TW202327592A - Cdk9抑制劑及其用途 - Google Patents

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李琳
王武偉
橫阪卓也
宮野奈津美
川崎昌紀
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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體地涉及式（I）所示CDK9抑制劑化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構物，並且還涉及該化合物的藥物組合物和藥物製劑及其用途。X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 6、A、L、n和m如說明書中所定義。該化合物具有在製備治療或預防CDK9介導的相關疾病的藥物中的用途。

Description

CDK9抑制劑及其用途
本發明屬於醫藥技術領域，涉及式（I）所示的細胞週期依賴蛋白激酶9抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、異構物及其應用。
細胞週期依賴蛋白激酶(CDKs)是一組絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，和細胞週期蛋白 (cyclin) 協同發揮作用。在蛋白激酶CMGC（含細胞週期依賴、促分裂素原活化、糖原合成酶及CDC類激酶）分支中，有20個蛋白屬於CDK家族，CDKs抑制劑按作用機制可分為兩類：控制細胞週期（如CDKs 1,2,4,6）和控制細胞轉錄(如CDKs 7,8,9,12,13)。[1]“Structural insights into the functional diversity of the CDK-cyclin family”[J]. Open Biology，2018年，第8卷第9期：第180112頁。
細胞週期蛋白依賴性激酶9(CDK9)與細胞週期蛋白T或K組成的異源二聚體參與組成正性轉錄延長因數P-TEFb，其可磷酸化RNA聚合酶II（RNApoly II）的C末端區域（CTD），以驅動mRNA的轉錄延長。CDK9作為轉錄過程中重要角色，可調控下游MCL-1、BCL-2等短週期抗凋亡蛋白的表達。在許多癌症中高表達的MCL-1與腫瘤細胞的生長及存活息息相關，同時為了維持半衰期較高的MCL-1處於高表達狀態，腫瘤細胞需要持續活化的P-TEFb。抑制CDK9，可抑制轉錄過程，從而降低MCL-1的表達水準，進而促使腫瘤細胞發生凋亡。[2]“CDK9: A Comprehensive Review of Its Biology, and Its Role as a Potential Target for Anti-Cancer Agents”[J]. Frontiers in Oncology，2021年，第11卷：第678559頁。
與MCL類似，腫瘤內的高水準MYC也需要持續活化的P-TEFb。MYC蛋白是細胞內重要的轉錄調節因數，在細胞的增殖、分化、維持等生理進程中發揮重要作用。正常的MYC蛋白和mRNA的半衰期都很短，去除上游信號通路刺激後，MYC轉錄水準降低，蛋白水準迅速下降，細胞的增殖、分化停止。而在癌細胞中，MYC基因出現突變、擴增或易位，導致MYC過表達或過度啟動，細胞開始無節制的增殖分化。因此，MYC基因是重要的原癌基因之一。由於MYC蛋白存在的蛋白-蛋白相互作用，缺乏小分子可識別和結合的蛋白結合口袋，開發直接靶向MYC蛋白的抑制劑充滿挑戰，因此，MYC蛋白被製藥業認為是難成藥靶點，目前尚無針對MYC靶點的藥物獲批上市。[3] Dang C V、Reddy E P、Shokat K M等人，“Drugging the 'undruggable' cancer targets”[J]. Nature Reviews Cancer，2017年。因此抑制CDK9也為MYC相關腫瘤提供了新的治療思路。
儘管多個CDK9抑制劑已進入臨床，但由於CDK家族結構的保守性，許多抑制劑都是廣譜的CDK抑制劑，可能會引發非預料的副作用。比如roniciclib因嚴重的毒副反應，其臨床研發已暫停。[4] Wu T、Qin Z、Tian Y等人，“Recent Developments in the Biology and Medicinal Chemistry of CDK9 Inhibitors: An Update”[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2020年，63(22): 13228-13257。因此臨床急需開發高活性、高選擇性的CDK9抑制劑，以提高化合物的安全性及療效。
發明的一個目的是提供一類CDK9抑制劑，或其藥學上可接受的鹽、異構物，相對於CDK1、2、3和5，本發明化合物具有良好的CDK9抑制活性和更好的選擇性。本發明的化合物能夠治療或者預防由CDK9介導的相關疾病，如癌症。
本發明的技術方案如下：
本發明提供了式（I）所示化合物、其藥學上可接受的鹽或異構物： （I）
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基、3-12元環烯基、和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、胺基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
式（I）所示的化合物不包括以下方案：
（i）X 1為N，X 2為N，n為0，A為哌啶基，R 1選自C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基或C 1-6烷基胺基磺醯基；
（ii）X 1為N，X 2為N，n為0，A為鍵，R 1為哌啶基，哌啶基被C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基或C 1-6烷基胺基磺醯基取代。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1為N；
X 2為N；
L選自鍵、-C(O)-或-(CH 2)p-；
A選自鍵、3-12元環烷基或3-12元雜環基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合；
R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基、鹵素、羧基或3-12元環烷基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基和3-12元環烷基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基、鹵素、氰基、羥基或(C 1-6烷基) 2胺基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基、3-12元環烷基胺基和(C 1-6烷基) 2胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基、3-12元雜環基或3-12元環烯基的基團取代；
R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基、胺基羰基、胺基和C 1-6烷氧基任選被任意一個或多個選自鹵素的基團取代；
R 6選自氫、鹵素、羥基、胺基或C 1-6烷基；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
條件是：
n為0，A為鍵，R 1為哌啶基，m為1，並且其中所述哌啶基被C 1-6烷基磺醯基取代的方案是排除的。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，其中L為鍵，且n為0： （II）
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基；
優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基；
優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 3選自氰基和鹵代C 1-6烷基。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1為N；
X 2為N；
A選自鍵、3-12元環烷基或3-12元雜環基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合；
R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基、鹵素、羧基或3-12元環烷基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基和3-12元環烷基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基、鹵素、氰基、羥基或(C 1-6烷基) 2胺基，
其中所述3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基和(C 1-6烷基) 2胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基、3-12元雜環基或3-12元環烯基的基團取代；
R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基、胺基羰基、胺基和C 1-6烷氧基任選被任意一個或多個選自鹵素的基團取代；
R 6選自氫、鹵素、羥基、胺基或C 1-6烷基；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3。
本發明的一些實施方案涉及式（III）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，其中L為-C(O)-，n為1： （III）
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基；
優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
本發明的一些實施方案涉及式（III）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基；
優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
本發明的一些實施方案涉及式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，其中L為-(CH 2)p-，p為1，且n為1： （IV）
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基；
優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
本發明的一些實施方案涉及式（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
m為0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基；
優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
A選自3-8元環烷基、6-11元並環環烷基、6-11元橋環烷基、7-12元螺環烷基、3-8元單環烯基、7-11元螺環烯基、7-11元並環環烯基、6-11元橋環烯基、3-8元雜環基、6-12元並雜環基、6-12元螺雜環基、6-12元橋雜環基、5-10元雜芳基，其中所述3-8元雜環基、6-12元並雜環基、6-12元螺雜環基、6-12元橋雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，所述C原子可任選被氧化為C(O)，並且所述S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1為N；
X 2為CR 5；
L選自鍵、-C(O)-；
A選自3-12元雜環基、3-12元環烷基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基、5-10元雜芳基的所述雜原子為N；
R 1選自氫、羥基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基胺基未被取代或任選被一個或多個選自HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元環烷基胺基，其中所述3-12元雜環基、3-12元雜環基氧基的所述雜原子為N或O，或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元環烷基胺基未被取代或任選被一個或多個選自C 1-6烷基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基的基團取代；
R 3選自氰基、鹵代C 1-6烷基；
R 5和R 6各自為氫；
n為0或1；
m為0或1。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A為鍵；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1為N；
X 2為N；
L為鍵；
A選自3-12元環烷基或3-12元雜環基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子為N，
R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基或3-12元雜環基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基和3-12元雜環基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基或C 1-6烷基羰基的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代；
R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基和胺基羰基任選被任意一個或多個鹵素取代；
R 6為氫；
n為0；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1為N；
X 2為CR 5；
L為鍵；
n為0；
A選自3-12元環烷基或3-12元雜環基，其中所述3-12元雜環基的雜原子為N，所述3-12元環烷基被胺基取代；
R 1為氫；
R 2選自胺基、C 1-6烷氧基、3-12元雜環基氧基，其中所述胺基被3-12元雜環基取代；
R 3選自氰基、鹵代C 1-6烷基；
R 5和R 6各自獨立地選自氫；
m為1。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種第二治療活性劑。
本發明還提供一種具有細胞週期蛋白依賴性激酶9抑制活性的藥物製劑，該藥物製劑包含（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種藥用載體。
本發明還提供了式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物、藥物組合物或者藥物製劑在製備用於治療或預防CDK9介導的相關疾病的藥物中的用途。具體地，該CDK9介導的相關疾病為癌症，優選地，該癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤；更優選地，所述癌症選自腎上腺瘤、黑色素瘤、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓瘤。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
A選自3-12元環烷基或3-12元雜環基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子為N。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
A選自3-8元環烷基、3-8元雜環基、6-12元並環雜環基或6-12元螺雜環基，
其中所述3-12元雜環基、6-12元並環雜環基和6-12元螺雜環基的雜原子為N。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
A選自 、 、 、 、 、 或 。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基或3-12元雜環基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基和3-12元雜環基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基或C 1-6烷基羰基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合，
其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基和3-12元環烷基胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基和胺基羰基任選被任意一個或多個鹵素取代。
本發明的一些實施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
R 6為氫。
本發明的一些實施方案涉及式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
當L為鍵，n為0時，A選自3-12元環烷基或3-12元雜環基，其中所述3-12元雜環基的雜原子為N，
R 1和R 3選自以下(i)或(ii)，
(i)當R 1選自C 1-6烷基、胺基或(C 1-6烷基) 2胺基時，R 3選自氰基、胺基羰基、羥基或胺基，
其中R 1中的所述C 1-6烷基、胺基和(C 1-6烷基) 2胺基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基或C 1-6烷基羰基的基團取代，其中R 3中的所述胺基羰基和胺基任選被任意一個或多個選自鹵素的基團取代，
(ii)當R 1選自氫、羥基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基、鹵素、羧基或3-12元環烷基時，R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基，
其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合；
其中R 1中的所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基和所述3-12元環烷基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基或C 1-6烷基羰基的基團取代，其中R 3中的所述C 1-6烷基、胺基羰基、胺基和C 1-6烷氧基任選被任意一個或多個選自鹵素的基團取代，
並且
當L為鍵或-(CH 2)p-，A為鍵時，則R 1選自3-12元環烷基或3-12元雜環基，其中所述3-12元雜環基的雜原子為N，並且其中R 1不被胺基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基或C 1-6烷基磺醯基取代。
本發明的一些實施方案涉及式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
R 2選自C 1-6烷基胺基或(C 1-6烷基) 2胺基；並且
R 3為氰基。
本發明的一些實施方案涉及式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，
L為鍵；
n為0；
A為3-12元環烷基；
R 1為胺基；
R 2選自C 1-6烷基胺基或(C 1-6烷基) 2胺基；
R 3為氰基；
R 6為氫；並且
m為1。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
條件是，
當X 1是N，X 2是N，n為0，A是哌啶基，R 1是C 1-6烷基磺醯基，胺基磺醯基或C 1-6烷基胺基磺醯基，m是1的方案是被排除的；以及
當X 1是N，X 2是N，n為0，A是鍵，R 1是哌啶基，m是1，哌啶基被C 1-6烷基磺醯基取代的方案是被排除的。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A為鍵；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，5-10元雜芳基的雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，5-10元雜芳基的雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元雜環基，其中3-12元雜環基的雜原子為N；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元雜環基， 其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、鹵代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、鹵代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫和鹵素。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
X 1為N；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵或-C(O)-；
A選自3-12元環烷基、3-12元雜環基，其中3-12元雜環基的雜原子為N，
R 1選自氫、鹵素、羥基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基，其中C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2胺基HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被3-12元環烷基、芳基取代；
R 3選自氰基、C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、鹵素的基團取代；
n為0或1；
m為0或1
R 4、R 5和R 6為鹵素。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，5-10元雜芳基的雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
X 1為N；
X 2為CR 5；
L為鍵；
n為0；
A為3-12元雜環基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子為N；
R 1為氫；
R 2選自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12元環烷基胺基，其中所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12元環烷基胺基未被取代或任選被C 1-6烷基取代；
R 3為氰基；
R 5和R 6分別為氫；
m為1。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，5-10元雜芳基的雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 3選自氰基和鹵代C 1-6烷基。
本發明的一些實施方案涉及式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
A選自3-8元環烷基、6-11元並環環烷基、6-11元橋環烷基、7-12元螺環烷基、3-8元單環烯基、7-11元螺環烯基、7-11元並環環烯基、6-11元橋環烯基、3-8元雜環基、6-12元並雜環基、6-12元螺雜環基、6-12元橋雜環基，其中3-8元雜環基、6-12元並雜環基、6-12元螺雜環基、6-12元橋雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，並且S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2。5-10元雜芳基的雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合。
本發明的一些實施方案涉及式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，5-10元雜芳基的雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
X 1選自N或CR 4；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元雜環基，其中3-12元雜環基的雜原子為N；
R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元雜環基，
其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代；
R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、鹵代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基，其中胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、鹵代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代；
n為0或1；
m為0、1、2或3；
p為1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫和鹵素。
本發明的一些實施方案涉及式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物，
X 1為N；
X 2選自N或CR 5；
L選自鍵或-C(O)-；
A選自3-12元環烷基、3-12元雜環基，其中3-12元雜環基的雜原子為N，
R 1選自氫、鹵素、羥基、胺基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基，其中C 1-6烷基、C 1-6烷基胺基、C 1-6烷基羰基胺基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2胺基的基團取代；
R 2選自胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基，其中胺基、C 1-6烷基胺基未被取代或任選被3-12元環烷基取代；
R 3選自氰基、C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、鹵素的基團取代；
n為0或1；
m為0或1
R 4、R 5和R 6為鹵素。
在本發明的一個實施方案中，該化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構物見表1：
表1
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
25 26
27 28
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
39 40
41 42
43 44
45 46
47 48
49 50
51 52
53 54
55 56
57 58
59 60
61 62
63 64
65 66
67 68
69 70
71 72
73 74
75 76
77 78
79 80
81 82
83 84
85 86
87 88
89 90
91 92
93 94
95 96
97 98
99 100
101 102
103 104
105 106
107 108
109 110
111 112
113 114
115 116
117 118
119 120
121 122
123 124
125 126
127 128
129 130
131 132
133 134
135 136
137 138
139 140
141 142
143 144
145 146
147 148
149 150
151 152
153 154
155 156
157 158
159 160
161 162
163 164
165 166
167 168
169 170
171 172
173 174
175 176
177 178
179 180
181 182
183 184
185 186
187 188
189 190
191 192
193 194
195 196
197 198
199 200
201 202
203 204
205 206
207 208
209 210
211      
C1 C2
C3 C4
C5 C6
C7 C8
C9 C10
C11 C12
C13 C14
C15 C16
C17 C18
C19 C20
C21 C22
C23 C24
C25 C26
C27 C28
C29 C30
C31 C32
C33 C34
C35 C36
C37 C38
C39 C40
C41 C42
C43 C44
C45 C46
C47 C48
C49      
本發明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種第二治療活性劑。
本發明還提供了一種藥物製劑，該藥物製劑包含式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種藥用載體。
本發明還提供了一種具有細胞週期蛋白依賴性激酶9抑制活性的藥物製劑，該藥物製劑包含式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種藥用載體。
本發明還提供了式（I）、（II）、（III）或（IV）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物、藥物組合物或藥物製劑在製備用於治療或預防CDK9介導的相關疾病的藥物中的用途。具體地，該CDK9介導的相關疾病是癌症。優選地，該癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤。更具體地，該癌症選自腎上腺瘤、黑色素瘤、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓瘤。
此外，本發明的化合物對CDK9表現出明顯的抑制作用，並且與CDK1、2、3和5相比，本發明的化合物具有對CDK9更好的選擇性，這表明本發明的化合物在治療CDK9介導的疾病方面具有更好的臨床應用潛力，並能減少藥物脫靶引起的副作用。
本發明所述的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘等，優選氟，氯。
本發明所述的“鹵代”是指取代基中的任一氫原子可被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代。“鹵素”如前文所定義。
本發明所述的“C 1-6烷基”指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C 1-4烷基”指含有1-4個碳原子的上述實例。
本發明所述的“C 2-8烯基”指含有碳碳雙鍵的2~8個碳原子的烯烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈或環狀的烯烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基。
本發明所述的“C 2-8炔基”指含有碳碳三鍵的2~8個碳原子的炔烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的炔烴基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本發明所述的“C 1-6烷氧基”是指前文所定義的“C 1-6烷基”通過氧原子與母體分子連接的基團，即“C 1-6烷基-O-”基團，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C 1-4烷氧基” 指含有1-4個碳原子的上述實例，即“C 1-4烷基-O-”基團。
發明所述的“C 1-6烷基胺基”、“(C 1-6烷基) 2胺基”、“C 1-6烷基羰基胺基”、“C 1-6烷基磺醯胺基”、“ C 1-6烷基胺基羰基”、“(C 1-6烷基) 2胺基羰基”、“C 1-6烷氧基羰基”、“C 1-6烷基磺醯基”、“C 1-6烷基硫基”、“C 1-6烷基羰基”、 “C 1-6烷氧C 1-6烷氧基”、 “C 1-6烷基磺醯基胺基”分別指C 1-6烷基-NH-、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)N-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)N-C(O)-、C 1-6烷基-O-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-O- C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH-；所述“C 1-6烷基”如前文所定義，優選為“C 1-4烷基”。
本發明所述的“C 1-6烷基-S(O)(=NH)-”中的“C 1-6烷基”如前文所定義，優選為“C 1-4烷基”。
本發明所述的“稠環”是指由兩個或兩個以上環狀結構以並、螺、橋的連接方式所形成的多環系結構。所述的並環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此公用兩個相鄰的環原子(即共用一個鍵)所形成的稠環結構。所述的橋環是指有兩個或兩個以上環裝結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的稠環結構。所述的螺環是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的稠環結構。
本發明所述的“3-12元環烯基”，在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）的情形，例如3-8元單環烯、7-11元螺環烯、7-11元並環烯、6-11元橋環烯等。
本發明所述的環烷基包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）的情形；例如“3-12元環烷基”，可以是單環、雙環、或者多環環烷基系統(也稱為稠環系統)。在不特別指明的情況下，單環系統是含3-8個碳原子的環烴基基團。3-8元環烷基實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、環辛烷基、雙環[1.1.1]戊基等。稠環環烷基包括並環環烷基、橋環烷基、螺環烷基。並環環烷基可以為6-11元並環環烷基、7-10元並環環烷基，其的代表性例子包括但不限於雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷和雙環[4.2.1]壬烷。所述的螺環基可以為7-12元螺環基、7-11元螺環基，其實例包括但不限於： 、 、 、 、 、 。所述的橋環基可以為6-11元橋環基、7-10元橋環基，其實例包括但不限於： 、 、 、 、 、 。
本發明所述的“雜環基”是指3-12元的至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的非芳香性的環狀基團，優選1-3個雜原子，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“3-12元雜環基”，是指單環雜環基、雙環雜環基系統或多環雜環基系統(也稱為稠環系統)，包括飽和、部分飽和的雜環基，但不包括芳環。在不特別指明的情況下，包括可能形成的所有單環、稠環（包括以並、螺、橋的形式稠合）、飽和、部分飽和的情形。
單雜環基可以為3-8元雜環基、3-8元飽和雜環基、3-6元雜環基、4-7元元雜環基、5-7元雜環基、5-6元雜環基、5-6元含氧雜環基、3-8元含氮雜環基、5-6元含氮雜環基、5-6元飽和雜環基等。“3-8”元飽和雜環基，其實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基；“3-8”元部分飽和雜環基，其實例包括但不限於4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁𠯤基、1,4-異噁𠯤基或6H-1,3-噁𠯤基等。稠雜環包括並雜環基、螺雜環基、橋雜環基，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，但不是芳香性的。稠雜環基是稠合到苯環、5-6元的單環環烷基、5-6元單環環烯基、5-6元單環雜環基或5-6元單環雜芳基的5-6元單環雜環基環。所述的並雜環基可以為6-12元並環基、7-10元並環基、6-10元並環基、6-12元飽和並環基，代表性實例包括但不限於：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3-基、2,3-二氫苯并噻吩-2基、八氫-1H-吲哚基、八氫苯并呋喃基。所述的螺雜環基可以為6-12元螺雜環基、7-11元螺雜環基、6-12元飽和螺環基，其實例包括但不限於： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
所述的橋雜環基可以為6-12元橋雜環基、7-11元橋雜環基、6-12元飽和橋環基，其實例包括但不限於： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本發明所述的“3-12元雜環基氧基”指3-12元雜環基-O-基團，所述“3-12元雜環基”如前文所定義。
本發明所述的“3-12元環烷基氧基”指3-12元環烷基-O-基團，所述“3-12元環烷基”如前文所定義。
本發明所述的“3-12元雜環基-CH 2-胺基”指3-12元雜環基-CH 2-胺基-基團，所述“3-12元雜環基”如前文所定義。
本發明所述的“3-12元環烷基胺基”指3-12元環烷基-NH-基團，所述“3-12元環烷基”如前文所定義。
本發明所述“芳基”，是指含有6-14個碳原子的環狀芳香性基團，包括，苯基、萘、菲等。
本發明所述的雜芳基，包括可能形成的所有單環、稠環、全部芳香、部分芳香的情形。例如“5-10元雜芳基”是指至少一個環碳原子被選自O、S、N的雜原子替代的芳香性的環狀基團，優選1-3個雜原子，同時包括碳原子、硫原子被氧代的情況，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O) 2替代。雜芳基包括單雜芳基和稠雜芳基，在不特別指明的情況下，單雜芳基可以為5-7元雜芳基、5-6元雜芳基，其實例包括但不僅限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三𠯤基。在某些實施例中，稠雜芳基是指單環雜芳環稠合到苯基、環烯基、雜芳基、環烷基、雜環基所形成的基團，稠雜芳基可以為8-12元並雜芳基、9-10元並雜芳基，例子包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氫喹啉-2-基、5,6-二氫異喹啉-1-基、呋喃並吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-2-基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-1-基、噻吩並吡啶基、4,5,6,7-四氫并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氫并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”是指可藥用的酸和鹼的加成鹽或其溶劑化物。這樣的可藥用鹽包括諸如以下的酸的鹽：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸(諸如乙酸、HOOC-(CH 2)n-COOH(其中n是0～4))等。鹼的鹽：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽等。本領域技術人員知曉多種無毒的可藥用加成鹽。
本發明所述“異構物”是指立體異構物和互變異構物。
立體異構物是指當化合物存在不對稱原子時，會產生鏡像異構物；當化合物存在雙鍵或環狀結構時，會產生順反異構物；所有式(I)化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋異構物、順反異構物、幾何異構物、差向異構物及其混合物，均包括在本發明範圍中。
“互變異構物”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構物，互變異構物是一種特殊的官能團異構物。如含有α-H的羰基化合物的互變異構，具體如 、 。如其他質子遷移互變異構，具體如酚-酮互變異構、亞硝基-肟互變異構、亞胺-烯胺互變異構。
T、T 1、T 2分別獨立地為任意符合化合物成鍵規律的基團。
在本發明的一個實施方案中，L優選為鍵。
在本發明的一個實施方案中，A優選為3-12元環烷基或3-12元雜環基。A的3-12元環烷基優選為環丁基。A的3-12元雜環基優選為哌啶基、氮雜環庚烷-3-基、 或 。
在本發明的一個實施方案中，R 1優選為氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基或3-12元雜環基。R 1的C 1-6烷基優選為甲基、胺基取代的甲基、羥基取代的甲基或二甲基胺基羰基取代的甲基。R 1的C 1-6烷氧基優選為甲氧基。R 1的胺基優選為甲基取代的胺基。R 1的(C 1-6烷基) 2胺基優選為二甲基胺基。R 1的C 1-6烷基羰基優選為乙醯基。R 1的3-12元雜環基優選為 。
在本發明的一個實施方案中，R 2優選為胺基、C 1-6烷基胺基或3-12元雜環基。R 2的胺基優選為胺基、呋喃取代的胺基、吡喃取代的胺基、雙環[1.1.1]戊基取代的胺基。R 2的C 1-6烷基胺基優選為三級丁基胺基、異丙基胺基、甲氧基取代的異丙基胺基、丙基胺基、二級丁基胺基、乙基胺基或環丙基取代的乙基胺基。R 2的3-12元雜環基優選為哌啶基。
在本發明的一個實施方案中，R 3優選為氰基、C 1-6烷基或胺基羰基。R 3的C 1-6烷基優選為甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在本發明的一個實施方案中，R 6優選為氫。
在本發明的一個實施方案中，n優選為0。
在本發明的一個實施方案中，m優選為1或2。
所述“任選一至多個取代基取代”是指被1個取代基取代，被2個取代基取代，被3個取代基取代，被4個取代基取代，或被5個取代基取代。
實施例
縮略詞表：
LDA：二異丙基胺基鋰；THF：四氫呋喃；EA: 乙酸乙酯；PE: 石油醚；DIPEA: N，N-二異丙基乙胺；DCM: 二氯甲烷；DMSO: 二甲基亞碸；IBX: 2-碘醯基苯甲酸；DMAC: N,N-二甲基乙醯胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；MTBE：甲基三級丁基醚；BINAP：1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦；TFA：三氟乙酸；DAST：二乙胺基三氟化硫；HATU: 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽; NCS: N-氯代琥珀醯亞胺; DCE:二氯乙烷；mCPBA：間氯過氧苯甲酸；DMA：二甲基乙醯胺。
實施例1：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺（化合物1）的合成
步驟：
步驟1：3-(二氟甲基)-7-((二苯基亞甲基)胺基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺的合成
將7-氯-3-(二氟甲基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺（1150mg，4.2mmol，1.0當量）、二苯甲酮亞胺（0.86mL，1.2mmol，1.2當量）、Pd 2(dba) 3（389mg，0.42mmol，0.1當量）、BINAP（528mg，0.85mmol，0.2當量）和碳酸銫（4148mg，12.7mmol，3.0當量）加入1,4-二氧六環（30mL）。使混合物在氮氣氣氛下於120℃在密封管中反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過TLC所檢測到的，向反應溶液加入乙酸乙酯（80mL），攪拌5分鐘並過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，並將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（1450mg，產率：82.1%）。
步驟2：3-(二氟甲基)- N1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成
將3-(二氟甲基)-7-((二苯基亞甲基)胺基)-N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺（1600mg，3.85mmol，1.0當量）溶於THF（20mL）中。向反應溶液加入2N檸檬酸水溶液（10mL）並且室溫反應3小時。當沒有物質剩餘時，如通過TLC所檢測到的，減壓除去溶劑並用乙酸乙酯（30mL×3）萃取化合物。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化（DCM:MeOH = 98:2-95:5），得到含有一些雜質的產物（990mg）。
步驟3：((1 R,3 S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(1 S,3 R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸（482.1mg，1.98mmol，1.0當量）溶於DCM（10mL）中。將反應溶液冷卻至0℃至5℃，加入1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺（316mg，2.38mmol，1.2當量），於0℃至5℃反應1.5小時，加入3-(二氟甲基)- N1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺（500mg，1.98mmol，1.0當量）和吡啶（0.48mL，5.95mmol，3.0當量）的DCM（5mL）溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。當LCMS顯示SM耗盡時，向反應溶液加入水（20mL）並用DCM（20mL×3）萃取。合併有機相，依次用鹽水（20mL）洗滌，減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（478mg，產率：71.8%）。
步驟4：(1 S,3 R)-3-胺基- N-(7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將((1 R,3 S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（180mg，0.38mmol，1.0當量）溶於DCM（3mL）中。將反應溶液在冰水浴中冷卻，加入TFA（2mL）並且室溫反應4小時。當沒有物質剩餘時，如通過TLC所檢測到的，減壓濃縮該反應溶液。所得粗品用於下一步驟。
步驟5：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺（143mg，0.38mmol，1.0當量）溶於DCM（3mL）中。將反應溶液在冰水浴中冷卻，加入吡啶（0.3mL，3.78mmol，10.0當量）和乙酸酐（0.047mL，0.49mmol，1.3當量）並且室溫反應3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LC-MS所檢測到的，將反應溶液倒入水（20mL）中並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化（DCM:MeOH = 98:2-95:5）得到產物（40mg，產率：26%）。
1HNMR(400 MHz, DMSO) δ(ppm):10.6 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 6H), 1.36-1.11 (m, 9H), 1.12-108 (m, 1H).
