CZ2004501A3 - Chinuklidinové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako M2 a/nebo M3 inhibitoru muskarinového receptoru - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká chinuklidinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky a-(1-Azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylethynyl)-a-fenylbenzenmethanol (či 3-(3',3'-difenyl-3'-hydroxy-1'-propynyl)chinuklidin) vykazuje význačnou muskarinovou anticholinergní aktivitu [Abstrakt z N. M. Libman a kol., Khim. Farm. Zh., 20(11), 1308-1312 (1986)].

Podstata vynálezu

Nyní se překvapivě zjišúuje, že určité analogy výše jmenované sloučeniny vykazují význačně zlepšené terapeutické vlastnosti.

Vynález tedy v jednom svém aspektu poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny,

(I)

(II) • · • · · · • · • · · • · · · ·····* · · • » · · • · · · kde

R³· je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina nebo jakýkoliv kyslíkatý derivát,

R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, ary1ová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

R⁴ je hydroxylová skupina, atom halogenu nebo některý kyslíkatý derivát a

R^s je atom kyslíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina s podmínkou, že se skupiny R² a R³ mohou spolu spojovat s vytvořením kruhu.

Pokud se nepopisuje jinak, jsou v definicích podaných níže R^e a R⁷ totožné či rozdílné a každý z těchto substituentů je nezávisle na sobě amidoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, esterová skupina, etherová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo skupina některého oxyderivátu, thioderivátu, acylderivátu, aminoderivátu, sulfonylderivátu nebo sulfinylderivátu, z nichž každá může být případně substituovaná kteroukoliv vhodnou skupinou včetně, avšak bez omezení, substituce jedním či více zbytky, které se volí z případů nižších alkylových skupin nebo dalších skupin, které se popisují níže jako substituenty alkylových skupin.

• · · · · · · • · · · · · · • ····*· · * · ·

Pojem alkylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje nasycené jednovazné uhlovodíkové skupiny mající přímé, rozvětvené či cyklické zbytky nebo jejich kombinace a obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, přednostně 1 až 6 atomů uhlíku pro necyklické alkylové skupiny a 3 až 8 atomů uhlíku pro cykloalkylové skupiny (v těchto dvou preferovaných případech, pokud se nepopisuje jinak, nižší alkylová skupina) a dále zahrnuje alkylové zbytky případně substituované 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thiokyanatoskupina, skupina acylderivátu, sulfonylderivátu, sulfinylderivátu, alkylaminoskupina, karboxylová skupina, skupina esteru, etheru, amidoskupina, azidoskupina, cykloalkylová skupina, skupina sulfonové kyseliny, sulfonamidová skupina, skupina thioderivátu, oxyesteru, oxyamidoskupina, heterocyklická skupina, vinylová skupina, C ₅ alkoxyskupina, C_6;lo aryloxyskupina a C arylová skupina.

Preferovanými alkylovými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina nebo terc-butylová skupina a 2,2-dimethylpropylová skupina, každá z nich případně substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, nitroskupina a kyanoskupina, jako je trifluormethylová skupina, trichlomethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina, 1,l-dímethyl-2,2-dibromethylová skupina, 1,l-dimethyl-2,2,2-trichlorethylová skupina.

Pojem cykloalkylová skupina, jak se zde používá, se týká jednovazné skupiny o 3 až 20 atomech uhlíku odvozené od • · · · • ·

nasyceného cyklického či pólycyklického uhlovodíku, jako je adamantylová skupina, která může být případně substituovaná kteroukoliv vhodnou skupinou včetně, avšak bez omezení, jednoho či více zbytků zvolených z případů alkylová skupina nebo jiné skupiny, které se popisují výše pro alkylové skupiny. Neomezujícími příklady jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, bicyklo[3.2.1]cyklooktylová skupina nebo adamatylová skupina.

Pojem alkenylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje přímé a cyklické, rozvětvené a nerozvětvené, nenasycené uhlovodíkové skupiny mající alespoň jednu dvojnou vazbu, jako je ethenylová skupina { = vinylová skupina), 1-methyl-l-ethenylová skupina, 2-methyl-1-propenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (= allylová skupina), 1-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 3-butenylová skupina, 4-pentenylová skupina,

1-methyl-4-pentenylová skupina, 3-methyl-l-pentenylová skupina, 1-hexenylová skupina, 2-hexenylová skupina a podobně a případně substituované alespoň jedním substituentem zvoleným z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, arylová skupina a heterocyklická skupina, jako je mono- a di-halovinylová skupina, kde halo označuje atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu.

Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje přímou i cyklickou, rozvětvenou i nerozvětvenou, nasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, jako je například ethynylová skupina, 2-propynylová skupina (= pro5

• · · · · pargylová skupina) a podobně, a tato skupina může být případně substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, trimethylsilylová skupina, arylová skupina a heterocyklická skupina, jako je haloethynylová skupina.

Pokud slouží jako spojovací skupiny, představují alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny přímé či rozvětvené řetězce -, přednostně C_i4 alkylenové nebo C _χ -, přednostně C alkenylové nebo -alkynylenové zbytky.

Skupiny, ve kterých se rozvětvené deriváty konvenčně označují předponami, jako n, sek, iso a podobně (například n-propylová skupina, sek-butylová skupina) jsou ve formě n, pokud se nepopisuje jinak.

Pojem arylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje organickou skupinu obdrženou z některého aromatického uhlovodíku o l až 3 kruzích s obsahem 6 až 30 atomů uhlíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenylová skupina a naftylová skupina, a každá skupina může být případně substituovaná 1 až 5 substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, acylová skupina, sulfonylová skupina, sulfinylová skupina, alky lamino skup i na , karboxylová skupina, esterová skupina, etherová skupina, amidoskupina, azidoskupina, skupina sulfonové kyseliny, sulfonamidová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylthioskupina, oxyesterová skupina, oxyamidoskupina, arylová skupina, C₁₆ alkoxyskupina, C_s;lo aryloxyskupina, C ₆ alkylová skupina, C_x __s • · · · · · « · · · · « • · • · · • · · alkenylová skupina, C _e alkynylová skupina, C_xe haloalkylová skupina s podmínkou, že 2 či více substituentů mohou tvořit kruh připojený k arylovému zbytku. Preferovanými arylovými skupinami jsou fenylová skupina a naftylová skupina, každá případně substituovaná 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, azidoskupina, C_{x 6} alkoxyskupina, C_{x e} alkylthioskupina, C alkylová skupina, C_x haloalkylová skupina a fenylová skupina.

Pojem aralkylová skupina, jak se zde používá, představuje skupinu obecného vzorce -R^e-arylová skupina, ve které R^a je skupina přímého či rozvětveného alkylenu o 1 až 12 atomech uhlíku nebo přímá či rozvětvená alkenylenová nebo alkynylenová skupina o 2 až 12 atomech uhlíku. Neomezujícími příklady jsou benzylová skupina, halobenzylová skupina, kyanobenzylová skupina, methoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina, 2-fenylethylová skupina, difenylmethylová skupina, (4-methoxyfenyl)difenylmethylová skupina, anthracenylmethylová skupina.

Pojem halogen, jak se zde používá, zahrnuje atom chloru, bromu, fluoru, jodu.

Pojem hydroxylová skupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -OH.

Pojem thioskupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -SH.

Pojem kyanoskupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -CN.

• ·

Pojem nitroskupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -N0_s.

Pojem nitrooxyskupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -0N0_a.

Pojem aminoskupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -NH₂.

Pojem azidoskupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -N .

Pojem karboxylová skupina, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -COOH.

Pojem skupina sulfonové kyseliny, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -SO₃H.

Pojem skupina sulfonamidu, jak se zde používá, představuje skupinu vzorce -SO₂NH₂.

Pojem skupina esteru, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce -COO-R^6a, kde R^áa se definuje jako skupina R⁶ výše kromě oxyderivátu, thioderivátu a aminoderivátu.

Pojem skupina oxyderivátu, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje skupiny obecného vzorce -0-R^6to, kde R^Sto se definuje stejně jako R⁶ výše kromě oxyderivátu. Neomezujícími příklady jsou alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, acyloxyskupina, esteroxyskupina, amidooxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina, alkylsulfinyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina, arylsulfinyloxyskupina, arylo• · · · xyskupina, araloxyskupina nebo heterocyklooxyskupina, jako je pentyloxyskupina, allyloxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, 2-naftyloxyskupina, 2-pyridyloxyskupina, methylendioxyskupina, skupina karbonátu. Preferují se takové skupiny -0-R^6lD, ve kterých R^6to je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina.

Pojem skupina thioderivátu, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje skupiny -S-R^sc, ve kterých je R^Sc podle definice R^G kromě thioderivátu. Neomezujícími příklady jsou alkylthioskupina, alkenylthioskupina, alkynylthioskupina a arylthioskupina.

Pojem skupina acylderivátu, jak se zde používá, představuje skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny a definuje se tedy tak, že zahrnuje skupinu R^6<a-CO-, kde R^6a je podle definice R^s výše a může být též atomem vodíku. Neomezující příklady jsou formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, lauroylová skupina, heptandioylová skupina, cyklohexankarbonylová skupina, krotonoylová skupina, fumaroylová skupina, akryloylová skupina, benzoylová skupina, naftoylová skupina, furoylová skupina, nikotinoylová skupina, 4-karboxybutanoylová skupina, oxalylová skupina, ethoxalylová skupina, cysteinylová skupina, oxamoylová skupina.

Pojem aminoderivát, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje skupinu -NHR^6e nebo -NR^6eR'⁷®, kde R^6ea R^7s jsou podle výše popsaných definicí pro R^s respektive R^v. Neomezujícími příklady jsou mono- nebo dialkyl-, alkenyl-, alkynyl- a arylaminoskupina nebo smíšená aminoskupina.

Pojem skupina sulfonylderivátu, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce -SO₂-R^6£, kde R^S£ je podle definice R⁶ výše s výjimkou sulfonylderivátu. Neomezujícími příklady jsou alkylsulfonylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkynylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina.

Pojem skupina sulfinylderivátu, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje skupinu obecného vzorce -SO-R^esr, kde R⁶³ je podle definice R⁶ výše s výjimkou sulfinylového derivátu. Neomezujícími příklady jsou alkylsulfinylová skupina, alkenylsulfinylová skupina, alkynylsulfinylová skupina a arylsulfinylová skupina.

Pojem skupina etheru se definuje tak, že zahrnuje přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu o 1 až 50 atomech uhlíku nebo přímou či rozvětvenou alkenylovou skupinu nebo alkynylovou skupinu o 2 až 50 atomech uhlíku nebo kombinaci těchto skupin, přerušenou jedním či více atomy kyslíku.

Pojem amidoskupina se definuje tak, že zahrnuje skupinu vzorce -CONH_z nebo -CONHR⁶¹¹ nebo -CONR^e£,R^7tl, kde R^eh a R^7il jsou podle definicí R⁶ respektive R⁷ výše.

Pojem heterocyklická sloučenina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje aromatický nebo nearomatický cyklický alkylový, alkenylový nebo alkynylový zbytek, jak se definuje výše, mající alespoň jeden atom kyslíku, síry a/nebo dusíku, přerušující strukturu karbocyklického kruhu a případně se může jeden z atomů karbocyklické kruhové struktury nahradit karbonylovou skupinou. Neomezujícími příklady aromatických heterocyklických skupin jsou pyridylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylo• ·

• · · vá skupina, isothiazolylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinolizinylová skupina, nafthyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, isobenzofuranylová skupina, benzothienylová skupina, pyrazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, purinylová skupina, isoindolylová skupina, karbazolylová skupina, thiazolylová skupina, 1,2,4-thiadiazolylová skupina, thieno(2,3-b)furanylová skupina, furopyranylová skupina, benzofuranylová skupina, benzoxepinylová skupina, isooxazolylová skupina, oxazolylová skupina, thianthrenylová skupina, benzothiazolylová skupina nebo benzoxazolylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxa1inylová skupina, fenanthridinylová skupina, akridinylová skupina, perimidínylová skupina, fenanthrolinylová skupina, fenothiazinylová skupina, furazanylová skupina, isochromanylová skupina, indolinylová skupina, xanthenylová skupina, hypoxanthinylová skupina, pteridinylová skupina, 5-azacytidinylová skupina, 5-azauracilylová skupina, triazolopyridinylová skupina, imidazolopyridinylová skupina, pyrrolopyrimidinylová skupina a pyrazolopyrimidinylová skupina, případně substituované alkylovou skupinou, nebo jak se popisuje výše pro alkylové skupiny. Neomezujícími příklady nearomatických heterocyklických skupin jsou tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, piperidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, imidazolidinylová skupina, morfolinová skupina, morfolinylová skupina, 1-oxaspiro(4.5)dec-2-ylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-oxo-pyrrolidinylová skupina, 8-thia-bicyklo[3.2.i]cyklooktanylová skupina, 1,4-dithiepanylová skupina, tetrahydro-2H-thiopyranylová skupina nebo tytéž skupiny, které mohou být případně substituované jakoukoliv vhodnou

skupinou včetně, avšak bez omezení, jednoho či více zbytků zvolených z nižších alkylových skupin či jiných skupin, jak se popisuje výše pro alkylové skupiny. Pojem heterocyklická skupina též zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické spiroskupiny, ve kterých je kterýkoliv z výše vyjmenovaných heterocyklických kruhů kondenzovaný s jedním či dvěma kruhy nezávisle zvolenými z případů arylový kruh, cykloalkanový kruh, cykloalkenový kruh nebo jiný monocyklický heterocyklický kruh nebo ve kterých se heterocyklická skupina připojuje prostřednictvím alkylenové skupiny, jako je chinuklidinylová skupina, 7-azabicyklo(2.2.1)heptanylová skupina,

7-oxabicyklo(2.2.1)heptanylová skupina, 8-azabicyklo(3.2.1)oktanylová skupina.

R¹ je přednostně atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nižší alkylová skupina nebo skupina -0-R^6to, kde R^6t> je alkylová skupina, skupina acylderivátu nebo alkylová skupina substituovaná skupinou esteru, v nejpreferovanějších případech je R¹ atom vodíku, atom fluoru, methylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, methoxyskupina, skupina -OC(=O)CH₃ nebo -OCH₂COOCH₃.

R² je přednostně alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina. Přednostněji je R² alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina nebo cykloalkenylová skupina o 3 až 15 atomech uhlíku, fenylová skupina, případně substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo halogen-substituovanou alkylovou skupinou, jako je trifluormethylová skupina, heterocyklická skupina, která je případně substituovaná atomem halogenu nebo benzylová skupina.

R³ je přednostně alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo benzylová skupina. Přednostněji je R³ alkynylová skupina o 2 až 5 atomech uhlíku, naftylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou, halogensubstituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, skupinou aminoderivátu, karboxylovou skupinou, skupinou esteru, aryloxyskupinou, heterocyklická skupina, heterocyklická skupina substituovaná atomem halogenu nebo nitroskupinou nebo benzylová skupina.

Pokud se skupiny R² a R³ spolu spojují tak, že tvoří kruh, jsou R² a R³ přednostně fenylová skupiny. Zvláště se preferuje 5H-dibenzo-[a,d]cykloheptenylová skupina a 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylová skupina.

R⁴ je přednostně hydroxylová skupina, atom halogenu nebo skupina -O-R^6to, kde R^eto je alkylová skupina nebo aralkylová skupina, nejlépe hydroxylová skupina, atom fluoru, methoxyskupina, ethoxyskupina, benzyloxyskupina nebo (3-methylbenzyl)oxyskupina.

R^s je přednostně atom kyslíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina, nejlépe atom kyslíku, methylová skupina nebo benzylová skupina.

Zvláště se preferují kombinace jedné či více z těchto preferovaných skupin sloučeniny.

Preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu j sou sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých

R¹ je atom vodíku, atom fluoru, methylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina -OCH₃ nebo -OCH COOCH ,

3 '

• · · · • · · ·

R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo benzylová skupina,

R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo benzylová skupina,

R⁴ je hydroxylová skupina, atom fluoru, skupina -OCH₃, -OCH₂CH₃ nebo -O-benzylová skupina a

R^s je atom kyslíku, methylová skupina nebo benzylová skupina.

R¹ je zvláště přednostně hydroxylová skupina, kyanoskupina nebo atom fluoru.

R² je zvláště přednostně n-butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentylmethylová skupina,

1- buten-3-ylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, cykloheptenylová skupina, cyklobutylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, 3-pyridylová skupina,

4-pyridylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3-thienylová skupina,

2- thienylová skkupina, 5-chlor-2-thienylová skupina, 1-adamantylová skupina, 1-bicyklo(2.2.1)hept-5-en-2-ylová skupina, 1,4-dithiepan-6-ylová skupina, thiomorfolino-4-ylová skupina, l-bicyklo(3.2.1)okt-3-ylová skupina nebo 8 -thiabicyklo(3.2.1)okt-3-ylová skupina.

R³ je zvláště přednostně ethynylová skupina, fenylová skupina, 5-pyrimidinylová skupina, benzylová skupina, • · · · • · ·· ·· · · · · ··· ·· · ···· • ······ · · · · » · · ·

4-methylfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, cykloheptylová skupina, 2-pyridylová skupina,

3-pyridylová skupina, 2-fluor-3-pyridylová skupina,

6-fluor-3-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina,

2,3-dihydro-lH-inden-5-ylová skupina, 2-thienylová skupina nebo 3-thienylová skupina.

