KR20140014184A - Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적 또는 탈조절된 TRK 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00207

상기 식에서,
A는
Figure pct00208
이고;
X1은 CH 또는 N이다.

Description

TRK 억제제로서의 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TRK INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나제 억제제 및 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 고도로 보존된 구조 및 촉매 기능을 갖는 대규모 세트의 구조적으로 관련된 포스포릴 트랜스퍼라제이다. 단백질 키나제는 ATP의 말단 포스페이트를 단백질의 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 히드록시 기로 전이시키는 것을 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이며, 따라서 이들이 인산화하는 기질에 따라 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 단백질 세린/트레오닌 키나제의 패밀리로 분류된다.
단백질 키나제는 세포 성장 및 분화의 조절에서 중요한 역할을 하며, 매우 다양한 세포 신호 전달 과정의 조절을 담당하는데, 여기서 단백질 키나제는 성장 인자 및 시토카인의 생성을 유발하는 세포 신호의 주요한 매개체이다. 정상 또는 돌연변이 단백질 키나제의 과다발현 또는 부적절한 발현은 중추 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병, 염증성 장애, 예컨대 관절염, 골 질환, 예컨대 골다공증, 대사 장애, 예컨대 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 예컨대 혈관신생, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 안구 질환, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 암, 혈전증, 건선, 재협착, 정신분열증, 통각, 이식 거부, 및 감염성 질환, 예컨대 바이러스 및 진균 감염을 비롯한 다수의 질환 및 장애의 발병에 중요한 역할을 한다.
단백질-티로신 키나제의 예는 Irk, IGFR-1, Syk, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Csk 동종 키나제), CSK (C-말단 Src 키나제), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Yes, Blk, Fgr 및 Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 및 ErbB-4), FAK, FGF1R (또한 FGFR1 또는 FGR-1), FGF2R (또한 FGR-2), MET (또한 Met-I 또는 c-MET), PDGFR (α 및 β), Tie-1, Tie-2 (또한 Tek-1 또는 Tek), VEGFR1 (또한 FLT-1), VEGFR2 (또한 KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (역형성 림프종 키나제), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Ros, Fes, Fer 또는 EPHB4 (또한 EPHB4-1)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질-세린/트레오닌 키나제의 예는 Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 및 2 (체크포인트 키나제), CKI, CK2, Erk, IKK-I (또한 IKK-α 또는 CHUK), IKK-2 (또한 IKK-β), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 및 2), MLK3Raf (A, B 및 C), CDK (1-10), PKC (모든 PKC 하위유형 포함), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α 및 β), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (모든 PKB 하위유형 포함) (또한 AKT-1, AKT-2, AKT-3 또는 AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 또는 Tp1-2 (또한 COT)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
TRKA, TRKB 및/또는 TRKC 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 보호된 유도체, 개별 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물에서,
A는
Figure pct00003
이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7-, -NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00004
<화학식 III>
Figure pct00005
<화학식 IV>
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00007
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II-a 또는 화학식 II-b의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II-a>
Figure pct00008
<화학식 II-b>
Figure pct00009
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III-a 또는 화학식 III-b의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 III-a>
Figure pct00010
<화학식 III-b>
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 IV-a>
Figure pct00012
<화학식 IV-b>
Figure pct00013
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II-c의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II-c>
Figure pct00014
특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j 또는 화학식 II-k의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II-d>
Figure pct00015
<화학식 II-e>
Figure pct00016
<화학식 II-f>
Figure pct00017
<화학식 II-g>
Figure pct00018
<화학식 II-h>
Figure pct00019
<화학식 II-i>
Figure pct00020
<화학식 II-j>
Figure pct00021
<화학식 II-k>
Figure pct00022
이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, F, -CN, -C(O)NH2, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F로부터 선택된다.
이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 H, -CN, -C(O)NH2 및 F로부터 선택되고, 각각의 R2는 H이다.
이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고, 각각의 R2는 H이다.
이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2 또는 -C(O)OR7이다.
이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 -C(O)NH2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; (R)-에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; (R)-5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; (R)-5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; (R)-에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; (R)-5-(2-(3-카르바모일-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및 (R)-5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; N-에틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; N-tert-부틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-(4,4-디플루오로-2-{5-플루오로-2-[(프로판-2-일)카르바모일]페닐}피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 에틸 5-[(2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 벤질 N-{5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카르바메이트; 5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; {5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}우레아; 5-[(2R,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및 (3S,5R)-1-{3-카르바모일피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 N-에틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 에틸 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 에틸 5-[(2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은, 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 정맥내, 경구 투여, 직장 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 또는 점이제다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 매개 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 이러한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물 화합물의 용도이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경변성 질환, 신경계 질환, 면역결핍 질환, 면역학적-매개 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안과 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 상처 복구, 호흡기 질환, 폐 질환, 신질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 매개 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 용도이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경변성 질환, 신경계 질환, 면역결핍 질환, 면역학적-매개 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안과 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 상처 복구, 호흡기 질환, 폐 질환, 신질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스이다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물의 용도이며, 여기서 질환 또는 상태는 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물을 포함하는, 환자에서 TRK 매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약이다. 이러한 의약의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경변성 질환, 신경계 질환, 면역결핍 질환, 면역학적 매개 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안과 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 상처 복구, 호흡기 질환, 폐 질환, 신질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환이다. 이러한 의약의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV 또는 루푸스이다. 이러한 의약의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은, TRK 키나제의 억제를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK 키나제를 억제하는 방법이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK 키나제-매개 질환 또는 상태의 치료 방법이며, 여기서 질환 또는 상태는 암, 통증, 악액질, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경변성 질환, 신경계 질환, 면역결핍 질환, 면역학적 매개 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안과 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 상처 복구, 호흡기 질환, 폐 질환, 신질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 과다형성성 염증성 질환으로부터 선택되고, 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV, 루푸스, 결장암 또는 유두상 갑상선 암종이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK 키나제-매개 질환 또는 상태의 치료 방법이며, 여기서 질환 또는 상태는 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 세포-증식성 상태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 세포-증식성 상태의 치료 방법이며; 여기서, 세포-증식성 상태는 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암 또는 위장암이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 세포-증식성 상태는 역형성 대세포 림프종, 췌장암, 난소암 및 폐암이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 키나제 활성이 관여하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물이며, 여기서 질환은 암, 통증, 악액질, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경변성 질환, 신경계 질환, 면역결핍 질환, 면역학적 매개 질환, 자가면역 질환, 자가면역 매개 질환, 골 질환, 염증성 질환, 섬유증, 안과 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 상처 복구, 호흡기 질환, 폐 질환, 신질환, 신장 질환, 간 질환, 심혈관 질환, 혈관 질환, 심장 질환, 세포 사멸 및 증식증, 염증성 질환으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 결장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 두드러기, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, HIV, 루푸스, 결장암 또는 유두상 갑상선 암종이다. 특정 실시양태에서, 질환은 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 TRK 키나제 활성이 관여하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j, 화학식 II-k, 화학식 III-a, 화학식 III-b, 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 화합물이며, 여기서 질환은 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 및 천식으로부터 선택된다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 A>
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
R10은 H 또는 아민 보호기이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 B의 화합물이다.
<화학식 B>
Figure pct00024
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
R10은 H 또는 아민 보호기이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화학식 B의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은
Figure pct00025
이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은, 촉매의 존재 하에 하기 화학식 A의 아민을 하기 화학식 C의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 A>
Figure pct00026
<화학식 C>
Figure pct00027
<화학식 II>
Figure pct00028
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 I, Br 또는 Cl이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 H이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 A의 아민은 하기 화학식 B의 화합물이다.
<화학식 B>
Figure pct00029
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
R10은 H이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화학식 B의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은
Figure pct00030
이다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화 분지형 또는 비분지형 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 1개 이상, 및 각각 3개 이하, 4개 이하, 5개 이하, 6개 이하, 7개 이하 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 모노시클릭 고리계 또는 포화 융합된 비시클릭 고리계를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C3-C5 시클로알킬", "C3-C6 시클로알킬" 및 "C3-C7 시클로알킬"은 포화 고리계가 3개 이상, 및 5개 이하, 6개 이하 또는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리원은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인, 총 5, 6, 9 또는 10개의 고리원을 갖는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리계를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은, 예를 들어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (여기서, N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있음)를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교된 고리 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페라지닐-2-온, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 분지쇄 또는 직쇄 "C1-C6 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 1개 이상의 히드록실 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸 기를 포함한다.
본원에 사용된, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 해로운 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
대상 화합물의 "투여" 또는 대상 화합물을 "투여하는"의 용어는 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "암"은 제어되지 않은 방식으로 증식하는 경향이 있는, 일부 경우에는 전이 (전개)되는 경향이 있는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 고형 종양 (예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종)의 종양) 또는 혈액 종양 (예컨대, 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물이 세포 또는 조직으로 혼입되는 것을 용이하게 하는 화학적 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은, 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애는 증식성 또는 염증성 피부 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 접촉성 피부염, 습진, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라르손 증후군 및 두드러기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "희석제"는 본원에 기재된 화합물을 전달하기 전에 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화하기 위해 사용될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 본원에 기재된 투여 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과로, 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 임의의 다른 목적하는 생물학적 시스템의 변경으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량의 단계적 확대 연구와 같은 기술들을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은, 목적 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 계에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간의 면에서 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "증진-유효량"은 목적하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르는 것으로서 세포 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부와 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 특발성 폐 섬유증 및 잠재성 섬유화 폐포염과 같은 장애도 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "염증성 장애"는, 통증 (동통, 유독 물질의 발생 및 신경 자극으로 인한 것), 발열 (열, 혈관확장으로 인한 것), 발적 (조홍, 혈관확장 및 혈류 증가로 인한 것), 종창 (종양, 유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 것), 및 기능 상실 (기능 소실, 부분적이거나 완전한 것일 수 있고, 일시적이거나 또는 영구적인 것일 수 있음)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 지칭한다. 염증에는 다수의 형태가 있으며, 이는 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 미만성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 과다형성성, 비후성, 간질성, 전이성, 괴사성, 폐쇄성, 실질성, 형성성, 증식성, 번식성, 위막성, 화농성, 경화성, 혈청형성, 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염증성 장애는 또한 혈관 (다발동맥염, 측두 동맥염); 관절 (결정성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 라이터 관절염); 위장관 (질환); 피부 (피부염); 또는 다수의 기관 및 조직 (전신 홍반성 루푸스)에 영향을 미치는 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "치료를 필요로 하는"은 대상체의 치료 및 상기 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질의 면에서 이점을 얻는지를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 대응물에 대해 비-중첩가능 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 대응물에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분할된 화합물들은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "신경변성 질환" 또는 "신경계 장애"는, 이에 제한되는 것은 아니나 알츠하이머병, 뇌 부종, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨병, 둔기 또는 외과적 외상 후 발견되는 것 (수술후 인지 기능장애 및 척수 또는 뇌간 손상 포함), 뿐만 아니라 퇴행성 디스크 질환 및 좌골신경통과 같은 신경학적 측면의 장애를 포함하는, 뇌, 척수 또는 말초 신경계의 구조 또는 기능을 변화시키는 상태를 지칭한다. 두문자어 "CNS"은 중추 신경계 (뇌 및 척수)의 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다. 이러한 물질은 개체에 투여 시, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그에 함유된 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하지만 그것이 투여된 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않는 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 단일체 또는 단일의 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 동시에, 공동으로, 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 별개체로서 환자에게 투여되어 환자의 신체에 2종 화합물의 치료상 유효 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은, 본원에 기재된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분과의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호흡기 질환"은 코, 인후, 후두, 기관, 기관지 및 폐와 같은 호흡에 관련된 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상적 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 기관지염 또는 기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화학식 I의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함) 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 다양한 화학량론의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용매의 비제한적 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 영장류, 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 제공받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방을 도출할 본원에 제공된 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) TRKA, TRKB 및/또는 TRKC에 의해 매개되는 상태 또는 장애 또는 질환, 또는 (ii) TRKA, TRKB 및/또는 TRKC 활성과 연관된 상태 또는 장애 또는 질환, 또는 (iii) TRKA, TRKB 및/또는 TRKC의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) TRKA, TRKB 및/또는 TRKC의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) TRKA, TRKB 및/또는 TRKC의 발현을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포 또는 조직 또는 비-세포성 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 TRKA, TRKB 및/또는 TRKC의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 TRKA, TRKB 및/또는 TRKC의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 저속화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사용" 또는 "사용된"에 대해서는, 본원에 제공된 하나 이상의 질환에 대한 예방적 및/또는 치유적 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 치료를 필요로 하는 사람에게 화학식 I의 화합물을 본원에 제공된 하나 이상의 질환에 대한 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 사용 방법 또는 치료 방법, 본원에 제공된 하나 이상의 질환에 대한 예방적 및/또는 치유적 치료에 사용하기 위한 제약 제형/제제의 제조 또는 제조 방법, 특히 화합물을 상기 치료에 사용되도록 준비시키는 것 (예를 들어, 설명서 삽입물 (예를 들어 포장 리플릿 등) 첨가, 특정 용도를 위한 제제화, 적절한 제조, 개조, 맞춤화 등)을 비롯하여, 화학식 I의 화합물 (치료상 활성 성분으로서)을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 혼합하는 것을 포함하는 방법, 및 이러한 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도 및/또는 본원에 언급된 모든 다른 예방적 또는 치료학적 용도를 포함시키고자 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 실행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본원에 기재된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 분명하게 될 것이다. 그러나, 본 상세한 설명 및 특정 실시예가 특정의 실시양태를 나타내지만 이는 단지 예시로서 제공되는 것임을 이해해야 한다.
본원에 제공된 화합물명은 켐드로우 울트라 12.0 (캠브리지소프트(CambridgeSoft®)) 또는 제이켐(JChem) 버전 5.0.3 (켐액손(ChemAxon))을 사용하여 얻었다.
