CZ20032491A3 - Ftalazinonpiperidinové deriváty - Google Patents

Ftalazinonpiperidinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20032491A3
CZ20032491A3 CZ20032491A CZ20032491A CZ20032491A3 CZ 20032491 A3 CZ20032491 A3 CZ 20032491A3 CZ 20032491 A CZ20032491 A CZ 20032491A CZ 20032491 A CZ20032491 A CZ 20032491A CZ 20032491 A3 CZ20032491 A3 CZ 20032491A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
alkyl
substituted
phthalazin
Prior art date
Application number
CZ20032491A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Hans-Petr Kley
Hendrik Timmerman
Johannes A. M. Christiaans
Gerhard Grundler
Beate Schmidt
Geert Jan Sterk
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ20032491A3 publication Critical patent/CZ20032491A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Ftalazinonpiperidinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká nových piperidinových derivátů, které je možno využít ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodních patentových přihláškách WO 98/31674 (= US 6103718), WO 99/31071, WO 99/31090 a WO 99/47505 ( = US 6255303) se popisují ftalazinonové deriváty se selektivními inhibičními vlastnostmi vzhledem k PDE4. V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/12461 a v EP 763534 se popisují 3-arylpyridazin-6-onové a arylalkyldiazinonové deriváty rovněž jako selektivní inhibitory PDE4 . Dokument WO 93/07146 (= US 5716954) popisuje benzopyridazinony a pyridopyridazinony a také pyridazinthionové sloučeniny s inhibičním účinkem vzhledem k PDEIV.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit ještě účinnější látky, které mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Podstatu vynálezu tvoří ftalazinonpiperidinové deriváty obecného vzorce I • · · ·
kde
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce a) nebo b)
kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R5 znamená Cl-C8alkoxyskupinu, C3-C7cykloalkoxyskupinu, C3-C7cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R6 znamená Cl-C4alkoxyskupinu, C3-C5cykloalkoxyskupinu, • · · · • · • ·
C3-C5cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R7 znamená Cl-C4alkyl a
R8 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo
R7 a R8 tvoří společně s dvěma atomy uhlíku, na nějž jsou vázány, uhlovodíkový 5-, 6- nebo 7-členný spirokruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -S(0)2-(CH2)nRll,
- (CH2)m-S(O)2R12, -C(O)R13, -C (O) - (CH2) nR14 , - (CH2) ra-C (0) R15 ,
Hetaryl, Aryll nebo Cl-C4alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, -N(R16)R17, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, Rll znamená -N(R16)R17,
R12 znamená -N(R16)R17,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, fenyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-1-yl nebo -N.(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C7alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkylmethyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20 nebo R16 a R17 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4-morfolinylový, 1-pyrrolidinylový, 1-piperídinylový,
1-hexahydroazepinový nebo 1-piperazinylový kruh obecného vzorce c)
N-R21 (c) kde • · · · • · ·· ····
R21 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmethyl,
Cl-C4alkyldimethylaminoskupinu, dimethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl,
4-morfolinoethyl nebo tetrahydrofuran-2-ylmethyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, Cl-C4alkyl, trifluormethyl, Cl-C4alkoxyskupinu, Cl-C4alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo diCl-C4alkylamionoskupinu, aminokarbonyl, Cl-C4alkylkarbonylaminoskupinu nebo mono- nebo diCl-C4alkylaminokarbonyl,
R19 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu,
R20 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl, thiazolyl, imidazolyl nebo furanyl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až 4, jakož i soli těchto sloučenin.
Cl-C4alkyl znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady je možno uvést butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
Cl-C4alkoxyskupina je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklady těchto
zbytků je možno uvést butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, ethoxyskupinu a methoxyskupinu.
Cl-C8alkoxyskupina je zbytek, který kromě atomů kyslíku obsahuje alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku. Jako příklad je možno uvést oktyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, isoheptyloxyskupinu (5-methylhexyloxyskupinu), hexyloxyskupinu, isohexyloxyskupinu (4-methylpentyloxyskupinu), neohexyloxyskupinu (3,3-methylbutoxyskupinu), pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu (3-methylbutoxyskupinu), neopentyloxyskupinu (2,2-dimethylpropoxyskupinu) , butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, ethoxyskupinu a me t hoxy s kup i nu.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom bromu, chloru nebo fluoru.
C3-C7cykloalkoxyskupina znamená cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu nebo cykloheptyloxyskupinu, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina.
C3-C7cykloalkylmethoxyskupma znamena c yk1opropy1me thoxyskup inu, cyklopentylmethoxyskupinu, cykloheptylmethoxyskupinu, cyklopropylmethoxyskupina, cyklopentylmethoxyskupina.
cyklobutylmethoxyskupinu, cyklohexylmethoxyskupinu nebo výhodnými skupinami jsou cyklobutylmethoxyskupina a « · · ·
C3-CScykloalkoxyskupinou je cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina a cyklopentyloxyskupina.
C3-C5cykloalkylmethoxyskupinou je cyklopropylmethoxyskupina, cyklobutylmethoxyskupina a cyklopentyl methoxyskupina.
Cl-C4alkoxyskupinou, která je úplně nebo převážně substituována fluorem, je například 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyskupina, perfluorethoxyskupina,
1,2,2-trifluorethoxyskupina a zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, trifluormethoxyskupina a difluormethoxyskupina, která je velmi výhodná. V této souvislosti znamená pojem „převážně že více než polovina vodíkových atomů v Cl-C4alkoxyskupině je nahrazena atomem fluoru.
5-, 6- nebo 7-členné uhlovodíkové kruhy, vázané jako spirokruhy a popřípadě přerušené atomem kyslíku nebo síry mohou být cyklopentanový, cyklohexanový, cykloheptanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový a tetrahydrothiofenový kruh.
Cl-C4alkylkarbonyl je karbonylová skupina, na níž je vázán některý ze svrchu uvedených Cl-C4alkylových zbytků. Příkladem může být acetylový zbytek CH3C(O)~.
Cl-C4alkylkarbonylaminoskupina je například propionylaminoskupina, C3H7C(O)NH- a acetylaminoskupina CH3C (O)NH- .
• · · ·
Mono- nebo dici-C4alkylaminoskupiny obsahují kromě atomu dusíku jeden nebo dva svrchu popsané Cl-C4alkylové zbytky. Výhodné jsou diCl-C4alkylaminové zbytky, zvláště dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina a diisopropylaminoskupina.
Mono- nebo dici-C4alkylaminokarbonylové zbytky obsahují kromě karbonylové skupiny jednu ze svrchu uvedených mono- nebo diCl-C4alkylaminoskupin. Jako příklady je možno uvést Ν-methyl-, Ν,N-dimethyl-, N-ethyl-, N-propyl-z Ν,Ν-diethyl- a N-isopropylaminokarbonylový zbytek.
Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou všechny adiční soli s kyselinami. Zvláště vhodné jsou farmakologicky přijatelné anorganické a organické kyseliny, které se obvykle užívají ve farmacii. Velmi vhodné jsou ve vodě rozpustné i ve vodě nerozpustné adiční soli s takovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, citrónovou, D-glukonovou, benzoovou,
-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou, máselnou, sulfosalicylovou, maleinovou, laurovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, šúavelovou, vinnou, embonovou, stearovou, toluentsulfonovou, methansulfonovou a
3-hydroxy-2-naftoovou, přičemž kyseliny se používají v ekvimolárním množství nebo v odlišném množství podle sytnosti kyseliny a v závislosti na tom, jaký typ soli je požadován.
Farmaceuticky nepřijatelné soli, které mohou být získány jako produkty pří výrobě sloučeniny podle vynálezu
v průmyslovém měřítku je možno převádět na farmakologicky přijatelné soli známým způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu i jejich soli mohou například pří isolaci v krystalické formě obsahovat různá množství rozpouštědel. Do rozsahu vynálezu proto spadají všechny solváty a zvláště hydráty solí sloučenin podle vynálezu i sloučenin jako takových.