R⁴ je zvláště přednostně atom fluoru nebo skupina

-OCH .

R⁵ je zvláště přednostně skupina -CH .

Zejména se preferují kombinace jedné či více těchto preferovaných skupin sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře, to jest atom uhlíku chinuklidinového kruhu, ke kterému se připojuje R⁴. Toto stereogenní centrum může být v konfiguraci R nebo S, kde označení R a S se používá v souladu s pravidly popsanými v Pure Appl. Chem., 45. 11-30 (1976).

Ve všech výše popsaných případech je atom uhlíku, ke kterému se připojuje R⁴ přednostně v konfiguraci R.

V závislosti na povaze substituentů R³-, R² a R³ může být atom uhlíku, ke kterému se připojují tyto substituenty, rovněž stereogenním centrem. Toto stereogenní centrum může být v konfiguraci R nebo S. Přednostně je toto druhé stereogenní centrum v konfiguraci R.

Tento vynález se též týká všech stereoisomerních fo• ·

rem, jako jsou enantiomerní a diastereomerní formy sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo jejich směsí (včetně všech možných směsí stereoisomerů).

Dále mohou určité sloučeniny obecného vzorce I nebo II, které obsahují alkenylové skupiny, existovat jako isomery Z (zusammen) nebo E (entgegen). V každém případě tento vynález zahrnuje jak směs tak jednotlivé oddělené isomery.

Vzhledem k tomuto vynálezu se citace sloučeniny nebo sloučenin uvažuje tak, že zahrnuje sloučeninu ve všech jejích možných isomerních formách a ve formě jejich směsí pokud se necituje konkrétně určitá isomerní forma.

Nejpreferovanější jsou tyto sloučeniny:

-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,l-difenyl-2-propyn-l-ol,

3- [(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,1-difenyl-2-propyn-l-ol,

4- (3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril,

-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-(3-methylfenyl)-l-fenylprop-2-yn-l-ol,

1-(2-fluor-3-pyridyl)-3 [(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol,

1-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol, • · ······ ·· · • 4 · · · · · · · ··· · · · ···· • ······ · · ·· · · · · · ··· · ·* · · · l-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-fenyl-l-heptyn-3-ol,

1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-l-heptyn-3-ol, l-cyklopentyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol, l-cyklooktyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-1-ol,

1-cyklohexyl-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-1-ol, (IR) -1-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-1-ol, (IS) -1-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

1-cyklohexyl-3 -(3-fluor-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) -1-fenylprop-2-yn-l-ol, (3R)-3-(3-cyklohexyl-3-fluor-3-fenyl-l-propynyl)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

1-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-thienyl)-2-propyn-l-ol, l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol, (IR) -l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol, (IS) -l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabícyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol, (3R)-3-[(3R)-3-cykloheptyl-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl]-3-methoxy-l-methyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid, l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabícyklo[2.2.2]okt-3-yl] -1-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol,

1-cykloheptyl-l-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

1-(4-cyklohepten-l-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol, l-cyklobutyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(5-pyrimidinyl)-2-propyn-l-ol,

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-propyn-l-ol,

1-(4-fluorfenyl)-1-(6-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

1,1-bis(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

1-(4-fluorfenyl)-1-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

1,1-bis(4-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(3-thienyl)-2-propyn-l-ol,

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol, (IR)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1 (3-pyridyl)-2-propyn-l-ol,

1,1-bis(3-fluorfenyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-dithien-2-ylprop-2-yn-l-ol,

-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2 -thienyl)-2-propyn-l-ol, (3R)-3-[3-hydroxy-3,3-di(2-thienyl)-1-propynyl]-3-methoxy-1-methyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid,

1-(1-adamanty1-3 -[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

1-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol, • Jto • · ·*>

«· 9 · • < · · « ···· · · • · · ··· * ·· ·· * • · ·

4-ethyl-l-[ (3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-hexyn-3-ol,

1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-6-hepten-l-yn-3-ol,

1-(1,4-dithiepan-6-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol,

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-1et rahydro-2 H-1hiopyran-4-yl-2-propyn-1-ol,

1-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol,

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(8-thiabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-propyn-l-ol,

1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-oktyn-3-ol,

1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-5,5-dimethyl-3-(2-thienyl)-l-hexyn-3-ol, l-cyklopentyl-4-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-(2-thienyl)-3-butyn-2-ol,

1-(5-chlor-2-thienyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-1-(2-pyridinyl)-2-propyn-l-ol.

Farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu zahrnují terapeuticky účinné netoxické formy solí, bází a kyselin, které mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo II ·· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ····· tvořit.

Forma kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I nebo II, která se vyskytuje ve své volné formě jako baze, se může obdržet zpracováním volné báze příslušnou kyselinou, jako je některá anorganická kyselina, například halogenovodíková kyselina, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně nebo s organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II obsahující kyselé protony lze převést na jejich terapeuticky účinné netoxické bázické adiční soli, například s kovem nebo aminem, zpracováním příslušnou organickou či anorganickou bází. Příslušné formy bázických solí zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithné soli, sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli, vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, například N-methyl-D-glukaminem, soli hydrabaminu a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně.

Opačně lze tyto formy solí převést na volné formy zpracováním příslušnou bází či kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich soli • · · · • · • · · · ··· ·· * ··· ··· ·· · · · · ·

mohou být ve formě solvátu, která se zahrnuje do obsahu tohoto vynálezu. Tyto solváty zahrnují například hydráty, alkoholáty a podobně.

Tento vynález též zahrnuje do svého obsahu prekurzorové formy sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich různé dílčí rozsahy použití a dílčí skupiny.

Pojem lékový prekurzor, jak se zde používá, zahrnuje formy sloučenin, které se rychle transformují in vivo na mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu, například hydrolýzou v krvi. Lékové prekurzory jsou sloučeniny nesoucí skupiny, které se pozměňují biotransformací a teprve poté sloučeniny vykazují jejich farmakologické působení. Tyto skupiny zahrnují zbytky, které se snadno oxidují, cyklizují nebo odštěpují a sloučenina po biotransformací zachovává nebo získává svou farmakologickou aktivitu. Například metabolicky odštěpítelné skupiny tvoří třídu skupin dobře známou tomu, kdo má zkušenost v oboru. Zahrnují, avšak bez omezení, skupiny, jako je alkanoylová skupina (to jest acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a podobně), nesubstituované a substituované karboxylové aroylové skupiny, jako je benzoylová skupina, substituovaná benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina), alkoxykarbonylové skupiny (jako je ethoxykarbonylová skupina, trialkylsilylové skupiny, jako je trimethyl- a triethylsilylová skupina), skupiny monoesterů tvořených s dikarboxylovými kyselinami (jako je sukcinylová skupina), fosfátové skupiny, sulfátové skupiny, sulfonátové skupiny, sulfonylové skkupiny, sulfinylové skupiny a podobně. Sloučeniny nesoucí biotransformovatelné skupiny mají tu výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost díky zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce propůjčené mateřské sloučenině působením přítomnos22 • ·

ti biotransformovatelné skupiny. T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery System, díl 14, A.C.S. Symposium Series, Bioreversible Carries in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo II.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle tohoto vynálezu lze připravit analogicky konvenčními způsoby, které jsou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru syntetické chemie.

Následující popisy způsobu provedení ukazují určité syntetické cesty jako ilustraci. Jiné alternativní a/nebo analogické způsoby jsou snadno zřejmé tomu, kdo má zkušenost v tomto oboru. V souvislosti s významem substituentu zde = znamená je a = znamená je jiný než.

Podle jednoho ztělesnění lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^x je hydroxylová skupina, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s ketonem obecného vzorce IV podle rovnice

(O • ·

Tuto reakci lze provádět v některém inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, mezi teplotou -40 °C a teplotou místnosti za přítomnosti silné báze, jako je butyllithium nebo ethylmagnesiumbromid, jak se popisuje v B. Unterhalt, C. Middelberg, Arch. Pharm., 327 (2), 119-120 (1994) nebo v G. F. Hennion, A. P. Boisselle, J. Org. Chem., 26, 2677-2681 (1961).

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit jakýmkoliv konvenčním způsobem známým tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit jedním z následujících způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R⁴ = hydroxylová skupina, lze připravit podle způsobu popsaného v patentové přihlášce W09425459-A1 nebo v J. F. Coope, B. G. Main, Tetrahedron Asymmetry, 6, 1393-1398 (1995) .

Pro účely separace lze racemát (nebo směs enantiomerů v jakýchkoliv poměrech) obecného vzorce III, ve kterém R⁴ je hydroxylová skupina, transformovat na odpovídající acetát podle kteréhokoliv konvenčního způsobu známého tomu, kdo má zkušenost v oboru. Štěpení této racemické směsi (nebo směsi enantiomerů v jakýchkoliv poměrech) na enantiomery s použitím nejlépe chromatografické separace na chirální fázi v reverzním nebo přednostně v přímém režimu s následujícím krokem deprotekce vede k enantiomerům obecného vzorce III, ve kterých R⁴ je hydroxylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R⁴ je -0R^6t>, kde R^6to je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, lze obdržet transformací odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, ve které R⁴ je hydroxylová skupina podle rovnice

III s R⁴ = OH III S R⁴ = 0R^6b

Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit způsobem popsaným v P. L. Stotter, M. D. Friedman, G. O. Dorsey, R.

W. Shiely, R. F. Williams, D. E. Minter, Heterocycles, 25. 251-258 (1987).

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit alkylací sloučenin obecného vzorce V jakýmkoliv konvenčním způsobem známým tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R⁴ je 0R^ei3 lze obdržet dekomplexací sloučenin obecného vzorce VI za přítomnosti některé kyseliny (kyselina trifluoroctová nebo 5 M roztok kyseliny chlorovodíkové) ve směsi aceton/ether při teplotách mezi 0 °C a teplotou místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R⁴ je atom halogenu, lze připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R⁴ je hydroxylová skupina, například s použitím DAST, jestliže R⁴ je atom fluoru. Tuto reakci lze provádět v některém inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, mezi teplotou -70 °C a teplotou místnosti.

Podle dalšího ztělesnění sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R³· je alkylová skupina, kyanoskupina nebo skupina oxyderivátu a R⁴ je 0R^6to, kde R^6t> je alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, lze připravit deprotekcí boranového komplexu sloučeniny obecného vzorce VII podle rovnice

Tuto reakci lze provádět ve směsi acetonu a etheru mezi -5 °C a teplotou místnosti za přítomnosti některé silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých R¹ je některý oxyderivát, lze připravit transformací odpovídajících sloučenin obecného vzorce VIII, ve kterých R¹ je hydroxylová skupina, jakýmkoliv konvenčním způsobem známým tomu, kdo má zkušenost v oboru.

• · • · · ·

• · · · · · · • · · · · ····« • · · · · · • · · · · ·

Sloučeniny obecného vzorce VIII lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s ketonem obecného vzorce VI, jak se již popisuje v A.

Podle dalšího ztělesnění jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ je hydroxylová skupina a R⁴ je skupina některého oxyderivátu, klíčovými meziprodukty syntézy pro odpovídající sloučeniny, ve kterých R¹ představuje atom halogenu.

Tuto halogenaci lze provádět například s použitím DAST, jestliže R¹ je atom fluoru, v některém inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu mezi -70 °C a teplotou místnosti pod inertní atmosférou.

Podle dalšího ztělesnění jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje hydroxylovou skupinu a R⁴ představuje skupinu některého oxyderivátu, klíčovými meziprodukty přípravy pro odpovídající sloučeniny, ve kterých R¹ představuje atom vodíku.

Tuto transformaci lze provádět podle způsobu popsaného v D. G. Batt, G. D. Maynard, J. J. Petraitis, J. E. Shaw, W. Galbraith, R. R. Harris, J. Med. Chem., 33. 360-370 (1990).

Podle dalšího ztělesnění jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² nebo R³ představuje (trimethylsilyl)ethynylovou skupinu, klíčovými meziprodukty přípravy pro odpovídající sloučeniny, ve kterých R² nebo R³ představuje ethynylovou skupinu.

Tuto transformaci lze provádět podle kteréhokoliv • · • · · • · · • · · · · · · • · · · • ·· · způsobu známého tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Podle dalšího ztělesnění jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R² nebo R³ představuje 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidinylovou skupinu, klíčovými meziprodukty přípravy odpovídajících sloučenin, ve kterých R² nebo R³ představuje 4-piperidinylovou skupinu.

Tuto transformaci lze provádět podle jakéhokoliv způsobu známého tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Podle dalšího ztělesnění lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R^x je methylová skupina nebo kyanoskupina a R⁴ je hydroxylová skupina, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s chinuklidinonem podle rovnice

Tuto reakci lze provádět způsobem popsaným v práci G. Grangier, W. J. Trigg, T. Lewis, M. G. Rowan, B. V. L. Potter, I. S. Blagbrough, Tetrahedron Lett., 39 (8), 889-892 (1998).

Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit jedním z následujících způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R^x je methylová skupina, lze připravit způsobem popsaným v E. Dehmlow, • · · ·

Tetrahedron Lett., 563-566 (1971).

Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterých R¹ je kyanoskupina, lze připravit podle rovnice

Br

Rx

NC >

R (X)

NC

R^J 'Br (XI)

R'

NC

R^J (IX)

Sloučeniny obecného vzorce XI lze připravit způsobem popsaným v práci S. Arumugam, J. G. Verkade, J. Org. Chem., 62 (14), 4827-4828 (1997).

Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit reakcí sloučeniny XI s kalium-terc-butanolátem v bezvodém tetrahydrofuranu pod inertní atmosférou při teplotě místnosti.

Podle dalšího ztělesnění lze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R⁵ je atom kyslíku, připravit oxidací odpovídaj ící sloučeniny obecného vzorce I. Tato reakce se může provádět v ethanolu při teplotě místnosti s použitím peroxidu vodíku jako oxidačního prostředku a katalytického množství ethyltrioxorhenia.

Podle dalšího ztělesnění lze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R^s je alkylová skupina nebo aralkylová skupina, připravit alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Tuto reakci lze provádět podle kteréhokoliv způsobu známého tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Při způsobech přípravy podle tohoto vynálezu lze re• 9 · · • · · · • · · · · • · · · * · · • · · akční produkty izolovat z reakčního prostředí a v případě nutnosti dále purifikovat způsoby obecně známými v oboru, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie, nebo kteroukoliv kombinací těchto způsobů.

Pokud mají sloučeniny obecného vzorce I nebo II jedno či několik stereogenních center a použijí se nestereoselektivní způsoby syntézy, lze štěpení směsi stereoisomerů nej lépe uplatnit v jednom či několika krocích zahrnujících obecně sekvenční separaci směsí diastereomerů na jejich racemáty, přednostně s použitím chromatografických separací na achirální či chirální fázi v reverzním či přednostně přímém režimu s následujícím alespoň jedním konečným krokem rozdělení každého racemátu na jeho enantíomery, s použitím nejlépe chromatografické separace na chirální fázi v reverzním či přednostně přímém režimu. Alternativně, pokud se použijí částečně stereoselektivní způsoby přípravy, může být konečným krokem separace diastereomerů s použitím přednostně chromatografických separací na achirální či chirální fázi v reverzním či přednostně přímém režimu.

Tento vynález se konkrétně též týká přípravy meziproduktů obdržených výše popsanými způsoby.

V dalším ztělesnění se tento vynález též týká meziproduktů přípravy obecných vzorců IIIbis, Vbis, V, VI, Vllbis, VII, VIII, IX, X, XI.

OH (V)

(IX),

R'

NC

Br

R^

NC' 'Br (XI) (X) • ·

- 31 • · ·· * · · · · • · · · · • ····*· · · ve kterých

R^x je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina nebo skupina některého oxyderivátu,

R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

R⁴ je hydroxylová skupina, atom halogenu nebo skupina některého oxyderivátu,

R⁴ ’ je atom halogenu nebo skupina některého oxyderivátu,

R⁵ je atom kyslíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina a

R^6t> je alkylová skupina nebo aralkylová skupina, s podmínkou, že se skupiny R² a R³ mohou spolu spojovat s vytvořením kruhu.

Tento vynález se též týká přednostně meziproduktů přípravy majících obecný vzorec Illbis, ve kterém R⁴' je skupina OR^6tJ, kde R^6& je alkylová skupina nebo aralkylová skupina.

Tento vynález se přednostně týká meziproduktů přípravy majících obecný vzorec Vllbís, ve kterém R^x je alkylová skupina, kyanoskupina nebo skupina oxyderivátu a R⁴ je skupina 0R^6to, kde R^6k> je alkylová skupina nebo aralkylová skupina .

Tento vynález se přednostně týká meziproduktů přípra vy obecného vzorce VII, ve kterém R^6to představuje alkylovou skupinu.

Tento vynález se přednostně týká meziproduktů přípravy obecného vzorce IX, ve kterém substituent R¹ je methylová skupina.