分子式：C 21H 27F 2N 5O 2精確質量：419.21  LC-MS (Pos, m/z)=420.4 [M+H] +。
實施例2：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物2）：
步驟:
步驟1：5-溴-2-氯異煙醛的合成
將2 mol/L的LDA的THF溶液(58.5 mL, 116.93 mmol, 1.5 eq)加入到無水THF(50 mL)中，氮氣保護下，降溫-70℃，滴加5-溴-2-氯吡啶(15 g, 77.95 mmol, 1.0 eq)的無水THF(100 mL)溶液，約1 h滴畢，保溫-70~-65℃反應0.5 h。滴加DMF(18 mL, 233.85 mol, 3.0 eq)，滴畢保溫-70~-65℃反應1 h。 TLC監測無原料剩餘，將反應液倒入飽和氯化銨(500 mL)溶液中，攪拌10min，加水(100 mL)溶解，用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:40)純化得到產品(10.6 g, 產率: 62.3%)。
步驟2：3-(6-氯-4-甲醯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基 苯甲酸酯的合成
將DIPEA(16.5 g, 127.92 mmol, 3.0 eq)、Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(2.5 g, 3.14 mmol, 0.08 eq)，CuI(811.3 mg, 4.26 mmol, 0.1 eq)加入無水THF(100 mL)，氮氣保護下，攪拌10 min，加入5-溴-2-氯異煙醛(9.4 g, 42.64 mmol, 1.0 eq)的無水THF(50 mL)溶液，加畢，冰水浴降溫，加入苯甲酸炔丙酯(8.2 g, 51.17 mmol, 1.2 eq)的無水THF(50 mL)溶液，加畢自然升至室溫反應22 h。TLC監測無原料，向反應液中加水(200 mL)，攪拌10min，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，分液，有機相保留，水相用乙酸乙酯 (100 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:30~1:10)純化得到產品(5.8 g, 產率: 45.6%)。
步驟3： 3-(6-氯-4-((羥基亞胺基)甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基 苯甲酸酯的合成
將3-(6-氯-4-甲醯基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基 苯甲酸酯(5.5 g, 18.35 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(800 mL)中，加鹽酸羥胺(1.9 g, 27.53 mmol, 1.5 eq)和乙酸鈉 (2.2 g, 27.53 mmol, 1.5 eq)，室溫反應5h，TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液壓濃縮，得到產品(5.57 g, 產率: 96.5%)。
步驟4：3-((苯甲醯氧基)甲基)-7-氯-2,6-萘啶-2-氧化物的合成
將3-(6-氯-4-((羥基亞胺基)甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基 苯甲酸酯(5.57 g, 17.70 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(80 mL)中，加三氟甲烷磺酸銀(454.7 mg, 1.77 mmol, 0.1 eq)，室溫反應15h，TLC監測少量原料剩餘，減壓濃縮，加乙醚(100 mL)打漿0.5h，過濾，濾餅用乙醚(50 mL)淋洗，濾餅烘乾得到產品(4.8 g, 產率: 86.1%)。
步驟5：(1,7-二氯-2,6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯的合成
將3-((苯甲醯氧基)甲基)-7-氯-2,6-萘啶-2-氧化物(4.8 g, 15.25 mmol, 1.0 eq)和 DIPEA(5.9 g, 45.75 mmol, 3.0 eq)溶於DCM(100 mL)中，降溫至0~5℃，滴加草醯氯(3.87 g, 30.50 mmol, 2.0 eq)，反應2 h，TLC監測大量原料剩餘，補加DIPEA(5.9 g, 45.75 mmol, 3.0 eq)和草醯氯(3.87 g, 30.50 mmol, 2.0 eq)，反應1h，TLC監測無原料剩餘，加水(100 mL)，減壓濃縮，用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:30~1:20)純化得到產品(3.5 g, 產率: 70%)。
步驟6：(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯的合成
將(1,7-二氯-2,6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯(3.5 g, 10.51 mmol, 1.0 eq)和異丙胺(7.4 g, 126.12 mmol, 12.0 eq)加入無水THF(20 mL)中，封管100℃反應6h。TCL監測無原料，減壓濃縮，得到淡黃色產品，按理論量，投入下一步。
步驟7： (7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)甲醇的合成
將(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯(10.51 mmol, 1.0 eq)和氫氧化鋰一水合物( 1.3 g, 31.53 mmol, 3.0 eq)溶於THF(30 mL)、甲醇(15 mL)和水(15 mL)的混合溶液中，室溫反應16h，TCL監測無原料，減壓濃縮，加水(30 mL)，乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:20~1:6)純化得到產品(2.48 g, 兩步產率: 95.3%)。
步驟8：7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛的合成：
將(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)甲醇(2.48 g, 9.85 mmol, 1.0 eq)溶於DMSO(25 mL)中，加IBX(4.1 g, 14.77 mmol, 1.5eq)，室溫反應1h，TLC監測無原料，將反應液倒入水(200 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品，按理論量，投入下一步。
步驟9：7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛肟的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(9.85 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(25 mL)中，加鹽酸羥胺(1.03 g, 14.77 mmol, 1.5eq)和乙酸鈉(1.2 g, 14.77 mmol, 1.5eq)，室溫反應16h，TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(2.1 g, 兩步產率: 80.7%)。
步驟10：7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛肟(2.1g, 7.93 mmol, 1.0 eq)溶於乙酸酐(10 mL)中，加熱至120℃反應15h，TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:20~1:15)純化得到產品(522 mg, 產率: 27.4%)。
步驟11：7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(520 mg, 2.11 mmol, 1.0 eq)、二苯甲酮亞胺(458.9 mg, 2.53 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(192.3 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq)、BINAP(262.8 mg, 0.42 mmol, 0.2eq)和碳酸銫(1.7 g, 5.27 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下封管加熱至120℃反應23h，TLC監測無原料，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，按理論量，投入下一步。
步驟12：7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(2.11 mmol, 1.0 eq)溶於THF(10mL)中，加入質量分數10%的檸檬酸水溶液(5 mL)，室溫反應23h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~1:1)純化得到產品(310 mg, 兩步產率: 64.6%)。
步驟13：((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將(1 S,3 R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(192.2 mg, 0.79 mmol, 1.05 eq)溶於DCM(3 mL)中，降溫至0~5℃，加入質量分數95% 的1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(157.5 mg, 1.12 mmol, 1. 5 eq)，保溫0~5℃反應1.5h，加7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(170 mg,0.75 mmol, 1. 0 eq)和吡啶(177.9 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq)的THF(3 mL)溶液，自然升至室溫反應19h，TLC監測少量原料剩餘，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，依次用水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:3)純化得到產品(300 mg, 產率:88.4%)。
步驟14：(1 S,3 R)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中，冰水浴降溫，加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(2mL)，室溫反應20h，TLC監測無原料剩餘，減壓濃縮，加乙酸乙酯(20 mL)打漿10 min，過濾，濾餅溶於水 (50 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(128 mg, 產率: 54.8%)。
步驟15：((1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(128 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，冰水浴降溫，加DIPEA(139.5 mg, 1.08 mmol, 3.0 eq)和乙酸酐(55 mg, 0.54 mmol, 1.5 eq)，室溫反應3h， LC-MS監測無原料剩餘，將反應液倒入水(20 mL)中，用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用乙醚(10 mL)與石油醚(10 mL)的混合液打漿兩次，過濾，濾餅烘乾得到產品(91.5 mg, 產率: 64.4%)。
1HNMR(300 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.37-3.72 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.36-1.34 (m, 7H).
分子式: C 21H 26N 6O 2精確質量: 394.21     LC-MS(Pos, m/z)=395.27 [M+H] +.
實施例3: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物3）
步驟1: 2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將6-氯- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.)、氰化鋅(494 mg, 4.21 mmol, 2.0 eq.)和四(三苯基)磷鈀 (485 mg, 0.42 mmol, 0.2 eq.)溶於DMAC(10 mL)，氮氣保護下120℃反應24h。LC-MS監測少量原料剩餘，冷卻至室溫，反應液倒入水(20 mL)，用EA(20 mL×2)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(15 mL×2)洗，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(320 mg, 產率: 66.6%)。
步驟2: ((1 R,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(160 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(188 mg, 0.77 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(3 mL)，室溫下加入三氯氧磷 (107 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.)，室溫反應23h。TLC監測有原料剩餘，反應液倒入水(10 mL)，用EA(15 mL×2)萃取，有機相用稀鹽酸(10 mL×3)洗，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(160 mg, 產率: 50.4%)。
步驟3: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將((1 R,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(4 mL)，滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應4h。LC-MS監測基本反應完全，粗品用飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)溶解，水相用DCM(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮得產品(100 mg, 產率: 80.2%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺(100 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (109 mg, 0.84 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(43 mg, 0.43 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(2 mL)，室溫反應5h。LC-MS監測反應完全，向體系中加入水(5 mL)，水相用DCM(5 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品用MTBE(5 mL)打漿，抽濾，濾餅50℃烘乾得產品(30 mg, 產率: 26.8%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 11.10 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 4.29-4.22 (m ,1H), 3.60-3.57 (t, 1H), 2.76-2.73 (d, 1H), 1.96-1.92 (d, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.29-1.27 (d, 10H).
分子式:C 20H 25N 7O 2精確質量: 395.21   LC-MS(Pos, m/z)=396.28[M+H] +.
實施例4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-氯-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物4）
步驟1: 3-胺基-2,6-二氯異煙酸甲酯的合成
將3-胺基異煙酸甲酯(105 g, 690.11 mmol, 1.0 eq.)和 N-氯代丁二醯亞胺 (193.52 g, 1449.23 mmol, 2.1 eq.)溶於DMF(500 mL)，30℃反應22h，TLC檢測反應完全，反應液倒入水(2 L)中，有大量固體析出，攪拌1h，抽濾，濾餅用EA(2 L)溶解，乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產物(152.54 g, 產率: 100%)。
步驟2: (3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇的合成
將3-胺基-2,6-二氯異煙酸甲酯(152.54 g, 690.11 mmol, 1.0 eq.)溶於THF(1.5 L)，降溫至0℃，分批加入四氫鋁鋰(26.18 g, 690.11 mmol, 1.0 eq.)，0℃-5℃反應40min，TLC檢測反應完全，加入適量的水淬滅四氫鋁鋰，再加入適量無水硫酸鈉攪拌30min，過濾，濾液減壓濃縮，粗品再用(PE:EA=5:1, 1.2 L)打漿1h，過濾，濾餅烘乾得產物(84 g, 產率: 63%)。
步驟3: N-((2,6-二氯-4-(羥甲基)吡啶-3-基)硫代胺基甲醯基)苯甲醯胺的合成
將(3-胺基-2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(84 g, 435.16 mmol, 1.0 eq.)和苯甲醯異硫氰酸酯(78.12 g, 478.68 mmol, 1.1 eq.)溶於THF(840 mL)，反應4h，TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經(PE:EA=20:1, 1.05 L)打漿0.5h，抽濾，濾餅抽乾得產品(151 g, 產率: 97.4%)。
步驟4: N-苯甲醯基- N'-(2,6-二氯-4(羥甲基)吡啶-3-基)胺基硫代甲亞氨酸甲酯的合成
將 N-((2,6-二氯-4-(羥甲基)吡啶-3-基)硫代胺基甲醯基)苯甲醯胺(151 g, 423.90 mmol, 1.0 eq.)、碘甲烷 (66.19 g, 466.29 mmol, 1.1 eq.)和碳酸鉀 (64.35 g, 466.29 mmol, 1.1 eq.)溶於THF(1.5 L)，室溫反應12h，LC-MS監測無原料剩餘，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用MTBE(500 mL)打漿，過濾，濾液減壓濃縮得產品(50 g, 產率: 31.8%)。
步驟5: N-苯甲醯基- N'-(2,6-二氯-4-甲醯基吡啶-3-基)胺基硫代甲亞氨酸甲酯的合成
將 N-苯甲醯基- N'-(2,6-二氯-4(羥甲基)吡啶-3-基)胺基硫代甲亞氨酸甲酯(50 g, 135.04 mmol, 1.0 eq.)和IBX (37.81 g, 135.04 mmol, 1.0 eq.)溶於DMSO(250 mL)，室溫反應1h，TLC監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸鉀水溶液(500 mL)中，用MTBE(500 mL×3)萃取，有機相合併，水(500 mL×2)洗，乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得產品(40 g, 產率: 80.4%)。
步驟6: 6,8-二氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶的合成
將 N-苯甲醯基- N'-(2,6-二氯-4-甲醯基吡啶-3-基)胺基硫代甲亞氨酸甲酯(40 g, 108.63 mmol, 1.0 eq.)和碳酸鉀(15.01 g, 108.63 mmol, 1.0 eq.)溶於乙腈(400 mL)，90℃反應1h。TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮，向粗品中加入水(100 mL)，用(100 mL×2)萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，粗品再用乙醇(50 mL)打漿，抽濾得產品(13.3 g, 產率: 49.8 %)。
步驟7: 6-氯- N-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將6,8-二氯-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶(13.3 g, 54.04 mmol, 1.0 eq.)和異丙胺 (15.97 g, 270.21 mmol, 5.0 eq.)溶於THF(150 mL)，35℃反應14h，TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品再用乙醇(50 mL)打漿得產品(11 g, 產率: 75.7%)。
步驟8: 6-氯- N-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(11 g, 40.92 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(220 mL)，冰浴下加入80%間氯過氧苯甲酸(19.42 g, 90.02 mmol, 2.2 eq.)，TLC監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸鈉水溶液(100 mL)，分液，水相用DCM(100 mL)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得產品(10 g, 產率: 81.3%)。
步驟9: 6-氯- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(10 g, 33.25 mmol, 1.0 eq.)溶於氨異丙醇溶液(3.5 mol/L, 100 mL)，60℃反應17.5h。LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(6.0 g, 產率: 75.9%)。
步驟10: ((1 R,3 S)-3-((6-氯-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(1 S,3 R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(512 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.)、1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(365 mg, 2.73 mmol, 1.3 eq.)和吡啶 (499 mg, 6.31 mmol, 3.0 eq.)溶於DCM(10 mL)，氮氣保護下0℃反應0.5h。加入6-氯- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.)，自然升至室溫反應12h。LC-MS監測有少量原料剩餘，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(250 mg, 產率: 25.6%)。
步驟11: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-氯-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將((1 R,3 S)-3-((6-氯-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(4 mL)，滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應3h。LC-MS監測基本反應完全，向瓶中加入MTBE(4 mL)，攪拌10min，抽濾，濾餅抽乾得產品(160 mg, 產率: 92.7%)。
步驟12: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-氯-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-氯-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(160 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq.)和吡啶 (95 mg, 1.21 mmol, 3.0 eq.)溶於DCM(3 mL)，室溫反應5min，加入乙酸酐(61 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq.)，室溫反應7h。LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，粗品用EA(15 mL)溶解，用稀鹽酸(10 mL×2)洗，有機相乾燥，濃縮，粗品用MTBE(10 mL)打漿，抽濾，濾餅抽乾得產品(82 mg, 產率: 50.5%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.89 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.81-7.78 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89-6.86 (d, 1H), 4.27-4.20 (m ,1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.95-1.91 (d, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.35-1.23 (m, 10H).
分子式:C 19H 25ClN 6O 2精確質量: 404.17   LC-MS(Pos, m/z)=405.12[M+H] +.
實施例5: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物5）
步驟1: N 8-異丙基-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將6-氯- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.)、 N, N’-二甲基-1,2-環己二胺(150 mg, 1.05 mmol, 0.5 eq.)、亞甲磺酸鈉(430 mg, 4.21 mmol, 2.0 eq.)、碘化亞銅(200 mg, 1.05 mmol, 0.5 eq.)和磷酸鉀(1.34 g, 6.31 mmol, 3.0 eq.)溶於DMSO(10 mL)，氮氣保護下120℃反應21h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(50 mL)，水相用EA萃取(50 mL×2)，有機相用飽和食鹽水(50 mL×2)洗，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(160 mg, 產率: 27.04%)。
步驟2: ((1 R,3 S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將 N 8-異丙基-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(160 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.)和 (1 S,3 R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(152 mg, 0.62 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(3 mL)，加入三氯氧磷 (436 mg, 2.84 mmol, 5.0 eq.)，室溫反應0.5h。TLC監測反應完全，反應液倒入稀鹽酸(20 mL)，水相用EA(15 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經打漿(PE:EA=5:1, 60 mL)，抽濾，濾餅50℃烘乾得產品(190 mg, 產率: 65.9%)。
步驟3: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將((1 R,3 S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(180 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應3h。LC-MS監測基本反應完全，抽濾得產品(150 mg, 產率: 95.3%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(150 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA(131.3 mg, 1.02 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(52 mg, 0.51 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(3 mL)，室溫反應1h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)，用DCM(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經EA(3 mL)打漿，抽濾，烘乾得產品(50 mg, 產率: 32.9%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 11.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.01-6.98 (d, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.61-3.59 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.78-2.75 (d, 1H), 1.96-1.94 (d 1H), 1.78 (s, 6H), 1.33-1.31 (d, 10H).
分子式:C 20H 28N 6O 4S 精確質量: 448.19     LC-MS(Pos, m/z)=449.08[M+H] +.
實施例6: ( S)-1-乙醯基- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺的合成（化合物6）
步驟1: ( S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( S)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(177 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq.)、1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺 (140 mg, 1.05 mmol, 1.5 eq.)和吡啶 (166 mg, 2.10 mmol, 3.0 eq.)溶於DCM(4 mL)，0℃反應1.5h。加入2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(1600 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq.)，自然升至室溫反應16h。TLC監測反應完全，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(160 mg, 產率: 51.9%)。
步驟2: ( S)- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將( S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(160 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應15h。LC-MS監測基本反應完全，抽濾得產品(136 mg, 產率: 100%)。
步驟3: ( S)-1-乙醯基- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺的合成
將( S)- N-(6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(136 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (140 mg, 1.09 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(55 mg, 0.54 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(3 mL)，室溫反應3h。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(DCM:MeOH=50:1)得產品(30 mg, 產率: 21.7%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 11.27-11.24 (d, 1H), 9.42-9.41 (d, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.93-7.90 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 4.45-4.24 (m ,2H), 3.96-3.77 (m, 1H), 3.23-3.16 (t, 1H), 3.08-2.86 (m, 1H), 2.74-2.73 (d, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.05-2.02 (d, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, 6H).
分子式:C 19H 23N 7O 2精確質量: 381.19   LC-MS(Pos, m/z)=382.15[M+H] +.
實施例7: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物7）
步驟1: 2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲醛的合成
將 N 8-異丙基-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(900 mg, 3.93 mmol, 1.0 eq.)、高碘酸鈉(2.52 g, 11.78 mmol, 3.0 eq.)和二水鋨酸鉀(144 mg, 0.39 mmol, 0.1 eq.)溶於H 2O(4 mL)和THF(9 mL)，室溫反應18h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)，用EA(20 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(200 mg, 產率: 22.0%)。
步驟2: 6-(二氟甲基)- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲醛(200 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.)和雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(951 mg, 4.30 mmol, 5.0 eq.)溶於DCM(9 mL)，40℃反應17h。反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=6:1)得產品(40 mg, 產率: 18.2%)。
步驟3: ((1 R,3 S)-3-((6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將6-(二氟甲基)- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(40 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(42 mg, 0.17 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(1 mL)，加入三氯氧磷(121 mg, 0.79 mmol, 5.0 eq.)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(3 mL)，用EA(5 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(PE:EA=2:1)得產品(20 mg, 產率: 26.4%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將((1 R,3 S)-3-((6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(1 mL)滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 0.5 mL)，室溫反應18h。LC-MS監測基本反應完全，抽濾得產品(16 mg, 產率: 100%)。
步驟5: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(16 mg, 0.038 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (15.5 mg, 0.12 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(6 mg, 0.058 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(1 mL)，室溫反應20 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(3 mL)，用EA(5 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品用MTBE(1 mL)打漿純化得產品(4 mg, 產率: 25.0%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.97 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 0.3H), 6.84 (s, 0.5H), 6.79-6.76 (d, 1H), 6.66 (s, 0.3H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.61-3.59 (t, 1H), 2.77-2.73 (d ,1H), 1.93-1.91 (d, 3H), 1.78 (s, 4H), 1.33-1.24 (d, 10H).
分子式: C 20H 26F 2N 6O 2精確質量: 420.21     LC-MS(Pos, m/z)=421.14[M+H] +.
實施例8: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物8）
步驟1: N 8-異丙基-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將6-氯- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.)、50%三甲基環三硼氧烷(2.11 g, 8.41 mmol, 4.0 eq.)、碳酸銫(1.37 g, 4.21 mmol, 2.0 eq.)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(307 mg, 0.42 mmol, 0.2 eq.)溶於H 2O(2 mL)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣保護下100℃反應16h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)，用EA(30 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(300 mg, 產率: 65.6%)。
步驟2: ((1 R,3 S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將 N 8-異丙基-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(300 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(370 mg, 1.52 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(5 mL)，加入三氯氧磷 (1.06 g, 6.90 mmol, 5.0 eq.)，室溫反應0.5h。TLC監測反應完全，反應液倒入稀鹽酸(20 mL)，用EA(15 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(80 mg, 產率: 13.1%)。
步驟3: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將((1 R,3 S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(80 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(1 mL)，滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 0.5 mL)，室溫反應19h。LC-MS監測基本反應完全，抽濾得產品(68 mg, 產率: 100%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(68 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (69 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(28 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(2 mL)，室溫反應20 min。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:20)，再用MTBE(2 mL)打漿，抽濾得產品(14 mg, 產率: 20.3%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.53-6.50 (d, 1H), 4.35-4.26 (d ,1H), 3.60-3.58 (d, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.95-1.91 (d, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.28-1.26 (d, 10H).
分子式:C 20H 28N 6O 2精確質量: 384.23   LC-MS(Pos, m/z)=385.15[M+H] +.
實施例9: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物9）
步驟1: 6-乙基- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將 N 8-異丙基-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(200 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.)和 10%鈀炭(40 mg)加入MeOH(5 mL)，氫氣條件下反應3h。TLC監測反應完全，過濾，濾液減壓濃縮，得產品(201 mg, 產率: 100%)。
步驟2: ((1 R,3 S)-3-((6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將6-乙基- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(201 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(234 mg, 0.96 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(4 mL)，加入三氯氧磷(667 mg, 4.35 mmol, 5.0 eq.)，室溫反應20 min。TLC監測反應完全，反應液倒入稀鹽酸(20 mL)，水相用EA(20 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經MTBE(10 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(200 mg, 產率: 50.3%)。
步驟3: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將((1 R,3 S)-3-((6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(4 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應17 h。LC-MS監測基本反應完全，抽濾得產品(172 mg, 產率: 100%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(172 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (170 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(67 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(4 mL)，室溫反應20 min。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用EA(10 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(40 mg, 產率: 17.4%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.76 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51-6.48 (d, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.61-3.58 (t, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 1.96-1.91 (d, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.29-1.23 (m, 12H), 1.11-1.08  (t, 1H).
分子式:C 21H 30N 6O 2精確質量: 398.24    LC-MS(Pos, m/z)=399.16[M+H] +.
實施例10: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物10）
步驟1: N 8-異丙基-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將6-氯- N 8-異丙基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(2.0 g, 8.41 mmol, 1.0 eq.)、乙烯基氟硼酸鉀(2.25 g, 16.83 mmol, 2.0 eq.)、碳酸銫(5.48 g, 16.83 mmol, 2.0 eq.) 和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(614 mg, 0.84 mmol, 0.1 eq.)溶於H 2O(5 mL)和二氧六環(25 mL)，氮氣保護下100℃反應21h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)，用EA(30 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(1.2 g, 產率: 62.1%)。
步驟2: ((1 R,3 S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將 N 8-異丙基-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(300 mg, 1.31 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(350 mg, 1.44 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(3 mL)，加入三氯氧磷 (1.0 g, 6.54 mmol, 5.0 eq.)，室溫反應0.5h。TLC監測反應完全，反應液倒入稀鹽酸(20 mL)，用EA(15 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經(PE:EA=5:1, 12 mL)打漿，抽濾，濾餅抽乾得產品(350 mg, 產率: 58.8%)。
步驟3: (1 S,3 R)-3-胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成
將((1 R,3 S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(5 mL)，滴加HCl-1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 3 mL)，室溫反應18h。LC-MS監測基本反應完全，抽濾得產品(300 mg, 產率: 100%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-乙烯基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (298 mg, 2.13 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(117 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(5 mL)，室溫反應2.5h。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:50)得產品(120 mg, 產率: 39.4%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.84 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.59-6.56 (d, 1H), 6.27-6.21 (d, 1H), 5.39-5.36 (d, 1H), 4.37-4.25 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.32-1.30 (d, 9H), 1.11 (s, 1H).
分子式:C 21H 28N 6O 2精確質量: 396.23    LC-MS(Pos, m/z)=397.18[M+H] +.
實施例11: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-(甲基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物11）
步驟1: (8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(1.5 g, 5.58 mmol, 1.0 eq.)、甲基胺基甲酸三級丁酯(1.10 g, 8.37 mmol, 1.5 eq.)、2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(476 mg, 1.12 mmol, 0.2 eq.)、碳酸銫(3.64 g, 11.16 mmol, 2.0 eq.)和氯化烯丙基鈀二聚物(204 mg, 0.56 mmol, 0.1 eq.)分散於二氧六環(20 mL)，氮氣保護下80℃反應4.5 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=30:1)得產品(1.3 g, 產率: 64.3%)。
步驟2: (8-(異丙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.3 g, 3.57 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(200 mL)，加入質量分數80%的間氯過氧苯甲酸(771 mg, 3.57 mmol, 1.0 eq.)，TLC監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸鉀水溶液(20 mL)，分液，水相用DCM(20 mL×2)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得產品(1.1 g, 產率: 81.4%)。
步驟3: (2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(8-(異丙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g, 2.90 mmol, 1.0 eq.)溶於氨異丙醇溶液(3.5 mol/L, 20 mL)，150℃反應15 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=4:1)得產品(500 mg, 產率: 51.9%)。
步驟4: (2-((1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲醯胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸(183 mg, 0.99 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(3 mL)，加入三氯氧磷 (414 mg, 2.70 mmol, 3.0 eq.)，室溫反應5 min。TLC監測有反應，有部分原料剩餘，反應液倒入EA(20 mL)，用檸檬酸水溶液(30 mL×3)洗，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)洗，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:40)得產品(130 mg, 產率: 28.9%)。
步驟5: (2-((1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲醯胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(2-((1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲醯胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(120 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.)和2,6-二甲基吡啶(386 mg, 3.60 mmol, 15 eq.)溶於DCM(2 mL)，降溫至5℃，加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(533 mg, 2.40 mmol, 10 eq.)，反應20 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水中(10 mL)，用DCM(10 mL×3)萃取，有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗，乾燥，濃縮，粗品經MTBE(10 mL)打漿1 h，抽濾，濾餅抽乾得產品(56 mg, 產率: 58.3%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.40 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, 1H), 6.42-6.40 (d, 1H), 6.20-6.18 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.27-4.20 (m ,1H), 3.58-3.55 (t, 1H), 2.74-2.72 (d, 3H), 2.65-2.62 (d, 1H), 1.91-1.87 (d, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.25-1.23 (d, 10H).
分子式:C 20H 29N 7O 2精確質量: 399.24    LC-MS(Pos, m/z)=400.46[M+H] +.
實施例12: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-甲氧基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物12）
步驟1: (1 S,3 R)-3-胺基環己烷-1-羧酸鹽酸鹽的合成
將(1 S,3 R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(2.0 g, 8.22 mmol, 1.0 eq.) 溶於EA(20 mL)，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫反應17 h。抽濾得產品(1.476 g, 產率: 100%)。
步驟2: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸的合成
將(1 S,3 R)-3-胺基環己烷-1-羧酸鹽酸鹽(1.476 g, 8.22 mmol, 1.0 eq.)和三乙胺 (2.49 g, 24.65 mmol, 3.0 eq.)溶於DCM(20 mL) 和異丙醇(2 mL)，加入 乙酸酐(1.26 mg, 12.32 mmol, 1.5 eq.)，室溫反應16 min。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用水(20 mL)溶解，用稀鹽酸調pH值至1，水相用EA(20 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品再用(PE:MTBE=1:1, 30 mL)打漿，抽濾，濾餅抽乾得產品(1.3 g, 產率: 85.56%)。
步驟3: N-異丙基-6-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(1.5 g, 5.58 mmol, 1.0 eq.)、2-二-三級丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(476 mg, 1.12 mmol, 0.2 eq.)、碳酸銫(3.64 g, 11.16 mmol, 2.0 eq.)和氯化烯丙基鈀二聚物(205 mg, 0.56 mmol, 0.1 eq.)分散於甲醇(5 mL)和1,4-二氧六環(15 mL)，氮氣保護下80℃反應0.5 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=20:1)得產品(1.2 g, 產率: 81.6%)。
步驟4: N-異丙基-6-甲氧基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(1.2 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(200 mL)，加入80%的間氯過氧苯甲酸(979 mg, 4.54 mmol, 1.0 eq.)，TLC監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，用DCM(15 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:80)產品(1.0 g, 產率: 78.7%)。
步驟5: N 8-異丙基-6-甲氧基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將 N-異丙基-6-甲氧基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(1.0 g, 3.56 mmol, 1.0 eq.) 溶於氨異丙醇溶液(3.5 mol/L, 20 mL)，150℃反應17 h。TLC監測反應完全，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(200 mg, 產率: 24.0%)
步驟6: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(8-(異丙基胺基)-6-甲氧基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將 N 8-異丙基-6-甲氧基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺(100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸(85 mg, 0.46 mmol, 1.1 eq.)溶於吡啶(2 mL)，加入三氯氧磷(193 mg, 1.26 mmol, 3.0 eq.)，室溫反應5 min。TLC監測有產物生成，反應液倒入EA(20 mL)，EA相先用檸檬酸水溶液(20 mL×3)洗，再用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗，有機相乾燥，濃縮，粗品經EA(3 mL)打漿，抽濾得產品(20 mg, 產率: 11.9%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.63 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 6.71-6.68 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.26-4.22 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.93-1.89 (d, 1H), 1.77 (s, 5H), 1.29-1.27 (d, 10H).
分子式:C 20H 28N 6O 3精確質量: 400.22     LC-MS(Pos, m/z)=401.20[M+H] +.
實施例13：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-乙炔基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物13）
步驟:
步驟1：7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(249.7 mg,1 mmol, 1.0 eq)、二苯甲酮亞胺(217.5 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)、BINAP(124.5 mg, 0.2 mmol, 0.2eq)和碳酸銫(814.5 mg, 5.27 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18h，TLC監測無原料，加乙酸乙酯(20 mL)，攪拌5min，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:20~1:6)純化得到產品(340 mg, 產率: 86.1%)。
步驟2：7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛的合成：
將7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(340 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq)溶於THF(5 mL)中，加入質量分數10%的檸檬酸水溶液(5 mL)，室溫反應17 h，TLC監測無原料，加飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:1)純化得到產品(123 mg, 產率: 62.1%)。
步驟3：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-甲醯基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸(101.8 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq)溶於DCM(5 mL)中，冰水浴降溫至0~5℃，加入質量分數95%的1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(105.4 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq)，保溫至0~5℃反應1.5 h，加7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(115 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq)和吡啶(118.6 mg, 1.50 mmol, 3.0 eq)的THF(10 mL)溶液，自然升至室溫反應17 h，TLC監測少量原料剩餘，加飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(150 mg, 產率: 75.5%)。
步驟4：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-乙炔基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-甲醯基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(150 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq)、(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(107.6 mg, 0.56 mmol, 1.5 eq)和碳酸鉀(153.2 mg, 1.11 mmol, 3.0 eq)溶於甲醇(5 mL)中，室溫反應2 h，TLC監測無原料剩餘，加飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(41 mg, 產率: 28.2%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.54-1.48 (m,4H), 1.35-1.31(m, 9H).
分子式: C 22H 27N 5O 2精確質量: 393.22    LC-MS (Pos, m/z) =394.27 [M+H] +.
