领域中已知的适当技术纯化。当说明形成三氟乙酸盐时，其可以由于反相纯化中存在TFA调节剂以及分子中的碱性中心而形成。除非另有说明，采用LCMS方法2minLowpHv01。
下列实施例根据实施例127的制备方法中所述类似条件制备，采用3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)和适当的单-boc保护的胺作为原料。通过将含有TFA(0.15mL)的每个化合物的DCM(2mL)溶液振摇3小时可以自最终化合物中除去boc保护基团，然后纯化。
实施例128:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
于0℃，将3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)(200mg,0.53mmol)的DMA(2ml)溶液滴加至搅拌的(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(68mg,0.58mmol)和DIPEA(0.28ml,1.5mmol)的DMA(2ml)溶液中。当LCMS显示形成1:1的产物和磺酸混合物时，将反应物温热至室温并搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用aq.NaHCO3洗涤。分离有机萃取物，经硫酸镁干燥，除去溶剂，获得无色油状物。将其经硅胶色谱纯化，采用EtOH,EtOH 1:1洗脱，获得为白色无定形固体的产物；
LCMS:Rt 0.84mins；MS m/z 459.5[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(2H,s),7.88(1H,s),7.75(1H,br s),7.70(1H,d),7.52(1H,d),6.29(2H,s),4.85(1H br s),4.28(4H,m),3.82(3H,s),3.52(2H,s),2.95(2H,s),2.45(3H,s),2.29(3H,s)。
下列化合物根据用于实施例128合成的类似方法制备，采用3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)和适当的胺作为原料。
实施例128.1:
(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.6mins；MS m/z 470.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),8.05(1H,s),7.86(1H,s),7.67(1H,d),7.50(1H,d),7.46(1H,br t),6.29(2H,s),3.82(3H,s),2.95(1H,m),2.80(1H,m),2.60(2H,m),2.48(3H,s),2.38(1H,m),2.27(3H,s),2.13(1H,m),2.05(1H,m),1.74(1H,m),1.52(3H,m),0.92(3H,t)。
实施例128.2:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:RT 0.67mins；MS m/z 472.4[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),8.07(1H,s),7.86(1H,s),7.58(1H,d),7.51(2H,m),6.28(2H,s),3.82(3H,s),3.62(2H,m),3.41(1H,m),3.19(1H,m),2.95(1H,m),2.69(1H,m),2.58(1H,m),2.45(3H,s),2.29(3H,s),2.11(3H,s),2.08(2H,m)。
实施例128.3a:(R或S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺和实施例128.3b:(R或S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺
外消旋的3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺通过手性SFC纯化。
方法详情：(Chiralpak AS-H,250×10mm,5um@35degC)，采用50％异丙醇+0.1％v/v二乙胺/50％CO2洗脱，流速10ml/min。
(检测：UV@220nm,System:Berger Minigram SFC1)。收集到两个峰，峰1RT3.13mins，峰2RT 4.86mins。
实施例128.3a:
峰1(第一个洗脱峰):SFC保留时间＝3.13mins：(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:RT 0.94mins；MS m/z 472.4[M+H]+；方法2minHighpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),8.07(1H,s),7.86(1H,s),7.58(1H,d),7.51(2H,m),6.28(2H,s),3.82(3H,s),3.62(2H,m),3.41(1H,m),3.19(1H,m),2.95(1H,m),2.69(1H,m),2.58(1H,m),2.45(3H,s),2.29(3H,s),2.11(3H,s),2.08(2H,m)。
实施例128.3b:
峰2(第二个洗脱峰)：SFC保留时间＝4.86mins：(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺或(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:RT 0.94mins；MS m/z 472.4[M+H]+方法2minHighpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(1H,s),8.07(1H,s),7.86(1H,s),7.58(1H,d),7.51(2H,m),6.28(2H,s),3.82(3H,s),3.62(2H,m),3.41(1H,m),3.19(1H,m),2.95(1H,m),2.69(1H,m),2.58(1H,m),2.45(3H,s),2.29(3H,s),2.11(3H,s),2.08(2H,m)。
实施例128.4:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:RT 0.97min；MS m/z 457.2[M+H]+；方法2minLowpH
实施例128.5:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)苯磺酰胺
LCMS:RT 0.96mins MS m/z 472.3[M+H]+；方法2minHighpH.
下列化合物下列化合物根据用于实施例128合成的类似方法制备，采用3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E3)和被boc基团保护的适当的胺作为原料。磺酰胺形成后，通过采用DCM:TFA于室温下处理除去boc基团，然后纯化。
实施例128.6:
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-3-基甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.60mins；MS m/z 458.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(2H,m),7.89(1H,s),7.73(1H,d),7.60(1H,brs),7.50(1H,d),6.29(2H,s),3.82(3H,s),3.66(1H,m),3.58(1H,m),3.26(2H,m),2.99(1H,m),2.62(5H,m),2.45(3H,s),2.28(3H,s)。
实施例128.7:
(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-3-基甲基)苯磺酰胺
LCMS:RT 0.60mins；MS m/z 458.3[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(2H,m),7.85(1H,s),7.65(1H,d),7.59(1H,brs),7.50(1H,d),6.29(2H,s),3.82(3H,s),3.65(1H,d),3.58(1H,d),3.28(2H,m),2.95(1H,m),2.60(5H,m),2.45(3H,s),2.28(3H,s)。
实施例128.8:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)苯磺酰胺
LCMS:Rt 0.84mins；MS m/z 458.2[M+H]+；方法2minHighpHv03.
实施例129:
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐
向2,4,6-三氯代苯基3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酸盐(中间体E4)(50mg,0.093mmol)、(2R)-1-氨基丙-2-醇(15mg,0.2mmol)、四丁基氯化铵(41mg,1.6eq)的乙腈(2ml)混合物中加入三乙胺(100μL,7eq)。将反应混合物采用微波照射加热至140℃30mins。减压蒸发溶剂。粗品产物采用DMSO(1ml)处理，通过HPLC纯化(乙腈/水梯度洗脱，采用TFA作为调节剂)。合并产物组分并蒸发，获得(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺:三氟乙酸(1:1)
LCMS:Rt 0.61mins；MS m/z 412.2[M-H]-；方法：2minLowpH
下列实施例下列化合物根据用于实施例129制备所述的类似方法制备，采用2,4,6-三氯代苯基3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酸盐(中间体E4)和适当的胺作为原料。采用的胺获自商业，除了用于实施例129.20的合成所使用的胺，其可以根据专利申请WO2011/113894第99页所述方法制备。所有的化合物均作为三氟乙酸盐获得，除了129.17-127.19之外，它们是作为游离碱获得。除非另有规定，采用LCMS方法：2minLowpH。
下列实施例下列化合物根据用于实施例129制备所述的类似方法制备，采用2,4,6-三氯代苯基3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酸酯(中间体E4)和适当的获自商业的胺作为原料。HPLC纯化和蒸发后，需要采用固相萃取(
PE-AX)的额外的纯化步骤以除去磺酸杂质。因此，获得作为乙酸盐的产物129.21－129.31。
下列实施例下列化合物根据用于实施例129制备所述的类似方法制备，采用2,4,6-三氯代苯基3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酸酯(中间体E4)和适当的boc-保护的胺作为原料。采用HPLC纯化之前，将20％的TFA的DCM溶液(2mL)加至粗品产物中，将混合物于室温下振摇30mins以除去boc基团。将混合物蒸发并再溶于DMSO(1mL)，然后如前所述通过HPLC纯化，获得三氟乙酸盐。
实施例130:
3-(5-氨基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑
将碳酸铯(3.36g,10.31mmol)加至搅拌的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g,5.15mmol)的无水DMF(12ml)溶液中。于室温下搅拌10min后，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.11ml,7.73mmol)。将反应物于室温下搅拌2天，然后除去溶剂，将残留物在乙醚和水之间分配。分离有机萃取物，经硫酸镁干燥，除去溶剂，获得油状物；
LCMS:Rt 1.00mins；MS MS m/z 277.4[M+H]+；方法2minLCv003
步骤2:3-(5-氨基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(步骤1)(115mg,0.417mmol)、3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)(150mg,0.390mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(14mg,0.020mmol)在碳酸钠2M水溶液(0.6ml,1.200mmol)、乙醇(1.2ml)和DME(1.8ml)中的混合物在微波中加热至120℃30分钟，然后在DCM/水之间分配，采用相分离器分离，减压蒸发有机部分。粗品产物通过快速柱色谱纯化(12g硅胶,0－5％的甲醇TBME溶液)。合并产物组分并蒸发，采用乙酸乙酯/乙醚的混合物研磨，过滤收集固体，用冷却的无水乙醚洗涤，真空箱中干燥过夜，获得浅黄色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(1H,s)；8.16(1H,s)；8.13(1H,s)；7.83(1H,d,～2Hz)；7.68(1H,dd,～8和2Hz)；7.53(1H,d,～8Hz)；7.42(1H,t)；6.37(2H,s)；5.21(2H,q)；4.27(1H,s)；2.83(2H,m)；2.48(3H,s,与溶剂峰部分重叠)；1.51(2H,m)；1.01(6H,s)。
LC-MS:Rt 0.92min；MS m/z 499.2[M+H]+；方法：2minLowpH
实施例131:
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺
向搅拌的3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)(80mg,0.228mmol)和三乙胺(0.035ml,0.251mmol)的DCM(5ml)溶液中加入氧杂环丁烷-3-基甲胺(22mg,0.251mmol)。将反应混合物于室温下搅拌30mins，然后萃取到DCM中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将黄色残留物溶于乙酸乙酯，于室温下重结晶过夜，获得灰白色结晶；
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 402.3[M+H]+；方法LowpH_v002
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.34(1H,s),8.43(1H,s),8.42(1H,s),7.91(1H,d),7.79(1H,t),7.73(1H,dd),7.56(1H,d),7.39(2H,br s),4.54(2H,多峰),4.20(2H,多峰),3.05(2H,多峰),2.99(1H,多峰)。没有观察到甲苯基的甲基，可能被DMSO的峰掩盖了。
实施例132:
3-(5-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
采用实施例11的类似条件，目标化合物制备自3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体D3)和1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。将化合物采用1M盐酸的乙醚溶液处理，形成盐酸盐。
LC-MS:Rt 0.98min；MS m/z 507.3[M+H]+；方法：2minLowpH
实施例133:
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基磺酰氨基)乙酰胺
向3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯(中间体E1)(50mg,0.143mmol)的DCM(1.5ml)溶液中加入2-氨基乙酰胺盐酸盐(15.76mg,0.143mmol)和TEA(0.040ml,0.285mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌。3天后，混合物用sat.aq.NH4Cl和DCM稀释。白色固体在水相中沉淀出来，过滤收集沉淀，用乙醚研磨，获得白色固体。
LC-MS:Rt 2.84mins；MS m/z 389.3[M+H]+；方法10minLowpHv01
实施例134:
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺
步骤1:3-溴-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺
在氮气环境中，向搅拌的3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(685mg,2.54mmol)和DIPEA(0.532ml,3.05mmol)的DCM(12.700ml)溶液中加入4-氨基哌啶-2-酮(290mg,2.54mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释(100ml)。有机相用sat.Na2CO3(80ml)、1MHCl(80ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干。粗品产物通过快速柱色谱纯化(24g硅胶,0－100％的乙酸乙酯己烷溶液)，获得灰白色固体；
LCMS:Rt 0.82mins；MS m/z 349.1[M+H]+；方法：2minLowpH.