Přednostně se meziprodukty přípravy volí ze skupiny zahrnuj ící [1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl](fenyl)methanon, cyklobutyl(2-pyridyl)methanon, (5-chlor-2-thienyl) (2-pyridyl)methanon,

3,3-dimethyl-l-(2-thienyl)-1-butanon,

3,5,5-trimethyl-l-(2-thienyl)-1-hexanon, cykloheptyl(2-thienyl)methanon,

2-cyklopentyl-l-(2-thienyl)ethanon, fenyl(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methanon, cykloheptyl(3-pyridyl)methanon, • ·

4-cyklohepten-1-yl(fenyl)methanon, fenyl(8-thiabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)methanon,

1-cykloheptyl-2-butyl-1-on, (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)(fenyl)methanon, terč-butyl-4-benzoyl-l-piperidinkarboxylát, l-cykloheptyl-3-(trimethylsilyl)-2-propyn-l-on, cykloheptyl(1-methyl-ΙΗ-pyrrol-2-yl)methanon, fenyl[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]methanon, (4-fluorfenyl) (2 -fluor-3-pyridyl)methanon, (4-fluorfenyl)(6-fluor-3-pyridyl)methanon, (6-fluor-3-pyridyl)(fenyl)methanon, cykloheptyl(2-fluor-3-pyridyl)methanon, cykloheptyl(5-pyrimidinyl)methanon,

3,4-dibrom-2,2-difenylbutannitril,

2,2-difenyl-3-butynnitril,

3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-acetát, (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-acetát,

9 9 · (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol v komplexu s boranem (1:1) , (3R)-3-ethynyl-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan s boranem, (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether, (3R)-3-ethoxy-3-ethynyl-l-azabícyklo[2.2.2]oktan, (3R)-3-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, (3R)-3-ethynyl-3-[(3-methylbenzyl)oxy]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

-ethynyl-3 -fluorchinuklidin,

3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propynyl-acetát,

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l,1-di(2-thienyl)-2-propyn-l-ol v komplexu s boranem (1:1), methyl-{[(3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxy}acetát v komplexu s boranem (1:1) ,

3-(3,3-difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol,

3-(3,3-difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol v komplexu s boranem (1:1),

3-(3,3-difenyl-l-butynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl • · • · · methyletherová sloučenina v komplexu s boranem (1:1),

4-(3-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril,

4-(3-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril v komplexu s boranem (1:1),

4-(3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril v komplexu s boranem (1:1),

3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,1-difenyl-2-propyn-l-ol v komplexu s boranem (1:1), (3R)-3-methoxy-3-(3-methoxy-3,3-difenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan v komplexu s boranem (1:1) a

3-cykloheptyl-1-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-5-(trimethylsilyl)-1,4-pentadiyn-3-ol.

Nyní se ukazuje, že sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné v řadě farmaceutických indikací.

Zejména se tento vynález týká terapeutického využití sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vysokou afinitu k lidským m3 muskarinovým receptorům (až do 0,1 nM). Tyto sloučeniny nerozpoznávají nemuskarinové receptory (55 testovaných) při 1 μΜ, což ukazuje, že jsou vysoce selektivními ligandy muskarinových receptorů. Tyto sloučeniny též rozpoz36 • · · · * návají ml, m2, m4 a m5 receptory s proměnnou selektivitou k podtypu receptoru.

Bylo prokázáno, že preferované sloučeniny antagonizují karbacholem vyvolanou kontrakci močového měchýře morčat in vitro s tím, že nejaktivnější z nich vykazují alespoň desetinásobně vyšší účinnost jako muskarinoví antagonisté ve srovnání s Oxybutyninem a Tolterodinem, což jsou léky užívané v současné době pro léčbu inkontinence moči. Prokazuje se též, že účinní antagonisté jsou též většinou vysoce účinnými antikontraktilními prostředky pro močový měchýř in vivo na základě cystometrie prováděné u krys a/nebo morčat, kde vykazují desetkrát vyšší účinnost než klinické referenční látky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použitelné pro léčbu symptomů v souvislosti s poruchami dolních močových cest, avšak též s poruchami dolních a horních dýchacích cest, gastrointestinálního traktu, s dysfunkcí srdečního rytmu a s poruchami týkajícími se centrální nervové soustavy a způsobujícími špatnou funkci vědomí, pohybu, stravování či spánku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě poruch močového měchýře včetně nucení a smíšené inkontinence moči, pollakiurie, neurogenního či nestabilního močového měchýře, nadměrně aktivního močového měchýře, hyperreflexie a cystitidy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě onemocnění souvisejících se zúžením dýchacích cest a/nebo hypersekrecí hlenu, jako je astma, chronická bronchitida, rhinitida, kašel a zejména chronické obstrukční plicní one« · · · mocnění.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě gastrointestinálních poruch souvisejících se střevní hypermotilitou, jako je syndrom dráždivého střeva, spastická kolitida, divertikulitida a peptické vředy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě poruch vědomí, které se kauzálně vztahují ke zhoršení při deficitu kortikálních cholinergních neuronů jako je tomu při senilní demenci a Alzheimerově chorobě.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě Parkinsonických poruch a dyskinésie, o kterých se uvažuje, že se kauzálně vztahují ke zhoršení dopaminergních neuronů v nigrostriátu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě obezity, bulimie, metabolického syndromu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při léčbě poruch spánku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít při urgentní léčbě akutního infarktu myokardu, kde je dominantní autonomní vliv srdce uskutečňován prostřednictvím n. vagus s vyvoláním sinu nebo nodální bradykardie.

Tento vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku.

Tento vynález se též týká způsobu léčby symptomů « · · ·

- 38 v souvislosti s poruchami dolních močových cest a též s poruchami dolních a horních dýchacích cest, gastrointestinálního traktu, dysfunkce srdečního rytmu a s poruchami vztahujícími se k centrální nervové soustavě, které způsobují špatnou funkci vědomí, pohybu, stravování či spánku u savce, který potřebuje tuto léčbu, která zahrnuje podávání terapeutické dávky alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.

Způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují podávání savci (přednostně člověku), který trpí výše popsanými stavy či poruchami, sloučeniny podle tohoto vynálezu v množství dostatečném pro ulehčení či prevenci poruchy či stavu.

Tato sloučenina se vhodným způsobem podává v jakékoliv vhodné formě dávkové jednotky včetně, avšak bez omezení, jednotky obsahující 0,01 mg až 1000 mg, přednostně 0,1 až 100 mg účinné složky na jednotkovou dávku formy.

Pojem léčení se zde používá tak, že zahrnuje kurativní léčbu i profylaktickou léčbu.

Pojem kurátivní znamená účinnost při léčbě současné symptomatické epizody poruchy či stavu.

Pojem profylaktická znamená prevenci výskytu či opakovaného výskytu poruchy či stavu.

Účinnost při kterékoliv z výše zmíněných indikací lze ovšem stanovit provedením vhodných klinických zkoušek způsobem známým tomu, kdo má zkušenost v příslušném oboru, pro konkrétní indikaci a/nebo pro návrh klinických zkoušek obecně .

• ·

Pro léčení chorob lze použít sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v účinné denní dávce a podávat je ve formě farmaceutického přípravku.

Proto se další ztělesnění tohoto vynálezu týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s některým farmaceuticky přijatelným zřeďovacím prostředkem či nosičem.

Pro přípravu farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu se jedna či více ze sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl bezprostředně smísí s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím prostředkem či nosičem podle konvenčních způsobů farmaceutické přípravy známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.

Vhodné zřeďovací prostředky a nosiče mohou mít široké rozmezí forem v závislosti na požadované cestě podávání, například perorální, rektální či parenterální.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou například podávat perorálně či parenterálně, to jest intravenózně, intrámuskulárně nebo subkutánně, intrathekálně, vaginálně, intravesikálně nebo transdermálně.

Farmaceutické prostředky vhodné pro perorální podávání mohou být tuhé látky či kapaliny a mohou být například ve formě tablet, pilulek, dražé, želatinových tobolek, roztoků, sirupů a podobně.

• · » · ·

Pro tento účel se může aktivní složka mísit s některým inertním zřeďovacím prostředkem či netoxickým farmaceutickým přijatelným nosičem, jako je škrob nebo laktosa. Případně mohou tyto farmaceutické prostředky též obsahovat pojivo, jako je mikrokrystalická celulosa, tragakantová klovatina či želatina, rozvolňovadlo, jako je kyselina alginová, mazivo, jako je stearát hořečnatý, leštící prostředek, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharosa či sacharin, nebo barviva či příchutě, jako je pepermint či methyl-salicylát.

Tento vynález též uvažuje kompozice, které mohou uvolňovat účinnou složku řízeným způsobem. Farmaceutické kompozice, které lze použít pro parenterální podávání jsou v konvenční formě, jako jsou vodné či olejové roztoky či suspenze, obecně uzavřené v ampulích, jednorázových stříkačkách, skleněných či plastových lahvičkách nebo infuzních nádobách .

Navíc k účinné složce tyto roztoky či suspenze mohou též obsahovat sterilní zřeďovací prostředek, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol či další syntetická rozpouštědla, antibakteriální prostředky, jako je benzylalkohol, antioxidanty, jako je kyselina askorbová či bisulfit sodný, chelatotvorné prostředky, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetáty, citráty či fosfáty a prostředky pro úpravu osmotiekého tlaku, jako je chlorid sodný či dextrosa.

Tyto farmaceutické formy se připravují s použitím způsobů rutinně využívaných ve farmacii.

• · · ·

Množství účinné složky ve farmaceutických prostředích může být v širokém rozmezí koncentrací a závisí na řadě faktorů, jako je pacientovo pohlaví, stáří, hmotnost a zdravotní stav, stejně tak jako na způsobu podávání. Proto je množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku pro perorální podávání alespoň 0,5 hmotnostních % a může být až 80 hmotnostních % vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.

Pro preferované perorální prostředky je denní dávkování v rozmezí 0,01 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

V prostředcích pro parenterální podávání je množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II alespoň 0,5 hmotnostních % a může být až 33 hmotnostních % vzhledem k celkové hmotnosti prostředku. Pro preferované parenterální prostředky je dávková jednotka v rozmezí 0,01 mg až 1000 mg sloučenin obecného vzorce I nebo II.

Denní dávka může být v širokém rozmezí dávkových jednotek sloučeniny obecného vzorce I nebo II a obecně je v rozmezí 0,01 až 1000 mg. Avšak je třeba si uvědomit, že se konkrétní dávky mohou adaptovat na jednotlivé případy v závislosti na individuálních požadavcích na základě úvahy lékaře .

Následující příklady se poskytují pouze pro účely ilustrace a nezamýšlejí se, ani by neměly být uvažovány v tom smyslu, že by omezovaly jakýmkoliv způsobem tento vynález. Ti, kteří mají zkušenost v oboru, si uvědomí, že lze provádět rutinní změny a úpravy následujících příkladů, aniž by se narušil duch či obsah tohoto vynálezu.

• ·

Analytická charakterizace sloučenin

Pokud se v příkladech nepopisuje jinak, provádí se charakterizace těchto sloučenin následujícími způsoby.

Spektra nukleární magnetické resonance se zaznamenávají na přístroji BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer připojeném k počítači Aspect 3000 s dvojitou hlavou sondy ¹H/^:L3C 5 mm nebo na přístroji BRUKER DRX 400 FT NMR připojeném k počítači SG Indigo³ s trojitou hlavou sondy ¹H/¹³C/^1SN s inverzní geometrií 5 mm. Sloučenina se sleduje v roztoku DMSO-d_g (nebo CDC1₃) při teplotě sondy 313 K a při koncentracích od 2 do 20 mg/ml. Přístroj je nastaven na signál deuteria DMS0-d_s (nebo CDCl^). Chemické posuny se udávají v ppm sestupně od TMS, který se používá jako vnitřní standard. DMSO-d_e (deuterovaný dimethylsulfoxid).

Hmotnostně spektrometrická měření v režimu LC/MS se provádějí následujícím způsobem.

Podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie

Analýzy se provádějí s použitím systému WATERS Alliance HPLC spojeného se sloupcem INERTSIL ODS 3-, DP 5 μτη,

250 x 4,6 mm.

Gradient se pohybuje od 100 % rozpouštědla A (acetonitril, voda, kyselina trifluoroctová 10/90/0,1) (objemové poměry) do 100 % rozpouštědla B (acetonitril, voda, kyselina trifluoroctová 90/10/0,1) (objemové poměry) v průběhu 7 min se zadržením při 100 % B po dobu 4 min. Průtok se nastaví na

2,5 ml/min a před zdrojem API se používá štěrbina 1/10.

Chromatografie se provádí při teplotě 30 °C.

Podmínky hmotnostní spektrometrie

Vzorky se rozpouštějí ve směsi acetonitrii/voda, objemový poměr 70/30, při koncentraci zhruba 250 /xg/ml. Spektra API (+ nebo -) se obdrží s použitím hmotnostního spektrometru se zachycením iontů FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ. Zdroj APCI pracuje při teplotě 450 °C a kapilární ohřev při teplotě 160 °C. Zdroj ESI pracuje při napětí 3,5 kV a kapilární ohřev při teplotě 210 °C.

Hmotnostně spektrometrická měření v režimu AI/DIP se provádějí následujícím způsobem: vzorky se vypařují zahříváním sondy od 50 °C do 250 °C v průběhu 5 min. Spektra El (Electron Impact) se zaznamenávají s použitím tandemového kvadrupolového hmotnostního spektrometru FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700. Teplota zdroje se nastavuje na 150 °C.

Specifická otáčivost se zjišéuje na polarimetru Perkin-Elmer MC241 nebo MC341. Úhel otáčení se zaznamenává při teplotě 25 °C v 1% roztocích v methanolu. Pro určité molekuly je rozpouštědlem dichlormethan nebo dimethylsulfoxid vzhledem k problémům rozpustnosti.

Obsah vody se stanoví s použitím mikrocoulometrického titračního zařízení Metrohm, které pracuje na principu metody Karl Fischera.

Preparativní chromatografické separace se provádějí na silikagelu 60 Merck, velikost částic 15 až 40 gm, číslo odkazu 1.15111.9025 s použitím vlastní modifikace axiálních kompresních sloupců typu Jobin Yvon (80 mm vnitřního průmě• · · · · · ru), průtoky mezi 70 a 150 ml/min. Množství silikagelu a rozpouštědlových směsí se popisuje u jednotlivých způsobů.

Preparativní chromatografické separace se provádějí na sloupci DAICEL Chiralpak AD 20 μτη, 100*500 mm s použitím vlastního přístroje, s použitím různých směsí nižších alkoholů a C__ až C_a lineárních, rozvětvených či cyklických alkanů při průtoku + 350 ml/min. Rozpouštědlové směsi se popisují u jednotlivých způsobů.

Teploty tání se stanovují na zařízení pro stanovení teploty tání Bůchi 535 typu Totoli, a jsou bez opravy, nebo na základě teploty nástupu na přístroji Perkin Elmer DSC 7.

Pokud se v příkladech nepopisuje jinak, jsou obdržené sloučeniny v neutrální formě.

Příklad 1: Příprava ketonů

1.1 [1-(Methylsulfonyl)-4-piperidinyl](fenyl)methanon 1

Čistý DIPEA (1,54 ml, 8,86 mmol) se přidává po kapkách k roztoku fenyl(4-piperidinylJmethanon-hydrochloridu (1 g, 4,43 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 0 °C. Potom se pomalu přidává čistý MsCl (377 μΐ, 4,87 mmol) a chladicí lázeň se odstraní. Po 30 min se reakce ukonči přidáním vody a směs se zředí dichlormethanem. Po oddělení se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha. Konečný keton 1 se obdrží ve formě bílé tuhé látky (1,16 g, 98 %).

1.2 Cyklobutyl(2-pyridyl)methanon 7 • · • · · ·

K etherovému roztoku cyklobutylmagnesiumbromidu (připraveného z bromcyklobutanu (970 mg, 7,18 mmol) a hořčíku (175 mg, 7,18 mmol) v etheru (20 ml)) se po kapkách přidává roztok 2-kyanopyridinu (748 mg, 7,18 mmol) v etheru (10 ml) při teplotě místnosti. Po 2 h se reakce ukončí přidáním vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu (hexan/ethyl-acetát v poměru 95/5) s obdržením cyklobutyl(2-pyridyl)methanonu 7 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (960 mg, 83 %).

1.3 (5-Chlor-2-thienyl)(2-pyridyl)methanon 8

K etherovému roztoku brom-(5-chlor-2-thienyl)magnesia (připraveného z 2-brom-5-chlor-thiofenu (1,9 g, 9,62 mmol) a hořčíkových proužků (234 mg, 9,62 mmol) v etheru (20 ml)) se přidává po kapkách roztok 2-kyanopyridinu (1 g, 9,62 mmol) v etheru (10 ml) při teplotě místnosti. Po 2 h se reakce ukončí přidáním vodného nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě 90 °C v průběhu 30 min. Roztok se zneutralizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát 90:10) s obdržením (5-chlor-2-thienyl)(2-pyridyl)methanonu 8 ve formě žlutavé olejovité kapaliny (1,13 g, 52 %).

1.4 3,3-Dimethyl-l-(2-thienyl)-1-butanon 10 « · ······ ·· · ·«· ·· · ···.