實施例14：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(2-羥乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物14）
步驟:
步驟1：7-氯- N-異丙基-3-(2-甲氧基乙烯基)-2,6-萘啶-1-胺的合成
將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4.9 g, 14.4 mmol, 3.0 eq)加入到無水THF(30 mL)中，氮氣保護下，冰水浴降溫至0℃，滴加三級丁醇鉀(1.6 g, 14.4 mmol, 3.0 eq)的無水THF(5 mL)溶液，滴畢，保溫0~5℃反應40 min。滴加7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(1.2 g, 4.8 mmol, 1.0 eq)的無水THF(10 mL)溶液，自然升至室溫反應48 h。 TLC監測有原料剩餘，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:50~1:30)純化得到產品(710 mg, 產率: 54.6%)。
步驟2：2-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙醛的合成
將7-氯- N-異丙基-3-(2-甲氧基乙烯基)-2,6-萘啶-1-胺(710 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq)溶於THF(12 mL)，加4 mol/L鹽酸水溶液(3 mL)，加熱至80℃反應1 h。TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(20 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品。按理論量，投入下一步。
步驟3：2-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙醇的合成
將2-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙醛(2.56 mmol, 1.0 eq)溶於無水乙醇(10 mL)中，加入硼氫化鈉(968.4 mg, 25.6 mmol, 10 eq)，室溫反應0.5 h，TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:3)純化得到產品(353 mg, 兩步產率: 54.6%)。
步驟4：2-(7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙-1-醇的合成
將2-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙醇(350 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq)、二苯甲酮亞胺(286.3 mg, 1.58 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(119 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq)、BINAP(161.9 mg, 0.26 mmol, 0.2eq)和碳酸銫(1.1 g, 3.3 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應16 h，TLC監測無原料，加乙酸乙酯(20 mL)，攪拌20 min，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:3)純化得到產品(457 mg, 產率: 84.3%)。
步驟5：2-(7-胺基-1-(異丙胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙-1-醇的合成：
將2-(7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙-1-醇(457 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq)溶於THF(10mL)中，加入質量分數10%的檸檬酸水溶液(10 mL)，室溫反應1 h，TLC監測無原料，加水(10 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用甲基三級丁基醚(5 mL)打漿5 min，過濾，濾餅烘乾得到產品(191 mg, 產率: 69.8%)。
步驟6：3-(2-((三級丁基二甲基甲矽基)氧基)乙基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成：
將2-(7-胺基-1-(異丙胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙醇(190 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加咪唑(157.3 mg, 2.31 mmol, 3.0 eq)和三級丁基二甲基氯矽烷(173.3 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq)，室溫反應15 h，TLC監測約有50%原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品 (110 mg, 產率: 39.6%)。
步驟7：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(2-((三級丁基二甲基甲矽基)氧基)乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸(66.7 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq)溶於DCM(3 mL)中，冰水浴降溫至0~5℃，加質量分數95%的1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(63.3 mg, 0.45 mmol, 1. 5 eq)，保溫0~5℃反應1.5 h，加3-(2-((三級丁基二甲基甲矽基)氧基)乙基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺(110 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq)和吡啶(71.2 mg, 0.90 mmol, 3.0 eq)的DCM(2 mL)溶液，自然升至室溫反應18 h，LC-MS監測有16%的原料剩餘，加水(20 mL)，碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(48 mg, 產率: 30.3%)。
步驟8：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(2-羥乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(2-((三級丁基二甲基甲矽基)氧基)乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(48 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq)溶於THF(2 mL)中，加1 mol/L四丁基氟化銨的THF溶液(0.18 mL, 0.18 mmol, 2.0 eq)，室溫反應2 h，TLC監測無原料剩餘，加水(10 mL)，用DCM(10 mL×4)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(27 mg, 產率: 72.5%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.44-4.00 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 6H).
分子式: C 22H 31N 5O 2精確質量: 413.24    LC-MS (Pos, m/z) =414.33 [M+H] +.
實施例15: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物15）
步驟1: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)和三級丁胺(69 mg, 0.95 mmol, 5.0 eq.)溶於THF(3 mL)，80℃反應20 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用DCM(2 mL)打漿，抽濾，濾餅50℃烘乾得產品(25 mg, 產率: 31.6%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.06 (s ,1H), 3.62-3.59 (d, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.96-1.92 (d, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.52 (s, 9 H), 1.34-1.25 (m, 4H).
分子式:C 22H 28N 6O 2精確質量: 408.23     LC-MS(Pos, m/z)=409.22[M+H] +.
實施例16: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(環丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物16）
步驟1: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(環丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)和環丙胺(54 mg, 0.95 mmol, 5.0 eq.)溶於THF(2 mL)，40℃反應2 h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，用EA(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品用(MTBE:EA=1:1)打漿，抽濾，濾餅50℃烘乾得產品(30 mg, 產率: 40.5%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84-7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.6 (s ,1H), 2.93-2.92 (d, 1H), 2.70-2.67 (d, 1H), 1.95-1.92 (d, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.33-1.24 (t, 4H), 0.79-0.78 (d, 2H), 0.65 (s, 2H).
分子式:C 21H 24N 6O 2精確質量: 392.20     LC-MS(Pos, m/z)=393.17[M+H] +.
實施例17：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物17）
步驟:
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)溶於THF(3 mL)中，加DIPEA(248 mg, 1.92 mmol, 8.0 eq)和1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(129 mg, 1. 2 mmol, 5.0 eq)，封管100℃反應16 h，LC-MS監測無原料，降至室溫，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(11 mg, 產率: 11.2%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.31 (m, 5H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
分子式: C 22H 26N 6O 2精確質量: 406.21   LC-MS (Pos, m/z) =407.39 [M+H] +.
實施例18: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-((1,5-二羥基戊烷-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物18）
步驟1: 3-((苯基胺基)甲基)戊二酸二甲酯的合成
將( E)-戊-2-烯二酸二甲酯(2.0 g, 12.64 mmol, 1.0 eq.)和卞胺(1.42 g, 13.27 mmol, 1.05 eq.)溶於甲醇(200 mL)，65℃反應17 h，LC-MS檢測有產物，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產物(2.5 g, 產率: 74.6%)。
步驟2: 3-(苄基胺基)戊烷-1,5-二醇的合成
將3-((苯基胺基)甲基)戊二酸二甲酯(2.5 g, 9.42 mmol, 1.0 eq.)溶於THF(50 mL)，室溫下分批加入四氫鋁鋰(714 mg, 18.84 mmol, 2.0 eq.)，反應10 min，向反應液中依次加入水(714 mg)、15%NaOH水溶液(714 mg)和水(2.142 g)，再加入適量的無水硫酸鈉攪拌30 min，抽濾，濾液減壓濃縮得產物(1.97 g, 產率: 100%)。
步驟3: 3-胺基戊烷-1,5-二醇的合成
將3-(苄基胺基)戊烷-1,5-二醇(1.97 g, 9.42 mmol, 1.0 eq.)和20%Pd(OH) 2(200 mg)溶於甲醇(20 mL)，氫氣條件下反應16 h，反應液過濾，濾液減壓濃縮得產物(1.0 g, 產率: 89.2%)。
步驟4: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-((1,5-二羥基戊烷-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)、3-胺基戊烷-1,5-二醇(226 mg, 1.90 mmol, 10 eq.)和DIPEA(74 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(2 mL)，30℃反應17 h。LC-MS監測有產物，反應液倒入水(5 mL)中，用EA(5 mL×4)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(20 mg, 產率: 23.2%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.84 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.48-3.46 (d, 5H), 2.74-2.68 (d, 1H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.79 (s, 9 h), 1.34-1.30 (d, 4H).
分子式:C 23H 30N 6O 4精確質量: 454.23     LC-MS(Pos, m/z)=455.32[M+H] +.
實施例19: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(( R)-3-羥基吡咯烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物19）
步驟1: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(( R)-3-羥基吡咯烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)、( R)-吡咯烷-3-醇(24 mg, 0.28 mmol, 1.5 eq.)和DIPEA(74 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(3 mL)，室溫反應2 h。TLC監測有產物生成，且無原料剩餘，反應液減壓濃縮，粗品用DCM(3 mL)打漿，抽濾，濾餅50℃烘乾得產品(20 mg, 產率: 25%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.92 (s, 1H), 9.11-9.05 (d, 2H), 7.81-7.76 (t, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.01-3.97 (t ,2H), 3.83-3.78 (t, 1H), 3.36-3.58 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.34-1.24 (m, 4H).
分子式:C 22H 26N 6O 3精確質量: 422.21     LC-MS(Pos, m/z)=423.22[M+H] +.
實施例20: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(5-(( R)-3-胺基吡咯烷-1-基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物20）
步驟1: (( R)-1-(7-((1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲醯胺基)-3-氰基-2,6-萘啶-1-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺(180 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.)、( R)-吡咯烷-3-基胺基甲酸三級丁酯(119 mg, 0.64 mmol, 1.5 eq.)和DIPEA(167 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(5mL)，40℃反應2 h。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用EA(5 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(100 mg, 產率: 44.6%)。
步驟2: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(5-(( R)-3-胺基吡咯烷-1-基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(( R)-1-(7-((1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-甲醯胺基)-3-氰基-2,6-萘啶-1-基)吡咯烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 1 mL)，室溫反應17 h，抽濾，濾餅用水(3 mL)溶解，攪拌下加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH值至9，有固體析出，抽濾，濾餅60℃烘乾得產品(20 mg, 產率: 25%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 10.90 (s, 1H), 9.11-9.04 (d, 2H), 7.81-7.74 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.60-3.54 (d, 2H), 2.74-2.67 (d, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.79 (s, 6H), 1.33-1.25 (t, 6H).
分子式:C 22H 27N 7O 2精確質量: 421.22     LC-MS(Pos, m/z)=422.20[M+H] +.
實施例21: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-嗎啉代-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物21）
步驟1: 2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)異煙醛的合成
將5-溴-2-氯異煙醛(30 g, 136.08 mmol, 1.0 eq.)、碘化亞銅(2.59 g, 13.6 mmol, 0.1 eq.)、雙三苯基磷二氯化鈀(7.64 g, 10.89 mmol, 0.08 eq.)和DIPEA(52.76 g, 408.24 mmol, 3.0 eq.)分散於THF(300 mL)，降溫至0~5℃，反應30 min，滴加3,3-二乙氧基丙-1-炔(20.93 g, 163.30 mmol, 1.2 eq.)，保溫0~5℃反應20 h，TLC檢測反應完全，反應液倒入水(300 mL)中，用EA(300 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化(PE:EA=20:1)得產物(23 g, 產率: 63.1%)。
步驟2: 2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)異煙醛肟的合成
將2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)異煙醛(23 g, 85.91 mmol, 1.0 eq.)、乙酸鈉(10.6 g, 128.86 mmol, 1.5 eq.)和鹽酸羥胺(8.95 g, 128.86 mmol, 1.5 eq.)分散於乙醇(230 mL)，室溫反應1 h，TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品加入水(100 mL)，用EA(100 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮得產物(24.29 g, 產率: 100%)。
步驟3: 7-氯-3-(二乙氧基甲基)-2,6-萘啶-2-氧化物的合成
將2-氯-5-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)異煙醛肟(24.29 g, 85.91 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(250 mL)，加入三氟甲烷磺酸銀(2.21 g, 8.6 mmol, 0.1 eq.)，室溫反應16 h，TLC檢測反應完全，反應液過濾，濾液直接用於下步反應。
步驟4: 1,7-二氯-3-(二乙氧基甲基)-2,6-萘啶的合成
向上步所得1,7-二氯-3-(二乙氧基甲基)-2,6-萘啶(85.91 mmol, 1.0 eq.)溶液中加入DIPEA(33.31 g, 257.73 mmol, 3.0 eq.)，室溫滴加草醯氯(16.1 g, 126.86 mmol, 1.5 eq.)，反應20 min，TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=10:1)得產物(12.4 g, 產率: 47.9%)。
步驟5: 7-氯-3-(二乙氧基甲基)-1-(甲硫基)-2,6-萘啶的合成
將1,7-二氯-3-(二乙氧基甲基)-2,6-萘啶(12 g, 39.84 mmol, 1.0 eq.)溶於THF(150 mL)，加入質量分數20%的甲硫醇鈉水溶液(15.36 g, 43.82 mmol, 1.0 eq.)，反應16 h，TLC監測反應完全，反應液不做處理，直接用於下步反應。
步驟6: 7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲醛的合成
室溫下，向上步所得7-氯-3-(二乙氧基甲基)-1-(甲硫基)-2,6-萘啶(12.46 g, 39.84 mmol, 1.0 eq.)反應液中加入水(20 mL)和TFA(20 mL)，室溫反應3 h。TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮至剩餘80 mL，過濾，濾餅烘乾得產品(10 g, 產率: 100 %)。
步驟7: 7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲醛肟的合成
將7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲醛(10 g, 41.89 mmol, 1.0 eq.)、乙酸鈉(5.2 g, 64.34 mmol, 1.5 eq.)和鹽酸羥胺(4.47 g, 64.34 mmol, 1.5 eq.)分散於乙醇中(200 mL)，室溫反應1 h， TLC檢測反應完全，反應液減壓濃縮得粗品，用水(100 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(10.62 g, 產率: 100%)。
步驟8: 7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲醛肟(10.62 g, 41.89 mmol, 1.0 eq.)溶於乙酸酐(200 mL)，120℃反應143 h，TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用(PE:MTBE=1:1, 150 mL)打漿，抽濾，濾餅抽乾得產品(6.1 g, 產率: 61.8%)。
步驟9: 7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(3 g, 12.73 mmol, 1.0 eq.)、二苯甲酮亞胺(2.77 g, 15.27 mmol, 1.2 eq.)、Pd 2(dba) 3(1.16 g, 1.27 mmol, 0.1 eq.)、BINAP(1.58 g, 2.54 mmol, 0.2 eq.)和碳酸銫(8.30 g, 25.46 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(60 mL)中，氮氣保護下100℃反應19 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=10:1)得產品(3.2 g, 產率: 66.1%)。
步驟10: 7-胺基-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-甲腈(3.2 g, 8.41 mmol, 1.0 eq.)和檸檬酸(4.85 g, 25.23 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(32 mL)和H 2O(16 mL)混合液中，室溫反應40 min。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用水(30 mL)打漿，抽濾，濾餅再用(PE:EA=5:1, 60 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(1.7 g, 產率: 93.4%)。
步驟11: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將7-胺基-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(1.7 g, 7.86 mmol, 1.0 eq.)和(1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸(2.18 g, 11.79 mmol, 1.5 eq.)溶於吡啶(20 mL)，再加入三氯氧磷(3.62 g, 23.58 mmol, 3.0 eq.)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入冰水(50 mL)中，用EA(30 mL×3)萃取，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:50)得產品(1.4 g, 產率: 46.5%)。
步驟12: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(1.4 g, 0.40 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(30 mL)，加質量分數80%的間氯過氧苯甲酸(1.65 g, 7.66 mmol, 2.1 eq.)，室溫反應0.5 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)中，加入適量碳酸鉀，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品用MTBE(20 mL)打漿，抽濾，濾餅乾燥得產品(1.36 g, 產率: 90%)。
步驟13: (1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-嗎啉代-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-基)環己烷-1-甲醯胺(80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.)和嗎啉(50 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(2 mL)，40℃反應19 h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，用EA(5 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:15)得產品(25 mg, 產率: 31.2%)。
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 11.03 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.59-3.58 (d, 1H), 3.46 (s, 4H), 2.73-2.69 (d, 1H), 1.95-1.92 (d, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.40-1.25 (m, 4H).
分子式:C 22H 26N 6O 3精確質量: 422.21     LC-MS(Pos, m/z)=423.21[M+H] +.
實施例22：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(( R)-3-羥基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物22）
步驟:
將(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(200 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq)溶於THF(3 mL)中，加DIPEA (248 mg, 1.92 mmol, 4.0 eq)和( R)-3-甲基吡咯烷-3-醇(97.3 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq)，室溫反應16 h，LC-MS監測無原料，降至室溫，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到粗產品(150 mg)，加水(10 mL)溶解，乙酸乙酯(10 mL)萃取，有機相無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯：甲基三級丁基醚=1:10的混合溶液(5 mL)打漿，過濾，濾餅烘乾得到產品(42 mg, 產率: 20%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 10.92 (s, 1H), 9.08-9.05 (s, 2H), 7.83-7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.39 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H), 1.11 (m, 1H).
分子式: C 23H 28N 6O 3精確質量: 436.22   LC-MS (Pos, m/z) =436.52[M+H] +.
實施例23：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物23）
步驟:
步驟1：乙酸(7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)甲酯的合成
將乙酸(1,7-二氯-2,6-萘啶-3-基)甲酯(2.0 g, 7.38 mmol, 1.0 eq)、4,4-二氟哌啶(2.68 g, 22.14 mmol, 3.0 eq)和DIPEA(2.86 g, 22.14 mmol, 3.0 eq)溶於無水THF(20 mL)中，封管100℃反應4 h。TCL監測無原料，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.5 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，按理論量，投入下一步。
步驟2： (7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)甲醇的合成
將乙酸(7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)甲酯(7.38 mmol, 1.0 eq)、氫氧化鋰一水合物( 928.7 mg, 22.14 mmol, 3.0 eq)溶於THF(20 mL)、甲醇(10 mL)和水(10 mL)的混合溶液中，室溫反應16 h，TCL監測無原料，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(2.2 g, 兩步產率: 95.6%)。
步驟3：7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-甲醛的合成：
將(7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)甲醇(2.2 g, 7.0 mmol, 1.0 eq)溶於DMSO(30 mL)中，加IBX(2.9 g, 10.5 mmol, 1.5 eq)，室溫反應2 h，TLC監測無原料，將反應液倒入水(200 mL)中，過濾，濾餅保留，用2-甲基四氫呋喃(50 mL×2)打漿，過濾，有機相合併，濾液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，與前述有機相合併，飽和碳酸鈉水溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(2.1 g, 產率: 96.3%)。
步驟4：7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-甲醛(1 g, 3.2 mmol, 1.0 eq)溶於THF(30 mL)中，加入質量分數28%的氨水(30 mL)，再加入碘單質(974.6 mg, 3.84 mmol, 1.2 eq)，室溫反應18 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，用質量分數10%的硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:5)純化得到產品(970 mg, 產率: 98.2%)。
步驟5：1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-((二苯基亞甲基)胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將7-氯-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-甲腈(600 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq)、二苯甲酮亞胺(422.3 mg, 2.33 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(177.6 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq)、BINAP(236.6 mg, 0.38mmol, 0.2 eq)和碳酸銫(1.58 g, 4.85 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(30 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18 h，TLC監測無原料，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:15~1:10)純化得到產品(546 mg, 產率: 62%)。
步驟6：7-胺基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-((二苯基亞甲基)胺基)-2,6-萘啶-3-腈(546 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq)溶於THF(10 mL)中，加入質量分數10%的檸檬酸水溶液(10 mL)，室溫反應1 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~EA=100%)純化得到產品(268 mg, 產率: 77.2%)。
步驟7：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將7-胺基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-甲腈(268 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq)和(1 S,3 R)-3-乙醯胺基環己烷-1-羧酸(254.4 mg, 1.39 mmol, 1.5eq)溶於吡啶(3 mL)中，滴加三氯氧磷(213.1 mg, 1.39 mmol, 1.5eq)，室溫反應1 h，TLC監測無原料剩餘，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，依次用0.2 mol/L鹽酸水溶液(50 mL×2)和飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(175 mg, 產率: 41.2%)。
1HNMR (300 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 5H), 1.53-1.44 (m, 3H), 1.36-1.33 (m, 2H).
分子式: C 23H 26F 2N 6O 2精確質量: 456.21   LC-MS(Pos, m/z)=457.50 [M+H] +.
實施例24：( S)-1-乙醯基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺的合成（化合物24）
步驟1：( S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將( S)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(110 mg, 0.48 mmol, 1.1 eq)溶於DCM(3 mL)中，冰水浴降溫至0~5℃，加入質量分數95%的1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(92.5 mg, 0.66 mmol, 1. 5 eq)，保溫至0~5℃反應1.5h，加7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)和吡啶(104.3 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq)的THF(3 mL)溶液，自然升至室溫反應22 h，TLC監測無原料剩餘，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相合併，用水(20 mL)洗滌，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:3)純化得到產品(120 mg, 產率: 62.2%)。
步驟2：( S)- N-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺的合成：
將( S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(120 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，滴加4 mol/L氯化氫的二氧六環溶液(2 mL)，室溫反應21 h，TLC監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(68 mg, 產率:74.4%)。
步驟3：( S)-1-乙醯基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺的合成：
將( S)- N-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺(68 mg,0.20 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，加DIPEA(77.5 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq)和乙酸酐(30.7mg, 0.30 mmol, 1.5 eq)，室溫反應3h， TLC監測無原料，將反應液倒入水(20 mL)中，用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品 (45 mg, 產率:59.2%)。
1HNMR(300 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 6H).
分子式: C 20H 24N 6O 2精確質量: 380.20    LC-MS (Pos, m/z) =381.25 [M+H] +.
實施例25：(1 S,3 S)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物25）
步驟：(1 S,3 S)-3-乙醯胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將(1 S,3 S)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺(73 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，加DIPEA(81.3 mg, 0.63 mmol, 3.0 eq)和乙酸酐(32 mg, 0.31 mmol, 1.5 eq)，室溫反應1h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(68 mg, 產率: 82.1%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.25-4.24 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 6H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 6H).
分子式: C 21H 26N 6O 2精確質量: 394.21    LC-MS (Pos, m/z) =395.18 [M+H] +.
實施例26：(1 S,3 R)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成（化合物26）
步驟1：((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(120 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)和 (1 S,3 R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(128.9 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)溶於吡啶(1 mL)中，加入三氯氧磷(162.4 mg, 1.06 mmol, 2 eq)，反應0.5~1h，TLC監測無原料剩餘，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用1mol/L鹽酸(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化得到產品(115 mg, 產率: 47.9%)。
步驟2：(1 S,3 R)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(115 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(6 mL)中，滴加4mol/L氯化氫的二氧六環溶液(4 mL)，室溫反應18h，LC-MS監測無原料剩餘，過濾，濾餅溶於水(5 mL)，凍乾得到產品(86 mg, 產率: 88.4%)。
1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.78-1.53 (m, 1H), 1.51-1.43 (m,2H), 1.41-1.40 (m, 6H).
分子式: C 19H 25N 6Cl O 精確質量: 388.18    LC-MS (Pos, m/z) =353.17 [M+H] +.
實施例27：(1 S,3 S)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成（化合物27）
步驟1：((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將(1 S,3 S)-3-((三級丁氧羰基)胺基)環己烷-1-羧酸(267.6 mg, 1.10 mmol, 1.05 eq)溶於DCM(5 mL)中，冰水浴降溫至0~5℃，加入質量分數95%的1-氯- N, N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(220.8 mg, 1.57 mmol, 1. 5 eq)，保溫至0~5℃反應1.5 h，加入7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(240 mg, 1.05 mmol, 1. 0 eq)和吡啶(249.1 mg, 3.15 mmol, 3.0 eq)的THF(10 mL)溶液，自然升至室溫反應18 h，將上清液倒入水中(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，有機相合併，用1mol/L鹽酸水溶液(20 mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~1:2)純化得到產品(269 mg, 產率:56.6%)。
步驟2：(1 S,3 S)-3-胺基- N-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺的合成：
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(269 mg, 0.59mmol, 1.0 eq)溶於DCM(8 mL)中，滴加4mol/L氯化氫的二氧六環溶液(4 mL)，室溫反應3h，LC-MS監測無原料剩餘，過濾，濾餅取一部分(68 mg)溶於水(10 mL)，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:20)得到產品(31 mg, 產率: 30.9%)。
1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.52-1.47 (m,2H), 1.37-1.35 (m, 6H).
分子式: C 19H 24N 6O 精確質量: 352.20    LC-MS (Pos, m/z) =353.17 [M+H] +.
實施例28：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈鹽酸鹽的合成（化合物28）
步驟:
步驟1：7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(2.5 g, 10 mmol, 1.0 eq)溶於THF(50 mL)中，加質量分數28%的氨水(50 mL)，再加入單質碘(2.54 g, 10 mmol, 1. 0 eq)，室溫反應4h，TLC監測無原料剩餘，加水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，有機相合併，用質量分數10%硫代硫酸鈉水溶液(200 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:5)純化得到產品(1.8 g, 產率: 73.2%)。
步驟2：((1 S,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(98.1 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(36.6 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)、BINAP(49.8 mg, 0.08 mmol, 0.2 eq)和碳酸銫(335.6 mg, 1.03 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(6 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應22 h，TLC監測無原料，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:150~1:100)純化得到產品(86 mg, 產率: 50.9%)。
步驟3：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈鹽酸鹽的合成：
將((1 S,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(85 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，滴加4 mol/L氯化氫的二氧六環溶液(3 mL)，室溫反應4h，LC-MS監測無原料剩餘，過濾，濾餅溶於水(10 mL)，用乙酸乙酯(5 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(10 mL×4)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品加甲醇(2 mL)溶解，加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(0.1 mL)攪拌5 min，加水(10 mL)，凍乾得產品(42.5 mg, 產率: 61.3%)。
1HNMR(300 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.85-1.83 (m,6H).
分子式: C 17H 23N 6Cl 精確質量: 346.17    LC-MS (Pos, m/z) =311.17 [M+H] +.
實施例29：7-(((1 S,3 R)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物29）
步驟1：((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(130 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq)、((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(128.2 mg, 0.64 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(73.2 mg, 0.08 mmol, 0.15 eq)、BINAP(99.6 mg, 0.16 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(433.3 mg, 1.33 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100)純化得到粗產品(145 mg)，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(86 mg, 產率: 39.5%)。
步驟2：7-(((1 S,3 R)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(86 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，滴加4mol/L氯化氫的二氧六環溶液(4 mL)，室溫反應2 h，LC-MS監測無原料剩餘，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)反萃，保留水相，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(27 mg, 產率: 41.4%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.27 [M+H] +.
實施例30：7-(((1 R,3 R)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物30）
步驟1：((1 R,3 R)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、((1 R,3 R)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100)純化得到粗產品(215 mg)，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(88 mg, 產率: 35.1%)。
步驟2：7-(((1 R,3 R)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將((1 R,3 R)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(88 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應2 h，LC-MS監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)反萃，水相保留，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(34 mg, 產率: 52.1%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.37 [M+H] +.
實施例31：( S)-1-(異丙基胺基)-7-(吡咯烷-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物31）
步驟1：( S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)吡咯烷-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、( S)-3-胺基吡咯烷-1-羧酸三級丁酯(136 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100)純化得到粗產品(146 mg)，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:30)純化得到產品(83 mg, 產率: 34.3%)。
步驟2：( S)-1-(異丙基胺基)-7-(吡咯烷-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將( S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)吡咯烷-1-羧酸三級丁酯(83 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應1 h，LC-MS監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氫鈉調pH=8~9左右，用二氯甲烷(10 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(18 mg, 產率: 28.9%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO+D 2O) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.51-1.35 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
分子式: C 16H 20N 6精確質量: 296.17    LC-MS (Pos, m/z) =297.22 [M+H] +.
實施例32：1-(異丙基胺基)-7-(((1S,3R)-3-(甲基胺基)環戊基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物32）
步驟:
步驟1：((1 R,3 S)-3-(三苯甲基胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(550 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq)、三苯基氯甲烷(1.15 g, 4.13 mmol, 1.5 eq)和三乙胺(556.5 mg, 5.5 mmol, 2.0 eq)溶於DCM(20 mL)中，室溫反應3 h， TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:20~1:15)純化得到產品(1.16 g, 產率: 96.6%)。
步驟2：(1 R,3 S)- N 1-甲基- N 3-三苯甲基環戊烷-1,3-二胺的合成
將((1 R,3 S)-3-(三苯甲基胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g, 2.48 mmol, 1.0 eq)溶於無水THF(25 mL)中，分批加四氫鋁鋰(376.5 mg, 9.92 mmol, 4.0 eq)，加熱迴流反應1 h，TLC監測無原料，加水(376.5 mg)，攪拌2 min，加質量分數10%的氫氧化鈉水溶液(376.5 mg)，攪拌2 min，再加水(1.1 g)，攪拌5 min，加乙酸乙酯(50 mL)，加無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(884.1 mg, 產率:100%)。
步驟3：甲基((1 R,3 S)-3-(三苯甲基胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將(1 R,3 S)- N 1-甲基- N 3-三苯甲基環戊烷-1,3-二胺(880 mg, 2.47 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中，加三乙胺(499.9 mg, 4.94 mmol, 2.0 eq)和二碳酸二三級丁酯(646 mg, 2.96 mmol, 1.2 eq)，室溫反應15 h，TLC監測無原料剩餘，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，依次用質量分數5%檸檬酸水溶液(30 mL)和水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(1.1g, 產率:100 %)。
步驟4：((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將甲基((1 R,3 S)-3-(三苯甲基胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g, 2.47 mmol, 1.0 eq)溶於體積分數1%的TFA/DCM(50 mL)中，室溫反應18 h，TLC監測有新點生成，加水(20 mL)，加氫氧化鈉調pH=9左右，分液，有機相保留，水相再用DCM(30 mL)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(234 mg, 產率: 44.2 %)。
步驟5：((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(200 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq)、((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(225 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(109.9 mg, 0.12 mmol, 0.15 eq)、BINAP(149.4 mg, 0.24mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(658.1mg, 2.02 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應15 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(EA:PE=1:2)純化得到產品(163 mg, 產率: 47.4%)。
步驟6：1-(異丙基胺基)-7-(((1 S,3 R)-3-(甲基胺基)環戊基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(163 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應1 h，TLC監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用DCM (20 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用DCM(30 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(90 mg, 產率: 72.9%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 18H 24N 6精確質量: 324.21    LC-MS (Pos, m/z) =325.35 [M+H] +.
實施例33：7-(((1 S,3 S)-3-羥基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物33）
步驟:
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、(1 S,3 S)-3-胺基環戊烷-1-醇鹽酸鹽(100.5 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(697.2 mg, 2.14 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18 h，TLC監測無原料，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100)純化得到粗產品(150 mg)，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化2次得到產品(34 mg, 產率: 17.9%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 8.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.61-4.60 (m, 1H), 4.39-4.25 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 6H).
分子式: C 17H 21N 5O 精確質量: 311.17     LC-MS (Pos, m/z) =312.27 [M+H] +.
實施例34: 7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(三級丁基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物34）
步驟1: 1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(400 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq.)和三級丁胺(545 mg, 7.45 mmol, 5.0 eq.)溶於THF(10 mL)，80℃反應3 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)，用EA(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮得產品(360 mg, 產率: 92.7%)。
步驟2: ((1 S,3 S)-3-((5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈(180 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(166 mg, 0.83 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(63 mg, 0.069 mmol, 0.1eq.)、BINAP(86 mg, 0.138 mmol, 0.2 eq.)和碳酸銫(450 mg, 1.38 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應22 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(70 mg, 產率: 23.9%)。
步驟3: 7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(三級丁基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將((1 S,3 S)-3-((5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 1 mL)，室溫反應20 h。LC-MS監測基本反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，分液，水相保留，用碳酸鈉調pH值至9，再用(MeOH:DCM=1:10, 10 mL×4)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:5)得產品(40 mg, 產率: 76.9%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.56-4.53 (t, 1H), 3.83-3.80 (t, 1H), 2.37-2.34 (t, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
分子式:C 18H 24N 6精確質量: 324.21     LC-MS(Pos, m/z)=325.36[M+H] +.
