SK11382003A3

SK11382003A3 - Piperidino-deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK11382003A3
Application number: SK1138-2003A
Authority: SK
Inventors: Armin Hatzelmann; Daniela Bundschuh; Hans-Peter Kley; Gerhard Grundler; Beate Schmidt; Geert Jan Sterk; Hendrik Timmerman; Johannes A. M. Christiaans
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 2001-02-15
Filing date: 2002-02-14
Publication date: 2004-01-08
Also published as: EE05386B1; CZ20032491A3; HUP0303193A2; JP2004518727A; CA2438520A1; KR20030074817A; PL363391A1; US6953853B2; HRP20030636A2; EE200300311A; BR0207278A; US20050234062A1; NO20033618D0; CA2438520C; BG108124A; HRP20030636B1; US7179810B2; CN1524080A; IL156812A0; EP1362044A1

Description

Piperidino-deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka piperidino-derivátov, ktoré sú užitočné vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov.

Doterajší stav techniky

Medzinárodné patentové prihlášky WO98/31674 (= USP 6,103,718), WO99/31071, W099/31090 a WO99/47505 (= USP 6,255,303) opisujú ftalazinónové deriváty, ktoré majú selektívne PDE4 inhibičné vlastnosti. V medzinárodnej patentovej prihláške WO94/12461 a v európskej patentovej prihláške EP 0 763 534 sú opísané 3-aryl-pyridazín-6-ónové a arylalkyl-diazinónové deriváty ako selektívne PDE4-inhibítory. Medzinárodná patentová prihláška WO93/07146 (= USP 5,716,954) opisuje benzo- a pyrido-pyridazinónové a pyridazíntiónové zlúčeniny s PDEIV inhibičnou aktivitou.

Teraz sa zistilo, že piperidino-deriváty, ktoré sú podrobnejšie opísané nižšie, majú prekvapujúce a zvlášť výhodné vlastnosti.

Podstata vvnálezu

Podstatou vynálezu sú piperidino-deriváty všeobecného vzorca I

R9 /

N-N

R3

R2

R1 v ktorom

-2R1 a R2 sú obidva vodík alebo spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b

kde

R4 je 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R5 je 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmetoxy, alebo 1-4Calkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R6 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmetoxy, alebo 1-4Calkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R7 je 1-4C-alkyl a

R8 je vodík alebo 1 -4C-alkyl, alebo kde

R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch atómov uhlíka, na ktoré sú viazané, vytvárajú spiro-spojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, ktorý môže byť prerušený atómom kyslíka alebo síry,

R9 je 1-4C-alkyl, -S(O)₂-R10, -S(O)₂-(CH₂)_n-R11, -(CH₂)m-S(O)₂-R12, -C(O)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14, -(CH^m-CÍOj-RIS, Hetaryl, Aryll alebo 1-4C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19,

R11 je-N(R16)R17,

R12 je-N(R16)R17,

R13 je 1-4C-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3dión-1-yl alebo -N(R16)R17,

R14 je -N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

-3R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl,

3-7C-cykloalkylmetyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20, alebo R16 a R17 spolu a so zahrnutím atómu dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 4-morfolinyl-, 1-pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 1-hexahydroazepino- alebo 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c

kde

R21 je pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, 1-4C-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, A/-metyl-piperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2yl metyl,

R18 je halogén, nitro, kyano, karboxyl, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-1-4C-alkylamino, aminokarbonyl 1-4Calkylkarbonylamino alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R19 je halogén, amino, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, 1-metyl-1/-/-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tiazolyl, imidazolyl alebo furanyl, Aryll je pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19, 2-oxo-2/-/-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je celé číslo 1 až 4, m je celé číslo 1 až 4, a soli týchto zlúčenín.

1-4C-alkyl je alkylový radikál s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi sú butylový, izobutylový, sek-butylový, tercbutylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál.

1-4C-alkoxy je radikál, ktorý okrem atómu kyslíka obsahuje alkylový radikál s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Alkoxyradikálmi s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžeme v tomto kontexte uviesť, sú napríklad butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, izopropoxy, etoxy a metoxyradikály.

1-8C-alkoxy je radikál, ktorý okrem atómu kyslíka obsahuje alkylový radikál s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 8 atómami uhlíka. Alkoxyradikálmi s 1 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžeme v tomto kontexte uviesť, sú napríklad oktyloxy, heptyloxy, izoheptyloxy (5-metylhexyloxy), hexyloxy, izohexyloxy (4-metylpentyloxy), neohexyloxy (3,3-dimetylbutoxy), pentyloxy, izopentyloxy (3metylbutoxy), neopentyloxy (2,2-dimetylpropoxy), butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, ŕerc-butoxy, propoxy, izopropoxy, etoxy a metoxyradikály.

Halogénom v zmysle tohto vynálezu je bróm, chlór alebo fluór.

3-7C-cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy alebo cykloheptyloxy, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

3-7C-cykloalkylmetoxy znamená cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy alebo cykloheptylmetoxy, z ktorých sú výhodné cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy a cyklopentylmetoxy.

3-5C-cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

3-5C-cykloalkylmetoxy znamená cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy a cyklopentylmetoxy.

1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, je napríklad 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy a najmä

1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy a difluórmetoxyradikál, z ktorých je výhodný difluórmetoxyradikál. Prevažne v tejto spojitosti znamená, že viac ako polovica vodíkových atómov 1-4C-alkoxyskupiny je nahradená atómami fluóru.

Ako sp/ro-spojené 5-, 6- alebo 7-členné uhľovodíkové kruhy, voliteľne prerušené atómom kyslíka alebo síry, možno uviesť cyklopentánový, cyklohexánový, cykloheptánový, tetrahydrofuránový, tetrahydropyránový a tetrahydrotiofénový kruh.

1-4C-Alkylkarbonyl znamená karbonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkýlových radikálov. Príkladom je acetylový radikál [CH₃C(O)-j.

1-4C-Alkylkarbonylaminoradikál je napríklad propionylamino [C₃H7C(O)-NH-] a acetylaminoradikál [CH₃C(O)NH-].

Mono- alebo di-1-4C-alkylaminoradikály obsahujú okrem atómu dusíka jeden alebo dva vyššie uvedené 1-4C-alkylové radikály. Výhodnými sú di-1-4Calkylaminoradikály, najmä dimetylamino, dietylamino a diizopropylaminoradikály.

Mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonylové radikály obsahujú okrem karbonylovej skupiny jeden alebo dva vyššie uvedené mono- alebo di-1 -4C-alkylaminoradikály. Príkladmi, ktoré je možné uviesť sú N-metyl, A/./V-dimetyl, A/-etyl, Npropyl, /V,/V-dietyl a /V-izopropylaminokarbonylový radikál.

Vhodnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú všetky adičné soli s kyselinami. Zvlášť treba spomenúť farmakologicky prijateľné anorganické a organické kyseliny, ktoré sa bežne používajú vo farmácii. Vhodnými sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli s kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou Dglukónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou, kyselinou maslovou, kyselinou sulfosalicylovou, kyselinou maleínovou, kyselinou laurovou, kyselinou jablčnou, kyselinou fumárovou, kyselinou jantárovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou embónovou, kyselinou steárovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou 3-hydroxy-

2-naftoovou, pričom tieto kyseliny sa použijú pri príprave solí - v závislosti od toho, či ide o kyselinu jednosýtnu alebo viacsýtnu a v závislosti od toho, aká soľ je požadovaná - v ekvimólovom kvantitatívnom pomere alebo v nejakom inom pomere.

Farmakologicky neprijateľné soli, ktoré sa dajú získať napríklad ako produkty procesu počas prípravy zlúčenín podľa vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v tejto oblasti techniky známe.