• ······ · · ·· ·»·*· • · ··· · · · • «· « · · · · · ·

Směs terc-butylacetylchloridu (1 ml, 7,2 mmol),

2-(tributylstannyl)thiofenu (2,4 ml, 7,56 mmol) a PdCl₂(PPh₃)₂ (98 mg, 0,14 mmol) v toluenu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem do vymizení výchozí látky. Po ochlazení na teplotu místnosti se hnědočerný roztok zředí etherem a promyje 0,1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a míchá se energicky s 10% (hm/obj) vodným roztokem fluoridu draselného po dobu 30 min. Po filtraci se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající hnědá olejovitá kapalina se chromatografie na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát v poměru 97:3) s obdržením 3,3-dimethyl-l-(2-thienyl)-l-butanonu 10 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (810 mg, 62 %).

1.5 3,5,5-Trimethyl-l-(2-thienyl)-1-hexanon 11

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem popsaným v 2.4.

3,5,5-Trimethyl-l-(2-thienyl)-1-hexanon 11 se obdrží ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (670 mg, 57 %).

1.6 Cykloheptyl(2-thienyl)methanon 13

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem popsaným v 2.4.

Cykloheptyl(2-thienyl)methanon 13 se obdrží ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (708 mg, 16 %) .

1.7 2-Cyklopentyl-l-(2-thienyl)ethanon 15 • · · · » ·

Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem popsaným v 2.4.

2-Cyklopentyl-1-(2-thienyl)ethanon 15 se obdrží ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (701 mg, 70 %).

1.8 Fenyl(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methanon 17

Tetrahydro-2H-thiopyran-4-karbonitril se připraví podle popisu v C. Strassler, A. Linden, H. Heimgartner,

Helv. Chim. Acta, 80 (5), 1528-1554 (1997).

Tetrahydro-2H-thiopyran-4-karbonitril (2,6 g, 20,5 mmol) a jodid mědriý (195 mg, 1 mmol) se zředí v suchém tetrahydrofuranu (200 ml). Přidá se 1 M roztok fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (41 ml, 41 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ether a imin se hydrolyzuje l N roztokem kyseliny chlorovodíkové v průběhu 10 min. Organická fáze se oddělí a zpracovává 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové po dobu 10 min. Organická fáze se oddělí a zpracuje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii na silikagelu (směsí dichlormethan/hexan v poměru 30:70) se obdrží fenyl(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methanon 17 ve formě bílé tuhé látky (3 g, 70 %) .

1.9 Cykloheptyl(3-pyridyl)methanon 18

Roztok N-methoxy-N-methy1cykloheptankarboxamidu (1,11 g, 6 mmol) v etheru (10 ml) se přidává po kapkách při teplotě -78 °C k roztoku 3-lithiopyridinu (připraveného přidáním butyllithia (3,75 ml, 6 mmol) do 3-brompyridinu (0,58 • · · · •» * ·· * · · «· • · · ··· · · · « ·····* · · ·· ♦'«··* ml, 6 mmol) v etheru (25 ml) při teplotě -78 °C). Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě 78 °C, přidá se vodný nasycený roztok chloridu amonného, ponechá se ohřát na teplotu místnosti a zředí se etherem. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Po purifikaci chromatografíi na silikagelu (CH₂C1₂) se obdrží cykloheptyl(3-pyridyl)methanon 18 ve formě slabě žluté olej ovité kapaliny (490 mg, 40 %).

1.10 4-Cyklohepten-l-yl(fenyl)methanon 21

Methyl-4-cyklohepten-l-karboxylát se připraví podle popisu v C. Chuit, Tetrahedron, 28., 4797-4813 (1972) .

Methyl-4-cyklohepten-l-karboxylát (1,54 g, 10 mmol) a N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (1,51 g, 15,5 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí na teplotu -20 °C pod atmosférou dusíku. Roztok isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (15 ml, 30 mmmol) se přidává v průběhu 15 min při udržování teploty nižší než -5 °C. Směs se třepe po dobu 15 min při teplotě -10 °C a přidá se 20% (hmotnostní %) vodný roztok chloridu amonného. Produkt se extrahuje etherem a organická fáze se vysuší síranem hořecnatým a odpaří. Purifikace chromatografíi na silikagelu (dichlormethanem) poskytuje amid ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny (1,60 g, 89 %).

N-methoxy-N-methylamid se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidává 3 M etherový roztok fenylmagnesiumbromidu (17,5 ml,

52,5 mmol) a poté se směs ohřívá na teplotu 65 °C po dobu

h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a opatrně se zpra•Φ ΦΦΦΦ t · »· φ · φ · · * φ · φ · * » φφ ♦ φφ φ cuje 1 Ν roztokem kyseliny chlorovodíkové v průběhu 30 min při teplotě 40 °C. Roztok se zředí etherem a organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající olejovitá kapalina se chromatografuje na silikagelu (směsí dichlormethan/hexan v poměru 10:90) a 4-cyklohepten-l-yl(fenyl)methanon 21 se oddělí ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (1,35 g, 77 %).

1.11 Fenyl(8-thiabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)methanon 22

8-Thiabicyklo[3.2.1]oktan-3-on se připraví podle popisu v A. J. Parr, N. J. Walton, S. Bensalem, P. H.

McCabe, W. Routledge, Phytochemistry, 30 (8), 2607-2609 (1991) .

Při teplotě 0 °C se přidá roztok kalium-terc-butanolátu (2,41 g, 21,52 mmol) ve směsi terc-butanol/dimethylether v poměru 1:2 (24 ml) k roztoku 8-thiabicyklo[3.2.1]oktan-3-onu (1,53 g, 10,75 mmol) a tosylmethylisokyanidu (2,3 g, 11,83 mmol) v dimethyletheru (20 ml). Roztok se míchá po dobu 3 h při teplotě místnosti. Po přidání etheru se směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Po purifikaci chromatografii na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát v poměru 85:15) se obdrží 8-thiabicyklo[3.2.1]oktan-3-karbonitril ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (1,03 g, 63 %).

M etherový roztok fenylmagnesiumbromidu (6,72 ml, 20,16 mmol) se přidá při teplotě 0 °C k roztoku výše popsaného nitrilu (1,03 g, 6,72 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Po 30 min se ledová lázeň odstraní a reakce pokračuje při teplotě místnosti po dobu 16 h. Opatrně se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po přidání etheru ·· ······ ··· ··· · · · ··· • · · ·· · ···· • ······ · · · · ····· ··· · ·· · ·· se organická vrstva oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající olejovitá kapalina se chromatografuje na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát v poměru 94:6) s obdržením fenyl(8-thiabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)methanonu 22 ve formě bezbarné olejovité kapaliny (586 mg, 38 %).

1.12 l-Cykloheptyl-2-butyn-l-on 23

Roztok cykloheptankarboxaldehydu (1,3 g, 10,3 mol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidává po kapkách při teplotě -70 °C k roztoku 1-propynyllithia (15,4 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h 15 min při teplotě -70 °C, přidá se vodný nasycený roztok chloridu amonného, ponechá se ohřát na teplotu místnosti a zředí etherem. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 3x etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Po purifikaci chromatografíi na silikagelu (směsí hexan/ether v poměru 80:20) se obdrží alkohol ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (560 mg, 22 %). Tento alkohol se oxiduje za standardních Swernových podmínek s obdržením po purifikaci chromatografií na silikagelu (směsí hexan/ethyl-acetát v poměru 97:3) l-cykloheptyl-2-butyn-l-onu 23 ve formě bezbarvé kapaliny (330 mg, 59 %).

1.13 (2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)(fenyl)methanon 25

Ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-karboxylát se připraví podle popisu v J. Dubois, C. Foures, S. Bory, S. Falcou, M. Gaundry, A. Marquet, Tetrahedron, 47, 1001-1012 (1991).

Ethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-karboxylát (1,88 g,

mmol) a N,O-dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (1,51 g,

15,5 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml), který se ochladí na teplotu -20 °C pod atmosférou dusíku. Přidá se roztok isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (15 ml, 30 mmol) v průběhu 15 min při udržování teploty nižší než -5 °C. Směs se míchá po dobu 20 min při teplotě -10 °C a přidá se 20% (hmotnostní %) roztok chloridu amonného. Produkt se extrahuje etherem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením bezbarvé olej ovité kapaliny (1, 8 g, 90 %) .

Surový N-methoxy-N-methylamid (1,8 g, 8,87 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a ochladí na teplotu 0 “C. Po kapkách se přidává l M etherový roztok fenylmagnesiumbromidu (27 ml, 27 mmol) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 16 h se směs ochladí na teplotu 0 °C a opatrně se zpracuje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v průběhu 30 min při teplotě místnosti. Roztok se zředí etherem a organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající olej ovitá kapalina se chromátografuje na silikagelu (směsí dichlormethan/hexan v poměru 25:750) a (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)(fenyl)methanon 25 se oddělí ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (1,30 g, 80 %) .

1.14 terc-Butyl-4-benzoyl-l-piperidinkarboxylát 26

Tuhý (Boc)₂O (6,0 g, 27,4 mmol) se přidává po Částech při teplotě místnosti k 4-benzoylpiperídin-hydrochloridu (6,2 g, 27,4 mmol) rozpuštěnému ve směsi dioxanu (100 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (55 ml). Po 2 h se směs zředí etherem. Po oddělení se organická fáze promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Bezbarvá olejovitá kapalina tuhne stáním na vzduchu s obdržením terc-butyl-4-benzoyl-l-piperidinkarboxylátu 26 ve formě bílé tuhé látky (7,8 g, 98 %).

1.15 l-Cykloheptyl-3-(trimethylsilyl)-2-propyn-l-on 28

K roztoku trimethylsilylacetylenu (4,78 ml, 14 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C se po kapkách přidává roztok butyllithia v hexanu (8 ml, 13 mmol). Po 30 min se směs ohřeje na teplotu -10 °C a přidá se roztok N-methoxy-N-methylcykloheptankarboxamidu (2 g, 10,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá po dobu 30 min při teplotě -10 °C, přidá se vodný nasycený roztok chloridu amonného, poté se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a zředí se etherem. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří.

Po purifikaci chromatografií na silikagelu (směsí hexan/dichlormethan v poměru 90:10) se obdrží l-cykloheptyl-3-(trimethylsilyl)-2-propyn-l-on 28 ve formě bezbarvé kapaliny (1,74 g, 72 %).

1.16 Cykloheptyl(1-methyl-IH-pyrrol-2-yl)methanon 40

K roztoku cykloheptylanhydridu (4 g, 15 mmol) v suchém etheru (5 ml) se přidá 1 M roztok chloridu zinečnatého v etheru (15 ml, 15 mmol) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min. Poté se přidá N-methylpyrrol (4 ml, 45 mmol) najednou. Míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 5 h. Provede se hydrolýza přidáním vody a poté se směs zředí etherem. Po oddělení dvou vrstev se etherový roztok promyje 10% roztokem hydroxidu sodného (3x), vodou (3x), nasyceným roztokem chlo53

··· · · · « · · ridu sodného , vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu s obdržením viskózní oranžové olejovité kapaliny. Purifikace chromatografií na silikagelu (směsí dichlořmethan/hexan v poměru 80:20) poskytuje cykloheptyl(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon 30 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (701 mg, 23 %).

1.17 Fenyl[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]methanon 34

Alkylace 4-hydroxyfenonu se provede způsobem popsaným v M. S. Goedheijt, B. E. Hanson, J. N. H. Reek, P. C. J. Kamer, P. w. N. M. van Leeuwen, J. Amer. Chem. Soc., 122 (8), 1650-1657 (2000). Po purifikaci se obdrží fenyl[4-(3-fenylpropoxy) fenyl] methanon 34 ve formě slabě oranžové tuhé látky (1,67 g, 53 %).

1.18 (4-Fluorfenyl)(2-fluor-3-pyridyl)methanon 37

Roztok 4-fluorbenzaldehydu (5,86 g, 45 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidává po kapkách při teplotě -70 °C k roztoku 2-fluor-3-lithiopyridinu (připravenému z 2-fluorpyridinu (3,91 ml, 45 mmol) a LDA (49,5 mmol)) v tetrahydrofuranu (120 ml). Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 10 °C. Provede se hydrolýza přidáním vody a směs se poté zředí etherem. Po oddělení vrstev se etherový roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením viskózní olejovité kapaliny. Alkohol se rozpustí v chloroformu (150 ml) a přidá se oxid manganičitý (58,62 g, 0,675 mol) při teplotě místnosti. Po 16 h se směs zfiltruje na vrstvě Celitu a odpaří. Zbývající olejovitá kapalina se podrobí chromatografií na silikagelu (dichlormethanem) a (4-fluorfenyl)(2-fluor-3• ·

-pyridyl)methanon 37 se oddělí ve formě bílé tuhé látky (4,83 g, 49 %).

1.19 (4-Fluorfenyl)(6-fluor-3-pyridyl)methanon 38

6-Fluornikotinoylchlorid se připraví podle popisu v práci W. K. Anderson, D. C. Dean, T. Endo, J. Med. Chem., 23 (6), 1667-1675 (1990).

M roztok 4-fluorfenylmagnesiumchloridu (7 ml, 14 mmol) se pomalu přidává při teplotě -30 °C k roztoku

6-fluornikotinoylchloridu (3,35 g, 21mmol) v etheru (30 ml) Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 10 °C. Provede se hydrolýz přidáním vody a poté se směs zředí etherem. Po oddělení vrstev se etherový roztok promyje nasyceným roztokem chlori du sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Po purifikaci chromatografií na silikagelu (dichlormethan/hexan 85:15) se obdrží (4-fluorfenyl) (6-fluor-3-pyridyl)methanon 38 ve formě bílé tuhé lát ky (1,52 g, 50 %).

1.20 (6-Fluor-3-pyridyl)(fenyl)methanon 39

M roztok fenylmagnesiumchloridu v etheru (4,67 ml, 14 mmol) se pomalu přidává při teplotě -30 °C k roztoku

6-fluornikotinoylchloridu (3,35 g, 21 mmol) v etheru (25 ml). Po skončení přidávání se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu 10 °C. Provede se hydrolýza přidáním vody a směs se poté zředí etherem. Po od dělení vrstev se etherový roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením žlutavé olejovité kapaliny. Po purifikaci chro-

matografií na silikagelu {směsí dichlormethan/hexan v poměru 85:15) se obdrží (6-fluor-3-pyridyl)(fenyl)methanon 39 ve formě žluté olejovité kapaliny (980 mg, 35 %).

1.21 Cykloheptyl(2-fluor-3-pyridyl)methanon 40

Cykloheptylkarboxaldehyd se připraví podle popisu v práci C. Reichard, A. R. Ferwanah, W. Pressler, K. Y. Yun, Liebigs Ann. Chem., 4, 649-679 (1984).

Roztok cykloheptylkarboxaldehydu (1,89 g, 15 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidává po kapkách při teplotě -70 °C k roztoku 2-fluor-3-lithiopyridinu (připraveného z 2-fluorpyridinu (1,3 ml, 15 mmol) a LDA (16,5 mmol) podle popisu v práci T. Guengoer, F. Marsais, G. Queguiner, J. Organomet. Chem., 215 (2), 139-150 (1981)) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 2 h a 30 min při teplotě -70 °C se reakční směs míchá při teplotě místnosti v průběhu 16 h. Hydrolýza se provede přidáním vody a poté se směs zředí etherem. Po oddělení dvou vrstev se etherový roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu s obdržením viskózní olejovité kapaliny. Alkohol se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) při teplotě místnosti a přidá se PCC (6,46 g, 30 mmol). Po 16 h se směs zfiltruje na vrstvě Celitu a odpaří. Zbývající olejovitá kapalina se podrobí chromatografií na silikagelu (směsí dichlormethan/hexan v poměru 75:25) a oddělí se cykloheptyl(2-fluor-3-pyridyl)methanon 40 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (780 mg, 24 %) .

1.22 Cykloheptyl(5-pyrimidinyl)methanon 42

Cykloheptankarboxaldehyd se připraví podle popisu v • · práci J. Dubois, C. Foures, S. Bory, S. Falcou, M. Gaundry, A. Marquet, Tetrahedron, 47, 1001-1012 (1991).

Roztok cykloheptankarboxaldehydu (1,89 g, 15 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidává po kapkách při teplotě -100 °C k roztoku 5-lithiopyrimidinu (připravenému z 5-brompyrimidinu (2,16 g, 13,6 mmol) a butyllithia (14 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) podle popisu v práci G. Heinisch, W. Holzer, T. Langer, P. Lukavsky, Heterocycles, (1), 151-172 (1996). Po 30 min při teplotě -100 °C se provede hydrolýza přidáním 2,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru při téže teplotě. Chladicí lázeň se odstraní a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 h. Po zředění vodou se směs extrahuje dichlormethanem. Po oddělení vrstev se organický roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu s obdržením žluté olejovité kapaliny. Po purifikaci chromátografií na silikagelu (směsí dichlormethan/methanol v poměru 95:5) se alkohol oddělí ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (1,02 g, 36 %). Tento alkohol se rozpustí v chloroformu (20 ml) při teplotě místnosti a poté se přidá oxid manganičitý (6,44 g, 74,2 mmol). Po 24 h se směs zfiltruje na vrstvě Celitu a odpaří. Zbývající olej ovitá kapalina se podrobí chromatografii na silikagelu (dichlormethanem) a oddělí se cykloheptyl(5-pyrimidinyl)methanon 42 ve formě bílé tuhé látky (360 mg, 36 %).

Ketony popsané v tabulce 1, které nejsou komerčně dostupné, se použijí jako meziprodukty pro způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce li.