화합물
TRKA, TRKB 및 TRKC 키나제 활성의 억제제인 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체가 본원에 제공된다. 또한, TRKA, TRKB 및 TRKC 키나제 활성과 연관된 질환 또는 상태/장애의 치료를 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물, 제약 조합물이 본원에 제공된다. 또한, 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 및 이러한 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체를 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRKA, TRKB 및 TRKC 키나제 활성과 연관된 질환 또는 상태/장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 이러한 질환 및/또는 장애는 암, 증식성 질환, 통증, 피부과 질환 및/또는 장애, 대사 질환 및/또는 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 신경변성 질환 및/또는 장애, 신경계 질환 및/또는 장애, 염증성 질환, 섬유증, 감염성 질환, 호흡기 질환 및/또는 장애, 폐 질환 및/또는 장애 및 증식증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 암 및 증식성 질환은 조혈 장애, 조혈 악성종양, 비-조혈 악성종양, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방 암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 선양 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 기질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유화 암, 종양 전이 성장, 표피 과다증식, 건선, 전이, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 코우덴 증후군, 레르미트-두클로스 질환 및 바나얀-조나나 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 조혈 장애는 골수증식성 장애, 혈소판혈증, 본태성 혈소판혈증 (ET), 원인불명 골수양화생, 골수섬유증 (MF), 골수양화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 다혈구혈증 (PV), 혈구감소증 및 전암성 골수이형성 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 조혈 악성종양은 백혈병, 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 이에 제한되는 것은 아니나 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM), 골수성 육종 및 급성 전골수구성 백혈병 (APL)을 포함하는 골수종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 통증 장애는 암-관련 통증, 종양 전이에 의해 유발된 골격 통증, 골관절염, 내장통, 염증성 통증 및 신경성 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 피부과 질환 및/또는 장애는 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 피부염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 (비듬, 영아 지방관), 기저귀 발진, 우루시올-유발 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 홍피증, 만성 단순 태선, 결절성 양진, 가려움증, 항문 소양증, 화폐상 피부염, 발한이상증, 백색 비강진, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 복막 및 진피하 유착 및 피부의 광노화를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 대사 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애는 비만 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 근육 질환 및/또는 장애는 근육 위축 (예를 들어, 불용성), 근육 이영양증 (예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, 지대형 근육 이영양증), 근육감소증, 악액질, 소모 및 안면견갑상완 이영양증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 신경계 질환 및/또는 장애 및 신경변성 장애는 신경학적 기능 부전 및 알츠하이머병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 염증성 질환 및/또는 장애는 포도막염, 아테롬성동맥경화증, 아테롬발생, 사구체신염, 가와사키병, 염증 반응, 다발근염, 관절염, 신경계 염증, 만성 관절염 염증 및 골관절염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 섬유증 질환 및/또는 장애는 세포외 매트릭스 축적 및 섬유증, 경피증, 섬유경화증, 방사선-유발 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변증증, 재협착, 복막후 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증 및 켈로이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 안과/안구 질환 및/또는 장애는 증식성 유리체망막병증, 안구 반흔형성, 각막 반흔형성, 안구 장애, 각막 상처, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 감염성 질환 및/또는 장애는 샤가스병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 호흡기 질환 및/또는 장애 및 폐 장애는 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 (비-알레르기성) 천식, 외인성 (알레르기성) 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린-유발 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 폐쇄성 기도 질환 (COAD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COLD), 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 호흡곤란, 아라키드성 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 프티노이드 기관지염, 비염, 급성 비염, 만성 비염, 약물성 비염, 혈관운동성 비염, 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 신경성 비염 (고초열), 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 작용제로 인한 폐 질환, 기종, 진폐증, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 면폐증, 급성 폐 손상 (ALI), 과다호산구증가증, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 체내 침입 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 야기된, 기도에 발병하는 호산구-관련 장애, 폐 고혈압, 원발성 폐 고혈압 (PPH), 속발성 폐 고혈압 (SPH), 가족성 PPH, 산발성 PPH, 전모세혈관 폐 고혈압, 폐 동맥성 고혈압 (PAH), 폐 동맥 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐 동맥병증 (TPA), 신경총발생 폐 동맥병증, 기능적 분류 I 내지 IV인 폐 고혈압, 및 좌심실 기능장애, 승모판 질환, 협착성 심막염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥 폐쇄성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 약물 및 독소, 예컨대 펜플루라민, 저산소혈증, 폐 정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성적 높은 고도 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세관 이형성, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관종증과 연관되거나, 그와 관련되거나 또는 그에 속발성인 폐 고혈압을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체는 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00031
상기 식에서,
A는
Figure pct00032
이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서,
A는
Figure pct00033
이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7-, -NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00034
<화학식 III>
Figure pct00035
<화학식 IV>
Figure pct00036
상기 식에서, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II-a 또는 화학식 II-b의 구조를 갖는다.
<화학식 II-a>
Figure pct00037
<화학식 II-b>
Figure pct00038
상기 식에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III-a 또는 화학식 III-b의 구조를 갖는다.
<화학식 III-a>
Figure pct00039
<화학식 III-b>
Figure pct00040
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV-a 또는 화학식 IV-b의 구조를 갖는다.
<화학식 IV-a>
Figure pct00041
<화학식 IV-b>
Figure pct00042
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II-c의 구조를 갖는다.
<화학식 II-c>
Figure pct00043
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 언급된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j 또는 화학식 II-k의 구조를 갖는다.
<화학식 II-d>
Figure pct00044
<화학식 II-e>
Figure pct00045
<화학식 II-f>
Figure pct00046
<화학식 II-g>
Figure pct00047
<화학식 II-h>
Figure pct00048
<화학식 II-i>
Figure pct00049
<화학식 II-j>
Figure pct00050
<화학식 II-k>
Figure pct00051
상기 식에서, n, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본원에 제공된 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위화학식의 화합물 (예를 들어, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 II-d, 화학식 II-e, 화학식 II-f, 화학식 II-g, 화학식 II-h, 화학식 II-i, 화학식 II-j 및 화학식 II-k의 화합물), 상기 화합물의 염 및/또는 상기 화합물, 염의 수화물 또는 용매화물 및/또는 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티 (예를 들어 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
본원에 제공된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 및 제약 조성물은 또한 그의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 15O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 및 본원에 제공된 제약 조성물은 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 당업자에게 공지된 통상의 절차로 제조된다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 향상으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 절차가 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기 (이들은 최종 생성물에서 요구됨)를 보호하여 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피할 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실시에 따라 이용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산과 반응시켜 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 화학식 I의 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된다. 별법으로, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 비롯한 다른 염의 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산은 플루오린화수소산, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 글리콜산, 글루콘산, 만델산, 말레산, 옥살산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산, 살리실산, 헥산산, 벤조산, p-클로로-벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 술포살리실산, 술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포르-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
이러한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 캄포르술포네이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 스테아레이트, 술포살리실레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 암모늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 에탄올아민, 벤질아민, 피리딘, 베네타민, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올-아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 화학량론적 양의 적합한 염기 (단지 예로서, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼슘, 중탄산마그네슘, 중탄산칼륨 등)를 사용하여 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환된다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 화학량론적 양의 적합한 산 (단지 예로서, 염산)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환된다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 산화되지 않은 형태의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (단지 예로서, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80℃에서 환원제 (단지 예로서, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 화학식 I의 화합물의 N-옥시드로부터 제조된다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 본래 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조 또는 형성된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본래 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자 또는 기하학적 (시스 또는 트랜스) 이성질체의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물로서, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하학적 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 제조되며, 그의 개별 입체이성질체는 이에 제한되는 것은 아니나 키랄 액체 크로마토그래피를 포함하는 키랄 크로마토그래피를 이용하여 수득한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 화학식 I의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행된다.
부분입체이성질체는 고유한 물성 (예를 들어 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 용이하게 분리된다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 60% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 75% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 85% 이상 순수하다. 특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 98% 이상 순수하다 (%는 중량 대 중량 기준이다).
불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 보호된 유도체로서 제조된다. 본문의 범주 내에서, 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정의 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지정한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]; ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981]; ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]; [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982]; 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 다르게는 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생 없음). 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서, 1개 이상의 염-형성기를 갖는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염을 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 금속 및 암모늄 염을 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환시킬 수 있고, 산 부가염을 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리할 수 있고; 부분입체이성질체를, 예를 들어 다상 용매 혼합물의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 방법에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 이의 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매로부터의 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르 (예컨대, 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트), 에테르 (예컨대, 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 액체 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠 또는 톨루엔), 알콜 (예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴), 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 산 아미드 (예컨대, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드), 염기 (예컨대, 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온), 카르복실산 무수물 (예컨대, 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물), 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소 (예컨대 ,시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산) 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, 본원에 기재되고 실시예에 예시된 방법에 의해 제조된다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 제조하는데 사용되는 합성 반응식의 비제한적 예가 하기 반응식 I 내지 XVI에 도시되어 있으며, 상기 식에서 m, n, A, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
하기 반응식 I은 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 아민 중간체를 할라이드 함유 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하는 것을 도시한다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 I>
Figure pct00052
하기 반응식 II는 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 아민 중간체를 할라이드 함유 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하는 것을 도시한다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 II>
Figure pct00053
하기 반응식 III은 아민 중간체를 할라이드 함유 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물 (여기서, R1은 보호된 아미드임)을 합성하는 것을 도시한다. 다시 말하지만, 커플링은 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 수행된다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 III>
Figure pct00054
.
하기 반응식 IV는 아민 중간체를 할라이드 함유 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물 (여기서, R1은 보호된 아미드임)을 합성하는 것을 도시한다. 다시 말하지만, 커플링은 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 수행된다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 IV>
Figure pct00055
하기 반응식 V는 보호된 아미드를 탈보호하여 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 아미드임)을 수득하는 것을 도시한다. 단지 예로서, 탈보호는 트리플루오르아세트산 및 디클로로메탄의 존재 하에 발생한다.
<반응식 V>
Figure pct00056
하기 반응식 VI은 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 에스테르 모이어티임)의 카르복실산 모이어티로의 상호전환 및 카르복실산의 아미드로의 후속적 전환에 의해 화학식 I의 특정 화합물을 합성하는 것을 도시한다. 단지 예로서, 카르복실산은 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 에스테르의 가수분해에 의해 형성된다. 단지 예로서, 염기는 LiOH이고, 용매는 THF, 메탄올 및 물의 혼합물이다. 단지 예로서, 아미드는 수산화암모늄, HATU, DIEA 및 DMF의 존재 하에 카르복실산으로부터 형성된다.
<반응식 VI>
Figure pct00057
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
하기 반응식 VII은 화학식 I의 특정 화합물 (여기서, 각각의 R2는 H이고, 각각의 R5는 H이고, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 F임)의 수득에 사용된 특정 아민 중간체의 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 VII에 나타내었다.
<반응식 VII>
Figure pct00058
하기 반응식 VIII은 화학식 I의 화합물 (여기서, 각각의 R2는 H이고, 각각의 R5는 H이고, 각각의 R3은 F임)의 수득에 사용된 아민 중간체의 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 VIII에 나타내었다.
<반응식 VIII>
Figure pct00059
하기 반응식 IX는 화학식 I의 화합물 (여기서, 각각의 R2는 H이고, 각각의 R5는 H이고, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 F임)의 수득에 사용된 아민 중간체의 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 IX에 나타내었다.
<반응식 IX>
Figure pct00060
하기 반응식 X은 화학식 I의 화합물 (여기서, 각각의 R2는 H이고, 각각의 R5는 H이고, n은 2이고, 각각의 R4는 독립적으로 CN 또는 F이고, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 F임)의 수득에 사용된 특정 아민 중간체의 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 X에 나타내었다.
<반응식 X>
Figure pct00061
하기 반응식 XI은 화학식 I의 화합물 (여기서, 각각의 R2는 H이고, 각각의 R5는 H이고, n은 2이고, 각각의 R4는 독립적으로 CN 또는 F이고, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 F임)의 수득에 사용된 특정 아민 중간체의 대안적 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 XI에 나타내었다.
<반응식 XI>
Figure pct00062
하기 반응식 XII는 화학식 I의 특정 화합물 (여기서, 각각의 R2는 H이고, 각각의 R5는 H이고, 각각의 R3은 독립적으로 H 또는 F임)의 수득에 사용된 특정 아민 중간체의 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 XII에 나타내었다.
<반응식 XII>
Figure pct00063
하기 반응식 XIII은 화학식 I의 화합물의 수득에 사용된 할로 치환된 피라졸로피리딘 중간체의 합성을 도시한다. 사용된 시약의 비제한적 예는 하기 반응식 XIII에 나타내었다.
<반응식 XIII>
Figure pct00064
하기 반응식 XIV는 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 아민 중간체를 할라이드 함유 피라졸로피리딘 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하는 것을 도시한다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 XIV>
Figure pct00065
하기 반응식 XV는 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 아민 중간체를 할라이드 함유 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물을 합성하는 것을 도시한다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 XV>
Figure pct00066
하기 반응식 XVI은 아민 중간체를 할라이드 함유 중간체와 커플링시킴으로써 화학식 I의 특정 화합물 (여기서, R1은 보호된 아미드임)을 합성하는 것을 도시한다. 다시 말하지만, 커플링은 적합한 용매 중에서 염기, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 수행된다. 단지 예로서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이고, 리간드는 크산트포스이며, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 1,4-디옥산이다.
<반응식 XVI>
Figure pct00067
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 촉매의 존재 하에 하기 화학식 A의 아민을 하기 화학식 C 의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성 또는 제조된다.
<화학식 A>
Figure pct00068
<화학식 C>
Figure pct00069
<화학식 II>
Figure pct00070
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 I, Br 또는 Cl이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 H이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 생성 또는 제조하는데 사용된 화학식 A의 아민은 하기 화학식 B의 화합물이다.
<화학식 B>
Figure pct00071
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
R10은 H이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은
Figure pct00072
이다.
또한 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 A>
Figure pct00073
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
R10은 H 또는 아민 보호기이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화학식 A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 B의 화합물이다.