Podľa odborných znalostí môžu zlúčeniny podľa vynálezu, ako aj ich soli, obsahovať, napríklad keď sa izolujú v kryštalickej forme, rôzne množstvá rozpúšťadiel. Do rámca tohto vynálezu sú preto zahrnuté všetky solváty a najmä

-6všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeninami všeobecného vzorca I, ktoré treba vyzdvihnúť sú tie, v ktorých: R1 a R2 sú obidva vodík lebo spolu vytvárajú ďalšiu väzbu, R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b

R5

kde

R4 je 1-4C-alkoxy alebo 1 substituovaný fluórom,

R5je 1-4C-alkoxy,

R6 je 1-2C-alkoxy alebo

-2C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne

-2C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R7 je metyl a

R8 je vodík, alebo kde

R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch atómov uhlíka, na ktoré sú naviazané, vytvárajú sp/ro-spojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh,

R9 je 1-4C-alkyl, -S(O)₂-R10, -S(O)₂-(CH₂)_n-R11, -C(0)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14, -(CH₂)_m-C(O)-R15, Hétaryl, Aryll alebo 1-2C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

R11 je-N(R16)R17,

R14 je-N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

-7R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-4C-alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20, alebo R16 a R17 spolu so zahrnutím atómu dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 4-morfolinylový kruh, 1-piperidinylový kruh alebo 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c

kde

R21 je pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, dimetylamino-1-4C-alkyl, dimetylaminokarbonylmetyl, A/-metyl-piperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2ylmetyl,

R18 je halogén, nitro, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxykarbonyl,

R19 je halogén, amino, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl alebo 1-metyl-1/7-pyrazolo[3,4-djpyrimidín-4-yl,

Aryll je pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný R18, 2-oxo-2/-/-chromén-7-yl alebo 4(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, a soli týchto zlúčenín.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých

R1 a R2 spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b

-8kde

R4je 1-4C-alkoxy,

R5je 1-4C-alkoxy,

R6 je 1-2C-alkoxy,

R7 je metyl a

R8 je vodík,

R9 je 1-4C-alkyl, -S(O)₂-R10, -C(0)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14, -(CH₂)_m-C(O)-R15, Hetaryl, Aryll lebo 1-2C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, fenyl lebo fenyl substituovaný R18,

R13 je 1-4C-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3-dión-1-yl alebo -N(R16)R17,

R14 je-N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-4C-alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20, alebo R16 a R17 spolu so zahrnutím atómu dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 4-morfolinylový kruh alebo 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c

kde

R21 je dimetylamino-1-4C-alkyl,

R18 je halogén, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxykarbonyl,

R19 je amino,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl alebo 1-metyl-1H-pyrazolo[3,4-dJpyrimidín-4-yl,

Aryll je fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, 2-oxo-2H-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, a soli týchto zlúčenín.

-9Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

R1 a R2 spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b

kde

R4 je metoxy alebo etoxy,

R5 je metoxy alebo etoxy,

R6 je metoxy alebo etoxy,

R7 je metyl a

R8 je vodík,

R9 je toluén-4-sulfonyl, metánsulfonyl, acetyl, 5-oxo-pentánová kyselina, pyridín-

4-yl-karbonyl, terc-butylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-sulfonyl, 4-nitrofenyl, pyridín-4-ylmetyl, morfolín-4-karbonyl, 2-(4amino-3,5-dichlórfenyl)-2-oxo-etyl, 1 -metyl-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, pyrimidín-2-yl, 2-oxo-2/-/-chromén-7-ylmetyl, izopropyl, morfolín-4-yl-2-oxo-etyl, fenetyl, pyridín-3-ylmetyl, pyridín-2-ylmetyl, pyridín-4-ylmetyl, 2-morfolín-4-yletanoyl, 2-[4-(2-dimetylaminoetyl)piperazín-1yljetanoyl, izopropylaminokarbonylmetyl, 4-etyl-piperazín-2,3-dión-1 -karbonyl,

4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzyl, 4-etoxykarbonylfenylamino-2-oxoetyl alebo aminokarbonylmetyl, ~ a soli týchto zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú chirálnymi zlúčeninami. Chirálne centrá sú v zlúčeninách všeobecného vzorca I v polohách 4a a 8a. V prípade, že R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca b, je tam ešte jedno chirálne centrum v dihydrofuránovom kruhu, ak substltuenty -R7 a -CH2R8 nie sú rovnaké. V tejto súvislosti sú však výhodné tie zlúčeniny, v ktorých substltuenty -R7 a -CH₂R8

-10sú rovnaké alebo spolu so zahrnutím dvoch atómov uhlíka, na ktoré sú naviazané, tvoria sp/ro-spojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh.

Číslovanie:

Preto vynález zahrnuje všetky možné čisté diastereoméry a čisté enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj všetky ich zmesi nezávisle od pomeru, vrátane racemátov. Výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých atómy vodíka v polohách 4a a 8a sú v c/s-konfigurácii. Zvlášť výhodné v tomto kontexte sú tie zlúčeniny, v ktorých absolútna konfigurácia (podľa pravidiel Cahna, Ingolda a Preloga) je S v polohe 4aaRv polohe 8a. Racemáty môžu byť rozdelené na ich zodpovedajúce enantioméry spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Výhodne sú racemické zmesi delené na ich enantioméry počas ich prípravy pomocou opticky účinných deliacich činidiel v štádiu cyklohexánkarboxylových kyselín alebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoových kyselín (napríklad, východiskové zlúčeniny A1; A2 a A3). Ako deliace činidlá môžeme uviesť napríklad opticky účinné amíny, ako sú (+)- a (-)-formy 1-fenyletylamínu [(R)-(+)-1 -fenyletylamín = (R)-(+)-a-metylbenzylamín alebo (S)-(-)-1-fenyletylamín = (S)-(-)-cc-metylbenzylamín) a efedrín, opticky účinné alkaloidy chinín, cinchonín, cinchonidín a brucín.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú pripraviť spôsobom, opísaným napríklad v reakčnej schéme 1.

Reakčná schéma 1

O

kone. HCI

Reakčná schéma 1 znázorňuje, že zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pripravené napríklad z terc-butylesteru kyseliny 4-oxo-piperidín-1-karboxylovej,

-12ktorá reaguje v prvom reakčnom kroku s ŕerc-butylkarbazátom za vzniku tercbutylesteru kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylhydrazono)piperidín-1 -karboxylovej (východisková zlúčenina A7). Zlúčenina A7 sa potom redukuje napríklad s borantetrahydrofuránovým komplexom za vzniku ferc-butylesteru kyseliny A-iN'-tercbutoxykarbonylhydrazino)piperidín-1-karboxylovej (východisková zlúčenina A6). Spracovanie zlúčeniny A6 s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou poskytne dihydrochlorid piperidín-4-yl-hydrazínu (východisková zlúčenina A5).

Reakcia dihydrochloridu piperidín-4-yl-hydrazínu s kyselinou cyklohexánkarboxylovou alebo 1,2,3,6-tetrahydrobenzoovou všeobecného vzorca llla alebo lllb poskytne piperidino-deriváty všeobecného vzorca II.

Tieto reagujú v konečnom kroku so zlúčeninami všeobecného vzorca R9-X, kde X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, výhodne atóm chlóru, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I.

Pre niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môže byť výhodné zavádzať substituent R9 v dvoch reakčných krokoch. Ako príklad môžeme uviesť tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R9 znamená morfolín-4-yletanoyl. V tom prípade, príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca II reagujú v prvom kroku s chlóracetylchloridom a potom v druhom kroku s morfolínom.