Tabulka 1

Ketony použité při přípravě jako meziprodukty

Výsledky analýzy nebo odkaz

1	[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl](fe- nel)methanon	XH NMR (CDC13): 1.94 (m, 4H), 2,81 (s, 3H) , 2,93-3.03 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,75 (t, 1H) , 3,80 (t, 1H) , 7,45-7,58 (m, 3H), 7,90-7,93 (m, 2H)
2	bis{3-methylfenyl)- methanon	[Pickard, Vaughan, J. Amer. Chem. Soc., 72, 5017 (1950)
3	2-ethyl-2-f enyl-1- -butanon	[R. D. Rieke Μ. V. Hanson, J. D. Brown, Q. J. Nium, J. Org. Chem., £1 (8), 2726-2730 (1996)]
4	l-fenyl-4-penten-l-on	[E. N. Marvell, T. H. C. Li, J. Amer Chem. Soc., 100 (3), 883-888 (1978)]
5	di(3-thienyl)methanon	[L. Strekowski, R. L. Wydra, Μ. T. Cegla, A. Czarny, S. Patterson, J. Org. Chem., 54 (26), 6120-6123 (1989)]
6	cyklopentyl(2-pyri- dyl)-methanon	[Patent DE 4304010]
7	cyklobutyl(2-pyri- dyl)-methanon	MS [M*]: 161
8	(5-chlor-2-thienyl)-	MS [M*]: 223/225

- (2-pyridyl)methanon

1-adamantyl(2-thienyl)methanon [T. Sasaki, A. Nakanichi, M. Ohno, J. Org. Chem., 47 (17), 3219-3224 (1982)]

3,3-dimethyl-l-(2-thienyl)-1-butanon

NMR (CDC1₃): 0,85 (m, 2H), 0,92 (S, 9H), 1,03 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,67 (d, 1H)

3,5,5-trimethyl-l- MS [M*]: 182

-(2-thienyl)-1-hexanon

2-ethyl-1-(2-thienyl) -l-hexanon [Hartough, Rosak, J. Amer. Chem. Soc., 69. 3098 (1947) cykloheptyl(2-thienyl) methanon ^-H NMR (CDC1₃) : 1,54-1,79 (m, 9H) , 1,79-1,93 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 7,09-7,13 (dd, 1H), 7,58-7,60 (d, 1H), 7,68-7,69 (d, 1H)

2-propyl-l-(2-thienyl) -l-pentanon [E. M. Ábele, Y. S. Gďdberg, Y. Y. Popelis, Μ. V. Shimanskaya, J. Org.

Chem. USSR (angl. překlad), 26 (8), 1545-1550 (1990), Zh. Org. Khim., (8), 1784-1790 (1990)

2-cyklopentyl-l-(2-thienyl)ethanon ^ΧΗ NMR (CDC1₃) : 1,22 (m, 2H) , 1,22 (m, 2H) , 1,50-1,64 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,40 (sept, 1H), 2,88-2,91 (d, 2H) , 7,09-7,13 (dd, 1H) , 7,59• ·

7,61 (d, 1H), 7,68-7,70 (d, 1H) (2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)(2-thienyl)methanon fenyl(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methanon [Huaxue Xuebao, 51, 393-398 (1993)]

MS [M⁺] : 206

18 cykloheptyl(3-pyri-	MS [M*]: 203
	dyl)methanon
19	1,4-dithiepan-6-yl- (fenyl)methanon	[Y. I. Murinov, Phosphorus Sulfur, 23, 65-110 (1985)
20	bicyklo[3.2.1]okt-3-yl(fenyl)methanon	[T. Momose, 0. Muraoka, Chem. Pharm. Bull., 26, 2217-2223 (1978)]
21	4-cyklohept en-1-y1-	NMR (CDC13): 1,69-1,76 (m, 2H),
	(fenyl)methanon	1,94-2,02 (m, 2H) , 2,18-2,34 (m, 4H) , 3,51 (m, 1H), 5,80 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,91-7,95 (m, 2H)
22	fenyl(8-thiabicyklo-	NMR (CDC13) : 1,90-2,25 (m, 10H) ,
	[3.2.1]okt-3-yl)-	3,32 (široký m, 2H), 3,70 (m, 1H),
	methanon	7,38-7,62 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H)
23	1-cykloheptyl-2-bu- tyn-l-on	MS [MH-]: 165

fenyl(pyrazolo[1,5- [K -a]pyrid-3-yl)methanon T.

I. Tanj i, Higashino,

T. Sasahara, J. Suzuki, Heterocycles, 35 (2), • ·

915-924 (1993)

25	(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)(fenyl)- methanon	XH NMR (CDCIJ : 1,44 (s, 3H) , 1,51 (S, 3H), 3,92-4,22 (m, 5H) , 7,45-7,58 (m, 3H), 7,94-7,96 (m, 2H)
26	terč-butyl-4-benzoyl-1-piperidinkarboxylát	MS [MH~]: 290
27	4-isochinolyl(fenyl)- methanon	[S. Ohba, T. Sakamoto, H. Yamanaka, Heterocycles, 31 (7), 1301-1308 (1990
28	1-cykloheptyl-3 -(trimethylsilyl)-2-propyn- -1-on	XH NMR (CDCIJ: -0.01 (s, 9H), 1,25-1,41 <1OH), 1,71-1,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H)
29	(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)(fenyl)methanon	[S. Ohta, S. Hayakawa, H. Moriwaki, S. Harada, M. Okamoto, Chem. Pharm.

Bull., 34 (12), 4916-4926 (1986) cykloheptyl(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methanon

2,3-dihydro-lH-inden-5-yl(fenyl)methanon fenyl(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)methanon ^XH NMR (CDC1₃) : 1,51-1,90 (m, 12H) , 2,03 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,55 (d, 2H), 7,20 (široký s, 1H) [Baddeley, Gordon, J. Chem. Soc., 2190-2192 (1952)] [Arnold a kol., J. Amer. Chem. Soc., 73, 4193 (1950) fenyl(6,7,8,9-tetra- [Baddeley, Gordon, J. Chem. Soc., hydro-5H-benzo[cť] - 2190-2192 (1952)

cyklohepten-2-yl) - methanon
34	fenyl[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]methanon	MS [M*]: 316
35	di(3-pyridyl)methanon	[F. Sauter, P. Stanetty, W. Sitten- thaler, R. Waditschatka, Monatsch. Chem., 119, 1427-1438 (1988)
36	(2-fluor-3-pyridyl)(fenyl)methanon	[T. Guengoer, F. Marsais, G. Queguiner, J. Organomet. Chem., 215 (2), 139-150 (1981)
37	(4-fluorfenyl)(2fluor-3-pyridyl)- methanon	MS [M*]: 219
38	(4-fluorfenyl)(6-fluor-3-pyridyl)- methanon	MS [M*]: 219
39	(6-fluor-3-pyridyl)(fenyl)methanon	NMR (CDCla) : 7,04-7,08 (dd, 1H) , 7,48-7,55 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,23-8,28 (dt, 1H) 8,64-8,65 (široký d, 1H)
40	cykloheptyl(2-fluor-3-pyridyl)methanon	MS [M+]: 221
41	fenyl(5-pyrimidinyl)- methanon	[G. Heinisch, W. Holzer, T. Langer, P. Lukavsky, Heterocycles, 43 (1), 151-172 (1996)

• · · · cykloheptyl(5-pyri- MS [M*]: 204 midinyl)methanon fenyl(3-pyridazinyl)- [G. Heinisch, T. Langer, Synth.

methanon Commun., 24 (6), 773-778 (1994)] cykloheptyl(fenyl)- [H. Stadtmueller, B. Greve, K.

methanon Lennick, A. Chair, P. Knochel,

Synthesis, 69-72 (1995)

Příklad 2 Příprava 2,2-difenyl-3-butynnitrilu 46

2.1 3,4-Dibrom-2,2-difenylbutannitril 45

2,2-Difenyl-3-butennitril se připraví podle popisu v práci S. Arumugan, J. G. Verkade, J. Org. Chem., 62 (14), 4827-4828 (1997).

Roztok bromu (1,72 ml, 33,4 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se přidává po kapkách k roztoku 2,2-difenyl-3-butennitrilu (6,1 g, 27,9 mmol) v tetrachlormethanu (250 ml) při teplotě místnosti. Po 20 h se reakční prostředí zředí etherem a promyje nasyceným vodným roztokem thiosulfátu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 3,4-dibrom-2,2-difenylbutannitrilu 45 ve formě světle žluté voskovité tuhé látky (11 g, kvantitativní výtěžek), která se používá přímo v dalším kroku.

2.2 2,2-Difenyl-3-butynnitril 46

- 63 Roztok 3,4-dibrom-2,2-difenylbutannitrilu 45 (7,5 g, 19,8 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidává po kapkách k suspenzi kalium-terc-butanolátu(11,1 g, 99 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) při teplotě -78 °C. Po 1 h a 30 min se hnědá směs vylije do směsi etheru a nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po oddělení se organická fáze promyje 2x vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušení síranem horečnatým a odpaření poskytuje oranžovohnědou olejovitou kapalinu, která se podrobí chromatografíi na silikagelu (směsí dichlormethan/hexan v poměru 25:75). Alkyn 46 se obdrží ve formě světle žluté olejovité kapaliny (4 g, 93 %) .

Nukleární magnetická resonance ^XH NMR (CDC1₃): 2,84 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 6H), 7,54-7,58 (m, 4H).

Příklad 3 příprava 3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktanových derivátů

3.1 (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol ve formě komplexu s boranem (v poměru 1:1) 51

3.1.1 3-Ethynylchinuklidin-3-ol 47

Chinuklidinon (76 g, 0,608 mol) se přidá k míchané suspenzi komplexu acetylidu lithného s ethylendiaminem (85,7 g, 0,791 mol) v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C. Po 16 h při teplotě místnosti se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného a směs se extrahuje tetrahydrofuranem (3x). Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Bílá tuhá látka se trituruje etherem, zfiltruje se a vysuší se s obdržením 3-ethynylchinuklidin-3-olu 47 (56,22 g, 61 • · 9 ·

%).

3.1.2 (3R)-3-Ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylacetát 49

3-Ethynylchinuklidin-3-ol 47 (21 g, 138,6 mmol) se míchá s acetanhydridem {100 ml) při teplotě 120 °C po dobu 5 h. Po ochlazení se směs vylije na led a poté se přidá pev ný uhličitan sodný (upozornění: směs pění) a míchání pokračuje po dobu 1 h. Směs se extrahuje etherem (2x) tetrahydro furanem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytuje acetát 48 (21,4 g, 82 %) ve formě žlutavé olejovité kapaliny.

Enantiomery (400 g, 2,07 mol) se oddělí chromatografií MCC (sloupec Chiralpak AD), směsí heptan/ethanol/methanol v poměru 90/2/8 při teplotě 23 °C, sloupce 8 MCC (11,1 x 4,8 cm) s obdržením (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-acetátu 49 ve formě bílé tuhé látky (enantiomer, který se eluuje jako první, 179 g, 45 %) .

Hmotnostní spektrometrie (MH⁺): 194.

3.1.3 (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol 50

Acetát 49 (179 g, 0,926 mol) se zpracuje roztokem hydridu sodného (60% disperze v oleji, 100 mg, 2,7 mmol) v methanolu (900 ml). Po míchání po dobu 2 h při varu pod zpětným chladičem se přidá voda (20 ml) a roztok se odpaří. Zbytek se zpracuje etherem a obdržená bílá tuhá látka se odfiltruje, rozpustí v ethanolu (2 litry) a vodě (200 ml). Směs se odpaří do sucha a vysuší ve vakuu s obdržením (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-olu 50 ve formě bílé tuhé látky (138 g, 98 %).

• · · · •··· · ·

3.1.4 (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol ve formě komplexu s boranem (v poměru 1:1) 51

Suspenze alkoholu 50 (138 g, 0,912 mol) v tetrahydrofuranu (700 ml) se při teplotě -10 °C zpracuje po kapkách 1 M roztokem komplexu boran/tetrahydrofuran (l litr, 1 mol). Po 30 min při teplotě 0 °C se reakční směs ohřeje na teplotu 10 °C a poté se přidá voda (500 ml). Směs se extrahuje ethyl-acetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbytek krystaluje v horké směsi hexan/toluen (v poměru 70:30) s obdržením (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-olu ve formě komplexu s boranem (v poměru 1:1) 51 jako bílá tuhá látka (142 g, 95 %) 3.2 (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether 53 (způsob 0)

3.2.1 (3R)-3-ethynyl-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ve formě komplexu s boranem 52

Roztok komplexu amin/boran 51 (142 g, 0,86 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se přidává po kapkách k suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 46 g, 0,0946 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) při teplotě 0 °C. Po skončení vyvíjení plynu reakce pokračuje pří teplotě místnosti po dobu lha poté se přidá n-tetrabutylamonium-jodid (7 g, 18 mmol). Po 30 min se po kapkách přidává čistý jodmethan (88 ml, 1,29 mol). Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě (směsí hexan/ethyl-acetát v poměru 7:3) . Po skončení reakce se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (500 ml) a směs se extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt krystaluje z horkého heptanu obdržením (3R)-3-ethynyl-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu ve formě komplexu s boranem (v poměru 1:1) 52 jako bílá tuhá látka (120 g, 85 &).

Hmotnostní spektrometrie (MH*-BH₃): 166.

3.2.2 (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether 53

M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se přidává po kapkách k roztoku (3R)-3-ethynyl-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu ve formě komplexu s boranem (v poměru 1:1) 52 při teplotě -10 °C. Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě (směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný v poměru 90:10:1) . Po ukončení reakce se prostředí zneutralizuje pomalým přidáváním tuhého uhličitanu draselného (na pH > 8), extrahuje se 2x ethyl-acetátem. Organické fáze se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Volná báze 53 se obdrží ve formě vlhnoucí bílé tuhé látky (22,6 g, 98 %).

Hmotnostní spektrometrie (MH⁺): 166.

(3R)-3-ethoxy-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, (3R)-3-(benzoyloxy)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan a (3R)-3-ethynyl-3-[(3-methylbenzyl)oxy]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan (tabulka 2) se připraví analogickým způsobem s použitím jodethanu, brombutanu respektive i-(brommethyl)-3-methylbenzenu místo jodmethanu.

·» a ·

- 67 Tabulka 2 (3R)-3-ethoxy-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ^XH NMR (CDC1J : 1,2 (t, 3H) , 1,55-2,1 (m, 4H), 2,27 (pent, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,1 (dd, 1H),

3,25 (dd, 1H), 3,40 (pent, 1H), 3,62 (pent, 1H) (3R)-3-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ^XH NMR (CDC1J : 1,57-1,66 (m, 1H) , 1,80-1,91 (m, 1H), 2,09-2,21 (m, 2H), 2,39 (pent, 1H), 2,65 (s, 1H), 3,09 (m, 4H), 3,25 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 4,58 (d, 1H) , 4,70 (d, 1H) , 7,26-7,39 (m, 5H) (3R)-3-ethynyl-3-[(3-methylbenzyl)oxy]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ^XH NMR (CDC1₃): 1,55-1,70 (m, 1H),

1,79-	-2,03	(m,	1H) ,	2,08	-2,20	(m,	2H) ,
2,36	(s,	3H) ,	2,39	(m,	1H) , :	2,65	(s,
1H) ,	3,01	(m,	4H) ,	3,27	(dd,	1H) ,	, 3,30
(dd,	1H) ,	4,50	> (d.	1H) ,	4,67	(d,	1H) ,
7,09-	-7,26	(m,	4H)

3.3 3-Ethynyl-3-fluorchinuklidin 57

K suspenzi 3-ethynylchinuklidin-3-olu 47 (151 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě 0 °C přidá čistý DAST (132 μΐ, 1 mmol) (DAST = diethylaminosulfurtrifluorid) .

Po 30 min při teplotě 0 °C se do reakční směsi přidá voda a směs se zalkalizuje přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Směs se zředí ethyl-acetátem, ·· «···

-68-.

·· · organická fáze se vysuší uhličitanem sodným a odpaří. Chromatograf ie na silikagelu (směsí dichlormethan/methanol v poměru 95:5) poskytuje 3-ethynyl-3-fluorchinuklidin 57 (77 mg, 50 %) .

Příklad 4 Příprava sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce II

4.1 1-Cykloheptyl-3 -[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol 116, 117 a 118 (způsob 1)

1,6 N roztok butyllithia v hexanu (41,7 ml, 66,7 mmol) se přidává po kapkách k roztoku (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)etheru 53 (11 g, 66,7 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) ochlazenému na teplotu -5 °C. Po míchání po dobu 10 min se reakční prostředí ochladí na teplotu -15 °C a pomalu se přidává roztok cykloheptyl(fenyl)methanonu 44 (14,2 g, 70,2 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se postupně zahřívá na teplotu místnosti v průběhu 2 h. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Žlutavá olejovitá kapalina se purifikuje chromatografií na silikagelu (směsí dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný v poměru 94:6:1). 1-Cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol 116 se obdrží ve formě bílé tuhé látky (20,35 g, 83 %, směs diastereomerů).

Po oddělení chromotografií na chirální fázi (sloupec Chiralpak AD, eluce směsí hexan/ethanol v poměru 90:10 s 0,1 % DEA) se obdrží diastereomery 117 (eluovaný jako druhý) a 118 (eluovaný jako první) ve formě bílých tuhých lá• · tek.