<화학식 B>
Figure pct00074
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
R10은 H 또는 아민 보호기이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이러한 화학식 B의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 B의 화합물은
Figure pct00075
이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
약리학 및 유용성
단백질 키나제 (PTK)는 매우 다양한 세포 과정에 대한 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에 있어서 중추적 역할을 한다. 단백질 키나제는, 다양한 세포외 신호에 반응하여 단백질 또는 지질 표적에 포스페이트 기를 공유 결합시킴으로써 인산화의 과정을 촉매 및 조절한다. 이러한 자극의 예로는 호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자, 세포 주기 사건, 환경적 스트레스 및 영양적 스트레스가 있다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성 제어 및 세포 주기의 조절에 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
다수의 질환이 단백질 키나제-매개되는 사건에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응과 연관되어 있다. 이러한 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
단백질-티로신 키나제의 예는
(a) Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Csk 동종 키나제), CSK (C-말단 Src 키나제), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr 및 Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 및 ErbB-4), FAK, FGF1R (또한 FGFR1 또는 FGR-1), FGF2R (또한 FGR-2), MET (또한 Met-I 또는 c-MET), PDGFR (α 및 β), Tie-1, Tie-2 (또한 Tek-1 또는 Tek), VEGFR1 (또한 FLT-1), c-FMS, VEGFR2 (또한 KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, Ros, TRKA, TRKB, TRKC, PYK2, ALK (역형성 림프종 키나제), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer 또는 EPHB4 (또한 EPHB4-1)와 같은 티로신 키나제, 및
(b) 오로라, c-RAF, SGK, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등), SAPK2α, SAPK2β, Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 및 2 (체크포인트 키나제), CKI, CK2, Erk, IKK-I (또한 IKK-α 또는 CHUK), IKK-2 (또한 IKK-β), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 및 2), MLK3Raf (A, B 및 C), CDK (1-10), PKC (모든 PKC 하위유형 포함), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α 및 β), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (모든 PKB 하위유형 포함) (또한 AKT-1, AKT-2, AKT-3 또는 AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 및 Tp1-2 (또한 COT)와 같은 세린/트레오닌 키나제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
인산화는 증식, 성장, 분화, 대사, 아폽토시스, 운동성, 전사, 번역 및 다른 신호전달 과정과 같은 다양한 세포 과정을 조정 또는 조절한다. 이상 또는 과다 PTK 활성은, 이에 제한되는 것은 아니나 양성 및 악성 증식성 장애, 면역계의 부적절한 활성화에 의해 야기되는 질환 및 신경계의 부적절한 활성화에 의해 야기되는 질환을 포함하는 다수의 질환 상태에서 관찰되었다. 특정한 질환 및 질환 상태는 자가면역 장애, 동종이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병성 망막병증, 노화-관련 황반 변성으로 인한 맥락막 신생혈관화, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 관절염에서의 활막 판누스 침습, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 비만, 당뇨병, 당뇨병성 혈관병증, 미숙아 망막병증, 영아 혈관종, 비-소세포 폐암, 방광암 및 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암 및 췌장암, 건선, 섬유증, 류마티스 관절염, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 혈관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 골 질환, 이식 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈성 쇼크, 섬유 증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 신경변성 질환, 뇌 또는 척수 손상에 뒤따르는 신경 손상 및 축삭 변성과 관련된 장애 또는 상태, 급성 또는 만성 암, 안구 질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 또는 폐성 질환 또는 신장 또는 신질환 및 기관지염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
티로신 키나제는 수용체-유형 (세포외 막횡단 및 세포내 도메인을 가짐) 또는 비-수용체 유형 (전적으로 세포내에 존재)의 단백질 티로신 키나제로 광범위하게 분류할 수 있다. 이들 키나제 중 다수의, 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한 부적절한 또는 제어되지 않은 활성화 (이상 단백질 티로신 키나제 활성)는 제어되지 않은 세포 성장을 초래한다. 수용체 또는 비-수용체 티로신 키나제를 막론하고 단백질 티로신 키나제 중 다수는, 이에 제한되는 것은 아니나 면역조절, 염증 또는 암과 같은 증식성 장애를 포함하는 다수의 병원성 상태에 관련된 세포 신호전달 경로에 관련된 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC의 억제제이며, 화합물 그 자체로 그리고 본원에 제공된 제약 조성물은 이러한 키나제가 상기 키나제와 연관된 질환 또는 장애의 병리상태 및/또는 징후에 기여하는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 이러한 질환 또는 장애는 암, 통증, 악액질, 증식성 질환, 통증 장애, 피부과 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경변성 질환 및/또는 장애, 신경계 질환 및/또는 장애, 염증성 질환, 섬유증, 감염성 질환, 호흡기 질환, 폐 질환 및 과다형성성 염증성 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 특정 실시양태에서, 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 기관지염, 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 경피증, 림프종, 전이, 역형성 대세포 림프종, 골육종, 섬유육종, 흑색종, 유방암, 신암, 뇌암, 전립선암, 결장직장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 신경모세포종, 폐암, 자궁암, 위장암, 결장암 또는 유두상 갑상선 암종이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 다양한 생물학적 활성을 갖는 막횡단 수용체의 거대 패밀리를 포함한다. 다수의 특징적 RTK 서브패밀리가 밝혀졌는데, ALK 수용체 패밀리, EGF 수용체 패밀리, 인슐린 수용체 패밀리, PDGF 수용체 패밀리, FGF 수용체 패밀리, VEGF 수용체 패밀리, HGF 수용체 패밀리, Trk 수용체 패밀리, EPH 수용체 패밀리, AXL 수용체 패밀리, LTK 수용체 패밀리, TIE 수용체 패밀리, ROR 수용체 패밀리, DDR 수용체 패밀리, RET 수용체 패밀리, KLG 수용체 패밀리, RYK 수용체 패밀리 및 MuSK 수용체 패밀리를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
수용체 티로신 키나제는 정상 세포 과정의 주요한 조절자일 뿐 아니라, 다수 유형의 암의 발병 및 진행에서 매우 중요한 역할을 갖는 것으로 나타났다. 수용체 티로신 키나제 (RTK) 패밀리는 다양한 세포 유형의 성장 및 분화에 중요한 수용체를 포함한다. RTK 매개된 신호 전달의 내인성 기능은 특정 성장 인자 (리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되며, 전형적으로는 이어서 수용체 이량체화, 내인성 단백질 티로신 키나제 활성 자극 및 수용체 트랜스-인산화가 후속된다. 그에 따라 세포내 신호 전달 분자를 위한 결합 부위가 생성되며, 단지 예로서 세포 분열, 분화, 대사 효과 및 세포외 미시환경의 변화와 같은 적절한 세포 반응을 촉진하는 각종 세포질 신호전달 분자와의 복합체의 형성으로 이어진다.
트로포미오신-수용체-키나제 (Trk) 패밀리
Trk 패밀리 수용체 티로신 키나제 (NTRK 유전자)인 TrkA (NTRK1), TrkB (NTRK2) 및 TrkC (NTRK3)는 뉴로트로핀 패밀리의 펩티드 호르몬의 생물학적 작용을 매개하는 신호전달 수용체이다. Trk 수용체는 여러 신호 캐스케이드를 통해 뉴런의 성장 및 생존, 및 종양 세포의 분화, 이동 및 전이를 제어하는 막-결합 수용체이다. 성장 인자의 뉴로트로핀 패밀리는 신경 성장 인자 (NGF), 뇌-유래 신경영양성 인자 (BDNF), 및 2개의 뉴로트로핀 (NT)인 NT-3 및 NT-4를 포함한다. 뉴로트로핀은 신경계의 기능에 중요하며, 뉴로트로핀의 결합에 의한 Trk 수용체의 활성화는 세포의 생존 및 다른 기능상의 조절의 촉진을 야기하는 신호 캐스케이드의 활성화로 이어진다. 뉴로트로핀의 각 유형은 그의 상응하는 Trk 수용체에 대해 상이한 결합 친화도를 가지며, 뉴로트로핀의 결합시, Trk 수용체는 그들 자신 및 MAPK 경로의 구성원들을 인산화한다. 이러한 특징적 유형들의 수용체에 의해 개시되는 신호전달의 상이함은 다양한 생물학적 반응을 생성하는데 중요하다.
Trk 패밀리 키나제 수용체는 종양발생을 촉진시키며, 종양 세포의 성장 및 생존 뿐만 아니라 분화, 이동 및 전이를 제어할 수 있다. Trk 수용체는 상기 수용체, 그의 리간드 (NGF, BDNF, NT-3 및 NT-4) 또는 둘 다에 대한 상향조절을 통해 암의 발병 및 진행과 관련되어 있다. 다수의 경우에, Trk의 고도 발현은 공격성 종양 거동, 불량한 예후 및 전이와 연관되어 있다. 따라서, Trk 수용체와 관련된 질환 및 장애는, 1) 이러한 수용체를 정상적으로 발현하지 않는 세포 내에서의 Trk 수용체(들)의 발현; 2) 이러한 수용체(들)를 정상적으로 발현하지 않는 세포에 의한 Trk 수용체(들)의 발현; 3) 불필요한 세포 증식으로 이어지는, Trk 수용체(들)의 발현 증가; 4) 부착 비의존성 세포 생존으로 이어지는, Trk 수용체(들)의 발현 증가; 5) Trk 수용체(들)의 구성적 활성화로 이어지는 돌연변이; 6) 비정상적으로 높은 양의 Trk 수용체(들) 또는 Trk 수용체(들)에서의 돌연변이로 인한 Trk 수용체(들)의 과다발현; 및/또는 7) 비정상적으로 높은 양의 Trk 수용체(들) 또는 Trk 수용체(들)에서의 돌연변이로 인한 비정상적으로 높은 양의 Trk 수용체(들) 활성으로부터 발생한다.
유전자 이상, 즉 TrkB 및 TrkC를 발현하는 유전자 둘 다가 관련된 점 돌연변이 및 염색체 재배열이 다양한 암 유형에서 발견되었다. 티로신 키나제에서 점 돌연변이체를 확인하기 위한, 키놈-전반 접근법에서, 결장직장암을 갖는 환자로부터의 세포주 및 1차 샘플에서 TrkB 및 TrkC를 발현하는 유전자에서의 돌연변이가 발견되었다. 또한, TrkA 및 TrkB를 발현하는 유전자가 연루된 염색체 전좌가 여러 상이한 유형의 종양에서 발견되었다. TrkA를 발현하는 유전자 및 상이한 융합 파트너 집합 (TPM3, TPR, TFG)이 연루된 유전자 재배열은 유두상 갑상선암의 하위세트의 특징이다. 더욱이, 분비성 유방암, 유아 섬유육종 및 선천성 중배엽성 신종은, 섬유모세포, 조혈 세포 및 유방 상피 세포를 비롯한 여러 상이한 세포주에서 구성적 키나제 활성 및 형질전환 잠재력을 갖는 것으로 나타난 ETV6-NTRK3 융합 유전자를 생성하는 염색체 재배열 t(12;15)와 연관된 것으로 나타났다.
TrkA는 신경 성장 인자 (NGF)에 대해 결합 친화도가 가장 높다. NGF는 성장 원추, 운동성 및 신경전달물질에 대한 생합성 효소를 코딩하는 유전자의 발현을 조절하는 국부적 및 핵상 작용 둘 다에 중요하다. 침해수용성 감각 뉴런은 주로 TrkA를 발현하며, TrkB 또는 TrkC는 발현하지 않는다.
TrkB는 BDNF 및 NT-4 둘 다에 대한 수용체로 기능하며, 소장 및 결장에서의 신경내분비형 세포, 췌장의 알파 세포, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포, 및 표피의 과립층에서 발현된다. TrkB는 또한 암성 전립선 세포에서는 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는다. BDNF가 TrkB 수용체에 결합하게 되면, 뉴런의 발달 및 가소성, 장기 강화 및 아폽토시스를 조절하는 세포간 캐스케이드의 활성화가 유발된다. BDNF는 망막 세포 및 신경교 세포와 같은 정상 신경 성분들의 증식, 분화 및 성장 및 생존을 촉진한다. 또한 TrkB 활성화는, 세포가 그의 기질에 부착된 상태에서 벗어남으로 인해 유도되는 아폽토시스인 부착 비의존성 세포사 (아노이키스)에 대한 강력한 특이적 억제자이다. 예로서, TrkB에 의한 포스파티딜이노시톨-3-키나제/단백질 키나제 B 신호전달 축의 활성화는 3차원 배양물 중의 비-형질전환 상피 세포의 생존을 촉진하며, 면역손상 마우스에서 종양 형성 및 상기 세포의 전이를 유도한다. 부착 비의존성 세포 생존은 종양 세포가 체순환을 통해 이동하여 원위 기관에서 성장할 수 있게 하는 전이 과정이다. TrkB의 효능작용은 암 치료에 의한 세포 사멸 유도의 실패를 초래한다. 따라서, TrkB 조절은 양성 및 악성 증식성 질환, 특히 종양 질환에 대한 치료의 표적이다.
TrkB 수용체와 관련된 질환 및 장애는, 암, 예컨대 단지 예로서, 신경모세포종 진행, 윌름스 종양 진행, 유방암, 췌장암, 결장암, 전립선암 및 폐암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. TrkB 수용체는 알츠하이머병과 연관된 것으로 나타났다.
추가적인 연구에 의해, 인간에서 TrkB 수용체의 효소적 활성의 부분적 소실을 초래하는 TrkB의 돌연변이가 발견되었다. 상기 유전자 병변은 식욕 증가 및 비만 (이상식욕성 비만)을 초래한다. 마우스 모델에서도 유사한 결과를 얻었는데, 결과적으로 이는, TrkB 활성을 저하시키는 것이 섭식 거동을 조절하는데 기여할 수 있으며 식욕부진과 같은 장애의 치료에 유용할 것이라는 가설을 강화시킨다.
Trk 억제제에 대한 다른 비-종양학적 적응증은 아토피성 피부염 및 건선을 포함한다.
TrkC는 NT-3과의 결합에 의해 활성화되며, 고유수용성 감각 뉴런에 의해 발현된다. 이들 고유수용성 감각 뉴런의 축삭은 TrkA를 발현하는 침해수용성 감각 뉴런의 축삭보다 훨씬 더 두껍다. TrkC를 통한 신호전달은 신체 위치를 지각하는 고유감각수용성 뉴런의 세포 분화 및 발달을 초래한다. TrkC를 발현하는 상기 유전자의 돌연변이는 수모세포종, 분비성 유방 암종 및 다른 암과 연관되어 있다. 또한, TrkC의 고도 발현은 흑색종, 특히 뇌 전이의 사례에서의 특징이다.
Trk 패밀리 구성원, 특히 NTRK1 및 NTRK2는 췌장암에서 일정 역할을 하는데, i) 췌장암을 앓는 환자로부터의 조직 샘플에서 Trk 패밀리의 여러 구성원 및 그의 동족 리간드가 고도로 발현되어 있는 것이 나타났고, ii) NTRK2 과다발현은 악성이며 고도로 전이성인 표현형의 췌장암에 관련되어 있었으며, iii) NTRK1/NGF의 고도 발현은 PC 환자에서 증진된 증식, 침습성 거동 및 통증과 상관관계가 있었고, iv) 신경 성장 인자는 췌장암 세포주의 침습 가능성을 증가시키는 것으로 나타났다. 췌장암에서의 TrkA의 과다발현은 TrkA의 프로모터 영역의 음성 조절성 AP-1 부위의 메틸화에 의해 야기되는 것일 수 있다.
NTRK1이 관련된 유전자 재배열은 유두상 갑상선암의 하위세트의 특징이다. 갑상선-특이적 TRK 종양유전자는, NTRK1 유전자와 3종의 상이한 활성화 유전자, 즉 TPR, TPM3 및 TFG와의 재배열에 의해 생성된다.
TrkA의 여러 기능 상실 돌연변이는, 통각의 결여 및 무한증을 특징으로 하는 장애인 선천성 무통 무한증 (CIPA)의 원인이다. 보다 최근에, 길항적 TrkA 항체가 염증성 및 신경병증성 통증 동물 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, TrkA 및 NGF는 암 관련 통증의 유도에 관련이 있는 것으로 시사되었다. 종양 세포 및 종양 침습 대식세포에 의해 분비되는 NGF는 말초 통증 섬유 상에 위치한 TrkA를 직접 자극하는 것으로 밝혀졌다. 마우스 및 래트 둘 다에서 여러 종양 모델을 사용하여, 모노클로날 항체로 NGF를 무효화시키는 것이 모르핀의 최대 허용 용량과 유사하거나 더 높은 정도로 암 연관 통증을 억제한다는 것이 입증되었다. 따라서, TrkA에 대한 선택적 억제제는 암 연관 통증의 치료에 사용될 수 있다.
윌름스 종양, 전립선 암종 및 췌장암에서는 Trk가 고도 발현되는 것으로 나타났다. TrkC의 고도 발현은 암종의 특징이다. 신경모세포종에서, TRKB의 고도 발현은 치료불가능한 공격성 종양 및 표준 세포독성 요법에 대한 내성과 상관관계가 있다. 암 전이의 마우스 모델에서, NTRK2 유전자 (TrkB 단백질)는 전이를 유도할 수 있으며, 이 유전자를 제거하면 그러한 전이 가능성이 역전된다. Trk 효소를 억제하면 Trk가 연루된 다양한 암의 성장 및 확장이 차단되리라는 것이 다수의 증거들에 의해 제안되고 있다. 또한, 암의 7%에서 Trk 내의 활성화 돌연변이가 존재한다.
본원에 제공된 특정 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 Trk 수용체 티로신 키나제 (TrkA, TrkB 및 TrkC)의 억제제이며, 따라서 이러한 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 Trk 수용체 티로신 키나제 (TrkA, TrkB 및 TrkC)의 억제에 반응하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은 암의 발병 및/또는 진행을 억제함으로써 암의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물, 제약 조성물 및 제약 조합물은, 이에 제한되는 것은 아니나 신경모세포종, 윌름스 종양, 유방암, 췌장암, 결장암, 전립선암, 폐암, 흑색종, 아토피성 피부염, 건선 및 알츠하이머병을 포함하는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한, 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 (하기 "투여 경로 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 용도 중 임의의 것을 위해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 경로 및 제약 조성물
본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체의 치료 용도에 있어서, 이러한 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서 본원에서는, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다. 화학식 I의 화합물 및 제약 조성물의 투여 경로는 경구 투여, 유리체내 투여, 직장 투여, 비경구, 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 흡입, 경점막 투여, 폐 투여, 장 투여, 피하 투여, 수질내 투여, 경막내 투여, 직접 심실내 투여, 비강내 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 국부적으로 투여되는 한편, 다른 실시양태에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 전신적으로 투여된다. 국부 투여는 임의로 데포 또는 지속 방출 제제 형태의 기관으로의 주사를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 전신 투여는 경구 투여 또는 정맥내 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 표적화 약물 전달 시스템 내에, 예컨대 단지 예로서, 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜 내에 포함되어 투여된다. 이 리포솜은 기관을 표적으로 하고, 기관에 의해 선택적으로 받아들여진다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 신속 방출 제제 형태로 투여되는 반면, 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 연장 방출 제제 형태로 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 중간 방출 제제의 형태로 투여된다.