Ze sloučenin obecného vzorce I lze uvést zejména ty látky, v nichž
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b)
kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu nebo Cl-C2alkoxyskupinu, převážně nebo úplně substituovanou fluorem,
R5 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R6 znamená Cl-C2alkoxyskupinu nebo Cl-C2alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku nebo • · · ·
R7 a R8 tvoří společně s dvěma atomy uhlíku, na nějž jsou vázány, spíro-vázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -S(0)2-(CH2)nRll,
-C(O)R13, -C(0) - (CH2)nR14, - (CH2) m-C (0) R15, Hetaryl, Aryll nebo Cl-C4alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaftalen-l-yl, -N(R16)R17, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, Rll znamená -N(R16)R17,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, fenyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C4alkyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20 nebo R16 a R17 spoleně tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou jsou vázány 4-morfolinylový kruh,
-piperidinylový kruh nebo 1 -piperazinylový kruh obecného vzorce c) —\i-R21 (c) kde
R21 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmethyl, dimethylaminoCl -C4alkyl, dimethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl, 4-morfolinoethyl nebo tetrahydrofuran-2-ylmethyl,
R18 znamená atom halogenu, nítroskupinu, Cl-C4alkyl, trif luormethyl, Cl-C4alkoxyskupinu, Cl-C4alkoxykarbonyl, R19 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nítroskupinu,
Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu,
R2 0 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin-4-yl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, fenyl, substituovaný R18, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4 -(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
RI a R2 společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b)
kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R5 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R6 znamená Cl-C2alkoxyskupinu,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku,
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -C(0)R13, -C (O) - (CH2) nR14 , - (CH2) m-C(O)R15, Hetaryl, Aryll nebo Cl-C2alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaf talen-1-yl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, pyridyl,
4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C4alkyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20 nebo R16 a R17 spoleně tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou jsou vázány 4-morfolinylový kruh nebo
1-piperazinylový kruh obecného vzorce c)
kde
R21 znamená dimethylaminoCl-C4alkyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl,
Cl-C4alkoxykarbonyl,
R19 znamená aminoskupinu,
R20 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný
R18,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 1 nebo 2,
4 4
44 jakož i soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky obecného vzorce I, v nichž R1 a R2 společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b)
R4
(b) kde
R4 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R5 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R6 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku,
R9 znamená toluen-4-sulfonyl, methansulfonyl, acetyl, kyselinu 5-oxopentanovou, pyridin-4-ylkarbonyl, terč.butylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl,
5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonyl, 4-nitrofenyl, pyridin-4-ylmethyl, morfolin-4-karbonyl, 2 -(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-oxoethyl, 1-methyl-lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yl, thieno [2,3-d]pyrimidin-4-yl, pyrimidin-2-yl, 2-oxo-2H-crhomen-7-ylmethyl, isopropyl, morfolin-4-yl-2-oxoethyl, phenetyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-morfolin-4-ylethanoyl, 2- [4- (2-dimethylaminoethyl) -piperazin-113
-yl]ethanoyl, isopropylaminokarbonylmethyl,
4- ethylpiperazin-2,3-dion-1-carbonyl, 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl, 4-ethoxycarbonylfenylamino-2-oxoethyl nebo aminokarbonylmethyl, jakož i soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální látky. Středy chirality existují v těchto látkách v polohách 4a a 8a. V případě, že R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce b), existuje v dihydrofuranovém kruhu další střed chirality v případě, že substituenty R7 a -CH2R8 nejsou totožné. Avšak v této souvislosti jsou výhodné ty látky, v nichž substituenty R7 a -CH2R8 jsou totožné nebo tvoří spolu s dvěma atomy uhlíku, na něž jsou vázány spiro-vázaný
5- , 6- nebo 7-členný uhlovodíkový kruh.
V následujícím vzorci je uvedené číslování středů chirality ve sloučeninách obecného vzorce I
Vynález proto zahrnuje všechny čisté diastereomery a čisté enancíomery sloučenin obecného vzorce I a také jejich směsi nezávisle na poměru jednotlivých isomerů. Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž se atomy vodíku v polohách 4a a 8a nacházejí v konfiguraci cis. Zvláště výhodné jsou v této souvislosti ty látky, v nichž je absolutní konfigurace v poloze 4a S a konfigurace v poloze 8a je R (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga). Racemáty je možno rozdělit na odpovídající enanciomery známými postupy. S výhodou se racemické směsi děli na oba diastereomery v průběhu přípravy při použití opticky aktivní látky ve stupni cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselin například v případě, že se vychází ze sloučenin Al, A2 a A3 . Z dělících látek je možno uvést například opticky aktivní aminy, jako jsou ( + ) - a (-)-formy 1-fenylethylaminu, [(R)-(+)-1-fenylethylamin = (R) - ( + ) -α-methylbenzylamin nebo (s)-(-)-1-fenylethylamín = (S) - (-)-α-methylbenzylamin] a efedrin, opticky aktivní alkaloidy chinin, cinchonin, cinchonidin a brucin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit například způsobem podle reakčního schématu 1.
Reační schéma 1
• ·· · ·· ···* • 9 9 9 · 9 • · · · · ·
Z reakčního schématu 1 je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I je například možno připravit tak, že se vychází z terč.butylesteru kyseliny 4-oxopiperidin-1-karboxylové, který se v prvním reakčním stupni nechá reagovat s terč.butylkarbazátem, čímž se získá terč.butylester kyseliny 4-(terc.butoxykarbonylhydrazono)-piperidin-1-karboxylové, který je výchozí látkou A7 . Sloučenina Ά7 se pak redukuje například komplexem boranu a tetrahydrofuranu, čímž se získá terč.butylester kyseliny 4-(Ν' -terč.butoxykarbonylhydrazino) -piperidin-1-karboxylové, výchozí látka A6. Na výchozí látku A6 se působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá piperidin-4-ylhydrazindihydrochlorid, výchozí látka A5 .
···· ···· »· · · · « 4 • · · · · · ······ · • · · · · · · • ·· · · ·· ··
Reakcí piperidin-4-ylhydrazindihydrochloridu s cyklohexankarboxylovými kyselinami nebo s
1.2.3.6- tetrahydrobenzoovými kyselinami vzorce lila nebo Illb se získají piperidinové deriváty vzorce II.
Tyto deriváty se v konečném reakčním stupni nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce R9-X, kde X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom chloru, čímž vzniknou sloučeniny obecného vzorce I.
V případě některých sloučenin obecného vzorce I může být výhodné zavádět substituent R9 ve dvou reakčních stupních. Jako příklad je možno uvést ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R9 znamená morfolin-4-ethanoyl.
V tomto případě se odpovídající sloučeniny vzorce II nechají reagovat v prvním stupni s chloracetylchloridem a pak ve druhém stupni s morfolinem.
Přeměna se s výhodou uskuteční analogicky jako známé postupy, například způsobem, který bude popsán v následujících příkladech.
Příprava cyklohexakarboxylovych kyselin a
1.3.5.6- tetrahydrobenzoových kyselin vzorce lila nebo Illb je popsána například v mezinárodních patentových přihláškách WO 98/31674, WO 99/31090 a WO 99/47505.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat a čistit běžným způsobem, například tak, že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný odparek se nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla, nebo se čistí jiným
4444 ·
* 4
4 ·· • 4 4 • · 4 • 4 4 4
4 4 ····
44 běžným způsobem, například chromatografií na sloupci s náplní vhodného materiálu.