Absolutní konfigurace se stanoví jednokrystalovou rentgenovou difrakční studií.

4.2 3-[(3R)-3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 145, 146 a 147 (způsob 2)

4.2.1 3-[(3R)-3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl -1-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 145, směs diastereomerů

Roztok (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl](methyl)etheru 53 (6,3 g, 38,2 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidává 1 N roztok ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (40,4 ml,

40,4 mmol) s následným přidáním roztoku fenyl(3-pyridyl)methanonu (7,7 g, 42 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakce pokračuje při teplotě místnosti po dobu 2 h. Poté se do reakční směsi přidá nasycený roztok chloridu sodného. Po přidáni ethyl-acetátu se organická vrstva oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří s obdržením žlutavé olejovité kapaliny. Směs diastereomerů 145 se obdrží krystalizací z horkého ethyl-acetátu ve formě slabě žluté tuhé látky (8 g, 60 %) .

4.2.2 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(3-pyridyl)-2-propynyl-acetát 191 a 192

Roztok alkoholu 145 (5,51 g, 15,8 mmol) a DMAP (772 mg, 6,3 mmol) v acetanhydridu (44,5 ml) se michá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se vylije na led, poté se neutralizuje přidáním tuhého uhličitanu sodného (kontrolní pH 7 až 8). Extrakce ethyl-acetátem, separace fází a su70 šení organické fáze síranem sodným poskytuje acetát (6,72 g, s kvantitativním výtěžkem). Po oddělení chromatografií na chirální fázi (sloupec Chiralpak, eluce směsí hexan/propanol/ethanol v poměru 90:8:8 s 0,2 % DEA) se obdrží diastereomery ve formě olejovitých kapalin.

Sloučenina 191: (1,89 g, 31 %) eluovaná jako první, hmotnostní spektrometrie (MH*): 391.

Sloučenina 192: (2,01 g, 33 %) eluovaná jako druhá, hmotnostní spektrometrie (MH*): 391.

4.2.3 (IR)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 146

5% methanolový roztok hydroxidu draselného (hmotnost/objem) se přidá k acetátu 192 (9 g, 23,05 mmol) rozpuštěnému v methanolu (135 ml) při teplotě místnosti a míchá se po dobu lha poté se přidá nasycený roztok chloridu sodného. Směs se extrahuje 3x ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt 146 se obdrží po krystalizaci z horkého ethyl-acetátu (5,57 g,

%) .

4.2.4 (1S)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 147

5% roztok hydroxidu draselného v methanolu (hmotnost/objem) se přidá k acetátu 191 (9 g, 23,05 mmol) rozpuštěnému v methanolu (135 ml) při teplotě místnosti a míchá se po dobu lha poté se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs se extrahuje 3x ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve va-

kuu. Surový produkt 149 se obdrží po krystalizaci z horkého ethyl-acetátu (5,57 g, 69 %) .

4.3 3-[3-Hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-1-propynyl]chinuklidin-3-ol 152 (způsob 3)

1,6 N roztok butyllithia v hexanu (1,12 ml, 1,79 mmol) se přidává po kapkách k roztoku 3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-olu 47 (123 mg, 0,81 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 30 min se pomalu přidává (4-methoxyfenyl)(2-thienyl)methanon (231 mg, 1,06 mmol, komerčně dostupný), v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 2 h se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se zředí ethyl-acetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Žlutavá olej ovitá kapalina se purifikuje chromatografíi na silikagelu (směsí dichlormethan/methanol v poměru 85:15) a obdrží se 3-[3-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-1-propynyl]chinuklidin-3-ol ve formě bílé tuhé látky (41 mg, 14 %, směs diastereomerů).

4.4 (3R)-3-[3-Hydroxy-3,3-di(2-thienyl)-1-propynyl]-3-methoxy -1-methyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid 155 (způsob 4)

Roztok 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-di(2-thienyl)-2-propyn-l-olu 154 (7,32 g, 20,36 mmol, připraveného podle popisu ve způsobu 1) v acetonu (150 ml) se zpracuje při teplotě místnosti jodmethanem (1,39 ml,

22,40 mmol). Po 20 min se heterogenní roztok chladí na teplotu 4 °C podobu 1 h. Filtrace poskytuje azoniovou sloučeninu 155 ve formě hnědavého prášku (9,56 g, 94 %).

• · • · · · • · • · · · ·

4.5 l-Benzyl-3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-l-propynyl)-3-methoxy-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-bromid 96 (způsob 5)

Roztok 1-cyklohexyl-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-olu 104 (200 mg, 0,56 mmol) ve směsi aceton/ether (objemový poměr 2:3, 50 ml) se zpracuje benzylbromidem (0,67 ml, 5,6 mmol) při teplotě místnosti. Po 45 min se heterogenní roztok ochlazuje na teplotu 4 °C po dobu 1 h. Filtrace a promytí etherem (3x) poskytuje azoniovou sloučeninu 96 ve formě bílé práškovíté látky (235 mg,

%) .

Hmotnostní spektrometrie (M): 444.

4.6 Methyl-{(3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxy}acetát (způsob 6)

4.6.1 3-[(3R)-3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-di(2-thienyl)-2-propyn-l-ol- ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 193

Roztok 3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl](methyl)etheru ve formě komplexu s boranem 52 (1,10 g, 6,17 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochladí na teplotu -40 °C. Poté se po kapkách přidává 1,6 N roztok butyllithia v hexanu (4,05 ml, 6,48 mmol). Po míchání po dobu 30 min se reakční směs ochladí na teplotu -30 °C a pomalu se přidává roztok di-2-thienylketonu (2,4 g, 12,35 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se ponechá postupně ohřívat na teplotu 0 °C v průběhu 3 h. Reakce se ukončí přidáním tuhého dekahydrátu síranu sodného (ve velkém přebytku). Reakční směs se zfiltruje a odpaří. Požadovaná látka se vysráží ve směsi ether/hexan a odfiltru73

je ve formě bílé tuhé látky (2,3 g, 96 %) .

Hmotnostní spektrometrie (MH^- BH_a): 374.

4.6.2 Methyl-{(3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl] -1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxy}acetát ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 194

Roztok (3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propyn-1-olu ve formě komplexu s boranem 193 (200 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se zpracuje pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti hydridem sodným (60% disperze v oleji, 23 mg, 0,59 mmol). Po 20 min se najednou přidává methyl-bromacetát (55 μΐ, 0,59 mmol). Po 16 h se reakce ukončí přidáním vody a směs se poté zředí ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha s obdržením methyl-{(3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxyjacetátu ve formě komplexu s boranem v poměru 1.-1 194 jako olejovitá kapalina (130 mg, 55 %). Tato sloučenina se použije bez další purifikace v dalším kroku.

4.6.3 Methyl-{(3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxyjacetát 156

Acetát 194 se rozpustí ve směsi (10 ml acetonu a 20 ml etheru) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se kyselina trifluoroctová (2 ml) a reakční směs se ponechá do dosažení teploty místnosti. Po 20 min se směs -vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace chromatografií na silikagelu • · · · · · · • · · ♦ · • · · · · · • · ·· ····· • · · · · (směsí dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný v poměru 95:5:0,1) poskytuje methyl-{(3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxy}acetát 156 ve formě bezbarvé olejovité látky (84 mg, 66 %).

4.7 3-(3-Cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo [2.2.2]oktan-3-ol-l-oxid 94 (způsob 7)

Roztok 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl)chinuklidin-3-olu 99 (30 mg, 0,09 mmol) v ethanolu (100 μΐ) se při teplotě místnosti zpracuje methyltrioxorheniem (0,7 mg, 0,0028 mmol) a peroxidem vodíku (100 μΐ). Po 16 h se směs zředí etherem a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po oddělení se organická fáze odpaří ve vakuu a poskytuje N-oxidový derivát 94 ve formě bílé práškovité látky (15 mg, 49 %).

4.8 1-Cyklohexyl-3-(3-fluor-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenylprop-2-yn-l-ol 111 (způsob 8)

1,6 N roztok butyllithia v hexanu (730 μΐ, 1,16 mmol) se přidává po kapkách k roztoku 3-ethynyl-3-fluorchinuklidinu 57 (162 mg, 1,06 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 30 min se pomalu přidává cyklohexyl(fenyl)methanon (207 mg, 1,16 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 30 min se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se zředí ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu (směsí dichlormethan/methanol v poměru 97,5:2,5) a 1-cyklohexyl-3-(3-fluor-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenylprop-2-yn-l-ol 111 se obdrží ve formě bezbarvé pěnovité látky (směs diastereomerů, 30 mg, 8 %) .

4.9 3-(3,3-Difenyl-l-butynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(methyl)ether 65 (způsob 9)

4.9.1 3-(3,3-Difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol 195 (1-Methyl-1-fenyl-2-propynyl)benzen [E. Dehmlow, Tetrahedron Lett. 563-566 (1971)] (380 mg, 1,84 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C se zpracuje 1,6 N roztokem butyllithia v hexanu (1,21 ml, 1,94 mmol). Po 30 min při téže teplotě se po kapkách přidává roztok chinuklidinonu (300 mg, 2,4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 1 h se reakční směs ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 h. Poté se směs zředí etherem a promyje vodou (2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Chromátografie na silikagelu (eluce směsí dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný v poměru 90:10:0,1) poskytuje 3-(3,3-difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol 195 ve formě bílé tuhé látky (380 mg, 61 %). Tato sloučenina se používá jako taková v dalším kroku.

4.9.2 3-(3,3-Difenyl-l-butynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 196

3-(3,3-Difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol 195 (380 mg, 1,15 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí na teplotu -10 °C. Po kapkách se přidává roztok komplexu boranu s tetrahydrofuranem BH₃.THF (1,20 ml, 1,20 mmol) a reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Když vymizí veškerá výchozí látka, přeruší se reakce přidáním vody a reakční směs se zředí etherem. Po oddělení se or76 ganická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový komplex aminu a boranu (396 mg, 1,15 mmol) v roztoku v tetrahydrofuranu (10 ml) se zpracuje při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku hydridem sodným (60% disperze v oleji, 51 mg, 1,26 mmol) v průběhu 15 min. Přidá se tuhý n-tetrabutylamonium-jodid (9 mg, 0,023 mmol) a jodmethan (146 μΐ, 2,30 mmol).

Po uplynutí 1 h při teplotě místnosti se reakční směs zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po provedení chromatografie na silikagelu (elucí směsí dichlormethan/hexan 50:50 a poté 75:25), se obdrží 3-(3,3-difenyl-l-butynyl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl) ether ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 196 jako bílá tuhá látka (371 mg, 90 %). Tato sloučenina se použije jako taková v dalším kroku.

4.9.3

3-(3,3-Difenyl-l-butynyl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether 65

3-(3,3-Difenyl-l-butynyl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl (methyl)ether ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 196 (371 mg, 1,03 mmol) v roztoku ve směsi 15 ml etheru a 5 ml acetonu se zbaví chránící skupiny kyselinou trifluoroctovou (1 ml) při teplotě místnosti. Po 1 h se směs vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrakce etherem, vysušení organické fáze uhličitanem sodným a odpaření do sucha poskytuje tuhou látku. Po purifikaci chromátografií na silikagelu se obdrží 3-(3,3-difenyl-l-butynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether 65 ve formě směsi enantiomerů (bílá tuhá látka, 234 mg, 97 %).

4.10 4-(3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril 64 (způsob 10)

4.10.1 4-(3-Hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl -3-butynnitril 197

Roztok 2,2-difenyl-3-butynnitrilu 46 (510 mg, 2,35 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) pod atmosférou dusíku se ochladí na teplotu -78 °C. Po kapkách se přidává 1,6 N roztok butyllithia v hexanu (41,7 ml, 66,7 mmol) a po 5 min se rychle přidá roztok chinuklidinonu (346 mg, 2,53 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po uplynutí 15 min se reakce ukončí při teplotě -78 °C přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se zředí etherem. Organická vrstva se promyje vodou (2x) a nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysuší se tuhým uhličitanem sodným a odpaří ve vakuu. Bezbarvá olejovitá kapalina se trituruje ve směsi ether/hexan v poměru 1:1. 4-(3-Hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril 197 se oddělí filtrací a získá se ve formě bílé tuhé látky (310 mg, 39 %). Tato sloučenina se použije jako taková v dalším kroku.

4.10.2 4-(3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 198

4-(3-Hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril 197 (305 mg, 0,89 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a ochladí na teplotu -20 °C. Roztok komplexu boranu s tetrahydrofuranem BH₃.THF (0,89 ml, 0,89 mmol) se přidává po kapkách a průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakce se ukončí přidáním vody a reakční směs se zředí etherem do vymizení výchozí látky. Po oddělení se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový komplex aminu s boranem (360 mg, 0,89 mmol) v roztoku v tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku zpracuje hydridem sodným (60% disperze v oleji, 40 mg, 0,98 mmol) v průběhu 30 min. Poté se přidá tuhý n-tetrabutylamonium-jodid (7 mg, 0,017 mmol) a jodmethan (111 μΐ, 1,8 mmol). Po 16 h při teplotě místnosti se směs zředí etherem, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografickém dělení na silikagelu (eluce směsí dichlormethan/hexan v poměru 50:50 a poté 75:25) se vytvoří komplex 4-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitrilu s boranem v poměru 1:1 198, který se získá ve formě voskovité tuhé látky (295 mg, 90 %). Tato sloučenina se použije jako taková v dalším kroku.

4.10.3 4-(3-Methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril 64

Deprotekce 4-(3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitrilu ve formě jeho komplexní sloučeniny s boranem v poměru 1:1 198 se provede zpracováním směsí 25 ml etheru a 5 ml acetonu komplexu aminu s boranem (270 mg, 0,73 mmol) při teplotě 0 °C kyselinou trifluoroctovou (1 ml). Po 2 h při teplotě 0 °C se odstraní ledová lázeň a reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrakce etherem, vysušení organické fáze uhličitanem sodným a odpaření do sucha poskytuje viskózní olejovitou kapalinu. Po purifikaci chromatografií na silikagelu se obdrží 4-(3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)79

-2,2-difenyl-3-butynnitril 64 ve formě směsi enantiomerů (bezbarvá olejovitá kapalina, 170 mg, 65 %).

4.ll (3R)-3-Methoxy-3-(3-methoxy-3,3-difenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan 62 (způsob 11)

4.11.1 3-[(3R)-3-Methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-difenyl-2-propyn-l-ol ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 199

Roztok 3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)etheru v komplexu s boranem 52 (1 g, 5,58 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se ochladí na teplotu -40 °C. Po kapkách se přidává 1,6 N roztok butyllithia v hexanu (3,66 ml, 5,86 mmol). Po míchání po dobu 30 min se reakční směs ochladí na teplotu -30 °C a pomalu se přidává roztok benzofenonu (2,03 g, 11,17 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se ponechá postupně ohřát na teplotu 0 °C v průběhu 5 h. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se zředí etherem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. 3-[(3R)-3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]~ okt-3-yl]-1,1-difenyl- -2-propyn-l-ol ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 199 se vysráží ve směsi etheru s hexanem, odfiltruje ve formě bílé tuhé látky (1,03 g, 50 %), která se použije jako taková v dalším kroku.

4.11.2 (3R)-3-Methoxy-3-(3-methoxy-3,3-difenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1 200

Roztok alkoholu 199 (200 mg, 0,55 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti zpracuje hydridem sodným (24 mg, 0,61 mmol). Po 20 min se • ······ ··· • · · · · · · • · ·· · ···· ······ · · ·· ····· po kapkách přidává jodmethan (37 μΐ, 0,61 mmol). Po 2 h se reakce ukončí přidáním vody a reakční směs se zředí ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha s obdržením methyletherového derivátu 200 ve formě olejovité kapaliny (220 mg). Tato sloučenina se použije jako taková v dalším kroku.

4.11.3 (3R)-3-Methoxy-3-(3-methoxy-3,3-difenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan 62

Methylesterový derivát 200 se rozpustí ve směsi 20 ml acetonu a 20 ml etheru a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se kyselina trifluoroctová (2 ml) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 45 min se směs vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace chromatografií na silikagelu (směsí dichlormethan/ethanol/hydroxid amonný v poměru 92:8:0,1) poskytuje (3R)-3-methoxy-3~(3-methoxy-3,3-difenyl-1-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan 62 ve formě bílé tuhé látky (107 mg, 54 % ve dvou krocích).

4.12 (3R)-3-(3-Cyklohexyl-3-fluor-3~fenyl-l-propyl)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-fumarát 113 (způsob 12) l-Cyklohexyl-3-(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol 201 se připraví podle popisu ve 4.1 (způsob 1) s použitím cyklohexyl(fenyl)methanonu a (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]-okt-3-yl(methyl)etheru 53 .

Pod atmosférou argonu se přidá roztok DAST (95 μΐ, • ······ ··· • · · · · ♦ · • · ·· · · ♦ · · ······ · · ·· ·····

0,71 mmol) v dichlormethanu (5 ml) k ochlazenému roztoku (-30 °C) l-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-olu 201 (250 mg, 0,71 mmol) v ' dichlormethanu (20 ml). Směs se ponechá stát do dosažení teploty 10 °C a poté se reakce ukončí přidáním vody a směs se zředí ethyl-acetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se do sucha s obdržením bezbarvé olejovité kapaliny (160 mg, 63 %). (3R)-3-(3-Cyklohexyl-3-fluor-3-fenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl](methyl)ether (směs diastereomerů) se převede na odpovídající sůl kyseliny fumarové 113 (s použitím konvenčních způsobů) a obdrží se ve formě bílé tuhé látky (40 mg).

