NO338181B1 - Kinazolinderivat og farmasøytisk sammensetning omfattende dette - Google Patents

Kinazolinderivat og farmasøytisk sammensetning omfattende dette Download PDF

Info

Publication number
NO338181B1
NO338181B1 NO20070122A NO20070122A NO338181B1 NO 338181 B1 NO338181 B1 NO 338181B1 NO 20070122 A NO20070122 A NO 20070122A NO 20070122 A NO20070122 A NO 20070122A NO 338181 B1 NO338181 B1 NO 338181B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
pain
formula
inflammatory
treatment
Prior art date
Application number
NO20070122A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070122L (no
Inventor
Timothy John Ritchie
Andrew James Culshaw
Christopher Thomas Brain
Edward Karol Dziadulewicz
Terance Hart
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32696854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338181(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20070122L publication Critical patent/NO20070122L/no
Publication of NO338181B1 publication Critical patent/NO338181B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår anvendelsen av en quinazolinonforbindelse med formelen hvori R1, R2, R3, R4, R5 og m er som beskrevet i spesifikasjonen og i kravene, i fri form eller i saltform, og hvor mulig, i syreaddisjonssaltform, som en vanilloidantagonist.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår et bestemt nytt kinazolinonderivat og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dette.
I et første aspekt angår den foreliggende oppfinnelsen en ny kinazolinonforbindelse som definert i krav 1, med formelen
hvori
Ri er isopropyl;
R2er cyano;
R3er hydrogen;
R4er hydroksy; og
m er 1,
i fri form eller i saltform, og, hvor mulig, i syreaddisjonssaltform.
Kinazolinonforbindelsen ifølge oppfinnelsen eksisterer i fri form eller saltform og, hvor mulig, i syreaddisjonssaltform. Oppfinnelsen skal forstås som å inkludere forbindelsen med formel (Ia) i fri form eller saltform og, hvor mulig, i syreaddisjonssaltform. I den sistnevnte sammenheng inkluderes egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for farmasøytisk anvendelse i henhold til oppfinnelsen, særlig hydrokloridsaltet. Forbindelsen med formel (Ia) kan fremstilles ved fremgangsmåten som er skildret i det følgende reaksjonsskjemaet B. Reaksjonsskjema A viser fremstilling av utgangsmaterialer.
A. For fremstilling av utgangsforbindelser hvor Ri, R2og R3er som beskrevet over.
Generell beskrivelse:
Det første trinnet i skjema A involverer kondenseringen/cykliseringen av amidforbindelsen med formel 1 med en substituert anilinforbindelse ved tilstedeværelse av fosfortriklorid for å oppnå den 7-nitro substituerte quinazolin-4-on forbindelse med formel 2.
Andre trinn:
Generell beskrivelse:
Det andre trinnet i skjema A involverer reduksjon av den 7-nitro substituerte quinazolin-4-on forbindelsen med formel 2 med iseddik og jernpulver for å oppnå den 7-amino substituerte quinazolin-4-on forbindelsen med formel 3.
De korresponderende alkylaminene, amidene og karbamatene kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen ved å anvende en forbindelse med formel 3. Mer bestemt kan alkylaminene fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel 3 til tilbakeførende alkylering ved å anvende et egnet aldehyd eller keton. Alternativt kan en forbindelse med formel 3 reageres med et Ci-C6alkylhalid. Amidene kan fremstilles ved å acylere en forbindelse med formel 3 med et egnet acylklorid. Karbamatene kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel 3 med et egnet alkylkloroformat.
B. For å fremstille forbindelser med formel (Ia), hvor Ri, R2og R3er som beskrevet
over.
Generell beskrivelse:
Skjema B involverer Sandmeyer reaksjonen av den 7-amino substituerte kinazolin-4-on forbindelse med formel 3 som ble fremstilt som beskrevet i skjema A, med konsentrert svovelsyre og natriumnitritt for å oppnå den 7-hydroksy substituerte kinazolin-4-on forbindelse med formel 4.
Bearbeidelse av reaksjonsblandingene i henhold til fremgangsmåten over og rensingen av forbindelsene således ervervet kan utføres i henhold til kjente prosedyrer.
Syreaddisjonssalter kan fremstilles fra de frie baser på kjente måter, og omvendt.
Forbindelsen med formel (Ia) i optisk rene former kan erverves fra de korresponderende "racemater" i henhold til velkjente prosedyrer, for eksempel HPLC med kiral matriks. Alternativt kan optisk rene startmaterialer anvendes.
Stereoisomeriske blandinger, for eksempel blandinger av diastereomerer, kan separeres til deres korresponderende isomerer på en kjent måte ved å bruke egnede separasjonsmåter. Diastereomeriske blandinger kan for eksempel separeres til deres individuelle diastereomerer ved fraksjonert krystallisering, kromatografi, løsningsmiddeldistribuering og lignende prosedyrer. Denne separasjon kan enten foregå på nivået med en startforbindelse eller med en forbindelse med formel (Ia). Enantiomerer kan separeres gjennom dannelsen av diastereomeriske salter, for eksempel, ved saltdannelse med en enantiomer-ren kiral syre, eller ved kromatografi, for eksempel ved HPLC, ved å anvende kromatografiske substrater med kirale ligander. I hvilke som helst tilleggsprosesstrinn, utført som ønsket, kan funksjonelle grupper i startforbindelsene, som ikke tar del i reaksjonen være til stede i ubeskyttet form eller kan være beskyttet, f.eks. av en eller flere beskyttelsesgrupper beskrevet under. Beskyttelsesgruppene er dermed helt eller delvis fjernet i henhold til en av fremgangsmåtene beskrevet der.