Soli je možno získat tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methylisobutylketonu, etheru, například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu nebo chloroformu nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, například ethanolu nebo isopropanolu, rozpouštědlo obsahuje požadovanou kyselinu nebo se do směsi požadovaná kyselina přidá. Vzniklé soli se izolují filtrací, opakovaným srážením, srážením pomocí rozpouštědla, v němž se sůl nerozpouští nebo odpařením rozopuštědla. Získané soli je pak možno převést zpět na volné látky a pak popřípadě na jiné soli. Tímto způsobem je možno převést soli, které nejsou přijatelné z farmakologického hlediska na soli, které z farmakologického hlediska jsou přijatelné.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny, které jsou uvedeny v příkladové části přihlášky a jejich soli jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu.
Výsledné látky
1. (4aS,8aR)-4-(3,4 -diethoxyfenyl)-2 -[1-(toluen-4 18
4 4 4
-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Roztok 1,0 g výchozí látky A2 a 1,0 g p-toluensulfonylchloridu v 50 ml pyridinu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se směs odpaří. Odparek se dělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Sloučenina se nechá krystalizovat z methanolu. Teplota tání je 99 až 101 °C.
2. (4aS,8aR)-4 -(3,4-diethoxyfenyl) -2 -(1 -methansulfonylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se připraví z methansulfonylchloridu a výchozí látky A2 způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po krystalizaci ze směsi methanolu a vody má produkt teplotu tání 99-102 °C.
3. (4aS,8aR)-2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se připraví z anhydridu kyseliny octové a výchozí látky A2 způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po krystalizaci z diethyletheru má produkt teplotu tání 148 až 150 °C.
4. Kyselina 5-{4-[ (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazin-2-yl] -piperidin-1-yl} - 5-oxopentanová
Produkt se připraví z anhydridu kyseliny glutarové a výchozí látky A2 způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po • · • · · · · ·
9 99····
IQ ·«>······ ·
999 9 · · · · · ·
999 999 99 9· 99 odpaření pyridinu se odparek dělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Krystalizací z diethyletheru se získá produkt s teplotou tání 133 až 135 °C.
5. (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-[1-(l-pyridin-4-ylmethanoyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se připravuje z isonikotinoylchloridhydrochloridu a výchozí látky A2 způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po odpaření dichlormethanového roztoku se odparek rozpustí v diethyletheru. Po přidání nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se výsledný produkt vysráží. Teplota tání 66 až 68 °C.
6. Terč.butylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-l-karboxylové
Směs 1,0 g výchozí látky A2, 0,5 g terč.butylisokyanátu a 2 ml triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti.
Po odpaření roztoku se odparek dělí mezi vodu a ethylacetát. Krystalizací ze směsi dichlormethanu a petroletheru s teplotou varu 60 až 80 °C se získá produkt s teplotou tání 145 až 148 °C.
7. Fenylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxy1ové
Produkt se získá z výchozí látky A2 a fenylisokyanátu způsobem, popsaným pro sloučeninu 6. Pokrystalizaci z etheru má produkt teplotu tání 109 až 112 °C.
8. Terč.butylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxylové
Produkt se získá z výchozí látky Al a terč.butylisokyanátu způsobem, popsaným pro sloučeninu 6. Po krystalizaci z etheru se získá produkt s teplotou tání 164 až 166 °C.
9. Terč.butylamid kyseliny (cis)-4-[4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ΙΗ-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxylové
Produkt se získá z výchozí látky A3 a terč.butylisokyanátu způsobem, popsaným pro sloučeninu 6. Po krystalizaci z etheru se získá produkt s teplotou tání 145 až 147 °C.
10. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-[1-(5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se získá z dansylchloridu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po krystalizaci z methanolu se získá produkt se teplotou tání 198 až 200 °C.
11. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-[1-(4-nitrofenyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on ··· ··· · · · · ·· ··· »·· ·· ·· ··
Směs 1,0 g sloučeniny Al, 1,0 g 1-jod-4-nitrobenzenu a 1,0 g uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se k reakční směsi přidá 100 ml vody. Sraženina se odfiltruje a nechá krystalizovat z methanolu. Teplota tání produktu je 196 až 197 °C.
12. (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(1-pyridin-4-ylmethyl-piperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 - on
Produkt se získá z výchozí látky Al a 4-pikolylchloridhydrochloridu způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po přidání 100 ml vody a 20 ml etheru se výsledná směs se ještě 30 minut míchá. Sraženina se odfiltruje a usuší. Teplota tání produktu je 196 až 197 °C.
13. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(morfolin-4-karbonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se získá z 4-morfolinkarbonylchloridu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Pokrystalizaci s diethyletheru má produkt teplotu tání 184 až 185 °C.
14. (4aS,8aR)-2-(l-[2-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-oxoethyl]-piperidin-4-yl}-4 -(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid
Produkt se získá z (4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2 -bromethanonu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po přidáni vody se směs extrahuje diethyletherem. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po přidání na syceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se produkt vysráží. Po krystalizaci z tetrahydrofuranu má produkt teplotu tání 206 °C za rozkladu.
15. 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(1-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-naftalen-1-on
Produkt se získá z 4-chlor-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po krystalizaci z methanolu má produkt teplotu tání 193 až 194 °C.
16. (4aS,8aR)-4 -(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl) -4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se získá z 4-chlorthieno[2,3-d]pyrimidinu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po přidání vody se směs extrahuje diethyletherem. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po přidání nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se produkt vysráží. Teplota tání produktu je 219 až 220 °C.
17. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) - 2-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on
Produkt se připravuje z 2-chlorpyrimidinu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po krystalizaci z methanolu má produkt teplotu tání 163 až • ·
166 °C.
18. (4aS,8aR)-4-(3 ,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(2-oxo-2H-chromen-7-ylmethyl)-piperidin-4-yl] -4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid
Produkt se získá z 7-chlormethylchromen-2-onu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po přidání vody se směs extrahuje diethyletherem. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po přidání nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se produkt vysráží. Teplota tání produktu je 264 až 267 °C.
19. 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(l-isopropylpiperidin-4-yl) -4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid
Produkt se získá z 2-jodpropanu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 158 až 159 °C.
20. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) - 2-[1-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid
Produkt se získá z 4-(2-chloracetyl)morfolinu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 159 až 162 °C.
21. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1-fenethyl-piperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-onhydrochlorid • ·
Produkt se získá z 2-bromethylbenzenu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 216 až 217 °C.
22. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) -2 -[1-(morfolin-4-karbonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Produkt se získá z 4-morfolinkarbonylchloridu a výchozí látky A2 způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po krystalizaci z diethyletheru má produkt teplotu tání 139 až 141 °C.
23. (4aS,8aR)-4 -(3,4-dimethoxyfenyl)-2 -(1-pyridin-3 -ylmethylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-ondihydrochlorid
Produkt se získá z výchozí látky Al a 3-pikolylchloridhydrochloridu způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 252 až 254 °C.
24. (4aS,8aR)-4 -(3,4-dimethoxyfenyl) -2 -(1-pyridin-2 -ylmethylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-ondihydrochlorid
Produkt se získá z výchozí látky Al a 2-pikolylchloridhydrochloridu způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 214 až 216 °C.
25. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-[1-(morfolin-4-ylethanoyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid ·· ·· 0 0 0 0 • 0 · · • 0 · · • 0 0 0 0 ·· ·0
Produkt se získá z výchozí látky A5 a morfolinu způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Produkt má teplotu tání 219 °C za rozkladu.
26. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(l-{2-[4 - (2-dimethylaminoethyl)-piperazin-l-yl]ethanoyl}-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-ontrihydrochlorid
Produkt se získá z výchozí látky A4 a dimethyl-(2-piperazin-1-ylethyl)aminu způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 195 až 197 °C.
27. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4 -dimethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazin-2-yl]-piperidin-l-yl} -2H-isopropylacetamid
Produkt se získá z výchozí látky Al a N-(chloracetyl)isopropylaminu způsobem, popsaným pro sloučeninu 11. Po krystalizaci z etheru má produkt teplotu tání 172 až 173 °C.
28. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) - 2-[1-(4-1,2,3-thiadiazol-4-ylbenzyl)-piperidin-4-yl] -4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-ondihydrochlorid
Produkt se získá z výchozí látky Al a 4-(4-brommethylfenyl)-[1,2,3]thiadiazolu způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Produkt má teplotu tání 243 až 245 °C.
29. l-(l-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ΙΗ-ftalazin-2-yl] -piperidín-l-yl} ·· ·· • · · · *···
-methanoyl)-4-ethyl-piperazin-2,3-dion
Produkt se získá z 4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-l-karbonylchloridu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 1. Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a diethyletheru má produkt teplotu tání 226 až 228 °C.
30. Ethylester kyseliny 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-l-yl}-ethanoylamino)-benzoové ve formě hydrochloridu
Produkt se získá z ethyl-4-(2-chloracetamido)benzoátu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 18. Teplota tání produktu je 153 až 156 °C.
31. 2 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-yl} -2Hacetamidhydrochlorid
Produkt se získá z 2-chloracetamidu a výchozí látky Al způsobem, popsaným pro sloučeninu 16. Teplota tání produktu je 241 až 243 °C.
Výchozí látky
Al. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-piperídin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid
Roztok 550 mmol solí (S)-(-)-α-methylbenzylaminu a kyseliny (cis)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (výchozí látka A8, 55 mmol piperidín-4-yl-hydrazindihydrochloridu a 100 mmol triethylaminu,ve • · · · · ·
150 ml 1-propanolu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje a usuší. Teplota tání produktu je 285 až 288 °C.
A2. (4aS, 8aR) -4- (3 ,4-diethoxyfenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-onhydrochlorid
Produkt se připraví ze soli (S)-(-)-α-methylbenzylaminu a kyseliny (cis)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (výchozí látka A9) ve 2-propanolu způsobem, popsaným pro sloučeninu Al. Teplota tání produktu je 248 až 250 °C.
A3 . (cis)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-l~ -onhydrochlorid
Produkt se připraví z kyseliny (cis)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoové (výchozí látka A10) v 1-propanolu způsobem, popsaným pro sloučeninu Al. Po odpaření rozpouštědla se odparek dělí mezi dichlormethan a vodný roztok uhličitanu sodného. Dichlormethanová vrstva se suší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a po přidání roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se produkt vysráží. Teplota tání produktu je 288 až 290 °C.
A4. (4aS,8aR)-2- [1-(2-chloracetyl)-piperidin-4-yl]-4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
4444 • · « · 4 9 4 • 4 4 4 4 4 * 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
444 ·· ·· ··
Roztok 15 mmol chloracetylchloridu v 10 ml dichlormethanu se přidá k roztoku 15 mmol výchozí látky A2 a 8 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po skončeném přidáváni se směs míchá ještě 45 minut a pak se přidá 50 ml vody. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií, k eluci se užije směs ethylacetátu a petroletheru s teplotou varu 60 až 80 °C v poměru 2:1.
Po krystalizaci z hexanu má produkt teplotu tání 135 až 136 °C.
A5. Piperidin-4-ylhydrazindihydrochlorid
Směs 0,1 mol terč.butylesteru kyseliny 4-(Ν'-terč.butoxykarbonylhydrazino) -piperidin-1-karboxylové (výchozí látka A6) a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 60 minut zahřívá na 90 °C a po této době se čirý roztok odpaří. Odparek se promyje tetrahydrofuranem, odfiltruje a suší ve vakuu. Teplota tání produktu je 256 až 259 °C.
A6. terč.butylester kyseliny 4-(Ν'-terč.butoxykarbonylhydrazin)-piperidin-1-karboxylové
150 ml roztoku borohydridu v tetrahydrofuranu (1,0 mol/1) se pomalu přidá k roztoku 0,12 mol terč.butylesteru kyseliny 4-(terč.butoxykarbonylhydrazono)-piperidin-1karboxylové (výchozí látka A7) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 30 minut a pak se přidá 100 ml vody k rozrušeni přebytku borohydridu. Pak se tetrahydrofuran odpaří a výsledný vodný roztok se extrahuje diethyletherem. Po • 4 ·· n n « 4 4 · 4 · · 4
ZJ ·· ·4· 444 44 44 vysušení síranem hořečnatým se ether odpaří. Teplota tání produktu je 112 až 115 °C.
A7. terč.butylester kyseliny 4- (terč.butoxykarbonylhydrazono)-piperidin-1-karboxylové
Směs 0,15 mol terč.butylesteru kyseliny 4-oxopiperidin-1-karboxylové (běžně se dodává) a 0,15 mol terč.butylkarbazátu ve 250 ml hexanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se sraženina odfiltruje a suší ve vakuu. Teplota tání produktu je 172 až 174 °C.
A8. Kyselina (cis)-2- (3,4-dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Produkt je možno získat způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky WO 98/31674.
A9. Kyselina (cis)-2-(3,4-diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Produkt je možno získat způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky WO 99/47505.
A10. Kyselina (cis)-2 -(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Produkt je možno získat způsobem podle mezinárodní patentové přihlášky WO 99/31090.
····
Průmyslové využití
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti, které dovolují jejich průmyslové využití. Jako selektivní inhibitory cyklické nukleotidfosfodiesterázy PDE, specificky typu 4, jsou tyto látky na jedné straně cennými léčivy při zúžení dýchacích cest nebo při dilataci těchto cest a také pro léčení poruch erekce na základě rozšíření cév, ale také v případě jiných poruch, zvláště zánětlivé povahy, například v dýchacích cestách. Sloučeniny je možno využít například k prevencí asthmatu. Dále je účinné látky možno využít u kožních chorob, chorobných stavů střev, oka, centrálního nervového systému a kloubů. Tyto poruchy jsou zprostředkovány různými mediátory, jako jsou histemin, faktor, aktivující krevní destičky, PAF, deriváty kyseliny arachidonové, jako leukotrieny, prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, interferon alfa, beta a gamma, faktor nekrózy nádorů TNF nebo volné radikály a proteázy. V této souvislosti je nutno také uvést, že sloučeniny podle vynálezu mají nízkou toxicitu, dobře se vstřebávají ze zažívací soustavy, takže jejich biologická dostupnost je vysoká, mimoto mají tyto látky velké terapeutické rozmezí a nemají podstatnější vedlejší účinky.
