CN108976107B - 3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑芳基‑4‑烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示，式(I)中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或者甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或者二甲氨基；X与Y为氮原子(N)或者含有一个氢的碳(CH)。本发明所述的3‑芳基‑4‑烷氧基苄胺衍生物可通过3‑芳基‑4‑烷氧基苯甲醛与取代胺进行还原胺化反应获得。本发明所述的3‑芳基‑4‑烷氧基苄胺衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性，能有效抑制LPS诱导的BV‑2细胞促炎性细胞因子的生成，对MPP+诱导的SY5Y细胞凋亡具有保护作用。

Description

3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及3-芳基-4-烷氧基苄胺类衍生物及其合成，该衍生物具有多种生物活性。
背景技术
细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP，cyclic adenosine monophosphate)在基因表达、细胞生长、代谢和分裂过程起着重要调控作用。细胞内cAMP水平受磷酸二酯酶(PDE)家族调控。其中，磷酸二酯酶IV(PDE4)是cAMP特异性水解酶，广泛分布于炎症细胞和神经组织中(如白细胞、气管和血管平滑肌、血管内皮细胞、脑组织神经细胞等)。PDE4主要分布于炎性细胞(肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞)与神经细胞内，含有PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D四个亚型。PDE4的组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统方面有密切的联系，其PDE4在中枢神经系统和免疫系统方面的重要调控作用使其成为潜在的炎症疾病与精神类疾病的治疗靶点，其抑制剂已成为近年来抗炎、抗老年痴呆与抗抑郁药物的研究热点。
Figure BDA0001774569700000011
目前，PDE4抑制剂已用于多种疾病的研究，如哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿关节炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症、帕金森病、抑郁症等，具有很大的临床应用前景。至今，已有三个PDE4抑制剂(如罗氟司特(1)、阿普司特(2)与Crisaborole(3))进入临床应用于炎症疾病治疗(如慢性阻塞性肺病，银屑病与湿疹)。
近期国内外研究发现，PDE4在抑郁、认知功能障碍、药物依赖、神经损伤及炎症等疾病进程中发挥重要作用(Invest.Drugs,26(2017)1033-1048；Glia,64(2016)1698-1709；Mol.Neurobiol.,55(2018)822-834.)。PDE4抑制剂通过抑制cAMP的水解，上调其胞内浓度从而激活蛋白激酶A(PKA)使CREB磷酸化，CREB磷酸化促使下游相关的基因、蛋白的转录和翻译，增加脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。通过增强神经系统功能，神经保护，增加神经元突触密度和增加长时程记忆时长等发挥抗抑郁与改善认知的作用。这被认为是学习、记忆及抗抑郁的重要信号通路。相关的研究显示CREB磷酸化通路在认知、记忆障碍疾病中扮演十分重要的作用。目前，已有多个PDE4抑制剂处于临床试验阶段，用于精神类疾病(如老年痴呆与抑郁症)的治疗，如化合物B59687(老年痴呆)、A33(抑郁症)、BPN14770(老年痴呆)以及咯利普兰(抑郁症、老年痴呆以及帕金森等)。
Figure BDA0001774569700000021
然而，由于其副作用导致许多PDE4抑制剂在精神类疾病临床研究中失败。2016年，我们报道了基于PDE4活性空腔的特点，设计合成了一系列邻苯二酚甲酰胺类PDE4抑制剂，发现了一批具有良好抗抑郁活性的高选择性PDE4抑制剂FCPE07(Bioorg Med Chem,2015,23(22):7332-39)、FCPR16(Eur J Med Chem,2016,124:372-79；CN105523954A)、FCPE03与FCPR03(ACS Chem Neurosci,2017,8(1):135-46；CN105523954A)，其IC50值已经达纳摩尔水平。其中，FCPR03有效剂量下无明显呕吐现象(ACS Chem Neurosci,2017,8(1):135-46)，且能上调抑制模型小鼠海马及皮质中的cAMP/PKA/CREB信号通路，下调细胞核内NF-κB水平，降低炎症因子TNF-α、IL-6水平(J Pharmacol Exp Ther,2017,362(1):67-77)。而在缺血性脑卒中动物模型中，FCPR16显示出抗神经炎症及细胞保护作用(Brain Res Bull,2018,137:98-106.)。这些表明PDE4抑制剂FCPR03与RCPR16可作为先导结构用于开发具有治疗神经系统疾病作用的PDE4抑制剂。
Figure BDA0001774569700000022
发明内容
本发明要求解决的技术问题是提供一种3-芳基-4-烷氧基苄基衍生物，该衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性，能有效抑制LPS诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子的生成，对MPP+诱导的SY5Y细胞凋亡具有保护作用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示：
Figure BDA0001774569700000031
式(I)中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或二甲氨基；X与Y可以为氮原子(N)或者含有一个氢的碳(CH)。
本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物的一组优选方案如下所述：
