JP2006528229A - Pde4阻害剤及びpde5阻害剤を含有する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は治療目的のための一定の公知有効化合物の組合せ物に関する。本発明による組合せ物において使用される物質は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤クラスからの公知の有効化合物及びホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害剤クラスからの公知の有効化合物である。本発明の範囲での治療目的のためのそれらの組合せの使用は従来技術にまだ記載されていない。
人の健康な肺において、休息時と運動中の両方で、常に換気が良好な領域と換気が乏しい又は全く換気がない領域とが同時に並行して存在する(換気不均等)。今までに未知の機構により、殆ど換気がないか又は換気がない肺胞に隣接する毛細血管に潅流が殆どないか又は全くないようになる。これにより、ガス交換に関連しない肺の領域の非効率的な潅流が最小限となる。身体運動中には、換気の分布が変化し(新規の肺胞の動員)、そして関連の毛細血管床の潅流に増大が見られる。反対に、生理学的又は病理学的な過程により殆ど換気がない場合に(気道閉塞)、毛細血管流は血管収縮を通じて減少する。この過程を、“低酸素性血管収縮”と呼ぶ(Euler-Liljestrand機構)。この順応機構が損なわれる(“ミスマッチ”)と、換気が適切で肺の潅流が正常であるにも拘わらず、ガス交換機能に多かれ少なかれ顕著な虚脱が見られることがあり、これは換気又は潅流を更に高めても不適切にのみ補償できるに過ぎない。これらの状態では、換気がなくてもより良く潅流がなされる(短絡潅流)領域と、より換気が良くても潅流がない(死腔換気)領域とが存在する。この換気と潅流とのミスマッチの結果は、低酸素症(ガス交換の低下に関連する動脈酸素飽和度の低下)、無効潅流(換気がない領域の不経済な潅流)及び無効換気(潅流の乏しい領域の不経済な換気)である。
本発明は、PDE4阻害剤とPDE5阻害剤とを組み合わせて含有する医薬品組成物、及びホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための方法、及びホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するための方法に関する。
− 顕著な抗炎症作用、及び
− リマッチング作用(Rematching effect)及び/又は抗再構築作用
を満たす一定の治療薬を提供することである。
本発明の主題である組合せ療法は、PDE4阻害剤と一緒にPDE5阻害剤とを投与して、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防することを含む。
R4はC1〜C4−アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C8−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C4−アルコキシ、C3〜C5−シクロアルコキシ、C3〜C5−シクロアルキルメトキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたC1〜C4−アルコキシであり、
R7はC1〜C4−アルキルであり、かつ
R8は水素又はC1〜C4−アルキルであるか、又は
R7及びR8は一緒になって、これらが結合する2個の炭素原子を含んで、場合により酸素原子又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合された5員、6員又は7員の炭化水素環を形成する)のベンゼン誘導体を示し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−S(O)2−(CH2)n−R11、−(CH2)m−S(O)2−R12、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はアリール2−C1〜C4−アルキルであり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
R11は−N(R16)R17であり、
R12は−N(R16)R17であり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、R18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C7−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキルメチル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、又はR16及びR17は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含んで、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式(c)
R21はピリジ−4−イル、ピリジ−4−イルメチル、C1〜C4−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−2−イルメチルである)の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノ、アミノカルボニル、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニルであり、
R19はハロゲン、アミノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール1はピリジル、フェニル、又はR18及び/又はR19によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、R18及び/又はR19によって置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1〜4の整数であり、
mは1〜4の整数である]の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
R1及びR2は一緒になって付加的な結合を形成し、
R3は式(a)又は(b)
R4はC1〜C4−アルコキシであり、
R5はC1〜C4−アルコキシであり、
R6はC1〜C2−アルコキシであり、
R7はメチルであり、かつ
R8は水素である]のベンゼン誘導体を表し、
R9はC1〜C4−アルキル、−S(O)2−R10、−C(O)R13、−C(O)−(CH2)n−R14、−(CH2)m−C(O)−R15、ヘタリール、アリール1又はアリール2−C1〜C2−アルキルであり、
R10はC1〜C4−アルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、フェニル、又はR18によって置換されたフェニルであり、
R13はC1〜C4−アルキル、ヒドロキシカルボニル−C1〜C4−アルキル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル又は−N(R16)R17であり、
R14は−N(R16)R17であり、
R15は−N(R16)R17、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであり、
R16及びR17は互いに無関係に、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、又はR18及び/又はR19及び/又はR20によって置換されたフェニルであるか、又はR16及びR17は一緒になって、それらが結合される窒素を含んで、4−モルホリニル環又は式(c)
R21はジメチルアミノ−C1〜C4−アルキルである]の1−ピペラジニル環を形成し、
R18はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシカルボニルであり、
R19はアミノであり、
R20はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル又は1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イルであり、
アリール1はフェニル、又はR18によって置換されたフェニルであり、
アリール2はピリジル、フェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イル又は4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルであり、
nは1又は2であり、
mは1又は2である化合物、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩。
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩。
・ N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシベンザミド[INN:ピクラミラスト]及びそれらの塩;この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO92/12961号に開示されている
・ 3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V11294A];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO95/00516号に開示されている
・ N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO96/11690号に開示されている