Vzhledem k inhibici PDE je možno sloučeniny podle vynálezu použít v lidském a veterinárním lékařství, například při léčení a prevenci následujících chorob: akutní a chronické poruchy dýchacích cest různého původu, zvláště zánětlivé a alergické poruchy, jako jsou zánět průdušek, alergický zánět průdušek, asthma, rozedma, COPD, dále dermatózy, zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu, jako jsou lupenka, toxické a alergické ·♦ ♦·
1 9999 · 9
111 kontaktní ekzémy, atopické ekzémy, seborrhoické ekzemy, Lichen simplex, stavy po oslunění, svědění v anogenitální oblasti, alopecia areáta, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, follikulární a rozšířené pyrodermie, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a další proliferativní, zánětlivé a alergické kožní poruchy, dále poruchy, jejichž příčinou je příliš vysoká koncentrace TNF a leukotrienu, jako jsou různé kloubní záněty, například rheumatoidní arthritis, reumatoidní spondylitis, osteoarthritis a další kloubní záněty, dále poruchy imunitního systému, jako AIDS a roztroušená skleróza, reakce mezi hostitelem a štepem, odmítnutí transplantátu, šokové stavy, jako septický šok, endotoxinový šok, sepse, vyvolaná gramnegativními organismy, toxický šokový syndrom a syndrom akutní nedostatečnosti dýchacích cest u dospělých, ARDS a také generálizované záněty zažívací soustavy, jako Crohnova nemoc a ulcerativní colitis, dále poruchy, které jsou založeny na alergických a/nebo chronických chybných imunologických reakcích v oblastí horních dýchacích cest, zejména v hrtanu a na nosní sliznici a v přilehlých oblastech, jako jsou nosní dutiny a oči, může jít například o alergickou rýmu se sinusitidou, alergický zánět spojivek a nosní polypy, může však také jít o srdeční poruchy, které je rovněž možno léčit podáváním inhibitorů PDE, jako jsou srdeční nedostatečnost nebo poruchy, které je možno léčit vzhledem k relaxačnímu působení uvedených látek na tkáně, může jít například o poruchy erekce, záchvaty při močových kamenech a podobně. Mimoto je možno využít sloučeniny podle vynálezu pro léčení diabetes insipidus a stavů, spojených s poruchami mozkového metabolismu, jako jsou mozková senilita, senilní demence, Alzheimerova choroba, poruchy paměti, spojené s Parkinsonovou nemocí nebo demence po mnohočetných mrtvicích
·· ···· • 9 9
9 9
9 9 9 ·· 99 nebo v důsledku dalších onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou deprese a arteriosklerotická demence.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno využít k léčení savců včetně člověka v případě svrchu uvedených chorob.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci různých onemocnění, zvláště svrchu uvedených chorob.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci svrchu uvedených chorob.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo prevenci uvedených chorob, které obsahují jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu.
Vynález zahrnuje také farmaceutické balení, které je tvořeno obalovým materiálem a farmaceutickou účinnou látkou, která účinně antagonizuje působení cyklické nukleotidfosfodiesterázy typu 4, zlepšuje příznaky poruch, zprostředkovaných PDE4, přičemž obalový materiál zahrnuje označení, které uvádí, že farmaceutická účinná látka je vhodná pro prevenci nebo léčení poruch, zprostředkovaných PDE4 .
Farmaceutické prostředky se připravují známými postupy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obsaženy jako takové, avšak s výhodou se mísí s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a zpracovávají se na tablety, povlékané
tablety, kapsle, čípky, náplasti, emulze, suspenze, gely nebo roztoky, tyto prostředky obvykle obsahují účinnou látku v rozmezí 0,1 až 95 %.
Při výrobě farmaceutických prostředků je možno použít známé pomocné látky. Může jít o rozpouštědla, látky pro tvorbu gelu, základy pro krémy a masti a další pomocné látky, jako antioxidační látky, dispergační prostředky, emulgátory, konzervační látky, pomocná rozpouštědla nebo látky, napomáhající průniku účinné látky pokožkou.
Pro léčení poruch dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalací ve formě aerosolu. Částice aerosolu v případě pevného nebo kapelného prostředku mají s výhodou průměr 0,5 až 10 μιη, zvláště 2 až 6 μηι.
Aerosol je možno vytvořit například rozprašovačem nebo pomocí ultrazvuku, s výhodou se užívá aerosolových nádobek s hnacím prostředkem a odměrným ventilem nebo se prostředek podává v mikronizovaném stavu z inhalačních kapslí bez použití hnacího prostředku.
V závislosti na použitém systému pro inhalaci mohou tyto lékové formy kromě účinné látky obsahovat ještě vhodné pomocné látky, například hnací prostředky jako Frigen v případě aerosolů a odměrného ventilu, dále může jít o povrchově aktivní látky, emulgátory, stabilizátory, konzervačních prostředky, látky pro úpravu chuti, plniva, jako je laktóza v případě inhalátorů pro práškové materiály nebo popřípadě další účinné látky.
99 9999
999 9999 99 9
9 999999
9 99 9999
999 999 99 99 99
99
V případě inhalace je k dispozici celá řada přístrojů, které mohou vytvářet aerosoly s optimálním průměrem částic, přístroje jsou současně přijatelné pro nemocného. Jde například o různé zásobníky hruškovitého tvaru, jako NebulátorR nebo VolumaticR a také automatická zařízení, která při uvedení do činnosti odměří přesnou dávku, jako AutohalerR. I v případě inhalátorů pro práškové materiály je k dispozici řada přístrojů, jako DiskhalerR, RotadiskR, TurbohalerR nebo přístroj, popsaný v EP 505321. Při použití těchto přístrojů je možno dosáhnout optimálního způsobu podávání účinných látek.
Při léčení kožních chorob je možno podávat sloučeniny podle vynálezu v prostředcích, které jsou vhodné pro místní podání. K tomuto účelu se rovněž účinné látky mísí s vhodnými pomocnými látkami a pak dále zpracovávají na vhodné lékové formy, jako jsou pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, mazání, krémy, pasty, gely, masti nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit známým způsobem. Dávka účinné látky přitom odpovídá běžným dávkám pro inhibitory PDE. Při místním podání při léčení kožních onemocnění mohou prostředky obsahovat účinné látky například v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávky pro podávání inhalací se obvykle pohybují v rozmezí 0,1 až 3 mg denně. Běžná dávka pro systemickou therapii, to znamená dávka, podávaná perorálně nebo nitrožilně se obvykle pohybuje v rozmezí 0,03 až 3 mg/kg denně.
4444 4 4 44 44 4444
444 4 4 4 4 4« 4
4 444444
444 444 4444
444 444 44 44 44
Biologická účinnost
Je známo, že cyklická AMP, cAMP vyvolává inhibici zánětlivých buněk a některých buněk, vyvolávajících imunitní reakci. K expresi isoenzymu PDE4 dochází v buňkách, které se účastní zánětlivých pochodů, jak je popsáno v publikaci H Tenor a C Schudt, Phosphodiesterase Inhibitors, 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academie Press, 1996. Inhibice této látky vede ke zvýšení intracelulární koncentrace cAMP a tím i k inhibici buněčné aktivace podle publikace JE Souness a další
Immunopharmacology, 47, 127-162, 2000.
Byl popsán protizánětlivý potenciál inhibitoru PDE4 in vivo na různých živočišných modelech, například podle MM Teixeira, TIPS 18, 164-170, 1997. Při zkouškách na inhibici PDE4 na buněčné úrovni in vitro je možno měřit širokou škálu zánětlivých odpovědí. Jako příklad je možno uvést produkci superoxidu u neutrofilních buněk podle C. Schudt a další, Arch Pharmacol, 344, 682-690, 1991, nebo u eosinofilních buněk podle A. Hatzelmann a další, Brit J Pharmacol, 114, 821-831, 1995, tento parametr je možno měřit jako chemiluminiscenci, zvýšenou luminolem nebo jako syntézu faktoru-α nekrózy nádorů u monocytů, makrofágů nebo dendritických buněk podle Gantner a další, Brit J Pharmacol 121, 221-231, 1997 a Pulmonary Pharmacol Therap 12, 377386, 1999. Mimoto je imunomodulační potenciál inhibitorů PDE4 zřejmý z inhibice odpovědi T-buněk, jako je syntéza cytokinů nebo proliferace podle DM Essayan, Biochem Pharmacol 57, 965-973, 1999. Ty látky, které vyvolávají inhibici sekrece svrchu uvedených zánětlivých mediátorů jsou tytéž látky, které vyvolávají inhibici PDE4. Tato inhibice je tedy v případě sloučenin podle vynálezu ····
základním indikátorem pro schopnost potlačit zánětlivou odpověď.