步骤2:3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺
在氮气环境中，将3-溴-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺(步骤1)(100mg,0.288mmol)、乙酸钾(42.4mg,0.432mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(11.76mg,0.014mmol)和双(频哪醇合)二硼(80mg,0.317mmol)的DME(1440μL)混合物于90℃加热3小时。向混合物中加入5-氯代-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(根据中间体C6的类似方法制备，采用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶和3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺作为原料)(63.5mg,0.288mmol)，随后加入Na2CO3(2.0M)(432μL,0.864mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(11.76mg,0.014mmol)，将反应物于90℃加热过夜。将获得的混合物加入sat.Na2CO3(50ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×40ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品产物首先通过快速柱色谱纯化(12g硅胶,0－10％的2M甲醇制氨的DCM溶液)，然后通过制备性HPLC纯化，获得为黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.57mins；MS m/z 453.3[M+H]+；方法：2minLowpH
实施例135:
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据实施例25的类似方法，制备自N-(反式-4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B5)和5-氯代-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(根据中间体C6的类似方法制备，采用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶和3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺作为原料)。
LCMS:Rt 0.66mins；MS m/z 454.4[M+H]+；Method2minLowpHv01
实施例136:
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例1类似的条件下，目标化合物采用5-溴-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C2d)和N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺-3-硼酸(中间体B3a)制备；
LC-MS:MS m/z 447.3[M+H]+；方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,s),7.91(1H,s),7.83(1H,br s),7.75(1H,d),7.57(1H,d),2.85(4H,m),2.50(2H,m),2.35(3H,m),1.00(6H,s),OH,Me和NH2不可见，可能被DMSO和水峰掩盖。
实施例137:
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例1类似的条件下，目标化合物采用5-溴-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C2d)和3-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基磺酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(根据中间体B1的类似方法制备)制备，随后采用TFA/DCM除去boc保护基团；
LCMS方法：
柱：Cynergi 2.5um Max-RP100A(20×4.0)mm，流动相：A:0.01M乙酸铵(Aq)B:ACNT％B:0/20,1.0/20,2.5/85,4.0/95,4.5/20,5.0/20
流速：1.0mL/min，稀释剂：ACN
LC-MS:MS m/z 416.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(1H,s),7.90(1H,s),7.85(1H,br s),7.75(1H,d),7.57(1H,d),4.00(1H,m),3.25(4H,m),2.88(2H,m),1.75(3H,s),1.35(2H,t)。两个质子不可见，可能被DMSO和/或水峰掩盖。
实施例138:
反式-3-(5-氨基-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
在与实施例1类似的条件下，目标化合物采用5-溴-3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺(中间体C1b)和反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)制备；
LC-MS:MS m/z 459.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(1H,s),7.88(1H,s),7.75(2H,m),7.35(1H,m),4.45(1H,br s),3.30(1H,br s),3.00(2H,m),2.90(1H,br s),2.50(1H,s),2.48(3H,s),1.70(4H,m),1.32(3H,m),1.10(4H,m)。两个质子不可见，可以被DMSO和/或水峰掩盖。
实施例139:
反式-3-[5-氨基-6-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例1类似的条件下，目标化合物采用5-溴-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C2d)和反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)制备；
LCMS:Rt 1.91mins MS m/z 459.3[M+H]+:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,s),7.92(1H,s),7.82(1H,br s),7.75(1H,d),7.65(1H,d),7.57(1H,d),4.45(1H,s),3.30(1H,m),2.90(1H,m),2.85(2H,q),1.78-1.60(4H,m),1.43(3H,t),1.22-1.00(4H,m)。一个质子峰不可见，可能被DMSO和/或水峰掩盖。
实施例140:
反式-3-[5-氨基-6-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺
在与实施例1类似的条件下，目标化合物采用5-溴-3-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C2e)和反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸(中间体B5a)制备；
LCMS:Rt 2.03mins MS m/z 473.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(1H,s),7.92(1H,s),7.80(2H,br s),7.75(1H,d),7.65(1H,d),7.57(1H,d),4.45(1H,s),3.30(1H,m),2.90(1H,m),2.80(2H,m),2.47(3H,s),1.80(2H,m),1.60-1.78(4H,m),1.00-1.22(4H,m),0.95(3H,t)。
实施例141:
(1-((3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)甲醇
目标化合物在与实施例1类似的条件下制备，采用5-溴-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C2d)和(5-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-2-甲基苯基)硼酸(根据中间体B5a的类似条件，采用两步法制备)；
LC-MS:MS m/z 459.1[M+H]+；方法A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(1H,s),7.81(1H,br s),7.80(1H,s),7.70(1H,m),7.60(1H,m),4.44(1H,br s),3.33(2H,d),3.22(2H,d),2.87(2H,m),2.45(3H,s),2.14(2H,m),1.70(2H,m),1.33(3H,m),1.20(3H,m)。一个质子峰不可见，可能被DMSO和/或水峰掩盖。
实施例142:
3-(5-氨基-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
步骤1:3-(5-氨基-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据实施例13的类似方法制备，采用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(Syntech溶液–获自商业)和3-(5-氨基-6-氯代-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体D2)作为原料；
LCMS:Rt＝0.84mins；MS m/z 447.3[M+H]+；方法2minLowpHv03
步骤2:2-(4-(3-氨基-6-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯
参考：根据Patent US 2002/0161004(第44页)制备
于0℃、氮气环境中，向3-(5-氨基-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)(190mg,0.426mmol)的DCM(1064μl)溶液中加入三乙胺(74.1μl,0.532mmol)。5分钟内向该混合物中滴加对-甲苯磺酰氯(81mg,0.426mmol)的DCM(1064μl)，将反应混合物于0℃搅拌3.5小时，然后温热至室温过夜。加入另一份对-甲苯磺酰氯(81mg,0.426mmol)和三乙胺(74.1μl,0.532mmol)，继续搅拌过夜。加入对-甲苯磺酰氯(81mg,0.426mmol)和三乙胺(74.1μl,0.532mmol)，继续搅拌过夜。将反应混合物加入水(50ml)中，分离有机部分，采用1M HCl(50ml)、饱和的NaHCO3溶液(50ml)和饱和的盐水(20ml)洗涤。有机部分经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，获得浅黄色油状物。通过硅胶色谱纯化，采用0－10％的MeOH的DCM溶液洗脱，获得目标化合物；
LCMS:Rt＝1.15mins；MS m/z 601.6[M+H]+；方法2minLowpHv03
步骤3:3-(5-氨基-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境中，向搅拌的2-(4-(3-氨基-6-(5-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(步骤2)(25mg,0.042mmol)的THF(416μl)溶液中加入DIPEA(14.54μl,0.083mmol)和二甲基胺(2.0M的THF溶液)(250μl,0.499mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。加入另一份二甲基胺(2.0M的THF溶液)(250μl,0.499mmol)，继续搅拌过夜。将获得的混合物减压浓缩。粗品产物通过硅胶色谱纯化，采用0－10％的(2.0M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱。获得的残留物通过上样于1g
SCX-2短柱上进一步纯化，采用MeOH冲洗，化合物采用2.0M NH3的MeOH溶液洗脱，获得目标化合物；
LCMS:Rt＝0.65mins；MS m/z 474.6[M-H]+；方法2minLowpHv03
实施例143:
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据用于实施例18制备的类似条件，制备自N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体B3)和5-溴-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(中间体C2c)；
LCMS:Rt 1.01mins；MS m/z 359.2[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体的制备：
溴化物(A)
中间体A1
3-溴-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境中，向搅拌的3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(2g,7.42mmol)的THF(37ml)溶液中加入3-氨基-1-丙醇(0.568ml,7.42mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，将粗品产物加入0.1M HCl(100ml)中。将混合物用EtOAc(150ml)萃取，有机萃取物用sat.Na2CO3(60ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.89mins；MS m/z 310.1[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体A2
3-溴-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境中，向搅拌的3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(3.02g,11.22mmol)的吡啶(56.1ml)溶液中加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(1.0g,11.22mmol)，将混合物于室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，将获得的粗品产物加入0.1M HCl(100ml)中。混合物用EtOAc(150ml)萃取，有机萃取物用sat.Na2CO3(100ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.01mins；MS m/z 324.1[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体A3
3-溴-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺
根据中间体A2的类似方法，制备自3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯和4-氨基-2-甲基丁-2-醇。
LCMS:Rt 1.04mins；MS m/z没有离子化[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体A4
3-溴-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺
向(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(2.026g,20.03mmol)的DMA(50ml)溶液中加入DIPEA(4.37ml,25.04mmol)。将混合物于室温下搅拌30min，然后加入3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(4.5g,16.70mmol)。将混合物于室温下搅拌1hr。减压除去溶剂，将残留物溶于EtOAc，用饱和的aq.NaHCO3洗涤，再用0.1M HCl洗涤，然后用盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，除去溶剂，获得为浅黄色粉末的产物(5.19g)。
LCMS:Rt 1.10mins；MS m/z 336.1[M+H]+；方法2minLowpHv01
下表中列示的中间体采用中间体A1－A4的类似方法制备，采用3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯和适当的胺作为原料。所述胺获自商业，或者根据已知的方法制备。
表1
中间体A12
5-溴-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
根据中间体A1的类似方法，目标化合物制备自5-溴-2-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯和3-氨基丙-1-醇。
LCMS:Rt 0.88mins；MS m/z 328.1[M+H]+；方法：2minLC_v003
硼酸酯(B)
中间体B1
N-(3-羟基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺
在氮气环境中，将3-溴-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A1)(2.25g,7.30mmol)、KOAc(1.075g,10.95mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.298g,0.365mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.039g,8.03mmol)的DME(36.5ml)混合物于90℃搅拌5小时。将获得的混合物加入水(100ml)中，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的EtOAc的异己烷溶液洗脱，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.03mins；MS m/z 356.5[M+H]+；方法2minLC_v003
下表中列示的中间体化合物根据中间体B1的类似方法制备自适当的溴化物起始化合物(参见中间体A1-A11)：
表2
硼酸(B)
中间体B3a
N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺-3-硼酸
于-78℃，向搅拌的3-溴-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺(中间体A3)(1.0g,2.97mmol)的THF(20ml)溶液中滴加n-BuLi(5.9ml,14.85mmol,2.5M)。将反应物保持在该温度30min，然后滴加硼酸三异丙基酯(8.9g,47.6mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，然后再搅拌15h。反应物采用3N HCl(50ml)骤冷，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。分离有机萃取物，经硫酸钠干燥，减压浓缩，获得粗品化合物。将产物溶于乙酸乙酯(100ml)，用碳酸钠溶液萃取(3×150ml)(pH 9)。水性萃取物通过加入浓盐酸调节至2，产物用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。有机萃取物经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得目标化合物(0.29g)。
中间体B5a
反式-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺3-硼酸
于-78℃，向搅拌的反式-3-溴-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A5)(2.0g,5.77mmol)的THF(60ml)溶液中加入n-BuLi(11.5ml,28.8mmol,2.5M)。将反应物保持在该温度30min，然后滴加硼酸三异丙基酯(17.35g,92.32mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，然后再搅拌15h。反应物采用3N HCl(200ml)骤冷，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。分离有机萃取物，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗品产物。将产物溶于乙酸乙酯(500ml)，用碳酸钠溶液萃取(3×150ml)(pH 9)。水性萃取物通过加入浓盐酸调节至2，产物用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。有机萃取物经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得目标化合物。
中间体C1
5-溴-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基胺
步骤1:3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸N'-乙酰基-酰肼
将HATU(3.4g,9.05mmol)和三乙胺(1.2g,12.06mmol)加至2-氨基-5-溴代吡嗪-3-甲酸(1.40g,6.03mmol)和乙酰肼(0.44g,6.03mmol)的DCM(100ml)悬浮液中，将获得的溶液于室温下搅拌24hr。反应通过TLC监测。将反应混合物倒入水(200ml)中，过滤收集固体，真空干燥，获得3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸N'-乙酰基-酰肼；
LCMS:Rt 0.57mins MS m/z 274.0[M+H}+；方法2minLowpHv01
步骤2:5-溴-3-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基胺
将3-氨基-6-溴-吡嗪-2-甲酸N'-乙酰基-酰肼(步骤1)(0.86g,3.15mmol)溶于DCM(40ml)，于室温下、氮气环境中滴加三乙胺(0.95g,9.45mmol)，随后加入对-甲苯磺酰氯(1.79g,9.45mmol)。将反应物于室温下搅拌24hr。加入DCM(20ml)，过滤移出固体，用DCM(30ml)洗涤。有机滤液用水洗涤(2×30ml)，真空浓缩，获得需要的化合物。产物通过快速硅胶色谱纯化，采用EtOAc-己烷(9:1)洗脱，获得为黄色固体的产物；
LCMS:Rt 0.86mins MS m/z 256.0[M+H]+；方法2minLowpHv01
中间体C1b
5-溴-3-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺
目标化合物根据中间体C1的类似方法制备。
中间体C2a
5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
步骤1:3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
将DCC(1.39g,6.75mmol)和HOBt.H2O(1.03g,13.51mmol)加至搅拌的N'-羟基乙脒(acetimidamide)(0.5g,10.12mmol)和3-氨基吡嗪-2-甲酸(0.94g,6.75mmol)的DMF(15ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌3h，随后于100℃搅拌2h。冷却后，将反应混合物倒入水(100ml)和乙醚(100ml)中。过滤除去固体，滤液用更多的乙醚萃取(2×100ml)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，减压浓缩，获得粗品产物。通过硅胶色谱纯化，采用10％的EtOAc己烷溶液洗脱，获得为白色固体的目标化合物(0.35g,29％)。
步骤2:5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
将搅拌的3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(步骤1)(258mg,1.45mmol)和NBS(259mg,1.45mmol)的乙腈(10ml)溶液于回流下加热5h。除去溶剂，产物通过硅胶色谱纯化，采用7％EtOAc己烷溶液洗脱，获得为棕色固体的产物(240mg,64％)。
中间体C2b
5-溴-3-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
目标化合物根据中间体C2的类似方法制备，采用N'-羟基异丁脒(butyrimidamide)作为原料。
中间体C2c
5-溴-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
目标化合物根据中间体C2a的类似方法制备，采用N'-羟基环丙烷甲脒作为原料。
中间体C2d
5-溴-3-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺
目标化合物根据中间体C2a的类似方法制备，采用N'-羟基丙脒作为原料。
中间体C2e
5-溴-3-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-胺
目标化合物根据中间体C2a的类似方法制备，采用N'-羟基丁脒作为原料。
中间体C3
5-溴-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
步骤1:3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
于0℃、氮气环境中，将正-丁基锂(7ml,9.8mmol,1.4M的己烷溶液)加至丙酮肟(0.36g,4.9mmol)的无水THF(15ml)溶液中。将混合物温热至室温并搅拌30min。加入3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯(0.50g,3.26mmol)的THF(5ml)溶液，将反应物于室温下搅拌直到原料消耗完毕。于0℃加入硫酸(2ml)，随后于室温下搅拌1h。反应混合物采用aq.Na2CO3碱化，产物用DCM萃取(5×15ml)。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，除去溶剂。残留物通过硅胶色谱纯化，采用EtOAc:己烷(2:8)洗脱，获得目标化合物。
步骤2:5-溴-3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺.