實施例35：7-(((1 S,3 S)-3-羥基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物35）
步驟:
將1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈(130 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq)、(1 S,3 S)-3-胺基環戊烷-1-醇鹽酸鹽(103.2 mg, 0.75 mmol, 1.5eq)、Pd 2(dba) 3(68.7 mg, 0.075 mmol, 0.15 eq)、BINAP(93.4 mg, 0.15 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(570.2 mg, 1.75 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~EA=100%)純化得到粗產品(87 mg)，再經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(52 mg, 產率: 31.9%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 9H), 1.32-1.31 (m, 1H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19    LC-MS (Pos, m/z)=326.34 [M+H] +.
實施例36：7-(((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物36）
步驟:
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq)、(1 R,3 S)-3-胺基環戊烷-1-醇鹽酸鹽(66 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(55 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)、BINAP(74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(456.1 mg, 1.4 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(13 mg, 產率: 10.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 21N 5O 精確質量: 311.17    LC-MS (Pos, m/z) =312.27 [M+H] +.
實施例37：7-(((3 S,5 S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物37）
步驟1：(2 S,4 S)-4-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、(2 S,4 S)-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸三級丁酯鹽酸鹽(308.3 mg, 1.22 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(697.2 mg, 2.14 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應15 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(151 mg, 產率: 58%)。
步驟2：7-(((3 S,5 S)-5-(羥甲基)吡咯烷-3-基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將(2 S,4 S)-4-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸三級丁酯(150 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應2 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(33 mg, 產率: 28.9%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.75 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6O 精確質量: 326.19    LC-MS (Pos, m/z) =327.29[M+H] +.
實施例38：( S)-1-(異丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物38）
步驟1： ( S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化得到產品 (128 mg, 產率: 51.1%)。
步驟2：( S)-1-(異丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將( S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(128 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應3 h，TCL監測無原料剩餘，加水(20 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(61 mg, 產率: 63.4%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 7H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.17 [M+H] +.
實施例39：( R)-1-(異丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物39）
步驟1：( R)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、( R)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(184.3 mg, 0.92 mmol, 1.5 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應16 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~1:2)純化得到產品(183 mg, 產率: 73.1%)。
步驟2：( R)-1-(異丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將( R)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(180mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應2 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鈉調pH=8左右，用DCM(30 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(100 mg, 產率: 73.2%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.31[M+H] +.
實施例40：7-(((1 S,3 R)-3-胺基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物40）
步驟1：((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、((1 R,3 S)-3-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯(169.3 mg, 0.79 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品 (150 mg, 產率: 57.9%)。
步驟2：7-(((1 S,3 R)-3-胺基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(150mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應0.5 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(30 mg, 產率: 26.4%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.49-4.93 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H), 1.31 (m, 1H).
分子式: C 18H 24N 6精確質量: 324.21    LC-MS (Pos, m/z) =325.45[M+H] +.
實施例41：7-(((1 S,3 R)-3-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物41）
步驟：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq)、(1 R,3 S)-3-胺基環己-1-醇鹽酸鹽(121.3 mg, 0.80 mmol, 2.0 eq)、Pd 2(dba) 3(55 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)、BINAP(74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(456.1 mg, 1.4 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.1 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(45 mg, 產率: 34.5%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.34-1.33 (m, 6H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.27 (m, 1H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19   LC-MS (Pos, m/z) =326.27 [M+H] +.
實施例42：7-(((3 R,4 S)-4-氟哌啶-3-基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物42）
步驟1：(3 R,4 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-4-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、(3 R,4 S)-3-胺基-4-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(174.6 mg, 0.80 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.5 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~1:3)純化得到產品(100 mg, 產率: 38.2%)。
步驟2：7-(((3 R,4 S)-4-氟哌啶-3-基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將(3 R,4 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-4-氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應1 h，TCL監測無原料剩餘，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鉀調pH=8左右，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(62 mg, 產率: 82.1%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.75 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.19-5.06 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.41 (m,1H), 2.31-2.14 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 21FN 6精確質量: 328.18  LC-MS (Pos, m/z) =329.31 [M+H] +.
實施例43：( S)-7-((5,5-二氟哌啶-3-基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物43）
步驟1：( S)-5-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、( S)-5-胺基-3,3-二氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(189mg, 0.80 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應15 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，有機相合併，用0.5 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~1:3)純化得到產品(164 mg, 產率: 60.2%)。
步驟2：( S)-7-((5,5-二氟哌啶-3-基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將( S)-5-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸三級丁酯(164 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應2 h，TCL監測無原料剩餘，加水(20 mL)，用DCM(20 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鉀調pH=8左右，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(56.3 mg, 產率: 45.1%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 20F 2N 6精確質量: 346.17   LC-MS (Pos, m/z) =347.34 [M+H] +.
實施例44：( S)-1-(異丙基胺基)-7-(奎寧-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物44）
步驟：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、( S)-奎寧-3-胺(100.9 mg, 0.80 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應22 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)反萃，水相保留，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(125 mg, 產率: 60.9%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.78 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.35-2.34 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 19H 24N 6精確質量: 336.21   LC-MS (Pos, m/z) =337.39 [M+H] +.
實施例45: 2-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成（化合物45）
步驟1: 8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(1.0 g, 3.72 mmol, 1.0 eq.)、氰化鋅(874 mg, 7.44 mmol, 2.0 eq.)和四(三苯基磷)鈀 (855 mg, 0.74 mmol, 0.2 eq.)溶於DMAC(10 mL)，氮氣保護下120℃反應1.5 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)中，用MTBE(20 mL×2)萃取，有機相水(20 mL)洗，乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=30:1)得產品(400 mg, 產率: 41.1%)。
步驟2: 8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(400 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(8 mL)，加入80%間氯過氧苯甲酸(664 mg, 3.08 mmol, 2.0 eq.)，TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)產品(360 mg, 產率: 80.0%)。
步驟3: ((1 S,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(360 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(270 mg, 1.35 mmol, 1.1 eq.)和DIPEA(477 mg, 3.69 mmol, 3.0 eq.)溶於乙醇(5 mL)，85℃反應2.5 h。LC-MS監測反應完全，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(230 mg, 產率: 45.4%)。
步驟4: 2-(((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將((1 S,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(5 mL)滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 3 mL)，室溫反應4h。TLC監測基本反應完全，抽濾，濾餅用(MeOH:DCM=1:10, 10 mL)溶解，飽和碳酸鈉水溶液(10 mL×2)洗，乾燥，濃縮，粗品用EA(5 mL)打漿，濾餅烘乾得產品(110 mg, 產率: 66.6%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.95 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.71-4.68 (t, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.40-2.33 (m ,2H), 2.20-2.17 (t, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.35-1.34 (d, 6H).
分子式:C 16H 21N 7精確質量: 311.19       LC-MS(Pos, m/z)=312.14[M+H] +.
實施例46: N-((1 S,3 S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊基)乙醯胺的合成（化合物46）
步驟1: 2-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將2-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(30 mg, 0.096 mmol, 1.0 eq.)、DIPEA (37 mg, 0.29 mmol, 3.0 eq.)和乙酸酐(15 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.)溶於DCM(2 mL)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用MTBE(5 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(24 mg, 產率: 70.6%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.58-4.54 (t, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.24-2.16 (m , 1H), 2.03-2.01 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.35-1.33 (d, 6H).
分子式:C 18H 23N 7O 精確質量: 353.20     LC-MS(Pos, m/z)=354.16[M+H] +.
實施例47： N-((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)乙醯胺的合成（化合物47）
步驟:
步驟1：((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(246.7 mg, 1 mmol, 1.0 eq)、((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(240.3 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(137.4 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq)、BINAP(186.8 mg, 0.3 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(814.6 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應14 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化得到產品(196 mg, 產率: 47.7%)。
步驟2：7-(((1 S,3 R)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(196 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(4 mL)，室溫反應2 h，TLC監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，加碳酸氫鈉調pH=8左右，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(134 mg, 產率: 89.9%)。
步驟3： N-((1 R,3 S)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)乙醯胺的合成：
將7-(((1 S,3 R)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(134 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，加DIPEA(167.9 mg, 1.30 mmol, 3.0 eq)和乙酸酐(65.8 mg, 0.65 mmol, 1.5 eq)，室溫反應1 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(45 mg, 產率: 29.7%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 19H 24N 6O 精確質量: 352.20    LC-MS (Pos, m/z) =353.31 [M+H] +.
實施例48：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(戊烷-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物48）
路線:
步驟1： ((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-腈(500 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(508.7 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq)、Pd 2(dba) 3(293 mg, 0.32 mmol, 0.15 eq)、BINAP(398.5mg, 0.64 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(1.7 g, 5.30 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(25 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應16 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:3)純化得到產品(385 mg, 產率: 45.4%)。
步驟2：((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加入質量分數80%的mCPBA(162 mg, 0.75 mmol, 2.0 eq)，室溫反應0.5 h，TLC監測無原料剩餘，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(EA:PE=1:2)純化得到產品(100 mg, 產率: 61.8%)。
步驟3：((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(戊烷-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯合成：
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)溶於3-戊胺(2 mL)中，封管120℃反應21 h，TLC監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(EA:PE=1:2)純化得到產品(30 mg, 產率: 29.7%)。
步驟4：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(戊烷-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(戊烷-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(2 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(1 mL)，室溫反應2 h，TCL監測無原料剩餘，加水(10 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，用DCM(10 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品，加甲醇(0.5 mL)和水(3 mL)溶解，凍乾得到產品(20 mg, 產率: 98.5%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 5H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 6H).
分子式: C 19H 26N 6精確質量: 338.22    LC-MS (Pos, m/z) =339.34[M+H] +.
實施例49: 7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(環戊基胺基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈的合成（化合物49）
步驟1: 7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲硫基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(1 g, 4.24 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(20 mL)，加入質量分數80%的間氯過氧苯甲酸(1.83 g, 8.48 mmol, 2.0 eq.)，室溫反應0.5 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，再用碳酸鈉調pH值至8，分液，水相再用DCM(20 mL)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮，粗品再用(PE:EA=10:1, 20 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(1.1 g, 產率: 97.3%)。
步驟2: 7-氯-1-(環戊基胺基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.)、環戊胺(128 mg, 1.50 mmol, 2.0 eq.)和DIPEA(290 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(5 mL)，40℃反應30 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，用EA(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮得產品(200 mg, 產率: 98%)。
步驟3: ((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(環戊基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(環戊基胺基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq.)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(176 mg, 0.88 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(67 mg, 0.073 mmol, 0.1eq.)、BINAP(91 mg, 0.146 mmol, 0.2 eq.)和碳酸銫(476 mg, 1.46 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)中，氮氣保護下100℃反應19.5 h。TLC監測無原料剩餘，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(160 mg, 產率: 50.3%)。
步驟4: 7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(環戊基胺基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈的合成
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-(環戊基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(4 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應3.5 h。LC-MS監測基本反應完全，反應液過濾，濾餅用水(5 mL)溶解，用碳酸鈉調pH值至9，水相再用(MeOH:DCM=1:10, 10 mL×4)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:5)得產品(13 mg, 產率: 10.7%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 3.83-3.79 (t, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.84-1.82 (t, 2H), 1.78-1.68 (m, 6H).
分子式:C 19H 24N 6精確質量: 336.21     LC-MS(Pos, m/z)=337.38[M+H] +.
實施例50: 7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物50）
步驟1: 7-氯-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.)、1-甲基環丙-1-胺鹽酸鹽(161 mg, 1.50 mmol, 2.0 eq.)和DIPEA(290 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.)分散於THF(5 mL)，80℃反應3 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)，用EA(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮得產品(160 mg, 產率: 82.5%)。
步驟2: ((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基環丙基)胺基)-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(160 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(149 mg, 0.74 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(57 mg, 0.062 mmol, 0.1eq.)、BINAP(77 mg, 0.124 mmol, 0.2 eq.)和碳酸銫(404 mg, 1.24 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)中，氮氣保護下100℃反應23 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(70 mg, 產率: 26.7%)。
步驟3: 7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基環丙基)胺基)-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(70 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 1 mL)，室溫反應18 h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，分液，保留水相，用碳酸鈉調pH值至9，再用(MeOH:DCM=1:10, 10 mL×4)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:5)得產品(20 mg, 產率: 38.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.57-4.54 (t, 1H), 3.80-3.77 (t, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.13-2.10 (t, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.78 (s, 2H).
分子式:C 18H 22N 6精確質量: 322.19     LC-MS(Pos, m/z)=323.24[M+H] +.
實施例51：7-(((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-異丙氧基-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物51）
步驟:
步驟1：7-氯-1-異丙氧基-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將質量分數60%的氫化鈉(52.8 mg, 1.32 mmol, 1.1 eq)溶於異丙醇(10 mL)中，室溫反應0.5 h，加7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-甲腈(300 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq)的1,4-二氧六環溶液(5 mL)，加熱至60℃反應1 h，TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到產品(274 mg, 產率: 98.7%)。
步驟2：((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-異丙氧基-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
7-氯-1-異丙氧基-2,6-萘啶-3-甲腈(270 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(284.4 mg, 1.42 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(146.5 mg, 0.16 mmol, 0.15 eq)、BINAP(199.3 mg, 0.32 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(889.5 mg, 2.73 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(EA:PE=1:3)純化得到產品(105 mg, 產率: 23.4%)。
步驟3：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-異丙氧基-2,6-萘啶-3-腈的合成：
將((1 S,3 S)-3-((7-氰基-5-異丙氧基-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(105 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，冰水浴降溫，加2,6-二甲基吡啶(401.8 mg, 3.75 mmol, 15.0 eq)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(555.6 mg, 2.5 mmol, 10.0 eq)，保溫0~5℃反應2 h，TLC監測無原料剩餘，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，依次用飽和碳酸鈉水溶液(30 mL)和水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(58 mg, 產率: 64.3 %)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.35-2.83 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 6H).
分子式: C 17H 21N 5O 精確質量: 311.17    LC-MS (Pos, m/z) =312.27 [M+H] +.
實施例52： N 7-((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成（化合物52）
步驟:
步驟1：7-氯-3-(二氟甲基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲醛(1 g, 4.0 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(20 mL)中，冰水浴降溫至0~5℃，滴加DAST(2.6 g, 16 mmol, 4.0 eq)，滴畢保溫0~5℃反應2 h，自然升至室溫反應16 h，TLC監測有原料剩餘，加水 (20 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，分液，有機相保留，水相用DCM(20 mL×2)萃取，有機相合併，依次用水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:30)純化得到產品(982 mg, 產率: 90.9%)。
步驟2：((1 S,3 S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-3-(二氟甲基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺(166 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應17 h，TLC監測無原料，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化，再經製備薄層層析(EA:PE=1：2)純化得到產品 (93 mg, 產率: 35%)。
步驟3： N 7-((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成：
將((1 S,3 S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(93 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應2 h，LC-MS監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(15 mL)，用DCM(15 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鈉調pH=8左右，用二氯甲烷(15 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用甲醇(1 mL)和水(5 mL)溶解，凍乾得到產品(45 mg, 產率: 63.9%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.65-6.37 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 23F 2N 5精確質量: 335.19    LC-MS (Pos, m/z) =336.20 [M+H] +.
實施例53： N 7-((1 S,3 R)-3-胺基環戊基)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成（化合物53）
步驟1：((1 R,3 S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-3-(二氟甲基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺(166 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、((1 R,3 S)-3-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應20 h，TLC監測無原料，加水(30) mL，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5~1:2)純化得到產品(100 mg, 產率: 37.6%)。
步驟2： N 7-((1 S,3 R)-3-胺基環戊基)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成：
將((1 R,3 S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(2 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(2 mL)，室溫反應1 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鈉調pH=8左右，用DCM(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(45 mg, 產率: 58.3%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65-6.37 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 23F 2N 5精確質量: 335.19    LC-MS (Pos, m/z) =336.34[M+H] +.
實施例54：( S)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基- N 7-(哌啶-3-基)-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成（化合物54）
步驟1：( S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-3-(二氟甲基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺(150 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(144.2 mg, 0.42 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(73.2 mg, 0.08 mmol, 0.15 eq)、BINAP(99.6 mg, 0.16 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(449.6 mg, 1.38mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應18 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，用0.2 mol/L鹽酸水溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:7~1:5)純化得到產品(160 mg, 產率: 66.8%)。
步驟2：( S)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基- N 7-(哌啶-3-基)-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成：
將( S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(160 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應1 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，用DCM(30 mL×2)反萃，水相保留，加碳酸鉀調pH=8左右，用DCM(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(106 mg, 產率: 28.9%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.78 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66-6.38 (s, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 23F 2N 5精確質量: 335.19    LC-MS (Pos, m/z) =336.40[M+H] +.
實施例55: ( S)-8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-腈的合成（化合物55）
步驟1: 8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將6-氯- N-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺(1.0 g, 3.72 mmol, 1.0 eq.)、氰化鋅(437 mg, 3.72 mmol, 1.0 eq.)和四(三苯基磷)鈀 (647 mg, 0.56 mmol, 0.15 eq.)分散於DMA (10 mL)中，氮氣保護下120℃反應17 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)中，用MTBE(20 mL×2)萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=20:1)得產品(400 mg, 產率: 41.4%)。
步驟2: 8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將8-(異丙基胺基)-2-(甲硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(400 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(20 mL)，室溫加入質量分數80%的間氯過氧苯甲酸(664 mg, 3.08 mmol, 2.0 eq.)，室溫反應30 min，TLC監測反應完全，向反應液中加入飽和碳酸鈉水溶液(10 mL)，分液，水相用DCM(10 mL)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮，粗品用PE:MTBE=2:1(15 mL)打漿，抽濾，濾餅烘乾得產品(360 mg, 產率: 80.4%)。
步驟3: ( S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的合成
將8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(360 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.)和( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(739 mg, 3.69 mmol, 3.0 eq.)溶於乙醇(8 mL)，80℃反應2 h。TLC監測反應完全，反應液濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(175 mg, 產率: 34.6%)。
步驟4: ( S)-8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-腈的合成
將( S)-3-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(175 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 1 mL)，室溫反應20 h。LC-MS監測基本反應完全，反應液倒入飽和碳酸鉀水溶液(5 mL)中，用EA(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(76 mg, 產率: 58.4%)。
1HNMR (400 MHz,MeOD) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.53-3.50 (t, 1H), 3.27-3.24 (d, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.89-1.86 (d, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.36-1.34 (d, 6H).
分子式:C 16H 21N 7精確質量: 311.19     LC-MS(Pos, m/z)=312.33[M+H] +.
實施例56：1-(異丙基胺基)-7-(((1 S,3 S)-3-((2-甲氧基乙基)胺基)環戊基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物56）
步驟：
將7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(220 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq)、1-溴-2-甲氧基乙烷(98.7 mg,0.71 mmol, 1.0 eq)和碳酸鉀(98 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq)加入DMA(3 mL)中，氮氣保護下，加熱至100℃反應20 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，用水(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化得到產品(20 mg, 產率: 7.6%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 8.71(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.23-1.21 (m, 7H).
分子式: C 20H 28N 6O 精確質量: 368.23    LC-MS (Pos, m/z) =369.38 [M+H] +.
實施例57：( S)-1-(異丙基胺基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物57）
步驟：
將( S)-1-(異丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(108 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)溶於甲醇(3 mL)中，加乙酸(21 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)和質量分數37%甲醛水溶液(56.8 mg, 0.70 mmol, 2.0 eq)，室溫反應1 h，加氰基硼氫化鈉(66 mg, 1.05 mmol, 3.0 eq)，室溫反應1 h。TLC監測無原料，減壓濃縮，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(66 mg, 產率: 58.1%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.72 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H), 1.31 (m, 1H).
分子式: C 18H 24N 6精確質量: 324.21   LC-MS (Pos, m/z) =325.31 [M+H] +.
實施例58：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(戊-3-基)- 2,6-萘啶-3-甲腈（化合物58）的合成
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.54-4.60 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 4H), 0.81-0.84 (t, 6H).
分子式:C 16H 25N 5精確質量: 323.21    LC-MS(Pos, m/z)=324.14 [M+H] +
實施例60：7-(((1S,3S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-(((4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成（化合物60）
與實施例34相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.39-4.32 (t, 1H), 4.01-3.99 (d, 2H),  3.96-3.94 (t, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.61-3.58 (t, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 4H), 1.96-1.60 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H).
分子式:C 21H 25N 7O 精確質量: 391.21     LC-MS(Pos, m/z)=392.15[M+H] +.
實施例61：7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物61）
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.2.62-2.56 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.52-1.50 (d, 3H).
分子式: C 17H 19F 3N 6精確質量: 364.38    LC-MS (Pos, m/z) =365.31 [M+H] +.
實施例63：2-(二甲基胺基)- N-((1 R,4 r)-4-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)乙醯胺（化合物63）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（200mg，0.48mmol，1.0當量）溶於二氧六環（2mL）中，並向反應溶液加入反-環己烷-1,4-二胺（276mg，2.41mmol，5.0當量）並於100℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經胺基柱層析純化得到產物（199mg，產率：91.9%）。
步驟2：( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（40mg，0.089mmol，1.0當量）和 N, N-二甲基甘胺酸（10mg，0.099mmol，1.1當量）溶於CH 3CN（0.9mL）中，並且向反應溶液加入HATU（51mg，0.13mmol，1.5當量）和DIPEA（45mg，0.45mmol，5.0當量）。將混合物室溫攪拌過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3：2-(二甲基胺基)- N-((1 R,4 r)-4-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)乙醯胺的合成
將( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-(2-(二甲基胺基)乙醯胺)環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（0.089mmol，1.0當量）溶於MeOH（0.9mL），然後向反應溶液加入K 2CO 3（62mg，0.45mmol，5.0當量）。將混合物室溫攪拌3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（16.9mg，產率：44.0%）。
1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.96 (br-s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (br-s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.05 (br-s, 1H), 4.54 (br-s, 1H), 4.17 (br-s, 1H), 3.77 (br-s, 1H), 3.57 (br-s, 1H), 2.80 (br-s, 2H), 2.16 (br-s, 6H), 1.94 (br-s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50-1.10 (m, 13H).
分子式：C 22H 35N 7O 2精確質量：429.29   LC-MS (Pos, m/z) =430.54 [M+H] +。
實施例64：2-(二甲基胺基)- N-((1 R,4 r)-4-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(新戊基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)乙醯胺（化合物64）的合成
與實施例63相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 8.97 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (br-s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.06 (s, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.38-1.32 (m, 7H), 0.94 (s, 9H).
分子式：C 24H 39N 7O 2精確質量：457.32   LC-MS (Pos, m/z) =458.35 [M+H] +。
實施例65： N-((1 R,4 r)-4-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)乙醯胺（化合物65）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-乙醯胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（250mg，0.56mmol，1.0當量）溶於吡啶（1.1mL）中。向反應溶液加入乙酸酐（0.105mL，1.11mmol，2.0當量）並且室溫反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LC-MS所檢測到的，將反應溶液倒入水（10mL）中並用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（265mg，產率：98.9%）。
步驟2： N-((1 R,4 r)-4-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)乙醯胺的合成
將( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-乙醯胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（265mg，0.54mmol，1.0當量）溶於MeOH（10mL）中，然後向反應溶液加入K 2CO 3（300mg，2.17mmol，4.0當量）。將混合物室溫攪拌6小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並減壓濃縮。粗品用乙酸乙酯（40mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（178mg，產率：82.6%）。
1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.97 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.30 (br-s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.06 (br-s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.80 (br-s, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 1.97 (br-s, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.38-1.18 (m, 13H).分子式：C 20H 30N 6O 2精確質量：386.24   LC-MS (Pos, m/z) = 387.25 [M+H] +。
實施例66： N-((1 r,4 r)-4-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺（化合物66）的合成
與實施例63相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.99 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.19 (br-s, 1H), 3.88 (br-s, 1H), 3.59 (br-s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.00-1.73 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 4H), 1.27-1.20 (m, 6H).
分子式：C 21H 30N 8O 精確質量：  410.25   LC-MS (Pos, m/z) = 411.25 [M+H] +。
實施例67：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 R)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物67）的合成
與實施例63相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.97 (s, 1H), 7.28 (br-s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.28 (d, 2H), 5.06 (d, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.75-3.77 (br-s, 1H), 2.49 (br-s, 4H), 2.30-2.34 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (2H, br s), 1.83 (br-s, 2H), 1.27-1.37 (m, 7H), 1.15-1.24 (m, 6H).
分子式：C 23H 37N 7O 精確質量：427.31   LC-MS (Pos, m/z) = 428.3 [M+H] +。
實施例68：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物68）的合成
步驟：
步驟1：( R)-4-(((6-(1-(苯甲醯氧基)乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（80mg，0.193mmol，1.0當量）溶於二氧六環（2mL）中，並向反應溶液加入4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（124mg，0.579mmol，3.0當量）並且於100℃反應6小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（98mg，產率：92.5%）。
步驟2：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((哌啶-4-基甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-4-(((6-(1-(苯甲醯氧基)乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（204mg，0.372mmol，1.0當量）溶於DCM（3mL）中。向反應溶液中滴加TFA（0.5mL）並且室溫反應5小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((哌啶-4-基甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯TFA鹽（67mg，0.120mmol，1.0當量）溶於DMF（1mL）中，並向反應溶液加入MsCl（21mg，0.180mmol，1.5當量）和TEA（0.034mL，0.240mmol，2.0當量）並且室溫反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（0.120mmol，1.0當量）溶於MeOH（3mL）中，然後向反應溶液加入K 2CO 3（100mg，0.723mmol，6.0當量）。將混合物室溫攪拌6小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（13.9mg，產率：27.4%）。
分子式：C 19H 30N 6O 3S 精確質量：422.21   LC-MS (Pos, m/z) =423.1 [M+H] +。
實施例69：( R)-1-(4-(((6-(1-羥乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮（化合物69）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((哌啶-4-基甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯TFA鹽（67mg，0.120mmol，1.0當量）溶於DMF（1mL）中，並向反應溶液加入AcCl（14mg，0.180mmol，1.5當量）和TEA（0.034mL，0.240mmol，2.0當量）並且室溫反應1小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2：( R)-1-(4-(((6-(1-羥乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
將( R)-1-(2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（0.120mmol，1.0當量）溶於MeOH（3mL）中，然後向反應溶液加入K 2CO 3（100mg，0.723mmol，6.0當量）。將混合物室溫攪拌6小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（35.2mg，產率：75.9%）。
1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 7.54 (br-s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.28-3.33 (m, 3H), 2.96 (t, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.68-1.90 (m, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.04-1.25 (m, 8H).
分子式：C 20H 30N 6O 2精確質量：386.24   LC-MS (Pos, m/z) =387.1 [M+H] +。
實施例70：(1 R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物70）的合成
與實施例68相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.98 (s, 1H), 7.60 (br-s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.08 (br-s, 1H), 4.55 (br-s, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.31-3.33 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.68 (t, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.10-1.25 (m, 7H).
分子式：C 19H 30N 6O 3S 精確質量：422.21   LC-MS (Pos, m/z) =423.1 [M+H] +。
實施例71：1-(3-(((6-(( R)-1-羥乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮（化合物71）的合成
與實施例69相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 20H 30N 6O 2精確質量：386.24   LC-MS (Pos, m/z) =387.1 [M+H] +。
實施例72： N-((1 R,4 r)-4-(((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺（化合物72）的合成
與實施例69相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.95 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (br-s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.22 (t, 1H), 1.73-1.79 (m, 7H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 1.24 (d, 6H), 0.95-1.15 (m, 4H).
分子式：C 21H 32N 6O 2精確質量：400.26   LC-MS (Pos, m/z) =401.15 [M+H] +。
實施例73： N-((1 R,4 r)-4-(((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺（化合物73）的合成
與實施例68相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (DMSO) δ(ppm): 8.95 (s, 1H), 7.48 (br-s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.23 (t, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.90 (br-d, 2H), 1.79 (br-d, 2H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.24 (d, 6H), 1.00-1.20 (m, 4H).
分子式：C 20H 32N 6O 3S 精確質量：436.23   LC-MS (Pos, m/z) =437.15 [M+H] +。
實施例74：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 R)-4-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物74）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 R)-4-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（44.9mg，0.10mmol，1.0當量）和四氫吡喃-4-酮（12mg，0.120mmol，1.2當量）溶於DCM（1mL）中。將反應溶液室溫攪拌30分鐘之後，向反應溶液加入NaBH(OAc) 3（53mg，0.250mmol，2.5當量）並且室溫反應3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（5mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 R)-4-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 R)-4-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（0.10mmol，1.0當量）溶於MeOH（1mL）和THF（1mL）中，並且向反應溶液加入4M LiOH水溶液（0.075mL，0.30mmol，3.0當量）。將混合物室溫攪拌3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（3mL）並用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（17.5mg，產率：40.8%）。
分子式：C 23H 36N 6O 2精確質量：428.29   LC-MS (Pos, m/z) =429.4 [M+H] +。
實施例75：(1 R,4 r)-4-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物75）的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（41mg，0.10mmol，1.0當量）溶於甲苯（0.5mL）中，並向反應溶液加入4-胺基環己醇（46mg，0.40mmol，4.0當量）並且於120℃反應48小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液冷卻至室溫並加入MeOH（0.5mL）、THF（0.5mL）和4M LiOH水溶液（0.10mL，0.40mmol，4.0當量）。將混合物室溫攪拌過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（3mL）並用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（5.7mg，產率：17%）。
1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.74 (q, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 5H), 1.30-1.47 (m, 8H).