Výhodne sa konverzia uskutoční spôsobmi analogickými tým, ktoré sú dôverne známe ako také odborníkom v danej oblasti techniky, napríklad spôsobmi, ktoré sú opísané v nasledujúcich príkladoch.

Príprava cyklo h exá n karboxylových kyselín a 1,3,5,6-tetrahydrobenzoových kyselín všeobecného vzorca llla alebo lllb je opísaná napríklad vo WO98/31674, WO99/31090 a WO99/47505.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa izolujú a čistia spôsobom, ktorý je ako taký známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou získaného zvyšku z vhodného rozpúšťadla alebo jeho podrobením jednej z bežných metód čistenia, ako je stĺpcová chromatografia na vhodnom nosnom materiáli.

Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad ketóne, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, éteri, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, alebo v nízkomolekulovom alifatickom alkohole, ako je

-13etanol, izopropanol), ktoré obsahuje požadovanú kyselinu alebo zásadu, alebo ku ktorému sa potom požadovaná kyselina alebo zásada pridá. Soli sa získajú filtráciou, znovuvyzrážaním, vyzrážaním s nerozpúšťadlom pre adičnú soľ alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa dajú konvertovať alkalizáciou na voľné zlúčeniny, ktoré sa hneď môžu konvertovať na soli. Týmto spôsobom sa farmakologicky neprijateľné soli dajú konvertovať na farmakologicky prijateľné soli.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález podrobnejšie bez toho, aby ho obmedzovali. Rovnako ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorých príprava nie je tu explicitne opísaná, sa môžu pripraviť analogickou cestou alebo spôsobom, ktorý je známy odborníkom v oblasti používania tradičných spôsobov prípravy.

Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch, ako aj ich soli sú výhodnými zlúčeninami podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Konečné produkty

1) (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoxyfenyl)-2-[1-(toluén-4-sulfonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón

Roztok 1,0 g východiskovej zlúčeniny A2 a 1,0 g p-toluénsulfonylchloridu v 50 ml pyridínu sa miešal pri teplote miestnosti 18 hodín, po čom sa zmes nechala odparovať. Zvyšok sa rozdelil medzi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Dichlórmetánová vrstva sa sušila nad síranom horečnatým a potom sa odparila. Zlúčenina vykryštalizovala z metanolu. Teplota topenia 99 až 101 °C.

2) (4aS,8a/?)-4-(3_l4-Dietoxyfenyl)-2-(1-metánsulfonyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón

Zlúčenina sa pripravila z metánsulfonylchloridu a východiskovej zlúčeniny A2 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Kryštalizácia zo zmesi metanol/voda. Teplota topenia 99 až 102 °C.

3) (4aS,8a/?)-2-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-

2/-/-ftalazín-1-ón

Zlúčenina sa pripravila z acetanhydridu a východiskovej zlúčeniny A2 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Kryštalizovala z dietyléteru. Teplota topenia 148 až 150 °C.

4) Kyselina 5-(4-((488,88/3)-4-(3,4-dietoxy-fenyl)-1-oxo-4a, 5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-piperidín-1-yl}-5-oxo-pentánová

Pripravená z anhydridu kyseliny glutárovej a východiskovej zlúčeniny A2 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Po odparení pyridínu sa zvyšok rozdelil medzi etylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Etylacetátový roztok sa sušil nad síranom horečnatým a potom sa nechal odparovať. Kryštalizácia z dietyléteru. Teplota topenia 133 až 135 °C.

5) Hydrochlorid (4aS,8a/3)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-[1 -(1-pyridín-4-yl-metanoyl)piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón

Bol pripravený z hydrochloridu izonikotinoylchloridu a východiskovej zlúčeniny A2 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Po odparení dichlórmetánového roztoku, sa zvyšok rozpustil v dietyléteri. Po pridaní nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri vykryštalizovala v nadpise uvedené zlúčenina. Teplota topenia 66 až 68 °C.

6) ŕerc-Butylamid kyseliny 4-[(4aS,8a/3)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8atetrahydro-1/-/-ftalazín-2-yl]-piperidín-1-karboxylovej

Zmes 1,0 g východiskovej zlúčeniny A2, 0,5 g ŕerc-butylizokyanátu a 2 ml trietylamínu v 50 ml tetrahydrofuránu sa miešala 18 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení roztoku, zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Kryštalizácia zo zmesi dichlórmetán a petroléter (60 až 80 °C). Teplota topenia 145 až 148 °C.

7) Fenylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro1 /-/-ftalazín-2-y l]-pi perid í n-1 -karboxylovej

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A2 a fenylizokyanátu ako je opísané pre zlúčeninu 6. Kryštalizácia z éteru. Teplota topenia 109 až 112 °C.

8) ŕerc-Butylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8atetrahydro-1 H-ftalazín-2-yl]-piperid í n-1 -karboxylovej

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A1 a ŕerc-butylizokyanátu ako je opísané pre zlúčeninu 6. Kryštalizácia z éteru. Teplota topenia 164 až 166 °C.

9) ŕerc-Butylamid kyseliny (c/s)-4-[4-(7-metoxy-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofurán-

4-yl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/7-ftalazín-2-yl]-piperidín-1-karboxylovej

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A3 a ŕerc-butylizokyanátu ako je opísané pre zlúčeninu 6. Kryštalizácia z éteru. Teplota topenia 145 až 147 °C.

10) (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-[1-(5-dimetylamino-naftalén-1-sulfonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón

Bol pripravený z dansylchloridu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Kryštalizácia z metanolu. Teplota topenia 198 až 200 °C.

11) (4aS,8a/?)-4-(3,4-Ďimetoxyfenyl)-2-[1 -(4-nitrofenyl)piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1 -ón

Zmes 1,0 g zlúčeniny A1, 1,0 g 1-jód-4-nitrobenzénu a 1,0 g uhličitanu draselného v 20 ml dimetylformamidu sa miešala 18 hodín pri teplote miestnosti, po čom sa do reakčnej zmesi pridalo 100 ml vody. Zvyšok sa odfiltroval a kryštalizoval z metanolu. Teplota topenia 196 až 197 °C.

12) (4aS,8af?)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1-pyridín-4-ylmetyl-piperidín-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A1 a hydrochloridu 4-pikolylchloridu ako je opísané pre zlúčeninu 11. Po pridaní 100 ml vody sa pridalo 20 ml dietyléteru a výsledná zmes sa miešala 30 minút. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila. Teplota topenia 196 až 197 °C.

13) (4aS,8a/?)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-[1-(morfolín-4-karbonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5, 8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón

Bol pripravený z 4-morfolinokarbonylchloridu a zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Kryštalizácia z dietyléteru. Teplota topenia 184 až 185 °C.

14) Hydrochlorid (4aS,8aR)-2-{1-[2-(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)-2-oxo-etyl]-piperidín-

4-yl}-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu

Bol pripravený zo (4-amino-3,5-dichlór-fenyl)-2-bróm-etanónu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 11. Po pridaní vody sa zmes extrahovala s dietyléterom. Éterový roztok sa potom vysušil nad síranom horečnatým. Po pridaní nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri sa vyzrážala v nadpise uvedená zlúčenina. Kryštalizácia z tetrahydrofuránu. Teplota topenia 206 °C (rozklad).

15) 4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-[1 -(1 -metyl-1 /7-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-piperidín-

4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-naftalén-1-ón

Bol pripravený zo 4-chlór-7-metyl-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidínu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 11. Kryštalizácia z metanolu. Teplota topenia 193 až 194 °C.

16) (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1 -tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl-piperidín-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón

Bol pripravený zo 4-chlór-tieno[2,3-d]pyrimidínu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 11. Po pridaní vody sa zmes extrahovala s dietyléterom. Éterový roztok sa vysušil nad síranom horečnatým. Po pridaní nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri sa vyzrážala v nadpise uvedená zlúčenina. Teplota topenia 219 až 220 °C.