将NBS(50mg,0.28mmol)加至搅拌的3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基胺(50mg,0.28mmol)的氯仿溶液中，将反应物于室温下搅拌4h。将反应物用水稀释，用CHCl3萃取。有机萃取物经硫酸钠干燥，通过硅胶色谱纯化，采用己烷:EtOAc(3:1)洗脱，获得目标化合物。
LCMS:Rt 0.98mins MS m/z 255.0[M+H]+；方法2minLowpHv01
中间体C4
5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
步骤1:3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
将碳酸钠(17ml的2M溶液,33mmol)加至3-氯代吡嗪-2-胺(1.23g,9.47mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.97g,9.47mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.387g,0.473mmol)的DME(60ml)混合物中。将混合物采用氮气脱气数次，然后于85℃加热3h。除去溶剂，残留物用水稀释，用EtOAc萃取数次。分离有机萃取物，经硫酸镁干燥，除去溶剂，获得深色油状物。经硅胶色谱纯化，采用EtOAc:MeOH(3:1)洗脱，随后采用EtOAc和乙醚研磨，获得为灰色粉末的目标化合物(1.25g)；
LCMS:Rt 0.45mins；MS m/z 176.4[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(2H,m),7.93(2H,s),4.75(2H,br s),4.00(3H,s)
步骤2:5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
将搅拌的3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(步骤1)(1.3g,7.42mmol)和NBS(1.45g,8.16mmol)的乙腈(15ml)溶液于回流下、氮气环境中加热5hrs。减压除去溶剂，残留物用aq.NaHCO3稀释，用EtOAc萃取数次。有机萃取物经硫酸镁干燥，减压浓缩，获得深色油状物。经硅胶色谱纯化，采用EtOAc洗脱，获得固体目标化合物(0.523g,26％)；
LCMS:Rt 0.75mins MS m/z 254.3[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.01(2H,s),7.96(1H,s),4.75(2H,br s),4.00(3H,s)。
中间体C5
5-氯代-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺
将3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺(5g,23.99mmol)、1H-1,2,4-三唑(1.740g,25.2mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(0.247g,2.399mmol)、Cs2CO3(23.45g,72.0mmol)和CuI(0.457g,2.399mmol)的二甲基苯胺(120ml)混合物于150℃加热4小时。将获得的混合物加入水(700ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×500ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－10％的[2M NH3的MeOH溶液]的DCM溶液梯度洗脱，获得为黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.74mins；MS m/z 197.1[M+H]+；方法2minLowpH.
中间体C6
5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺
在氮气环境中，将2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑(1g,4.44mmol)、3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺(0.926g,4.44mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.181g,0.222mmol)和2M Na2CO3(6.66ml)的DME(22.21ml)混合物采用微波照射于120℃加热45分钟。将混合物加入水(100ml)中，用EtOAc萃取(2×90ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－10％的[2.0M的NH3的MeOH溶液]的TBME溶液梯度洗脱，获得为棕色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 227.1[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体C7
5-氯代-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
向3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺(3.75g,18.01mmol)的DME(90ml)溶液中加入1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4g,18.01mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(0.632g,0.901mmol)和Na2CO3(aq.2.0M)(27.0ml,54.0mmol)。将反应物加热至90℃过夜。将反应物加入水(250ml)中，产物采用EtOAc萃取(2×230ml)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤除去固体，采用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0－10％的(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液在80g Si-柱上梯度洗脱，采用DCM上样，获得产物(2.5g)
LCMS:Rt 0.81mins；MS m/z 224.0[M+H]+；方法2minLowpHv01
中间体C8
5-溴-3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
步骤1:5-溴-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺
向150ml圆底烧瓶中加入3,5-二溴代吡嗪-2-胺(3g,11.86mmol)和三乙胺(16.53ml,119mmol)的THF(60ml)溶液，获得黄色悬浮液。向该搅拌的溶液中加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(833mg,1.186mmol)和碘化铜(I)(452mg,2.373mmol)。同时将温度保持在10℃以下，缓慢加入乙炔基三甲基硅烷(1.844ml,13.05mmol)，将反应物低于10℃搅拌30mins，然后温热至室温，再继续搅拌30分钟。
将反应物减压浓缩。用乙酸乙酯稀释后，有机部分用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－30％)在80g硅胶柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到为浅棕色固体的产物(2.5g)。
LCMS:Rt 1.26mins MS m/z 272.3[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(1H,s),6.80(2H,br s),0.26(9H,s)。
步骤2:5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基胺
向150ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(2.5g,9.25mmol)和K2CO3(1.279g,9.25mmol)的MeOH(40ml)溶液，获得棕色溶液。将反应物于室温下搅拌30分钟。将反应物萃取到DCM中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到为棕色固体的产物(1.54g)。
LCMS；Rt 0.78mins MS m/z 200.2.[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(1H,s),6.86(2H,宽峰s),4.81(1H,s)。
步骤3:5-溴-3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
向100ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-胺(800mg,4.04mmol)、抗坏血酸钠(0.404ml,0.404mmol)和硫酸铜(II)五水合物(10.09mg,0.040mmol)的叔丁醇(10.00ml)和水(20ml)的溶液，获得棕色悬浮液。向其中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.61ml,12.12mmol)，将反应物于90℃加热4小时。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将残留物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－70％在40g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到为深黄色固体的产物(560mg,57％)。
LCMS:Rt 0.82mins MS m/z 243.2.[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)15.66(1H br s),8.52(1H,br s),8.14(1H,s),7.46(2H,br s)。
步骤4:5-溴-3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
向25ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(250mg,1.037mmol)、碳酸钾(430mg,3.11mmol)和碘甲烷(0.195ml,3.11mmol)的THF(10ml)溶液，获得黄色悬浮液。将反应物于室温下搅拌1小时，此时形成两种区域异构体的1:1混合物。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗品混合物溶于DMSO中，通过质量导向的制备性纯化方法纯化，获得目标化合物.
LCMS:Rt 0.95mins MS m/z 255.2.[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.27(1H,s),8.18(1H,s),7.30(2H,br s),4.29(3H,s)。
中间体C8a 5-溴-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺和中间体C8b5-溴-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺
向25ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8步骤3)(300mg,1.245mmol)、碳酸钾(516mg,3.73mmol)和碘乙烷(0.302ml,3.73mmol)的THF(10ml)溶液，获得黄色悬浮液。将反应混合物于70℃加热4小时。形成两种区域异构体的4:6比例的混合物。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物溶于DMSO，通过质量介导的制备性色谱纯化。合并需要的组分，萃取到DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤以除去所有痕量的TFA，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得单一区域异构体：
第一个洗脱峰:
中间体C8a 5-溴-3-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺
LCMS:Rt 0.99mins MS m/z 269.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(1H,s),8.12(1H,s),7.54(2H,宽峰),4.49(2H,多峰),1.50(3H,t)。
第二个洗脱峰:
中间体C8b 5-溴-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺
LCMS:Rt 1.07mins MS m/z 269.3[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(1H,s),8.18(1H,s),7.30(2H,宽峰),4.57(2H,多峰),1.52(3H,t)。
中间体C8c:
5-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺
向25ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C8步骤3)(300mg,1.245mmol)、碳酸铯(1217mg,3.73mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(0.359ml,2.489mmol)的乙腈(10ml)溶液，获得黄色悬浮液。将反应混合物于室温下搅拌1小时。将混合物萃取到乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将产物溶于DMSO，通过质量介导的制备性色谱纯化。合并需要的组分，萃取到DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤以除去所有痕量的TFA，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，获得灰白色固体；
LCMS:Rt 1.17mins MS m/z 323.4[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(1H,s),8.24(1H,s),7.33(2H,宽峰),5.72(2H,q)。
中间体C9
5-溴-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
步骤1:5-溴-3-(丙-1-炔基)吡嗪-2-胺
向100ml圆底烧瓶中加入3,5-二溴代吡嗪-2-胺(2g,7.91mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(0.278g,0.395mmol)的甲苯(30ml)溶液，获得黄色悬浮液。向该搅拌的溶液中加入三丁基(丙-1-炔基)甲锡烷(2.41ml,7.91mmol)，将反应物于60℃加热1小时。将粗品反应物上样于硅胶上，减压除去溶剂。产物通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－50％)在40g硅胶柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到为浅棕色固体的产物(1.3g)。
LCMS:Rt 0.87mins MS m/z 212.0[M+H]+；方法2minLowpHv01
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(1H,s),6.80(2H,br),2.13(3H,s)。
步骤2:5-溴-3-(5-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
向25ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-(丙-1-炔基)吡嗪-2-胺(1.1g,5.19mmol)和TMS叠氮化物(2.066ml,15.56mmol)的DMF(25ml)溶液，获得棕色溶液。将反应物于120℃加热2小时，随后于150℃再加热4小时。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将红棕色残留物上样于硅胶上，通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－50％)在40g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到深黄色油状物。加入DCM:异己烷(1:3)，过滤获得的黄色混悬液，得到黄色固体(205mg)。
LCMS:Rt 0.95mins；MS m/z 255.3[M+H]+；方法2minLowpHv01.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.40(1H,br s),8.09(1H,s),7.51(2H,br s),2.58(3H,s)。
步骤3:5-溴-3-(2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
向50ml圆底烧瓶中加入5-溴-3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-胺(205mg,0.804mmol)、碳酸钾(333mg,2.411mmol)和碘甲烷(0.151ml,2.411mmol)的THF(8ml)溶液，获得黄色悬浮液。将反应物于室温下搅拌1小时，然后于40℃搅拌2小时，获得两种区域异构体的1:1混合物。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－50％)在12g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到含有另一种区域异构体的黄色固体产物(175mg)。
LCMS:Rt 0.96mins MS m/z 269.0[M+H]+,1.07mins MS m/z 269.1[M+H]+；方法2minLowpHv01.