分子式：C 18H 27N 5O 2精確質量：345.22   LC-MS (Pos, m/z) =346.3 [M+H] +。
實施例76：( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物76）的合成
將( R)-1-(2-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（22mg，0.05mmol，1.0當量）溶於MeOH（0.3mL）和THF（0.3mL）中，然後向反應溶液加入4M LiOH水溶液（0.05mL，0.20mmol，4.0當量）。將混合物室溫攪拌2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（3mL）並用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（8.3mg，產率：48%）。
分子式：C 18H 28N 6O 精確質量：344.23   LC-MS (Pos, m/z) =345.3 [M+H] +。
實施例77：(1 S,3 R)-3-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊烷-1-羧酸（化合物77）的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（41mg，0.10mmol，1.0當量）溶於二氧六環（0.5mL）中，並向反應溶液加入(1 S,3 R)-3-胺基環戊烷羧酸（26mg，0.20mmol，2.0當量）和K 2CO 3（55mg，0.40mmol，4.0當量）。將混合物於120℃反應48小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液冷卻至室溫並加入MeOH（0.5mL）、THF（0.5mL）和4M LiOH水溶液（0.10mL，0.40mmol，4.0當量）。將混合物室溫攪拌過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，反應溶液用4M HCl水溶液酸化並用乙酸乙酯和THF的混合物（40mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（9.2mg，產率：20%）。
分子式：C 18H 25N 5O 3精確質量：359.20   LC-MS (Pos, m/z) =360.2 [M+H] +。
實施例78：(1 R,3S)-3-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊烷-1-羧酸（化合物78）的合成
與實施例77相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 18H 25N 5O 3精確質量：359.20   LC-MS (Pos, m/z) =360.19 [M+H] +。
實施例79：(1 S,3 R)-3-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)- N-甲基環戊烷-1-甲醯胺（化合物79）的合成
將(1 S,3 R)-3-((6-(( R)-1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環戊烷-1-羧酸（8.5mg，0.024mmol，1.0當量）和甲胺（2.9mg，0.028mmol，1.2當量）溶於DMF（0.12mL）中，並且向反應溶液加入HATU（12mg，0.031mmol，1.3當量）和TEA（0.01mL，0.071mmol，3.0當量）。將混合物室溫攪拌1小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（3mL）並用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（7.1mg，產率：81%）。
1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.78 (s, 1H), 6.53 (br-s, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.25-4.38 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 4H), 1.48 (d, 3H), 1.33 (d, 6H).
分子式：C 19H 28N 6O 2精確質量：372.23   LC-MS (Pos, m/z) =373.3 [M+H] +。
實施例80：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 R)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物80）的合成
與實施例74相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.78 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.81-4.85 (m, 2H), 4.74 (q, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.18-2.47 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.22-1.33 (m, 10H).
分子式：C 21H 32N 6O 2精確質量：400.26   LC-MS (Pos, m/z) =401.3 [M+H] +。
實施例81：( R)- N-(6-(1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)異丁醯胺（化合物81）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(8-氯-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（3000mg，8.33mmol，1.0當量）溶於DCM（83mL）中，並於0℃向反應溶液加入mCPBA（4317mg，17.5mmol，2.1當量）並室溫反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（100mL）並用DCM（150mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（2350mg，產率：71.9%）。
步驟2：( R)-1-(2-胺基-8-氯吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-(((1-乙醯基哌啶-4-基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（274mg，0.70mmol，1.0當量）溶於THF（83mL）中，然後向反應溶液加入2M NH 3的異丙醇溶液（0.39mL，0.77mmol，1.1當量）並室溫反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3：( R)-1-(2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-胺基-8-氯吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（0.70mmol，1.0當量）溶於二氧六環（5mL）中，並向反應溶液加入丙-2-胺（1.0mL）並於120℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（213mg，產率：86.6%）。
步驟4：( R)-1-(2-異丁醯胺-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-胺基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（24.6mg，0.070mmol，1.0當量）溶於DCM（0.7mL）中，並於0℃向反應溶液加入2-甲基丙醯氯（0.0089mL，0.084mmol，1.2當量）和吡啶（0.011mL，0.14mmol，2.0當量）並室溫反應。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（2mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟5：( R)- N-(6-(1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)異丁醯胺的合成
( R)-1-(2-異丁醯胺-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（0.07mmol，1.0當量）溶於MeOH（0.7mL）和THF（0.7mL）中，然後向反應溶液加入4M LiOH水溶液（0.07mL，0.28mmol，4.0當量）。將混合物室溫攪拌2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析和HPLC純化得到產物（3.9mg，產率：17%）。
分子式：C 16H 23N 5O 2精確質量：317.19   LC-MS (Pos, m/z) =318.2 [M+H] +。
實施例82：( R)-1-(2-((((1 r,4 R)-4-胺基環己基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物82）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(2-((((1 r,4 R)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（750mg，1.81mmol，1.0當量）溶於二氧六環（5mL）中，並向反應溶液加入 N-[4-(胺基甲基)環己基]胺基甲酸三級丁酯（830mg，3.64mmol，2.0當量）和K 2CO 3（500mg，3.64mmol，2.0當量）並且於100℃反應3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（694mg，產率：68.2%）。
步驟2：( R)-1-(2-((((1 r,4 R)-4-胺基環己基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(2-((((1 r,4 R)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（694mg，1.23mmol，1.0當量）溶於DCM（5mL）中。向反應溶液滴加TFA（1mL）並室溫反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3：( R)-1-(2-((((1 r,4 R)-4-胺基環己基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
將( R)-1-(2-((((1 r,4 R)-4-胺基環己基)甲基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（32mg，0.069mmol，1.0當量）溶於MeOH（2mL）中，然後向反應溶液加入4M LiOH水溶液（0.2mL，0.80mmol，12.0當量）。將混合物室溫攪拌2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（21mg，產率：84.7%）。
分子式：C 19H 30N 6O 精確質量：358.25   LC-MS (Pos, m/z) =359.3 [M+H] +。
實施例83：( R)- N-(7-(1-羥基乙基)-5-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)異丁醯胺（化合物83）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(7-氯-1-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(1,7-二氯-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（278mg，0.80mmol，1.0當量）溶於二氧六環（5mL）中，並向反應溶液加入哌啶（0.5mL）並於100℃反應。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（308mg，產率：97.2%）。
步驟2：( R)-1-(7-胺基-1-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-氯-1-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（72.2mg，0.182mmol，1.0當量）溶於THF（0.9mL）中並向反應溶液加入Pd 2(dba) 3（12.8mg，0.018mmol，0.1當量）、2-(二環己基膦)聯苯（12.8mg，0.037mmol，0.2當量）和1.3M LHMDS的THF溶液（0.17mL，0.22mmol，1.2當量）並於65℃反應。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入1M HCl水溶液（0.2mL）並室溫攪拌20分鐘。向混合物加入水（5mL）並用乙酸乙酯（40mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（22mg，產率：32.2%）。
步驟3：( R)-1-(7-異丁醯胺-1-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-胺基-1-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（22.2mg，0.059mmol，1.0當量）溶於DCM（0.59mL）中，並於0℃向反應溶液加入2-甲基丙醯氯（0.0075mL，0.071mmol，1.2當量）和吡啶（0.014mL，0.18mmol，3.0當量）並且室溫反應1小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入飽和NaHCO3水溶液（2mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4：( R)- N-(7-(1-羥基乙基)-5-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)異丁醯胺的合成
( R)-1-(7-異丁醯胺-1-(哌啶-1-基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（0.059mmol，1.0當量）溶於MeOH（0.59mL）和THF（0.59mL）中，然後向反應溶液加入K 2CO 3（24.5mg，0.18mmol，3.0當量）。將混合物室溫攪拌過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，使反應溶液通過過濾器並減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（15.2mg，產率：74.8%）。
1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 4H), 2.57-2.64 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 4H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.30 (d, 6H).
分子式：C 19H 26N 4O 2精確質量：342.21   LC-MS (Pos, m/z) =343.3 [M+H] +。
實施例84：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-((哌啶-4-基甲基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（化合物84）的合成
與實施例82相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.45 (br-s, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.37 (br-s, 2H), 3.08-3.11 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 3H), 1.47 (d, 3H), 1.22-1.36 (m, 8H).
分子式：C 18H 28N 6O 精確質量：344.23   LC-MS (Pos, m/z) =345.3 [M+H] +。
實施例85：( R)-3-((6-(1-羥基乙基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇（化合物85）的合成
與實施例75相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.19 (br-s, 1H), 5.49 (br-s, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.17 (br-s, 1H), 3.56-3.75 (m, 4H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.32 (d, 6H).
分子式：C 15H 23N 5O 2精確質量：305.19   LC-MS (Pos, m/z) =306.3 [M+H] +。
實施例86：( R)- N-(7-(( R)-1-羥基乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺（化合物86）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(1,7-二氯-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（1000mg，2.88mmol，1.0當量）溶於二氧六環（7mL）中，並向反應溶液加入丙-2-胺（1.5mL）並於115℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（952mg，產率：89.5%）。
步驟2：( R)-1-(7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（100mg，0.27mmol，1.0當量）、二苯甲酮亞胺（0.054mL，0.32mmol，1.2當量）溶於二氧六環（1.4mL），並向反應溶液加入Pd 2(dba) 3（25mg、0.027mmol、0.1當量）、BINAP（34mg，0.054mmol，0.2當量）和碳酸銫（264mg，0.81mmol，3.0當量）。使混合物在氮氣氣氛下於120℃在密封管中反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入乙酸乙酯（80mL），攪拌5分鐘並過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，並將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3：( R)-1-(7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-((二苯基亞甲基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（0.27mmol，1.0當量）溶於THF（2.7mL）中。向反應溶液滴加2N檸檬酸水溶液（0.68mL）並室溫反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（2mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經胺基柱層析純化得到產物（43.2mg，產率：45.6%）。
步驟4：( R)-3-((7-(( R)-1-(苯甲醯氧基)乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( R)-1-(7-胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（43.2mg，0.123mmol，1.0當量）和(3 R)-1-三級丁氧羰基哌啶-3-羧酸（34mg，0.148mmol，1.2當量）溶於DCM（0.6mL）中，並且向反應溶液加入HATU（56mg，0.15mmol，1.2當量）和TEA（0.026mL，0.19mmol，1.5當量）。將混合物室溫攪拌過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（5mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟5：( R)-3-((7-(( R)-1-羥基乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
( R)-3-((7-(( R)-1-(苯甲醯氧基)乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（0.123mmol，1.0當量）溶於MeOH（2mL）和THF（2mL）中，然後向反應溶液加入K 2CO 3（100mg，0.723mmol，5.9當量）。將混合物室溫攪拌過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮，加入水（5mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟6：( R)- N-(7-(( R)-1-羥基乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺的合成
將( R)-3-((7-(( R)-1-羥基乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基甲醯基)哌啶-1-羧酸三級丁酯（0.123mmol，1.0當量）溶於DCM（1mL）中。向反應溶液中滴加TFA（1mL）並且室溫反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（10.7mg，產率：24.3%）。
分子式：C 19H 27N 5O 2精確質量：357.22   LC-MS (Pos, m/z) =358.19 [M+H] +。
實施例87：(1 r,4 r)-4-((6-環丙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物87）的合成
8-氯-6-環丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶（50mg,0.177mmol，1.0當量）溶於二氧六環（0.89mL）中，並向反應溶液加入4-胺基環己醇（61mg,0.53mmol，3.0當量）並室溫反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入丙-2-胺（0.88mL）並於100℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（12.3mg，產率：20.4%）。
分子式：C 19H 27N 5O 精確質量：341.22   LC-MS (Pos, m/z) =342.3 [M+H] +。
實施例88：1-(2-(((1 r,4 r)-4-羥基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-酮（化合物88）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯（1595mg，4.17mmol，1.0當量）溶於MeOH（10mL）和THF（10mL）中，然後向反應溶液加入4M LiOH水溶液（1.1mL，4.4mmol，1.1當量）。將混合物室溫攪拌3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（20mL）並用乙酸乙酯（100mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（1050mg，產率：90.5%）。
步驟2：1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-酮的合成
( R)-1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-醇（1050mg，3.77mmol，1.0當量）溶於DCM（30mL），然後向反應溶液加入MnO 2（16.3g，189mmol，50當量）。將混合物室溫攪拌5小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，使反應溶液通過矽藻土墊並減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析和HPLC純化得到產物（849mg，產率：81.4%）。
步驟3：1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-酮的合成
將1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-酮（100mg，0.276mmol，1.0當量）溶於DCM（6mL）中，並於0℃向反應溶液加入mCPBA（98mg，0.40mmol，1.1當量）並且於0℃反應3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，使反應溶液通過矽藻土墊。向溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（10mL）並用乙酸乙酯（40mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4：1-(2-(((1 r,4 r)-4-羥基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-酮的合成
將1-(8-(異丙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)乙-1-酮（53mg，0.18mmol，1.0當量）溶於二氧六環（0.9mL）中，並向反應溶液加入4-胺基環己醇（100mg，0.90mmol，5.0當量）並於120℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（22.4mg，產率：36.1%）。
分子式：C 18H 25N 5O 2精確質量：343.20   LC-MS (Pos, m/z) =344.3 [M+H] +。
實施例89：(1 r,4 r)-4-((8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物89）的合成
步驟：
步驟1： N-異丙基-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將8-氯-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶（100mg，0.47mmol，1.0當量）溶於二氧六環（2mL）中，並向反應溶液加入丙-2-胺（1.5mL）並於100℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入水（10mL）並用乙酸乙酯（30mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經矽膠柱層析純化得到產物（106mg，產率：95.8%）。
步驟2： N-異丙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將 N-異丙基-2-(甲硫)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（140mg，0.60mmol，1.0當量）溶於DCM（4mL）中，並於0℃向反應溶液加入mCPBA（160mg，0.66mmol，1.1當量）並且於0℃反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，使反應溶液通過矽藻土墊。向溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（10mL）並用乙酸乙酯（40mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟3：(1 r,4 r)-4-((8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇的合成
將 N-異丙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（75mg，0.30mmol，1.0當量）溶於二氧六環（0.5mL）中，並向反應溶液加入4-胺基環己醇（173mg，1.5mmol，5.0當量）並於120℃反應2天。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（38.4mg，產率：42.5%）。
分子式：C 16H 23N 5O 精確質量：301.19   LC-MS (Pos, m/z) =302.2 [M+H] +。
實施例90：(1 r,4 r)-4-((6-乙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物90）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 18H 27N 5O 精確質量：329.22   LC-MS (Pos, m/z) =330.3 [M+H] +。
實施例91：(1 r,4 r)-4-((6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物91）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 17H 23F 2N 5O 精確質量：351.19   LC-MS (Pos, m/z) =352.3 [M+H] +。
實施例92：(1 r,4 r)-4-((8-(異丙基胺基)-6-甲基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物92）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 17H 25N 5O 精確質量：315.21  LC-MS (Pos, m/z) =316.3 [M+H] +。
實施例93：(1 r,4 r)-4-((6-乙炔基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物93）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 18H 23N 5O 精確質量：325.19   LC-MS (Pos, m/z) =326.3 [M+H] +。
實施例94：2-(((1 r,4 r)-4-羥基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物94）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 17H 22N 6O 精確質量：326.19  LC-MS (Pos, m/z) =327.2 [M+H] +。
實施例95：(1 r,4 r)-4-((8-(異丙基胺基)-6-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物95）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 19H 27N 5O 2精確質量：357.22  LC-MS (Pos, m/z) =358.3 [M+H] +。
實施例96：(1 r,4 r)-4-((6-異丙基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物96）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 19H 29N 5O 精確質量：343.24   LC-MS (Pos, m/z) =344.3 [M+H] +。
實施例97：(1 r,4 r)-4-((6-(羥基甲基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物97）的合成
與實施例75相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 25N 5O 2精確質量：331.20   LC-MS (Pos, m/z) =332.3 [M+H] +。
實施例98：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(7-(( R)-1-羥基乙基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺（化合物98）的合成
與實施例1相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。 1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 8.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 6H), 1.35-1.53 (m, 6H), 1.32 (d, 6H).
分子式：C 22H 31N 5O 3精確質量：413.24   LC-MS (Pos, m/z) =414.3 [M+H] +。
實施例99：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(5-(異丙基胺基)-7-乙烯基-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺（化合物99）的合成
與實施例1相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 22H 29N 5O 2精確質量：395.23   LC-MS (Pos, m/z) = 396.3 [M+H] +。
實施例100：(1 S,3 R)-3-乙醯胺基- N-(5-(異丙基胺基)-7-乙烯基-2,6-萘啶-3-基)環己烷-1-甲醯胺（化合物100）的合成
與實施例75相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。分子式：C 19H 29N 5O 2精確質量：359.23   LC-MS (Pos, m/z) = 360.29 [M+H] +。
實施例101：( R)-1-(1-(異丙基胺基)-7-(((1 r,4 R)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙-1-醇（化合物101）的合成
步驟：
步驟1：( R)-1-(7-(((1 r,4 R)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（110mg，0.30mmol，1.0當量）、 N-(4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯（130mg，0.60mmol，2.0當量）溶於二氧六環（1.5mL），並向反應溶液加入Pd 2(dba) 3（55mg、0.06mmol、0.2當量）、SPhos（49mg，0.124mmol，0.4當量）和碳酸銫（290mg，0.9mmol，3.0當量）。使混合物在氮氣氣氛下於120℃在密封管中反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向溶液加入水（15mL）並用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟2：( R)-1-(7-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-(((1 r,4 R)-4-((三級丁氧羰基)胺基)環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（0.3mmol，1.0當量）溶於DCM（1mL）中。向反應溶液中滴加TFA（1mL）並且室溫反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物通過陽離子交換樹脂純化得到產物（52.5mg）。
步驟3：( R)-1-(1-(異丙基胺基)-7-(((1 r,4 R)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
將( R)-1-(7-(((1 r,4 R)-4-胺基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（52.5mg，0.12mmol，1.0當量）和氧雜環丁烷-3-酮（9mg，0.13mmol，1.1當量）溶於DCM（1.2mL）中。將反應溶液室溫攪拌30分鐘之後，向反應溶液加入NaBH(OAc) 3（62mg，0.29mmol，2.5當量）並且室溫反應3小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（5mL）並用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟4：( R)-1-(1-(異丙基胺基)-7-(((1 r,4 R)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)乙-1-醇的合成
( R)-1-(1-(異丙基胺基)-7-(((1 r,4 R)-4-(氧雜環丁烷-3-基胺基)環己基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯（0.12mmol，1.0當量）溶於MeOH（1.2mL）和THF（1.2mL）中，並且向反應溶液加入4M LiOH水溶液（0.088mL，0.35mmol，3.0當量）。將混合物室溫攪拌2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（11.4mg，產率：28%）。
分子式：C 22H 33N 5O 2精確質量：399.26   LC-MS (Pos, m/z) =400.3 [M+H] +。
實施例102：(1 R,4 r)-4-((8-(三級丁基胺基)-5-氯-6-(( R)-1-羥基乙基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（化合物102）的合成
將(1 R,4 r)-4-((8-(三級丁基胺基)-6-(( R)-1-羥基乙基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環己-1-醇（17.9mg，0.05mmol，1.0當量）溶於DCE（0.5mL），並且向反應溶液加入 N-氯代琥珀醯亞胺（8mg，0.06mmol，1.2當量）並於65℃反應2小時。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，向反應溶液加入丙-2-胺（0.88mL）並於100℃反應過夜。當沒有物質剩餘時，如通過LCMS所檢測到的，將反應溶液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（7mg，產率：35.9%）。
分子式：C 19H 28ClN 5O 2精確質量：393.19   LC-MS (Pos, m/z) =394.2 [M+H] +。
實施例103：1-(異丙基胺基)-7-(((3 S,6 S)-6-甲基哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物103)
步驟1：(2 S,5 S)-5-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯的合成：
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq)、(2 S,5 S)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(181.3 mg, 0.73 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)、BINAP(112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應23 h，TLC監測無原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化得到產品(195 mg, 產率: 69.7%)。
步驟2：1-(異丙基胺基)-7-(((3 S,6 S)-6-甲基哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將(2 S,5 S)-5-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(195 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq)溶於TFA(5 mL)中，加熱迴流反應1 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(20 mL)，加碳酸鈉調pH=8左右，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化得到產品(100 mg, 產率: 73.4%)。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.71 (d, 3H), 1.40-1.39 (m, 6H).
分子式: C 18H 24N 6分子量: 324.43    LC-MS (Pos, m/z) =325.25[M+H] +.
實施例104：1-((( S)-2-羥基-1-苯乙基)胺基)-7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物104）
與實施例147相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.16-2.13 (t ,1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H).
分子式:C 22H 24N 6O 精確質量: 388.20     LC-MS(Pos, m/z)=389.14[M+H] +.
實施例106：( S)-8-(異丙基胺基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成（化合物106）
與實施例45相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.30-3.27 (t ,1H), 2.56-2.53 (t, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.33-1.34 (d, 6H).
分子式:C 16H 19N 7O 精確質量: 325.17     LC-MS(Pos, m/z)=326.10[M+H] +.
實施例107：8-(異丙基胺基)-2-(((3 S,6 S)-6-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成（化合物107）
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.90 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.70-2.66 (d, 1H), 2.49-2.43 (t, 1H), 2.12-2.09 (t, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.35-1.34 (d, 7H), 1.17-1.15 (d, 3H).
分子式:C 17H 23N 7精確質量: 325.20     LC-MS(Pos, m/z)=326.14[M+H] +.
實施例108： (S)-1-異丁基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物108）
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 9.01-9.03 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.54-3.58 (q, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 2.88-3.02 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.16-2.21 (s, 1H), 2.04-2.12 (s, 1H), 1.82-1.93 (s, 1H), 1.68-1.78 (s, 1H), 1.00-1.01 (d, 6H).
分子式:C 18H 23N 5精確質量: 309.20   LC-MS(Pos, m/z)=310.13[M+H] +.
實施例111：( S)-6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-5-甲腈（化合物111）的合成
步驟： 步驟1：5-溴-6-(二氟甲基)- N-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將6-(二氟甲基)- N-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（660mg，2.1mmol，1.0當量）和NBS（446mg，2.5mmol，1.2當量）加入DCE（10mL）中。使混合物在65℃下反應過夜。當LC-MS檢測沒有物質剩餘時，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液（10mL）並用DCM（10mL×2）萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，並將濾液減壓濃縮得到粗產物，將該粗產物通過矽膠柱層析法純化得到產物（740mg，產率：89.7%）。精確質量：393.99, LC-MS (Pos, m/z)= 395.0 [M+H] +。
步驟2：6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-5-甲腈的合成
將5-溴-6-(二氟甲基)- N-異丙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（582mg，1.47mmol，1.0當量）、Pd(PPh 3) 4（340mg，0.29mmol，0.2當量）和氰化鋅（346mg，2.95mmol，2.0當量）加入DMF（15mL）中。使混合物在氮氣氣氛下於60℃在密封管中反應過夜。當LC-MS所檢測沒有物質剩餘時，向反應溶液加入飽和NaHCO 3水溶液並用乙酸乙酯（30mL×3）萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾，並將濾液減壓濃縮得到粗產物，將該粗產物通過矽膠柱層析法純化得到產物（453mg，產率：90.1%）。精確質量：341.08, LC-MS (Pos, m/z)：342.1 [M+H] +。
步驟3：( S)-6-(二氟甲基)-8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-5-甲腈的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 21F 2N 7精確質量：361.18    LC-MS (Pos, m/z)：362.1 [M+H] +。
實施例112：( S)-8-(異丙基胺基)-2-(吡咯烷-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物112）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 19N 7精確質量：297.17   LC-MS (Pos, m/z)：298.1 [M+H] +。
實施例113：( R)-8-(異丙基胺基)-2-(吡咯烷-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物113）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 19N 7精確質量：297.17   LC-MS (Pos, m/z)：298.1 [M+H] +。
實施例114：8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-4-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物114）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7精確質量：311.19   LC-MS (Pos, m/z)：312.1 [M+H] +。
實施例115：8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-4-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物115）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 精確質量：312.17   LC-MS (Pos, m/z)：313.1 [M+H] +。
實施例116：( S)-8-(異丙基胺基)-2-((四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物116）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 精確質量：312.17   LC-MS (Pos, m/z)：313.2 [M+H] +。
實施例117：( R)-8-(異丙基胺基)-2-((四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物117）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 精確質量：312.17   LC-MS (Pos, m/z)：313.0 [M+H] +。
實施例118：( S)-8-(異丙基胺基)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物118）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 18N 6O 精確質量：298.15   LC-MS (Pos, m/z)：299.0 [M+H] +。
實施例119：( R)-8-(異丙基胺基)-2-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物119）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 18N 6O 精確質量：298.15   LC-MS (Pos, m/z)：299.2 [M+H] +。
實施例120：2-((1,1-二氧代四氫-2 H-噻喃-4-基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物120）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 2S 精確質量：360.14   LC-MS (Pos, m/z)：361.1 [M+H] +。
實施例121：2-((1,1-二氧代四氫-2 H-噻喃-3-基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物121）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 2S 精確質量：360.14   LC-MS (Pos, m/z)：361.0 [M+H] +。
實施例122：2-(((1 S,3 S)-3-羥基環戊基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物122）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 精確質量：312.17   LC-MS (Pos, m/z)：313.1 [M+H] +。
實施例123：( S)-8-(異丙基胺基)-2-((2-氧代吡咯烷-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物123）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 17N 7O 精確質量：311.15   LC-MS (Pos, m/z)：312.0 [M+H] +。
實施例124：( R)-8-(異丙基胺基)-2-((2-氧代吡咯烷-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物124）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 17N 7O 精確質量：311.15   LC-MS (Pos, m/z)：312.0 [M+H] +。
實施例125：2-(((1 s,4 s)-4-羥基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物125）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 22N 6O 精確質量：326.19   LC-MS (Pos, m/z)：327.1 [M+H] +。
實施例126：2-(((1 s,3 s)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物126）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 19N 7精確質量：297.17   LC-MS (Pos, m/z)：298.0 [M+H] +。
實施例127：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物127）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 19N 7精確質量：297.17   LC-MS (Pos, m/z)：298.2 [M+H] +。
實施例128：2-((3-胺基雙環[1.1.1]庚-1-基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物128）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 19N 7精確質量：309.17   LC-MS (Pos, m/z)：310.0 [M+H] +。
實施例129：2-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物129）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 14H 17N 7精確質量：283.15   LC-MS (Pos, m/z)：284.0 [M+H] +。
實施例130：2-((2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物130）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 21N 7精確質量：323.19   LC-MS (Pos, m/z)：324.2 [M+H] +。
實施例131：( S)-2-(氮雜環庚烷-4-基胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物131）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7精確質量：325.20   LC-MS (Pos, m/z)：326.2 [M+H] +。
實施例132：( R)-2-(氮雜環庚烷-4-基胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物132）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7精確質量：325.20   LC-MS (Pos, m/z)：326.2 [M+H] +。
實施例133：2-(((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物133）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 18N 6O 精確質量：298.15   LC-MS (Pos, m/z)：299.0 [M+H] +。
實施例134：2-(((1 r,3 r)-3-羥基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物134）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 18N 6O 精確質量：298.15   LC-MS (Pos, m/z)：299.1 [M+H] +。
實施例136：2-(((1 r,4 r)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物136）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7精確質量：325.20   LC-MS (Pos, m/z)：326.2 [M+H] +。
實施例137：2-(((1 s,4 s)-4-胺基環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物137）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7精確質量：325.20   LC-MS (Pos, m/z)：326.1 [M+H] +。
實施例138：2-(((1 r,4 r)-4-(二甲基胺基)環己基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物138）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 19H 27N 7精確質量：353.23   LC-MS (Pos, m/z)：354.3 [M+H] +。
實施例139：2-(((1 R,5 S,7 s)-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物139）的合成
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 18H 23N 7O 精確質量：353.20   LC-MS (Pos, m/z)：354.2 [M+H] +。
實施例141：8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,4 r)-4-嗎啉基環己基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物141）的合成
與實施例89相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 21H 29N 7O 精確質量：395.24   LC-MS (Pos, m/z)：396.1 [M+H] +。
實施例142：( S)-7-(氮雜環庚烷-3-基胺基)-1-(異丙胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物142)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ(ppm): 8.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81-6.78 (d, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 7H).
分子式: C 18H 24N 6精確質量: 324.21    LC-MS (Pos, m/z) =325.20 [M+H] +.
實施例143：7-((2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物143)
與實施例44相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 3H), 1.34-1.33 (m, 7H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19   LC-MS (Pos, m/z) =326.18[M+H] +.
實施例144: ( S)-1-(環丁基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物144)
步驟1: ( S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-甲腈(500 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(509 mg, 2.54 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(192 mg, 0.21 mmol, 0.1eq.)、BINAP(131 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(1.38 g, 4.24 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣保護下100℃反應16h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(847 mg, 產率: 100%)。
步驟2: ( S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(847 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(15 mL)，加入質量分數為85%的間氯過氧苯甲酸(861 mg, 4.24 mmol, 2.0 eq.)，TLC監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，水相用DCM(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(375 mg, 產率: 41.0%)。
步驟3: ( S)-3-((7-氰基-5-(環丁基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(120 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.)、環丁胺(96 mg, 1.35 mmol, 5.0eq.)溶於THF(3 mL)，60℃反應24h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(100 mg, 產率: 87.7%)。
步驟4: ( S)-1-(環丁基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-(環丁基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應1h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(5 mL)，用DCM(5 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(45 mg, 產率: 60.8%)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41-5.32 (t, 1H), 5.27-5.26 (d, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.81-3.79 (t, 1H), 3.32-3.29 (d, 1H), 2.99-2.96 (d, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.58-2.51 (m , 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.88-1.83 (m, 3H), 1.66-1.59 (m, 2H).
分子式:C 18H 22N 6精確質量: 322.19     LC-MS(Pos, m/z)=323.11[M+H] +.
實施例145：7-((2-胺基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物145)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ(ppm): 8.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81-6.78 (d, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.25-1.24 (m, 7H).
分子式: C 18H 24N 6精確質量: 324.21    LC-MS (Pos, m/z) =325.23 [M+H] +.
實施例146：7-((2-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物146)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.36-7.35 (s, 1H), 6.98-6.93 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 0.2H), 3.59-3.53 (m, 0.8H), 3.16-3.13 (m, 0.2H), 2.72-2.66 (m, 0.8H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 7H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H] +.
實施例147: 1-((( R)-1-苯乙基)胺基)-7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物147)
步驟1: ( R)-7-氯-1-((1-苯乙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.)和( R)-1-苯乙烷-1-胺(273 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(4 mL)，60℃反應4 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(200 mg, 產率: 86.6%)。
步驟2: ( S)-3-((7-氰基-5-((( R)-1-苯乙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( R)-7-氯-1-((1-苯乙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(200 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(156 mg, 0.78 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(64 mg, 0.07 mmol, 0.1eq.)、BINAP(44 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(424 mg, 1.30 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應12h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(220 mg, 產率: 71.4%)。
步驟3: 1-((( R)-1-苯乙基)胺基)-7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-((( R)-1-苯乙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(220 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應1.5h。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用水(5 mL)溶解，水相用飽和NaHCO 3水溶液調pH值至9，水相再用DCM(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(120 mg, 產率: 70.2%)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, 2H), 7.40-7.36 (t, 2H), 7.31-7.29 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.57-5.51 (m, 2H), 5.28-5.26 (d, 1H), 3.83-3.81 (t, 1H), 2.29-3.26 (d ,1H), 2.96-2.92 (t, 1H), 2.78-2.74 (t, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.69-1.68 (d, 3H), 1.62-1.60 (d, 1H).