17) (4aS,8aŕ?)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(1 -pyrimidín-2-yl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1 -ón

Bol pripravený z 2-chlór-pyrimidínu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 11. Kryštalizácia z metanolu. Teplota topenia 163 až 166 °C.

18) Hydrochlorid (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1 -(2-oxo-2/7-chromén-7-ylmetyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ónu

Bol pripravený zo 7-chlórmetyl-chromén-2-ónu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 11. Po pridaní vody sa zmes extrahovala s dietyléterom. Éterový roztok sa sušil nad síranom horečnatým. Po pridaní nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri sa vyzrážala v nadpise uvedená zlúčenina. Teplota topenia 264 až 267 °C.

19) Hydrochlorid 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-izopropyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1 -ónu

Bol pripravený z 2-jódpropánu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 158 až 159 °C.

20) Hydrochlorid (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1 -(2-morfolín-4-yl-2-oxo-etyl)piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1 -ónu

- 18Bol pripravený zo 4-(2-chlóracetyl)morfolínu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 159 až 162 °C.

21) Hydrochlorid (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-fenetyl-piperidín-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu

Bol pripravený z 2-brómetylbenzénu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 216 až 217 °C.

22) (4aS,8af?)-4-(3,4-Dietoxyfenyl)-2-[1-(morfolín-4-karbonyl)-piperidín-4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón

Bol pripravený zo 4-morfolinokarbonylchloridu a východiskovej zlúčeniny A2 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Kryštalizácia z dietyléteru. Teplota topenia 139 až 141°C.

23) Dihydrochlorid (4aS,8af?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-pyridín-3-ylmetyl-piperidín4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ónu

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A1 a hydrochloridu 3-píkolylchloridu ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 252 až 254 °C.

24) Dihydrochlorid (4aS,8aŕ?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-pyridín-2-ylmetylpiperidín-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu

Bol pripravený zo zlúčeniny A1 a hydrochloridu 2-pikolylchloridu ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 214 až 216 °C.

25) Hydrochlorid (4aS,8a/?)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-[1-(2-morfolín-4-yl-etanoyl)piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu

- 19Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A5 a morfolínu ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 219 °C (rozklad).

26) Trihydrochlorid (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-(1-{2-[4-(2-dimetylaminoetyl)-piperazín-1-yl]-etanoyl}-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-

1-ónu

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A4 a dimetyl-(2-piperazín-1-yl-etyl)amínu ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 195 až 197 °C.

27) 2-{4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-piperidín-1-yl}-2H-izopropyl-acetamid

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A1 a /V-(chlóracetyl)izopropylamínu ako je opísané pre zlúčeninu 11. Kryštalizácia z éteru. Teplota topenia 172 až 173 °C.

28) Dihydrochlorid (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-ylbenzyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ónu

Bol pripravený z východiskovej zlúčeniny A1 a 4-(4-brómmetyl-fenyl)[1,2,3]tiadiazolu ako je opísané pre zlúčeninu 18. Teplota topenia 243 až 245 °C.

29) 1 -(1 -{4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-piperidín-1-yl}-metanoyl)-4-etyl-piperazín-2,3-dión

Bol pripravený zo 4-etyl-2,3-dioxo-piperazín-1-karbonylchloridu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 1. Kryštalizácia zo zmesi etylacetát/dietyléteru. Teplota topenia 226 až 228 °C.

30) Hydrochlorid etylesteru kyseliny 4-(2-{4-[(4aS,8aŕ?)-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-1oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/7-ftalazín-2-yl]piperidín-1-l}etanoylamino)benzoovej

Bol pripravený z etyl-4-(2-chlóracetamido)benzoátu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané v príklade 18. Teplota topenia 153 až 156 °C.

31) Hydrochlorid 2-{4-[(4aS, 8aŕ?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro1 H-ftalazín-2-yl]-piperidín-1 -yl}-2/-/-acetamidu

Bol pripravený z 2-chlóracetamidu a východiskovej zlúčeniny A1 ako je opísané pre zlúčeninu 16. Teplota topenia 241 až 243 °C.

Východiskové zlúčeniny

A1) Hydrochlorid (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-2-piperidín-4-yl-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ónu

Roztok 50 mmol soli (S)-(-)-a-metylbenzylamínu a kyseliny (c/s)-2-(3,4dimetoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovej (východisková zlúčenina A8), 55 mmol dihydrochloridu piperidín-4-yl-hydrazínu a 100 mmol trietylamínu v 150 ml 1propanolu sa refluxovalo počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltrovala a vysušila. Teplota topenia 285 až 288 °C.

A2) Hydrochlorid (4aS,8aF?)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-piperidín-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ónu

Bol pripravený zo soli (S)-(-)-a-metylbenzylamínu a kyseliny (c/s)-2-(3,4dietoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovej (východisková zlúčenina A9) v 2propanole ako je opísané pre zlúčenina A1. Teplota topenia 248 až 250 °C.

A3) Hydrochlorid (c/s)-4-(7-metoxy-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofurán-4-yl)-2piperidín-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ónu

Pripravil sa z kyseliny (c/s)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4 karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoovej (východisková zlúčenina A10) v 1-propanole

-21 ako je opísané pre zlúčeninu A1. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdelil medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa nechala odparovať. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a po pridaní roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážala v nadpise uvedená zlúčenina. Teplota topenia 288 až 290 °C.

A4) (4aS,8aR)-2-[1-(2-Chlóracetyl)piperidín-4-yl]-4-(3,4-dietoxyfenyl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón

Roztok 15 mmol chlóracetylchloridu v 10 ml dichlórmetánu sa pridal k roztoku 15 mmol východiskovej zlúčeniny A2 a 8 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Po kompletnom pridaní sa zmes miešala ďalších 45 minút, po čom sa pridalo 50 ml vody. Dichlórmetánový roztok sa vysušil nad síranom horečnatým a nechal sa odparovať. Zvyšok sa čistil chromatografiou. Elúcia so zmesou 2/1 etylacetátu a petroléteru (60 až 80 °C). Kryštalizácia z hexánu. Teplota topenia 135 až 136 °C.

A5) Dihydrochlorid piperidín-4-yl-hydrazínu

Zmes 0,1 mol ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(/V-ŕerc-butoxykarbonyl-hydrazino)piperidín-1-karboxylovej (východisková zlúčenina A6) a 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zahriala na teplotu 90 °C počas 60 minút a potom sa číry roztok nechal odparovať. Zvyšok sa premyl tetrahydrofuránom, odfiltroval a vysušil za vákua. Teplota topenia 256 až 259 °C.

A6) ŕerc-Butylester kyseliny 4-(A/’-ŕerc-butoxykarbonyl-hydrazino)-piperidín-1karboxylovej

150 ml roztoku bórhydridu v tetrahydrofuráne (1,0 mol/l) sa pomaly pridalo k roztoku 0,12 mol ŕerc-butylesteru kyseliny 4-(ŕerc-butoxykarbonyl-hydrazono)piperidín-1-karboxylovej (východisková zlúčenina A7) v 100 ml suchého tetrahydrofuránu. Po kompletnom pridaní sa zmes miešala ďalších 30 minút, po čom sa

-22pridalo 100 ml vody na zreagovanie prebytočného bórhydridu. Následne sa tetrahydrofurán odparil a výsledný vodný roztok sa extrahoval s dietyléterom. Po sušení roztoku nad síranom horečnatým sa odparil éter. Teplota topenia 112 až 115 °C.