中间体C10
5-氯代-3-(2-环丙基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基胺
根据中间体C7的类似方法，目标化合物制备自2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-噻唑和3-溴-5-氯代-吡嗪-2-基胺。
LCMS:Rt 1.06mins；MS m/z 253.1[M+H]+；方法：2minLowpHv01
中间体C11
5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺
将5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺(1.3g,6.24mmol)、1H-1,2,4-三唑(0.5g,7.24mmol)和碳酸铯(3.5g,10.74mmol)的DMF(25ml)混合物加热至60℃过夜。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(75ml)之间分配。分离有机部分，水相用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(50ml)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品产物通过硅胶色谱纯化，采用10－25％的乙酸乙酯异己烷溶液洗脱，获得目标化合物；
LCMS:Rt 2.86min；m/z 241.1和243.3[M+H]+溴异topes；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(1H,s),8.40(1H,s),8.30(1H,s),7.34(2H,s)。
中间体C12
5-溴-3-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基胺
根据中间体C11的类似方法，采用5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺和3-甲基-1H-[1,2,4]三唑制备。
LCMS:Rt 0.87mins；MS m/z 355.0[M+H]+；方法2minLowpHv01
中间体C13
5-氯代-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺
步骤1:5-氯代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺
向500ml圆底烧瓶中加入3-溴-5-氯代吡嗪-2-胺(5g,23.99mmol)、乙炔基三甲基硅烷(10.17ml,72.0mmol)和三乙胺(33.4ml,240mmol)的THF(100ml)溶液，获得棕色溶液。将反应物用氮气脱气。向该搅拌的溶液中加入二(三苯膦)二氯化钯(II)(1.684g,2.399mmol)和碘化铜(I)(914mg,4.80mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品产物上样于硅胶，通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－30％)在80g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到棕色固体；
LCMS:Rt＝1.29mins MS m/z 226.2[M+H]+；方法2minLowpHv02.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(1H,s),6.82(2H,宽峰s),0.27(9H,s)。
步骤2:5-氯代-3-乙炔基吡嗪-2-胺
向250ml圆底烧瓶中加入5-氯代-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡嗪-2-胺(步骤1)(3.64g,16.12mmol)和K2CO3(2.228g,16.12mmol)的MeOH(75ml)溶液，获得棕色溶液。将反应物于室温下搅拌30分钟。将反应物萃取到DCM中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到棕色固体；
LCMS:Rt＝0.80mins MS m/z 154.1[M+H]+；方法2minLowpHv02.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(1H,s),6.92(2H,宽峰s),4.85(1H,s)。
步骤3:5-氯代-3-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-胺
向50ml圆底烧瓶中加入环丙烷甲醛(0.245ml,3.26mmol)、盐酸羟胺(238mg,3.42mmol)和NaOH(137mg,3.42mmol)的t-BuOH(8ml)和水(8ml)的溶液，获得无色溶液。将反应物于室温下搅拌30分钟。向反应物中加入氯胺-T(840mg,3.42mmol)、铜粉(9mg,0.140mmol)和硫酸铜(II)五水合物(24mg,0.098mmol)，将混合物搅拌15分钟。向该褐绿色溶液中加入5-氯代-3-乙炔基吡嗪-2-胺(获自步骤2)(500mg,3.26mmol)，将反应物于50℃搅拌2小时。将混合物萃取到乙酸乙酯中，用氢氧化铵、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－40％)在24g硅胶短柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到浅棕色固体。将固体在异己烷:乙酸乙酯(4:1)中研磨，过滤获得的混悬液，得到黄色固体，将其溶于DCM(20mL)，加入PS-TBD(2896mg,3.19mmol)获得黄色混悬液。将反应物于室温下搅拌2小时。将悬浮液通过
短柱过滤以除去聚合物负载的试剂。收集滤液，减压除去溶剂，得到黄色固体；
LCMS:Rt＝1.12mins MS m/z 237.1[M+H]+；方法2minLowpHv02.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(1H,s),6.94(2H,宽峰s),6.82(1H,s),2.12-2.05(1H,m),1.08-1.04(2H,m),0.92-0.88(2H,m)。
中间体D1
反式-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境，将反式-N-(4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体A5)(9.48mg,2.40mmol)、5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺(500mg,2.399mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(98mg,0.120mmol)和Na2CO3(6.00ml,11.99mmol)的DME(11.400ml)混合物采用微波照射于120℃加热45分钟。将混合物加入水(100ml)中，用EtOAc萃取(2×100ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用0－100％的EtOAc异己烷溶液洗脱，随后超声处理获得的固体，获得灰白色固体目标化合物；
LCMS:Rt 0.88mins；MS m/z 438.2[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体D2
3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据中间体D1的类似方法制备，采用N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体A2)代替反式-N-(4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体A5)；
LC-MS:RT 0.93mins；MS m/z 371.2[M+H]+；方法2minLowpHv01
中间体D3
3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺
目标化合物根据中间体D1的类似方法制备，采用N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体A3)代替反式-N-(4-羟基环己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(中间体A5)；
LCMS:Rt 0.88mins；MS m/z 385.2[M+H]+；2minLC_v003
中间体D4:
3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
向4-氨基-1,1,1-三氟丁-2-醇盐酸盐(275mg,1.531mmol)和3-溴-4-甲基苯-1-磺酰氯(425mg,1.577mmol)的THF(7ml)溶液中加入DIPEA(0.55ml,3.15mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，用10％柠檬酸洗涤，然后通过相分离器干燥。减压蒸发有机相，通过快速柱色谱纯化(24g硅胶,0-50％的乙酸乙酯异己烷溶液)。将获得的产物[3-溴-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺,530mg,估计80％纯度]溶于1,2-二甲氧基乙烷(6ml)。加入双(频哪醇合)二硼(340mg,1.339mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(40mg,0.057mmol)和乙酸钾(175mg,1.783mmol)，将反应物加热至回流。2小时后，加入另一份双(频哪醇合)二硼(100mg)，将混合物再次回流3小时。加入5-溴代-3-氯代吡嗪-2-胺(260mg,1.247mmol)和aq.2M碳酸钠(1.7ml,3.40mmol)，将获得的混合物在微波中加热至90℃3小时。将获得的混合物在DCM和水之间分配，采用相分离短柱分离。减压蒸发有机部分，与硅胶结合，通过快速柱色谱在40g硅胶上纯化，采用10－70％的乙酸乙酯异己烷溶液洗脱。合并产物组分，减压蒸发，获得为黄色油状物的目标化合物；
LCMS:Rt 0.94min；MS m/z 425.1[M+H]+；方法Name:2minLowpH
3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺的手性分离采用超临界流体色谱进行，获得单一对映体(中间体D4a和D4b)。
方法详情：
柱：Phenomenex LUX C4 250×10mm,5um@35degC
流动相：20％异丙醇+0.1％v/v DEA/80％CO2
系统：Berger Minigram SFC2
中间体D4a和中间体D4b:(R)和(S)-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
手性分离获得两个峰，将其通过分析性手性SFC采用下列方法分析：
柱：Phenomenex LUX C4 250×10mm,5um@35degC
流动相：20％异丙醇+0.1％v/v DEA/80％CO2
流速：10ml/min；Run Time:15.00min
检测：UV@220nm
系统：Berger Minigram SFC2
中间体D4a:第一个洗脱峰：SFC保留时间＝10.5min，(S)-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺或(R)-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
中间体D4b:第二个洗脱峰：SFC保留时间＝13.1min，(S)-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺或(R)-3-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺
中间体D5
5-(5-氨基-6-氯代吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺
在氮气环境中，将5-溴-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺(中间体A12)(590mg,1.809mmol)、KOAc(266mg,2.71mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(73.9mg,0.090mmol)和双(频哪醇合)二硼(505mg,1.990mmol)的DME(9043μL)混合物于90℃加热14小时。向反应混合物中加入5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺(377mg,1.809mmol)，随后加入Na2CO3(2713μL,5.43mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(73.9mg,0.090mmol)，将反应混合物于120℃微波加热45分钟。向混合物中加入sat.Na2CO3(100ml)，产物采用EtOAc萃取(2×90ml)。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品产物通过快速柱色谱纯化，采用0－10％的(2M NH3的MeOH溶液)的TBME溶液在40g Si-柱上梯度洗脱，获得为浅黄色固体的目标化合物；
LCMS:Rt 0.81mins；MS m/z 375.1[M+H]+；方法：2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(1H,s),7.81(1H,br s),7.73(1H,d),7.42(1H,d),7.02(2H,s),4.41(1H,br s),3.37(2H,t),2.91(2H,t),2.42(3H,s),1.54(2H,m)。
中间体E1
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
步骤1:5-邻-甲苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺
向20ml微波瓶中加入邻-甲苯基硼酸(0.169g,1.245mmol)、5-溴-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(中间体C11,0.3g,1.245mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(50.8mg,0.062mmol)和2M碳酸钠(1.556ml,3.11mmol)的DME(3.5ml)溶液，获得橙色悬浮液。将反应物在biotage initiator微波中于120℃加热60分钟。将反应物萃取到乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速柱色谱纯化，采用异己烷:乙酸乙酯(0－100％)在12g硅胶柱上洗脱。合并需要的组分，减压除去溶剂，得到为棕色固体的目标化合物(230mg)。