分子式:C 22H 24N 6精確質量: 372.21     LC-MS(Pos, m/z)=373.18[M+H] +.
實施例148: ( S)-1-((1-甲基環丙基)胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物148)
步驟1: 7-氯-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.)、1-甲基環丙烷-1-胺鹽酸鹽(242 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.)和TEA(380 mg, 3.75 mmol, 5.0 eq.)溶於THF(5 mL)，60℃反應4.5 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(150 mg, 產率: 77.3%)。
步驟2: ( S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(150 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(140 mg, 0.70 mmol, 1.2 eq.)、Pd 2(dba) 3(55 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.)、BINAP(37 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(378 mg, 1.16 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應12h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=2:1)得產品(150 mg, 產率: 61.2%)。
步驟3: ( S)-1-((1-甲基環丙基)胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應1.5h。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用水(5 mL)溶解，水相用飽和NaHCO 3水溶液調pH值至9，水相再用DCM(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(75 mg, 產率: 66.3%)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.26-5.25 (d, 1H), 3.77-3.75 (t, 1H), 3.30-3.28 (d, 1H), 2.98-2.94 (t, 1H), 2.78-2.73 (t, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.02-1.93 (t ,3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.62-1.60 (d, 2H), 1.52 (s, 3H), 0.87-0.85 (t, 2H), 0.81-0.78 (t, 3H).
分子式:C 18H 22N 6精確質量: 322.19     LC-MS(Pos, m/z)=323.20[M+H] +.
實施例149: ( S)-1-(三級丁基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物149)
步驟1: 1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.)和三級丁胺(274 mg, 3.75 mmol, 5.0 eq.)溶於THF(4 mL)，55℃反應22 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(175 mg, 產率: 89.7%)。
步驟2: ( S)-3-((5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈(175 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(160 mg, 0.80 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(64 mg, 0.07 mmol, 0.1eq.)、BINAP(44 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(437 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應16h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(220 mg, 產率: 77.4%)。
步驟3: ( S)-1-(三級丁基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(2 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 2 mL)，室溫反應1h。LC-MS監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用水(5 mL)溶解，水相用飽和碳酸鉀水溶液pH值至9，水相再用DCM(10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(125 mg, 產率: 74.4%)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.28-5.26 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.88-3.86 (t, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
分子式:C 18H 24N 6精確質量: 324.21     LC-MS(Pos, m/z)=325.12[M+H] +.
實施例150：7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物150)
與實施例49相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 3H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H).
分子式: C 18H 22N 6O 精確質量: 338.19   LC-MS (Pos, m/z) =339.19 [M+H] +.
實施例151：7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((( S)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物151)
與實施例49相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 3H), 3.26-3.24 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H).
分子式: C 18H 22N 6O 精確質量: 338.19   LC-MS (Pos, m/z) =339.19 [M+H] +.
實施例152：( S)-1-(三級丁氧基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物152)
與實施例153相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.66-1.64 (t, 1H).
分子式:C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19     LC-MS(Pos, m/z)=326.14[M+H] +.
實施例153: ( S)-1-(異丙氧基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物153)
步驟1: ( S)-3-((5-(異丙氧基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將1-(異丙氧基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈(120 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.)、(S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(116 mg, 0.58 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(46 mg, 0.05 mmol, 0.1eq.)、BINAP(31 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(313 mg, 0.96 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應14h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=6:1)得產品(150 mg, 產率: 76.1%)。
步驟2: ( S)-1-(異丙氧基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((5-(異丙氧基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(5 mL)和2,6-二甲基吡啶(193 mg, 1.80 mmol, 5.0 eq.)，滴加TMSOTf(240 mg, 1.08 mmol, 3.0 eq.)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，用DCM(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(80 mg, 產率: 71.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 3.96-3.91 (s, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.12-2.09 (t, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.47-1.45 (d, 6H).
分子式:C 17H 21N 5O 精確質量: 311.17     LC-MS(Pos, m/z)=312.07[M+H] +.
實施例154: 7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物154)
步驟1: ( R)-7-氯-1-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( R)-四氫呋喃-3-醇(78 mg, 0.89 mmol, 1.2 eq.)和質量分數為60%的氫化鈉(38 mg, 0.96 mmol, 1.3 eq.)分散於THF(4 mL)，室溫反應10 min，加入7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq.)，反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，用EA(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(125 mg, 產率: 61.3%)。
步驟2: ( S)-3-((7-氰基-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( R)-7-氯-1-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈(120 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(106 mg, 0.53 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(37 mg, 0.04 mmol, 0.1eq.)、BINAP(25 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(287 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應14h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(150 mg, 產率: 77.7%)。
步驟3: 7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(5 mL)和2,6-二甲基吡啶(182 mg, 1.70 mmol, 5 eq.)，滴加TMSOTf(227 mg, 1.02 mmol, 3 eq.)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，用DCM(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(95 mg, 產率: 82.6%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.77-5.75 (t, 1H), 4.12-4.02 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.28-3.24 (m,1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H).
分子式:C 18H 21N 5O 2精確質量: 339.17     LC-MS(Pos, m/z)=340.10[M+H] +.
實施例155: 7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物155)
步驟1: ( S)-7-氯-1-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( R)-四氫呋喃-3-醇(78 mg, 0.89 mmol, 1.2 eq.)、質量分數為60%的氫化鈉(38 mg, 0.96 mmol, 1.3 eq.)分散於THF(4 mL)，室溫反應10 min，加入7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(200 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq.)，反應30 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，用EA(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=5:1)得產品(120 mg, 產率: 58.8%)。
步驟2: ( S)-3-((7-氰基-5-((( S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( S)-7-氯-1-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈(120 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(106 mg, 0.53 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(37 mg, 0.04 mmol, 0.1eq.)、BINAP(25 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(287 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(5 mL)，氮氣保護下100℃反應14h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(PE:EA=3:1)得產品(150 mg, 產率: 77.7%)。
步驟3: 7-((( S)-哌啶-3-基)胺基)-1-((( S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-((( S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(150 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(3 mL)和2,6-二甲基吡啶(547 mg, 5.10 mmol, 15.0 eq.)，滴加TMSOTf(756 mg, 3.40 mmol, 10.0 eq.)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(5 mL)中，用DCM(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品用DCM(2 mL)打漿得產品(85 mg, 產率: 73.9%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.77-5.75 (t, 1H), 4.12-4.02 (m, 3H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.27-3.23 (m,1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11-2.08 (t, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 2H).
分子式:C 18H 21N 5O 2精確質量: 339.17     LC-MS(Pos, m/z)=340.08[M+H] +.
實施例156：7-(((1 S,2 S)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物156)
與實施例44相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.35-7.34 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 7H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19    LC-MS (Pos, m/z) =326.21[M+H] +.
實施例157：7-(((1 S,2 S)-2-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物157)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.34-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H] +.
實施例158：7-(((1 S,2 R)-2-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物158)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H] +.
實施例159：7-(((1 R,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物159)
步驟1：7-(((1 R,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)、(1 R,2 R)-2-胺基環己-1-醇 (61 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)、BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(332.3 mg, 1.02 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18 h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化，得到產品(65 mg, 產率: 48.7%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.63 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 10H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19    LC-MS (Pos, m/z) =326.21[M+H] +.
實施例160：7-(((1 S,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物160)
步驟1：7-(((1 S,2 R)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)、(1 R,2 S)-2-胺基環己-1-醇鹽酸鹽(80.4 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)、BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(469.2 mg, 1.44 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18 h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化，得到產品(70 mg, 產率: 52.5%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 7H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19    LC-MS (Pos, m/z) =326.21[M+H] +.
實施例161：7-(((1 R,2 S)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物161)
步驟1：7-(((1 R,2 S)-2-羥基環己基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)、(1 S,2 R)-2-胺基環己-1-醇鹽酸鹽(80.4 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq)、Pd 2(dba) 3(54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)、BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(469.2 mg, 1.44 mmol, 3.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至120℃反應18 h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:20)純化，得到產品(62 mg, 產率: 46.5%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 18H 23N 5O 精確質量: 325.19    LC-MS (Pos, m/z) =326.21[M+H] +.
實施例162：7-(((1 R,2 S)-2-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物162)
步驟1： ((1 S,2 R)-2-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)、((1 S,2 R)-2-胺基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(98.1 mg, 0.49 mmol, 1. 2 eq)、Pd 2(dba) 3(54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)、BINAP(74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(332.3 mg, 1.02 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(10 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應18 h，TLC監測無原料，降至室溫，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:150~1:100)純化，得到產品(106 mg, 產率: 59.4%)。
步驟2：7-(((1 R,2 S)-2-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將((1 S,2 R)-2-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯(106 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應1 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(30 mL)，用DCM(30 mL×2)反萃，水相加飽和碳酸鉀水溶液調pH=8左右，用DCM(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(35 mg, 產率: 43.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H] +.
實施例163: ((2-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)亞磺醯基亞胺醯基的合成(化合物163)
步驟1: 3-(二氟甲基)- N 1 -異丙基- N 7 -(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成
將7-氯-3-(二氟甲基)- N-異丙基-2,6-萘啶-1-胺(800 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq.)、4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-胺(453 mg, 2.94 mmol, 1.0eq.)、Pd(PPh 3) 4 (335 mg, 0.29 mmol, 0.1eq.)、Xantphos(168 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(1.92 g, 5.88 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣保護下100℃反應16h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:50)得產品(800 mg, 產率: 70.1%)。
步驟2: N-(((2-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)- 4-硫烷基亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺的合成
將三級丁醇鈉(197 mg, 2.05 mmol, 1.0eq.)分散於THF(2 mL)中降溫至5℃，再加入三氟乙醯胺(348 mg, 3.08 mmol, 1.5 eq.)的THF(2 mL)溶液，反應5 min，再加入二溴海因(352 mg, 1.23 mmol, 0.6 eq.)的THF(2 mL)溶液，反應5 min，加入3-(二氟甲基)- N 1-異丙基- N 7-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)-2,6-萘啶-1,7-二胺(800 mg, 2.05 mmol, 1.0 eq.)的THF(20 mL)溶液反應20 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水溶液(20 mL)，水相用EA (20 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:80)得產品(650 mg, 產率: 63.1%)。
步驟3: ((2-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)亞磺醯基亞胺的合成
將 N-(((2-((7-(二氟甲基)-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)- 4-硫烷基亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(500 mg, 1.00 mmol, 1.0eq.)分散於甲醇(10 mL)和水(5 mL)中，加入Oxone(557 mg, 0.90 mmol, 0.9 eq.)，滴加NaOH水溶液(1 mol/L, 1 mL)反應30 min，TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，水相用EA (10 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:50)得產品(150 mg, 產率: 47.6%)。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ(ppm): 9.88 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.30-8.29 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.20 (t, 2H), 6.98-6.97 (t, 1H), 6.91-6.64 (t, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.29-1.27 (s, 6H).
分子式: C 19H 22F 2N 6OS 精確質量: 420.15     LC-MS (Pos, m/z)=421.03[M+H] +.
實施例164：7-((( 順式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物164)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 16H 20N 6精確質量: 296.17    LC-MS (Pos, m/z) =297.14 [M+H] +.
實施例165：7-(((1 R,2 R)-2-胺基環戊基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物165)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.1.89-1.82 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19    LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H] +.
實施例166：7-((( 反式)-3-羥基環丁基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物166)
與實施例44相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 16H 19N 5O 精確質量: 297.16    LC-MS (Pos, m/z) =298.13 [M+H] +.
實施例167： N-(( 順式)-3-((7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)乙醯胺的合成(化合物167)
與實施例47相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 18H 22N 6O 精確質量: 338.19    LC-MS (Pos, m/z) =339.17 [M+H] +.
實施例168：( S)-1-(環戊基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物168)
與實施例148相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.51-4.47 (t, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.99-2.96 (t, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.69-1.52 (m, 3H).
分子式:C 19H 24N 6精確質量: 336.21     LC-MS(Pos, m/z)=337.11[M+H] +.
實施例169：( S)-7-(哌啶-3-基胺基)-1-(吡咯烷-1-基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物169)
與實施例148相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.90-3.87 (t, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H).
分子式:C 18H 22N 6精確質量: 322.19     LC-MS (Pos, m/z)=323.11[M+H] +.
實施例170：1-(異丙基胺基)-7-((4-((S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物170)
與實施例163相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ(ppm): 10.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 4.41-4.34 (m, 3H), 3.8 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.28-1.27 (m, 6H).
分子式: C 19H 21N 7OS 精確質量: 395.15    LC-MS (Pos, m/z) =396.17[M+H] +.
實施例171：( S)-1-(二乙胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物171)
與實施例148相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 4H), 3.29-3.28 (d,1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 6H).
分子式:C 18H 24N 6精確質量: 324.21     LC-MS(Pos, m/z)=325.12[M+H] +.
實施例172：7-((( 順式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-(三級丁基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物172)
與實施例179相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.37-7.36 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.30-3.29 (d, 1H), 2.92-2.86 (m , 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.58 (s, 9H).
分子式:C 17H 22N 6精確質量: 310.19     LC-MS(Pos, m/z)=311.07[M+H] +.
實施例173：7-(((1 S,3 S)-3-胺基環戊基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物173)
與實施例179相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.43-4.40 (t, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.69-3.66 (t, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H).
分子式:C 18H 22N 6O 精確質量: 338.19     LC-MS(Pos, m/z)=339.07[M+H] +.
實施例174：7-((( 順式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物174)
與實施例179相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.83-3.80 (t, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H).
分子式:C 17H 20N 6O 精確質量: 324.17     LC-MS (Pos, m/z)=325.08[M+H] +.
實施例175：( S)-1-(環丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物175）
步驟1: 7-氯-1-(環丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜萘-3-甲腈(500 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq.)和環丙胺(320 mg, 5.61 mmol, 3.0 eq.)溶於THF(10 mL)，室溫反應30 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，用EA(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮得產品(458 mg, 產率: 100%)。
步驟2: ( S)-3-((7-氰基-5-(環丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(環丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(458 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(449 mg, 2.24 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(174 mg, 0.19 mmol, 0.1eq.)、BINAP(118 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(1.22 g, 3.74 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣保護下100℃反應16h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:100)得產品(400 mg, 產率: 52.4%)。
步驟3: ( S)-1-環丙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將( S)-3-((7-氰基-5-(環丙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(400 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(10 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 5 mL)，室溫反應60 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，分液，水相用飽和碳酸鉀水溶液pH值至10，水相再用DCM (10 mL×4)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經矽膠製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(240 mg, 產率: 79.5%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H),  3.08-3.04 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.63-1.60 (t, 1H), 1.32-1.31 (d, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H).
分子式:C 17H 20N 6精確質量: 308.17     LC-MS(Pos, m/z)=309.11[M+H] +.
實施例176：7-((( 順式)-3-羥基環丁基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成（化合物176）
與實施例179相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 3H), 3.92-3.79 (m, 3H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H).
分子式: C 17H 19N 5O 2精確質量: 325.15   LC-MS (Pos, m/z) =326.17 [M+H] +.
實施例177：(S)-N-(5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺（化合物177）
與實施例178相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 11.65 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.76 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.75-1.91 (m, 3H), 1.55 (s, 9H).
分子式: C 19H 24N 6O 精確質量: 352.20   LC-MS (Pos, m/z) =353.1 [M+H] +.
實施例178：(R)-N-(5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺的合成（化合物178）
步驟：
步驟1：(1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸甲酯的合成
將(1,7-二氯-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸甲酯（3.0g，9.04mmol）和tBuNH2（18.9mL，180mmol，20eq.）溶解在無水THF（20mL）中，並將反應混合物加熱至100℃過夜。LCMS顯示SM為主要化合物連同所需產物。繼續反應60小時，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並用EA（100mL×3）萃取。將合併的EA層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物。通過矽膠柱層析法純化該粗產物，獲得所需產物（1.2g，產率：36%）並回收SM。精確質量：369.12   LC-MS(Pos,m/z) = 370.0 [M+H]+。
步驟2：(1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-基)甲醇的合成
在攪拌下，向(1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-基)苯甲酸甲酯（2.8g，7.58mmol）的溶劑THF（15mL）、MeOH（7.0mL）和水（7.0mL）混合物溶液中加入LiOH.H 2O（0.933g，22.7mmol，3.0eq.），並在室溫下攪拌過夜。TLC顯示SM耗盡並且極性斑點形成後，減壓除去溶劑，得到粗產物。將該粗產物溶解在EA中，用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗產物。通過矽膠柱層析法（使用10-15% EA的己烷溶液作為洗脫劑）純化該粗產物，得到純品化合物（1.95g，產率：97%）。精確質量：265.10   LC-MS(Pos, m/z) = 266.0 [M+H]+。
步驟3：1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲醛的合成
在0℃，在攪拌下向(1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-基)甲醇（1.6g，6.038mmol）的DMSO（40mL）溶液中加入IBX（3.38g，12.08mmol，2.0eq.）並在室溫下攪拌30分鐘。TLC顯示SM耗盡後，將反應混合物用冷水（100mL）稀釋並用EA（150mL×2）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化而用於下一步驟。精確質量：263.08   LC-MS(Pos, m/z) = 264.0 [M+H]+。
步驟4：1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
在攪拌下，向1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲醛（4.1g，粗品，15.59mmol）的乙腈（60.0mL）溶液中加入TEA（6.31mL，62.36mmol，4.0eq.），隨後加入NH 2OH.HCl（2.38g，34.30mmol，2.2eq.）。將反應混合物加熱迴流2小時。TLC顯示SM耗盡後，將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將粗產物用水稀釋並用EA（150mL×2）萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮，得到肟中間體粗產物（2.5g），將該粗產物進一步用Ac2O（29.72mL，311.78mmol，20eq.）處理，並將反應混合物在120℃下加熱18小時。TLC顯示形成了所需的非極性斑點，同時幾乎沒有中間體。再加入Ac2O（10 mL），繼續再次反應過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用20% EA的己烷溶液（150mL）稀釋，並在室溫下靜置過夜。通過過濾分離得到所需產物（1.3g）。將母液減壓濃縮得到粗產物。通過矽膠柱層析法（使用10-20% EA的己烷溶液作為洗脫劑）純化粗產物混合物，得到另一所需產物（400mg）。合併的化合物（1.7g，產率：45%）用於下一步驟。
步驟5：1-(三級丁基胺基)-7-((二苯基亞甲基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將1-(三級丁基胺基)-7-氯-2,6-萘啶-3-甲腈（0.9g，3.462mmol）、二苯甲酮亞胺（0.87mL，5.19mmol，1.5eq.）、Pd2(dba)3（317mg，0.346mmol，0.1eq.）、BINAP（431mg，0.692mmol，0.2eq.）和Cs 2CO 3（3.4g，10.39mmol，3.0eq.）溶解在1,4-二氧六環（30mL）中，將反應混合物加熱至120℃反應過夜。LCMS顯示SM耗盡後，將反應混合物冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，用EA洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物。通過Combiflash層析法純化該粗產物，得到所需化合物（1.15g，產率：82%）。精確質量：405.20   LC-MS(Pos, m/z) = 406.0 [M+H]+。步驟6：7-胺基-1-(三級丁基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
在攪拌下，向1-(三級丁基胺基)-7-((二苯基亞甲基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈（1.15g，2.83 mmol）的THF（18.0 mL）溶液中加入10%檸檬酸水溶液（10mL），並在室溫下攪拌3小時。TLC顯示SM耗盡後，減壓除去THF。用EA萃取反應混合物。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到粗品化合物。通過Combiflash層析法純化該粗品化合物，得到純品化合物，為灰色固體（575mg，產率：84%）。精確質量：241.13   LC-MS(Pos, m/z) = 242.2 [M+H]+。
步驟7：(R)-N-(5-(三級丁基胺基)-7-氰基-2,6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲醯胺的合成
將7-胺基-1-(三級丁基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈（24.1mg，0.10mmol）溶解在DCM（0.5mL）中。將反應液冷卻至0℃，向其中加入1-氯-N,N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺（質量分數：95%，20.0mg，0.15mmol，1.5eq.）並在0℃反應1小時。向反應混合物中加入(R)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸（27.5mg，0.12mmol，1.2eq.）和吡啶（24.2μL，0.30mmol，3.0eq.），溶液在室溫下攪拌過夜。當LCMS檢測無原料殘留時，向反應液中加入TFA（1.0mL）並在室溫下反應1小時。當無原料殘留時，將反應液減壓濃縮。通過HPLC純化粗產物，得到產物（17.2mg，產率：49%）。
1H-NMR (CDCl 3) δ(ppm): 11.60 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.77 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 2.62-2.64 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.55 (s, 9H)。
分子式：C 19H 24N 6O   精確質量：352.20   LC-MS (Pos, m/z) = 353.2 [M+H] +。
實施例179：7-((( 反式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物179)
步驟1：(( 反式)-3-((7-氰基-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將( R)-7-氯-1-((四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(300 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)、( 反式) -3-胺基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(244 mg, 1.31 mmol, 1. 2 eq)、四-(三苯基膦)鈀(127.2 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq)、Xantphos(127.3 mg, 0.22 mmol, 0.2 eq)和碳酸銫(889.5 mg, 2.73 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護下，封管加熱至100℃反應12 h，將反應液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:50)純化，得到產品 (200 mg, 產率: 68.7%)。
步驟2：7-((( 反式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將(( 反式)-3-((7-氰基-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(3 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(3 mL)，室溫反應1 h，TCL監測無原料剩餘，減壓濃縮，加水(30 mL)，用DCM(30 mL×2)反萃，水相加飽和碳酸鉀水溶液調pH=8左右，用DCM(30 mL×5)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(62 mg, 產率: 40.7%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 5H), 2.13-2.11 (m, 1H).
分子式: C 17H 20N 6O 精確質量: 324.17   LC-MS (Pos, m/z) =325.11 [M+H] +.
實施例180： (S)-1-(環己基-1-烯-1-基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物180)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.97 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.06-6.08 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.35-3.36 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 3H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H) ,1.53-1.62 (m, 1H).
分子式:C 20H 23N 5精確質量: 333.20   LC-MS (Pos, m/z)=334.07[M+H] +.
實施例181： (S)-1-(環戊基-1-烯-1-基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物181)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.47-6.48 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 3H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H).
分子式:C 19H 21N 5精確質量: 319.18   LC-MS(Pos, m/z)=320.08[M+H] +.
實施例182：( S)-1-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物182)
與實施例154相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.77-4.74 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.28-3.27(m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H).
分子式: C 17H 20N 6O 精確質量: 324.17    LC-MS (Pos, m/z) =325.22 [M+H] +.
實施例183：7-(((反式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物183)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H), 1.34-1.33(m, 6H).
分子式: C 16H 20N 6精確質量: 296.17   LC-MS (Pos, m/z) =297.14 [M+H] +.
實施例184：7-(((反式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物184)
步驟1：7-氯-1-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-甲腈(500 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq)、質量分數65%的乙胺水溶液(5 mL)加入無水四氫呋喃(5 mL)中，室溫反應0.5 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產品 (420 mg, 產率: 96.5%)。
步驟2：((反式)-3-((7-氰基-5-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(420 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq)、((反式)-3-胺基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(404.2 mg, 2.17 mmol, 1. 2 eq)、Pd 2(dba) 3(247.2 mg, 0.27 mmol, 0.15 eq)、BINAP(336.2 mg, 0.54 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(1.47 g,4.53 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(30 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應14 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:200～1:100)純化，得到產品(242 mg, 產率: 35%)。
步驟3：7-(((反式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將((反式)-3-((7-氰基-5-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(240 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(4 mL)，室溫反應2 h，TCL監測無原料剩餘，常溫減壓濃縮，加水(30 mL)，用DCM(30 mL×2)反萃，水相加碳酸鉀調pH值至8左右，用DCM (30 mL×4)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(38 mg, 產率: 21.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.34-1.31(m, 3H).
分子式: C 15H 18N 6精確質量: 282.16   LC-MS (Pos, m/z) =283.14 [M+H] +.
實施例185：( S)-1-(環戊氧基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物185)
與實施例205相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 3H), 1.94-1.85 (m, 6H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.61-1.55 (m, 1H).
分子式: C 19H 23N 5O 精確質量: 337.19   LC-MS (Pos, m/z) =338.22 [M+H] +.
實施例186：( S)-1-(乙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物186)
步驟1：( S)-3-((7-氰基-5-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成：
將7-氯-1-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(240 mg, 1.03 mmol, 1.0 eq)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(248.3 mg, 1.24 mmol, 1. 2 eq)、Pd 2(dba) 3(137.4 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq)、BINAP(186.8 mg, 0.3 mmol, 0.3 eq)和碳酸銫(837.4 mg, 2.57 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應14 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:6~1:2)純化，得到產品 (300 mg, 產率: 73.4%)。
步驟2：( S)-1-(乙基胺基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成：
將( S)-3-((7-氰基-5-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(4 mL)中，滴加10 mol/L氯化氫乙醇溶液(4 mL)，室溫反應2 h，TCL監測無原料剩餘，常溫減壓濃縮，加水(30 mL)，用DCM(30 mL×2)反萃，水相加碳酸鉀調pH值至8左右，用DCM (30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(139 mg, 產率: 61.7%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H).
分子式: C 16H 20N 6精確質量: 296.17   LC-MS (Pos, m/z)=297.14 [M+H] +.
實施例187：化合物( S)-1-環戊基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物187)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.32-4.39 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 1H)。
分子式:C 19H 23N 5精確質量: 321.20     LC-MS(Pos, m/z)=322.13 [M+H] +
實施例188：化合物( S)-1-(戊-3-基)-7-(哌啶-3-基胺基)- 2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物188)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.71-1.86 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 6H)。
分子式:C 19H 25N 5精確質量: 323.21    LC-MS(Pos, m/z)=324.15 [M+H] +
實施例189：化合物( S)-1-乙基-7-(哌啶-3-基胺基)- 2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物189)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.39-1.42 (t, 3H)。
分子式:C 16H 19N 5精確質量: 281.16    LC-MS(Pos, m/z)=282.16 [M+H] +
實施例190：( S)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物190)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.00-8.99 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.71-2.64 (m ,1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 1H).
分子式:C 14H 15N 5精確質量:253.13    LC-MS(Pos, m/z)=254.07[M+H] +.
實施例191：7-(((反式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-乙氧基-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物191)
與實施例51相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 3H).
分子式: C 15H 17N 5O 精確質量: 283.14   LC-MS (Pos, m/z) =284.21 [M+H] +.
實施例192：( S)-1-(甲硫基)-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物192)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.89 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.72-2.71 (d ,1H), 2.67 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H).
分子式: C 15H 17N 5S 精確質量: 299.12     LC-MS(Pos, m/z)=300.05[M+H] +.
實施例193：化合物( S)-1-環己基-7-(哌啶-3-基胺基)- 2,6-萘啶-3-甲腈(化合物193)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1H-NMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.98 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 4H), 1.34-1.45 (m, 2H).
分子式:C 20H 25N 5精確質量: 335.21    LC-MS(Pos, m/z)=336.13 [M+H] +
實施例194：( S)-1-環丙基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物194)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 4H).
分子式: C 17H 19N 5精確質量: 293.16   LC-MS (Pos, m/z) =294.16 [M+H] +.
實施例195：7-((順式)-3-胺基環丁基)胺基)-1-異丙氧基-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物195)
與實施例51相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.81-8.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 3.98-3.90 (s, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.47-1.46 (d, 6H).
分子式:C 16H 19N 5O 精確質量: 297.16     LC-MS(Pos, m/z)=298.09[M+H] +.
實施例196：( S)-1-甲基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物196)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 2H).
分子式: C 15H 17N 5精確質量: 267.15   LC-MS (Pos, m/z) =268.14 [M+H] +.
實施例197：( S)-1-環丙氧基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物197)
與實施例205相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 4H).
分子式: C 17H 19N 5O 精確質量: 309.16   LC-MS (Pos, m/z) =310.14 [M+H] +.
實施例198：( S)-1-乙氧基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物198)
與實施例205相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.65-2.58 (m ,1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.12-2.09 (t, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.52-1.48 (t, 3H).
分子式:C 16H 19N 5O 精確質量: 297.16     LC-MS(Pos, m/z)=298.05[M+H] +.
實施例199：( S)-1-環丁氧基-7-(哌啶-3-基胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物199)
與實施例205相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.67-2.50 (m ,4H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.13-2.09 (t, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H).
分子式:C 18H 21N 5O 精確質量: 323.17     LC-MS(Pos, m/z)=324.08[M+H] +.
實施例200：(反式)- N 1-(7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)環丁烷-1,3-二胺的合成(化合物200)
步驟1: 7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲硫基)-2,6-萘啶的合成
將7-氯-1-(甲硫)-2,6-萘啶-3-甲醛(6.0 g, 25.13 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(60 mL)，加入DAST(4.46mg, 27.64 mmol, 1.1eq.)，室溫反應1 h。TLC監測反應完全，反應液緩慢滴入水(100 mL)中，用碳酸鉀調pH值至10左右，用DCM(50 mL×3)萃取，有機相乾燥，濃縮，經矽膠柱層析純化(PE:EA=10:1)得產物(5.0 g, 產率: 76.3%)。
步驟2: 7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶的合成
將7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲硫基)-2,6-萘啶(5.0 g, 19.18 mmol, 1.0 eq.)溶於DCM(100 mL)，加入85%的間氯過氧苯甲酸(7.79 g, 38.36 mmol, 2.0 eq.)，反應30 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水中(100 mL)，用碳酸鉀調pH值至10左右，用DCM(50 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經混合溶劑PE和EA(50 mL, 10:1)打漿，抽濾，濾餅抽乾得產物(5.0 g, 產率: 89.1%)。
步驟3: 7-氯-3-(二氟甲基)-1-乙氧基-2,6-萘啶的合成
將7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶(1.0 g, 3.42 mmol, 1.0 eq.)和碳酸鉀(2.36 g, 17.10 mmol, 5.0eq.)分散於乙醇(20 mL)中，室溫反應17 h。TLC監測反應完全，反應液減壓濃縮，粗品用DCM(50 mL)打漿，過濾，濾液減壓濃縮得產物(800 mg, 產率: 90.5%)。
步驟4: ((反式)-3-((7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-3-(二氟甲基)-1-乙氧基-2,6-萘啶(800 mg, 3.09 mmol, 1.0 eq.)、((反式)-3-胺基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(691 mg, 3.71 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(284 mg, 0.31 mmol, 0.1eq.)、BINAP(193 mg, 0.31 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(2.01 g, 6.18 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護下100℃反應14 h。TLC監測反應完全，反應液冷卻至室溫，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品(1.26 g, 產率: 100%)。
步驟5: (反式)- N 1-(7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)環丁烷-1,3-二胺的合成
將((反式)-3-((7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2,6-萘啶-3-基)胺基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.26 g, 3.09 mmol, 1.0 eq.)和2,6-二甲基吡啶(1.66 g, 15.45 mmol, 5.0 eq.)溶於DCM(20 mL)，滴加TMSOTF(2.06 g, 9.27 mmol, 3.0 eq.)，室溫反應10 min。TLC監測反應完全，反應液倒入水(20 mL)中，用碳酸鉀調pH值至10左右，用DCM(20 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，先經矽膠柱層析純化(MeOH:DCM=1:20)，再經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產品(70 mg, 產率: 7.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 0.25H), 6.72 (s, 0.5H), 6.48 (s, 0.25H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.38-2.35 (t, 4H), 1.52-1.48 (t, 3H).