・ 3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:アロフィリン];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は欧州特許出願EP0435811号に開示されている
・ N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO98/09946号に開示されている
・ N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO98/09946号に開示されている
・ テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:アチゾラム];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は欧州特許出願EP0389282号に開示されている
・ β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO97/23457号に開示されている
・ メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[INN:リリミラスト];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は欧州特許出願EP0731099号に開示されている
・ 3,5−ジクロロ−4−[8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−5−イルカルボキサミド]ピリジン−1−オキシド[リサーチコード:SCH−351591];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO00/26208号に開示されている
・ シス−4−シアノ−4−[3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:シロミラスト];この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO93/19749号に開示されている
・ 3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド[INN:ロフルミラスト]並びにそのN−オキシド[3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシピリジ−4−イル)ベンザミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE4阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願WO95/01338号に開示されている
リサーチコードCDC−998、IC−485、CC−1088及びKW4490を有する化合物及びこれらの列記された化合物の製剤学的に認容性の塩。PDE4阻害剤の第二の群では、ロフルミラスト、ロフルミラスト−N−オキシド、シロミラスト及びAWD−12−281が特に好ましい。
・ SY−39:4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキサミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願EP0199968号に開示されている
・ ジピリダモール:2,2′,2′′,2′′′−[(4,8−ジピペリジノピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,6−ジイル)−ジニトリロ]−テトラエタノール;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願DE1116676号に開示されている
・ SKF−96231:2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願EP0293063号に開示されている
・ ER−21355:1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9307124号に開示されている
・ SCH−51866:(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−b]プリン−4−オン;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9419351号に開示されている
・ A−02131−1:5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フラン−メタノール;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願EP0667345号に開示されている
・ SCH−59498:シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9119717号に開示されている
・ E−4010:4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フタラジン−6−カルボニトリル;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9605176号に開示されている
・ タダラフィル:(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9519978号に開示されている
・ バルデナフィル:2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9924433号に開示されている
・ UK−343664:1−エチル−4−[[3−[3−エチル−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−2−(2−ピリジニルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−ピペラジン;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9849166号に開示されている
・ T−0156:2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO0012503号に開示されている
・ DA−8159:3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO0027848号に開示されている
・ FR−181074:1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキサミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9632379号に開示されている
・ FR−226807:N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−[2−ヒドロキシ−1(R)−メチルエチルアミノ]−5−ニトロベンザミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9954284号に開示されている
・ シルデナフィル:5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願EP0463756号に開示されている
・ KF−31327:3−エチル−8−[2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9808848号に開示されている
・ T−1032:2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル;これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9838168号に開示されている
・ FR−229934:ペンタン−1−スルホン酸[1−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノイル]−アミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9900373号に開示されている
・ BMS−263504:1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9964004号に開示されている
・ WIN−65579:1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願US5294612号に開示されている
・ UK−371800:3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−[2−メトキシ−1(R)−メチル−エトキシ]ピリジン−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−7−オン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9954333号に開示されている
・ BF/GP−385:2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−キナゾリン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願EP0579496号に開示されている
・ CP−248:(1Z)−N−ベンジル−2−[6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)−3H−インデン−1−イル]−アセトアミド;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願WO9747303号に開示されている