Beskyttelsesgruppene kan allerede være til stede i forløpere og bør beskytte de funksjonelle gruppene angående uønskede sekundære reaksjoner. Det er en egenskap til beskyttelsesgrupper at de bortlåner seg selv lett, dvs. uten uønskede sekundære reaksjoner, fjernes, typisk ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller også ved enzymaktivitet, for eksempel, under forhold analoge til fysiologiske betingelser, og ved at de ikke er til stede i sluttproduktene. Den faglærte person vet, eller kan lett etablere, hvilke beskyttelsesgrupper som er egnet i reaksjonene som her nevnes over og under.
Beskyttelsen av slike funksjonelle grupper ved beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv, og deres fjerning ved reaksjon er beskrevet, for eksempel i standard referansearbeider, slik som J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London og NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross og J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London og NY (1981); Methoden der organischen Chemie { Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4^ Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke og H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine ( Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, og Basel (1982); og Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide undDerivate ( Chemistry of karbohydrates: monosaccharides og derivativesr), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).
Alle prosesstrinn som her er beskrevet kan utføres under kjente reaksjonsbetingelser, fortrinnsvis under disse særskilt nevnt, i fraværet av eller vanligvis i nærvær av løsningsmidler eller tynnere, fortrinnsvis slike som er uvirksomme mot reagensene som anvendes og i stand til å oppløse disse, i fravær av eller tilstedeværelse av katalysatorer, kondenserende midler eller nøytraliserende midler for eksempel ionebyttere, typiske kationbyttere, for eksempel i formen, avhengig av typen av reaksjon og/eller reaksjonsdeltagere ved redusert, normal, eller forhøyet temperatur, for eksempel i rekkevidden fra -100°C til omtrent 190°C, fortrinnsvis fra omtrent -80°C til omtrent 150°C, for eksempel ved -80°C til 60°C, ved romtemperatur, ved -20°C til 40°C eller ved kokepunktet til det anvendte løsningsmidlet, under atmosfærisk trykk eller i en lukket beholder, egnet under trykk, og/eller i en uvirksom atmosfære, for eksempel i argon eller nitrogen.
Forbindelsen med formel (Ia) og dens farmasøytisk akseptable salter og, hvor mulig, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, har fordelaktig farmakologisk aktivitet og, er derfor anvendelige som legemidler. Nærmere bestemt fremviser forbindelsen med formel (Ia) human vanilloid antagonistaktivitet. Mer bestemt er forbindelsen med formel (Ia) aktiv ved TRPVI reseptoren som demonstrert ved dens evne til å inhibere kapsaikin og lav pH-aktivering av TRPVI ionekanalen som følgende: Kinesiske hamster ovarie-Kl (CHO-K1) celler, transfektert til å uttrykke enten den humane, rotte eller marsvin TRPVI reseptoren, ble dyrket i Minimal Essential Media (MEM) alfamedium uten nukleosider supplementert med føtalt kalveserum (10%), 2 mM L-glutamin, 100 IU/mL penicillin, 100 ug/mL streptomycin og 350-700 ug/mL geneticin. Alle reagenser var levert fra Invitrogen. Cellene ble dyrket i T-175 kolber eller svarte Costar, 96-brønners analyseplater med klar bunn og holdt ved 37°C i en inkubator med 90% fuktighet og med en atmosfære på 5% CO2og 95% luft. Cellene ble omsatt to ganger pr. uke i et forhold på 1:10 til 1:20 for å opprettholde jevn vekst. For eksperimentering ble cellene høstet ved omtrent 80% konfluens og sådd ut i analyseplater med en tetthet på 40.000 celler pr. brønn i 100 ul medium og dyrket over natten.
Kalsiummobiliseringsanalyse
For kapsaikinanalyse ble mediet suget av og cellene ble vasket med 100 ul 10 mMiV-2-(hydroksyetylpiperazin-A''-[2-etan-sulfonsyre] (HEPES) bufret Hank's Balanced Salt Solution (HBSS), pH 7,4. Cellene ble deretter inkubert i 40 minutter med 2,3 um av den rasiometriske kalsiumbindingsfargen fura-2/AM (fra Molecular Probes), laget i HEPES bufret HBSS, inneholdende 0,01% pluronis F-127. For pH-analysen ble HEPES utelatt og pH'en til HBSS ble justert til 7,4. Etter vask to ganger med 100 ul analysebuffer ble cellene inkubert i 10 minutter med 100 u av testforbindelser (lagd i HBSS, pH 7,4), i duplikater, på konsentrasjoner mellom 0,001 og 30 um. Platen ble deretter plassert i en Molecular Devices Flexstation. TRPVI reseptoren ble stimulert ved å påføre enten kasaikin eller lav pH. For å teste effekten av forbindelsen for mulig antagonisme, ble kapsaikin anvendt med ECgokonsentrasjonen som var 0,05 um for rotte TRPVI reseptoren, og 0,1 um for den humane og marsvin. For pH-eksperimenter ble en lav pH bufret løsning [60 mM 2-[iV-morfolino] etansulfonsyre (MES) i HBSS] tilsatt til analysebrønnene til å gi en slutt pH på 5,5.