分子式: C 15H 18F 2N 4O 精確質量: 308.14     LC-MS(Pos, m/z)=309.04[M+H] +.
實施例201：3-(二氟甲基)- N 7-((S)-哌啶-3-基)- N 1-(( R)-四氫呋喃-3-基)-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成(化合物201)
步驟1: ( R)-7-氯-3-(二氟甲基)- N-(四氫呋喃-3-基)-2,6-萘啶-1-胺的合成
將7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶(0.5 g, 1.71 mmol, 1.0 eq.)、(R) -四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(316 mg, 2.56 mmol, 1.5 eq.)和三乙胺(519 mg, 5.13 mmol, 3.0eq.)溶於THF(10 mL)，室溫反應24 h。TLC監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，用EA(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮得產物(420 mg, 產率: 82.0%)。
步驟2: ( S)-3-((7-(二氟甲基)-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將( R)-7-氯-3-(二氟甲基)- N-(四氫呋喃-3-基)-2,6-萘啶-1-胺(420 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(336 mg, 1.68 mmol, 1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(128 mg, 0.14 mmol, 0.1eq.)、 BINAP(87 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq.)和碳酸銫(912 mg, 2.80 mmol, 2.0 eq.)分散於1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣保護下100℃反應14 h。TLC監測反應完全，反應液冷卻至室溫，經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得粗品(649 mg, 產率: 100%)。
步驟3: 3-(二氟甲基)- N 7-((S)-哌啶-3-基)- N 1-(( R)-四氫呋喃-3-基)-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成
將( S)-3-((7-(二氟甲基)-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(649 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.)溶於EA(10 mL)，滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫反應1 h。LC-MS監測反應完全，反應液倒入水(10 mL)中，分液，保留水相，用K 2CO 3調pH值至10左右，再用DCM(10 mL×2)萃取，有機相乾燥，濃縮，粗品經製備薄層層析純化(MeOH:DCM=1:10)得產物(260 mg, 產率: 51.2%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (s, 0.25H), 6.53 (s, 0.5H), 6.39 (s, 0.25H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.82-3.77 (m ,2H), 3.28-3.24 (t, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H).
分子式: C 18H 23F 2N 5O 精確質量: 363.19     LC-MS(Pos, m/z)=364.09[M+H] +.
實施例202：7-(二氟甲基)- N-(( S)-哌啶-3-基)-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-胺的合成(化合物202)
步驟1：( R)-7-氯-3-(二氟甲基)-1-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶的合成：
將( R)-四氫呋喃-3-醇(301.3 mg, 3.42 mmol, 2.0 eq)加入無水四氫呋喃(10 mL)中，加質量分數60%的氫化鈉(75.2 mg, 1.88 mmol, 1.1 eq)，室溫反應0.5 h，加7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶(500 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq)，加熱至50℃反應22h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:15)純化，得到產品 (411 mg, 產率: 79.9%)。
步驟2： ( S)-3-((7-(二氟甲基)-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁基酯的合成：
將( R)-7-氯-3-(二氟甲基)-1-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶(210 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(168.2 mg, 0.84 mmol, 1. 2 eq)、Pd 2(dba) 3(64.1 mg, 0.07 mmol, 0.10 eq)、BINAP(87.2 mg, 0.14 mmol, 0.20 eq)和碳酸銫(570.2 mg, 1.75 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應14 h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:7)純化，得到產品 (230 mg, 產率: 70.7%)。
步驟3：7-(二氟甲基)- N-(( S)-哌啶-3-基)-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-胺的合成：
將( S)-3-((7-(二氟甲基)-5-((( R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(230 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加2,6-二甲基吡啶(315 mg, 2.94 mmol, 6.0 eq)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(326.7 mg, 1.47 mmol, 3.0 eq)，室溫反應1h，TCL監測無原料剩餘，加水(30 mL)，加碳酸鉀調pH值至8左右，用DCM(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經製備薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(140 mg, 產率: 78.4%)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 0.25H), 6.26 (s, 0.5H), 6.48 (s, 0.25H), 5.79 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H).
分子式: C 18H 22F2N 4O 2精確質量: 364.17   LC-MS (Pos, m/z) =365.18[M+H] +.
實施例203： N 7-((順式)-3-胺基環丁基)- N 1-(三級丁基)-3-(二氟甲基)-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成(化合物203)
與實施例201相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.64 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.65 (s, 0.25H), 6.51 (s, 0.5H), 6.37 (s, 0.25H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 9H).
分子式: C 17H 23F 2N 5精確質量: 335.19   LC-MS (Pos, m/z) =336.22[M+H] +.
實施例204：( S)-1-(1-甲基環丙氧基)-7-(哌啶-3-胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物204)
步驟1: 7-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,6-萘啶-3-腈的合成
將1-甲氧丙烷-1-醇(323 mg, 4.48 mmol,2.0 eq)溶於無水THF(10 mL)中，加質量分數60%的氫化鈉(98.4 mg, 2.46 mmol, 1.1 eq)，室溫反應0.5h，加7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-甲腈(600 mg, 2.24 mmol, 1.0eq)，加熱至60℃反應22h，TLC監測有新點生成，降至室溫，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:40~1:20)純化，得到產品 (154mg, 產率: 26.5%)。
步驟2： ( S)-3-(7-氰基-5-(1-甲基環丙氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(1-甲基環丙氧基)-2,6-萘啶-3-腈(154 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)、( S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯(142.2 mg, 0.71 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(54.9 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq)、BINAP(74.7 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq)和碳酸銫(478.9 mg, 1.47 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應14h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:6)純化，得到產品(107 mg, 產率: 42.8%)。
步驟3：( S)-1-(1-甲基環丙氧基)-7-(哌啶-3-胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成
將三級丁基( S)-3-(7-氰基-5-(1-甲基環丙氧基)-2,6-萘啶-3-基)胺基哌啶-1-羧酸酯(107 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(5 mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(160.7 mg, 1.5 mmol, 6.0 eq)和三氟甲磺酸三甲基矽酯(166.7 mg,0.75 mmol, 3.0 eq)，室溫反應1h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用碳酸鉀調pH值至8左右，用DCM(30 mL×2)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(18 mg, 產率: 22.3 %)。
1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H).
分子式: C 18H 21N 5O 精確質量: 323.17    LC-MS (Pos, m/z) =324.21 [M+H] +.
實施例205：1-(異丙基胺基)-7-((3-甲基哌啶-3-基)胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物205)
與實施例38相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 6H).
分子式: C 18H 24N 6精確質量: 324.21    LC-MS (Pos, m/z) =325.25 [M+H] +.
實施例206： N 7-((反式)-3-胺基環丁基)-3-(二氟甲基)- N 1-異丙基-2,6-萘啶-1,7-二胺的合成(化合物206)
與實施例184相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 0.25H), 6.51 (s, 0.5H), 6.37 (s, 0.25H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 16H 21F 2N 5精確質量: 321.18  LC-MS (Pos, m/z) =322.21 [M+H] +.
實施例207：7-((反式)-3-胺基環丁基)胺基-1-異丙氧基-2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物207)
與實施例51相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 4H), 1.47-1.46 (m, 6H).
分子式: C 16H 19N 5O 精確質量: 297.16  LC-MS (Pos, m/z) =298.30 [M+H] +.
實施例208：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-(乙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物208)
與實施例210相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.67 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H) 1.41 (s, 3H), 1.33-1.32 (m, 6H).
分子式: C 16H 20N 6精確質量: 296.17  LC-MS (Pos, m/z) =297.17 [M+H] +.
實施例209：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-(異丙基胺基)- 2,6-萘啶-3-腈的合成(化合物209)
步驟1：((反式)-3-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘基-3-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈(246.7 mg, 1 mmol, 1.0 eq)、((反式)-3-胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(240.3 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(91.6 mg, 0.1 mmol, 0.1eq)、BINAP(124.5 mg, 0.2 mmol, 0.2eq)和碳酸銫(814.5 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq)加入1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應17h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化，得到產品(100 mg, 產率: 24.4%)。
步驟2：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-(異丙基胺基)-2,6-萘啶-3-腈的合成
將((反式)-3-(7-氰基-5-(異丙基胺基)-2,6-萘基-3-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(6 mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(154.3 mg, 1.44 mmol, 6.0 eq)，滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(160 mg,0.72 mmol, 3.0 eq)的DCM(1 mL)溶液，室溫反應1h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用碳酸鉀調pH值至8左右，用DCM(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:10)純化，再經薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(30 mg, 產率: 40.3 %)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.35-1.33 (m, 6H).
分子式: C 17H 22N 6精確質量: 310.19   LC-MS (Pos, m/z) =311.25 [M+H] +.
實施例210：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-(環丙胺)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物210)
步驟1: 7-氯-1-(環丙胺)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-甲腈(803.1 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)、環丙胺(856.6 mg, 15.0 mmol, 5.0 eq)和DIPEA(1.9 g, 15.0 mmol, 5.0 eq)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，加熱至100℃反應2h，TLC無原料，降至室溫，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析(EA:PE=1:5)純化，得到產品 (700 mg, 產率: 95.4%)。
步驟2：((反式)-3-(7-氰基-5-(環丙胺)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-(環丙胺)-2,6-萘啶-3-甲腈(416 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq)、((反式)-3-胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(408.6 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(155.7 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq)、BINAP(211.7 mg, 0.34 mmol, 0.2 eq)和碳酸銫(1.38 g, 4.25 mmol, 2.5 eq)溶於1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應16h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化，得到產品 (243 mg, 產率: 35%)。
步驟3：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-(環丙胺)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將((反式)-3-(7-氰基-5-(環丙胺)-2,6-萘啶-3-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(243 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中，加2,6-二甲基吡啶(379.3 mg, 3.54 mmol, 6.0 eq)，滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(393.4 mg, 1.77 mmol, 3.0 eq)的DCM(2 mL) 溶液，室溫反應1h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，加碳酸鉀調pH至8左右，用DCM(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品先經矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:10)純化，再經薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(61 mg, 產率: 33.5 %)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H) 1.39 (s, 3H), 0.91-0.88 (m, 2H).
分子式: C 17H 20N 6精確質量: 308.17   LC-MS (Pos, m/z) =309.31 [M+H] +.
實施例211：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物211)
步驟1: 7-氯-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將1-甲基環丙胺鹽酸鹽(806.8 mg, 7.5 mmol, 2.5 eq) 溶於1,4-二氧六環(10 mL)中，加DIPEA(1.9 g, 15.0 mmol, 5.0 eq)，攪拌10min，加7-氯-1-(甲基磺醯基)-2,6-萘啶-3-甲腈(803.1 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)，加熱至80℃反應18h，TLC檢測無原料，降至室溫，加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析(EA:PE=1:5)純化，得到產品 (446 mg, 產率: 57.5%)。
步驟2：((反式)-3-((7-氰基-5-(1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將7-氯-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈(440 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq)、((反式)-3-胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(408.6 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(155.7 mg, 0.17 mmol, 0.1eq)、BINAP(211.7 mg, 0.34 mmol, 0.2eq)和碳酸銫(1.38 g, 4.25 mmol, 2.5 eq)溶於1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護下封管加熱至100℃反應16h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析(EA:PE=1:10~1:2)純化，得到產品 (220 mg, 產率: 30.6%)。
步驟3：7-((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基-1-((1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-甲腈的合成
將((反式)-3-((7-氰基-5-(1-甲基環丙基)胺基)-2,6-萘啶-3-基)胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq)溶於DCM(10 mL)中，加入2,6-二甲基吡啶(334.3 mg, 3.12 mmol, 6.0 eq)，滴加三氟甲磺酸三甲基矽酯(346.7 mg, 1.56 mmol, 3.0 eq)的DCM(2 mL)溶液，室溫反應1h，TLC監測無原料，加水(30 mL)，用碳酸鉀調pH值至8左右，用DCM(30 mL×3)萃取，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗品用矽膠柱層析(MeOH:DCM=1:100~1:10)純化，再用薄層層析(MeOH:DCM=1:10)純化，得到產品(57 mg, 產率: 34 %)。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.53-1.51 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
分子式: C 18H 22N 6精確質量: 322.19   LC-MS (Pos, m/z) =323.30 [M+H] +.
實施例301：( S)- N 8-(三級丁基)-6-(二氟甲基)- N 2-(哌啶-3-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺（化合物C1）的合成
將 N-(三級丁基)-6-(二氟甲基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（94mg，0.3mmol，1.0當量）和(3 S)-3-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯（72mg，0.36mmol，1.2當量）溶於1,4-二氧六環（1.5mL）中。混合物在100℃反應2小時。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮。將4mol/L HCl（在0.5mL，2.0mmol的1,4-二氧六環中）加入到粗產物中。混合物在室溫下反應過夜。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（37.7mg，產率：36%）。分子式：C 17H 24F 2N 6，精確質量：350.20, LC-MS (Pos, m/z): 351.2 [M+H] +。
實施例302： N 8-(三級丁基)-6-(二氟甲基)- N 2-(哌啶-4-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺（化合物C2）的合成
與實施例301相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 24F 2N 6，精確質量：350.20, LC-MS (Pos, m/z): 351.1 [M+H] +。
實施例303：2-(4-((6-氰基-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)- N, N-二甲基乙醯胺（化合物C3）的合成
將8-(異丙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（40mg，0.145mmol，1.0當量）和2-(4-胺基哌啶-1-基)- N, N-二甲基乙醯胺（30mg，0.16mmol，1.1當量）溶於1,4-二氧六環（10mL）中。混合物在100℃反應2小時。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（13mg，產率：23%）。分子式：C 20H 28N 8O，精確質量：396.24, LC-MS (Pos, m/z): 397.1 [M+H] +。
實施例304： N 2-((1 R,5 S,6 S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)- N 8-(三級丁基)-6-(二氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺（化合物C4）的合成
與實施例301相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 22F 2N 6，精確質量：348.19, LC-MS (Pos, m/z): 349.2 [M+H] +。
實施例305：( R)-2-(氮雜環庚烷-3-基胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C5）的合成
將8-(異丙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（27.5mg，0.1mmol，1.0當量）和( R)-3-胺基氮雜環庚烷-1-羧酸三級丁酯（32mg，0.15mmol，1.5當量）溶於1,4-二氧六環（0.5mL）中。混合物在100℃反應2小時。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮。將4mol/L HCl（在0.5mL，2.0mmol 的1,4-二氧六環中）加入到粗產物中。混合物在室溫下反應過夜。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（16.9mg，產率：52%）。分子式：C 17H 23N 7，精確質量：325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.3 [M+H] +。
實施例306：( S)-2-(氮雜環庚烷-3-基胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C6）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7，精確質量：325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H] +。
實施例307：( S)-8-(三級丁基胺基)-2-(哌啶-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C7）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7，精確質量：325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H] +。
實施例308：(1 r,3 r)-3-((8-(三級丁基胺基)-6-(二氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)環丁-1-醇（化合物C8）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21F 2N 5O，精確質量：337.17, LC-MS (Pos, m/z): 338.0 [M+H] +。
實施例309：8-(三級丁基胺基)-2-(((1 r,3 r)-3-羥基環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C9）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精確質量：312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H] +。
實施例310：2-(((1 r，3 r)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C10）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精確質量：312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H] +。
實施例311：2-(((1 r，3 r)-3-羥基-3-甲基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C11）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精確質量：312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H] +。
實施例312：8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,3 r)-3-甲氧基環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C12）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精確質量：312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H] +。
實施例313：2-(((1 r,3 R)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C13）的合成
步驟：
步驟1：(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)甲醇的合成
在攪拌下，向(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯（4.0g，11.59mmol）的THF（50mL）溶液中加入LiOH水溶液（1.4g，34.78mmol，在15mL的H 2O中），將所得反應混合物在室溫下攪拌4小時，TLC監測反應完全。用檸檬酸水溶液中和反應混合物，並用乙酸乙酯（2×50mL）萃取。用飽和NaHCO 3水溶液洗滌合併的有機部分，用Na 2SO 4乾燥並蒸發溶劑得到粗品化合物（2.0g），其足夠純可以直接用於下一步驟。
步驟2：8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲醛的合成
在0℃，在攪拌下，向(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-基)甲醇（1.0g，4.19mmol）的DMSO（15.0ml）溶液中加入IBX（2.3g，8.30mmol），將所得反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。TLC監測反應完全，用冷水（25mL）淬滅反應混合物並用乙酸乙酯（3×25mL）萃取。進一步用冷水（3×50mL）洗滌合併的有機部分，然後用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到粗品化合物（1.0g），其足夠純可以直接用於下一步驟。
步驟3：8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
在攪拌下，向8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲醛（2.6g，10.88mmol）的THF（35.0mL）溶液中加入NH 4OH（20mL）和I 2（3.02g，11.97mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。TLC監測反應顯示SM耗盡。將反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液（20mL）淬滅並用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。合併的有機部分用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到粗品化合物。經矽膠柱層析純化該粗品化合物，得到化合物（850mg，產率：33%）。
步驟4：( R)-2-(甲基硫基)-8-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
在攪拌下，向8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（94.7mg，0.4mmol）的1,4-二氧六環（2mL）溶液中加入(3 R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（59.3mg，0.48mmol）和TEA（0.139mL，1.0mmol），並將反應混合物在100℃攪拌過夜。LCMS監測反應顯示SM耗盡。將反應混合物用水淬滅並用乙酸乙酯（2×20mL）萃取。將合併的有機部分用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到粗品化合物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。精確質量：287.08, LC-MS (Pos, m/z): 288.7 [M+H] +。
步驟5：2-(甲基亞磺醯基)-8-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
在攪拌下，向( R)-2-(甲基硫基)-8-((四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（0.4mmol）的DCM（2.0mL）溶液中加入mCPBA（127mg，0.48mmol，65%），並將反應混合物在0℃攪拌4小時。LCMS監測反應顯示SM耗盡。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用乙酸乙酯（2×20mL）萃取。將合併的有機部分用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮得到粗品化合物，其經短矽膠柱層析純化。該粗品化合物無需進一步純化即可用於下一步驟。精確質量：303.08, LC-MS (Pos, m/z): 304.8 [M+H] +。
步驟6：2-(((1 r,3 R)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將2-(甲基亞磺醯基)-8-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（30.3mg，0.1mmol，1.0當量）和 N-(3-胺基環丁基)胺基甲酸三級丁酯（20.5mg，0.11mmol，1.1當量）溶於1,4-二氧六環（0.5mL）中。混合物在100℃反應1小時。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮。將4mol/L HCl（在0.5mL，2.0mmol的1,4-二氧六環中）加入到粗產物中。混合物在室溫下反應過夜。當LCMS檢測到沒有剩餘物質時，將反應液減壓濃縮得到粗產物，該粗產物經HPLC純化得到產物（17.5mg，產率：54%）。分子式：C 16H 19N 7O，精確質量：325.17, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H] +。
實施例314：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C14）的合成
步驟：
步驟1：2-(甲基硫基)-8-(丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
步驟2：2-(甲基亞磺醯基)-8-(丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：275.08, LC-MS (Pos, m/z): 276.0 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 19N 7，精確質量：297.17, LC-MS (Pos, m/z): 298.2 [M+H] +。
實施例315：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C15）的合成
步驟：
步驟1：2-(甲基硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
步驟2：2-(甲基亞磺醯基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：301.10, LC-MS (Pos, m/z): 302.05 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r，3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 21N 7，精確質量：323.19, LC-MS (Pos, m/z): 324.2 [M+H] +。
實施例316：2-(((1 r,3 r)-3-(胺基甲基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C16）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H] +。
實施例317：2-(((1 s,3 s)-3-(胺基甲基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C17）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H] +。
實施例318：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(三級丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C18）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H] +.
實施例319：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(三級丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲醯胺（化合物C19）的合成
步驟：
步驟1：8-(三級丁基胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：273.10, LC-MS (Pos, m/z): 274.1 [M+H] +。
步驟2：8-(三級丁基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(三級丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C18）和2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(三級丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲醯胺（化合物C19）的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H] +（化合物C18）。
分子式：C 16H 23N 7O，精確質量：329.20, LC-MS (Pos, m/z): 329.95 [M+H] +（化合物C19）。
實施例320：8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,3 r)-3-(甲基胺基)環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C20）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.0 [M+H] +。
實施例321：8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,3 r)-3-嗎啉基環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C21）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 19H 25N 7O，精確質量：367.21, LC-MS (Pos, m/z): 368.0 [M+H] +。
實施例322：8-(異丙基胺基)-2-(((1 r,3 r)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C22）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 20H 28N 8，精確質量：380.24, LC-MS (Pos, m/z): 381.0 [M+H] +。
實施例323：8-(異丙基胺基)-2-(((1 s,3 s)-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C23）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 20H 28N 8，精確質量：380.24, LC-MS (Pos, m/z): 381.1 [M+H] +。
實施例324：2-(((1 r,3 r)-3-(二甲基胺基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C24）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 23N 7，精確質量：325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.0 [M+H] +。
實施例325：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(異丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C25）的合成
步驟：
步驟1：8-(異丁基胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：273.10, LC-MS (Pos, m/z): 274.1 [M+H] +。
步驟2：8-(異丁基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(異丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.07 [M+H] +。
實施例326：2-(((1 r,3 r)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C26）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.07 [M+H] +。
實施例327：2-(((1 r,3 r)-3-胺基-1-甲基環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C27）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.07 [M+H] +。
實施例328：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(乙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C28）的合成
步驟：
步驟1：8-(乙基胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：245.07, LC-MS (Pos, m/z): 245.95 [M+H] +。
步驟2：8-(乙基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：261.07, LC-MS (Pos, m/z): 261.95 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(乙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 14H 17N 7，精確質量：283.15, LC-MS (Pos, m/z): 284.2 [M+H] +。
實施例329：2-(((1 s,3 s)-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C29）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精確質量：312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.2 [M+H] +。
實施例330：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C30）的合成
步驟：
步驟1：2-(甲基硫基)-8-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：301.10, LC-MS (Pos, m/z): 302.8 [M+H] +。
步驟2：2-(甲基亞磺醯基)-8-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：317.09, LC-MS (Pos, m/z): 318.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((四氫-2 H-吡喃-4-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 21N 7O，精確質量：339.18, LC-MS (Pos, m/z): 339.95 [M+H] +。
實施例331：2-(((1 r,3 r)-3-(羥甲基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C31）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精確質量：312.17, LC-MS (Pos, m/z): 312.95 [M+H] +。
實施例332：2-(((1 r,3 r)-3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C32）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 21H 28N 8O，精確質量：408.24, LC-MS (Pos, m/z): 409.0 [M+H] +。
實施例333：2-(((1 s,3 s)-3-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)環丁基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C33）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 21H 28N 8O，精確質量：408.24, LC-MS (Pos, m/z): 409.05 [M+H] +。
實施例334：2-(((1 r,3 r)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基)-8-(三級丁基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C34）的合成
步驟：
步驟1：((反式)-3-((8-(三級丁胺基)-6-氰基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將8-(三級丁胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(30 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.)和((反式)-3-胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(22 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq.)溶解於二惡烷（0.5 mL）中，在100°C下反應1小時。用LC-MS檢測反應完成後，反應溶液用水淬滅並用EA萃取。濃縮有機層以得到粗產物，無需純化直接用於下一步。
步驟2：2-(((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基)-8-(三級丁胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
將((反式)-3-((8-(三級丁胺基)-6-氰基吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.10 mmol)和TFA (0.2 mL)在室溫下攪拌2小時。用LC-MS所檢測反應完成後，減壓濃縮反應溶液，得到粗產物，通過HPLC純化得到產物（12.6mg，產率：38.7%）。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 8.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.57 (br-s, 1H), 5.68 (br-s 1H), 4.50 (br-s, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (s, 3H).
分子式：C 17H 23N 7，精確質量：325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H] +。
實施例335：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((1-甲基環丙基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C35）的合成
步驟：
步驟1：8-((1-甲基環丙基)胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：271.09, LC-MS (Pos, m/z): 272.1 [M+H] +。
步驟2：8-((1-甲基環丙基)胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：287.08, LC-MS (Pos, m/z): 288.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((1-甲基環丙基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 19N 7，精確質量：309.17, LC-MS (Pos, m/z): 310.2 [M+H] +。
實施例336：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C36）的合成
步驟：
步驟1：8-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：283.09, LC-MS (Pos, m/z): 284.1 [M+H] +。
步驟2：8-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：299.08, LC-MS (Pos, m/z): 300.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 r)-3-胺基環丁基)胺基)-8-(雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 19N 7，精確質量：321.17, LC-MS (Pos, m/z): 322.2 [M+H] +。
實施例337：2-(((4 r,6 s)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基)-8-(異丙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C37）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 21N 7，精確質量：323.19, LC-MS (Pos, m/z): 324.2 [M+H] +。
實施例338：2-(((1 r,3 r)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基)-8-(乙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C38）的合成
步驟：
步驟1: ((反式)-3-((6-氰基-8-(乙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯的合成
將8-(乙胺基)-2-(甲基磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈(27.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.)和((反式)-3-胺基-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(24 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 溶解於二惡烷（0.5 mL）中，在100°C下反應1小時。用LC-MS檢測反應完成後，反應溶液用水淬滅並用EA萃取。濃縮有機層以得到粗產物，無需純化直接用於下一步。
步驟2: 2-(((反式)-3-胺基-3-甲基環丁基)胺基)-8-(乙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
將((反式)-3-((6-氰基-8-(乙基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.10 mmol)和和TFA (0.2 mL) 在室溫下攪拌2小時。用LC-MS所檢測反應完成後，減壓濃縮反應溶液，得到粗產物，通過HPLC純化得到產物(25.8 mg, yield: 86.8%).
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 8.77 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.53 (br-s, 1H), 5.75 (br-s 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).