・ ザプリナスト:3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−s−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願DE2162096号に開示されている
・ ベスナリノン:3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン;これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにPDE5阻害剤としてのそれらの使用は特許出願DE3142982号に開示されている。
1. 低酸素症(ガス交換の低下に伴う患者の血中の酸素含量の低下)、無効潅流(換気がない領域の不経済な潅流)及び無効換気(潅流の乏しい領域の不経済な換気)を引き起こす肺胞のガス交換機能の多かれ少なかれ顕著な虚脱を特徴とする疾病素因、及び/又は
2. 疲労筋群の潅流を害するほどの非疲労筋群の無効潅流を引き起こす骨格筋の潅流における多かれ少なかれ顕著な虚脱を特徴とする疾病素因
を指す。
・ シルデナフィルとロフルミラストの組合せ物、
・ シルデナフィルとシロミラストの組合せ物、
・ タダラフィルとロフルミラストの組合せ物、
・ タダラフィルとシロミラストの組合せ物、
・ バルデナフィルとロフルミラストの組合せ物、及び
・ バルデナフィルとシロミラストの組合せ物
である。
組合せ物の投与
実施例1
“慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ”(Pauwels R.A., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276)によって定義されるCOPDに罹患した患者に、経口で一日あたりロフルミラスト錠剤1錠(500μgのロフルミラストを含有する)とViagra錠剤1錠(50mgのシルデナフィルを含有する)を一日一回投与する。
“慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ”(Pauwels R.A., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276)によって定義されるCOPDに罹患した患者に、経口で一日あたりロフルミラスト錠剤1錠(500μgのロフルミラストを含有する)とCialis錠剤1錠(10mgのタダラフィルを含有する)を隔日で投与する。
“慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ”(Pauwels R.A., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276)によって定義されるCOPDに罹患した患者に、経口で一日あたりロフルミラスト錠剤1錠(500μgのロフルミラストを含有する)とLevitra錠剤1錠(10mgのバルデナフィルを含有する)を一日一回投与する。
そのPDE4阻害特性とPDE5阻害特性の故に、本発明の組合せ物はヒト医学及び獣医学において利用でき、例として、該組合せ物は必要とする患者において、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するため、又はかかる疾患の重症度を治療又は軽減するために有用である。前記の疾病は種々の由来であり、炎症性素因、ミスマッチ素因及び気道の形態における構造変化(再構築素因)を特徴とする。このように、本発明によるPDE4阻害剤とPDE5阻害剤との組合せの使用は、炎症の出始めの予防又は軽減のために、又は炎症、ミスマッチ及び再構築の重症度の治療又は軽減のために利用できる。
Claims (46)
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための、又はかかる疾患の重症度を治療又は軽減するための、それらを必要とする患者における、PDE4阻害剤とPDE5阻害剤との組合わせの使用。
- 必要とする患者において、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための、又はかかる疾患の重症度を治療又は軽減するための医薬品を製造するための、PDE4阻害剤とPDE5阻害剤との組合せ物の使用。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量の(1)PDE4阻害剤と(2)PDE5阻害剤とを同時に投与することによる方法。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量の(1)PDE4阻害剤と(2)PDE5阻害剤を、連続的に、時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で投与することによる方法。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するために有効な医薬品組成物を製造する方法において、有効量のPDE4阻害剤とPDE5阻害剤を製剤学的に認容性の担体と混合することを含む方法。
- PDE4阻害剤が選択されたPDE4阻害剤である、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。 - 選択されたPDE4阻害剤が(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はその製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項8記載の使用又は方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、又はその製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項8記載の使用又は方法。
- 選択されたPDE4阻害剤が2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、又はその製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項8記載の使用又は方法。
- PDE4阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストである、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE4阻害剤が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド(ロフルミラスト)又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE4阻害剤が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリド−4−イル)ベンズアミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE4阻害剤がシロミラスト又は製剤学的に認容性の塩である、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE4阻害剤がAWD−12−281又は製剤学的に認容性の塩である、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- 選択されたPDE5阻害剤が
4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2,2′,2′′,2′′′−[(4,8−ジピペリジノピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,6−ジイル)−ジニトリロ]−テトラエタノール;
2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン;
1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フラン−メタノール;
シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フタラジン−6−カルボニトリル;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)オン;
1−エチル−4−[[3−[3−エチル−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−2−(2−ピリジニルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−ピペラジン;
2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−[2−ヒドロキシ−1(R)−メチルエチルアミノ]−5−ニトロベンズアミド;
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−エチル−8−[2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン;
2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル;
ペンタン−1−スルホン酸[1−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノイル}−アミド;
1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン;
1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−[2−メトキシ−1(R)−メチル−エトキシ]ピリジン−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−7−オン;
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−キナゾリン;