R1为氢，R2是氯，R3是邻氯，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是间氯，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-间氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是对氯，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-对氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是邻氟，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-邻氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是间氟，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-间氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是对氟，X为CH，Y为CH，其化学名称为其化学名称为N-对氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是邻甲氧基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-邻甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是间甲氧基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-间甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是对甲氧基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是2-甲酸甲酯，X为CH，Y为CH，其化学名称为2-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯；
R1为氢，R2是氯，R3是3-甲酸甲酯，X为CH，Y为CH，其化学名称为3-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯；
R1为氢，R2是氯，R3是4-甲酸甲酯，X为CH，Y为CH其化学名称为4-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯；
R1为氢，R2是氯，R3是3-二甲胺基，X为CH，Y为CH，其化学名称为N-(3-二甲氨基苯基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是氢，X为CH，Y为N，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是氢，X为N，Y为CH，其化学名称为N-(吡啶-2-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氯，R3是甲氧基，X为CH，Y为N，其化学名称为N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氟，R2是氯，R3是氢，X为CH，Y为N，，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间氯苯基-4-二氟甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是氟，R3是氢，X为CH，Y为N，，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺；
R1为氢，R2是甲氧基，R3是氢，X为CH，Y为N，，其化学名称为N-(吡啶-3-基)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺。
本发明的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物的制备方法，该方法是通过3-芳基-4-烷氧基苯甲醛与取代胺之间的还原胺化反应制备得到。
Figure BDA0001774569700000041
其中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或二甲氨基；X与Y可以为氮原子(N)或者含有一个氢的碳(CH)。
本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性，能有效抑制LPS诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子的生成，对MPP+诱导的SY5Y细胞凋亡具有保护作用。因此本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物可用于制备磷酸二酯酶IV抑制剂、抑制LPS诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子生成的抑制剂和保护MPP+诱导的SY5Y细胞凋亡的药物。
附图说明
图1为N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(IC50＝340±10nM)与N-(吡啶-3-)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺(IC50＝682±60nM)对PDE4B1的酶抑制活性动力学结果图。
图2为N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺对LPS诱导BV-2细胞释放TNF-α与IL-6抑制活性的条形图。图中，###P<0.001，代表与空白组相比的统计学差异标准
Figure BDA0001774569700000051
*P<0.05，**P<0.01，代表与LPS单独处理组相比的统计学差异标准
Figure BDA0001774569700000052
图3为N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺对MPP+诱导凋亡的SY5Y细胞保护作用的条形图。图中，###P<0.001，代表与对照组相比的统计学差异标准
Figure BDA0001774569700000053
**P<0.01，***P<0.001，代表与MPP+单独处理组相比的统计学差异标准
Figure BDA0001774569700000057
图4为PI Staining Kit检测N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺对MPP+损伤后SH-SY5Y细胞凋亡影响的效果图，其中，左边PI染色图，右边为统计图。右边的条形图中，###P<0.001，代表与对照组相比的统计学差异标准
Figure BDA0001774569700000054
*P<0.05，***P<0.001，代表与MPP+单独处理组相比的统计学差异标准
Figure BDA0001774569700000055
具体实施方式
实施例1：合成N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A01)
1、4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛的合成
Figure BDA0001774569700000056
于Slecnck反应瓶中依次加入3-溴-4-甲氧基苯甲醛(0.40g，1.86mmol)，间氯苯硼酸(0.36g，2.3mmol)和磷酸钾(0.51g，1.92mmol)后用橡胶塞密闭，真空抽气后(10秒)再通入氮气，如此反复三次后于橡胶塞插上氩气球。接着，搅拌下注入DME/MeOH/H2O混合溶剂(30mL，VDME:VMeOH:VH2O＝4:1:1)。混合物室温搅拌至所有固体溶解后，注入含有催化剂四三苯基膦钯(0.18g，0.16mmol)的混悬DME/MeOH/H2O混合溶液(2mL)。接着，加热至80℃，搅拌反应12h，薄层层析(TLC)检测反应进程。反应完全后，反应混合物减压蒸馏除去溶剂后加入常温蒸馏水(40mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。所得乙酸乙酯萃取液再经短硅胶层过滤进一步除盐，乙酸乙酯洗脱硅胶层，合并所有有机溶液后减压蒸馏浓缩所得粗品。所得粗品经硅胶柱层析分离提纯(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛Z2a(淡黄色固体，0.38g，收率83％)。
其谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.41–7.33(m,3H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(s,3H)。
2、N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺的合成
Figure BDA0001774569700000061
于25mL圆底烧瓶中依次加入已获得4-甲氧基-3间氯苯基苯甲醛(0.22g，1mmol)、邻氯苯胺(0.20g，1.5mmol)、氰基硼氢化钠(0.13g，2.0mmol)以及甲醇(10mL)后,常温搅拌反应,薄层层析(TLC)检测反应进程，反应完全后过滤，反应液浓缩所得粗品经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得透明油状液体(BIP-A01，0.31g，收率87％)。
其谱图数据如下：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.41–7.27(m,6H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(m,2H),4.38(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.8,143.8,140.1,133.8,131.0,130.0,129.6,129.5,129.2,129.1,128.1,127.8,127.7,127.1,119.2,117.6,111.7,111.5,55.7,47.4.HRMS(ESI)calcd forC20H18ONCl2[M+H]+:358.0760,found:358.0760.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例2合成N-间氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A02)
Figure BDA0001774569700000062
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及间氯苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.28(m,4H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.53(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.8,148.9,140.0,135.0,133.8,130.8,130.2,130.1,129.6,129.5,129.2,128.3,127.7,127.1,117.7,112.8,111.5,111.4,55.7,47.7.Negative-HRMS(ESI)calcd for C20H16ONCl2[M-H]-:356.0614,found:356.0615.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-间氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例3合成N-对氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A03)
Figure BDA0001774569700000071
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及对氯苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.41–7.37(m,1H),7.35–7.28(m,4H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),4.27(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,139.9,133.8,130.4,129.6,129.5,129.3,129.2,128.7,127.7,127.1,122.2,115.3,111.5,55.7,48.7.Negative-HRMS(ESI)calcd for C20H16ONCl2[M-H]-:356.0614,found:356.0619.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-对氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例4合成N-邻氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A04)
Figure BDA0001774569700000072
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及邻氟苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.38–7.28(m,4H),7.02–6.94(m,3H),6.74(t,J＝8.1Hz,1H),6.67(q,J＝12.9,7.3Hz,1H),4.34(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.0,140.0,133.8,132.2,131.9,130.5,130.0(d,J＝5.2Hz),129.6,129.4,129.2,128.7,127.7,127.1,124.7(d,J＝3.4Hz)114.7(d,J＝17.3Hz),111.5,55.7,48.3.HRMS(ESI)calcd for C20H18ONClF[M+H]+:342.1055,found:342.1057.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-邻氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例5合成N-间氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A05)
Figure BDA0001774569700000081