A7) terc-Butylester kyseliny 4-(ŕerc-butoxykarbonyl-hydrazono)-piperidín-1karboxylovej

Zmes 0,15 mol ŕerc-butylesteru kyseliny 4-oxo-piperidín-1-karboxylovej (komerčne dostupný) a 0,15 mol ŕerc-butylkarbazátu v 250 ml hexánu sa miešala počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila za vákua. Teplota topenia 172 až 174 °C.

A8) Kyselina (c/s)-2-(3,4-dimetoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová

Pripravila sa spôsobom opísaným vo WO98/31674.

A9) Kyselina (c/s)-2-(3,4-dietoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoová

Pripravila sa spôsobom opísaným vo WO99/47505.

A10) Kyselina (c/s)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxybenzofurán-4-karbonyl)-

1,2,3,6-tetrahydrobenzoová

Pripravila sa spôsobom opísaným vo W099/31090.

Komerčná využiteľnosť

Zlúčeniny podľa vynálezu majú prospešné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne využiteľnými. Ako selektívne cyklické nukleotidové inhibítory fosfodiesterázy (PDE) (najmä typu 4), sú vhodné na jednej strane ako bronchiálne terapeutiká (na liečenie obštrukcie dýchacích ciest ich roztiahnutím, ale tiež kvôli ich účinku, že zvyšujú rýchlosť dýchania alebo intenzitu dýchania) a na odstránenie

-23erektilnej dysfunkcie vzhľadom na ich účinok na rozšírenie ciev, ale na druhej strane najmä na liečenie ochorení najmä zápalovej povahy, napríklad dýchacích ciest (astma profylaxis), kože, čriev, očí, centrálneho nervového systému (CNS) a kĺbov, ktoré sú sprostredkované mediátormi, ako je histamín, PAF (faktor aktivujúci krvné doštičky), deriváty kyseliny arachidónovej, ako sú leukotriény a prostaglandíny, cytokíny, interleukíny, chemokíny, alfa-, beta- a gama-interferón, faktor tumorovej nekrózy (TNF) alebo kyslíkové radikály a proteázy. V tomto kontexte, zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné svojou nízkou toxicitou, dobrou črevnou absorpciou (vysoká biodostupnosť), vysokým terapeutickým rozsahom a absenciou závažných vedľajších účinkov.

Vďaka ich PDE4 inhibujúcim vlastnostiam sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu uplatniť v humánnej a veterinárnej medicíne ako terapeutiká tam, kde sa môžu použiť, napríklad na liečenie a prevenciu nasledujúcich ochorení: akútne a chronické (najmä zápalové a spôsobené alergénmi) ochorenia dýchacích ciest rôzneho pôvodu (bronchitída, alergická bronchitída, bronchiálna astma, emfyzém, COPD); dermatózy (najmä proliferatívneho, zápalového a alergického typu), ako sú napríklad psoriáza (vulgaris), toxický a alergický kontaktný ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, jednoduchý lišaj, úpal, pruritus v anogenitálnej oblasti, ložisková alopécia, hypertrofické jazvy, diskoidný lupus erythematosus, folikulárne a veľkoplošné pyodermie, endogénne a exogénne akné, acne rosacea a ďalšie proliferatívne, zápalové a alergické kožné ochorenia; ochorenia, ktoré sú na báze zvýšeného uvoľňovania TNF a leukotriénov, napríklad ochorenia artritického typu (reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída a ďalšie artritické stavy), ochorenia imunitného systému (AIDS, skleróza multíplex), reakcie štepversus-hostiteľ, reakcie odvrhnutia transplantátu, druhy šoku (septický šok, endotoxínový šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku a ARDS (syndróm akútnej respiračnej tiesne dospelých) a tiež všeobecné zápaly v gastrointestinálnom trakte (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída); ochorenia na báze alergických a/alebo chronických, chybných imunologických reakciách v oblasti horných dýchacích ciest (hrtan, nos) a susediacich oblastiach (paranazálne dutiny, oči), ako je napríklad alergická rinitída/sinusitída, chronická rinitída/sinusitída, alergická konjuktivitída a tiež nazálne polypy; ale tiež ochorenia srdca, ktoré sa

-24môžu liečiť PDE inhibítormi, ako je napríklad srdcová nedostatočnosť, alebo ochorenia, ktoré sa môžu liečiť upokojujúcim účinkom PDE inhibítorov na tkanivo, ako je napríklad erektilná dysfunkcia alebo kolika obličiek a močovodov v spojení s obličkovými kameňmi. Okrem toho, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu uplatniť pri liečení diabetes insipidus a ochorení súvisiacich s inhibíciou metabolizmu mozgu, ako je napríklad mozgová senilita, senilná demencia (Alzheimerova choroba), zhoršenie pamäte v súvislosti s Parkinsonovou chorobou alebo multiinfarktová demencia; a tiež ochorenia centrálneho nervového systému, ako sú napríklad depresie alebo arteriosklerotická demencia.

Ďalej vynálezu poskytuje spôsob liečenia cicavcov, vrátane človeka, ktoré trpia jednou z vyššie uvedených chorôb. Spôsob zahrnuje podávanie chorému cicavcovi terapeuticky účinné a farmakologicky prijateľné množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu.

Vynález sa ďalej týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie na liečenie a/alebo prevenciu ochorení, najmä uvedených ochorení.

Vynález sa takisto týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liekov na liečenie a/alebo prevenciu uvedených ochorení.

Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie a/alebo prevenciu uvedených ochorení, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa vynálezu.

Ďalej vynález poskytuje výrobok, ktorý zahrnuje obalový materiál a farmaceutickú látku obsiahnutú vnútri uvedeného obalového materiálu, pričom farmaceutická látka je terapeuticky účinná na antagonizáciu účinkov cyklických nukleotidových fosfodiesteráz typu 4 (PDE4), na zlepšenie symptómov chorôb sprostredkovaných PDE4, a pričom obalový materiál zahrnuje etiketu alebo príbalový leták, ktorý udáva, že terapeutická látka je použiteľná na prevenciu alebo liečenie chorôb sprostredkovaných PDE4, a pričom uvedená terapeutická látka obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Obalový materiál, etiketa alebo príbalový leták okrem iného sú analogické alebo sa podobajú tomu, čo sa všeobecne považuje ako štandardný obalový materiál, etiketa a príbalový leták pre lieky, ktoré majú príbuzné použitie.

-25Farmaceutické prostriedky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú ako také známe a pre odborníkov v tejto oblasti sú bežné. Ako lieky sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= aktívne zlúčeniny) používajú buď ako také alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými vehikulami, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzii, gélov alebo roztokov, pričom obsah aktívnej zlúčeniny je výhodne v rozsahu medzi 0,1 a 95 %.

Odborník v tejto oblasti techniky je na základe svojich odborných znalostí oboznámený s pomocnými látkami, ktoré sú vhodné pre požadované farmaceutické prostriedky. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, masťových základov a iných aktívnych zlúčeninových excipientov, možno použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, konzervačné prostriedky, solubilizátory alebo permeačné promótory.

Na liečenie ochorení respiračného traktu sa zlúčeniny podľa vynálezu výhodne podávajú tiež inhalačné vo forme aerosólu. Aerosólové častice v tuhej, kvapalnej alebo zmiešanej zmesi majú priemer od 0,5 do 10 pm, výhodne 2 až 6 pm.

Tvorba aerosólu sa dá dosiahnuť napríklad cez tlakom hnané prúdové rozprašovače alebo ultrazvukové rozprašovače, výhodne však hnacím plynom vytváranými aerosólmi s odmeriavanými dávkami alebo použitím mikronizovaných aktívnych látok bez hnacieho plynu z inhalačných kapsúl.