치료 유효량은 특히, 적응되는 질환, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 이용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다.
본원에 제공된 다른 측면은 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정 및/또는 코팅 방법에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 임의로 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 멸균된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 개별 투여 형태로서 경구 투여되며, 여기서 이러한 투여 형태는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 저작성 정제, 분말, 환제, 당의정, 과립, 액체, 겔, 시럽, 향미 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 식용 폼 또는 휩, 및 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 정제, 로젠지, 저작성 정제, 분말 또는 과립은 통상의 제약학적 배합 기술을 이용하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합하여 제조한다. 본원에 기재된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비제한적 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 결합제의 비제한적 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 예비젤라틴화 전분 또는 다른 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 검 (예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 트라가칸트, 구아 검), 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예로서, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스), 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 충전제의 비제한적 예는 활석, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
이러한 붕해제의 비제한적 예는 한천-한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제이며, 다른 실시양태에서 상기 양은 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제이다.
상기 윤활제의 비제한적 예는 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 활석, 수소화 식물성 오일 (단지 예로서, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실리카, 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응집 에어로졸 (미국 텍사스주 플래이노 소재의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 판매), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매 중인 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 제약 조성물에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양이다.
이러한 희석제의 비제한적 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 혼합한 후, 필요할 경우 생성물을 목적하는 외형으로 형상화하여 제조한다. 특정 실시양태에서, 정제는 압축에 의해 제조한다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 제어 방출 투여 형태로서 경구 투여된다. 이러한 경구 투여 형태는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 느린 또는 제어-방출을 제공하기 위해 사용된다. 제어 방출은, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로스구체 또는 이들의 조합을 이용하여 달성한다. 특정 실시양태에서, 제어-방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응도의 증가를 위해 사용된다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 유체로서의 화학식 I의 화합물의 투여 형태는, 주어진 양의 용액, 시럽 또는 엘릭시르가 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽은 상기 화합물을 적합하게 풍미가 가미된 수용액 중에 용해시켜 제조하는 한편, 엘릭시르는 비-독성의 알콜성 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 상기 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시켜 제제화한다. 경구 투여를 위한 경구 유체에 사용되는 부형제의 비제한적 예는 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 가용화제 및 유화제의 비제한적 예는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보존제의 비제한적 예는 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 향미제의 비제한적 예는 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유한 제약 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니나 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로로 비경구 투여된다.
이러한 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능 주사액, 현탁액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉석 용해 또는 현탁되는 건조 및/또는 동결건조 제품 (재구성가능 분말) 및 에멀젼의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 비히클은 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나, 염화나트륨 주사액, 생리 염수 완충액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물은 볼루스 주사에 의해 비경구 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물은 연속 주입에 의해 비경구 투여된다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 단지 예로서 앰풀로 제공되거나, 또는 주사용 제제는 보존제가 추가된 다회-투여 용기로 제공된다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제제화 작용제를 함유할 수 있다.
경피 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경피 투여된다. 이러한 경피 투여 형태로는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치가 있으며, 이들은 피부에 적용되어 목적하는 양의 화학식 I의 화합물의 침투를 가능하게 하는 특정 기간 동안 착용된다. 단지 예로서, 이러한 경피 장치는, 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 대상체의 피부에 장기간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다. 다른 실시양태에서는, 매트릭스 경피 제제가 사용된다. 특정 실시양태에서 경피 투여는 연속 주입을 제공하기 위해 이용되는 반면, 다른 실시양태에서 경피 투여는 제어된 양의 화학식 I의 화합물의 비연속 주입을 제공하기 위해 이용된다.
특정 실시양태에서, 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용하여, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 내부에서의 화합물의 포획에 의해 느려진다. 특정 실시양태에서, 경피 전달은 경피 패치를 통해서이다.
화학식 I의 화합물의 경피 전달을 위한 제제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의의 희석제를 포함한다. 담체는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 조합과 같은, 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 이러한 경피 전달 시스템은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알콜; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 실시양태에서, 이러한 경피 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여, 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 전달을 향상시킨다. 다른 실시양태에서는, 용매 담체의 극성, 이온 강도 또는 장력을 조정하여 전달을 향상시킨다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변화시켜, 전달을 향상시킨다. 특정 실시양태에서, 이러한 스테아레이트는 상기 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 기능한다. 다른 실시양태에서, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 화학식 I의 화합물의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물을 사용한다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등을 이용하여 달성된다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 로션, 겔, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 크림 형태의 제약 조성물을 국소 적용하여 투여된다. 피부로의 국소 적용에 적합한 제제는 수용액, 연고, 크림 또는 겔이며, 안과적 투여를 위한 제제는 수용액이다. 이러한 제제는 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
이러한 국소 제제는 하나 이상의 담체 및 임의로 하나 이상의 희석제를 포함한다. 이러한 담체 및 희석제는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 이러한 국소 제제는, 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 조직으로의 전달을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤; 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴과 같은 각종 알콜; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈 등급 제품 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
폐 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 분말로서 제제화된다. 흡입 투여를 위한 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중의 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함한다. 또한, 이러한 제약 조성물은 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분과 같은 분말 기재, 및 임의로 성능 개질제 (예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산) 및/또는 스테아르산의 금속 염 (예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘)을 임의로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 적합한 저비점 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 함유한 캐니스터를 이용하는 계량 용량 흡입기 ("MDI")를 사용하거나, 또는 기체 폭발을 이용하여 용기 내부에서 구름 형상의 건조 분말을 생성하고 이를 추후 환자가 흡입하게 하는 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 사용하여 흡입에 의해 폐로 직접 투여된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물과 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분과의 분말 혼합물을 함유한 상태로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 액체 스프레이 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 이러한 장치는 극소형의 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화하며, 이는 그 후 직접 폐로 흡입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 네뷸라이저 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 네뷸라이저는 초음파 에너지를 이용하여 액체 약물 제제의 에어로졸을 생성하여, 용이하게 흡입가능한 미립자를 형성시킨다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 이용하여 폐로 전달되는데, 여기서 이러한 EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 또한 하나 이상의 흡수 증진제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증진제는 글리코콜산나트륨, 카프르산나트륨, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 비강 투여된다. 비강 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸, 용액, 점적액, 겔 또는 건조 분말로서 제제화된다.
직장 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 정체 관장 연고, 크림, 직장용 발포체 또는 직장용 겔의 형태로 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드로부터 제조된다.
데포 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 데포 제제로 제제화된다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 중에 화학식 I의 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화학식 I의 화합물의 방출 속도는 화학식 I의 화합물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질을 변화시킴으로써 제어된다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 데포 제제는 화학식 I의 화합물을 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 포획함으로써 제조된다.
안과적 투여
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈으로 안과적 투여된다. 눈으로의 투여는 일반적으로, 투여된 작용제의 적어도 일부가 통과하는 각막과 작용제의 직접적인 접촉을 야기한다. 특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 2 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 4 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다. 특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 눈에서 약 6 내지 약 24시간의 효과적인 체류 시간을 갖는다.
본원에 사용된 안과적 투여는 국소 투여, 안내 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 안구주위 투여, 결막하 주사, 안구후 주사, 전방내 주사 (전방 또는 유리체방으로의 주사 포함), 테논낭하 주사 또는 이식, 안과용 용액, 안과용 현탁액, 안과용 연고, 안구 임플란트 및 안구 삽입물, 안내 용액, 이온영동의 이용, 수술 관류 용액 내 혼입 및 팩 (단지 예로서, 뇌궁 내에 삽입된 포화 면 거즈)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제약 조성물은 안과용 조성물로서 제제화되고, 눈에 국소 투여된다. 이러한 국소 투여되는 안과용 조성물은 용액, 현탁액, 겔 또는 연고를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하며, 안과적 투여에 사용되는 제약 조성물은, 조성물이 용액, 현탁액 또는 둘 다로 존재하는 액체의 형태를 취한다. 일부 실시양태에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 실시양태에서, 이러한 액체 조성물은 연고의 형태를 취한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은, 임의로 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유하는 수용액으로 제제화된 점안제로 안과적 투여된다. 목적 투여량은 공지되어 있는 방울 수를 통해 눈으로 투여된다. 단지 예로서, 25μl의 방울 부피의 경우, 1 내지 6방울의 투여로 25 내지 150 μl의 조성물을 전달한다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.01% 내지 약 50% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 다른 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.1% 내지 약 20% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.2% 내지 약 10% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% 중량/부피의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
특정 실시양태에서, 수성 조성물은 안과용으로 허용되는 pH 및 오스몰랄농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 산, 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯한 하나 이상의 안과용으로 허용되는 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 안과용으로 허용되는 범위로 유지시키는데 필요한 양으로 포함된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 조성물의 오스몰랄농도가 안과용으로 허용되는 범위가 되기 위해서 필요한 양의 하나 이상의 안과용으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 염들을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 수성 조성물은 또한 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 이러한 중합체는 본원에 기재된 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체 (단지 예로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스) 및 본원에 기재된 수불용성 중합체 (단지 예로서, 가교된 카르복실-함유 중합체)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 수성 조성물은 또한, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된, 안과용으로 허용되는 점막부착성 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 화학식 I의 화합물의 용해도를 돕는 안과용으로 허용되는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 작용제의 미셀 용액 또는 참용액을 형성시키는 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이에 제한되는 것은 아니나 폴리소르베이트 80을 포함하는 안과용으로 허용되는 비-이온성 계면활성제가 가용화제로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 이에 제한되는 것은 아니나 폴리글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르를 포함하는 안과용으로 허용되는 글리콜이 가용화제로서 사용된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한, 물리적 안정성을 증진시키거나 또는 다른 목적을 위해 하나 이상의 안과용으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 이러한 비-이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일 (단지 예로서, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자 오일), 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르 (단지 예로서, 옥톡시놀 10 및 옥톡시놀 40)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 안과용으로 허용되는 보존제를 포함한다. 이러한 보존제는 수은-함유 물질, 예컨대 머펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 조성물은 또한, 요구되는 화학적 안정성을 증진시키는 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 이러한 항산화제는 아스코르브산 및 중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서 본원에 제공된 수성 조성물은 재밀폐 불가능한 단일-투여 용기로 포장되지만, 다른 실시양태에서 본원에 제공되는 수성 조성물은 조성물 내에 보존제가 포함된 재밀폐 가능한 다회-투여 용기로 포장된다.
귀 투여
특정 실시양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점이제로서 귀로 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액이다.
조합 요법
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 단독으로 (추가적인 치료제 없이) 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 제제화되고, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 하나 이상의 추가 치료제와 함께 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가 치료제의 투여 전에 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해, 하나 이상의 추가 치료제의 투여에 후속적으로, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 조합 치료는 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애 중 하나 이상의 치료를 위해, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 하나 이상의 추가 치료제의 투여와 공동으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 제공된 조합 치료에서, 화학식 I의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 기타 작용제로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가 치료제(들)는 부가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 추가 치료제(들)는 상승작용적으로 작용한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 이전에 치료를 받지 않은 환자 또는 현재 또 다른 치료제로 치료를 받고 있지 않은 환자에게 투여된다.