For å bestemme antagonist IC50verdier (konsentrasjoner av antagonist som inhiberer responser på enten pH 5,5 eller kapsaikin med 50%), ble minst 10 antagonist-konsentrasjoner målt i duplikat. Responsen ved tilstedeværelsen av antagonisten ble beregnet som en prosent av kontrollresponsen på kapsaikin eller lav pH og ble plottet mot konsentrasjonen av antagonisten. IC50ble estimert ved ikke-lineær regresjonsanalyse til sigmoidal-logistikk kurver ved Activity-Base programvare (v5.0.10) eller Microcal Origin (v7.03). Disse verdiene ble beregnet (middelverdi og standardavvik av middelverdien) for minst tre uavhengige eksperimenter.
Forbindelsen viser TRPVI reseptorantagonistaktivitet som har IC50verdier i rekkevidden av 0,004-30 um.
Med henblikk på det ovennevnte, er forbindelsen med formel (Ia) anvendelig som vanilloid reseptorblokkere, for eksempel i behandlingen av sykdommer og forhold hvor vanilloid reseptoraktivering spiller en rolle er involvert. Slike forhold inkluderer, særlig, smerte, for eksempel ben- og leddsmerte (slitasjegikt), smerte i forbindelse med kreft, myofascial smerte (muskelskade, fibromyalgi) og perioperativ smerte (generell kirurgi, gynekologisk kirurgi).
Forbindelsen med formel (Ia) er særlig anvendelige i behandlingen eller forebyggelse av kronisk smerte, særlig inflammatorisk, for eksempel kronisk inflammatorisk smerte; inflammatorisk sykdom, for eksempel inflammatorisk luftveissykdom, for eksempel kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), eller i astma; hoste; urininkontinens; migrene; invollsforstyrrelser, for eksempel inflammatorisk tarmsykdom; rhinitt; cystitt, for eksempel mellomcystitt; panreatitt; uvetitt; inflammatorisk hudsykommer; og reumatoid artritt.
Forbindelsen med formel (Ia) er således anvendelige som vanilloid reseptorantagonister, for eksempel, for behandlingen av smerte av ulik opprinnelse eller etiologi og som anti-inflammatoriske og/eller anti-ødemiske midler for behandlingen av inflammatoriske reaksjoner, sykdommer eller forhold, så vel som for behandlingen av allergiske responser. Med hensyn på deres smertestillende/anti-inflammatoriske profil, er de anvendelige for behandlingen av inflammatorisk smerte, for behandlingen av hyperalgesia og, særlig for behandlingen av alvorlig kronisk smerte. De er, for eksempel, anvendelige for behandlingen av smerte, inflammatorisk og/eller ødem konsekvens til traume, for eksempel assosiert med brannskader, forstuelser, brudd eller lignende, etter kirurgisk behandling, for eksempel som post-operative smertestillende midler, så vel som for behandlingen av inflammatorisk smerte av ulik opprinnelse, for eksempel ved behandlingen av slitasje og reumatoid artritt og reumatisk sykdom, teno-synovitt og gikt. De er videre egnet som smertestillende midler for behandlingen av smerte assosiert med, for eksempel angina, menstruasjon eller kreft. Som anti-inflammatoriske/anti-ødemmidler, er de ytterligere anvendelige, for eksempel for behandlingen av inflammatoriske hudsykdommer, for eksempel psoriasis og eksem.
Som vanilloid reseptorblokkere er forbindelsen med formel (Ia) også anvendelige som avslappende middel for glattmuskel, for eksempel for behandlingen av spasmer i den gastrointestinale trakt eller livmor, for eksempel i behandlingen av Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt eller pankreatitt.
Forbindelsen med formel (Ia) er særlig anvendelige som midler for behandlingen av luftveishyperreaktivitet og for behandlingen av inflammatoriske hendelser assosiert med luftveissykdommer, særlig astma. I tillegg kan midlene, for eksempel anvendes for kontrollen, restriksjonen eller reverseringen av luftveishyperreaktivitet forbundet med astma.
Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer som den foreliggende oppfinnelsen er egnet for inkluderer astma av en hvilken som helst type eller opprinnelse inkludert både intrinsikt og særlig eksentrisk astma. Således er forbindelsen med formel (Ia) anvendelige for behandlingen av allergisk astma, så vel som, for eksempel treningsindusert astma, yrkesrelatert astma, astma indusert av en bakterieinfeksjon, eller andre ikke-allergiske astmaer og "astmatisk-spedbarnssyndrom".