V závislosti od použitého inhalačného systému inhalačné prípravky obsahujú popri aktivnej(ych) látke(ach) ďalšie požadované excipienty, ako sú hnacie plyny (napríklad Frigen v inhalátoroch s odmeriavanými dávkami), povrchovoaktívne látky, emulgátory, stabilizátory, konzervačné prostriedky, aromatizačné látky alebo plnivá (napríklad laktóza v práškových inhalátoroch) alebo, ak sú požadované, aj ďalšie účinné zlúčeniny.

Na účely inhalácie sú dostupné rôzne prístroje, s ktorými sa môžu tvoriť aerosóly s optimálnou veľkosťou častíc a podávať spôsobom, ktorý je vysoko prispôsobený pacientom. Popri používaní adaptérov (Spacer, Expander) a nádob v tvare hrušky (napríklad Nebulator®, Volumatic®) a tiež automatického zariadenia emitujúceho oblak jemných kvapôčok (Autohaler®) pre inhalátory s odmeriavaným dávkovaním, existujú najmä v oblasti práškových inhalátorov rôzne technické

-26roztoky (napríklad Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® alebo inhalátor opísaný v európskej patentovej prihláške EP 0 505 321), s ktorými sa dá dosiahnuť optimálne podanie účinnej zlúčeniny.

Na liečenie dermatóz sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú najmä vo forme liekov, ktoré sú vhodné na lokálne použitie. Na výrobu liekov sa zlúčeniny podľa vynálezu (= aktívne zlúčeniny) výhodne zmiešajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a ďalej sa spracovávajú na získanie vhodných farmaceutických formulácií. Výhodnými farmaceutickými formuláciami, ktoré sa môžu spomenúť, sú napríklad prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gély alebo roztoky.

Lieky podľa vynálezu sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú ako také známe. Dávkovanie aktívnych zlúčenín sa uskutočňuje rádovo v množstve, obvyklom pre PDE inhibítory. Teda formy na lokálne podanie (ako sú napríklad masti) na liečenie dermatóz obsahujú aktívne zlúčeniny v koncentrácii napríklad 0,1 až 99 %. Dávka na inhalačné podanie je obvykle medzi 0,1 a 3 mg za deň. Obvyklá dávka v prípade systémovej liečby (perorálnej alebo intravenóznej) je medzi 0,03 a 3 mg/kg za deň.

Biologické výskumy

Druhý mediátor, cyklický AMP (cAMP) je dobre známy na inhibíciu zápalových a imunokompetentných buniek. PDE4 izoenzým je značne exprimovaný v bunkách, ktoré sa zúčastňujú spustenia a vývoja zápalových ochorení (H. Tenora C. Schudt, v Phosphodiesterase Inhibitors, str. 21 - 40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996), a jeho inhibícia vedie k zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie cAMP a teda k inhibícii bunkovej aktivácie (J. E. Souness a ďalší, Immunopharmacology 47, 127 - 162, 2000).

Protizápalový potenciál PDE4 inhibítorov in vivo v rôznych zvieracích modeloch bol opísaný v M. M. Teixeira, TiPS 18, 164 -170, 1997. Na výskum PDE4 inhibície na bunkovej úrovni (in vitro) sa môže merať veľké množstvo prozápalových odpovedí. Príkladmi je tvorba superoxidu neutrofilnými (C. Schudt a ďalší, Árch. Pharmacol. 344, 682 - 690, 1991) alebo eozinofilnými (A. Hatzelmann a ďalší, Brit.

J. Pharmacol. 114, 821 - 831, 1995) granulocytmi, ktorá sa dá merať ako luminolom zvýšená chemiluminiscencia alebo ako tvorba faktora-α tumorovej nekrózy v

-27monocytoch, makrofágoch alebo dendritických bunkách (Gantner a ďalší, Brit. J. Pharmacol. 121, 221 - 231, 1997 a Pulmonary Pharmacol. Therap. 12, 377 - 386, 1999). Okrem toho, imunomodulačný potenciál PDE4 inhibítorov je zrejmý z inhibície odpovedí T buniek, ako je tvorba cytokínu alebo proliferácia (D. M. Essayan, Biochem Pharmacol. 57, 965 - 973, 1999). Zlúčeninami, ktoré inhibujú vylučovanie vyššie uvedených prozápalových mediátorov, sú tie, ktoré inhibujú PDE4. PDE4 inhibícia pomocou zlúčenín podľa vynálezu je teda hlavným ukazovateľom na potlačenie zápalových procesov.

Spôsob merania inhibície PDE4 aktivity

PDE4 aktivita sa určila, ako opísali Thompson a ďalší (Adv. Cycl. Nucl. Res.

10, 69 - 92, 1979), s niektorými zmenami (Bauer a Schwabe, NaunynSchmiedeberg's Árch. Pharmacol. 311, 193 - 198, 1980). V konečnom testovanom objeme 200 μΙ (96-jamkové mikrotitračné platne) testovaná zmes obsahovala 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCI₂, 0,5 μΜ cAMP, [³H]cAMP (asi 30 000 cpm/test), testovanú zlúčeninu a alikvotnú časť cytosólu z ľudských neutrofilov, ktoré majú predovšetkým PDE4 aktivitu, ako opísali Schudt a ďalší (Naunyn-Schmiedeberg’s Árch. Pharmacol. 344, 682 - 690, 1991). Zahrnutý bol tiež aj PDE3 špecifický inhibítor motapizón (1 μΜ) na potlačenie PDE3 aktivity, pochádzajúcej z kontaminujúcich krvných doštičiek. Pripravili sa zásobné roztoky testovaných zlúčenín v DMSO, ktoré sa ďalej riedili 1:100 (objemový pomer) v testoch, aby sa získali požadované konečné koncentrácie inhibítorov pri koncentrácii DMSO 1 % (objem.), ktorý samotný len nepatrne ovplyvňuje PDE4 aktivitu.

Po predinkubácii 5 minút pri 37 °C sa reakcia začala pridaním substrátu (cAMP) a testované vzorky sa inkubovali ďalších 15 minút pri 37 °C. Pridalo sa 50 μΙ 0,2N HCI, aby sa reakcia zastavila a vzorky sa nechali na ľade asi 10 minút. Po inkubácii s 25 μρ 5'-nukleozidázy (jed hada Crotalus atrox) 10 minút pri 37 °C sa vzorky naniesli na QAE Sephadex A-25 (objem lôžka 1 ml). Stĺpce sa eluovali 2 ml 30 mM mravčanu amónneho (pH 6,0) a v eluáte sa počítala rádioaktivita. Výsledky sa korigovali vzhľadom na hodnoty slepého pokusu (merané v prítomnosti denaturovaného proteínu), ktoré boli pod 5 % celkovej rádioaktivity. Množstvo

-28hydrolyzovaných cyklických nukleotidov nepresahovalo 30 % pôvodnej koncentrácie substrátu. Hodnoty IC50 pre zlúčeniny podľa vynálezu pre inhibíciu PDE4 aktivity sa určili z kriviek koncentrácia-inhibícia nelineárnou regresiou.

Inhibičné hodnoty určené pre zlúčeniny podľa vynálezu vyplývajú z nasledujúcej tabuľky A, ktorej čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov.