본원에 제공된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 화학요법제, 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈제거제, 항기침제, 항증식제, 세포증식억제제, 세포독성제, 폴리아민 생합성의 억제제, 단백질 키나제의 억제제, 세린/트레오닌 단백질 키나제의 억제제, 단백질 키나제 C의 억제제, 티로신 단백질 키나제의 억제제, EGF 수용체 티로신 키나제의 억제제 (예를 들어, 이레사(Iressa)®), VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제 (예를 들어, PTK787 또는 아바스틴(Avastin)®), PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제제 (예를 들어, STI571 (글리벡(Glivec)®)), 시토카인, 음성 성장 조절제 (예컨대, TGF-β 또는 IFN-β), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 레트로졸 (페마라(Femara)®) 또는 아나스트로졸), SH2 도메인의 인산화 단백질과의 상호작용 억제제, 항에스트로겐, 비스포스포네이트 (예를 들어, 아레디아(AREDIA)® 또는 조메타(ZOMETA)®) 및 모노클로날 항체 (예를 들어, HER2에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주맙)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 항염증제는 비-스테로이드성 항염증성 약물 (예컨대, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나뷰메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드), 류코트리엔 길항제 (이에 제한되는 것은 아니나 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트 및 아우라노핀 포함), 스테로이드 (이에 제한되는 것은 아니나 알클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 글루코코르티코스테로이드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부아테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 헥스아세토니드 포함), 및 다른 항염증제 (이에 제한되는 것은 아니나 메토트렉세이트, 콜키신, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 탈리도미드 또는 그의 유도체, 5-아미노살리실산, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 포함)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 다른 항염증제는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 및 WO 05/05452에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228 및, US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피를루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (히드로클로라이드는 비오잔(Viozan)® - 아스트라제네카(AstraZeneca)임); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파르케-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트, 글렌마크(Glenmark)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크(Merck)), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345, 및 또한 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 기관지확장제는 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 항콜린제, 항무스카린제, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (키에시), SVT-40776, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살미테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 포르모테롤, 카르모테롤 및, GSK159797 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 다른 기관지확장제는 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, WO 04/16601의 화학식 I 또는 WO 04/087142의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897, WO 06/8173, EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것과 같은 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 이중 항염증제 및 기관지확장제는 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 사용되는 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 레보세티리진, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴, 미졸라스틴 및 네페나딘 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에 사용되는 추가의 치료제(들)는 비-선택적인 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (단지 예로서, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (단지 예로서, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 글루코코르티코스테로이드; 메토트렉세이트, 레플루노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용되는 화학요법제 또는 다른 항증식제는 수술, 방사선치료 (방사선, 중성자 빔 방사선 치료, 전자 빔 방사선치료, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생물학적 반응 조절물질 (인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자 (TNF)), 고온온열치료 및 냉동치료, 임의의 역효과를 약화시키는 작용제 (예를 들어, 항구토제), 및 이에 제한되는 것은 아니나 안트라시클린, 알킬 술포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 질소 머스타드, 니트로소우레아, 엽산 유사체, 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 포도필로톡신, 백금-함유 작용제, 인터페론, 인터류킨, 알킬화제 (메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질 (메토트렉세이트, 겜시타빈 또는 카페시타빈), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 겜시타빈), 방추체 독/미세소관 활성제 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 에포실론), 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프로라이드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡TM, 아드리아마이신, 덱사메타손, 시클로포스파미드, 부술판, 임프로술판, 피포술판, 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 우레데파, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드, 트리메틸올로멜라민, 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미톨락톨, 피포브로만, 아클라시노마이신, 악티노마이신 F(1), 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카루비신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-디아조-5-옥소-1-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 풀모자임, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 카르보플라틴, 시스플라틴, 데포파미드, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘리프티늄 아세테이트, 에토글루시드, 에토포시드, 플루타미드, 갈륨 니트레이트, 히드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터류킨-2, 렌티난, 로니다민, 메토트렉세이트, 미토구아존, 미토잔트론, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸히드라지드, 프로카르바진, 라족산, 시조피란, 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜, 테니포시드, 테누아존산, 트리아지쿠온 또는 이들의 조합을 비롯한 다른 화학요법 약물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용되는 기타 작용제는 천식을 위한 치료제, 예컨대 알부테롤 및 싱귤레어(SINGULAIR)TM; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 술파살라진; 혈액 장애 치료를 위한 작용제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 항백혈병제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 본원에 제공된 TRKA, TRKB 및/또는 TRKC에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별의 형태로 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같이, 제약상 허용되는 담체/부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
키나제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및 조합 요법은 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성의 억제제이며, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제의 이상 활성, 비정상적 활성 또는 탈조절된 활성이 해당 질환 및/또는 장애의 병리상태 및/또는 징후의 원인이 되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제에 의해 매개되는 이러한 질환 및/또는 장애는 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, TrkA, TrkB 및 TrkC와 연관된 이러한 질환 및/또는 장애는 암, 증식성 질환, 통증, 피부과 질환 및/또는 장애, 대사 질환 및/또는 장애, 근육 질환 및/또는 장애, 신경변성 질환 및/또는 장애, 신경계 질환 및/또는 장애, 염증성 질환, 섬유증, 감염성 질환, 호흡기 질환 및/또는 장애, 폐 질환 및/또는 장애, 및 증식증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 암 및 증식성 질환은 조혈 장애, 조혈 악성종양, 비-조혈 악성종양, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방 암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 선양 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 기질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유화 암, 종양 전이 성장, 표피 과다증식, 건선, 전이, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 코우덴 증후군, 레르미트-두클로스 질환 및 바나얀-조나나 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 조혈 장애는 골수증식성 장애, 혈소판혈증, 본태성 혈소판혈증 (ET), 원인불명 골수양화생, 골수섬유증 (MF), 골수양화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 다혈구혈증 (PV), 혈구감소증 및 전암성 골수이형성 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 조혈 악성종양은 백혈병, 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 이에 제한되는 것은 아니나 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM), 골수성 육종 및 급성 전골수구성 백혈병 (APL)을 포함하는 골수종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 통증 장애는 암 관련 통증, 종양 전이에 의해 유발된 골격 통증, 골관절염, 내장통, 염증성 통증 및 신경성 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 피부과 질환 및/또는 장애는 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 피부염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 지루성 피부염 (비듬, 영아 지방관), 기저귀 발진, 우루시올-유발 접촉성 피부염, 접촉성 피부염, 홍피증, 만성 단순 태선, 결절성 양진, 가려움증, 항문 소양증, 화폐상 피부염, 발한이상증, 백색 비강진, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 복막 및 진피하 유착 및 피부의 광노화를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 대사 질환 및/또는 장애 및 섭식 장애는 비만 및 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 근육 질환 및/또는 장애는 근육 위축 (예를 들어, 불용성), 근육 이영양증 (예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증, 베커 근육 이영양증, 지대형 근육 이영양증), 근육감소증, 악액질, 쇠약 및 안면견갑상완 이영양증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 신경계 질환 및/또는 장애 및 신경변성 장애는 신경계 기능 부전 및 알츠하이머병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 신경계 질환 및/또는 장애는 또한 간질을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 염증성 질환 및/또는 장애는 포도막염, 아테롬성동맥경화증, 아테롬발생, 사구체신염, 가와사키병, 염증 반응, 다발근염, 관절염, 신경계 염증, 만성 관절염 염증 및 골관절염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 섬유증 질환 및/또는 장애는 세포외 기질 축적 및 섬유증, 경피증, 섬유경화증, 방사선-유발 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경변증, 재협착, 복막후 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증 및 켈로이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 감염성 질환 및/또는 장애는 샤가스병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 호흡기 질환 및/또는 장애 및 폐 장애는 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 (비-알레르기성) 천식, 외인성 (알레르기성) 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린-유발 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 폐쇄성 기도 질환 (COAD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COLD), 기관지염, 만성 기관지염, 급성 기관지염, 호흡곤란, 아라키드성 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 프티노이드 기관지염, 비염, 급성 비염, 만성 비염, 약물성 비염, 혈관운동성 비염, 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 신경성 비염 (고초열), 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 작용제로 인한 폐 질환, 기종, 진폐증, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증, 면폐증, 급성 폐 손상 (ALI), 과다호산구증가증, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 체내 침입 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 야기된, 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 폐 고혈압, 원발성 폐 고혈압 (PPH), 속발성 폐 고혈압 (SPH), 가족성 PPH, 산발성 PPH, 전모세혈관 폐 고혈압, 폐 동맥성 고혈압 (PAH), 폐 동맥 고혈압, 특발성 폐 고혈압, 혈전성 폐 동맥병증 (TPA), 신경총발생 폐 동맥병증, 기능적 분류 I 내지 IV인 폐 고혈압, 및 좌심실 기능장애, 승모판 질환, 협착성 심막염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐 정맥 폐쇄성 질환, 콜라겐 혈관 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 약물 및 독소, 예컨대 펜플루라민, 저산소혈증, 폐 정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 만성적 높은 고도 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세관 이형성, 겸상 적혈구 질환, 다른 응고 장애, 만성 혈전색전, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관종증과 연관되거나 또는 관련되거나 또는 그에 대해 부착적인 폐 고혈압을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은, 이에 제한되는 것은 아니나 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린-유발 및 NSAID-유발 천식 포함) 및 먼지-유도성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 포함하는 통년성 및 계절성 알레르기성 비염을 포함하는 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은, 이에 제한되는 것은 아니나 건선, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 우루시올-유발 접촉성 피부염, 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성 및 광선 피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 만성 단순 태선, 편평태선, 경화 위축성 태선, 원판상 홍반성 루푸스, 기저귀 발진, 홍피증, 결절성 양진, 가려움증, 항문 소양증, 화폐상 피부염, 발한이상증 및 백색 비강진을 포함하는 피부과 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은, 이에 제한되는 것은 아니나 조혈 장애, 조혈 악성종양, 비-조혈 악성종양, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방 암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선 암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 선양 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 기질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유화 암, 종양 전이 성장, 표피 과다증식, 건선, 전이, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 카우덴 증후군, 레르미트-두클로스 질환 및 바나얀-조나나 증후군을 포함하는 암의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은, 이에 제한되는 것은 아니나 뇌 신경교종을 포함하는 신경교종의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은, 이에 제한되는 것은 아니나 조혈 장애, 조혈 악성종양, 비-조혈 악성종양, 양성 또는 악성 종양, 두경부 종양, 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 신경세포암, 신경모세포종, 방광암, 유방암, 분비성 유방 암종, 위암, 위 종양, 난소암, 자궁암, 결장암, 직장암, 결장직장 선종, 전립선 암, 신암, 뇌암, 자궁내막암, 췌장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 인간 선양 낭성 암종, 질암, 갑상선암, 유두상 갑상선 암종, 육종, 선천성 섬유육종, 골용해성 육종, 골육종, 섬유육종, 골수종, 골에의 종양 전이, 선천성 중배엽성 신종, 교모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 위장암, 위장관 기질 종양 (GIST), 비만세포증, 신경모세포종, 섬유화 암, 종양 전이 성장, 표피 과다증식, 건선, 전이, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 림프종, 유방 암종, 윌름스 종양, 카우덴 증후군, 레르미트-두클로스 질환 및 바나얀-조나나 증후군을 포함하는 암의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 이러한 조혈 장애는 골수증식성 장애, 혈소판혈증, 본태성 혈소판혈증 (ET), 원인불명 골수양화생, 골수섬유증 (MF), 골수양화생을 동반한 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 다혈구혈증 (PV), 혈구감소증 및 전암성 골수이형성 증후군을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 조혈 악성종양은 백혈병, 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 이에 제한되는 것은 아니나 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성증을 동반한 AML (AML/TMDS), 혼합 계통 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 다발성 골수종 (MM), 골수성 육종 및 급성 전골수구성 백혈병 (APL)을 포함하는 골수종을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, N-옥시드 및 이성질체, 제약 조성물 및 조합 요법은 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관되거나 또는 그에 의해 매개되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 대상체 (인간 또는 다른 포유동물)에서 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성을 억제하는 방법에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애를 앓고 있는 대상체의 치료 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물을 단독으로 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 일부로서 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성과 연관된 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
전술한 바에 따라, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 상태를 예방, 치료 및/또는 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법 및 용도 중 임의의 것에 있어서, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
추가로, 본 발명은 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료된 바 있다. 본 발명은 또한 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료된 바 있다.
키트
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나가 화학식 I의 화합물을 함유하는 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 예시하기 위해 제공되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 하기를 비롯하여 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다:
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓음
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIEA 디에틸이소프로필아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
m 다중선
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
rac 라세미
s 단일선
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체의 합성
(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (I-6)의 합성
Figure pct00076
0℃에서 DMF (25 mL) 중 (R)-4-히드록시피롤리딘-2-온 (5.0 g, 49.5 mmol)의 용액에 TBDMSCl (7.8 g, 52 mmol) 및 이미다졸 (5.1 g, 74.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 (R)-tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00077
N2 하에 0℃에서 CH3CN (100 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.9 g, 50.7 mmol)의 용액에 TEA (8.5 mL, 61 mmol), DMAP (3.1 g, 25.45 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.4 g, 66.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 1N HCl, 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-1)를 수득하였다.
Figure pct00078
N2 하에 0℃에서 THF (100 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-1) (13.6 g, 43.2 mmol)의 용액에 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M 용액 52 mL, 51.84 mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 메탄올 (80 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaBH4 (2.45 g, 64.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 10% 수성 NH4Cl에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트 (I-2)를 수득하였다.
Figure pct00079
N2 하에 -60℃에서 DCM (120 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트 (I-2) (15.8 g, 38.2 mmol)의 용액에 TEA (16 mL, 114.6 mmol) 및 MsCl (3.3 mL, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-3)를 수득하였다.
Figure pct00080
실온에서 THF (76 mL) 중 (4R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-3) (18.1 g, 38.2 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M 용액 50 mL, 49.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 (4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4)를 수득하였다.
Figure pct00081
주의: 일부 경우에, 2종의 부분입체이성질체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 분리하여, (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4A) 및 (2S,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4B)를 수득하였다. 그러나, 보다 양호한 분할은 후속 단계에서 달성되었다.
-78℃에서 플라스틱 병 내의 DCM (25 mL)중 (4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4) (2.7 g, 9.6 mmol)의 용액에 DAST (2.5 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 0℃에서 수성 NaHCO3에 적가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2종의 부분입체이성질체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 분리하여, (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-5A) (제1 용리 화합물) 및 (2S,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-5B)를 수득하였다.
Figure pct00082
실온에서 DCM (5 mL) 중 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-5A) (890 mg, 3.14 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc로 추출하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (I-6)을 수득하였다.
Figure pct00083
(R)-4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (I-9)의 합성
Figure pct00084
-10℃에서 DCM (70 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4A) (1.4 g, 5.0 mmol) 및 트리클로로이소시아누르산 (1.2 g, 5.0 mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO) (0.08 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐 실온으로 교반하고, 후속적으로 얼음을 함유하는 차가운 수성 NaHCO3에 이를 교반하며 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켜, 담황색 오일로서 (R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-7)를 수득하였다.
Figure pct00085
-78℃에서 플라스틱 병 내의 DCM (15 mL)중 (R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-7) (1.3 g, 4.8 mmol)의 용액에 DAST (1.9 mL, 14.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 오렌지색 균질 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 계속해서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 교반하며 얼음 물 (100 mL)에 붓고, 15분 동안 교반한 다음, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-8)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00086
DCM (20 mL) 중 (R)-tert-부틸-4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-8) (0.9 g, 3.0 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 급속하게 교반하며 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켜, (R)-4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (I-9)을 담황색 오일 (정치 시에 결정화됨)로서 수득하였다.
Figure pct00087
3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (I-15)의 합성
방법 A
Figure pct00088
-78℃에서 THF (26 mL) 중 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (5.2 g, 0.26 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (디에틸 에테르 중 2.0 M 용액 13.6 mL, 0.27 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 가온하고, 1시간 동안 -30℃에서 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 생성된 아릴 그리냐르를 -78℃에서 THF (25 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-1) (7.8 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 NaBH4 (1.4 g, 37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온으로 교반한 다음, 10% 수성 NH4Cl에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (I-10)를 수득하였다.
Figure pct00089
-60℃에서 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카르바메이트 (I-10) (5.3 g, 12.1 mmol)의 용액에 TEA (5.1 mL, 36.3 mmol) 및 MsCl (0.98 mL, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 (3R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)부틸 메탄술포네이트 (I-11)를 수득하였다.
Figure pct00090
화합물은 정치 시에 분해된다. 이를 지연 없이 후속 단계에 즉시 사용하였다.
0℃에서 DMF (30 mL) 중 (3R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)부틸 메탄술포네이트 (I-11) (5.3 g, 10.3 mmol)의 용액에 NaH (60% 미네랄 오일 분산액 0.43 mg, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 (4R)-tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-12)를 수득하였다.
Figure pct00091
실온에서 THF (25 mL) 중 (4R)-tert-부틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-12) (2.7 g, 6.4 mmol)의 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M 용액 7.1 mL, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 목적 이성질체 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-13A) 및 (2S,4R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-13B)를 수득하였다.
Figure pct00092
-78℃에서 플라스틱 병 내의 DCM (4 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-13A) (0.7 g, 2.3 mmol)의 용액에 DAST (0.6 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 (2R,4S)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-14)를 수득하였다.
Figure pct00093
실온에서 DCM (2 mL) 중 (2R,4S)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-14) (0.6 g, 1.95 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (I-15)을 수득하였다.
Figure pct00094
방법 B
Figure pct00095
22 L 둥근 바닥 플라스크에 THF (1877 mL) 중 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (400 g, 3.3 mol) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (I-16) (447 g, 3.0 mol)를 채웠다. 필요 시에 빙조를 사용하여 냉각시키며 Ti(OEt)4 (890 g, 3.9 mol)를 9 내지 15℃에서 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간에 걸쳐 교반하였다. HPLC 분석을 이용하여 반응을 모니터링하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. EtOAc (7.5 L)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 염수 (2.0 L)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 10 내지 20℃에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 슬러리를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 상부 유기 층을 35℃의 조 온도에서 진공 (100 내지 10 torr) 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 트레이에 두고, 진공 오븐 (5 torr) 중에서 25℃에서 20시간 동안 건조시켜 (R,E)-N-(3-시아노-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-17)를 수득하였다. 융점: 93 내지 99℃.
Figure pct00096
22 L 둥근 바닥 플라스크에 (R,E)-N-(3-시아노-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-17) (337.5 g, 1.33 mol), 무수 HMPA (4200 mL), H2O (25.5 g, 1.4 mol), 아연 (132.8 g, 2.04 mol) 및 알릴 브로마이드 (242.5 g, 2.0 mol)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 40분에 걸쳐 교반하였다. 이러한 40분의 기간에 걸쳐 실온에서 교반하는 동안 22.5℃에서 27℃로 느린 발열이 시작되었다 (주의: 배치 온도는 수조를 사용하여 조절함). 혼합물이 27℃에 도달했을 때 이를 24.5℃로 다시 냉각시켰다. 다음 30분에 걸쳐, 배치 온도는 25.2℃로 발열되었다. HPLC 분석을 이용하여 반응을 모니터링하였다. 추가의 아연 (53 g, 0.81 mol) 및 알릴 브로마이드 (97 g, 0.80 mol)를 22.5℃에서 첨가하였다. 시약을 채운 직후, 배치 온도는 22.3℃로 떨어졌고, 시약을 채운 지 대략 20분 후에 28℃로의 느린 발열이 시작되었다. 이러한 발열은 시약을 채운 지 1시간 후에 28℃에 도달하였다. 배치 온도를 수조 (조 온도 18℃)를 사용하여 26.5℃로 재조정하였다. 혼합물을 26.5℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O (4.2 L)를 15분에 걸쳐 첨가하여, 빙수조 (조 온도 4℃)을 사용하며 18 내지 23℃의 발열을 얻었다 (주의: 물 첨가는 상당한 양의 프로필렌 기체 발생을 유발하였음). TBME (4 L)를 혼합물에 이어서 10% 시트르산 (~2.1 L)에 첨가하여, 투명한 2상 혼합물 (수성 층 pH ~3)을 수득하였다. 혼합물을 23℃에서 20분 동안 교반하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 염수 (900 mL; 10% 시트르산 45 mL 함유) 및 물 (2 x 900 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 (150 내지 5 torr) 하에 30℃의 조 온도에서 농축시켜 오렌지색 왁스상 고체를 수득하였다. 왁스상 고체를 23℃에서 4 부피의 헵탄을 사용하여 연화처리하여, (R)-N-((R)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-18)를 수득하였다. 융점: 38 내지 40℃.