Effektiviteten i behandlingen av astma vil påvises ved redusert frekvens eller alvorlighet i symptomatisk angrep, så vel som for eksempel i akutt astmatisk eller bronkiekonstriktorangrep eller ved redusert krav om andre, symptomatisk terapi, for eksempel anti-inflammatorisk, for eksempel, corticosteroid; eller bronkieutvider, for eksempel 02 adrenergisk behandling.
Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer, som den foreliggende oppfinnelsen er egnet for, inkluderer ytterligere pneumoconiose (en inflammatorisk, vanlig yrkesmessig relatert sykdom i lungene, ofte forbundet med gjentagende inhalering av støv) av en hvilken som helst type eller opprinnelse inkludert, for eksempel aluminose, antrakos, asbestose, kalikos, ptilose, siderose, silikose, tabakose og, særlig byssinose.
Ytterligere inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer og forhold, hvor forbindelsen med formel (Ia) kan anvendes, inkluderer "adult respiratory distress syndrome" (ARDS), kronisk obstruktiv lunge- eller luftveissykdom (KOLS), og bronkitt. Forbindelsen med formel (Ia) kan også anvendes for behandlingen av allergisk vasomotor rhinitt.
I tillegg til det som er beskrevet tidligere kan forbindelsen med formel (Ia) også anvendes i behandlingen av septisk sjokk, for eksempel, som anti-hypovolemi og/eller anti-hypotensive midler; i behandlingen av inflammatorisk tarmsykdom; hjerneødem; hodepine; migrene; inflammatorisk hudsykdom, slik som eksem og psoriasis; inflammatoriske sykdommer i tarmen, for eksempel irritabel tarmsyndrom; Crohn's sykdom; ulcerativ kolitt; og cystitt, for eksempel, mellomcystitt, nyrebetennelse og uvetitt.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er anvendelige i forebyggelsen av og behandlingen av sykdommer og forhold hvor human VRI aktivering spiller en rolle eller er involvert og derfor mottagelig for behandling ved moduleringen (fortrinnsvis antagonisme) av VRI reseptorer. Slike forhold inkluderer kronisk smerte med en inflammatorisk komponent slik som reumatoid artritt; ben- og leddsmerte (slitasjegikt); post-kirurgisk smerte; muskel-skjelettsmerte slik som fibromyalgi; myofasial smertesyndromer; hodepine, inkludert migrene; akutt eller kronisk stemningshodepine, gruppehodepine, temporomandibular smerte, og kjevebeinshulesmerte; øresmerte; episiotomisk smerte; brannskader, og særlig primær hyperalgesi assosiert derved; dyp og innvolsmerte, slik som hjertesmerte, muskelsmerte, øyesmerte, orofacialsmerte, underlivssmerte, gynekologisk smerte, slik som dysmenorrhoe, og fødselssmerte; smerte assosiert med den urogenitale trakt slik som cystitt og vulvadynia; inflammatoriske hudsykdommer, for eksempel psoriasis og eksem, eller kløe av ikke-spesifikk opprinnelse; kronisk smerte assosiert med nerveskade og/eller sykdommer som berører nervesystemet, slik som neuropatisk smerte assosiert med post-herpetisk nervesmerte, diabetisk neuropati, kjemoterapi-indusert neuropati, amputasjoner ("fantomsmerte"), innesperrede nerver og brakial pleksus tilvekster, lav ryggsmerte, isijas og ankyloserende spondylitt, refleks sympatetisk dystrofi og andre kroniske nerveskader; komplekse regionale smertesyndromer; sentralnervesystemsmerte, slik som smerte på grunn av ryggmargs- eller hjernestammeskade, eller et slag; gikt, arrsmerte; smerte assosiert med karsinom, ofte referert til som kreftsmerte; luftveissykdommer inkludert astma, aluminose, antrakose, inflammatoriske luftveissykdommer, f.eks. kronisk obstruktiv pulmonær sykdom; kronisk bronkitt, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, byssinose; rhinitt inkludert allergisk rhinitt slik som sessongbetont og uopphørlig rhinitt, og ikke-allergisk rhinitt; hoste, enten idiopatisk eller assosiert med luftveissykdommer slik som KOLS, astma, cystisk fibrose, kreft, eller gastrointestinale forstyrrelser slik som gastro-oesofageal tilbakestrømning; autoimmune sykdommer; gastrointestinale sykdommer inkludert men ikke begrenset til irritabel tarmsykdom, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, pankreatitt, inflammatorisk tarmsykdom. Sykdommer i den urogenitale trakt, særlig cystitt; urininkontinens inkludert urinblære detrusor hyper-refleksia og urinblære hypersensitivitet.
For indikasjonene som er nevnt over, vil den egnede doseringen selvfølgelig variere avhengig av, for eksempel av forbindelsen som anvendes, verten, måten for administrering og naturen og alvorlighetsgraden av forholdet som skal behandles. Imidlertid oppnås det generelt tilfredsstillende resultater i dyr med en daglig dose på omtrent 0,05 til omtrent 150, fortrinnsvis fra omtrent 0,1 mg/kg til omtrent 100 mg/kg kroppsvekt. I større pattedyr, for eksempel i mennesker, kan en daglig dose være i rekkevidden av fra omtrent 0,5 til omtrent 5000, fortrinnsvis fra omtrent 1 mg til omtrent 500 mg av forbindelsen med formel (Ia), beleilig administrert, for eksempel i oppdelte doser på opptil fire ganger daglig eller i en vedvarende frigjøringsform.