(1Z)−N−ベンジル−2−[6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)−3H−インデン−1−イル]−アセトアミド;
3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−s−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン;及び
3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン;
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。 - 選択されたPDE5阻害剤が
4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2,2′,2′′,2′′′−[(4,8−ジピペリジノピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,6−ジイル)−ジニトリロ]−テトラエタノール;
2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン;
1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フラン−メタノール;
シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フタラジン−6−カルボニトリル;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)オン;
1−エチル−4−[[3−[3−エチル−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−2−(2−ピリジニルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−ピペラジン;
2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−[2−ヒドロキシ−1(R)−メチルエチルアミノ]−5−ニトロベンズアミド;
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−エチル−8−[2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン;
2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル;
ペンタン−1−スルホン酸[1−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノイル}−アミド;
1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン;
1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−[2−メトキシ−1(R)−メチル−エトキシ]ピリジン−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−7−オン;
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−キナゾリン;
(1Z)−N−ベンジル−2−[6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)−3H−インデン−1−イル]−アセトアミド;
3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−s−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン;及び
3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン;
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項1から17までのいずれか1項記載の使用又は方法。 - PDE5阻害剤が選択されたPDE5阻害剤である、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE5阻害剤がシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルから選択される、請求項1から5までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE5阻害剤がシルデナフィルである、請求項1から20までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE5阻害剤がバルデナフィルである、請求項1から20までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- PDE5阻害剤がタダラフィルである、請求項1から20までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)及び/又はホスホジエステラーゼ5(PDE5)の活性が有害となる疾病が、COPD、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎及び肺気腫からなる群から選択される、請求項1から23までのいずれか1項記載の使用又は方法。
- 固定組合せ物として、
(a)有効量のPDE4阻害剤及び
(b)有効量のPDE5阻害剤、並びに場合により
(c)製剤学的に認容性の担体
を含有する請求項1又は2記載の使用のために好適な医薬品組成物。 - 経口的な固定組合せ物である、請求項25記載の医薬品組成物。
- 自由組合せ物として、
(a)有効量のPDE4阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体、及び
(b)有効量のPDE5阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体
を含有する、請求項1又は2記載の使用のために好適な医薬品組成物。 - PDE4阻害剤が選択されたPDE4阻害剤である、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- 選択されたPDE4阻害剤が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリジ−4−イル)−ベンザミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。 - 選択されたPDE4阻害剤が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンタン酸、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(1−ピリジン−4−イル−メタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(シス)−4−[4−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−4−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−2−{1−[2−(4−アミノ−3,5−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−オキソ−2H−クロメン−7−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリジン−3−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−[1−(2−モルホリン−4−イル−エタノイル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジエトキシフェニル)−2−(1−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノイル}−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−N−イソプロピル−アセトアミド、
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−[1−(4−1,2,3−チアジアゾール−4−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
1−(1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−メタノイル)−4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン、
4−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−エタノイルアミノ)−安息香酸エチルエステル、
2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。 - 選択されたPDE4阻害剤が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(1−ピリミジン−2−イル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項30記載の医薬品組成物。 - 選択されたPDE4阻害剤が
(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−2H−フタラジン−1−オン、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項30記載の医薬品組成物。 - 選択されたPDE4阻害剤が2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,8,8a−テトラヒドロ−1H−フタラジン−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド、又はその製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項30記載の医薬品組成物。