4.13 (3R)-3-(3-Cyklohexyl-3-fenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl](methyl)ether 112 (způsob 13) l-Cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol 201 (150 mg, 0,42 mmol) se rozpustí pod atmosférou argonu v dichlormethanu (20 ml) a poté se ochladí na teplotu -40 °C. Po kapkách se přidává čistý triethylsilan (203 μΐ, 1,27 mmol). Po 5 min se do směsi pomalu přidává čistý komplex fluoridu boritého a diethyletheru BF₃.OEt₂ (376 μΐ, 1,27 mmol). Po uplynutí doby 15 min se reakční směs ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a poté se reakce ukončí po 45 min přidáním vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se zředí etherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha s obdržením (3R)-3-(3-cyklohexyl-3-fenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl(methyl)etheru 112 (směs diastereomerů) ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (140 mg, 97 %).

4.14 3-Cykloheptyl-l-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,4-pentadiyn-3-ol 131 (způsob 14) • · · · • · · · · ·

3-Cykloheptyl-1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-5-(trimethylsilyl)-1,4-pentadiyn-3-ol 202 se připraví podle popisu v 4.1 (způsob 1) s použitím ketonu 28 a (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl](methyl)etheru 53 a obdrží se ve formě žlutavé olejovité kapaliny (2,86 g, 93 %) .

Odstranění chránící skupiny se provede rozpuštěním chráněného alkynu 202 (2,75 g, 8,7 mmol) v methanolu (50 ml) při teplotě místnosti. Přidá se tuhý uhličitan draselný (124 mg, 8,7 mmol) a směs se míchá po dobu 2 h. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný v poměru 95:5:0,1) s obdržením 3-cykloheptyl-1-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,4-pentadiyn-3-olu 131 ve formě bílé tuhé látky (423 mg, 15 %).

4.15 3-[(3R)-3-Methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(4-piperidinyl)-2-propyn-l-ol 136 (způsob 15)

Čistá kyselina trifluoroctová (130 μΐ, 1,67 mmol) se přidá najednou k roztoku terc-butyl-4-{l-hydroxy-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propynyl}-1-piperidinkarboxylátu 170 (190 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 0 °C. Po 3 h udržování této teploty se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po 10 h se reakční směs zředí etherem a ochladí se na teplotu 0 °C. Pomalu se přidává roztok hydrogenuhličitanu sodného do dosažení alkalického pH. Po oddělení se organická vrstva vysuší uhličitanem sodným a odpaří se ve vakuu. Bílá tuhá látka se podrobí chromatografií na silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid • · • · · · amonný v poměru 94:6:0,1) a 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(4-piperidinyl)-2-propyn-l-ol 136 se obdrží ve formě bezbarvé polotuhé látky (směs diaste reomerů, 57 mg, 38 %).

Tabulka 3 poskytuje seznam různých sloučenin připravených podle způsobů označených v posledním sloupci a popsa ných zde výše.

444444 ·· * • · · 4 · · · · * · · · ♦ · ♦

4 4 4 4 · · · ·· · 4 ♦ 4 4

Tabulka 3

Sůl Údaje o Název IUPAC MS DSC Způkonfigu- [MH*] (°C) sob raci

59	3	ra- cem.	3-[3-[(3-methylbenzyl)oxy]-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl]-1,1-difenyl- -2-propyn-l-ol	438	8
59	3	ra- cem.	3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl)-1,l-difenyl-2-propyn-l-ol	348	1
60	3S	čis- tý	3-[(3S)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-difenyl-2-propyn-l-ol	348	1
61	3R	čis- tý	3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-difenyl-2-pro- pyn-l-ol	348	1
62	3R	čis- tý	(3R)-3-methoxy-3-(3-methoxy-3,3-difenyl-l-propynyl)-l-azabicyklo- [2.2.2]oktan	362	11
63	3	ra- cem.	3-(3-ethoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,l-difenyl-2-propyn-l-ol	362	1
64	3	ra- cem.	4-(3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril	357	10
65	3	ra- cem.	3- (3,3-difenyl-l-butynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)(methyl)ether	346	9

- 85 ·· 9

9 > 9 9 9 • * · · t · · « fc · · » · · · · « • · · 9 · ·

9 *· »

9··

3R čis- methyl-([3-[(3R)-3-methoxy-l-azabitý cyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-difenyl-2-propynyl]oxy)acetát

420

1,3R směs 3 -[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-naftyl)-1-fenyl-2-propyn-1-yl

398

1,3R směs 1-(6-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol

367

1,3R směs 1-[4-isochinolyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol

399

3,3 směs 3-[3-[4-(dimethylamino)fenyl]-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl)chinolidin-3-ol

377

3,3 směs 3-[3-[4-(dimethylamino)fenyl]-3-methoxy-3-fenyl-l-propynyl) chinolidin-3 -ol

391

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-(3-methylfenyl)-l-fenylprop-2-yn-l-ol

1,3 směs 3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-(2-methoxyfenyl)-1-fenylpropyn-l-ol

362

378 • * · · · · • · ···& · ·

1,3R směs 1-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol

367

1,3 směs 3-[3-hydroxy-3-(5-nitro-2-furyl)-3 -fenyl-1-propynyl]-chinuklidin-3-ol

369

1,3 směs kyselina 4-[l-hydroxy-3-{3-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propynyl]benzoová

378

1,3 směs methyl-4-[l-hydroxy-3-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propynyl]benzoát

392

1,3R směs 3 -[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol

352

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-2-propyn-l-ol

1,3R směs 1-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-33-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-propyn-l-ol

388

388 • ·

1,3R směs

1,3R směs

1,3R směs

1 f lima rát ··· · · · ··« ··· ·· · ···· • ······ · · · · ····· • · · · · ··· ··· · · · · ·· ·

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(5,6,

7,8-tetrahydro-2-naftalenyl)-2-propyn-l-ol

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-2-propyn-l-ol

3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(6,7,8, 9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyklohepten-2-yl)-2-propyn-l-ol

1,3 směs 1-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-fenyl-l-heptyn-3-ol

A-3§,

3R čis- 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-1-heptyn-3-ol

402

482

416

328

328

B-3§,

3R

B-3§,

3R čis- 1-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-heptyn-3-ol

328

1,3R směs l-cyklopentyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol 340

1,3R směs l-cyklopentyl-3-[(3R)-3-methoxy88 • · ······ ··· ··· · · · ··· • ·· ·· · · · · · • ······ · · ·· ····· • · · · ·· · ·· ·

-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-pyridyl)-2-propyn-l-ol

1,3R směs 1-cyklooktyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-1-ol

341

382

B-l§,

3R čis- 1-cyklooktyl-3-[(3R)-3-methoxytý -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol

382

A-l§,

3R čis- 1-cyklooktyl-3 -[(3R)-3-methoxytý -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol

382

1,3 směs 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-l-propynyl)-3-hydroxy-1-methyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-jodid 354

1,3 směs l-benzyl-3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-bromid 430

1,3 směs 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl)chinuklidin-3-ol-l-oxid 356

1,3 směs 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl)-3-methoxy-1-methyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid 368

1,3 směs l-benzyl-3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-feny1-1-propynyl)-3-methoxy4 ·· ······ ·· · ··· ·· · ··» ··· · · · · · · · • ······ · · ·· ····· ··· · ·· · ··

9Ί

100

101

102

103

104

105

-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-bromid 444

1,3 směs 1-cyklohexyl- 3 - {3 - [ {3-methylbenzoyl)oxy]-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-l-fenyl-2-propyn-l-ol 444

1,3 směs 3-[3-(benzyloxy)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl}-lcyklohexyl-1-fenyl-2-propyn-1-ol

430

1,3 směs 3 -(3 -cyklohexyl-3-hydroxy-3 -fenyl-1 -propynyl)chinuklidin-3-ol 340

A-3§, čis- 3-(3-cyklohexy1-3-hydroxy-3-feny1-13§ -propynyl)chinuklidin-3-ol 340

B-3§, čis- 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-13 § -propynyl)chinuklidin-3 -ol

C-3§, čis- 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-13§ -propynyl)chinuklidin-3-ol

340

340

D-3§, čis- 3-(3-cyklohexyl-3-hydroxy-3-fenyl-13§ -propynyl)chinuklidin-3-ol 340

1,3 směs l-cyklohexyl-3-(3-methoxy-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol 354

A-3§, čis- l-cyklohexyl-3-(methoxy-l-azabifu- 3§ tý cyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2ma- -propyn-l-ol 354 rát

106

B-3§, čisfu- 3§ tý marát

107

C-3§, fu- 3§ marát

108

D-3§, fu- 3§ marát

109

IR,

3R

110

1S,

3R

111

113

1-cyklohexyl-3 -(methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol čis- l-cyklohexyl-3-(methoxy-1-azabitý cyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol čis- l-cyklohexyl-3-(methoxy-l-azabitý cyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol čis- (IR)-l-cyklohexyl-3-[(3R)-3tý -methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol čis- (1S)-l-cyklohexyl-3-[(3R)-3tý -methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol

354

354

354

354

354

1,3 směs l-cyklohexyl-3-(3-fluor-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-l-fenylprop-2-yn-l-ol 342

3,3R směs (3R)-3-(3-cyklohexyl-3-fenyl-1-propynyl) -3-methoxy-azabicyklo[2.2.2]oktan 338

3,3R směs (3R)-3-(3-cyklohexyl-3-fluor-3112 • · · · • ·

114

115

116

117

118

119 fumarát f enyl-1-propynyl)-3-methoxy-1 · azabicyklo[2.2.2]oktan

3,3 směs 3-[3-cyklohexyl-3-{4-fluorfenyl)-3 -hydroxy-1-propynyl]chinuklidin-3-ol

1,3R směs l-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-thienyl)-2-propyn-l-ol

1,3R směs l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol

IR, čis- (IR)-l-cykloheptyl-3-[(3R)-33R tý -methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol

1S, čis- (IR)-l-cykloheptyl-3-[(3R)-33R tý -methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol

3R, čis- (3R)-3-[(3R)-3-cykloheptyl-33R tý -hydroxy-3-fenyl-l-propynyl]-3-methoxy-1-methyl-1-azoniabi cyklo[2.2.2]oktan-jodid

3R, čis- (3R)-3-[(3S)-3-cykloheptyl-33R tý -hydroxy-3-fenyl-l-propynyl]-3-methoxy-l-methyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid

356

358

360

368

368 131,6 1

368 126,4 1

382

120

382

121

122

123

1,3R směs l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(5-pyrimidinyl)-2-propyn-l-ol 370

1,3R směs l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 369

1,3R směs l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-thienyl)-2-propyn-l-ol 374

124

1,3R směs 1-cykloheptyl-l-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol 387

125

126

1,3R směs l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-2-propyn-l-ol 371

1,3R směs 1-(4-cyklohepten-l-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol 366

127

1,3R směs l-cyklobutyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl] -1-fenyl-2-propyn-l-ol 326

A-l§,

3R

326 cis- l-cyklobutyl-3-[(3R)-3-methoxytý -1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol

128

129

130

B-l§, čis3R tý

1,3R směs

131

1,3R směs

132

133

134

2,3R směs

3 rafu- cem.

ma- -2-ol rát

1,3R směs

135

1,3R směs

136

1,3R směs ·· ······ ·· * • · · ·· · ··· • · · ·· · ··«· • ······ · · »9 · «··· ··· · ·· · ·· · l-cyklobutyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-1-ol l-cyklobutyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1~(2-pyridyl)-2-propyn-l-ol

1- cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,4-pentadiyn-3-ol

4-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,2-difenyl-3-butyn-2-ol

2- benzyl-4-(3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-3-butyn3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-1-fenyl-l-(5-pyrimidinyl)-2-propyn-l-ol

3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-propyn-l-ol

3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(4-pyperidinyl)-2-propyn-l-ol

326

327

316

362

376

350

349

355

137

A-3§ f limarát

138

B-3§ fumarát

139

140

141

142

čis- 3-(3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl)-1,l-bis(4-methylfenyl)-2-propyn-l-ol čis- 3-(3-methoxy-1-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl)-1,1-bis{4-methylfenyl)-2-propyn-l-ol

1,3R směs 1-(4-fluorfenyl)-1-(6-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol ra- 1,1-bis(4-fluorfenyl)-3-(3cem. -methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-propyn-l-ol

1,3R směs 1-(4-fluorfenyl)-1-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol ra- 1,1-bis(4-chlorfenyl)-3-(3cem. -methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl)-2-propyn-l-ol

376

376

385

384

385

416/418 1 /420 čis- 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(3-thienyl)-2-propyn-l-ol

143

3R

360

144

145

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridazinyl)-2-propyn-l-ol 350

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 349

146

1R,3R čis- (IR)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 349

195 2

147

1S,3R čis- (1S)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol 349 (195 2

163)

148

3R čis- 3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(3-pyridyl) -2-propyn-l-ol

350

149

3R

Čis- 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1,1-bis(3-methylfenyl)-2-propyn-l-ol 376

150

3R čis- 1,1-bis(3-fluorfenyl)-3-[(3R)-3tý methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol 384 čis- 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1,1-bis [3-(trifluormethyl)fenyl]-2-propyn-l-ol 484

151

3R

152	1,3	směs	3-[3-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-1-propynyl]chi- nuklidin-3-ol	370	3
153	3	ra- cem.	3-(3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,l-dithien-2-ylprop-2-yn-l-ol	360	1
154	3R	čis- tý	3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propyn-l-ol	360	1
155	3R	čis- tý	(3R) -3-[3-hydroxy-3,3-di(2-thienyl)-1-propynyl]-3-methoxy-1-methyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid	NT, 373 194	4
156	3R	čis- tý	methyl-{[3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxy}acetát	432	6
157	1,3R	směs	3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-pyridyl)-1-(2-thienyl)-2-propyn-l-ol	349	1
158	1,3R	směs	3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-pyridyl- -2ylprop-2-yn-l-ol	349	1
159	A-l§, 3R	čis- tý	3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(2-pyridyl)-2-propyn-l-ol	349	1

160	B-l§, 3R	čis- tý	3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(2-pyridyl)-2-propyn-l-ol	349	1
161	3R	Čis- tý	3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-dipyrid-2- -ylprop-2-yn-l-ol	350	1
162	1,3R	směs	1-(1-adamanty1)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol	412	1
163	3	ra- cem.	5-[(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]ethynyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyklohepten-5-ol	372	1
164	3	ra- cem.	5-[(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]ethynyl]-10,11-dihydro -5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ol	374	1
165	3,3	směs	3-(3-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-3-hydroxy-3-fenyl-1-propynyl)chi- nuklidin-3-ol	350	3
166	1,3	směs	1-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol	364	1
167	1,3	směs	3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-[1-(methylsulfonyl)- -4-piperidinyl]-1-fenyl-2-propyn- -l-ol	433	1

168

169

170

171

172

173

174

175

3,3R směs 4-ethyl-l-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-hexyn-3-ol 342

3,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-6-hepten-l-yn-3-ol 326

1,3R směs terc-butyl-4-{l-hydroxy-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propynyl}-1-piperidinkarboxylát 455

1,3R směs 1-(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol 386

1,3R směs 1-{1,4-dithiepan-6-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn--l-ol 404

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-2-propyn-l-ol 372

A-l§,

3R čis- 3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-2-propyn-l-ol

372

B-l§, čis- 3 - [ (3R) -3-methoxy-l-a,zabicyklo99 • · ····»· ··· • · · · · · ·»· ··· * · · · · · · • »·»··· · · · · ··*·» ··· · ·· · *· ·

176

177

3R tý [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-2-propyn-l-ol 372

1,3R směs 1-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol 380

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(8-thiabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-propyn-l-ol 398

178

179

3,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-3-fenyl-l-tetradecyn-3-ol 426

3,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-3-fenyl-l-decyn-3-ol 370

180

3,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-oktyn-3-ol 342

181

182

3,4,3R směs 4-hexyl-l-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-dodecyn-3-ol 482

3,3R směs 3-cykloheptyl-l-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,4-hexadiyn-3-ol 330 • · » ·

183

184

185

186

187

188

189

- 100

3,3 směs 3-[(4E)-3-hydroxy-3-(4-methylfenyl)-5-(2-thienyl)-4-penten-l-ynyl]chinuklidin-3-ol

3,5,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-5,7,7-trimethyl-3-(2-thienyl)-l-oktyn-3-ol 390

3,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-5,5-dimethyl-3-(2-thienyl)-l-hexyn-3-ol 348

3,4,3R směs 4-ethyl-l-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-(2-thienyl)-l-oktyn-3-ol 376

3,3R směs 1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-4-propyl-3-(2-thienyl)-l-heptyn-3-ol 376

2,3R směs l-cyklopentyl-4-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-(2-thienyl)-3-butyn-3-ol 361

1,3R směs 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-1-thienyl)-2-propyn-l-ol 374 1

1,3 směs 1-(5-chlor-2-thienyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-pyridyl)-2-propyn-l-ol 389/391 1

190

101

191

A-3R,

1§

192

B-3R,

1§

»· ··«· čis- 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propynyl-acetát

391 čis- 3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklotý [2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propynyl-acetát

391

195 3 ra- 3-(3,3-difenyl-l-butynyl)chicem. nuklidin-3-ol

332

197 3 ra- 4-(3-hydroxy-1-azabicyklocem. [2.2.2]okt-3-yl]-2,2-difenyl-3-butynnitril

343

201 1,3R směs 1-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol 354

202 1,3R směs 3-cykloheptyl-l-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-5-(trimethylsilyl)-1,4-pentadiyn-3-ol 388

Příklad 5 (IR)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol (146) se převede na odpovídající soli konvenčními způsoby. Jako příklad těchto způsobů se převede sloučenina 146 na svou sůl kyseliny methansulfonové, jak se popisuje dále. Čistá kyselina methansulfonová (46,5 μΐ, 0,717 mmol) se přidává po kapkách k roz• · • · · · toku volné báze 146 (250 mg, 0,717 mmol) v destilovaném tetrahydrofuranu (20 ml). Po 5 min se sůl sráží přidáním diethyletheru. Výsledná bílá tuhá látka se zfiltruje a vysuší ve vakuu. Obdrží se (3R)-3-[(3R)-3-hydroxy-3-fenyl-3-(3-pyridinyl)-1-propynyl]-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-methansulfonát ve formě bílé tuhé látky (215 mg), která je silně hygroskopická.