分子式：C 15H 19N 7，精確質量：297.17, LC-MS (Pos, m/z): 298.1 [M+H] +。
實施例339：2-(((1 r,3 R)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( R)-四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C39）的合成
步驟：
步驟1：( R)-2-(甲基硫基)-8-((四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：301.10, LC-MS (Pos, m/z): 302.1 [M+H] +。
步驟2：2-(甲基亞磺醯基)-8-((( R)-四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：317.09, LC-MS (Pos, m/z): 318.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 R)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( R)-四氫-2 H-吡喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 17H 21N 7O，精確質量：339.18, LC-MS (Pos, m/z): 340.2 [M+H] +。
實施例340：2-(((1 r,4 R)-4-(二甲基胺基)環己基)胺基)-8-((( R)-四氫呋喃-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C40）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 20H 27N 7O，精確質量：381.23, LC-MS (Pos, m/z): 382.3 [M+H] +。
實施例341：2-(((1 r,3 R)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( R)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C41）的合成
步驟：
步驟1：( R)-8-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H] +。
步驟2：8-((( R)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：305.09, LC-MS (Pos, m/z): 306.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 R)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( R)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7O，精確質量：327.18, LC-MS (Pos, m/z): 328.2 [M+H] +。
實施例342：2-(((1 r,3 S)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( S)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C42）的合成
步驟：
步驟1：( S)-8-((1-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟4相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H] +。
步驟2：8-((( S)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟5相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
精確質量：305.09, LC-MS (Pos, m/z): 306.1 [M+H] +。
步驟3：2-(((1 r,3 S)-3-胺基環丁基)胺基)-8-((( S)-1-甲氧基丙-2-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成
與實施例313的步驟6相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7O，精確質量：327.18, LC-MS (Pos, m/z): 328.2 [M+H] +。
實施例343：8-(乙基胺基)-2-(((1 r,3 r)-3-(甲基胺基)環丁基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C43）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 15H 19N 7，精確質量：297.17, LC-MS (Pos, m/z): 298.2 [M+H] +。
實施例344：( R)-8-(異丙基胺基)-2-(哌啶-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物C44）的合成
與實施例305相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精確質量：311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.09 [M+H] +。
實施例345：( S)-8-(異丙基胺基)-2-(奎寧環-3-基胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈（化合物45）的合成
與實施例303相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
分子式：C 18H 23N 7，精確質量：337.20, LC-MS (Pos, m/z): 338.14 [M+H] +。
實施例346：( S)- N 8-異丙基- N 2-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺（化合物C46）的合成
步驟：
步驟1：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(15g，76.31mmol，1.0當量)和 N-溴代琥珀醯亞胺（14.94g，83.94mmol，1.1當量）溶於DMF（150mL）中，並使反應溶液在40℃下反應4小時。通過TLC檢測到反應完成後，將反應溶液倒入水（300mL）中，並且將水相用MTBE（300mL×2）萃取並用水（300mL×2）洗滌。將有機相乾燥並濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（PE:EA=10:1）得到產物（20.5g，產率：97.5%）。
步驟2：3-胺基-2-氯-6-(三氟甲基)異煙酸苯酯的合成
將4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺（18g，65.35mmol，1.0當量）、甲酸苯酯（8.78g，71.88mmol，2.1當量）、乙酸鈀（1.47g，6.54mmol，0.1當量）、xanthphos（3.78g，6.54mmol，0.1當量）和TEA（9.92g，98.02mmol，1.5當量）溶解在甲苯（400mL）中，並使反應溶液在80℃和氮氣氣氛下反應21小時。通過TLC檢測到反應完成後，將反應溶液減壓濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（PE:EA=20:1）得到產物（7.7g，產率：37.2%）。
步驟3：(3-胺基-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇的合成
將3-胺基-2-氯-6-(三氟甲基)異煙酸苯酯（7.7g，24.31mmol，1.0當量）溶解在THF（150mL）中，並將反應溶液冷卻至5℃，分批加入氫化鋁鋰（922mg，24.31mmol，1.0當量）並反應10分鐘。通過TLC檢測到反應完成後，向反應溶液中依次加入水（0.92mL）、15% NaOH水溶液（0.92mL）、水（2.8mL）和適量無水硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾，並將濾液減壓濃縮，得到產物（5.0g，產率：63%）。
步驟4： N-((2-氯-4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲基硫代)苯甲醯胺的合成
將(3-胺基-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇（5.0g，22.06mmol，1.0當量）和苯甲醯異硫氰酸酯（3.96g，24.27mmol，1.1當量）溶解在THF（100mL）中，並使反應溶液在50℃下反應17小時。如通過TLC檢測到反應完成後，將反應溶液減壓濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（PE:EA=4:1）得到產物（8.2g，產率：95.3%）。
步驟5： N-苯甲醯基- N'-(2-氯-4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代胺基甲酸甲酯的合成
將 N-((2-氯-4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基甲基硫代)苯甲醯胺（8.2g，21.04mmol，1.0當量）、碘甲烷（3.28g，23.14mmol，1.1當量）和碳酸鉀（3.2g，23.14mmol，1.1當量）溶解在DMF（50mL）中，並使反應溶液在室溫下反應0.5小時。通過LC-MS檢測到反應完成後，將反應溶液倒入水（100mL）中，並且將水相用EA（100mL×3）萃取並用水（150mL×2）洗滌。將有機相乾燥並濃縮，得到產物（8.5g，產率：100%）。
步驟6： N-苯甲醯基- N'-(2-氯-4-甲醯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代胺基甲酸甲酯的合成
將 N-苯甲醯基- N'-(2-氯-4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代胺基甲酸甲酯（8.5g，21.04mmol，1.0當量）和IBX（5.89g，21.04mmol，1.0當量）溶解在DMSO（50mL）中，並使反應溶液反應20分鐘。通過TLC監測到反應完成後，將反應溶液倒入飽和碳酸鉀水溶液（100mL）中，並用MTBE（100mL×3）萃取。將有機相乾燥並濃縮，得到產物（8.45g，產率：100%）。
步驟7：8-氯-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶的合成
將 N-苯甲醯基- N'-(2-氯-4-甲醯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代胺基甲酸甲酯（8.45g，21.04mmol，1.0當量）和碳酸鉀（3.2g，21.04mmol，1.0當量）溶解在乙腈（90mL）中，並使反應溶液在90℃下反應20分鐘。通過TLC檢測到反應完成後，將反應溶液減壓濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（PE:EA=10:1）得到產物（1.4g，產率：23.8%）。
步驟8： N-異丙基-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將8-氯-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶（1.4g，5.00mmol，1.0當量）和異丙胺（1.48g，25.00mmol，5.0當量）溶解在EA（28mL）中，並使反應溶液在80℃下反應20分鐘。通過TLC檢測到反應完成後，將反應溶液減壓濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（PE:EA=20:1）得到產物（1.35g，產率：89.4%）。
步驟9： N-異丙基-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺的合成
將 N-異丙基-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（1.3g，4.30mmol，1.0當量）溶解在DCM（26mL）中，並以85%的質量分數加入間氯過氧苯甲酸（1.83g，9.03mmol，2.1當量）。通過TLC監測到反應完成後，將反應溶液倒入飽和碳酸鉀水溶液（50mL）中，進行液體分離，並將水相用DCM（20mL）萃取。將有機相乾燥並濃縮，得到產物（1.4g，產率：97.9%）。
步驟10：( S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的合成
將 N-異丙基-2-(甲基磺醯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-8-胺（200mg，0.60mmol，1.0當量）和( S)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯（360mg，1.80mmol，3.0當量）溶解在1,4-二氧六環（4mL）中，並使反應溶液在100℃下反應23小時。通過TLC檢測到反應完成後，將反應溶液濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（PE:EA=5:1）得到產物（260mg，產率：95.6%）。
步驟11：( S)- N 8 -異丙基- N 2 -(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2,8-二胺的合成
將( S)-3-((8-(異丙基胺基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（260mg，0.57mmol，1.0當量）溶解在EA（5mL）中，向反應溶液中滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液（4mol/L，5mL），並使其在室溫下反應1小時，通過LC-MS檢測到反應基本完成後，將反應溶液倒入飽和碳酸鉀水溶液（10mL）中，並用DCM（10mL×2）萃取。將有機相乾燥並濃縮，並將粗產物通過矽膠柱層析法純化（MeOH:DCM=1:15）得到產物（180mg，產率：89.1%）。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm)：8.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.36-6.34 (d, 1H), 5.80-5.79 (d, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.27-3.24 (d, 1H), 2.93-2.91 (t, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.35-1.34 (d, 6H)。
分子式：C 16H 21F 3N 6精確質量：354.18     LC-MS(Pos, m/z)=355.17[M+H] +
實施例347：2-(((反式)-3-胺基環丁基)胺基)-8-乙氧基吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成（化合物C47）
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ(ppm): 9.02-8.93 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.07-5.91 (m, 1H), 4.65 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 2.29 (s, 4H), 1.54-1.52 (d, 3H).
分子式: C 14H 16N 6O 精確質量 : 284.14     LC-MS(Pos, m/z)=285.02[M+H] +.
實施例348：8-(異丙基胺基)-2-((3-甲基哌啶-3-基)胺基)吡啶并[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成（化合物C48）
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ(ppm): 8.93 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.57-3.54 (d, 1H), 2.96-2.93 (t, 1H), 2.71-2.62 (m ,2H), 2.48-2.46 (d, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 3H),1.34-1.32 (d, 6H).
分子式:C 17H 23N 7精確質量: 325.20     LC-MS(Pos, m/z)=326.14[M+H] +.
實施例349：( S)-8-異丙氧基-2-(哌啶-3-胺基)吡啶[3,4- d]嘧啶-6-甲腈的合成（化合物C49）
與實施例55相同，使用相應的化學原料製備標題化合物。
1HNMR(400 MHz, CD 3OD) δ(ppm): 9.15-9.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 6H).
分子式: C 16H 20N 6O 精確質量: 312.17    LC-MS (Pos, m/z) =313.25 [M+H] +.
根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的內容僅用於說明本發明，而不應當也不會限制申請專利範圍中所詳細描述的本發明。
實驗例1本發明化合物的CDK酶學活性測試
測試物：本發明化合物，其結構見前文所示。
試劑耗材：
ADP-Glo Kinase Assay（ADP-Glo激酶試劑盒），DMSO（二甲基亞碸），CDK9/CycT1（細胞週期蛋白依賴性激酶9/細胞週期蛋白T1），CDK tide（細胞週期蛋白依賴性激酶底物肽段），CDK1/CycE1（細胞週期蛋白依賴性激酶1/細胞週期蛋白E1），CDK2/CycA2(細胞週期蛋白依賴性激酶2/細胞週期蛋白A2), CDK3/CycE1(細胞週期蛋白依賴性激酶3/細胞週期蛋白E1)，CDK5/p25NCK(細胞週期蛋白依賴性激酶5/p25)，AZD4573。
384孔白板、96孔板、微孔板振盪器、離心機、酶標儀。
試驗方法：
1.化合物準備
將化合物溶解於DMSO後，在96孔板中4倍稀釋得到10個濃度梯度的儲備液，加入384孔板體系中使終濃度為10 μM起始、4倍梯度濃度降低的一系列10個梯度的化合物溶液。使用1 μM AZD4573作為陽性化合物對照（PC），使用0.5% DMSO作為溶劑陰性對照（VC），PC和VC各十個複孔。
2.實驗步驟
每孔轉移1 μL化合物溶液、2 μL 2× 激酶溶液，將板1000 g離心30 s，室溫放置10 min。在1× 激酶緩衝液中製備2× 底物和ATP混合物。在板中加入2 μL底物和ATP開始反應。將板1000 g離心30 s。封閉檢測板，室溫放置 60 min。加入4 μL ADP Glo試劑，1000 rpm離心1 min，室溫孵育40 min。加入8 μL激酶檢測試劑，1000 rpm離心1 min，室溫孵育40 min，在Biotek上讀取螢光值。
抑制率計算
Lum cmpd：化合物螢光讀值； positive：陽性化合物對照螢光讀值平均值； vehicle：溶劑陰性對照螢光讀值平均值。
根據化合物不同濃度的抑制率數值，使用GraphPad 7.0擬合IC 50數值
測試結果如表3-a，3-b，3-c所示：
表3-a 本發明化合物對CDK酶的抑制活性(IC 50)
化合物 CDK9/CycT1/nM CDK1/CycE1/nM CDK2/CycA2/nM CDK3/CycE1/nM CDK5/p25NCK/nM
化合物2 8 / 669 179 783
化合物7 44            
化合物10 46            
化合物13 13 / 402 41 527
化合物14 11 / 284 91 187
化合物15 1 / 182 273 770
化合物16 20 / 1456 951 2502
化合物17 4 / 279 750 664
化合物18 15 / 3374 ＞10000 ＞10000
化合物19 26 / 2367 1473 6079
化合物20 11 / 2154 1753 4317
化合物22 17 / 4512 1911 ＞10000
化合物23 38 / 3871 5648 ＞10000
化合物24 26 / 3335 862 5344
化合物25 12 / 521 602 1210
化合物27 51 / 2520 1633 3964
化合物28 3 220 50 97 96
化合物29 4 / 514 1207 461
化合物30 2 / 15 95 31
化合物31 4 / 594 1297 1481
化合物32 7 / 1079 2046 1580
化合物33 1 / 3 9 3
化合物34 2 / 128 137 238
化合物35 1 / 14 35 36
化合物36 1 / 4 23 7
化合物37 5 / 520 1130 941
化合物38 2 83 110 66 103
化合物39 2 / 84 278 161
化合物41 6 / / 90 /
化合物42 18 / 2023 1296 3041
化合物43 2 / 13 75 23
化合物44 2 / 1171 288 3635
化合物45 2 114 47 85 153
化合物46 3 / 33 271 72
化合物47 17 / 494 987 1047
化合物48 2 / 199 477 266
化合物49 2 / 57 105 93
化合物50 2 / 73 208 119
化合物51 1 / 73 88 142
化合物52 1 / 12 23 16
化合物53 2 709 161 315 549
化合物54 1 / 15 14 10
化合物55 1 43 60 24 56
化合物56 3 / 656 1112 927
化合物57 30 / 427 2517 1762
化合物60 29 / 1809 12090 8391
化合物61 3 173 227 124 484
化合物103 3 206 167 398 294
化合物104 10 / 888 550 2202
化合物106 4 26 / 29 /
化合物107 18 947 443 831 435
化合物111 69            
化合物112 17            
化合物113 9            
化合物114 9 216 504 413 1171
化合物115 6            
化合物116 2 114 29 92 63
化合物117 6            
化合物118 12            
化合物119 6            
化合物120 32            
化合物121 14            
化合物122 1 3 6 8 17
化合物124 26            
化合物125 9            
化合物126 2 95 181 287 238
化合物127 1 10 14 8 46
化合物128 2 43 54 34 65
化合物129 7            
化合物130 2 25 74 32 447
化合物131 6 678 388 629 1534
化合物132 12            
化合物133 2 29 10      
化合物134 1 11 5      
化合物136 2 315 13 27 116
化合物137 10            
化合物138 3 166 49      
化合物139 6            
化合物141 2 197 23      
表3-b 本發明化合物對CDK酶的抑制活性(IC 50)
化合物 CDK9/CycT1/nM CDK1/CycE1/nM CDK2/CycA2/nM CDK3/CycE1/nM CDK5/p25NCK/nM
化合物142 2 90 600 66 306
化合物143 12 / / / /
化合物144 2 90 146 28 195
化合物146 9 / / / /
化合物147 3 158 531 215 2232
化合物148 1 104 171 49 165
化合物149 1 42 126 60 295
化合物150 2 608 450 281 1460
化合物151 8 411 1291 832 4143
化合物152 2 110 267 124 1001
化合物153 2 133 562 67 706
化合物154 5 1016 2319 371 3842
化合物155 33 / / / /
化合物156 14 / / / /
化合物158 3 / / / /
化合物159 22 / / / /
化合物160 26 / / / /
化合物161 14 / / / /
化合物163 2 31 7 / /
化合物164 1 138 135 / /
化合物165 47 / / / /
化合物166 2 14 10 / /
化合物167 2 55 19 / /
化合物168 1 63 125 / /
化合物169 5 798 2207 / /
化合物170 4 144 34 / /
化合物171 4 638 815 / /
化合物172 1 395 287 / /
化合物173 4 952 436 / /
化合物174 2 871 510 / /
化合物175 3 234 489 1476 435
化合物176 3 / / / /
化合物177 19 / / / /
化合物178 7 / / / /
化合物179 1 272 144 / /
化合物180 7 204 844 / /
化合物181 7 518 153 / /
化合物182 15            
化合物183 1 50 28      
化合物184 1 163 125 990 96
化合物185 3 134 356      
化合物186 3 336 352 915 176
化合物187 8 413 958      
化合物188 10            
化合物191 5 1948 1108      
化合物192 11            
化合物193 5 398 679      
化合物194 15            
化合物195 2 14 540      
化合物197 14            
化合物198 12            
化合物199 4            
化合物200 2 149 244 1101 263
化合物201 2 215 83 189 53
化合物202 4 521 337 398 168
化合物203 1            
化合物204 2 903 1014 1412 523
化合物206 1 25 6      
化合物207 1 126 29      
化合物208 7            
化合物209 2 170 306      
化合物210 12            
化合物211 3 233 434      
表3-c 本發明化合物對CDK酶的抑制活性(IC 50)
化合物 CDK9/CycT1/nM CDK1/CycE1/nM CDK2/CycA2/nM CDK3/CycE1/nM CDK5/p25NCK/nM
化合物C1 2 7 21 7 17
化合物C2 4 48 48 53 465
化合物C3 27            
化合物C4 9            
化合物C5 50            
化合物C6 4 202 330      
化合物C7 3 74 144      
化合物C8 2 8 5      
化合物C9 1 8 8      
化合物C10 8            
化合物C11 1            
化合物C12 2            
化合物C13 2 187 85      
化合物C14 2 127 32      
化合物C15 2 114 253      
化合物C16 2 81 22      
化合物C17 2            
化合物C18 2 23 8      
化合物C19 10            
化合物C20 1 71 18      
化合物C21 4            
化合物C22 2 218 24      
化合物C23 6 288 59      
化合物C24 2 142 115      
化合物C25 1 86 34      
化合物C26 1 34 93      
化合物C27 19            
化合物C28 1 186 34      
化合物C29 3 51 35      
化合物C30 2 99 83      
化合物C31 2 21 5      
化合物C32 4            
化合物C33 19            
化合物C34 1            
化合物C35 1 112 19      
化合物C36 2 25 32      
化合物C37 2            
化合物C38 1            
化合物C39 1            
化合物C40 5            
化合物C41 1 540 82      
化合物C42 2            
化合物C43 1            
化合物C44 20            
化合物C45 6 467 1311 340 7980
化合物C46 2 19 33 8 60
化合物C47 24            
化合物C49 20            
從表3-a，3-b和3-c中的結果可以看出，本發明的化合物對CDK9表現出明顯的抑制作用，並且與CDK1、2、3和5相比，本發明的化合物具有對CDK9更好的選擇性，這表明本發明的化合物在治療CDK9介導的疾病方面具有更好的臨床應用潛力，並能減少藥物脫靶引起的副作用。
實驗例2：對本發明化合物的CDK酶活性的測定
1. 測試化合物的製備
用DMSO製備100×濃縮的測試化合物儲備液。然後，將溶液用測定緩衝液（20mM HEPES，0.01% Triton X-100，2mM DTT，pH7.5）稀釋25倍，以製備4×測試化合物溶液。
2. 激酶
絲胺酸/蘇胺酸激酶
激酶 描述
CDK9/CycT1 使用桿狀病毒表達系統將全長人CDK9 [登錄號為NP_001252.1的1-372（末端）胺基酸]與His-CyclinTl [登錄號為NP_001231.2的1-726（末端）胺基酸]共表達為N末端GST-融合蛋白（70kDa）。GST-CDK9使用穀胱甘肽瓊脂糖層析法純化。
3．試劑和方法
晶片外遷移率變動分析法（MSA）
在4點濃度（0.0016μM、0.008μM、0.04μM、0.2μM）下評估測試化合物。 1). 將5μL 4×測試化合物溶液與5μL 4×底物/ATP/金屬溶液和10μL 2×激酶溶液在384孔聚丙烯板中混合。在室溫下溫育5小時。 2). 添加70μL終止緩衝液（QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences）以停止反應。 3). 使用LabChip系統（Perkin Elmer）分離並檢測反應物中未磷酸化/磷酸化的底物肽。 4). 根據未磷酸化底物的峰高（S）和磷酸化底物的峰高（P）計算的產物比（P/(P+S)）評估激酶反應。
4．反應條件
激酶 平臺 底物 ATP（μM） 金屬 陽性對照
名稱 （nM） Km 測定 名稱 （mM）
CDK9/CycT1 1) MSA CDK9底物 1000 9.4 10 Mg 5 星孢菌素
1)反應時間為5小時。
測試結果如表4所示。
表4：本發明化合物對CDK激酶的抑制活性
化合物 CDK9/CycT1/nM
化合物1 7
化合物63 14
化合物64 26
化合物65 21
化合物66 5
化合物67 10
化合物68 82
化合物69 81
化合物70 61
化合物72 97
化合物73 61
化合物74 19
化合物75 36
化合物76 10
化合物77 85
化合物79 23
化合物80 12
化合物82 63
化合物84 47
化合物85 64
化合物86 50
化合物88 44
化合物89 24
化合物91 6
化合物92 64
化合物93 7
化合物94 4
化合物95 34
化合物97 17
化合物98 28
化合物99 29
化合物100 5
化合物101 15
化合物102 10
從表4中的結果可以看出，本發明化合物對CDK9表現出明顯的抑制作用，說明本發明化合物在治療CDK9介導的疾病方面具有較好的臨床應用潛力。
實驗例3 本發明化合物的細胞活性測試
測試物：本發明的化合物，其結構見前文所示。
試劑耗材：
RMPI 1640，胎牛血清（FBS），CCK-8法細胞增殖檢測試劑盒, DMSO（二甲基亞碸），96孔細胞培養板, Iscov’Modified Dulbecco’s培養基（IMDM）,多功能酶標儀,
MV-4-11（人髓性單核細胞白血病細胞）, NCI-H929（人骨髓瘤細胞）。
試驗方法：
將化合物溶解於DMSO後，在96孔板中3倍稀釋得到11個濃度梯度的儲備液。各株細胞接種於96孔板中，將稀釋好的化合物儲備液加入96孔板，體使終濃度為5000 nM起始、3倍梯度濃度降低的一系列11個梯度的化合物溶液，其中DMSO終含量均為1‰。陰性對照孔為含有1‰ DMSO的培養基。處理後的細胞置於37 °C，5% CO 2，95 %濕度條件孵育，MV-4-11細胞孵育24 h、NCI-H929細胞孵育72 h。孵育完成後，每孔加入10 μL CCK-8試劑，室溫孵育1~3 h後，置酶標儀中，檢測450 nm處的吸光度。
抑制率計算 OD cmpd：化合物吸光度； positive：無化合物陽性對照吸光度平均值； vehicle：溶劑陰性對照吸光度平均值。
根據化合物不同濃度的抑制率數值，使用GraphPad 7.0擬合IC 50數值
測試結果如表5-a，5-b，5-c所示，A表示IC 50＜0.4 μM，B 表示0.4 μM≤ IC 50＜1.0 μM，C表示1.0 μM≤IC 50。
表5-a 本發明化合物對MV-4-11細胞增殖的抑制活性
編號 MV-4-11
化合物1 A
化合物2 A
化合物3 C
化合物4 C
化合物5 C
化合物6 C
化合物7 C
化合物8 C
化合物9 C
化合物10 C
化合物11 C
化合物12 C
化合物13 A
化合物14 A
化合物15 B
化合物16 C
化合物17 B
化合物18 C
化合物19 C
化合物20 C
化合物21 C
化合物22 B
化合物23 C
化合物24 A
化合物25 B
化合物26 A
化合物27 B
化合物28 A
化合物29 A
化合物30 A
化合物31 B
化合物32 B
化合物33 A
化合物34 A
化合物35 A
化合物36 B
化合物37 C
化合物38 A
化合物39 A
化合物40 B
化合物41 C
化合物42 C
化合物43 A
化合物44 A
化合物45 A
化合物46 B
化合物47 B
化合物48 A
化合物49 A
化合物50 A
化合物51 A
化合物52 A
化合物53 B
化合物54 A
化合物55 A
化合物56 B
化合物57 C
化合物58 A
化合物60 A
化合物61 A
化合物103 A
化合物104 A
化合物106 B
化合物107 B
化合物108 B
化合物112 B
化合物113 B
化合物114 B
化合物115 C
化合物116 A
化合物117 C
化合物118 C
化合物119 C
化合物121 B
化合物122 A
化合物125 C
化合物126 A
化合物127 A
化合物128 A
化合物129 C
化合物130 A
化合物131 A
化合物132 B
化合物133 A
化合物134 A
化合物136 A
化合物137 C
化合物138 A
化合物139 C
化合物141 A
表5-b 本發明化合物對MV-4-11細胞增殖的抑制活性
編號 MV-4-11
化合物142 A
化合物143 C
化合物144 A
化合物146 C
化合物147 B
化合物148 A
化合物149 A
化合物150 A
化合物151 A
化合物152 A
化合物153 A
化合物154 A
化合物158 B
化合物163 A
化合物164 A
化合物166 A
化合物167 A
化合物168 A
化合物169 A
化合物170 A
化合物171 A
化合物172 A
化合物173 A
化合物174 A
化合物175 A
化合物176 A
化合物177 C
化合物178 B
化合物179 A
化合物180 A
化合物181 A
化合物183 A
化合物184 A
化合物185 A
化合物186 A
化合物187 A
化合物191 A
化合物193 B
化合物194 C
化合物195 B
化合物196 C
化合物197 C
化合物198 A
化合物199 A
化合物200 A
化合物201 A
化合物202 A
化合物203 A
化合物204 A
化合物206 A
化合物207 A
化合物208 B
化合物209 A
化合物210 B
化合物211 A
表5-c 本發明化合物對MV-4-11細胞增殖的抑制活性
編號 MV-4-11
化合物C1 A
化合物C2 A
化合物C4 B
化合物C5 B
化合物C6 A
化合物C7 A
化合物C8 A
化合物C9 A
化合物C10 C
化合物C11 A
化合物C12 A
化合物C13 A
化合物C14 A
化合物C15 A
化合物C16 A
化合物C17 A
化合物C18 A
化合物C19 B
化合物C20 A
化合物C21 A
化合物C22 A
化合物C23 A
化合物C24 A
化合物C25 A
化合物C26 A
化合物C27 C
化合物C28 A
化合物C29 B
化合物C30 A
化合物C31 A
化合物C32 A
化合物C33 C
化合物C34 A
化合物C35 A
化合物C36 A
化合物C37 A
化合物C38 A
化合物C39 A
化合物C40 A
化合物C41 A
化合物C42 A
化合物C43 A
化合物C45 A
化合物C46 A
表6 本發明化合物對NCI-H929細胞增殖的抑制活性
編號 NCI-H929/nM
化合物28 25
化合物30 14
化合物33 8
化合物45 22
化合物52 9
化合物55 26.10
由表5-a，5-b，5-c和6實驗結果可見，本發明的化合物有良好的抑制腫瘤細胞增殖活性，說明本發明化合物在治療腫瘤方面有較大的潛力。
此外，本發明化合物對CDK9具有較好的選擇性。
無
無

Claims (24)

  1. 一種式（I）所示化合物、其藥學上可接受的鹽或異構物， （I） X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-； A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基、3-12元環烯基、和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、胺基羰基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、胺基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； n為0或1； m為0、1、2或3； p為1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，式（I）所示的化合物不包括以下方案： （i）X 1為N，X 2為N，n為0，A為哌啶基，R 1選自C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基或C 1-6烷基胺基磺醯基； （ii）X 1為N，X 2為N，n為0，A為鍵，R 1為哌啶基，哌啶基被C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基或C 1-6烷基胺基磺醯基取代。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-； A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； n為0或1； m為0、1、2或3； p為1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
  4. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1為N； X 2為N； L選自鍵、-C(O)-或-(CH 2)p-； A選自鍵、3-12元環烷基或3-12元雜環基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合； R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基、鹵素、羧基或3-12元環烷基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合， 其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基和3-12元環烷基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代； R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基、鹵素、氰基、羥基或(C 1-6烷基) 2胺基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合， 其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基、3-12元環烷基胺基和(C 1-6烷基) 2胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基、3-12元雜環基或3-12元環烯基的基團取代； R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基， 其中所述C 1-6烷基、胺基羰基、胺基和C 1-6烷氧基任選被任意一個或多個選自鹵素的基團取代； R 6選自氫、鹵素、羥基、胺基或C 1-6烷基； n為0或1； m為0、1、2或3； p為1、2或3； 條件是： n為0，A為鍵，R 1為哌啶基，m為1，並且其中所述哌啶基被C 1-6烷基磺醯基取代的方案是排除的。
  5. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，當L為鍵，且n為0時，其中所述通式（I）具有通式（II）所示結構， （II） X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； m為0、1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基； 優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
  6. 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； m為0、1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基； 優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
  7. 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 3選自氰基和鹵代C 1-6烷基。
  8. 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1為N； X 2為N； A選自鍵、3-12元環烷基或3-12元雜環基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合； R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基、鹵素、羧基或3-12元環烷基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合， 其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基、3-12元雜環基和3-12元環烷基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代； R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基、鹵素、氰基、羥基或(C 1-6烷基) 2胺基， 其中所述3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基的雜原子選自O、S、N中的一者或它們的任意組合， 其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基和(C 1-6烷基) 2胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基、3-12元雜環基或3-12元環烯基的基團取代； R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基， 其中所述C 1-6烷基、胺基羰基、胺基和C 1-6烷氧基任選被任意一個或多個選自鹵素的基團取代； R 6選自氫、鹵素、羥基、胺基或C 1-6烷基； m為0、1、2或3； p為1、2或3。
  9. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，當L為-C(O)-，n為1時，其中所述通式（I）具有通式（III）所示結構， （III） X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； m為0、1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基； 優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
  10. 如請求項9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； m為0、1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基； 優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
  11. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，當L為-(CH 2)p-，p為1，且n為1時，其中所述通式（I）具有通式（IV）所示結構， （IV） X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； m為0、1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基； 優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
  12. 如請求項11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； A選自3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； m為0、1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基； 優選地，X 1和X 2中的至少一者為N。
  13. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， A選自3-8元環烷基、6-11元並環環烷基、6-11元橋環烷基、7-12元螺環烷基、3-8元單環烯基、7-11元螺環烯基、7-11元並環環烯基、6-11元橋環烯基、3-8元雜環基、6-12元並雜環基、6-12元螺雜環基、6-12元橋雜環基、5-10元雜芳基，其中所述3-8元雜環基、6-12元並雜環基、6-12元螺雜環基、6-12元橋雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，所述C原子可任選被氧化為C(O)，並且所述S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合。
  14. 如請求項13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  15. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1為N； X 2為CR 5； L選自鍵、-C(O)-； A選自3-12元雜環基、3-12元環烷基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基、5-10元雜芳基的所述雜原子為N； R 1選自氫、羥基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基胺基未被取代或任選被一個或多個選自HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-的基團取代； R 2選自胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元環烷基胺基，其中所述3-12元雜環基、3-12元雜環基氧基的所述雜原子為N或O，或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元環烷基胺基未被取代或任選被一個或多個選自C 1-6烷基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基的基團取代； R 3選自氰基、鹵代C 1-6烷基； R 5和R 6各自為氫； n為0或1； m為0或1。
  16. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-； A為鍵； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； n為0或1； m為0、1、2或3； p為1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
  17. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1為N； X 2為N； L為鍵； A選自3-12元環烷基或3-12元雜環基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子為N， R 1選自氫、羥基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基或3-12元雜環基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合， 其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基和3-12元雜環基任選被任意一個或多個選自羥基、胺基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基或C 1-6烷基羰基的基團取代； R 2選自胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基， 其中所述3-12元雜環基的雜原子選自O、N中的一者或它們的任意組合， 其中所述胺基、C 1-6烷基胺基、3-12元雜環基或3-12元環烷基胺基任選被任意一個或多個選自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元環烷基或3-12元雜環基的基團取代； R 3選自氰基、C 1-6烷基、胺基羰基、氫、羥基、胺基、鹵素或C 1-6烷氧基， 其中所述C 1-6烷基和胺基羰基任選被任意一個或多個鹵素取代； R 6為氫； n為0； m為0、1、2或3； p為1、2或3。
  18. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1為N； X 2為CR 5； L為鍵； n為0； A選自3-12元環烷基或3-12元雜環基，其中所述3-12元雜環基的雜原子為N，所述3-12元環烷基被胺基取代； R 1為氫； R 2選自胺基、C 1-6烷氧基、3-12元雜環基氧基，其中所述胺基被3-12元雜環基取代； R 3選自氰基、鹵代C 1-6烷基； R 5和R 6各自獨立地選自氫； m為1。
  19. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  20. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物， X 1選自N或CR 4； X 2選自N或CR 5； L選自鍵、-C(O)-、-(CH 2)p-； A選自鍵、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、芳基、5-10元雜芳基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合； R 1選自氫、鹵素、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基，其中所述3-12元雜環基的所述雜原子選自O、S、N中的一者或其任意組合，C原子可任選被氧化為C(O)，S原子可任選被氧化為S(O)或S(O) 2，所述5-10元雜芳基的所述雜原子選自O、S和N中的一者或其任意組合，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷硫基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基磺醯基、HS(O)(=NH)-、C 1-6烷基-S(O)(=NH)-、(C 1-6烷基) 2胺基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元環烷基、3-12元雜環基的基團取代； R 2選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、3-12元環烯基、3-12元雜環基氧基、3-12元環烷基胺基、3-12元雜環基-CH 2-胺基未被取代或任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、3-12元環烷基、3-12元雜環基、芳基和5-10元雜芳基的基團取代； R 3選自氫、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基，其中所述胺基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基硫基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基未被取代或任選被一個或多個選自羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、(C 1-6烷基) 2胺基、C 1-6烷基羰基胺基和C 1-6烷基磺醯胺基的基團取代； n為0或1； m為0、1、2或3； p為1、2或3； R 4、R 5和R 6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和鹵代C 1-6烷基。
  21. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種第二治療活性劑。
  22. 一種具有細胞週期蛋白依賴性激酶9抑制活性的藥物製劑，所述藥物製劑包含如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物，以及一種或多種藥用載體。
  23. 一種如請求項1至20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或異構物在製備用於治療或預防CDK9介導的相關疾病的藥物中的用途。
  24. 如請求項23所述的用途，其中所述CDK9介導的相關疾病為癌症，優選地，所述癌症是實體瘤或血液惡性腫瘤；更優選地，所述癌症選自腎上腺瘤、黑色素瘤、頭頸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓白血病、急性淋巴細胞白血病、骨髓瘤。
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