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及间氟苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),7.10(q,J＝15.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.44–6.40(m,2H),6.35(d,J＝11.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.1(d,J＝241Hz,Ph-C),155.7,149.8(d,J＝10.7Hz),140.0,133.8,131.0,130.2(d,J＝10.3Hz),130.0,129.5,129.5,129.2,128.2,127.6,127.1,111.5,108.7(d,J＝2.2Hz),104.0(d,J＝21.4Hz),99.5(d,J＝25.2Hz),55.7,47.6.Negative-HRMS(ESI)calcd for C20H16ONClF[M-H]-:340.0910,found:340.0918.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-间氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例6合成N-对氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A06)
Figure BDA0001774569700000082
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及对氟苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(t,J＝8.7Hz,2H),6.61-6.58(m,2H),4.26(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,139.9,133.8,130.6,129.6,129.4,129.2,128.8,127.7,127.1,122.2,116.0,115.7,111.4,55.7,49.6.Negative-HRMS(ESI)calcd for C20H16ONClF[M-H]-:340.0910,found:340.0910.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-对氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例7合成N-邻甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A07)
Figure BDA0001774569700000091
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及邻甲氧基苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.38–7.27(m,4H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.73-66.5(m,2H),4.33(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,147.0,140.2,133.8,131.7,130.2,129.6,129.3,129.2,128.4,127.7,127.0,121.3,117.1,111.4,109.5,55.7,55.4,47.7.HRMS(ESI)calcdfor C21H21O2NCl[M+H]+:354.1255,found:354.1256.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-邻甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例8合成N-间甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A08)
Figure BDA0001774569700000092
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及间甲氧基苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),7.09(t,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(t,J＝7.8Hz,2H),6.24(s,1H),4.29(s,2H),3.82(s,3H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,155.8,149.3,140.2,133.9,131.5,130.3,130.2,129.7,129.5,129.4,128.6,127.8,127.2,111.6,106.5,103.2,99.4,55.9,55.2,48.1.HRMS(ESI)calcd for C21H21O2NCl[M+H]+:354.1255,found:354.1252.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-间甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例9合成N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A09)
Figure BDA0001774569700000101
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及对甲氧基苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.37–7.27(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),4.26(s,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.6,152.5,142.0,140.1,133.8,131.7,130.2,129.6,129.3,129.2,128.4,127.7,127.0,114.9,114.5,111.4,55.8,55.7,49.0.HRMS(ESI)calcdfor C21H21O2NCl[M+H]+:354.1255,found:354.1255.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例10合成2-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯(BIP-A10)
Figure BDA0001774569700000102
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及邻氨基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.36–7.27(m,5H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(t,J＝7.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,155.7,140.1,134.7,133.8,131.6,129.9,129.6,129.4,129.2,128.0,127.7,127.0,115.3,112.1,111.6,110.6,55.7,51.6,46.8.HRMS(ESI)calcdfor C22H20O3NClNa[M+Na]+:404.1024,found:404.1022.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为2-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯。