Následující soli se připravují stejným způsobem:

(IR)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol-dihydrochlorid.

(IR)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol-hydrochlorid, (3R)-3-[(3R)-3-hydroxy-3-fenyl-3-(3-pyridiniumyl)-1-propynyl]-3-methoxy-l-azoniabicyklo[2.2.2] oktan-sulfát, (3R)-3-[(3R)-3-hydroxy-3-fenyl-3-(3-pyridyl)-1-propynyl]-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-methansulfonát, (3R)-3-[(3R)-3-hydroxy-3-fenyl-3-(3-pyridiniumyl)-1-propynyl]-3-methoxy-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-maleát.

Příklad 6

Experimentální způsoby farmakologického testování in vitro

6.1 Afinita k lidským muskarinovým receptorům

6.1.1 Buněčná kultura

Buňky ovarií čínského křečka (CHO) exprimující lidské rekombinantní ml, m2, m3, m4 a m5 receptory se pěstují v Hamově médiu F12 doplněném na koncentrace 100 m.j./ml penicilinu, 100 ^g/ml streptomycinu, 400 μg/ml geneticinu a 5 % fetálního bovinního séra. Buněčné kultury se udržují ve

103

zvlhčovaném inkubátoru při teplotě 37 °C a za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého.

6.1.2 Příprava membrán

Navzájem splývající buňky CHO exprimující lidské ml, m2, m3, m4 a m5 muskarinové receptory se sbírají a resuspendují ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem bez přítomnosti vápníku a hořčíku. Suspenze buněk se centrifuguje při 1500 g po dobu 3 min při teplotě 4 °C. Buněčná peleta se homogenizuje v 15 mM pufru Tris-HCl (při pH 7,5), který obsahuje následující látky o následujících koncentracích 2 mM chloridu hořečnatého, 0,3 mM EDTA a 1 mM EGTA. Surové membránové frakce se sbírají ve dvou po sobě následujících centrifugačních krocích při 40000 g po dobu 25 min při teplotě 4 °C. Konečná peleta se resuspenduje při koncentraci proteinu od 2 do 6 mg/ml v pufru 7,5 mM Tris-HCl (pH 7,5) za přítomnosti 12,5 mM chloridu hořečnatého, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA a 250 mM sacharózy a uchovává se v kapalném dusíku.

6.1.3 Stanovení vazby

Stanovení vazby se provádí způsobem popsaným v práci N. J. Buckley, T. I. Bonner, C. M. Buckley, M. R. Brann,

Mol. Pharmacol., 35., 469-476 (1989), avšak s mírnými modifikacemi .

Ve stručnosti se membránové proteiny 25 až 50 μg, inkubují při teplotě místnosti v 1 ml pufru 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) s obsahem 2 mM chloridu hořečnatého, 0,1 NM [³H]-nms (N-methylskopolamin, 85 Ci/mmol of Apbiotech, Spojené Království) a při vzrůstajících koncentracích zkoušené látky rozpuštěné v dimethylsulfoxidu (konečná koncentrace 1 %).

« « • · · • · > ·· ····· • · · · · · • · · · · ·

104 • to

Nespecifická vazba se měří za přítomnosti 1 μΜ atropinu. Po době inkubace 60 min (m2) nebo 120 min (m3) se analýzy zastaví rychlou vakuovou filtrací vzorků filtry se skleněnými vlákny (Filtermat A. Wallac, Belgie) předem navlhčenými 0,3% polyethyleniminem v průběhu alespoň 2 h. Vzorky se dále promyjí 8 ml ledově chladného pufru 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Radioaktivita zachycená na filtru se měří na čitači Betaplate (Wallac). Křivky kompetitivní vazby se analyzují nelineární regresí s použitím programového vybavení XLfit (IDBS, Spojené Království).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují hodnoty pIC_so od 7 do 10 pro m3 a/nebo m2 receptory. Vysoké afinity

se zejména	ukazují u sloučenin	l 59,	61,	64, 72, 74, 80,	84,
85, 87, 89	, 90, 91, 104, 107,	108,	109,	110, 111, 113,	115,
116, 117,	118, 119, 122, 123,	124,	126,	127, 128, 134,	135,
139, 140,	141, 142, 143, 145,	146,	150,	153, 154, 155,	162,
166, 168,	169, 172, 173, 174,	176,	177,	180, 185, 188	a 190

6.2 Antagonismus muskarinových m3 receptorů na izolovaném močovém měchýři morčat

Proužky močového měchýře [J. F. Kachur, J. S. Peterson, J. P. Carter, W. J. Rzeszotarski, R. C. Hanson a L. Noronha-Blob, J. Pharmacol. Exp. Ther., 247, 867-872 (1986)] se připraví v materiálu od samců morčat Dunkin/Hartley. Tkáně se umístí do 20 ml orgánových lázní s obsahem modifikovaného Krebsova roztoku. Tento roztok se udržuje při teplotě 37 °C se zajištěním atmosféry 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Tkáně se uvedou do stavu rovnováhy v průběhu 45 min pod klidovou tenzí 0,5 g. Isometrické kontrakce se měří převaděči silové působení - posun (HSE K30) připojenými na počítačový systém IOX (EMKA Technologies) schopný

105 ······ · · • · · · « · · · řídit automatické získávání dat a vymývání lázně automatickou cirkulací kapaliny průchodem elektrickými ventily v definovaných časech. Do lázně se ručně injikují léky. Na konci stabilizační doby 45 min se 7x provede kontrakce tkání karbacholem (3 x 10'⁶ M) v intervalech 5 min. Vynese se pět kumulativních křivek kontrakce - odpověď na karbachol (10~^s až maximálně 10^-2 M) postupně za nepřítomnosti nebo přítomnosti zkoušené látky (doba inkubace 1 h). Výsledky se obdrží z alespoň 3 až 4 jednotlivých experimentů testujících páry ilea a močového měchýře z téhož zvířete. Kontrolní tkáně se zpracují rozpouštědlem. Antagonistická aktivita zkoušené látky se stanoví výpočtem pD'₂ a/nebo pA₂ podle způsobů popsaných v práci J. M. Van Rossum, J. A. T. M. Hurkmans,

C. J. J. Wolters, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143.

299-230 (1963) a v práci O. Arunlakshana a H. O. Schild, Br. J. Pharmacol., 14, 48-58 (1959).

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují hodnoty pA₂ 8 a vyšší.

V tabulkách je stereochemická informace ve dvou sloupcích nadepsaných údaje o konfiguraci. Druhý sloupec ukazuje, zda sloučenina nemá žádné stereogenní centrum (ACHIRÁLNÍ), je čistým enantiomerem (ČISTÁ), racemickou směsí (RACEM) nebo zda je směsí dvou či více stereoisomerů případně v nestejných poměrech (SMĚS). První sloupec obsahuje stereochemické určení pro každé rozpoznané centrum s následujícím číslováním IUPAC použitým v předchozím sloupci. Číslo samotné označuje existenci obou konfigurací v tomto centru. Číslo následované R nebo S označuje známou absolutní konfiguraci při tomto centru. Číslo následované § ukazuje na existenci pouze jedné avšak neznámé absolutní konfigurace v tomto centru. Písmeno (A, B, C, D) vepředu označuje způsob

- 106 rozlišení různých enantiomerů či racemických směsí téže struktury.

Teploty tání v tabulkách se ve většině případů určují nástupem křivky DSC. Pokud se udává vizuální teplota tání, je tato hodnota v závorkách.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

   R¹ je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina nebo jakýkoliv kyslíkatý derivát,

   R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

   R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

   R⁴ je hydroxylová skupina, atom halogenu nebo některý

   108 kyslíkatý derivát a

   R⁵ je atom kyslíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina s podmínkou, že se skupiny R² a R³ mohou spo lu spojovat s vytvořením kruhu.
2. 2. Sloučenina podle nároku I, ve které R^x je atom vo díku, atom fluoru, methylová skupina, kyanoskupina, hydroxy lová skupina, methoxyskupina, skupina -OCH₂COOCH₃ nebo -OC(=O)CCH₃.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, hete rocyklická skupina nebo aralkylová skupina.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, ve které R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo benzylová skupina.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, 2, 3 nebo 4, ve které R⁴ je hydroxylová skupina, atom fluoru, methoxyskupina, ethoxyskupina, benzyloxyskupina nebo (3-methylbenzyl)oxyskupina.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5, ve kte ré R^s je atom kyslíku, methylová skupina nebo benzylová sku pina.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve které

   R^x je atom vodíku, atom fluoru, methylová skupina, kyanosku pina, hydroxylová skupina, skupina -OCH₃ nebo -OCH_aCOOCH₃, • ·

   - 109 • · · · · · · • · ·· · · · · · ••••*· · · ·· ····· • · · · · · · ·· » · · · · ·

   R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo benzylová skupina,

   R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo benzylová skupina,

   R⁴ je hydroxylová skupina, atom fluoru, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo -O-benzylová skupina a

   R^s je atom kyslíku, methylová skupina nebo benzylová skupina .
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, ve které je atom uhlíku, ke kterému se připojuje substituent R⁴, v konfiguraci R.
9. 9. Sloučenina zvolená z následující skupiny sloučenin

   3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,l-difenyl-2-propyn-l-ol,

   3- [(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1,1-difenyl-2-propyn-l-ol,

   4- (3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2,2-difenyl-3-butynnitril,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-(3-methylfenyl)-l-fenylprop-2-yn-l-ol,

   1-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

   1-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabi• · cyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol, i-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-3-fenyl-1-heptyn-3-ol,

   1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-l-heptyn-3-ol,

   1-cyklopentyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) -1-fenyl-2-propyn-1-ol,

   1-cyklooktyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

   1-cyklohexyl-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl) -1-fenyl-2-propyn-l-ol, (IR) -l-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol, (IS) -l-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-l-fenyl-2-propyn-l-ol, l-cyklohexyl-3-(3-fluor-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-1-fenylprop-2-yn-l-ol, (3R)-3-(3-cyklohexyl-3-fluor-3-fenyl-1-propynyl)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktan, l-cyklohexyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-(2-thienyl)-2-propyn-l-ol,

   1-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl] • ·

   -1-fenyl-2-propyn-1-ol, (IR) -l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol, (IS) -l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol, (3R)-3-[(3R)-3-cykloheptyl-3-hydroxy-3-fenyl-l-propynyl]-3-methoxy-l-methyl-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-jodid, l-cykloheptyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl] -1-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol,

   1-cykloheptyl-1-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

   1-(4-cyklohepten-l-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol, l-cyklobutyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(5-pyrimidinyl)-2-propyn-l-ol,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-propyn-l-ol,

   1-(4-fluorfenyl)-1-(6-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

   1,1-bis(4~fluorfenyl)-3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt• ·

   112

   -3-yl]-2-propyn-l-ol,

   1-(4-fluorfenyl)-1-(2-fluor-3-pyridyl)-3-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

   1,l-bis(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

   3 -[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-di(3-thienyl)-2-propyn-l-ol,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2,2]okt-3-yl]-1-fenyl-l-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol, (IR)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl -1-(3-pyridyl)-2-propyn-l-ol,

   1,l-bis(3-fluorfenyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-2-propyn-l-ol,

   3-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-dithien-2-ylprop-2-yn-l-ol,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-di(2-thienyl)-2-propyn-l-ol, (3R)-3-[3-hydroxy-3,3-di(2-thienyl)-1-propynyl]-3-methoxy-1-methyl-1-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-j odid,

   1-(l-adamantyl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

   1-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-3-methoxy-l-azabicyklo• · • · « 4

   - 113 [2.2.2] okt-3-yl)-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

   4-ethyl-i-[(3R)-3-methoxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-hexyn-3-ol,

   1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-6-hepten-l-yn-3-ol,

   1-(1,4-dithiepan-6-yl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-l-fenyl-2-propyn-l-ol,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-2-propyn-1-ol, l-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-1-fenyl-2-propyn-l-ol,

   3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1-fenyl-1-(8-thiabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-propyn-l-ol,

   1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-3-fenyl-l-oktyn-3-ol,

   1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-5,5-dimethyl-3-(2-thienyl)-l-hexyn-3-ol, l-cyklopentyl-4-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2-(2-thienyl)-3-butyn-2-ol,

   1-(5-chlor-2-thienyl)-3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl]-1-(2-pyridinyl)-2-propyn-l-ol.
10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro

    114 použití jako léčivo.
11. 11. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léku.
12. 12. Použití podle nároku 11 pro léčbu symptomů v souvislosti s poruchami dolních močových cest nebo s poruchami dolních či horních dýchacích cest, gastrointestinálního traktu, s dysfunkcí srdečního rytmu a s poruchami centrální nervové soustavy způsobujícími špatnou funkci vědomí, pohybu, stravování či spánku.
13. 13. Použití podle nároku 11 pro léčbu poruch močového měchýře včetně nucení a smíšené inkontinence moči, pollakiurie, neurogenního nebo nestabilního močového měchýře, nadměrně aktivního močového měchýře, hyperflexie a cystitidy.
14. 14. Způsob přípravy meziproduktů obecných vzorců Illbis, Vbis, V, VI, Vllbis, VII, VIII

    OH (V) • · • · · · · · · ·· ·· · · · » · ······ · · · · ····· vyznačující se tím, že v těchto vzorcích

    R^x je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina nebo skupina některého oxyderivátu,

    R² je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

    R³ je alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina nebo aralkylová skupina,

    R⁴' je atom halogenu nebo skupina některého oxyderivátu,

    R⁴ je hydroxylová skupina, atom halogenu nebo skupina některého oxyderivátu, • ·

    116

    R⁵ je atom kyslíku, alkylová skupina nebo aralkylová skupina a

    R^6fc> je alkylová skupina nebo aralkylová skupina, s podmínkou, že se skupiny R² a R³ mohou spolu spojovat s vytvořením kruhu.
15. 15. Způsob přípravy meziproduktů, vyznačuj ίο í se t í m, že se tyto meziprodukty volí z následují cí skupiny sloučenin:

    3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-acetát, (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-acetát, (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-ol ve formě komplexu s boranem v poměru 1:1, (3R)-3-ethynyl-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktan ve formě komplexu s boranem, (3R)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl(methyl)ether, (3R)-3-ethoxy-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, (3R)-3-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, (3R)-3-ethynyl-3-[(3-methylbenzyl)oxy]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

    3-ethynyl-3-fluorchinuklidin, ♦ * ·

    - 117

    3 -[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl3-1-fenyl-1-(3-pyridyl)-2-propynyl-acetát,

    3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,l-di(2-thienyl)-2-propyn-l-ol ve formě komplexu s boranem (1:1) methyl-[(3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-di(2-thienyl)-2-propynyl]oxy]acetát ve formě komplexu s boranem (1:1) ,

    3-(3,3-difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol,

    3 -(3,3-difenyl-l-butynyl)chinuklidin-3-ol ve formě komplexu s boranem (1:1),

    3- (3,3-difenyl-l-butynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl](methyl)ether ve formě komplexu s boranem (1:1),

    4- (3-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2,2-difenyl-3-butynnitril,

    4-(3-hydroxy-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2,2-difenyl-3-butynnitril ve formě komplexu s boranem (1:1),

    4-(3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-2,2-difenyl-3 -butynnitril ve formě komplexu s boranem (1:1),

    3-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-1,1-difenyl-2-propyn-l-ol ve formě komplexu s boranem (1:1), (3R)-3-methoxy-3-(3-methoxy-3,3-difenyl-l-propynyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan ve formě komplexu s boranem (1:1) a

    - 118 ♦ « ····«· «· · • · · · · · ··· ··« · · · · · · · • ······ · » ·· ···« • · ··· ··· • · « · ·· · ·· ·

    3-cykloheptyl-1-[(3R)-3-methoxy-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl]-5-(trimethylsilyl)-1,4-pentadiyn-3-ol.