Forbindelsen med formel (Ia) kan administreres in vivo enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler effektive i behandlingen for sykdommer og forhold hvor vanilloid reseptoraktivering spiller en rolle er involvert inkludert cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer, slik som spesifikke COX-2 inhibitorer, for eksempel celecoxib og rofecoxib; og ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs), for eksempel acetylsalicylsyre og propionsyrederivater; tricykliske anti-depresjonsmidler, for eksempel Anafranil , Asendin , Aventyl , Elavil , Endep , Norfranil , Norpramin , Pamelor , Sinequan , Surmontil , Tipramine , Tofranil , Vivactil , Tofranil-PM<®>; anti-konvulsanter, for eksempel karbamazepin, okskarbazepin og gabapentin; bradykinin Bl eller B2 antagonister; og GABAbagonister, for eksempel L-baclofen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres in vivo enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler, for eksempel midler som er effektive i behandlingen av sykdommer og forhold hvor den humane VRI aktiveringen spiller en rolle eller er involvert, slik som cyklooksygenase inhibitorer, inkludert spesifikk COX-2 inhibitorer (for eksempel celecoxib, lumiracoxib, og valdecoxib) eller generelle ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs) (f. eks. acetylsalicylsyre, propionsyrederivater), anti-migrenemidler slik som 5-HTi agonister og CGRP antagonister, tricykliske antidepresjonsmidler (for eksempel clomipramin, amoksapin, nortripylin, amitriptylin, imipramin, desipramin, doxepin, trimipramin, protripylin) selektive inhibitorer for serotonisk gjenopptagelse (f.eks. fluoksetin), selektive inhibitorer for noradrenalin gjenopptagelse (f.eks. duloksetin), antikonvulsanter (f.eks. gabapentin, pregabalin, okskarbazepin, karbamazepin), GABABagonister (f.eks. L-baclofen), opioider (f.eks. morfin), CBireseptoragonister, bradykinin reseptorantagonister, substans P antagonister.
Farmasøytiske sammensetninger for separat administrering av kombinasjonspartnerne og for administreringen i en bestemt kombinasjon, dvs., en enkel galenisk sammensetning som omfatter minst to kombinasjonspartnere, kan fremstilles på i og for seg kjent måte og er de som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr, inkludert menneske, som omfatter en terapeutisk effektiv mengde på minst en farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytiske aksepterbare bærere, særlig egnet for enteral eller parenteral anvendelse.
Farmasøytiske sammensetninger inneholder, for eksempel fra omtrent 0,1% til omtrent 99,9%, fortrinnsvis fra omtrent 20% til omtrent 60%, av de aktive ingrediensene. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapien for enteral eller parenteral administrering er, for eksempel, disse i enhetsdoseringsformer, slik som tabletter inkludert sukkerbelagte tabletter, kapsel, stikkpille og ampuller. Disse fremstilles på en kjent måte, for eksempel ved konvensjonell miksing, granulering, sukkerbekledning, oppløsning eller lyofiliserende prosesser. Det er å bli forstått at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdende i en individuell dose i hver doseringsform behøver ikke i seg selv utgjøre en effektiv mengde siden den nødvendige effektive mengden kan oppnås ved administrering av et flertall av doseringsenheter.
Et ytterligere aspekt i den foreliggende oppfinnelsen involverer nye sammensetninger som omfatter en farmasøytisk aksepterbar bærer eller fortynningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel (Ia), i fri form eller saltform og, hvor mulig, i syreaddisjonssaltform.
I eksemplene som følger, som ikke er ment å begrense på noen slags måte omfanget av den foreliggende oppfinnelsen, benyttes de følgende forkortelsene:
EtOAc etylacetat
DCM diklorometan
EKSEMPEL 1 fReferanseeksempel)
Fremstilling av 7-amino-3-(4-klorofenyl)-2-isopropyl-3//-kinazolin-4-on
a) Fremstilling av 3-(4-klorofenyl)-2-isopropyl-7-nitro-3i/-kinazolin-4-on En suspensjon av 4-nitroantranilsyreisobutyramid (4 g, 15,8 mmol), 4-kloroanilin (2,2
g, 17,2 mmol) og fosfortriklorid (5,6 mL) i toluen (150 ml) oppvarmes til tilbakestrømming (vannbadstemperatur for 150°C) i 2 timer. Reaksjonsblandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og deretter fordampes til tørrhet. Enheten oppdeles mellom vann og EtOAc og den vannholdige fasen ekstraheres (2 ganger) med EtOAc. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann, tørkes (Na2SC>4) og fordampes i et vakuum. Triturering med isopropyleter tilveiebringer den ønskede forbindelsen som et brunt fast stoff.
b) Fremstilling av den benevnte forbindelse
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel la over (2,4 g, 6,98 mmol), jernpulver
(1,16 g, 20,8 mmol) og iseddiksyre (70 mL) røres ved 50°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og deretter fordampes i et vakuum til tørrhet. Enheten oppdeles mellom vann og EtOAc og den vannholdige fasen ekstraheres (2 ganger) med EtOAc. De kombinerte organiske fasene vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og fordampes i et vakuum til å gi et brunt fast stoff. Rensing ved
automatisert flashkromatografi (gradienteluering: EtOAc/DCM 0-50%) tilveiebringer den benevnte forbindelsen som et blekgult fast stoff.