实施例11合成3-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯(BIP-A11)
Figure BDA0001774569700000111
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及间氨基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.42–7.28(m,7H),7.23(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,156.0,139.9,133.8,131.2,130.7,129.6,129.4,129.3,129.2,128.9,127.7,127.1,120.5,119.0,115.2,111.5,55.7,52.1,48.9.Negative-HRMS(ESI)calcd forC22H19O3NCl[M-H]-:380.1059,found:380.1061.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为3-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯。
实施例12合成4-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯(BIP-A12)
Figure BDA0001774569700000112
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及对氨基苯甲酸甲酯为原料为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(d,J＝7.1Hz,1H),7.35–7.27(m,4H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H),4.43(d,J＝4.9Hz,1H),4.35(d,J＝5.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,155.9,151.5,139.9,133.8,131.6,130.5,130.1,129.5,129.3,128.3,127.6,127.2,118.9,111.8,111.5,55.7,51.6,47.2.Negative-HRMS(ESI)calcd for C22H19O3NCl[M-H]-:380.1059,found:380.1056.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯。
实施例13合成N-(3-二甲氨基苯基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A14)
Figure BDA0001774569700000121
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及3-二甲氨基苯基苯胺为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),7.37–7.29(m,4H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(s,1H),4.31(s,2H),3.82(s,3H),2.91(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.5,151.6,149.2,140.1,133.7,132.0,130.2,129.8,129.6,129.2,128.4,127.7,127.0,111.3,103.2,102.4,97.8,55.7,47.9,40.8.HRMS(ESI)calcd for C22H24ON2Cl[M+H]+:367.1572,found:367.1569.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(3-二甲氨基苯基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例14合成N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A16)
Figure BDA0001774569700000122
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及3-氨基吡啶为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(dd,J＝4.7,1.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.40–7.37(m,1H),7.35–7.27(m,4H),7.11-7.08(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),4.32(s,2H),3.82(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.0,139.9,139.9,133.8,129.9,129.9,129.8,129.7,129.6,129.3,128.1,128.1,127.7,127.2,127.2,111.7,111.6,55.8,47.1.HRMS(ESI)calcd for C19H18ON2Cl[M+H]+:325.1102,found:325.1103.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例15合成N-(吡啶-2-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A19)
Figure BDA0001774569700000131
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及2-氨基吡啶为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–8.08(m,1H),7.51–7.50(m,1H),7.45–7.36(m,2H),7.35–7.28(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.62–6.58(m,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,1H),4.48(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,155.7,147.6,140.1,137.8,133.8,131.3,123.0,129.6,129.4,129.2,128.2,127.7,127.1,113.2,111.5,107.1,55.7,45.8.HRMS(ESI)calcdfor C19H18ON2Cl[M+H]+:325.1102,found:325.1102.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(吡啶-2-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例16合成N-(6-甲氧基吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A20)