LCMS Rt 0.96mins；MS m/z 253.2[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(1H,s),8.41(1H,s),8.35(1H,s),7.52(1H,多峰),7.32(3H,多峰),7.27(2H,br),2.42(3H,s)。
步骤2:3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
向冷却至<5℃的50ml圆底烧瓶中加入5-邻-甲苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺(步骤1,780mg,3.09mmol)和氯代磺酸(4.97ml,74.2mmol)的CHCl3(15ml)溶液，获得棕色溶液。当酸完成加入时溶液转变为两相，将其温热至室温，搅拌过夜。将反应物小心地滴加至搅拌的冰水和DCM(3:1)的溶液中。形成悬浮液。将内容物转移至分离漏斗中，加入DCM，振摇悬浮液直到其完全溶于有机层。过滤有机部分，经硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到为浅黄色固体的目标化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz,CHCl3)9.21(1H,s),8.30(1H,s),8.22(1H,s),8.13(1H,d),8.01(1H,dd),7.59(1H,d),6.75(2H,br),2.61(3H,s)
中间体E:
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
步骤1:3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡嗪-2-胺
将Pd-118(0.136g,0.221mmol)加至5-氯代-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺(中间体C6)(1g,4.41mmol)、邻-甲苯基硼酸(0.660g,4.85mmol)、磷酸钾(1.873g,8.82mmol)、1,4-二氧六环(17.65ml)和水(4.41ml)的混合物中。将反应混合物于100℃加热2.5小时。将反应混合物加入水(100ml)中，用EtOAc萃取(2×100ml)。有机相用盐水洗涤(100ml)，经硫酸镁干燥。过滤固体，采用EtOAc洗涤，减压浓缩溶液，获得深灰色残留物。将残留物用乙醚研磨，获得固体，将其过滤，用乙醚洗涤，在真空箱中于50℃干燥5小时，获得为深灰色固体的目标化合物。
LCMS:Rt 1.24分钟，MS m/z 283.2[M+H]+；方法2minLowpHv03.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(1H,s),8.15(1H,s),7.44(1H,m),7.32-7.26(3H,m),6.57(2H,br s),2.67(3H,s),2.40(3H,s)。
步骤2:3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
于0℃，将氯代磺酸(4.50ml,67.1mmol)滴加至搅拌的3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(邻-甲苯基)吡嗪-2-胺(步骤1)(790mg,2.80mmol)的CHCl3(14ml)溶液中。加入完成后，将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌过夜。将反应混合物滴加至搅拌的冰水中，将获得的混合物用CHCl3(125ml)萃取。分离有机相，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤固体，用CHCl3洗涤，减压浓缩溶剂，获得棕色油状物。残留物用Et2O研磨，获得固体，将其过滤，用Et2O洗涤，在真空箱中于50℃干燥过夜，获得为棕色固体的目标化合物，其可以直接用于下一步骤。
中间体E3:
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
步骤1:3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(邻-甲苯基)吡嗪-2-胺
将5-氯代-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-胺(中间体C7)(11.3g,50.5mmol)和邻-甲苯基硼酸(8.24g,60.6mmol)在搅拌下溶于二氧六环(170ml)，用氮气脱气。加入磷酸钾(21.45g,101mmol)的水(45ml)溶液，随后加入Pd-118[PdCl2(dtbpf)](1.646g,2.53mmol)。在搅拌下该深红色浆液逐渐变黑。在氮气环境下，将其加热至100℃过夜，内部温度保持85℃。
将反应混合物在乙酸乙酯/水(1:1,500ml)中分配。分层，主要的有机层通过
过滤。水层用乙酸乙酯再萃取(100ml)。合并有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠(400ml)、水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，然后经硫酸镁、活性炭干燥。过滤干燥剂，滤液减压浓缩，获得棕色固体。将其在乙醚(130ml)中浆化，超声处理30分钟。残留的浅棕色固体通过过滤移出，真空中干燥获得目标化合物；
LCMS:Rt 0.95mins；MS m/z 280.3&281.4[M+H]+；方法2minLowpH.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(1H,s),7.95(1H,s),7.4(1H,m),7.25(3H,m),6.1(2H,br s),3.8(3H,s),2.35(3H,s),2.25(3H,s)。
步骤2:3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯-1-磺酰氯
于0℃，将氯代磺酸(5.75ml,86mmol)滴加至搅拌的3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(邻-甲苯基)吡嗪-2-胺(步骤1)(1.0g,3.58mmol)的氯仿(20ml)溶液中。当加入完成后，将反应物温热至室温并搅拌20h。将反应混合物滴加至快速搅拌的冰水中，产物沉淀出来，为浅黄色固体。当大多数冰融化时，将混合物通过烧结漏斗过滤以收集产物，将其用EtOAc洗涤，在真空箱中于室温下干燥，获得目标化合物；
LCMS:Rt 1.08mins；MS m/z 378.3[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(1H,s),7.98(1H,s),7.69(1H,s),7.55(1H,d),7.26(1H,d),3.35(3H,s),3.27(3H,s),2.27(3H,s)。
中间体E4:
2,4,6-三氯代苯基3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酸酯
步骤1:3-氯代-5-邻-甲苯基吡嗪-2-胺
在氮气环境中，将5-溴-3-氯代吡嗪-2-胺(2g,9.59mmol),邻-甲苯基硼酸(1.35g,9.93mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.25g,0.306mmol)和Na2CO3(5g,47.2mmol)的DME(30ml)和水(6.00ml)的混合物于回流下加热3小时。将获得的混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。获得的棕色残留物与硅胶结合，通过快速柱色谱纯化(80g硅胶,0－25％的乙酸乙酯异己烷溶液)，获得浅黄色固体；
LCMS:Rt 1.00min；MS m/z 220.1[M+H]+；方法：2minLowpH
步骤2:3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-邻-甲苯基吡嗪-2-胺
将Pd(PPh3)2Cl2(0.125g,0.178mmol)、3-氯代-5-邻-甲苯基吡嗪-2-胺(步骤1)(0.78g,3.55mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.8g,3.65mmol)、碳酸钠(1.1g,10.38mmol)在DME(7.5ml)、EtOH(5.00ml)和水(2.5ml)中的混合物在微波中加热至120℃2小时。将获得的混合物用乙酸乙酯和水稀释，采用超声处理以保证所有的材料均自微波瓶中转移，减压蒸发以除去有机部分。剩余的水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，用饱和的碳酸氢钠(50mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。蒸发获得的深棕色溶液，与硅胶结合，然后通过快速柱色谱纯化(80g硅胶,70－100％的乙酸乙酯异己烷溶液，然后5－10％的2M甲醇制氨的TBME溶液)。蒸发产物组分，获得为黄色固体的目标化合物；
LC-MS:Rt 0.69min；m/z 277.6[M+H]+；方法：2minLowpH
步骤3:2,4,6-三氯代苯基3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酸酯
于0℃(冰浴中)、氮气环境下，10分钟内向3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-邻-甲苯基吡嗪-2-胺(步骤2)(600mg,2.171mmol)的氯仿(10ml)溶液中滴加氯代磺酸(3.5ml,52.3mmol)。将获得的红色溶液搅拌，将其缓慢温热至室温，于室温下继续搅拌过夜。将获得的混合物滴加至冰冷并搅拌的DCM(90mL)和饱和的碳酸氢钠(150mL)的混合物中。将该混合物直接通过相分离进入搅拌的2,4,6-三氯代苯酚(450mg,2.280mmol)和三乙胺(0.75ml,5.38mmol)的DCM(5mL)混合物中。水相和沉淀物用DCM(50mL)再萃取，通过相分离器直接进入相同的搅拌混合物。搅拌4小时后，减压蒸发反应混合物，然后用乙酸乙酯研磨，在真空箱中干燥过夜，获得黄色固体(465mg,批次1)。剩余的水相和固体用DCM(100mL)再次萃取，用2M碳酸钠洗涤，通过相分离器直接进入搅拌的2,4,6-三氯代苯酚(200mg)和三乙胺(0.3ml)的混合物中。搅拌过夜后，将其减压蒸发，用乙酸乙酯洗涤，获得浅黄色固体(480mg,批次2)。预计为80％纯度，含有三乙胺/三乙胺盐酸盐，但是无需进一步纯化可以直接使用。
LCMS:Rt 1.00min；m/z 533.0,535.1[M-H]-；方法：2minLowpH
中间体F
O-(四氢呋喃-3-基)羟基l胺
步骤1:2-((四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
于0℃向搅拌的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5g,30.7mmol)的THF(200ml)溶液中加入PS-三苯膦(负载为1.88mmol/g)(19.56g,36.8mmol)，随后加入四氢呋喃-3-醇(2.477ml,30.7mmol)和偶氮二甲酸二-叔-丁基酯(7.06g,30.7mmol)。将混合物于0℃搅拌10mins，然后于室温下搅拌21小时，过滤混合物，减压蒸发溶剂。获得的黄色固体用乙醚研磨，过滤收集固体，用更多的乙醚洗涤，获得浅黄色固体。将母液减压蒸发，再次用乙醚研磨，获得浅黄色固体；
LCMS:Rt 0.82min；MS m/z 234.4[M+H]+；方法：2minLowpHv01.
步骤2:O-(四氢呋喃-3-基)羟基胺
向搅拌的2-((四氢呋喃-3-基)氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(步骤1)(3.07g,13.16mmol)的MeOH(60ml)溶液中加入肼水合物(1.097ml,14.48mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌16小时过夜，获得有白色固体悬浮的黄色溶液。过滤移出白色固体，滤液减压蒸发。将其用DCM研磨，通过过滤再次除去固体。减压蒸发滤液，获得黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于随后的步骤。
药物用途和试验
本发明化合物及其可药用的盐可以用作药物。具体地讲，所述化合物为适当的PI3-激酶γ同工型选择性抑制剂，可以在下列试验中进行测试。缩写：
ADP：腺苷二磷酸盐
ATP：腺苷三磷酸盐
BSA：牛血清白蛋白
DMEM：达尔伯克式改良伊戈尔培养基
DMSO：二甲基亚砜
DTT：二硫苏糖醇
CHAPS：3-[(3-氯氨基丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯
EDTA：乙二胺四乙酸
EGTA：乙二醇四乙酸
FACS：荧光激活的细胞分选术
FBS：胎牛血清
HBSS：Hank平衡盐溶液
HEPES：4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
HTRF：均相时间分辨荧光
MIP1α：巨嗜细胞炎性蛋白形式1α(也称为CCL3)
PBS：磷酸盐缓冲盐液
RPMI：Roswell Park Memorial Institute培养基
TR-FRET：时间分辨荧光能量共振转移
用于PI 3-激酶α(A)、PI 3-激酶β(B)、Vps34(C)、PI 4-激酶β(D)的激酶Glo荧光激酶试验(Kglo)
荧光ATP检测试剂KinaseGlo获自Catalys,Wallisellen,Switzerland的Promega(目录号V6714,批号236161)。L-α-磷脂酰肌醇(PI,肝脏,牛)获自Avanti Polar Lipid(目录号840042C,Lot#LPI-274)，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP(4,5)2)也获自Avanti PolarLipid(目录号840046X)。L-α-磷脂酰丝氨酸(PS)获自Avanti Polar Lipid(目录号840032C)，正-辛基葡萄糖苷获自Avanti Polar Lipid(目录号10634425001)。荧光为充分确定的示值读数以测定ATP浓度，因此可以用于指示多种激酶的活性，无论其底物为何。KinaseGlo荧光激酶试验(Promega,Madison/WI,USA)为均匀的(homogeneous)HTS方法，通过定量测定激酶反应后溶液中剩余的ATP的量而测定激酶活性。