(M+H)<+>= 314.2; HPLC retensjonstid = 3,9 minutter.
EKSEMPEL 2 fReferanseeksempel)
Fremstilling av 3-(4-klorofenyl)-7-hydroksy-2-isopropyl-3//-kinazolin-4-on
Til en suspensjon av forbindelsen i eksempel 1 (778 mg, 2,479 mmol) i konsentrert svovelsyre/vann 972 ul/1,4 mL, avkjølt til isbadtemperatur, tilsettes en løsning av natriumnitritt (188 mg) i vann (680 ul). Blandingen røres i 45 minutter ved 0-5°C (indre temperatur) og deretter tilsettes til svovelsyre/vann 3/2 (5 ml), forvarmet til 150°C. Etter røring i 15 minutter tillates blandingen å avkjøles til romtemperatur, filtreres og ekstraheres med EtOAc (3x). De kombinerte EtOAc ekstraktene vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og fordampes til et gult-oransje fast stoff. Rensing ved automatisert flashkromatografi (gradienteluering: EtOAc/heksan 0-25%) tilveiebringer den benevnte forbindelsen som et gult fast stoff.
<*>H NMR (400 MHz, MeOH-^): 8 7.91 (1H, d, .7=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, .7=9.5 Hz), 7.25 (2H, .7=9.5 Hz), 6.93 (1H, d, .7=2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, .7=2.3, 8.7 Hz), 2.56 (1H, kvintett, .7=6.7 Hz), 1.11 (6H, d, .7=6.7 Hz); (M+H)<+>= 315.8; HPLC retensjonstid = 4.2 minutter.
EKSEMPEL 3 ( ifølge oppfinnelsen)
Forbindelse nr. 29.31 kan fremstilles på en måte som er analog med det som er beskrevet i de tidligere eksemplene.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av myke gelatinkapsler
5000 myke gelatinkapsler, hvor hver omfatter som aktiv ingrediens 0,05 g av forbindelsen med formel (Ia) nevnt i eksempel 3, fremstilles som følgende:
Sammensetning
Den pulveriserte aktive ingrediensen suspenderes i Lauroglykol (propylenglykol-laurat, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) og males i en våt pulverisator for å fremstille en partikkelstørrelse på omtrent 1-3 um. 0,419 g porsjoner av blandingen introduseres deretter i myke gelatinkapsler ved å bruke en kapselfyllende maskin.

Claims (4)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen: 5 10i fri form eller i farmasøytisk akseptabel saltform.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der forbindelsen er i farmasøytisk akseptabel saltform.153.
Forbindelse ifølge krav 1, der forbindelsen er i fri form.
4. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedå20omfatte en forbindelse ifølge krav 1, i fri form eller farmasøytisk akseptabel saltform, i assosiasjon med en farmasøytisk bærere eller fortynningsmiddel.
NO20070122A 2004-06-08 2007-01-08 Kinazolinderivat og farmasøytisk sammensetning omfattende dette NO338181B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0412769.2A GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-06-08 Organic compounds
PCT/EP2005/006253 WO2005120510A1 (en) 2004-06-08 2005-06-08 Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070122L NO20070122L (no) 2007-03-01
NO338181B1 true NO338181B1 (no) 2016-08-01

Family

ID=32696854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070122A NO338181B1 (no) 2004-06-08 2007-01-08 Kinazolinderivat og farmasøytisk sammensetning omfattende dette

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7960399B2 (no)
EP (1) EP1755606B2 (no)
JP (2) JP4703650B2 (no)
KR (2) KR20100101017A (no)
CN (1) CN1956721B (no)
AT (1) ATE376833T1 (no)
AU (2) AU2005251476C1 (no)
BR (1) BRPI0511933B8 (no)
CA (1) CA2567821C (no)
CY (1) CY1107846T1 (no)
DE (1) DE602005003128T3 (no)
DK (1) DK1755606T4 (no)
EC (2) ECSP067067A (no)
ES (1) ES2293584T5 (no)
GB (1) GB0412769D0 (no)
HK (1) HK1105577A1 (no)
HR (1) HRP20070577T4 (no)
IL (1) IL179532A (no)
MA (1) MA28685B1 (no)
MX (1) MXPA06014249A (no)
NO (1) NO338181B1 (no)
NZ (1) NZ551630A (no)
PL (1) PL1755606T5 (no)
PT (1) PT1755606E (no)
RU (2) RU2449995C2 (no)
SG (1) SG153811A1 (no)
SI (1) SI1755606T2 (no)
TN (1) TNSN06405A1 (no)
WO (1) WO2005120510A1 (no)
ZA (1) ZA200609634B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2660957C (en) 2006-08-23 2016-10-11 Neurogen Corporation 2-phenoxy pyrimidinone analogues
EP2094704A4 (en) * 2006-11-06 2010-12-08 Neurogen Corp CIS-CYCLOHEXYL SUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
WO2009010529A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Synergistic combinations of vr-1 antagonists and cox-2 inhibitors
US8915362B2 (en) 2008-10-08 2014-12-23 Ultimed, Inc. Sharps container
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
EA201491990A1 (ru) 2012-05-03 2015-02-27 Новартис Аг L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов
JP2016510749A (ja) 2013-03-05 2016-04-11 ユニヴァーシティー オブ ノートル ダム デュ ラック キナゾリノン抗生物質
US10016425B2 (en) 2016-11-03 2018-07-10 King Saud University Anti-ulcerative colitis compound
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
US20220162170A1 (en) 2019-02-15 2022-05-26 Novartis Ag Crystalline forms of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-benzonitrile and formulations thereof
CA3130038A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Methods for treating ocular surface pain