Figure BDA0001774569700000132
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及2-甲氧基-5-氨基吡啶为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.51–7.50(m,1H),7.40–7.38(m,1H),7.34–7.28(m,4H),7.02–7.00(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.63–6.61(m,1H),4.26(s,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ158.2,156.0,139.9,133.8,130.6,129.6,129.5,129.3,128.9,127.7,127.5,127.1,111.5,111.0,55.7,53.7,49.6.HRMS(ESI)calcdfor C20H20O2N2Cl[M+H]+:355.1208,found:355.1208.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(6-甲氧基吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例17合成N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-二氟甲氧基苄胺(BIP-A26)
Figure BDA0001774569700000141
以3-溴-4-二氟甲氧基苯甲醛、间氯苯硼酸以及3-氨基吡啶为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,5H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.35(t,J＝73.6Hz,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.2,138.5,135.9,134.2,133.2,130.1,129.6,129.4,128.0,127.9,127.6,124.3,120.7,119.9,115.9(t,J＝260Hz,CHF2),47.1.Negative-HRMS(ESI)calcd for C19H14ON2ClF2[M-H]-:359.0768,found:359.0769.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-二氟甲氧基苄胺。
实施例18合成N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A29)
Figure BDA0001774569700000142
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间氟苯硼酸以及3-氨基吡啶为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(d,J＝4.5Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.32–7.26(m,3H),7.11(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(d,J＝5.4Hz,2H),4.10(s,1H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.8,143.9,139.1,136.2,130.7,130.0,129.4(d,J＝8.3Hz),128.1,125.0,123.7,118.6,116.5(d,J＝22Hz),113.9(d,J＝21Hz),111.5,55.7,47.3.HRMS(ESI)calcdfor C19H18N2OF[M+H]+:309.1403,found:309.1402.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例19合成N-(吡啶-3-)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A30)
Figure BDA0001774569700000151
以3-溴-4-甲氧基苯甲醛、间甲氧基苯硼酸以及3-氨基吡啶为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝4.7Hz,1H),7.36–7.27(m,3H),7.12–7.04(m,3H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),4.31(d,J＝5.1Hz,2H),4.08(s,1H),3.83(s,3H),3.81(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.2,155.9,144.0,139.5,138.9,136.2,130.79,130.6,130.1,129.0,127.7,123.7,121.9,118.6,115.2,112.6,111.4,55.7,55.2,47.4.HRMS(ESI)calcd for C20H21N2O2[M+H]+:321.1598,found:321.1601.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为N-(吡啶-3-)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺。
实施例20
1、对PDE4CAT及长型PDE4B1和PDE4D7亚型抑制活性初筛。
实验方案：
PDE4抑制活性的测定：首先建立PDE4 CAT酶活性抑制体外筛选方法与模型，以Rolipram为对照药，在此模型上的半数抑制率IC50值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，说明筛选模型构建成功。将所送的化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中。
实验步骤：
所有的化合物均用DMSO溶解，化合物梯度稀释，加到最终的反应体系中，保证DMSO的浓度应当比1％更低。PDE4 CAT的酶反应体系由PDE4 CAT酶、BSA(牛血清白蛋白)、PDE4CAT特异性荧光底物FAM-cAMP、反应缓冲液等组成，当所有成分混合在一起后，于室温下反应60分钟。反应结束后，加入特异性的磷酸结合抗体，再在室温下孵育60分钟。然后在MD公司的SpectraMax M5多功能酶标仪检测荧光偏振信号，激发波长为485nm,发射波长为528nm.将数值代入如下公式，计算活性百分率：％activity＝{(FP药物–FP本底)/(FP酶–FP本底)}×100％；然后用Graphpad Prism5软件处理计算出化合物的酶抑制率。
实验结果：
本发明化合物对PDE4CAT及长型PDE4B1和PDE4D7的抑制活性如下表：
表一本发明化合物对PDE4CAT及长型PDE4B1和PDE4D7的抑制活性