将50nL化合物稀释液分配到黑色384-孔低容量非结合苯乙烯(Non BindingStyrene)(NBS)板(Costar目录号NBS#3676)上。将以甲醇中的10mg/ml溶液提供的L-α-磷脂酰肌醇(PI)转移至玻璃管中，在氮气流下干燥。然后将其通过涡旋再悬浮于3％辛基葡萄糖苷(1-0-正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷)中，于4℃储存。加入5μL的PI/辛基葡萄糖苷混合物，该混合物中含有PI 3-激酶α和PI 3-激酶β亚型或Vps34或PI 4-激酶β。激酶反应于室温下通过加入5μl的ATP-混合物启动，该混合物含有终体积为10μL的10mM TRIS-HCl pH 7.5、3mM MgCl2、50mM NaCl、0.05％CHAPS、1mM DTT和1μM ATP。反应采用10μl的KinaseGlo终止，10mins后采用Synergy2读数仪读板，采用的积分时间为每孔0.1秒。将2.5μM的NVP-BGT226(1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮)加至试验板中以使得激酶反应100％抑制，通过溶剂载体(90％的DMSO水溶液)获得0％抑制。采用(1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮)作为参比化合物，其包含在所有试验板中，16个稀释点的形式，一式两份。
通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出8个浓度(10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)的每个化合物(n＝2)的抑制百分率的IC50值。所有的拟合均采用XLfit4(ID Business Solutions,Guildford,UK)程序进行。
PI 3-激酶γ(E)、PI 3-激酶δ(F)的TR-FRET Adapta试验
TR-FRET AdaptaTM Universal激酶试验试剂盒购买自Invitrogen Corporation(Carlsbad/CA,USA)(目录号PV5099)。该试剂盒包含下列试剂：Adapta Eu-anti-ADP抗体(在HEPES缓冲的生理盐水中的铕标记的抗-ADP抗体，目录号PV5097)，Alexa
647–标记的ADP示踪物(在HEPES缓冲的生理盐水中的Alexa
647–标记的ADP示踪物，目录号PV5098)，TR-FRET稀释缓冲液pH 7.5(目录号PV3574)。
PIK3CD底物磷脂酰肌醇(PI)获自Invitrogen(在50mM HEPES pH 7.5中的由2mM磷脂酰肌醇(PI)组成的囊泡；目录号PV5371)。PIK3CG底物磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP(4,5)2获自Invitrogen(PIP2：由1mM PIP2:19mM PS组成的PS大单层囊泡，在50mM HEPESpH7.5、3mM MgCl2、1mM EGTA中；目录号PV5100)。
时间分辨荧光能量共振转移(TR-FRET)为两种相邻染料之间能量转移的技术，一种染料(供体)的受激电子通过共振转移至相邻染料(受体)的电子，然后以光子释放。该能量转移可以通过受体的荧光发射的增加和供体的荧光发射的降低而测定。用于蛋白激酶的TR-FRET试验采用长寿命的镧系元素铽或铕螯合物作为供体种类，通过灯管激发源激发后引入的延迟，其能够克服化合物自体荧光的干扰或者沉淀的化合物的光散射。结果通常表示为受体和供体荧光团的强度的比率。该值的比率性质可以校正各个孔之间试验体积的差异，也可以校正着色化合物导致的淬灭效应(quenching effects)。AdaptaTM试验可以分为两个阶段：激酶反应阶段和ADP检测阶段。在激酶反应阶段，将所有激酶反应成分加至孔中，将反应物温育一段时间，每种激酶温育时间不同。反应后，将Eu-标记的抗-ADP抗体的检测溶液、Alexa
647–标记的ADP示踪物和EDTA(用于终止激酶反应)加至试验孔中。通过激酶反应形成的ADP可以取代所述抗体的Alexa
647–标记的ADP示踪物，导致TR-FRET信号的降低。在抑制剂的存在下，通过激酶反应形成的ADP的量降低，获得的完整的抗体-示踪物相互作用能够保持较高的TR-FRET信号。在AdaptaTM试验中，供体(铕-抗-ADP抗体)于340nm激发，将其能量转移至受体(Alexa
647–标记的ADP示踪物)。源自Alexa
647的发射可以采用集中于665nm的滤波器监测，因为其位于供体的发射峰之间，于615/620nm测定。
将50nL化合物稀释液分配到白色384-孔低容量聚苯乙烯板上。然后将5μL的PI 3-激酶γ或PI 3-激酶δ和脂质底物(PI或PIP2:PS)以及随后加入的5μL的ATP(最终的试验体积10μL)于室温下温育。AdaptaTMTR-FRET试验的标准反应缓冲液含有10mM Tris-HCl pH7.5、3mM MgCl2、50mM NaCl、1mM DTT、0.05％CHAPS((3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯)。反应采用5μL的含有Eu-标记的抗-ADP抗体和Alexa
647–标记的ADP示踪物的EDTA在TR-FRET稀释缓冲液中的混合物终止。15－60mins后在Synergy2读数仪中读板，积分时间为0.4秒，延迟0.05秒。通过标准反应缓冲液置换PI 3-激酶进行激酶反应100％抑制作为对照。采用该化合物的溶剂载体(90％的DMSO水溶液)作为0％抑制的对照。标准化合物1-(3-(三氟甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(NVP-BGT226)用作参比化合物，以16个稀释点的形式包含在所有试验板中，一式两份。
采用Excel拟合软件或Graphpad Prism分析数据。通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出IC50值。所有的拟合均采用XLfit4(IDBusiness Solutions,Guildford,UK)程序进行。通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出8个浓度(通常为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)的每个化合物的抑制百分率的IC50值的测定。所有的拟合均采用XLfit4(IDBusiness Solutions,Guildford,UK)程序进行。
mTOR(G)的LanthascreenTM激酶结合试验
结合试验基于Alexa
647-标记的、ATP-竞争性激酶抑制剂与目标激酶的结合和置换进行。基于ATP-竞争性激酶抑制剂，Invitrogen的“激酶示踪物”已经研发出来以处理各种目标激酶，使得它们适合于检测能够与ATP位点结合或者与改变ATP位点结构的变构位点结合的任何化合物。
在LanthascreenTM激酶结合试验中，供体(Eu3+-抗-GST(谷胱甘肽S-转移酶)抗体)于340nm激发，将其能量转移至受体(Alexa
647–标记的ATP-竞争性激酶抑制剂＝Tracer-314)。源自Tracer-314(Alexa
647抑制剂)的发射可以采用集中于665nm的滤波器监测，因为其位于供体的发射峰之间，其可以于615/620nm测定。Tracer-314和Eu3+-抗-GST抗体两者与所述激酶的结合，导致自Eu3+-供体荧光团向Tracer-314的
647-受体荧光团的高度的FRET。抑制剂与激酶的结合竞争了与示踪物的结合，导致FRET损失。
将50nL的化合物稀释液分配到白色384-孔低容量聚苯乙烯板上。然后加入5μL的GST-mTOR和铕-抗-GST抗体，随后加入5μL的示踪物-314(最终的试验体积10μL)，将其于室温下温育。用于LanthascreenTM激酶结合试验的标准反应缓冲液含有50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Pluronic F-127。60mins后在Synergy2读数仪中读板，积分时间为0.2微秒，延迟0.1微秒。
为了计算发射比，受体(Alexa
647-标记的Tracer-314)于665nm处发射的信号除以供体(Eu3+抗-GST抗体)于620nm处发射的信号。
0％抑制的对照由化合物的溶剂载体(90％的DMSO水溶液)给出。相对100％抑制的对照通过加入10μM的含有GST-mTOR和铕-抗-GST抗体的混合物进行。绝对0％抑制的另一个对照由Eu3+抗-GST抗体(不含GST-mTOR)给出。对脂质激酶的标准化合物(standardcompounds for the lipid kinase panel profiling)可以用作参比，其以8个稀释点的形式包含在所有试验板中。
PI 3-激酶α(H1)、β(I1)和δ(J1)的细胞试验：Surefire模式
AlphaScreen(扩增发光邻近均匀性试验，ALPHA,Perkin Elmer)为非放射性珠类邻近试验技术，在均匀的微量板模式中研究生物分子相互作用。商品名SureFire表示适合于通过采用匹配的抗体对在细胞溶解产物中定量测定内源性细胞蛋白的磷酸化作用的AlphaScreen试验，所述抗体对由抗-磷酸-激酶和抗-激酶抗体组成。该试验能够表征细胞中激酶信号以及测定激酶抑制剂的作用。
于37℃/5％CO2/90％湿度，在潮湿的CO2保温箱中，将大鼠-1细胞系稳定过度表达的激活的PI 3-激酶I类同工型大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110δ克隆5(大鼠-1_PI3Kδ)和大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110α克隆6(大鼠-1_PI3Kα)以及大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110β(大鼠-1_PI3β)接种于完全生长培养基(DMEM高葡萄糖，10％(v/v)胎牛血清，1％(v/v)MEM NEAA，10mM HEPES，2mM L-谷氨酰胺，嘌呤霉素(大鼠-1_PI3Kδ和大鼠-1_PI3Kα采用10μg/mL，大鼠-1_PI3β采用4ug/mL)，1％(v/v)Pen/Strep)直到90％的汇合，将其每周分裂二次。
采用下列材料用于大鼠-1细胞溶解产物中p-AKT(S473)的检测：达尔伯克式改良伊格尔培养基(DMEM)，高葡萄糖(Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,目录号41965)，合格的热灭活胎牛血清(HI FBS；Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,批号16140)，MEM非必需氨基酸(NEAA；Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,目录号11140)，HEPES(GibcoInvitrogen,Basel,Switzerland,目录号15630)，青霉素/链霉素(Pen/Strep,100×；GibcoInvitrogen,Basel,Switzerland,目录号15140-122)，L-谷氨酰胺(Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,目录号25030)，嘌呤霉素(Sigma Aldrich,Buchs,Switzerland,目录号P9620)，DMSO(MERCK,Dietikon,Switzerland,目录号8.02912.2500)，H2O，MilliQ-H2O除非另有说明(MILLIPORE QGARDOOR1,Millipore,Zug,Switzerland)，牛血清白蛋白(BSA；Sigma Aldrich,Buchs,Switzerland,目录号A8412)，SureFire p-Akt1/2(Ser473)试验试剂盒(PerkinElmer,Schwerzenbach,Switzerland,目录号TGRAS50K)。
p-Akt(S473)SureFire试验能够在细胞溶解产物中测定内源性细胞Akt1/2于Ser473的磷酸化作用。采用大鼠-1细胞稳定表达的人PI3Kδ、PI3Kα或PI3Kβp110催化亚基同工型的myr-HA-标记版本，该试验开发作为384-孔模式中的两板方案。
为了测试化合物，将细胞以在20μl完全生长介质中的4000(Rat-1_PI3Kδ)、7500(Rat-1_PI3Kα)或6200(Rat-1_PI3Kβ)个细胞的密度接种到细胞培养基处理的384-孔的板上，于37℃/5％CO2/90％湿度生长24h。在化合物转移前不久，移除完全培养基，加入30μl试验缓冲液(DMEM高葡萄糖，1×MEM NEAA，10mM HEPES，2mM L-谷氨酰胺，0.1％(w/v)BSA)，将10μl化合物预稀释液转移至细胞中。采用化合物处理1h后，细胞通过加入20μl补充有0.24％(w/v)BSA的细胞溶解缓冲液裂解。p-AKT(Ser473)的测定采用SureFire p-Akt 1/2(Ser473)分析试剂盒根据生产商说明书采用5ul细胞溶解产物进行，总测定体积为12μl。
通过将S形剂量-响应曲线拟合为试验读数对所述抑制剂浓度的图而推导出8个浓度(通常为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010和0.003μM)的每个化合物(n＝2)的抑制百分率的IC50值。所有的拟合均采用XLfit4(ID Business Solutions,Guildford,UK)程序进行。
PI 3-激酶α(H2)、β(I2)和δ(J2)的细胞试验：HTRF(均相时间分辨荧光)模式
下列材料用于大鼠-1细胞溶解产物中p-AKT(S473)的检测：
达尔伯克式改良伊格尔培养基(DMEM),高葡萄糖,GlutaMAXTM,丙酮酸盐(GibcoInvitrogen,Basel,Switzerland,目录号31966)，透析的胎牛血清(FBS)US来源(GibcoInvitrogen,Basel,Switzerland,目录号36400,批号776683)，MEM非基础氨基酸(NEAA；Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,目录号11140)，HEPES(Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,目录号15630)，青霉素/链霉素(Pen/Strep,100x；Gibco Invitrogen,Basel,Switzerland,目录号15140-122)，嘌呤霉素(Sigma Aldrich,Buchs,Switzerland,目录号P9620)，DMSO(MERCK,Dietikon,Switzerland,目录号8.02912.2500)，H2O,MilliQ-H2O除非另有规定(MILLIPORE QGARDOOR1,Millipore,Zug,Switzerland)，HTRF Phospho-AKT(Ser473)试剂盒(Cisbio,Codolet,France,目录号64AKSPEH)。