JP6994061B2 (ja) * 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
RU2755206C1 (ru) 2020-05-20 2021-09-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия и лекарственный препарат на его основе
EP4192466A1 (en) 2020-08-06 2023-06-14 Novartis AG Crystalline forms of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-benzonitrile and formulations thereof
US20230416207A1 (en) * 2020-11-17 2023-12-28 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms of quinazolinone compound and process for preparing the same
AR125196A1 (es) 2021-03-26 2023-06-21 Novartis Ag Derivados de ciclobutilo 1,3-sustituidos y sus usos
WO2024062389A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Bausch + Lomb Ireland Limited Crystalline polymorph forms of a trpv1 antagonist and formulations thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1412615A (fr) * 1963-10-09 1965-10-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procédé pour fabriquer des nouvelles 2-méthyl-3-phényl-3h-4-quinazolones
DE1232152B (de) * 1962-06-27 1967-01-12 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten
WO2003106435A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
WO2005049613A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US82365A (en) * 1868-09-22 thompson
US49728A (en) * 1865-09-05 Improvement
US220227A (en) * 1879-10-07 Improvement in stri klng-movements for clocks
US95650A (en) * 1869-10-12 Improvement in machines for bending sheet-metal for cornices
DE239090C (no) 1906-11-01
US2749344A (en) 1953-01-02 1956-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrimidine compounds
DE1224316B (de) 1961-03-18 1966-09-08 Beiersdorf & Co Ag P Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen
US3515787A (en) * 1962-06-27 1970-06-02 Squibb & Sons Inc Compositions and methods for producing a muscle relaxing effect in an animal with 2,3 - substituted - 6 - amino-4-quinazolones
GB1003802A (en) 1963-06-04 1965-09-08 Searle & Co Pyrimidinone derivatives
US3317388A (en) 1964-11-20 1967-05-02 Wallace & Tiernan Inc Methods for treating pain
US3864362A (en) 1970-05-27 1975-02-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Iso flavones
BE793594A (fr) 1972-01-03 1973-07-02 Pfizer Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants
GB1495305A (en) 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
US4501755A (en) 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
SU1262927A1 (ru) 1985-01-09 1997-11-20 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Способ получения 6-бром-5-метилимидазо(4,5-в)пиридина
JPS62201882A (ja) 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
JPS62193605A (ja) 1986-02-20 1987-08-25 Toray Ind Inc 半透性複合膜の製造方法
ZA873745B (en) 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US5294617A (en) 1993-04-23 1994-03-15 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5284853A (en) 1993-04-23 1994-02-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
EP0635263A3 (en) 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
HUT68558A (en) 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
AU1599395A (en) 1994-01-03 1995-08-01 Cocensys, Inc. 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
JPH07258224A (ja) 1994-03-24 1995-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
ATE208763T1 (de) * 1995-03-14 2001-11-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Trisubstituierte phenyl derivate
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
WO1997028118A1 (en) 1996-02-05 1997-08-07 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing anthranilic acids
WO1997044041A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
IT1289154B1 (it) 1997-01-03 1998-09-29 Chiesi Farma Spa Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
US5948775A (en) 1997-03-19 1999-09-07 American Home Products Corporation 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones
WO1999009140A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 The Regents Of The University Of California Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof
JP2002503451A (ja) 1998-01-22 2002-02-05 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア カプサイシン受容体をコードする核酸配列
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ATE312812T1 (de) 1999-02-22 2005-12-15 Pacific Corp Vanilloid-analoge die resiniferatoxin- pharmacophore enthalten als wirksame vanilloid rezeptor agonisten und analgetika, zusammensetzungen und ihre verwendung
GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
WO2001070228A1 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
CA2415606A1 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
JP5001505B2 (ja) * 2000-08-21 2012-08-15 株式會社アモーレパシフィック 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物
FR2815033B1 (fr) 2000-10-06 2003-09-05 Negma Lab Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique
EA007538B1 (ru) 2000-12-11 2006-10-27 Туларик Инк. Антагонисты cxcr3
WO2002076946A2 (en) 2001-03-26 2002-10-03 Novartis Ag Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.