Figure BDA0001774569700000161
aA:IC50<1μM；B:1μM<IC50<10μM；C:10μM<IC50<100μM；D:IC50>100μM；所有数据均是三次独立实验的平均值；b没有测试。
实验结果：
如表一所示，所有化合物均对PDE4CAT，PDE4B1和PDE4D7具有抑制活性。其中N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺和N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺对PDE4B1和PDE4D7显示出良好的抑制活性，其IC50值在1μM与10μM之间。N-(吡啶-3-基)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺与N-(吡啶-3-基)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺对PDE4B1和PDE4D7的抑制活性与阳性对照药物Rolipram相当，其IC50值达到纳摩尔级别。如图1所示，N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺在高浓度下(>100μM)对PDE4B1并不是完全抑制。因此，N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺与N-(吡啶-3-)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺是PDE4B1非完全性抑制剂。
2、N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A16)的抗神经炎药效实验
实验方案：
小胶质细胞是中枢神经系统的细胞组成成分，是脑内的主要免疫效应细胞，近年来的临床和临床前研究表明，脑内的神经炎症在抑郁症的发生和发展过程中起着关键的作用，而神经炎症的主要特征是胶质细胞过度激活及神经毒性因子释放的增多。因此本实验采用脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)诱导的小鼠小胶质细胞(BV-2细胞)激活作为抑郁症体外神经炎症模型，观察N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A16)的抗神经炎症作用。
实验步骤：
取处于对数生长期的BV-2细胞，消化，离心，重悬后按每孔1mL，每孔细胞数1×106个接种于6孔板中，培养24h后吸弃原培养液，加入不含血清的DMEM培养基900μL，1h后加入不同浓度的N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺(50、100、200μM)100μL，即最终的浓度为(5、10、20μM)，空白对照组和LPS单独处理组加入等体积的DMEM培养基，预处理1h后，除空白组外，各组加入LPS(10μg/mL)111μL，即最终浓度为1μg/mL，放入培养箱中继续培养24h后,收集细胞的上清培养液至离心管，12000转离心5min，取上清液用相应的ELISA检测试剂盒检测TNF-α和IL-6的含量。
实验结果：
如图2所示的实验结果图，N-(吡啶-3-)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺能够显著地抑制LPS诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子的生产，具有良好的抗神经炎症的作用。
3、N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A29)对MPP+诱导凋亡的SY5Y细胞的保护作用
3.1 N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A29)对SH-SY5Y细胞活力的影响
实验步骤：
收集对数生长期的SH-SY5Y细胞进行消化、离心。重悬等实验操作。调整细胞悬液浓度，将细胞悬液接种于96孔板中，每孔含20000个细胞，培养基为含10％胎牛血清的培养基，96孔板边沿用无菌PBS填充。培养箱中孵育12h，至细胞完全贴壁。抽去孔内原有的培养液，加入含10％胎牛血清的培养基，加入不同浓度的N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺溶液，使孔内药物终浓度为3.1、6.25、12.5、25、50μmol/L，另一个孔内加入DMSO使孔内溶液终浓度为0.1％DMSO。置培养箱中培养48h，从培养箱中取出经实验处理后的96孔板，每孔加入10％体积的四氮唑盐溶液(5mg/mL)，放入培养箱中孵育4h，小心弃去培养液，每孔加入150μL DMSO溶液，使用酶标仪振摇96孔板10min，用酶标仪于570nm波长下测定各个孔的吸光度值，然后计算各组细胞存活率。细胞存活率＝(实验孔－空白孔)/(对照孔－空白孔)×100％。
3.2 N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A29)对MPP+诱导凋亡的SY5Y细胞的保护作用
实验步骤：
取出处于对数生长期的SH-SY5Y细胞，进行消化，离心，重悬。加入适量培养基和血清调整细胞悬液的浓度，进行细胞铺板，96孔板每孔接种约20000个细胞。将孔板放入培养箱中，培养过夜。抽去孔内原有的培养液，加入含10％胎牛血清的培养基，加入不同浓度的N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺溶液，置培养箱中培养1h后加入MPP+溶液，使孔内的MPP+溶液终浓度为500μmol/L，置培养箱中继续培养48h后，从培养箱中取出经实验处理后的96孔板，每孔加入10％体积的四氮唑盐溶液(5mg/mL)，放入培养箱中孵育4h，小心弃去培养液，每孔加入150μL DMSO溶液，使用酶标仪振摇96孔板10min，用酶标仪于570nm波长下测定各个孔的吸光度值，然后计算各组细胞存活率。细胞存活率＝(实验孔－空白孔)/(对照孔－空白孔)×100％。
3.3 PI Staining Kit检测细胞凋亡状态
实验步骤：
取出处于对数生长期的SH-SY5Y细胞，进行消化，离心，重悬。加入适量培养基和血清调整细胞悬液的浓度，进行六孔板的细胞铺板，细胞置培养箱过夜后，加入不同浓度的N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺溶液，置培养箱中培养1h后加入MPP+溶液，使孔内的MPP+溶液终浓度为500μmol/L，置培养箱中继续培养24h后，抽出培养液，用PBS清洗两遍，每孔加入PI染色工作液500μL，PI染色工作液是由475μL的1×缓冲液中加入25μL PI染色液配制而成，避光染色20min，抽出染色液，用PBS洗涤两次，倒置荧光显微镜下观察凋亡的细胞核形态变化，明场拍摄细胞形态变化，每孔随机选取八个视野，分别计数凋亡细胞核个数和全体细胞核数取平均值，每种处理组计数不少于200个细胞核。计算凋亡发生率。
统计学分析:
实验结果以均数±标准差(mean±SD)表示，采用SPSS19.0软件包进行统计学分析，多组间比较采用单因素方差分析(one-way anova)，方差齐性时应用Bonferroni法对组间进行两两比较。统计图由Graphpad Prism 5.0软件绘制。P＜0.05认为结果有统计学意义。
3.4实验结果:
