JP4555684B2 - Pde4阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン - Google Patents
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Description
本発明は、製薬産業において医薬品組成物の製造のために使用される新規ピペリジン誘導体に関する。
国際特許出願WO98/31674号(=USP6103718号)、WO99/31071号、WO99/31090号、WO99/47505号(=USP6255303号)、WO01/19818号、WO01/30766号、WO01/30777号、WO01/94139号、WO02/064584号、WO02/085885号及びWO02/085906号は、PDE4阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願WO94/12461号及び欧州特許出願EP0763534号には、3−アリール−ピリダジン−6−オン及びアリールアルキル−ジアジノン誘導体が、選択的PDE4阻害剤として記載されている。国際特許出願WO93/07146号(=USP5716954号)は、PDE4阻害活性を有するベンゾ及びピリドピリダジノン並びにピリダジンチオン化合物を開示している。
ここで、以下に更に詳細に記載するピペリジン誘導体が、驚くべきかつ特に有利な特性を有することが判明した。
R5は、1〜4C−アルコキシ、3〜7C−シクロアルコキシ、3〜7C−シクロアルキルメトキシ、若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された1〜4Cアルコキシであり、
R6は、1〜4C−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された1〜4C−アルコキシであり、
R7は、1〜4C−アルキルであり、かつ
R8は、水素又は1〜4C−アルキルであるか、
又はR7及びR8は、一緒にかつこれらが結合している2個の炭素原子を伴い、場合により酸素又は硫黄原子により中断されたスピロ結合された5員環、6員環又は7員環の炭化水素環を形成し、
R9は、−C(O)−(CH2)n−R10であり、
R10は、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イルであり、
nは、1〜4の整数である)のフェニル誘導体を示す]の化合物又はこれらの化合物の塩に関する。
R1及びR2は、両方ともに水素であるか、又は一緒に付加的な結合を形成し、
R3は、式(a)又は式(b)
R5は、1〜2C−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された1〜2C−アルコキシであり、
R6は、1〜2C−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された1〜2C−アルコキシであり、
R7は、メチルであり、かつ
R8は、水素であるか、
又はR7及びR8は、一緒にかつこれらが結合している2個の炭素原子を伴い、スピロ結合されたシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成し、
R9は、−C(O)−(CH2)n−R10であり、
R10は、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イルであり、かつ
nは、1〜2の整数である]のフェニル誘導体を示す化合物又はこれらの化合物の塩である。
R1及びR2は、一緒に付加的な結合を形成し、
R3は、式(a)
R5は、1〜2C−アルコキシであり、
R9は、−C(O)−(CH2)n−R10であり、
R10は、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イルであり、かつ
nは、1である]のフェニル誘導体を示す化合物又はこれらの化合物の塩である。
R1及びR2は、一緒に付加的な結合を形成し、
R3は、式(a)
R5は、メトキシであり、
R9は、−C(O)−(CH2)n−R10であり、
R10は、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イルであり、かつ
nは、1である]のフェニル誘導体を示す化合物又はこれらの化合物の塩である。
最終生成物
1.1−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオン
20mlのジメチルホルムアミド中の、5ミリモルの出発化合物A2と6ミリモルの1−(2−クロロ−エタノイル)−ピロリジン−2,5−ジオンと20ミリモルの炭酸カリウムとの混合物を、室温で撹拌する。18時間後に、100mlの水及び300mlのジエチルエーテルをこの混合物に添加する。このエーテル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶液を濃縮すると、表題の化合物が結晶化した。融点は171〜173℃である。
A1.(4aS,8aR)−2−[1−(2−クロロ−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン
100mlのジクロロメタン中の10gのクロロアセチルクロリドの溶液を、100mlのジクロロメタン中の10gの出発化合物A2及び20mlのトリエチルアミンの溶液に、0℃でゆっくりと添加する。添加の終了後に、水をこの反応物に添加し、生じた混合物を30分間にわたり撹拌する。ジクロロメタン層を分離して、かつ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥及び蒸発後に、化合物をクロマトグラフィー(エチルアセテート:石油エーテル(60〜80℃)/1:1)により精製し、かつジエチルエーテルから結晶化させる。融点は、104〜106℃である。
150mlの1−プロパノール中の、50ミリモルの(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンと(シス)−2−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ安息香酸(出発化合物A8)との塩、55ミリモルのピペリジン−4−イル−ヒドラジン二塩酸塩及び100ミリモルのトリエチルアミンの溶液を、18時間にわたり還流させる。室温まで冷却した後に、沈殿物を濾過及び乾燥させる。融点は、285〜288℃である。
2−プロパノール中の、(S)−(−)−α−メチルベンジルアミンと(シス)−2−(3,4−ジエトキシベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロ安息香酸(出発化合物A9)との塩から、化合物A2についての記載と同様に製造する。融点は、248〜250℃である。
1−プロパノール中の、(シス)−2−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−メトキシベンゾフラン−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ安息香酸(出発化合物A10)から、化合物A2についての記載と同様に製造する。溶剤の蒸発後に、残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離する。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、かつエーテル中の塩酸溶液の添加後に、この化合物が沈殿した。融点は288〜290℃である。
0.1モルの4−(N’−t−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(出発化合物A6)と150mlの濃塩酸との混合物を、60分間にわたり90℃で加熱し、その後に透明溶液を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で濾過及び乾燥させる。融点は256〜259℃である。
150mlのテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素の溶液(1.0モル/l)を、100mlの無水テトラヒドロフラン中の、0.12モルの4−(t−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(出発化合物A7)の溶液にゆっくりと添加する。添加の終了後に、この混合物を更に30分間にわたり攪拌し、その後に、100mlの水を添加し、過剰の水素化ホウ素を分解する。引き続いて、このテトラヒドロフランを蒸発させ、かつ生じた水溶液をジエチルエーテルで抽出する。この溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、このエーテルを蒸発させる。融点は112〜115℃である。
250mlのヘキサン中の、0.15モルの4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(市販品)と0.15モルのt−ブチルカルバゼートとの混合物を、室温で18時間にわたり撹拌する。沈殿物を真空中で濾過及び乾燥させる。融点は172〜174℃である。
WO98/31674号の記載と同様に製造する。
WO99/47505号の記載と同様に製造する。
WO99/31090号の記載と同様に製造する。
本発明にかかる化合物は、これらを工業的に利用可能とする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(特に4型)として、これらは一方で気管支用の療法剤として好適であり(これらの拡張作用によるだけでなく、これらの呼吸速度又は呼吸応答の増大作用による気道閉塞の治療の点で)、かつこれらの血管拡張作用により勃起機能不全の解除に好適であるが、他方では特に、メディエーター、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性因子)、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン又はプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、アルファ、ベータ又はガンマインターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)若しくは酸素フリーラジカル若しくはプロテアーゼにより媒介される炎症性の疾患の治療、例えば気道疾患の治療(喘息の予防)、皮膚、小腸、眼、CNS又は関節の疾患の治療に好適である。本文中においては、本発明にかかる化合物は、良好な溶解度、良好な認容性及び経口投与による薬理学的インビボモデル内での高度な効能を特徴とする。
セカンドメッセンジャーである環状AMP(cAMP)は、炎症細胞及び免疫担当細胞を阻害することでよく知られている。PDE4イソ酵素は、炎症性疾患の誘発及び伝播に関与する細胞内で広く発現し(H テノーとC シュット著“ホスホジエステラーゼ阻害剤”、21〜40頁、“免疫薬理学ハンドブック”、学術出版、1996年(H Tenor and C Schudt, in “Phosphodiesterase Inhibitors”,21-40,“The Handbook of Immunopharmacology”,Academic Press 1996))、これを阻害すると細胞内のcAMP濃度が増加し、かつ従って細胞の活性化が阻害される((JE サウネスその他著、免疫薬理学47号:127〜162頁、2000年(JE Souness et al.,Immunopharmaccology 47:127-162,2000))。
PDE4活性を、トンプソンその他(Thompson et al)(環状ヌクレオチド研究の発展、10号:69〜92頁、1979年(Adv Cycl Nucl Res 10:69-92,1979)の記載と同様に、幾つかの変更を行って測定した(バウアーとシュバーベ著、ナウニン−シュミーデベルク薬理学書、311号:193〜198頁、1980年(Bauer and Schwabe,Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311:193-198,1980))。200μl(96ウェルマイクロタイタープレート)の最終アッセイ容量で、アッセイの混合物は20mMのトリス(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.5μMのcAMP、[3H]cAMP(約30000cpm/分析物)、評価化合物及び主にPDE4活性のあるヒト好中球からの細胞質ゾルのアリコートを含有し、これはシュットその他著(Schudt et al.)(ナウニン−シュミーデベルク薬理学書、344号:682〜690頁、1991年(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344:682-690,1991)により記載されているとおりである;混入している血小板に由来するPDE3活性を抑制するために、PDE3特異的阻害剤であるモタピゾン(Motapizone)(1μM)を添加した。化合物の連続希釈液をDMSO中で調製し、かつ更にこれを1:100(v/v)に分析物中で希釈し、所望の最終濃度の阻害剤を1%(v/v)のDMSO濃度で得て、DMSO濃度それ自体がPDE4活性にわずかに影響を与えるにすぎないようにした。
PDE4活性の阻害[−logIC50(モル/l)として測定]
Claims (16)
- 式1
R3は、式(a)
R5は、1〜4C−アルコキシ、3〜7C−シクロアルコキシ、3〜7C−シクロアルキルメトキシ、若しくはフッ素により完全に又は半数を上回る水素原子が置換された1〜4C−アルコキシであり、
R9は、−C(O)−(CH2)n−R10であり、
R10は、ピロリジン−2,5−ジオン−1−イルであり、
nは、1〜4の整数である)のフェニル誘導体を示す]の化合物又はこれらの化合物の塩。 - 4a位及び8a位の水素原子がシス配置をとる、請求項1から4までの何れか一項に記載の式1の化合物。
- 絶対配置が、4a位についてはSであり、かつ8a位についてはRである、請求項1から4までの何れか一項に記載の式1の化合物。
- 化学名1−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオンを有する、請求項1に記載の式1の化合物。
- 化学名1−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオンを有する、請求項1に記載の式1の化合物又はこの化合物の塩。
- (4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−ピペリジン−4−イル−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン塩酸塩と、1−(2−クロロ−エタノイル)−ピロリジン−2,5−ジオンとを、塩基の存在下で反応させることにより得られる、1−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−2,5−ジオン。
- 請求項1に記載の式1の化合物の1種以上を、慣用の医薬品用助剤及び/又は担体材料と一緒に含有する、医薬品組成物。
- PDE4阻害剤の投与により治療可能な病気の治療用の医薬品組成物の製造のための、請求項1に記載の式1の化合物の使用。
- 気道疾患の治療用の医薬品組成物の製造のための、請求項1に記載の式1の化合物の使用。
- PDE4阻害剤を投与することにより治療可能な疾患の治療用の医薬品であって、請求項1に記載の式1の化合物を治療的に有効な量で含有する医薬品。
- 気道疾患の治療用の医薬品であって、請求項1に記載の式1の化合物を治療的に有効な量で含有する医薬品。
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