US20040259875A1 (en) * 2001-07-31 2004-12-23 Takeshi Yura Amine derivatives
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL147416A (en) * 2001-12-31 2008-11-26 Israel State Combined modalities for improved cancer treatment
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7381730B2 (en) 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
KR100647932B1 (ko) 2002-07-05 2006-11-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 퀴나졸린 유도체
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
US20060052345A1 (en) 2002-11-04 2006-03-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics
EA009919B1 (ru) 2003-02-11 2008-04-28 Вернэлис (Кембридж) Лимитед Соединения изоксазола
EP1600440A1 (en) 2003-03-06 2005-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
JP2006193426A (ja) 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
NZ549046A (en) 2004-02-13 2010-06-25 Banyu Pharma Co Ltd Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
GB0412768D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
CA2607929A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited 2,3-substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones modulating the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2009010529A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Synergistic combinations of vr-1 antagonists and cox-2 inhibitors
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1232152B (de) * 1962-06-27 1967-01-12 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten
FR1412615A (fr) * 1963-10-09 1965-10-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procédé pour fabriquer des nouvelles 2-méthyl-3-phényl-3h-4-quinazolones
WO2003106435A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
WO2005049613A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)

Also Published As

Publication number Publication date
US8809528B2 (en) 2014-08-19
RU2396261C2 (ru) 2010-08-10
EP1755606A1 (en) 2007-02-28
US9102653B2 (en) 2015-08-11
CY1107846T1 (el) 2013-06-19
PL1755606T5 (pl) 2011-11-30
DE602005003128T3 (de) 2012-02-09
US8211902B2 (en) 2012-07-03
SI1755606T1 (sl) 2008-08-31
SG153811A1 (en) 2009-07-29
CN1956721B (zh) 2015-05-13
US20110195983A1 (en) 2011-08-11
RU2006146632A (ru) 2008-07-20
NO20070122L (no) 2007-03-01
GB0412769D0 (en) 2004-07-07
DE602005003128T2 (de) 2008-08-07
RU2449995C2 (ru) 2012-05-10
HRP20070577T4 (hr) 2011-10-31
KR20070021244A (ko) 2007-02-22
KR20100101017A (ko) 2010-09-15
EP1755606B1 (en) 2007-10-31
AU2005251476A1 (en) 2005-12-22
PT1755606E (pt) 2008-01-21
ES2293584T3 (es) 2008-03-16
IL179532A0 (en) 2007-05-15
ECSP067067A (es) 2007-01-26
DK1755606T3 (da) 2008-03-03
MXPA06014249A (es) 2007-02-19
US20120184571A1 (en) 2012-07-19
US20080194595A1 (en) 2008-08-14
AU2009233684A1 (en) 2009-11-26
BRPI0511933B1 (pt) 2019-04-24
IL179532A (en) 2012-12-31
RU2010112450A (ru) 2011-10-10
ATE376833T1 (de) 2007-11-15
KR101018607B1 (ko) 2011-03-04
JP2008501763A (ja) 2008-01-24
NZ551630A (en) 2010-08-27
AU2005251476B2 (en) 2009-12-03
ES2293584T5 (es) 2011-11-23
DK1755606T4 (da) 2011-10-24
AU2005251476C1 (en) 2011-09-15
JP5400812B2 (ja) 2014-01-29
SI1755606T2 (sl) 2011-10-28
EP1755606B2 (en) 2011-06-29
WO2005120510A1 (en) 2005-12-22
TNSN06405A1 (en) 2008-02-22
CN1956721A (zh) 2007-05-02
DE602005003128D1 (de) 2007-12-13
HRP20070577T3 (en) 2008-08-31
BRPI0511933A (pt) 2008-01-22
PL1755606T3 (pl) 2008-03-31
CA2567821C (en) 2013-12-24
CA2567821A1 (en) 2005-12-22
BRPI0511933B8 (pt) 2021-05-25
ECSP12007067A (es) 2012-03-30
HK1105577A1 (en) 2008-02-22
MA28685B1 (fr) 2007-06-01
US7960399B2 (en) 2011-06-14
US20140315932A1 (en) 2014-10-23
ZA200609634B (en) 2008-08-27
JP2011105738A (ja) 2011-06-02
JP4703650B2 (ja) 2011-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338181B1 (no) Kinazolinderivat og farmasøytisk sammensetning omfattende dette
US20080293939A1 (en) Quinazolinone derivatives useful as anti-hyperalgesic agents
US20080114056A1 (en) Chromone Derivatives Useful as Vanilloid Antagonists
SK284108B6 (sk) 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinóny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
AU2006322185A1 (en) Trisubstituted quinazolinone derivatives as vanilloid antagonists
RU2489432C2 (ru) ТРИАЗОЛО[1,5-a]ХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА АДЕНОЗИНА А3
US20110312962A1 (en) Novel 2-morpholino-3-amido-pyridine derivatives and their medical use
KR20080075922A (ko) 칼슘 채널 차단제로서의 디벤젠 유도체