Figure pct00097
22 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-N-((R)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)부트-3-에닐)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-18) (441 g, 1.5 mol) 및 DCM (6 L)을 채웠다. 용액을 <0℃로 냉각시키고, mCPBA (737 g, 3.0 mol)를 < 10℃의 배치 온도에서 60분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다 (주의: 경미한 발열 및 기체 발생이 관찰됨. 첨가 후에 백색 현탁액이 수득됨). 반응 혼합물을 0 내지 10℃에서 20분에 걸쳐 교반하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 mCPBA (387.5 g, 1.54 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 것으로 여겨질 때까지, 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 <10℃로 냉각시키고, 물 (7.3 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. (주의: 5℃에서 12℃로의 발열). 포화 K2CO3 용액 (1.94 L)을 pH ~9.0에 도달할 때까지 첨가하였다 (주의: 초기에는 현탁액이 수득되고, 교반 후에는 2상 용액이 수득됨). DCM 층을 분리하고, 이에 10% 중아황산나트륨 용액 (2.9 L)을 4 내지 9℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다 (수성 층 pH 3 - 4). 혼합물을 9 내지 12℃에서 30분 동안 교반한 다음, DCM 층을 염수 (3 L) 및 수성 포화 NaHCO3 (2 L)의 혼합물 (수성 층 pH = 7)로 세척하였다. 수성 포화 K2CO3 (150 mL)을 10 내지 16℃에서 pH = 8.5가 될 때까지 첨가하였다. DCM 용액을 25℃에서 진공 (250 내지 50 torr) 하에 농축시켜 N-((1R)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (I-19)를 오일 (부분입체이성질체의 혼합물로서)로서 수득하였다.
Figure pct00098
22 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 N-((1R)-1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(옥시란-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술폰아미드 (I-19) (440.6 g, 1.35 mol), DMF (3200 mL), KI (224.1 g, 1.35 mol) 및 K2CO3 (558.9 g, 4.04 mol)을 채웠다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 86.6℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 모든 (I-19)가 소모되었음을 나타냈다. 반응물을 <20℃로 냉각시키고, 11 내지 19℃에서 물 (6.4 L)에 이어서 i-PrOAc (4.5 L)를 서서히 첨가하였다. i-PrOAc 층을 분리하고, 물 (3 L) 및 염수 (3 L)로 세척하였다. i-PrOAc 층을 30℃의 조 온도에서 진공 (150 내지 10 torr) 하에 농축 건조시켜, 갈색 고체 441 g을 수득하였다. 갈색 고체 (220.5 g)를 DCM에 녹이고, 바이오타지 플래쉬 150 유닛을 이용하여 정제하였다. 플래쉬 150을, EtOAc/헵탄의 1:1 (v/v) 혼합물로 평형화시킨 150 L (5 kg) 카트리지에 장착하였다. 조 샘플을 N2 압력 하에 칼럼 상에 로딩하고, DCM (500 mL)으로 헹구었다. 칼럼을 EtOAc/헵탄 (1:1)으로 용리시키고, 목적 생성물을 14 내지 20개의 분획물 (1.5 L 분획물)로 용리시켰다. 이들 분획물을 합하고, 35℃의 조 온도에서 진공 하에 증발시켜 3-((2R,4R)-1-(tert-부틸술포닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-20)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 93 내지 96℃.
Figure pct00099
22 L 플라스크에 3-((2R,4R)-1-(tert-부틸술포닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-20) (232 g, 0.71 mol) 및 DCM (4600 mL)을 채웠다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, Et3N·HF (232 g, 1.4 mol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 엑스탈플루오르-E (247 g, 1.0 mol)를 한 번에 첨가하였다 (주의: -52.1에서 -48.5℃로의 발열이 관찰됨). 반응 혼합물을 ~2시간에 걸쳐 0℃로 가온되도록 하였다. (I-20)이 소모될 때까지 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, DCM (2350 mL)을 첨가하고, 이어서 수성 5% NaHCO3 용액 (5870 mL)을 서서히 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (1170 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 35℃에서 진공 하에 농축 건조시켜 황갈색 고체 (224 g)를 수득하였다. 조 고체를 20℃에서 EtOAc (605 mL)로 연화처리하고, 생성된 백색 고체를 여과하고, 대기를 건조시켜, 3-((2R,4S)-1-(tert-부틸술포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-21)의 제1 수득물을 수득하였다. EtOAc 연화처리물을 농축시키고, 새로운 EtOAc로 제2 연화처리하여, (I-21)의 제2 수득물을 수득하였다. 상기 과정을 반복하여, (I-21)의 제3 수득물을 수득하였다. 융점: 182 내지 184℃.
Figure pct00100
12 L 플라스크에 DCM (3350 mL) 및 TfOH (433.3 g, 2.9 mol)를 채웠다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 아니솔 (156 g, 1.4 mol)을 첨가하고, 이어서 온도를 -16℃ 내지 -12℃를 유지하면서 DCM (1610 mL) 중 3-((2R,4S)-1-(tert-부틸술포닐)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-21) (316 g, 0.96 mol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가에 ~35분이 요구되었다. 혼합물을 -2℃로 가온하고, HPLC에 의한 샘플 분석은 (I-21)의 소모를 나타내었다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, -3 내지 3℃에서 DCM (2.4 L)을 첨가하는 것에 이어서 수성 포화 K2CO3 (1.0 L)을 첨가하였다. 물 (1.5 L)을 첨가하고, 30분 동안 교반하여, 불용성 물질을 용해시켰다. 수성 층을 분리하고, i-PrOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. DCM 층을 진공 (250 내지 220 torr) 하에 25℃에서 농축시켜 황색 오일 (330 g)을 수득하였다. i-PrOAc 추출물을 35℃에서 진공 하에 농축시켜 백색 고체 31.7 g을 수득하였다. 황색 오일 330 g 및 백색 고체 31.7 g을 합하고, TBME (2.0 L)에 용해시키고, 온도를 17 내지 23℃로 유지하면서 2N HCl (600 mL)를 사용하여 산성화하여 pH = 1이 되도록 하였다. 아니솔 및 그의 유도체를 함유하는 TBME 층을 분리하였다. 수성 포화 K2CO3 (500 mL)를 첨가하고 30분 동안 교반함으로써, 수성 층을 pH 9 - 10으로 조정하였다. 첨가하는 동안 백색 우윳빛 용액이 형성되었다. i-PrOAc (2.5 L)를 수성 층에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축 건조시켜 황색 오일을 수득하고, 수성 층을 i-PrOAc (2 X 1 L)로 재추출하고, i-PrOAc 층을 농축 건조시켜, 탁한 액체를 수득하였으며, 이는 정치 시 응고되었다. i-PrOAc 추출물에서 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (I-15)을 수득하였다. 융점: 45 내지 50℃.
Figure pct00101
(R)-3-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-24)의 합성
Figure pct00102
-10℃에서 DCM (20 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-13A) (0.52 g, 1.7 mmol) 및 트리클로로이소시아누르산 (0.4 g, 1.7 mmol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (TEMPO) (27 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반하는 것에 이어서 1시간에 걸쳐 실온으로 교반하고, 후속으로 이를 교반하면서 얼음을 함유하는 차가운 수성 NaHCO3에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켜, (R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-22)를 수득하였다.
Figure pct00103
-78℃에서 플라스틱 병 내의 DCM (15 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-22) (0.54 g, 1.8 mmol)의 용액에 DAST (1.9 mL, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 균질 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 (R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23)를 투명한 오일 (정치 시 결정화됨)로서 수득하였다.
Figure pct00104
DCM (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-23) (0.45 g, 1.4 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-3-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-24)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00105
5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-26)의 합성
Figure pct00106
EtOH (5 mL) 중 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.27 g, 1.0 mmol)의 현탁액에 6N KOH (0.3 uL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (I-25)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00107
DMF (3 mL) 중 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (I-25) (66 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIEA (0.14 mL) 및 HATU (0.10 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 비스(4-메톡시벤질)아민 (70 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 정제하여 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-26)를 수득하였다.
Figure pct00108
2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘 (I-28)의 합성
Figure pct00109
-78℃에서 THF (5 mL) 중 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.27 mL, 2.0 mmol)의 용액에 nBuLi (헥산 중 2.8 M 용액 0.72 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF (5 mL) 중 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.33 mL, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켜, tert-부틸 2-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-27)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00110
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 2-히드록시-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-27) (0.44g, 1.6 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 완결될 때까지 (LCMS에 의함) 반응물을 실온에서 교반한 다음, 감압 건조시켰다. 조 혼합물을 EtOH:AcOH (10:1, 8 mL) 중에 용해시키고, NaCNBH3 (0.17g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켜, 2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘 (I-28)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00111
(3S,5R)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (I-31)의 합성
Figure pct00112
0℃에서 DCM (6 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4A) (253 mg, 0.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (95 μL, 1.3 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 Et2O (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 1% 수성 시트르산 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-29)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00113
(2R,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-29) (165 mg, 0.46 mmol), 시안화칼륨 (36 mg, 0.55 mmol) 및 DMSO (2 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥스 (0 → 50% 구배)로 용리시키면서 정제하여, (2R,4S)-tert-부틸 4-시아노-2-(3-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-30)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00114
DCM (0.5 mL) 중 (2R,4S)-tert-부틸 4-시아노-2-(3-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-30) (72 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 유기부를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 생성된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (3S,5R)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (I-31)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00115
5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-35)의 합성
Figure pct00116
실온에서 DCM (5 mL) 중 (2R,4R)-tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-4) (890 mg, 3.14 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (3R,5R)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올 (I-32)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
N2 퍼징된 플라스크에 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-26) (0.19 g, 0.39 mmol), 아세트산팔라듐 (3 mg, 12 μmol), 루포스 (11 mg, 24 μmol), 탄산세슘 (0.25 g, 0.78 mmol), tBuOH (1 mL) 및 (3R,5R)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-올 (I-32) (71 mg, 0.39 mmol)을 채웠다. 내용물을 오일조에서 120℃로 밤새 가열하였다. 실온으로의 냉각 시, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여 5-((2R,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-33)를 수득하였다.
Figure pct00117
0℃에서 DCM (무수, 2 mL) 중 5-((2R,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-33) (150 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (28 μL, 0.36 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc 중에 녹이고, 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3R,5R)-1-(3-(비스(4-메톡시벤질)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (I-34)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00118
(3R,5R)-1-(3-(비스(4-메톡시벤질)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (I-34) (0.17 g, 0.26 mmol), 시안화칼륨 (20 mg, 0.31 mmol) 및 DMSO (무수, 1 mL)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥스 구배로 용리시키면서 정제하여, 5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-35)를 수득하였다.
Figure pct00119
5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-43)의 합성
Figure pct00120
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 응축기가 구비된 1 L 4구 플라스크에 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (25 g, 153 mmol) 및 아세톤 (500 mL)을 채웠다. 이 교반 현탁액에 트리에틸아민 (15.7 g, 154 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 암적색으로 변했고, 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온은 서서히 용해되었으며, 10분 후에 균질 용액이 되었다. 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (31 g, 153 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 밝은 황색 현탁액이 형성되었고, 반응 혼합물을 빙수 500 mL에 부었다. 침전물을 여과하고, 차가운 MeOH (100 mL)로 3회 세척하였다. 고체를 압축하고, 헵탄 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 2-(2,4-디니트로페녹시)이소인돌린-1,3-디온 (I-36)을 수득하였다.