Tabuľka 4 - Inhibícia PDE4 aktivity [merané ako -logICso (mol/l)]

Zlúčenina	-logCso
7	10,28
8	10,18
9	10,65
10	9,57
11	10,34
12	10,79
13	10,03
14	10,33
15	10,27
16	10,50
17	10,51
18	10,32
20	10,40
21	9,69
22	9,37
23	10,80
24	10,63
25	10,19
27	10,37
28	10,24
29	10,87
31	9,20

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I kde

R1 a R2 sú obidva vodík alebo spolu vytvárajú ďalšiu väzbu, R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R4 je 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R5 je 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmetoxy, alebo 1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R6 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmetoxy, alebo 1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R7 je 1-4C-alkyl a

R8 je vodík alebo 1 -40-alkyl, alebo kde

-30R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, vytvárajú sp/ro-spojený 5-, 6- alebo 7-členný uhľovodíkový kruh, ktorý môže byť prerušený atómom kyslíka alebo síry,

R9 je 1-4C-alkyl, -S(O)₂-R10, -S(O)₂-(CH₂)_n-R11, -(CH₂)_m-S(O)₂-R12, -C(O)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14, -(CH₂)m-C(O)-R15, Hetaryl, Aryll alebo 1-4C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19,

R11 je-N(R16)R17,

R12 je-N(R16)R17,

R13 je 1-4C-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3dión-1-yl alebo -N(R16)R17,

R14 je-N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl,

3-7C-cykloalkylmetyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20, alebo R16 a R17 spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 4-morfolinyl-, 1 -pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 1-hexahydroazepino- alebo 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c

N-R21 /

(c) kde

R21 je pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, 1-4C-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, /V-metyl-piperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2ylmetyl,

R18 je halogén, nitro, kyano, karboxyl, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-1-4C-alkylamino, aminokarbonyl 1-4Calkylkarbonylamino alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R19 je halogén, amino, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,

R20 je halogén,

-31 Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, 1 -metyl- 1/7-pyrazolo[3,4-dJpyrimidín-4-yl, tiazolyl, imidazolyl alebo furanyl,

Aryll je pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19, 2-oxo-2H-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je celé číslo od 1 do 4, m je celé číslo od 1 do 4, a soli týchto zlúčenín.
2. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých

R1 a R2 sú obidva vodík alebo spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R4 je 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R5 je 1-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmetoxy, alebo 1-4Calkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R6 je 1-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmetoxy, alebo 1-4Calkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R7 je 1-4C-alkyl a

R8 je vodík alebo 1-4C-alkyl, alebo kde

R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch atómov uhlíka, na ktoré sú naviazané, vytvárajú sp/ro-spojený 5-, 6- or 7-členný uhľovodíkový kruh, ktorý môže byť prerušený atómom kyslíka alebo síry,

-32R9 je -S(O)₂-R10, -S(O)₂-(CH₂)_n-R11, -(CH₂)_m-S(O)₂-R12, -C(0)R13, -C(O)(CH₂)_n-R14, -(CH₂)_m-C(O)-R15, Hetaryl, Aryll alebo 1-4C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19,

R11 je-N(R16)R17,

R12 je-N(R16)R17,

R13 je 1-40-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3dión-1-yl alebo -N(R16)R17,

R14 je-N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl,
3-7C-cykloalkylmetyl alebo fenyl, alebo R16 a R17 spolu a so zahrnutím atómu dusíka, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 4-morfolinyl-, 1 -pyrolidinyl-, 1piperidinyl-, 1-hexahydroazepino- alebo a 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c — f/ NI-R21 (c) kde

R21 je pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, 1-4C-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, /V-metyl-piperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2yl metyl,

R18 je halogén, nitro, kyano, karboxyl, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxykarbonyl, amino, mono- alebo di-1-4C-alkylamino, aminokarbonyl 1-4Calkylkarbonylamino alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R19 je halogén, amino, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, 1-metyl-1/7-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tiazolyl, imidazolyl alebo furanyl,

Aryll je pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19,

-33Aryl2 je pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19, 2-oxo-2H-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je celé číslo od 1 do 4, m je celé číslo od 1 do 4, a soli týchto zlúčenín.

3. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých

R1 a R2 sú obidva vodík alebo spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R4 je 1-4C-alkoxy alebo 1-2C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R5je 1-4C-alkoxy,

R6 je 1-2C-alkoxy alebo 1-2C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom,

R7 je metyl a

R8 je vodík, alebo kde

R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch uhlíkových atómov, na ktoré sú naviazané, vytvárajú sp/ro-spojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh,

R9 je 1-4C-alkyl, -S(O)₂-R10, -S(O)₂-(CH₂)_n-R11, -C(O)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14,

-(CH₂)m-C(O)-R15, Hetaryl, Ary 11 alebo 1-2C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

R11 je-N(R16)R17,

-34R13 je 1-4C-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3dión-1-yl alebo -N(R16)R17,

R14 je-N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-4C-alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20, alebo R16 a R17 spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, na ktorý sú naviazané, vytvárajú 4-morfolinylový kruh, 1-piperidinylový kruh alebo 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c /“λ —N N-R21 (c) kde

R21 je pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, dimetylamino-1-4C-alkyl, dimetylaminokarbonylmetyl, /V-metyl-piperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahydrofurán-2yl metyl,

R18 je halogén, nitro, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxykarbonyl,

R19 je halogén, amino, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl alebo 1 -metyl- 1H-pyrazolo[3,4-dJpyrimidín-4-yl,

Aryll je pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný R18, 2-oxo-2/-/-chromén-7-yl alebo 4(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, a soli týchto zlúčenín.
4. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

R1 a R2 sú obidva vodík alebo spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

-35R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R9

R10

R11

R13

R14

R4 je 1-2C-alkoxy alebo substituovaný fluórom, R5je 1-4C-alkoxy,

R6 je 1-2C-alkoxy alebo substituovaný fluórom,

R7 je metyl a

R8 je vodík, alebo kde

1-2C-alkoxy, ktorý je

1-2C-alkoxy, ktorý je úplne alebo úplne alebo prevažne prevažne naviazané

R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch atómov uhlíka, na ktoré sú vytvárajú sp/ra-spojený cyklopentánový, cyklohexánový, tetrahydrofuránový alebo tetrahydropyránový kruh, je -S(O)₂-R10, -S(O)₂-(CH₂)_n-R11, -C(O)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14, -(CH₂)_m-C(O)R15, Hetaryl, Ary 11 alebo 1-2C-alkyl-Aryl2, je 1-4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18, je-N(R16)R17, je 1-4C-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, fenyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3dión-1-yl alebo -N(R16)R17, je -N(R16)R17, je -N(R16)R17, fenyl, fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

R15

R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1 -4C-alkyl alebo fenyl, alebo R16 a R17 spolu a so zahrnutím atómu dusíka, na ktorý sú naviazané vytvárajú 4morfolinyl-, 1 -piperidinyl alebo a 1-piperazinyl-ový kruh všeobecného vzorca c

-36— N N-R21 ^/ (c) kde

R21 je pyrid-4-yl, pyrid-4-ylmetyl, 1-4C-alkyl-dimetylamino, dimetylaminokarbonylmetyl, A/-metyl-piperidín-4-yl, 4-morfolino-etyl alebo tetrahyd rotu rán-2ylmetyl,

R18 je halogén, nitro, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl alebo 1-4C-alkoxy,

R19 je halogén, amino, nitro, 1-4C-alkyl alebo 1-40-alkoxy,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl alebo 1-metyl-1/-/-pyrazolo[3,4-djpyrimidín-4-yl,

Aryll je pyridyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, fenyl substituovaný R18, 2-oxo-2H-chromén-7-yl alebo 4(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, a soli týchto zlúčenín.
5. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

R1 a R2 spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R4je 1-4C-alkoxy,

R5je 1-4C-alkoxy,

-37R6 je 1-2C-alkoxy,

R7 je metyl a

R8 je vodík,

R9 je 1-4C-alkyl, -S(O)₂-R10, -C(0)R13, -C(O)-(CH₂)_n-R14, -(CH₂)_m-C(O)-R15, Hetaryl, Aryll alebo 1-2C-alkyl-Aryl2,