采用大鼠-1细胞系，其能够稳定地过度表达激活的PI3K I类同工型大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110δ克隆6(Rat-1_PI3Kδ)和大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110α克隆6(Rat-1_PI3Kα)以及大鼠-1pBABEpuro Myr-HA-hp110β克隆1-E8(Rat-1_PI3Kβ)。所有的细胞系均于37℃/5％CO2/90％湿度、在潮湿的CO2培养器中在完全生长培养基(DMEM高葡萄糖GlutaMAXTM丙酮酸盐，10％(v/v)胎牛血清，0.1mM MEM NEAA，25mM HEPES，嘌呤霉素10μg/mL，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素)中培养至90％融合，每周裂解二次。
细胞溶解产物的半自动化制备：对于低(被抑制的)对照而言，将90％(v/v)DMSO中的0.9mM NVP-BGT226-AF-1加至化合物主板。为了进行化合物的测试，将细胞以30μl完全生长培养基中4000(Rat-1_PI3Kδ)、8000(Rat-1_PI3Kα)或6500(Rat-1_PI3Kβ)个细胞的密度接种到细胞培养处理的384-孔板中，于37℃/5％CO2/90％湿度生长24h。将10μl化合物预稀释液转移至该细胞中。采用化合物处理1h后，除去培养基，通过加入20μl溶解缓冲液(补充有封闭缓冲液)将细胞溶解。使用16μl细胞溶解产物，在20μl的总检测体积中，采用HTRFpAKT(Ser473)试剂盒根据生产商说明书进行p-AKT(Ser473)的测定。
PI 3-激酶γ(K1)的细胞U937AKT试验
将U937单核细胞系保持在RPMI 1640的基础培养基中，该培养基补充有10％热灭活的FBS、100U/ml青霉素、100ug/ml链霉素和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)。每3或4天，通过将细胞在新鲜的介质中以0.125×106个细胞/ml的密度接种以保持U937悬浮液培养物。将细胞于37℃、5％CO2温育。在试验之前的3或4天，将细胞以0.25×106个细胞/ml的密度在T162培养烧瓶中接种，总体积为40ml。
在开始下面所述的细胞处理之前，将MSD(Meso Scale Discovery)试验板通过加入150ul/孔封闭缓冲液封闭，该封闭液于室温下振摇最少1小时温育并供给。试验的所有步骤必须快速进行，根据说明准确的定时温育期和观察温度控制。
将试验之前3或4天以0.25×106/ml接种的细胞抽出，转移至50ml离心管，计数并于室温下以300g离心8分钟。
将上清液抽出，将细胞团块再悬浮，在HBSS(Hank平衡盐溶液)中通过于室温下以300g离心8分钟洗涤一次。将细胞团块再次悬浮于HBSS中使得浓度为4×106/ml，向平底96孔组织培养板的每个孔中加入100μL细胞悬浮液。将试验板于37℃、5％CO2中温育1.5小时使得背景AKT磷酸化作用降低，然后进行化合物刺激步骤。
在100％DMSO中制备5mM化合物的储备浓度；采用该浓度在HBSS中制备1:125的稀释液，获得最高化合物浓度为40μM，0.8％的DMSO溶液。
在新鲜的平底96孔板中通过在HBSS 0.8％DMSO中10-倍系列稀释的40uM制备化合物滴定液(titrations)；每次稀释后置换吸管端。在此阶段的化合物浓度是试验板中所需要的终浓度的4倍。通过自化合物稀释板直接转移50ul/孔，将细胞采用化合物或HBSS的0.8％DMSO溶液刺激。然后将含有化合物处理的细胞的试验板于37℃温育30分钟。标准板的排列用于所有试验。
除阳性对照孔(“最大MIP1α”)之外，将化合物处理的细胞采用50μL/孔的40ng/mlMIP1α(R&D Systems目录号270-LD，冷冻干燥的储备液采用PBS 0.1％BSA重构为50μg/ml)刺激。阴性对照孔(“最小HBSS”)采用50μl/孔的HBSS在MIP1α不存在下刺激。将化合物终浓度稀释4倍，获得最高浓度为10μM；加入后，MIP1α的终浓度为10ng/ml。将细胞与MIP1α一起于37℃、5％CO2中温育3分钟。刺激期3分钟后，试验板一直保持在冰冷的状态。将试验板于4℃以300g离心2分钟，通过轻轻倾倒移出上清液，然后用纸巾吸干板。然后将细胞通过缓慢加入150μL/孔的冰冷的HBSS洗涤，于4℃以300g离心5分钟。将上清液抽出，将板如上所述吸干。将板置于冰上，细胞立即采用35μL/孔冰冷的裂解缓冲液处理，所述缓冲液根据试剂盒说明书制备(每个实验板，向5ml的Tris裂解缓冲液加入100μl的50×蛋白酶抑制剂溶液和50μl的每种100×磷酸酶抑制剂溶液I和II)。将板在冰上温育20分钟，然后于4℃以841g离心5分钟。
自MSD板上抽出封闭缓冲液，将板采用300μl/孔的Tris洗涤缓冲液洗涤四次。然后将25μL的细胞溶解产物自试验板转移至洗涤的MSD板上，将其密封并于室温下振摇温育1小时。将板采用300μl/孔的Tris洗涤缓冲液洗涤四次，然后加入25μL/孔的硫-标记的抗-总AKT/pAKT检测抗体(在1ml封闭缓冲液和2ml洗涤缓冲液中稀释的60μl的50×抗体储备液)，室温下振摇温育1小时。将板采用300μl/孔的Tris洗涤缓冲液洗涤四次，加入150μl/孔的读板缓冲液，小心地避免引起泡沫。立即采用MSD SECTOR Imager 6000读板。将结果输入Excel中，磷酸化的AKT百分率采用下列方程计算：％磷蛋白＝((2*磷基信号)/(磷基信号+总信号))*100。化合物介导的AKT磷酸化作用的抑制可以采用Prizm V Graphpad软件分析。
PI 3-激酶γ(K2)的细胞U937AKT试验
使用的材料：Bio-Rad TC10TM自动细胞计数仪，Bio-RAD计数载玻片(#145-0011)，锥虫蓝溶液0.4％(#T8154Sigma),在PBS中1:2稀释)，Bioconcept Multidrop combi,Versette自动液体处理器(Thermo scientific)，HTRF Phospho-AKT(Ser473)10’000试验试剂盒(cisbio#64AKSPEH)，ProxiPlate-384Plus,白色,TC处理的(Perkin Elmer#6008239)
384-孔组织培养处理的板(BD Falcon#353289)，RPMI+GlutaMAX(LifeTechnologies#61870-010)，透析的FBS(Life Technologies#26400)，青霉素/链霉素(LifeTechnologies#15140)，HBSS 1X(Life Technologies#14025-050)，Wortmannin(Sigma-Aldrich#W1628)，在90％DMSO中的10mM储备液，重组人CCL3/MIP1α(R&D Systems#270-LD)(储备液10μg/ml),RUBYstar Microplate Reader(BMG Labtech#8)
U937细胞每3－4天裂解一次：40ml中5×106个细胞/烧瓶(175cm2)，试验前3–4天，将细胞接种：在40ml中107个细胞接种于4－5个烧瓶中。
细胞溶解产物的半自动化制备：将细胞悬浮于HBSS中，接种(200’000细胞/孔/60μl到384-孔板，在潮湿的37℃、5％CO2培养器中培养1.5小时。化合物采用HBSS稀释，将其40μl加至饥饿的细胞中(24I–P孔除外)。将10μM Wortmanin加至阴性对照中(24I–P孔)。然后将细胞于37℃和5％CO2环境中培养30分钟。在培养器中3分钟期间通过加入20μl MIP1α(最终10ng/ml,在HBSS中稀释)产生刺激。24A–H孔仅采用HBSS刺激。
然后将细胞板置于冰上(充满冷水)中止刺激。然后将细胞以1200rpm于4℃离心3分钟。
移出80μl上清液。将细胞再次以1200rpm于4℃离心3分钟。然后通过将板翻转除去上清液，加入30μl溶解缓冲液。将板于室温下振摇温育30分钟。然后将16μl转移至ProxiPlate Plus 384-孔板。向每个孔中加入4μl主要混合物(master mix)(每种结合物均采用检测试剂以1:20稀释)，将板于室温下黑暗中放置4小时。采用RUBYstar Reader于665nm和620nm测定荧光。
全血嗜中性粒细胞形态变化试验(L)
采用流式细胞术方法测定人全血中IL-8(白介素-8)诱导的嗜中性粒细胞形态变化。
试剂、材料和设备
无菌蒸馏水，Baxter#UKF117
10×CellFIX溶液，BECTON DICKINSON Biosciences#340181
IL-8，R&D Systems#208-IL
DMSO，Hybri-Max,Sigma-Aldrich#D2650
Dulbecco磷酸盐缓冲的生理盐水1×[+]CaCL2,MgCL2,gibco，life technolgies#14040
白蛋白溶液，Bovine Serum(30％),Sigma Aldrich#A9576-50ml
氯化铵NH4CL，Sigma Aldrich#A0171
碳酸氢钾KHCO3，Sigma Aldrich#P9144
K2EDTA Vacutainers，Becton Dickinson
#367525
96-孔聚丙烯深孔板，VWR#PORV219009
96孔板，V-底带盖，Costar#3894
96孔聚丙烯板，圆底，Greiner#650261(对于HIGH THROUGHPUT SAMPLER FACS)
120μl预灭菌的Biohit Filter Tips，Biohit#790101F
350μl预灭菌的Biohit Tips，Biohit#790350
1200μl预灭菌的Biohit Tips，Biohit#791202
Biohit e1200Electronic 8-channel Pipette(8-通道电子移液管)
Biohit e120Electronic 8-channel Pipette(8-通道电子移液管)
Eppendorf Research Plus 100－1000μl移液管
Eppendorf Research Plus 20－200μl移液管
Becton Dickinson Biosciences FACS Canto II Flow Cytometer with HIGHTHROUGHPUT SAMPLER
在0.1％牛血清白蛋白/PBS中制备至多2μM储备液的IL-8，于-80℃储存。在当天，将IL-8在PBS(磷酸盐缓冲的生理盐水)中稀释10分钟然后使用。IL-8使用的最终浓度为2nM，对于供体剂量响应曲线，浓度范围为0.003－200nM。
每天新鲜制备试验固定剂溶液，将10×浓度的CellFIXTM溶液以1:10在无菌蒸馏水中稀释，然后以1:4在PBS中稀释。试验固定剂溶液在使用前保存在冰上。
通过将20.75g NH4Cl和2.5g KHCO3溶于250ml无菌H2O中预先制备10×溶解缓冲液。将该10×溶解缓冲液在无菌条件下过滤，于4℃储存至多2周。在当天，采用无菌蒸馏水制备1×溶解溶液，使用前保存在冰上。
将试验化合物在100％DMSO中制备为10mM储备液，于4℃储存。当用于试验时，将10mM储备化合物融化，于室温下避光储存。在当天新鲜制备化合物稀释液。早上的第一件事是在100％DMSO中制备第一系列稀释液。只有当收集血液并到达实验室时，进行下一系列在PBS中的稀释(1:10PBS,10％DMSO)。这限制了稀释的混合物暴露于塑料制品的时间，保证了暴露时间在试验之间是恒定的。将化合物以10×最终需要的浓度加至深96孔板中(血液中最终[DMSO]＝1％)。
表3显示了在人全血嗜中性粒细胞形态变化试验中化合物系列稀释液
表3
在进行试验的当天，制备试验固定剂缓冲液和1×溶解溶液，在冰上储存。如前所述在100％DMSO中制备化合物稀释液。在K2EDTA Vacutainers中收集人全血。一旦血液送达实验室，如前述和表1中的描述进行化合物在PBS中的稀释。
将10μl的10×化合物终浓度加入深96-孔板的适当的孔中，但是其中加入10μl的10％DMSO代替化合物的对照除外，如表1中系列稀释液所示。深孔试验板的外圈孔加满1200μl的无菌蒸馏水以防止边缘效应(A1－H1、A1－A12、A12－H12行)。
测定每个待检测血液供体的IL-8剂量响应，监测供体对IL-8的响应。在试验的该步骤，制备IL-8剂量响应样品，将10μl的PBS加至指定的孔中。此外，每天还要评价没有DMSO的试验窗。对于试验制备中该步骤的此类样品而言，加入10μl的PBS代替10％DMSO。
将80μl的全血加至化合物/10％DMSO/PBS中，加入时轻轻地混合一次。在96孔板上加盖，将样品于37℃、水浴中温育15分钟。
化合物预温育后，将10×最终的IL-8加至适当的孔中(10μl的20nM IL-8工作储备液，血液中IL-8的终浓度＝2nM)，将10μl的PBS加至未刺激的对照中。将10×最终剂量响应范围的IL-8也加至指定的孔中(试验板上最终的浓度范围为200nM－0.0005nM，PBS中1:5的系列稀释液)。将IL-8和PBS加至横跨所有试验板的适当的孔中，顺序与化合物加入的血液的顺序相同。加入所有试验板后，将样品快速混合一次以保证IL-8均匀分布。将样品于37℃、水浴中温育5分钟。温育后，将样品板转移至冰上，同时快速向所有孔中加入250μl冷冻的试验固定剂缓冲液。
将样品在冰上温育7分钟(不要混合)。固定后，迅速地向每个孔中加入1.2ml的1×溶解溶液。加入后将样品混合一次，在冰上温育30分钟完成均匀的红细胞溶解。溶解后，将200μl样品转移至冰上的96孔微量板。采用HTS以高通量模式在Becton Dickinson FACSCanto II上获得样品。根据不同的侧向散射(SSC)和前向散射(FSC)特征鉴定粒细胞。采用藻红蛋白通道区分嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，因为后者具有较高的自体荧光。
嗜中性粒细胞群的平均FSC值可以用于测定细胞形态的变化(较大的FSC值表示形态变化的成度较高)。数据表示为IL-8剂量响应曲线基底和试验窗对照基底之上相应的形态变化％，也可以表示为化合物处理样品相应的形态变化的抑制％。
基底上的形态变化％
自激动剂FSC读数减去未刺激对照FSC读数，结果除以未刺激FSC值，再乘以100，获得基底上形态变化％。
抑制％
抑制％＝(X-Y)/X*100(图2.样品值)
X＝IL-8FSC响应减去未刺激对照(基底)FSC。
(120,984–86,163＝34821＝X)
Y＝化合物处理样品中IL-8FSC响应减去未刺激对照(基底)FSC.