Figure pct00121
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 응축기가 구비된 5 L 4구 플라스크에 2-(2,4-디니트로페녹시)이소인돌린-1,3-디온 (I-36) (96 g, 291.6 mmol) 및 DCM (2 L)을 채웠다. 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, MeOH (300 mL) 중 히드라진 수화물 (36.46 g, 729 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 급속하게 밝은 황색이 되었으며, 침전물이 형성되었다. 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0.5 N HCl (2 L)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (I-37)을 적색-오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 응축기가 구비된 3 L 4구 플라스크에 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민 (I-37) (248 g, 1245.5 mmol) 및 2-MeTHF (1 L)를 채웠다. 실온에서 교반 현탁액에 tert-부틸 피리딘-4-일카르바메이트 (254.6 g, 1245.5 mmol) 및 2-MeTHF (1 L)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 40℃로 서서히 가열하였다 (30분 후에 현탁액은 30℃에서의 용액이 됨). 40℃에서 발열이 관찰되었으며, 가열 없이 온도가 45℃에 도달하였다. 혼합물을 수조를 사용하여 40℃로 냉각시키고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 추가로 냉각시키고, 15시간 동안 교반하였다. 배치를 여과하고, 고체를 MTBE (2 x 200 mL)로 세척하고, 대기 건조시켜, 1-아미노-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트 (I-38)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
22 L 플라스크에 1-아미노-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트 (I-38) (800 g, 2033.8 mmol), K2CO3 (421.6 g, 3050.7 mmol) 및 DMF (4 L)를 채웠다. 혼합물을 15 내지 18℃로 냉각시켰다. 에틸 3-(트리메틸실릴)프로피올레이트 (400 g, 2338.9 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 가온되도록 하고, 혼합물의 색상이 암색으로 변화하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온에서 교반하고, 빙수조로 냉각시켰다. 배치 온도를 < 25℃로 유지하면서 EtOAc (400 mL) 및 물 (8000 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (4 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 암색 고체 잔류물 (700 g)을 수득하였다. 고체 잔류물을 서서히 가열시키며 DCM (3 L) 중에 용해시켰다. 용리액으로서 EtOAc/헵탄을 포함하는 8 x 800 g 실리카 카트리지를 사용하여 바이오타지에 의해 용액을 정제하였다. 10 내지 15개의 분획물 (300 mL/분획물)을 수집하고, 진공 하에 부피 ~400 mL로 농축시키고, 헵탄 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 헵탄 (2 x 300 mL)으로 헹구었다. 고체를 대기 건조시켜, 에틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-38)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
2-메틸THF (2.4 L) 중 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (1046 g, 5.50 mol)의 용액을 진공 하에 ~2 L로 농축시켜, 물을 공비 제거하였다. 잔류물을 새로운 2-메틸 THF로 희석하고, 칼-피셔 적정이 용액이 4.3% 물 (최종 부피는 ~2000 mL이어야 함)을 함유함을 나타낼 때까지 증류시켜, 물을 추가로 제거하였다. 22 L 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸THF (2000 mL) 중 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-39) (424 g, 1.39 mol) 및 4-메틸벤젠술폰산 용액을 채웠다. 혼합물을 32℃로 가열하여 현탁액을 형성시키고, 56℃로 가열하여 용액을 수득하였다. 혼합물을 71℃로 가열하였으며, CO2가 발생하기 시작하였다. 20분 동안 가열을 중단하여 반응을 느리게 하고, 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 73℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 샘플을 분석을 위해 취하였고, HPLC은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 물 (6 L) 중 KHCO3 (1000 g)의 용액을 서서치 첨가하였다 (수성 층 pH ~9) (주의: 대량의 기체가 발생함). 수성 층을 분리하고, K2CO3 (100 g)을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다 (주의: 수성 층은 암청색으로 변하였음). 수성 층을 2-메틸THF (2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기부를 15% NaCl 용액 (4000 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 800 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 슬러리에 헵탄 (600 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 헵탄 (300 mL)으로 헹구었다. 고체를 6시간에 걸져 진공 하에 실온에서 건조시켜, 에틸 5-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-40)를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
2 L 둥근 바닥 플라스크에 에틸 5-아미노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-40) (28.8 g, 140 mmol) 및 CH3CN (450 mL)을 채웠다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, BF3·Et2O (26.3 mL, 29.7 g, 209 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 담색 슬러리를 -15℃로 냉각시키고, 이소펜틸 니트라이트 (28 mL, 24.5 g, 209 mmol)를 -15 내지 -10℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 가온하고, 0 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 교반하고, 암색 현탁액을 수득하였다. 아이오딘 (2.7 g, 11 mmol) 및 KI (35.1 g, 166 mmol)를 0 내지 5℃에서 2분에 걸쳐 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 기체 발생과 함께 암색 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 20℃에서 4시간에 걸쳐 교반하였다. 샘플을 분석을 위해 취하였고, HPLC은 디아조늄 중간체의 소모를 나타내었다. 물 (450 mL) 중 티오황산나트륨 5수화물 (75 g, 302 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 케이크를 CH3CN/H2O (1:1, 400 mL) 및 물 (400 mL)로 헹구었다. 고체를 72시간에 걸쳐 대기 건조시켜, 에틸 5-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-41)를 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00126
22 L 둥근 바닥 플라스크에 에틸 5-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (I-41) (376 g, 1.19 mol), KOH (133.5 g), EtOH (3856 mL) 및 물 (290 mL)을 채웠다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 샘플을 분석을 위해 취하였고, HPLC은 (I-41)이 남아있지 않음을 나타내었다. 물 (2.5 L)을 첨가하여, 약간의 불용성 고체를 포함하는 암색 용액을 수득하였으며, 불용성 고체는 여과에 의해 제거하였다. 여과물에 아세트산 (150 g, 2.5 mol)을 pH ~6이 될 때까지 첨가하고, 이어서 물 (4 L)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 30분에 걸쳐 교반하여 슬러리를 형성하고, 이를 여과하고 EtOH/H2O (1:2 v/v)로 헹구어, 5-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (I-42)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00127
22 L 둥근 바닥 플라스크에 5-아이오도피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (I-42) (200 g, 694.3 mmol), 비스(4-메톡시벤질)아민 (182.2 g, 708.3 mmol), DMAP (42.4 g, 347.2 mmol), EDCI (146.4 g, 763.8 mmol) 및 DMF (3500 mL)를 채웠다. 현탁액을 실온에서 16시간에 걸쳐 교반하고, 암색 용액을 수득하였다. HPLC는 (I-42)가 남아있지 않음을 나타내었다. 배치 온도를 < 25℃로 유지하면서 2-메틸THF (4 L) 및 물 (7 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 2-메틸THF (4 L)로 추출하였다. 합한 2-메틸THF 층을 0.25 N HCl (2 x 4 L), 수성 포화 NaHCO3 (4 L) 및 10% 염수 (4 L)로 세척하였다. 2-메틸THF 층을 탄소 (20 g) 및 Na2SO4 (80 g)로 처리하였다. 용액을 실리카 겔 패드 (실리카 겔 240 내지 400 메쉬 400 g)에 통과시키고, 패드를 2-MeTHF (3 L)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-43)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
(R)-2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-4-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 (I-51)의 합성
Figure pct00129
THF (30 mL, 무수) 중 2-브로모-5-플루오로벤즈알데히드 (2.44 g, 12.0 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판-술핀아미드 (1.45 g, 12.0 mmol)의 용액에 실온에서 티타늄 테트라에톡시드 (2.8 mL, 13.2 mmol, 공업용)를 첨가하였다. 16시간 교반한 후, 반응 혼합물에 염수 (25 mL) 및 EtOAc (40 mL)를 채웠다. 10분 교반한 후, 혼합물을 셀라이트TM의 패드를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥스 (0→25%)를 사용하여 정제하여, (S,E)-N-(2-브로모-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-44)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
방법 A
-78℃에서 DCM (6 mL) 중 (S,E)-N-(2-브로모-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-44) (612 mg, 2.0 mmol)의 용액에 알릴염화마그네슘의 용액 (THF 중 2.0 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥스 (25→50 %)를 사용하여 정제하여, (S)-N-((R)-1-(2-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-45A) 및 (S)-N-((S)-1-(2-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-45B)의 혼합물을 왁스상 고체로서 수득하였다. 후자를 NMR 및 키랄 HPLC 데이터 분석 후 혼합물의 주요 생성물로서 시험적으로 지정하였다. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-113.32, -113.87.
Figure pct00131
방법 B
포화 NaBr (10 mL, 수성) 중 (S,E)-N-(2-브로모-5-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-44) (153 mg, 0.50 mmol) 및 인듐 분말 (230 mg, 2.0 mmol)의 교반 현탁액에 알릴 브로마이드 (169 μL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 36시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 채우고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥스 (5→35%)를 사용하여 정제하여, (S)-N-((R)-1-(2-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (I-45A)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00132
0℃에서 MeOH (15 mL) 중 (S)-N-((R)-1-(2-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 I-45A (1.95 g, 5.6 mmol)의 용액에 MeOH 중 4N HCl 용액 (7.5 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% NaOH를 사용하여 서서히 염기성이 되게 하였다. 생성된 혼합물을 회전 증발기 상에서 최소의 부피로 농축시킨 다음, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 분배하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 상응하는 호모알릴아민을 수득하였다.
Figure pct00133
아민을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.0 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.57 mL, 6.05 mmol)로 채웠다. 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 물, 1N HCl 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, (R)-N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 (I-46)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00134
THF (12 mL) 중 (R)-N-(1-(2-브로모-5-플루오로페닐)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 (I-46) (1.50 g, 5.24 mmol)의 용액에 물 (3 mL)에 이어서 아이오딘 (4.0 g, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 6시간 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 혼합물 (30 mL) 및 포화 수성 Na2S2O3 (25 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하고, 포화 수성 Na2S2O3, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, (5R)-5-(2-브로모-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트 (I-47)를 엷은 호박색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00135
(5R)-5-(2-브로모-5-플루오로페닐)피롤리딘-3-일 아세테이트 (I-47) (1.59 g, 5.24 mmol), 디옥산 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액 (THF 중 1M, 6.6 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. pH 9가 달성될 때까지 1N NaOH를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 분배하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 상응하는 카르바메이트를 수득하였다.
Figure pct00136
상기 카르바메이트를 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 1N NaOH (3.93 mL, 0.75 당량)로 적하하며 채웠다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응은 분취액의 LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이, 완결로 진행되지 않았다. 또 다른 분량의 1N NaOH (0.75 당량)를 첨가하였다. 가수분해가 완결된 후 (대략 1시간), 반응 혼합물을 EtOAc/염수로 분배하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥스 (25→50%)를 사용하여 정제하여, (2R)-tert-부틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-48)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00137
-10℃에서 DCM (30 mL) 중 (2R)-tert-부틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-48) (1.38 g, 3.83 mmol)의 용액에 트리클로로이소시아누르산 (0.89 g, 3.8 mmol)에 이어서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노-1-옥시 (TEMPO) (60 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 25분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 얼음 (2 g)에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2x) 및 염수 (2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 상응하는 케톤을 미황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00138
상기 케톤을 -78℃에서 DCM (8 mL) 중에 용해시킨 다음, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) (1.0 mL, 7.6 mmol)을 채웠다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, (R)-tert-부틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-49)를 미황색의 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
질소-플러싱된 마이크로웨이브 바이알에 (R)-tert-부틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-49) (304 mg, 0.80 mmol), 몰리브데넘 헥사카르보닐 (211 mg, 0.80 mmol), 트랜스-디-μ-아세테이토비스[2-디-o-톨릴포스피노)벤질]-디팔라듐(II) (팔라다사이클) (30 mg, 4 mol%), THF (1.6 mL), 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (239 μL, 1.6 mmol) 및 이소프로필아민 (171 μL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개로 막은 다음, 바이오타지 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 합한 여과물을 포화 수성 NH4Cl, 물, 2% 시트르산 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥스 (5→30%)를 사용하여 정제하여, (R)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-(이소프로필카르바모일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-50)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00140
DCM (0.4 mL) 중 (R)-tert-부틸 4,4-디플루오로-2-(5-플루오로-2-(이소프로필카르바모일)페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (I-50) (203 mg, 0.525 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시키고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 (R)-2-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-4-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 (I-51)를 미갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 287.1(M+H)+. I-51을 또한 상기 순서의 방법 A로부터의 미분할된 I-45A 및 I-45B를 사용하여 라세미 혼합물로서 단리시켰다.
예시적인 화합물의 합성
에틸 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-1)의 합성
Figure pct00141
N2 퍼징된 플라스크에 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (27 mg, 0.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2 mg, 2 μmol), 크산트포스 (5 mg, 8 μmol), 탄산세슘 (46 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 (2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘 (I-6) (18 mg, 0.1 mmol)을 채웠다. 내용물을 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 물을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 에틸 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-1)를 수득하였다.
Figure pct00142
5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (X-3)의 합성
Figure pct00143
THF:MeOH:H2O 3:2:1 (3 mL) 중 에틸 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-1) (51 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 LiOH (29 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 48시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1M NaOH를 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 혼합물을 감압 건조시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/MeOH 구배를 사용하여 정제하여, 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (X-3)을 수득하였다.
Figure pct00144
5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-5)의 합성
Figure pct00145
DMF (1 mL) 중 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (X-3) (42 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIEA (64 μL, 0.36 mmol) 및 HATU (51 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, NH4OH (100 μL) 중 NH4Cl (20 mg, 0.36 mmol)의 용액을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/MeOH 구배를 사용하여 정제하여, 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-5)를 수득하였다.
Figure pct00146
에틸 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-7)의 합성
Figure pct00147
N2 퍼징된 플라스크에 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (36 mg, 0.13 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (2.5 mg, 2 μmol), 크산트포스 (6 mg, 8 μmol), 탄산세슘 (61 mg, 0.19 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (I-15) (28 mg, 0.13 mmol)을 채웠다. 내용물을 마이크로웨이브 조사 하에 25분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 물을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 에틸 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-7)를 수득하였다.
Figure pct00148
(R)-에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-8)의 합성
Figure pct00149
N2 퍼징된 플라스크에 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol), 아세트산팔라듐 (1.7 mg, 7 μmol), 크산트포스 (7 mg, 11 μmol), 탄산세슘 (170 mg, 0.52 mmol), 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 (R)-3-(4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴 (I-24) (84 mg, 0.37 mmol)을 채웠다. 내용물을 마이크로웨이브 조사 하에 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 물을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, (R)-에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-8)를 수득하였다.
Figure pct00150
(R)-5-(2-(3-카르바모일-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-9)의 합성
Figure pct00151
THF:MeOH:H2O 3:2:1 (2.5 mL) 중 (R)-에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-8) (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 LiOH (46 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후속적으로 반응물을 중화시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/MeOH 구배를 사용하여 정제하여, (R)-5-(2-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (I-52)을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00152
DMF (2 mL) 중 (R)-5-(2-(3-카르복시-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (I-52) (54 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIEA (116 μL, 0.67 mmol) 및 HATU (126 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, NH4OH (0.25 mL) 중 NH4Cl (29 mg, 0.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/MeOH 구배를 사용하여 정제하여, (R)-5-(2-(3-카르바모일-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-9)를 수득하였다.
Figure pct00153
5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-10)의 합성
Figure pct00154
방법 A
N2 퍼징된 플라스크에 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-26) (25 mg, 0.05 mmol), 아세트산팔라듐 (1.0 mg, 5.1 μmol), 크산트포스 (4.5 mg, 7.8 μmol), 탄산세슘 (24 mg, 0.07 mmol), 1,4-디옥산 (0.25 mL) 및 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (I-15) (11 mg, 0.05 mmol)을 채웠다. 내용물을 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 물을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-53)를 수득하였다.
Figure pct00155
DCM (0.5 mL) 중 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-53) (10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 12시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 감압 건조시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM/MeOH 구배를 사용하여 정제하여, 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-10)를 수득하였다.
Figure pct00156
방법 B
Figure pct00157
3 L 플라스크에 3-플루오로-5-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)벤조니트릴 (I-15) (50 g, 240 mmol), 5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-43) (158 g, 290 mmol), Cs2CO3 (133 g, 408 mmol) 및 1,4-디옥산 (1125 mL)을 채웠다. 반응물을 98℃로 가열하고, 30분 동안 유지하였다. Pd(OAc)2 (3.5 g, 15.6 mmol) 및 크산트포스 (9.5 g, 16.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 102℃로 가열하고, 3시간 동안 유지하였다. 3시간 후, 추가의 5-아이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-43) (7 g, 13.3 mmol)을 첨가하고, 102℃에서 1시간 동안 유지하였다. HPLC 분석 (UV = 215 nm)을 이용하여 반응을 모니터링하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (500 mL) 및 EtOAc (2 L)를 첨가하였다. 상기 절차를 동일한 규모로 반복하고, 2회의 실행물을 합하였다. 현탁액을 실리카 겔 200 g을 통해 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 암갈색 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 가열하며 i-PrOAc (3 L) 중에 용해시키고, 물 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축 건조시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헵탄 중 50% EtOAc를 사용하여 정제하여, 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-53)를 수득하였다. 융점: 90℃ (분해).
Figure pct00158
플라스크에 TfOH (136.4 g, 909 mmol) 및 DCM (505 mL)을 채우고, -20℃로 냉각시켰다. 아니솔 (45 g, 416 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCM (303 mL) 중 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-53) (101 g, 166 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 15시간 동안 유지하였다. HPLC는 (I-53)의 소모를 나타내었다. 반응물을 < 0℃로 냉각시키고, DCM (1 L) 및 포화 수성 K2CO3 (1 L)를 첨가하였다 (수성 층 pH = 9 - 10). 수성 층을 분리하고, DCM (500 mL)으로 추출하였다. 폐기 층을 셀라이트를 통해 여과하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 합하고, 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 20℃에서 TBME (250 mL)로 연화처리하여 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-10)를 수득하였다. 융점: 140℃ (분해).
Figure pct00159
에틸 5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-19) 및 에틸 5-((2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-20)의 합성
Figure pct00160
N2 퍼징된 플라스크에 에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.11 mmol), 아세트산팔라듐 (1.0 mg, 5 μmol), 루포스 (5 mg, 10 μmol), 탄산세슘 (65 mg, 0.20 mmol), tBuOH (0.5 mL) 및 (3S,5R)-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르보니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (I-31) (30 mg, 0.10 mmol)을 채웠다. 내용물을 오일조에서 120℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 에틸 5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-19)를 수득하였다.
Figure pct00161
MeOH/DCM 구배를 사용하여 추가로 용리시켜, 5-((2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (X-20)를 수득하였다.