- PDE4阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストである、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE4阻害剤が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド(ロフルミラスト)又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE4阻害剤が、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリド−4−イル)ベンズアミド(ロフルミラスト−N−オキシド)又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE4阻害剤がシロミラスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE4阻害剤がAWD−12−281又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- 選択されたPDE5阻害剤が
4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2,2′,2′′,2′′′−[(4,8−ジピペリジノピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,6−ジイル)−ジニトリロ]−テトラエタノール;
2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン;
1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フラン−メタノール;
シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フタラジン−6−カルボニトリル;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)オン;
1−エチル−4−[[3−[3−エチル−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−2−(2−ピリジニルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−ピペラジン;
2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−[2−ヒドロキシ−1(R)−メチルエチルアミノ]−5−ニトロベンズアミド;
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−エチル−8−[2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン;
2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル;
ペンタン−1−スルホン酸[1−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノイル}−アミド;
1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン;
1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−[2−メトキシ−1(R)−メチル−エトキシ]ピリジン−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−7−オン;
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−キナゾリン;
(1Z)−N−ベンジル−2−[6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)−3H−インデン−1−イル]−アセトアミド;
3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−s−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン;及び
3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン;
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。 - 選択されたPDE5阻害剤が
4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキサミド;
2,2′,2′′,2′′′−[(4,8−ジピペリジノピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,6−ジイル)−ジニトリロ]−テトラエタノール;
2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン;
1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フラン−メタノール;
シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;
4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フタラジン−6−カルボニトリル;
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)オン;
1−エチル−4−[[3−[3−エチル−4,7−ジヒドロ−7−オキソ−2−(2−ピリジニルメチル)−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−ピペラジン;
2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミド;
1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−[2−ヒドロキシ−1(R)−メチルエチルアミノ]−5−ニトロベンズアミド;
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
3−エチル−8−[2−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン;
2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボン酸メチルエステル;
ペンタン−1−スルホン酸[1−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノイル}−アミド;
1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン;
1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−[2−メトキシ−1(R)−メチル−エトキシ]ピリジン−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−7−オン;
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−キナゾリン;
(1Z)−N−ベンジル−2−[6−フルオロ−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)−3H−インデン−1−イル]−アセトアミド;
3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−s−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン;及び
3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン;
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はN−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項25から39までのいずれか1項記載の医薬品組成物。 - PDE5阻害剤が選択されたPDE5阻害剤である、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE5阻害剤がシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルから選択される、請求項25から27までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE5阻害剤がシルデナフィルである、請求項25から42までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE5阻害剤がバルデナフィルである、請求項24から42までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- PDE5阻害剤がタダラフィルである、請求項24から42までのいずれか1項記載の医薬品組成物。
- COPD、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫の治療のための、請求項25から45までのいずれか1項記載の医薬品組成物の使用。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110107 |