R10 je 1 -4C-alkyl, 5-dimetylaminonaftalín-1-yl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

R13 je 1-4C-alkyl, hydroxykarbonyl-1-4C-alkyl, pyridyl, 4-etyl-piperazín-2,3-dión-1-yl alebo-N(R16)R17,

R14 je -N(R16)R17,

R15 je -N(R16)R17, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20,

R16 a R17 sú nezávisle jeden od druhého vodík, 1-4C-alkyl, fenyl alebo fenyl substituovaný R18 a/alebo R19 a/alebo R20, alebo R16 a R17 spolu a so zahrnutím atómu dusíka, na ktorý sú naviazané vytvárajú 4-morfolinylový kruh alebo a 1-piperazinylový kruh všeobecného vzorca c — f/ N-R21 (c) kde

R21 je dimetylamino-1-4C-alkyl,

R18 je halogén, nitro, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxykarbonyl,

R19 je amino,

R20 je halogén,

Hetaryl je pyrimidín-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl alebo 1-metyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl,

Aryll je fenyl alebo fenyl substituovaný R18,

Aryl2 je pyridyl, fenyl, 2-oxo-2/7-chromén-7-yl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl, n je 1 alebo 2, m je 1 alebo 2, a soli týchto zlúčenín.
6. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých

R1 a R2 spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

-38R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R4 je metoxy alebo etoxy,

R5 je metoxy alebo etoxy,

R6 je metoxy alebo etoxy,

R7 je metyl a

R8 je vodík,

R9 je toluén-4-sulfonyl, metánsulfonyl, acetyl, 5-oxo-pentánová kyselina, pyridín-

4-yl-karbonyl, ferc-butylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-sulfonyl, 4-nitrofenyl, pyridín-4-ylmetyl, morfolín-4-karbonyl, 2-(4amino-3,5-dichlórfenyl)-2-oxo-etyl, 1 -metyl-1 /-/-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, pyrimidín-2-yl, 2-oxo-2/7-chromén-7-y!metyl, izopropyl, morfolín-4-yl-2-oxo-etyl, fenetyl, pyridín-3-ylmetyl, pyridín-2-ylmetyl, pyridín-4-ylmetyl, 2-morfolín-4-yletanoyl, 2-[4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín1 -yl]-etanoyl, izopropylaminokarbonylmetyl, 4-etyl-piperazíne-2,3-dión-1 karbonyl, 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzyl, 4-etoxykarbonylfenylamino-2-oxo-etyl alebo aminokarbonylmetyl, a soli týchto zlúčenín.
7. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

R1 a R2 spolu vytvárajú ďalšiu väzbu,

R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a alebo b kde

R4 je metoxy alebo etoxy,

R5 je metoxy alebo etoxy,

R6 je metoxy alebo etoxy,

R7 je metyl a

R8 je vodík, alebo kde

R7 a R8 spolu a so zahrnutím dvoch atómov uhlíka, na ktoré sú naviazané, vytvárajú cyklopentánový alebo cyklohexánový kruh,

R9 je toluén-4-sulfonyl, metánsulfonyl, acetyl, 5-oxo-pentánová kyselina, pyridín-

4-yl-karbonyl, ŕerc-butylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-sulfonyl, 4-nitrofenyl, pyridín-4-ylmetyl, morfolín-4-karbonyl, 2-(4amino-3,5-dichlórfenyl)-2-oxo-etyl, 1-metyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl, tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl, pyrimidín-2-yl, 2-oxo-2/7-chromén-7-ylmetyl, izopropyl, morfolín-4-yl-2-oxo-etyl, fenetyl, pyridín-3-ylmetyl, pyridín-2-ylmetyl, pyridín-4-ylmetyl, 2-morfolín-4-yletanoyl, 2-[4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín1 -yl]-etanoyl, izopropylaminokarbonylmetyl, 4-etyl-piperazín-2,3-dión-1 karbonyl alebo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)benzyl, a soli týchto zlúčenín.
8. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorých vodíkové atómy v polohách 4a a 8a sú v c/skonfigurácii.
9. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorých absolútna konfigurácia (podľa pravidiel podľa Cahna, Ingolda a Preloga) je S v polohe 4a a R v polohe 8a.
10. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, v ktorých R3 znamená benzénový derivát všeobecného vzorca a.
11. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-[1-(toluén-4-sulfonyl)piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-(1-metánsulfonyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (4aS,8aR)-2-(1-acetyl-piperidín-4-yl)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7ftalazín-1-ón, kyselinu 5-{4-[(4aS,8aŕ?)-4-(3,4-dietoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-piperidín-1-yl}-5-oxo-pentánovú, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-[1-(1-pyridín-4-ylmetanoyl)piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón, ŕerc-butylamid kyseliny 4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 /-/-ftalazín-2-yl]-piperidín-1 -karboxylovej, fenylamid kyseliny 4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 Hftalazín-2-yl]-piperidín-1-karboxylovej, ŕerc-butylamid kyseliny 4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/-/-ftalazín-2-yl]-piperidín-1-karboxylovej, ŕerc-butylamid kyseliny (c/s)-4-[4-(7-metoxy-2,2-dimetyl-2,3-dihydro-benzofurán-4yl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/-/-ftalazín-2-yl]-piperidín-1-karboxylovej, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(5-dimetylamino-naftalén-1-sulfonyl)-piperidín4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(4-nitro-fenyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1 -ón,

-41 (4aS,8aŕ?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-pyridín-4-ylmetyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, (4aS,8aŕ?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(morfolín-4-karbonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón, (4aS,8a/?)-2-{1-[2-(4-amino-3,5-dichlór-fenyl)-2-oxo-etyl]-piperidín-4-yl}-4-(3,4dimetoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón,

4-(3,4-d i metoxyfenyl )-2-(1 -(1 -metyl-1 /-/-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-naftalén-1-ón, (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl-piperidín-4-yl)4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-pyrimidín-2-yl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazín-1 -ón, (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(2-oxo-2H-chromén-7-ylmetyl)-piperidín-4-ylJ4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(2-morfolín-4-yl-2-oxo-etyl)-piperidín-4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (4aS,8af?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-fenetyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2/-/-ftalazín-1-ón, (4aS,8a/?)-4-(3,4-dietoxyfenyl )-2-(1-(morfolín-4-karbonyl)-piperidín-4-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (4aS,8aŕ?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(1-pyridín-3-ylmetyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón, (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-2-(1-pyridín-2-ylmetyl-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón, (4aS, 8aŕ?)-4-(3,4-dietoxyfenyl )-2-(1 -(2-morfolín-4-yl-etanoyl)-piperidín-4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazín-1-ón, (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoxyfenyl)-2-(1-{2-(4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1-yl]etanoyl)-piperidín-4-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2/7-ftalazín-1-ón,

2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazín-2-yl]piperid ín-1 -yl}-2/-/-izopropyl-acetamid, (4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-[1-(4-1,2,3-tiadiazol-4-yl-benzyl)-piperidín_T4-yl]4a,5,8,8a-tetrahydro-2/-/-ftalazín-1-ón,

1- (1-{4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/-/-ftalazín-2yl]-piperidín-1-yl}-metanoyl)-4-etyl-piperazín-2,3-dión, etylester kyseliny 4-(2-{4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-1 -oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/7-ftalazín-2-yl]-piperidín-1-yl}-etanoylamino)-benzoovej,

2- {4-[(4aS,8a/?)-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1/7-ftalazín-2-ylJpiperid í n-1 -yl}-2H-acetamid, a soli týchto zlúčenín.
12. Piperidino-deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie na liečenie chorôb.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje piperidino-derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
14. Použitie piperidino-derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie chorôb dýchacích ciest.