(89,841–86,163＝3678＝Y)
(34821–3678)/34821*100＝89％的形态变化抑制率
对应于X-轴上的化合物浓度在Y-轴上绘制％抑制率值，获得IC50值。
微粒体清除试验(M)
该试验于37℃在96-孔玻璃板上采用Tecan EVO平台进行。将在纯DMSO中浓度为10mM的试验化合物在水中以1:1000的比例稀释至10μM。将该溶液(30μL)加至悬浮于磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的120μL大鼠肝微粒体蛋白(1.25mg/mL)中。通过加入含有2mM NADPH的150μL辅因子溶液启动反应。在指定的反应时间点(0、5、20和30min)，移出等量溶液(50μL)，通过加入含有分析内标物(1μM阿普洛尔和1.6μM氯唑沙宗)的乙腈(100μL)终止反应，于-20℃储存至少1h以使得蛋白质完全沉淀。然后将试样以5000g于4℃离心35min，通过LC-MS/MS分析20μL的上清液，用于定量测定剩余的试验物质。采用剩余的试验化合物的百分比(相对于时间为0分钟的培养物)评价体外消除速率常数(kmiC)，其可以用于计算体外代谢清除率。
实施例1－143的生物化学试验数据如下表4所示：
表4：生物化学试验数据
化合物3-(5-氨基-6-(2-异丙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺(参考实施例119.12)在试验E中没有显示任何活性。
实施例1-143的细胞试验数据和全血形态变化功能数据如下表中所示：
表5：同工型-特异性试验(试验H、I、J、K1、K2)中的细胞数据、全血嗜中性粒细胞形态变化数据(WBSC,试验L)和大鼠肝微粒体中内在清除率(RLM,试验M)。
对于试验H、I和J而言，非-星号数据表示这些试验的H1、I1、J1模式(Surefire模式)中获得的数据，星号数据表示这些试验的H2、I2、J2模式(HTRF模式)中获得的数据。这两种密切相关的试验模式用于形成PI3Kγ同工型细胞的活性(IC50s)。该表包括源自这两种模式的所有数据(试验K1和K2)。
下面表6和7列示了现有技术领域中公开的化合物在上述试验中获得的数据。
表6
化合物(i)－(ix)公开于WO09/115517，化合物(x)和(xi)公开于Leahy等,J.Med.Chem.,2012,55(11),第5467－5482页，化合物(xii)公开于WO09/013348。
表7
| 化合物 | 试验H | 试验I | 试验J | 试验K1 | 试验K2 | 试验L | 试验M |
| PI3Kα | PI3Kβ | PI3Kδ | PI3Kγ | PI3Kγ | WBSC | RLM Cl(int) | |
| (i) | 0.97 | 3.77 | 1.10 | 0.526 | 0.838 | 2.39 | 47 |
| (ii) | >10<sup>*</sup> | >10<sup>*</sup> | 0.58<sup>*</sup> | - | 9.48 | 11.32 | 233 |
| (iii) | - | - | - | - | - | - | 219 |
| (iv) | 0.93 | 3.96 | 1.36 | 0.128 | 0.264 | 2.06 | 465 |
| (v) | 0.18 | 0.23 | 0.15 | - | - | 0.71 | 173 |
| (vi) | 0.17 | 0.26 | 0.17 | 0.182 | - | - | 630 |
| (vii) | - | - | - | - | - | - | 283 |
| (viii) | - | - | - | - | - | - | - |
| (ix) | 0.85 | 2.29 | 1.26 | 0.020 | - | 2.34 | 267 |
| (x) | >10 | >10 | 2.87 | 0.352 | - | >100 | - |
| (xi) | 5.41 | 5.58 | 5.87 | 0.539 | - | >44 | 271 |
| (xii) | >10<sup>*</sup> | 4.37<sup>*</sup> | 5.55<sup>*</sup> | - | - | 15.12 | 9 |
编号(i)－(xii)是指表6中的化合物。对于试验H、I和J而言，非-星号数据表示这些试验的H1、I1、J1模式中获得的数据，星号数据表示这些试验的H2、I2、J2模式中获得的数据。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其可药用的盐：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
R3选自
(i)C1-4烷基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中所述C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或者被独立选自下列的一或多个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、–(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，其中所述C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iii)–C3-7环烷基或–O-C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(iv)–(C0-3烷基)-C3-7环烷基或–O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中所述C3-7环烷基为与第二个C3-7环烷基或C3-7杂环基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中所述C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(v)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vi)–(C0-3烷基)-C3-7杂环基或–(O-C0-3烷基)-C3-7杂环基，其中所述C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的螺环，其中所述C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或者被独立选自下列的1－3个取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
(vii)H；
R4选自H和C1-4烷基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，其中C3-7杂环基为与第二个C3-7杂环基或C3-7环烷基通过一个单一碳原子稠合的任选的螺环，该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或者被1－3个独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和–(C0-3烷基)-NR3aR3b；
R3a和R3b独立选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
Y选自：
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中
R3选自
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的环：
3.化合物或其可药用的盐，具有式(I)：
其中
E选自N和CRE；
R1、R2和RE独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；
Y选自下列基团：
R4为H，R3选自下列基团：
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该杂环基选自下列基团：
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐，该化合物选自：
3-[5-氨基-6-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-2,2-二甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(6-羟基-螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-[(R)-1-(四氢呋喃-3-基甲基]-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2,5-二甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-环丁基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(2-环丙基-噻唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-吡啶-3-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-异丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-吡嗪-2-基]-N-(4-羟基-环己基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(3-环丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-N-((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(1-羟基-环丙基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[5-氨基-6-(5-吗啉-4-基甲基-噻吩-3-基)-吡嗪-2-基]-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-四氢吡喃-4-基甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(2,2-二氟-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3-羟基甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-甲基-苯磺酰胺
3-(5-氨基-6-[1,2,4]三唑-1-基-吡嗪-2-基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-氯-N-(3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2,5-二甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基苯磺酰胺；
(1-(3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基丁基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(4,4-二氟环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-异丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基噻唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇；
3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(5-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-环丙基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-乙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(叔-丁氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-异丙氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-异丁氧基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基氧基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-氯-2-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-异丙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(呋喃-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(4-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-甲基噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-环丙基噻吩-2-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
5-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺酰胺；
5-(5-(3,3-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-(2-甲基-5-(3,3,4,4-四氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(5-羟基戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-氟乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-甲基-2-吗啉代丙基)苯磺酰胺；
5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(4-氟哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环戊基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(1-羟基环己基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(2,2-二氟丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3-甲基丁烷-2-基)苯磺酰胺；
(1-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
1-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-(1-氰基-2-羟基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代四氢噻吩-3-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((1-(羟基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-环丙基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-环丁基-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-环戊基-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-N-((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-3-基甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-(羟基甲基)环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(5-羟基戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-羟基环丁基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基丁烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-甲基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-吗啉代乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-甲基-2-吗啉代丙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苯磺酰胺；
4-((3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-氨基乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
5-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1S,2S)-2-氨基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1R,2R)-2-氨基环戊基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-5-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；
5-(5-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-(((1S,3R)-3-(氨基甲基)环己基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
2-(3-(5-氨基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰氨基)乙酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(2-氧代哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-甲基苯磺酰胺；
(1-(3-(5-氨基-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基苯磺酰基)哌啶-4-基)甲醇；
顺式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
反式-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基环丁基)-4-甲基苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺；
(R)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基苯磺酰胺；
(S)-3-(5-氨基-6-(2-甲基噻唑-5-基)吡嗪-2-基)-4-甲基-N-(四氢呋喃-3-基苯磺酰胺；
3-(5-氨基-6-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺酰胺；和
3-(5-氨基-6-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡嗪-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基苯磺酰胺。
5.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或盐以及一或多种可药用的载体。
6.药用组合产品，该组合产品包含治疗有效量的权利要求1的化合物或盐和第二种活性药物。
7.权利要求1－4中任一项的化合物或盐，用于治疗由PI 3-激酶γ同工型的激活而介导的病症或疾病。
8.权利要求1－4中任一项的化合物或盐，用于治疗呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、感染性休克、癌症、动脉粥样硬化症、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
9.权利要求1－4中任一项的化合物或盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗由PI3-激酶γ同工型的激活而介导的病症或疾病。
10.权利要求9的用途，所述药物用于治疗下列疾病：呼吸道疾病、过敏、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性疾病、银屑病、溃疡性结肠炎、克隆病、感染性休克、癌症、动脉粥样硬化症、移植后的同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖和再狭窄。
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