如图3所示，给予不同浓度的N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺处理SH-SY5Y细胞，置培养箱培养48h后利用四氮唑盐检测其对SH-SY5Y细胞活力的影响。结果显示，与对照实验组相比，N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺在6.25-100μM浓度下对正常培养条件下的SH-SY5Y细胞没有显著影响。这表明其在6.25-100μM浓度下对细胞无明显细胞毒性作用，可选取3.1-100μM浓度范围内的N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺用于后续的细胞实验。
分别给予30μM与60μM浓度的N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺处理SH-SY5Y细胞1h后，使用终浓度为500μM的MPP+溶液处理细胞48h，接着利用四氮唑盐检测其对MPP+诱导凋亡的SH-SY5Y细胞存活率的影响。结果如图3所示，单纯500μM的MPP+溶液处理组的细胞存活率与对照实验组相比显著降低(P＜0.001)。与模型组相比，N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺可以随浓度的升高而提升MPP+损伤细胞的细胞存活率。
接着，我们使用PI Staining Kit检测N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺对MPP+损伤后SH-SY5Y细胞凋亡的影响，结果如图4所示，对照实验组和单纯给予不同N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺浓度的实验组的细胞，其细胞生长状态良好，细胞膜完整，PI染料不能穿透细胞膜与核酸DNA结合，在倒置荧光显微镜下观察不能产生到大量强红色荧光，表明细胞并未处于凋亡状态。而经500μM MPP+溶液处理后的细胞则细胞膜破裂，在倒置荧光显微镜下观察时能产生大量强红色荧光，PI染色的阳性细胞数较对照实验组显著增加，而给予N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(30μM)处理MPP+损伤的SH-SY5Y细胞则可以显著减少PI染色的阳性细胞数(P＜0.05)，N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺的浓度提高一倍(60μM)处理MPP+损伤后的SH-SY5Y细胞亦可以进一步减少PI染色的阳性细胞数(P＜0.001)。这些实验结果显示N-(吡啶-3-)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺(BIP-A29)能够改善MPP+损伤的SH-SY5Y细胞的凋亡情况。

Claims (6)

1.一种3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物，其分子结构如下式(I)所示：
Figure FDA0002826888150000011
式(I)中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或者甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或者二甲氨基；X与Y为氮原子N或者含有一个氢的碳CH。
2.根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物，其特征在于：该衍生物是N-邻氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-间氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-对氯苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-邻氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-间氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-对氟苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-邻甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-间甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-对甲氧基苯基-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、2-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯、3-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯、4-(N-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄基)氨基)苯甲酸甲酯、N，N-(3-二甲氨基苯基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-(吡啶-3-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-(吡啶-2-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-间氯苯基-4-甲氧基苄胺、N-(吡啶-3-基)-3-间氯苯基-4-二氟甲氧基苄胺、N-(吡啶-3-基)-3-间氟苯基-4-甲氧基苄胺或N-(吡啶-3-基)-3-间甲氧基苯基-4-甲氧基苄胺。
3.一种权利要求1或2所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：将3-芳基-4-烷氧基苯甲醛与取代胺进行还原胺化反应，制得所述的衍生物；所述方法的反应式如下：
Figure FDA0002826888150000012
上式中，R1为氢或者氟；R2为氯、氟或者甲氧基；R3为氢、氯、氟、甲氧基或者二甲氨基；X与Y可以为氮原子N或者含有一个氢的碳CH；RNH2为邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻氨基苯甲酸甲酯、间氨基苯甲酸甲酯、对氨基苯甲酸甲酯、3-二甲氨基苯基苯胺、3-氨基吡啶、2-氨基吡啶或2-甲氧基-5-氨基吡啶。
4.权利要求1或2所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物在制备磷酸二酯酶IV抑制剂中的应用。
5.权利要求1或2所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物在制备抑制LPS诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子生成的抑制剂中的应用。
6.权利要求1或2所述的3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物在制备保护MPP+诱导的SY5Y细胞凋亡的药物中的应用。
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