Způsob měření inhibice účinností PDE4
Účinnost PDE4 byla měřena podle publikace Thompson a další, Adv Cycl Nucl Res 10, 69-92, 1979, s modifikací podle Bauer a Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Phamracol 311, 193-198, 1980. Zkoušky byly prováděny v konečném objemu 220 μΐ na mikroplotnách s 96 vyhloubeními, směs obsahovala 2 0 mM tris o pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,5 μΜ cAMP, [3H]cAMP, přibližně 30 000 impulzů za minutu ve vzorku, dále zkoumanou látku a podíl cytosolu z lidských neutrofílů, které převážně obsahují PDE4 podle Schudt a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344, 682-690, 1991, mimoto byl přidán inhibitor Motapizon (1 μΜ), specifický pro PDE3, aby bylo možno potlačit účinnost PDE3 z kontaminujících destiček. Sériové ředění účinných látek bylo připraveno v DMSO při dalším ředění v objemovém poměru 1:100, tak aby bylo možno stanovit konečnou koncentraci pro inhibici při objemové koncentraci DMSO 1 %, takže dochází jen k nepatrnému ovlivnění účinnosti PDE4 touto látkou.
Po předběžné inkubaci 5 minut při 37 °C se reakce zahájí přidáním substrátu cAMP a vzorky se inkubují ještě 15 minut při 37 °C. Pak se přidá 50 μΐ 0,2 N HCl k zastavení reakce a vzorky se uloží na 10 minut do ledu. Pak se buňky inkubují s 25 μg 5'-nucleotidázy (z hadího jedu Crotalus atrox) 10 minut při 37 °C, načež se vzorky nanesou na QAE Sephadex A-25 (vrstva s objemem 1 ml). Sloupce se vymývají 2 ml 30 mM mravenčanu amonného o pH 6,0 a eluát se podrobí zkouškám na radioaktivitu. Výsledky byly opraveny s ··«· ··«« ohledem na slepou zkoušku, měřenou v přítomnosti denaturovaného proteinu, v těchto zkouškách bylo obsaženo méně než 5 % celkové radioaktivity. Množství hydrolyzovaných cyklických nukleotidů nepřevýšilo 30 % původní koncentrace substrátu. Hodnoty IC50 pro sloučeninu podle vynálezu při inhibici účinnosti PDE4 byly stanoveny pomocí nelineární regrese z křivek pro vztah mezi koncentrací a inhibici.
Hodnoty pro inhibici jsou pro sloučeniny podle vynálezu shrnuty v následující tabulce, přičemž čísla sloučenin odpovídají číslům v příkladové části.

Claims (14)

1. Ftalazinonpiperidinové deriváty obecného vzorce I kde
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo společné tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce a) nebo b) kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R5 znamená Cl-C8alkoxyskupínu, C3-C7cykloalkoxyskupinu, C3-C7cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
4444 • 44 • 4 • · ·
4 4 4
44 444
444
4 4
4 4
4 · ·
4 4
44 4444 • 4 4
4 4 4 • 4 ·
4 4 4 4
4· 44
R6 znamená Cl-C4alkoxyskupinu, C3 -C5cykloalkoxyskupinu,
C3-C5cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R7 znamená Cl-C4alkyl a
R8 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo
R7 a R8 tvoří společně s dvěma atomy uhlíku, na nějž jsou vázány, uhlovodíkový 5-, 6- nebo 7-členný spirokruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -S(O)2-(CH2)nRU,
-(CH2)m-S(O)2R12, ~C(O)R13, -C (0) - (CH2) nR14 , - (CH2) m-C (0) R15 ,
Hetaryl, Aryll nebo Cl-C4alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaftalen-1 -yl, -N(R16)R17, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, Rll znamená -N(R16)R17,
R12 znamená -N(R16)R17,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, fenyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C7alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkylmethyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20 nebo R16 a R17 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4-morf olinylový, 1 -pyrrolidinylový, 1-piperidinylový,
1-hexahydroazepinový nebo 1-piperazinylový kruh obecného vzorce c)
N—R21 t
(c) kde
R21 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmethyl,
Cl-C4alkyldimethylaminoskupinu, dimethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl,
4-morfolinoethyl nebo tetrahydrofuran-2-ylmethyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, Cl-C4alkyl, trifluormethyl, Cl-C4alkoxyskupinu, Cl-C4alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo diCl-C4alkylamionoskupinu, aminokarbonyl, Cl-C4alkylkarbonylaminoskupinu nebo mono- nebo diCl-C4alkylaminokarbonyl,
R19 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu,
R2 0 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl, thiazolyl, imidazolyl nebo furanyl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až 4, jakož i soli těchto sloučenin.
2. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát vzorce a) nebo b) kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R5 znamená Cl-C8alkoxyskupínu, C3-C7cykloalkoxyskupinu,
C3-C7cykloalkylmethoxyskupínu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R6 znamená Cl-C4alkoxyskupinu, C3-C5cykloalk.oxyskupinu,
C3-C5cykloalkylmethoxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu, která je popřípadě úplně nebo převážně substituována fluorem,
R7 znamená Cl-C4alkyl a
R8 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo
R7 a R8 tvoří společně s dvěma atomy uhlíku, na nějž jsou vázány, uhlovodíkový 5-, 6- nebo 7-členný spirokruh, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo síry,
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -S(0)2-(CH2)nRll,
- (CH2)m-S (0) 2R12, -C(0)R13, -C(0)-(CH2)nR14 , - (CH2) ra-C (0) R15 ,
Hetaryl, Aryll nebo Cl-C4alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaftalen-1 -yl, -N(R16)R17, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, Rll znamená -N(R16)R17,
R12 znamená -N(R16)R17,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, fenyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-1-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
47 . · · · · * · <
vt o ··· ··· • · · · · ··· · ·
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C7alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkylmethyl, fenyl nebo R16 a R17 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4-morfolinylový, 1-pyrrolidinylový,
1-piperidinylový, 1-hexahydroazepinový nebo
1-piperazinylový kruh obecného vzorce c)
N-R21 f
(C) kde
R21 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmethyl,
Cl-C4alkyldimethylaminoskupinu, dímethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl,
4-morfolinoethyl nebo tetrahydrof uran-2-ylmethyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyl, Cl-C4alkyl, trifluormethyl, Cl-C4alkoxyskupinu, Cl-C4alkoxykarbonyl, aminoskupinu, mono- nebo dici-C4alkylamionoskupinu, aminokarbonyl,
Cl-C4alkylkarbonylaminoskupinu nebo mono- nebo diCl-C4alkylamínokarbonyl,
R19 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu,
R20 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thíeno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl, thiazolyl, imidazolyl nebo furanyl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19,
R3 znamená benzenový derivát
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až 4, jakož i soli těchto sloučenin.
3. Ftalazinonpiperídinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
Rl a R2 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu, obecného vzorce a) nebo b)
R4
R5 (a) kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu nebo Cl-C2alkoxyskupinu, převážně nebo úplně substituovanou fluorem,
R5 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R6 znamená Cl-C2alkoxyskupinu nebo Cl-C2alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R7. znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku nebo
R7 a R8 tvoří společně s dvěma atomy uhlíku, na nějž jsou vázány, spiro-vázaný cyklopentanový, cyklohexanový, te t rahydr o f uranový nebo tet rahydr opy ranový kruh, ·· ····
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -S (O) 2-(CH2) nRll,
-C(O)R13, -C (O) - (CH2) nR14 , - (CH2) m-C (O) R15, Hetaryl, Aryll nebo Cl-C4alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, -N(R16)R17, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, Ril znamená -N(R16)R17,
R13 znamená Cl~C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, fenyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-1-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C4alkyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20 nebo R16 a R17 spolenš tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou jsou vázány 4-morfolinylový kruh,
1-piperidinylový kruh nebo 1-piperazinylový kruh obecného vzorce c) kde
R21 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmethyl, dimethylaminoCl-C4alkyl, dimethylaminokarbonylmethyl, N-met.hylpiperídin-4-yl, 4~morfolinoethyl nebo t.etrahydrofuran-2 -ylmethyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl, trifluormethyl, Cl-C4alkoxyskupinu, Cl-C4alkoxykarbonyl, R19 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu,
R20 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrimidin-446
-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidin-4-yl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18 ,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, fenyl, substituovaný R18, 2~oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4- (1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin.
4. Ftalazinonpíperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 a R2 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b)
R4 kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu nebo Cl-C2alkoxyskupinu, převážně nebo úplně substituovanou fluorem,
R5 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R6 znamená Cl-C2alkoxyskupinu nebo Cl-C2alkoxyskupinu, úplně nebo převážně substituovanou fluorem,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku nebo
R7 a R8 tvoři společně s dvěma atomy uhlíku, na nějž jsou vázány, spíro-vázaný cyklopentanový, cyklohexanový, tetrahydrofuranový nebo tetrahydropyranový kruh,
R9 znamená Cl-C4alkyl, -S(O)2R10, -S (O) 2-(CH2) nRll,
-C(0)R13, -C(0) - (CH2)nR14, - (CH2)m-C (O) R15, Hetaryl, Aryll nebo Cl-C4alkyl-Aryl2,
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dimethylaminonaf talen-l-yl, -N(R16)R17, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19, Rll znamená -N(R16)R17,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, fenyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-1-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C4alkyl, fenyl nebo R16 a R17 spoleně tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou jsou vázány 4-morfolinylový kruh, 1-piperidinylový kruh nebo 1-piperazinylový kruh obecného vzorce c)
N~R21 (c) kde
R21 znamená pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmethyl, dimethylaminoCl-C4alkyl, dimethylaminokarbonylmethyl, N-methylpiperidin-4-yl, 4-morfolinoethyl nebo tetrahydrofuran-2-ylmethyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl, trifluormethyl, Cl-C4alkoxyskupinu, Cl-C4alkoxykarbonyl, R19 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl nebo Cl-C4alkoxyskupinu, ·· ·· ···· • · · ·
R20 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrímidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin-4-yl,
Aryll znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18 ,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, fenyl, substituovaný R18, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4- (1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin.
5. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 a R2 společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b) kde
R4 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R5 znamená Cl-C4alkoxyskupinu,
R6 znamená Cl-C2alkoxyskupinu,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku,
R9 znamená Cl-C4 alkyl, -S(O)2R10, -C(0)R13, -C (O) - (CH2) nR14, -(CH2)m-C(0)R15, Hetaryl, Aryll nebo Cl-C2alkyl-Aryl2, ·· *···
R10 znamená Cl-C4alkyl, 5-dímethylamínonaftalen-l-yl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18,
R13 znamená Cl-C4alkyl, hydroxykarbonylCl-C4alkyl, pyridyl, 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-yl nebo -N(R16)R17,
R14 znamená -N(R16)R17,
R15 znamená -N(R16)R17, fenyl, fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20,
R16 a R17 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C4alkyl, fenyl nebo fenyl, substituovaný R18 a/nebo R19 a/nebo R20 nebo R16 a R17 spoleně tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou jsou vázány 4-morfolinylový kruh nebo
1-piperazinylový kruh obecného vzorce c)
-N
N-R21 (c) kde
R21 znamená dimethylaminoCl-C4alkyl,
R18 znamená atom halogenu, nitroskupinu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxykarbonyl,
R19 znamená aminoskupinu,
R20 znamená atom halogenu,
Hetaryl znamená pyrimidin-2-yl, thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl, 1-methyl-lH-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin-4-yl,
Aryll. znamená pyridyl, fenyl, nebo fenyl, substituovaný R18,
Aryl2 znamená pyridyl, fenyl, 2-oxo-2H-chromen-7-yl nebo 4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)fenyl, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 1 nebo 2, jakož i soli těchto sloučenin.
• · · ·
6. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 a R2 společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b)
R4 (b)
R8 kde
R4 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R5 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R6 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku,
R9 znamená toluen-4-sulfonyl, methansulfonyl, acetyl, kyselinu 5-oxopentanovou, pyridín-4-ylkarbonyl, terč.butylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, 5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonyl, 4-nitrofenyl, pyridin-4-ylmethyl, morfolin-4-karbonyl, 2-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-oxoethyl, 1-methyl-lH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl, thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl, pyrimidin-2-yl, 2-oxo-2H-crhomen-7-ylmethyl, isopropyl, morfolin-4-yl-2-oxoethyl, phenetyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-morfolin-4-ylethanoyl, 2- [4-(2-dimethylamínoethyl)-piperazin-1-yl]ethanoyl, isopropylaminokarbonylmethyl,
4-ethylpiperazin-2,3-dion-1-carbonyl, 4-(1,2,3 -thiadiazol51
-4-yl)benzyl, 4-ethoxycarbonylfenylamino-2-oxoethyl nebo aminokarbonylmethyl, jakož i soli těchto sloučenin.
7. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 a R2 společně tvoří další chemickou vazbu,
R3 znamená benzenový derivát obecného vzorce a) nebo b)
R4 (b)
R8 kde
R4 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R5 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R6 znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R7 znamená methyl a
R8 znamená atom vodíku,
R9 znamená toluen-4-sulfonyl, methansulfonyl, acetyl, kyselinu 5-oxopentanovou, pyridin-4-ylkarbonyl, terč.butylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-sulfonyl, 4-nitrofenyl, pyridin-4-ylmethyl, morfolin-4-karbonyl, 2-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-oxoethyl, 1-methyl-lH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl, thieno [2,3-d]pyrimidin-4-yl, • · · · pyrimidin-2-yl, 2-oxo-2H-crhomen-7-ylmethyl, isopropyl, morfolin-4-yl-2-oxoethyl, phenetyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, 2-morfolin-4-ylethanoyl, 2-[4-(2-dimethylaminoethyl) -piperazin-1-yl]ethanoyl, isopropylaminokarbonylmethyl,
4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carbonyl, nebo
4-(1,2,3 -thiadiazol-4-yl)benzyl, jakož i soli těchto sloučenin.
8. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1 až 7, obecného vzorce I, kde atomy vodíku v polohách 4a a 8a jsou v konfiguraci cis.
9. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1 až 7, obecného vzorce I, kde absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga) v poloze 4a je S a v poloze 8a je R.
10. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1 až 7, obecného vzorce I, kde R3 znamená benzenový derivát vzorce a).
11. Ftalazinonpiperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ze skupiny:
(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-[1-(toluen-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(1-methansulfonylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2-(l-acetylpiperidin-4-yl) -4-(3,4-diethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, • · ·· ·· ···« kyselina 5-{4- [ (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ΙΗ-ftalazin-2-yl] -piperidin-1-yl}-5-oxopentanová, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-[1-(1-pyridin-4-ylmethanoyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on, terč.butylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxylové, fenylamid kyseliny 4-[ (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxylové, terč.butylamid kyseliny 4-[ (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ΙΗ-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxylové, terč.butylamid kyseliny (cis)-4-[4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-l-oxo-4a, 5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-karboxylové, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonyl) -piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(4-nitrofenyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-diethoxyfenyl)-2-(l-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1- (morfolin-4-karbonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-2 -{1-[2 -(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-2-oxoethyl]-piperidin-4-yl}-4 -(3,4-dimethoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on,
4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(1-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-naftalen-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl) -4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4 -(3,4-dimethoxyfenyl)-2 -(1-pyrimidin-2 -ylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(2-oxo-2H-chromen-7-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(2-morfolin-4-yl-2 -oxoethyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(l-fenethylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, • ·· ·· ···· ·· · · · · · • · · · · · ······ · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(morfolin-4-karbonyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H- ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(l-pyridin-3-ylmethylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(l-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(morfolin-4-ylethanoyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(1-{2-[4-(2-dimethylaminoethyl)-piperazin-1-yl]ethanoyl}-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ΙΗ-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-yl} -2H-isopropylacetamid, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-[1-(4-1,2,3-thiadiazol-4-ylbenzyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on,
1-(1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-yl}-methanoyl)-4-ethyl-piperazin-2,3-dion, ► 9 99 •
I · • 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • # 9 9 9 9
99 99 99 ethylester kyseliny 4-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4dimethoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2-yl]-piperídin-l-yl}-ethanoylamino)-benzoové,
2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimethoxyfenyl) -1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-ΙΗ-ftalazin-2-yl]-piperidin-1-yl}-2H-acetamid a soli těchto látek.
12. Ftalazinonpíperidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I pro použití k léčebným účelům.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
14. Použití ftalazinonpiperidinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob dýchacích cest.
CZ20032491A 2001-02-15 2002-02-14 Ftalazinonpiperidinové deriváty CZ20032491A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01103496 2001-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032491A3 true CZ20032491A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=8176497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032491A CZ20032491A3 (cs) 2001-02-15 2002-02-14 Ftalazinonpiperidinové deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6953853B2 (cs)
EP (1) EP1362044A1 (cs)
JP (1) JP4301812B2 (cs)
KR (1) KR20030074817A (cs)
CN (1) CN1524080A (cs)
AU (1) AU2002234634B2 (cs)
BG (1) BG108124A (cs)
BR (1) BR0207278A (cs)
CA (1) CA2438520C (cs)
CZ (1) CZ20032491A3 (cs)
EA (1) EA200300836A1 (cs)
EE (1) EE05386B1 (cs)
HR (1) HRP20030636B1 (cs)
HU (1) HUP0303193A3 (cs)
IL (1) IL156812A0 (cs)
MX (1) MXPA03007310A (cs)
NO (1) NO325245B1 (cs)
NZ (1) NZ527424A (cs)
PL (1) PL363391A1 (cs)
SK (1) SK11382003A3 (cs)
WO (1) WO2002064584A1 (cs)
ZA (1) ZA200306815B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0207278A (pt) 2001-02-15 2004-02-10 Altana Pharma Ag Derivados de ftalazinona-piperidina como inibidores de pde4
AU2002337105B2 (en) * 2001-09-19 2008-03-20 Takeda Gmbh Combination of a NSAID and a PDE-4 inhibitor
EP1542987A1 (en) * 2002-08-10 2005-06-22 ALTANA Pharma AG Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004018449A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004017974A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
WO2004018451A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
US20060148804A1 (en) * 2003-01-14 2006-07-06 Jurgen Braunger Pde4 inhibitors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
WO2004098633A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde-4 inhibitor and a tnf alpha antagonist
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
WO2004098605A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical composition comprising a pde4 inhibitor and il-1 trap
CN1791429A (zh) * 2003-05-22 2006-06-21 奥坦纳医药公司 包含pde4抑制剂和pde5抑制剂的组合物
US7776893B2 (en) 2003-09-05 2010-08-17 Nycomed Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
AU2005210042B2 (en) * 2004-02-04 2011-04-21 Takeda Gmbh 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
EP1720854A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-15 Altana Pharma AG Phthalzinone derivatives as pde4 inhibitors
WO2005075437A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
BRPI0609371A2 (pt) 2005-03-08 2010-03-30 Nycomed Gmbh usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
EP1984377A2 (en) * 2006-01-17 2008-10-29 Signal Pharmaceuticals LLC Inhibitors of tnf alpha , pde4 and b-raf, compositions thereof and methods of use therewith
KR101433394B1 (ko) * 2006-07-05 2014-08-26 다케다 게엠베하 염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용
ATE459358T1 (de) * 2006-12-20 2010-03-15 Glaxo Group Ltd 4-benzyl-1(2h)-phthalazinone als h1-rezeptor- antagonisten
SI2148876T1 (sl) 2007-05-16 2012-01-31 Nycomed Gmbh Pirazolonski derivati kot PDE4 inhibitorji
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
EP2721030B1 (en) 2011-06-17 2015-12-16 Takeda GmbH Novel phthalazinone-pyrrolopyrimidinecarboxamide derivatives
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
JP6820717B2 (ja) 2016-10-28 2021-01-27 株式会社日立ハイテク プラズマ処理装置
CN113121417A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种新型哌啶衍生物及其药物用途
WO2021192210A1 (ja) 2020-03-27 2021-09-30 株式会社日立ハイテク 半導体製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993007146A1 (en) 1991-10-09 1993-04-15 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzo and pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds with pde iv inhibiting activity
ATE234270T1 (de) 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
ATE233247T1 (de) * 1997-01-15 2003-03-15 Altana Pharma Ag Phtalazinonen
EP1042319B1 (en) * 1997-12-15 2004-02-04 ALTANA Pharma AG Dihydrobenzofurans
AU1760399A (en) * 1997-12-15 1999-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
PT1070056E (pt) * 1998-03-14 2004-11-30 Altana Pharma Ag Inibidores de pde iii/iv a base de ftalazinona
WO2001019818A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
WO2001030777A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as pde4 inhibitors
JP2003512459A (ja) * 1999-10-25 2003-04-02 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラジノン誘導体
KR20030031907A (ko) 2000-06-05 2003-04-23 알타나 파마 아게 β-2-아드레날린 수용체 작동물질로서 뿐만 아니라ＰＤＥ4-억제제로서 효과적인 화합물
BR0207278A (pt) * 2001-02-15 2004-02-10 Altana Pharma Ag Derivados de ftalazinona-piperidina como inibidores de pde4
PL363544A1 (en) 2001-04-25 2004-11-29 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
HUP0303998A3 (en) 2001-04-25 2007-03-28 Altana Pharma Ag Phthalazinones derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004018451A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
EP1542987A1 (en) 2002-08-10 2005-06-22 ALTANA Pharma AG Piperidine-n-oxide-derivatives
WO2004017974A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US7531540B2 (en) 2009-05-12
JP4301812B2 (ja) 2009-07-22
US6953853B2 (en) 2005-10-11
US7179810B2 (en) 2007-02-20
BG108124A (bg) 2004-08-31
HUP0303193A2 (hu) 2003-12-29
EE05386B1 (et) 2011-02-15
KR20030074817A (ko) 2003-09-19
CA2438520C (en) 2011-10-04
US20040067946A1 (en) 2004-04-08
HUP0303193A3 (en) 2007-08-28
AU2002234634B2 (en) 2007-07-26
SK11382003A3 (sk) 2004-01-08
EA200300836A1 (ru) 2004-02-26
PL363391A1 (en) 2004-11-15
US20050234062A1 (en) 2005-10-20
MXPA03007310A (es) 2003-12-04
NO20033618L (no) 2003-10-15
US20070129373A1 (en) 2007-06-07
HRP20030636B1 (en) 2012-05-31
CA2438520A1 (en) 2002-08-22
JP2004518727A (ja) 2004-06-24
BR0207278A (pt) 2004-02-10
ZA200306815B (en) 2004-06-17
NO20033618D0 (no) 2003-08-14
NZ527424A (en) 2005-02-25
EP1362044A1 (en) 2003-11-19
EE200300311A (et) 2003-10-15
CN1524080A (zh) 2004-08-25
NO325245B1 (no) 2008-03-10
HRP20030636A2 (en) 2005-06-30
WO2002064584A1 (en) 2002-08-22
IL156812A0 (en) 2004-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032491A3 (cs) Ftalazinonpiperidinové deriváty
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
JP2005538137A (ja) ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
AU2002234634A1 (en) Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
CZ196A3 (en) Substituted benzamides, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CZ20033206A3 (cs) Nové ftalazinony
KR20020043238A (ko) Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
AU2002315311B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
EP1228046B1 (en) Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
JPH09510992A (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
JPH04244081A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれを有効成分とするアレルギー性または炎症性疾患治療剤