Figure pct00162
벤질 (5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카르바메이트 (X-21)의 합성
Figure pct00163
N2 하에 THF (0.75 mL) 중 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (X-3) (50 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (0.052 mL, 0.30 mmol)의 용액에 DPPA (0.035 mL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 벤질 알콜 (0.025 mL, 0.24 mmol)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 분배하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 벤질 (5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카르바메이트 (X-21)를 수득하였다.
Figure pct00164
1-(5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)우레아 (X-23)의 합성
Figure pct00165
N2 하에 THF (0.75 mL) 중 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (X-3) (50 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (0.052 mL, 0.30 mmol)의 용액에 DPPA (0.035 mL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. NH4Cl (42 mg, 0.73 mmol) 및 NH4OH를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시키고, MeOH 중에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LCMS에 의해 정제하고, 동결건조시켜 1-(5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)우레아 (X-23)를 수득하였다.
Figure pct00166
5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-25)의 합성
Figure pct00167
TFA (0.5 mL) 중 5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-35) (15 mg, 0.025 mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 감압 건조시키고, 조 물질을 DMSO에 녹이고, 정제용 LCMS에 의해 정제하고, 동결건조시켜 5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-25)를 수득하였다.
Figure pct00168
5-((2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-26)의 합성
Figure pct00169
MeOH (1 mL) 중 5-((2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-35) (25 mg, 0.042 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1M NaOH 용액 (0.17 mL, 0.17 mmol) 및 30% H2O2 (0.01 mL)를 반응물에 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하는 것에 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 정제하여, 5-((2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-54)를 수득하였다.
Figure pct00170
TFA (0.5 mL) 중 5-((2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (I-54) (10 mg, 0.016 mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 감압 건조시키고, 조 물질을 DMSO에 녹이고, 정제용 LCMS에 의해 정제하고, 동결건조시켜 5-((2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (X-26)를 수득하였다.
Figure pct00171
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써 표 1에서 확인되는 하기의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
검정
화합물 희석액의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM)에 용해시키고, 개별 화합물 허브에 의한 독특한 2D 매트릭스 칩을 보유하는 1.4 mL 편평 바닥 또는 V-형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 이들 칩의 번호를 개별 화합물 식별 번호와 특징적으로 연결하였다. 원액은 즉시 사용하지 않는 경우에 -20℃에서 보관하였다. 시험 진행을 위해, 바이알의 서리를 제거하고, 스캐너로 확인함으로써, 후속 작업 단계를 안내하는 작업 시트를 생성하였다.
화합물 희석물은 384웰 플레이트에서 제조하였다. 이 형식은 2종의 참조 화합물을 포함한 11가지 농도 (단일점)의 최대 28종의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 예비-희석 플레이트, 마스터 플레이트 및 검정 플레이트의 제조를 포함하였다.
화합물 플레이트: 참조 화합물을 포함하는 개별 화합물 (10 mM) DMSO 용액 30 μL를 384 웰 플레이트의 칼럼 1 및 13으로 옮겼다. DMSO 20 μL를 나머지 웰에 첨가하고, 화합물을 미니트랙(Minitrack) 로봇의 도움으로 각각 연속적으로 칼럼 1 또는 13의 웰에서 칼럼 2 또는 14의 다음 웰로 10 μL씩 이동시켜 계단 희석하였다 (1:3).
검정 플레이트: 이어서, 화합물 플레이트의 각각의 화합물 희석물 50 nL을 384-웰 "검정 플레이트"에 첨가함으로써 동일한 검정 플레이트를 제조하였다. 이어서, 화합물을 50 μL의 검정 성분 (세포 또는 효소)과 혼합하고, 그의 억제 활성에 대해 시험하였다.
화학식 I의 화합물을 검정하여, TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 단백질 키나제를 억제하는 그의 능력을 측정하였다. 다른 화학식 I의 화합물을 검정하여, Ros, KDR, FMS, c-FMS, FLT3, c-Kit, JAK2, PDGFR, Lck, TrkA, TrkB, TrkC, IGF-1R 및 ALK 단백질 키나제 (이들로 제한되는 것은 아님)를 비롯한 Ba/F3 키나제 패널을 억제하는 그의 능력을 측정하였다.
Ba/F3 세포 증식 검정 패널
화합물들을, wt Ba/F3 세포의 증식 및, 구성적으로 발현된 루시페라제 리포터 및 BCR-ABL 또는 Tel-FMS 또는 다른 Tel 융합 키나제 (EGFR, JAK2, ALK, BMX, FGFR3, FGFR4, FGR2, FLT1, FLT3, IGF1R, INSR, KDR, KIT, LCK, LYN, MEK, MET, PDGFRα, PDGFRβ, RET, RON, ROS, SRC, SYK, TIE 및 TYRO) 또는 BRafV600E로 형질전환된 Ba/F3 세포의 증식을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. Ba/F3 모세포를 재조합 마우스 IL3을 함유하는 배지에서 유지시키고, 키나제 형질전환된 Ba/F3 세포를 IL-3이 없는 배지에서 유지시켰다. 7.5 nl의 화합물을 액체 취급 시스템 에코 555 (랩사이트(Labcyte))에 의해 1536-웰 검정 플레이트의 각 웰에 스팟팅하였다. 이어서, 700개 세포를 검정 플레이트의 각 웰로, 웰당 7 uL 배양 배지에 플레이팅하고, 화합물을 0.17 nM 내지 10 uM에서 3배 계단 희석으로 시험하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 3 uL의 브라이트-글로(Bright-Glo)® (프로메가(Promega))를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 뷰럭스 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 이용하여 판독하였다.
세포 TrkA, TrkB 및 TrkC 의존성 증식의 억제
화학식 I의 화합물을 검정하여, Tel (ETV6) 전사 인자의 이량체화 도메인과의 융합을 통한, 활성화된 TrkA, TrkB 또는 TrkC를 발현하는 Ba/F3 세포의 세포 증식 뿐만 아니라 전장 rTrkA 및 mNGF를 공동-발현하는 Ba/F3 세포의 세포 증식을 선택적으로 억제하는 그의 능력을 BaF3 모세포와 비교하여 측정하였다.
사용된 세포주는 인간 Tel-TrkA, Tel-TrkB 또는 Tel-TrkC cDNA로 형질전환된 루시퍼라제 발현 Ba/F3 뮤린 조혈성 전구 세포주 (Ba/F3 EN A/B/C)이다. 이들 세포를 페니실린 50 mg/mL, 스트렙토마이신 50 mg/mL 및 L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI/10% 소 태아 혈청 (RPMI/FCS)에서 유지시켰다. 형질전환되지 않은 Ba/F3 세포는 5 ng/mL의 뮤린 재조합 IL3을 첨가하여 유사하게 유지시켰다. 50 μl의 Ba/F3 또는 Ba/F3 EN A/B/C 세포 현탁액을 그라이너 384 웰 마이크로플레이트 (백색)에 웰당 2000개 세포 밀도로 플레이팅하였다. 각 웰에 50 nl의 계단 희석된 시험 화합물 (DMSO 용액 중 10 내지 0.0001 mM)을 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰에 25 μl의 브라이트 글로® (프로메가) 루시퍼라제 기질을 첨가하였다. 방출된 발광을 뷰럭스 (퍼킨엘머)를 이용하여 정량화하였다. 11가지 농도의 각각의 화합물의 억제율(%)에 대한 선형 회귀 분석으로 IC50 값을 계산하였다.
특정 검정 결과
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 다양한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 시험에 의해 나타난 바와 같은 약리학적 특성을 나타낸다. 이러한 실험에서의 IC50 값은, 억제제가 없는 대조군을 사용하여 얻어진 것보다 50% 더 낮은 세포 계수를 유발하는 당해 시험 화합물의 농도로서 주어진다. 특정 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.1 nM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.8 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.6 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.4 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.2 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.1 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.08 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.06 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.04 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.02 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.0001 μM 내지 0.01 μM의 IC50 값을 갖는다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM의 IC50 값을 갖는다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 50% 초과의 억제율을 나타내거나, 또는 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 약 70% 초과의 억제율을 나타낸다.
실시양태
하기는 본 발명의 추가 실시양태이다:
실시양태 1: 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00181
상기 식에서,
A는
Figure pct00182
이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 2: 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00183
상기 식에서,
A는
Figure pct00184
이고;
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7-, -NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 3: 실시양태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물인 화합물.
<화학식 II>
Figure pct00185
실시양태 4: 실시양태 2에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 II-a 또는 화학식 II-b의 구조를 갖는 화합물인 화합물.
<화학식 II-a>
Figure pct00186
<화학식 II-b>
Figure pct00187
실시양태 5: 실시양태 2 또는 3에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 II-a의 화합물이 하기 화학식 II-c의 구조를 갖는 화합물인 화합물.
<화학식 II-c>
Figure pct00188
실시양태 6: 실시양태 1 내지 실시양태 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 7: 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, F, -CN, -C(O)NH2, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F로부터 선택된 것인 화합물.
실시양태 8: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H, -CN, -C(O)NH2 및 F로부터 선택되고, 각각의 R2가 H인 화합물.
실시양태 9: 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고, 각각의 R2가 H인 화합물.
실시양태 10: 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2 또는 -C(O)OR7인 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R1이 -C(O)NH2인 화합물.
실시양태 12: 실시양태 1 또는 2에 있어서,
5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; (R)-에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; (R)-5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; (R)-5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; (R)-에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; (R)-5-(2-(3-카르바모일-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; (R)-5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-(4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 5-(4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; 5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산; 5-(4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 5-(2-(3-카르바모일-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
로부터 선택된 화합물.
실시양태 13: 실시양태 1에 있어서, 5-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; N-에틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; N-3차-부틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-(4,4-디플루오로-2-{5-플루오로-2-[(프로판-2-일)카르바모일]페닐}피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 에틸 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 에틸 5-[(2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트; 벤질 N-{5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카르바메이트; 5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; {5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}우레아; 5-[(2R,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및 (3S,5R)-1-{3-카르바모일피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
로부터 선택된 화합물.
실시양태 14: 실시양태 1에 있어서, 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물.
실시양태 15: 실시양태 1에 있어서, N-에틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물.
실시양태 16: 실시양태 1에 있어서, 에틸 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물.
실시양태 17: 실시양태 1에 있어서, 에틸 5-[(2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물.
실시양태 18: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 19: 치료 유효량의 실시양태 12의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 20: 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식인 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태의 화합물의 용도.
실시양태 21: TRK 키나제의 억제를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK 키나제를 억제하는 방법.
실시양태 22: 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식인 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
실시양태 23: 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 및 천식으로부터 선택된, TRK 키나제 활성이 관여하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 24: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 실시양태 17 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
실시양태 25: 실시양태 24에 있어서, 제약 조합물인 조합물.
실시양태 26: 실시양태 24에 있어서, 공동-작용제가 화학요법제, 항염증제, 기관지확장제 및 항증식제로부터 선택된 것인 조합물.
실시양태 27: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
실시양태 28: 실시양태 27에 있어서, 제약 조합물인 조합물.
실시양태 29: 실시양태 27에 있어서, 추가의 치료제가 화학요법제, 항염증제, 기관지확장제 및 항증식제로부터 선택된 것인 조합물.
실시양태 30: 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 A>
Figure pct00189
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
R10은 H 또는 아민 보호기이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 31: 실시양태 30에 있어서, 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 B의 화합물인 화합물.
<화학식 B>
Figure pct00190
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
R10은 H 또는 아민 보호기이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 32: 실시양태 31에 있어서, 화학식 B의 화합물이
Figure pct00191
인 화합물.
실시양태 33: 촉매의 존재 하에 하기 화학식 A의 아민을 하기 화학식 C의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 A>
Figure pct00192
<화학식 C>
Figure pct00193
<화학식 II>
Figure pct00194
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 I, Br 또는 Cl이고;
R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R10은 H이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 34: 실시양태 33에 있어서, 화학식 A의 아민이 하기 화학식 B의 화합물인 화학식 II의 화합물.
<화학식 B>
Figure pct00195
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
R10은 H이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
실시양태 35: 실시양태 34에 있어서, 화학식 B의 화합물
Figure pct00196
인 화합물.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00197

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00198
    이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R8은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 벤질, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 벤질, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R9는 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure pct00199
    이고;
    X1이 CH 또는 N이고;
    R1이 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2, -C(O)N(R8)2, -NR7C(O)R8, -NR7C(O)N(R7)2, -NR7C(O)N(R8)2, -NR7C(O)N(R9)2; -C(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)OR7, -C(O)NR7C(O)NH2, -C(O)NR7C(O)N(R7)2 또는 H이고;
    각각의 R2가 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R3이 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3이 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
    또는 R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
    각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R5가 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6이 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -OR7 및 할로로부터 선택되고;
    각각의 R7이 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 1-3개의 -OH로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R8이 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 페닐, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알킬, 비치환된 C3-C6시클로알킬, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 C3-C6시클로알킬, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R9가 C1-C6알킬이고, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 비치환된 5-6원 헤테로시클로알킬 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n이 0, 1 또는 2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00200
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 II-a 또는 하기 화학식 II-b의 구조를 갖는 화합물인 화합물.
    <화학식 II-a>
    Figure pct00201

    <화학식 II-b>
    Figure pct00202
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 II-a의 화합물이 하기 화학식 II-c의 구조를 갖는 화합물인 화합물.
    <화학식 II-c>
    Figure pct00203
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, F, -CN, -C(O)NH2, -OCF3, -OCHF2 및 -OCH2F로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H, -CN, -C(O)NH2 및 F로부터 선택되고, 각각의 R2가 H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고, 각각의 R2가 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)NH2, -C(O)N(R7)2 또는 -C(O)OR7인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)NH2인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    에틸 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    (R)-에틸 5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산;
    (R)-5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산;
    5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-5-(4,4-디플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    에틸 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    (R)-에틸 5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    (R)-5-(2-(3-카르바모일-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
    (R)-5-(2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    5-[2-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-에틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-(4,4-디플루오로-2-{5-플루오로-2-[(프로판-2-일)카르바모일]페닐}피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    에틸 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    에틸 5-[(2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    벤질 N-{5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}카르바메이트;
    5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-N-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    {5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일}우레아;
    5-[(2R,4R)-2-(3-플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
    (3S,5R)-1-{3-카르바모일피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일}-5-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 5-((2R,4S)-2-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물.
  15. 제1항에 있어서, N-에틸-5-[(2R,4S)-4-플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 에틸 5-[(2R,4S)-4-시아노-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 에틸 5-[(2R,4S)-4-카르바모일-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물.
  18. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식인 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  20. TRK 키나제의 억제를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK 키나제를 억제하는 방법.
  21. 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 또는 천식인 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 TRK 키나제-매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 유두상 갑상선 암종, 췌장암, 결장암, 유방 암종, 신경모세포종, 통증, 악액질, 피부염 및 천식으로부터 선택된, TRK 키나제 활성이 관여하는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 A>
    Figure pct00204

    상기 식에서,
    X1은 CH 또는 N이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -C(O)N(R7)2, -OR7 및 할로로부터 선택되거나, 또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 스피로 부착된 시클로프로필 기를 형성하거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 피롤리딘에 융합된 시클로프로필 고리를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
    각각의 R5는 독립적으로 H로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 아민 보호기이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 하기 화학식 B의 화합물인 화합물.
    <화학식 B>
    Figure pct00205

    상기 식에서,
    X1은 CH 또는 N이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, -OR7, C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알킬, 1-3개의 할로로 치환된 C1-C6알콕시, -CN 및 -C(O)N(R7)2로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 아민 보호기이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 B의 화합물이
    Figure pct00206
    인 화합물.
KR1020137025068A 2011-02-25 2012-02-23 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물 KR20140014184A (ko)

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