JPS59128376A - キナゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
ロゲン原子を表わす。） 本発明の化合物（Ｉｌはいずれも新規化合物であり、中
枢性筋弛緩剤として有用な医薬化合物である。例えば、
検体化合物の筋弛緩作用（ＦｉＤｓｏ）を回転棒法（使
用動物：マウス］により調べたところ、本発明の２−フ
ルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロロフェニル
）−６−アミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノンはメフエネ
シン〔化学名＝１゜２−ジハイドロキシ−３−（２−メ
チルフェノキシ）プロパン〕１こ較べて約３６．６　倍
強い筋弛緩作用を示シ、１こ。又１本発明の化合物（Ｉ
ｌは安全域（急性毒性ＬＤｕ　／筋弛緩作用ＬＤ５０）
が広いという特徴を有しており１例えば２−フルオロメ
チル−３−（２−メチル−４−４口［」フェニル）−６
−丁ミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノンはメ７エネシンに
較べて約１２．７倍広い安全域を示した。

ハロゲン原子である化合物があげられ、これらのうち好
ましい化合物としては、Ｒがメチル基、メトキシ基、フ
ッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、かつこれらの
置挽基がフェニル基部分の３位、４位又は５位に置侯し
ている化合物があげらγＬる。

本発明によれ１ｆ、目的化合＃りＮＩｌは下記反応式で
示される方法により製することができる。

（Ｖ） （但し、又はハロゲン原子を表わし、Ｒは前記と同一意
味を有する。） 即ち、目的化合物（Ｉｌは、化合物億）とフルオロアセ
チルハライド圃とを反応させて化合物■を製し、この化
合物を閉環反応させて化合物■）を製し。

次いでこの化合物を還元することにより製することがで
きる。

以下０本発明の反応を上記反応式に従って詳細に説明す
る。

四）→−［１−−（ＩＶ） （２−了ミノー５−二トロベンズ）アニリド誘導体（Ｉ
ＩＩとフルオロアセチルハライドＱ［＋との反応は、適
当な溶媒中脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。脱
酸剤としては、ピリジン、トリエチルアミンの如き有機
塩基又は炭酸カリウム、炭酸水素す）　ＩＪウムの如き
無機塩基を適宜用いることができる。溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
等を適宜使用することができる。反応は一２０〜５０℃
、とりわけ０〜２０℃で好適に進行する。

（２）−−ｔ’＋ｖ＋ 上記で得られた（２−フルオロアセチル了ミノー５−ニ
トロベンズ）アニリド誘導体（ＩＩＩ）の閉環反応は０
例えば化合物ｄｌ［ｌを適当な溶媒中、三フッ化ホウ素
・エーテル錯体又は無水酢酸の存在下に加熱することに
より実侮することができる。溶媒としては０例えば酢酸
、トルエン、ジオキサン等が好適１こあげられる。反応
は９０〜１２０℃で好適に進行する。

（ＩＶ）　−−→ｔＶｌ 上記で得らｎた２−フルオロメチル−３−フェニル−６
−ニトロ−４（３Ｈ）−キノシリノン誘導体＋ｔＶｌの
還元反応は化合物ｔｌＶｌを適当な溶媒中還元剤で処理
することにより実施することができる。

還元剤としては、多価原子価金属の粉末もしくはその塩
化物と鉱酸もしくは有機酸との組合せを使用するのｂｔ
好ましい。多価原子価金属としては。

例えばスズ、鉄、亜鉛等が、又その塩化物としては例え
ば塩化第一スズがそｔｌぞれ好適に用いられる。又、該
多価原子価金属もしくはその塩化物と、プロピオン酸等
が゛あげらｎ　６ｏ一方０反応溶媒としては１例えば水
、メタノール、エタノール。

酢酸、エーテル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合
溶媒が好適に用いられる。上記反応は一１０〜８０℃、
とりわけ０〜４０℃で好適に進行する。

また、化合物ｆｌＶｌの還元反応は、該化合物を接触還
元ｆることによっでも実施することができる。

接触還元は適当な溶媒中水素気流下、接触還元用触媒の
存在下に実施することができる。接触還元用触媒として
は１例えば゛パラジウム・炭素、パラジウム・硫酸バリ
ウム、パラジウム・黒、ラネーニッケル、ラネーコバル
ト、酔化白金等があげられろ。又９反応溶媒としては１
例えば酢酸、エタノール、テトラヒドロ７ラン等があげ
られる。本接触還元反応は１′θ〜１００℃、とりわけ
３０〜６０℃で好適に進行する。

かく【７て得られろ本発明化合物（Ｉｌは前述の如く優
れた筋弛緩作用を有［２・頚肩腕症候群及び腰痛症等の
筋緊張異常亢進、痙性麻痺、神経因性膀胱等の治療に適
用するこ七ができる。

本発明化合９７／ＩＩＩＩを医薬として用いるに際して
は、遊離塩基又は＝Ｆつ・γ叩的（こ許容される塩の形
で使用することができろ。薬理的に許容しうる塩として
は０例えば塩酸塩、硫酸塩、メ々−ンスルホン酸塩等を
あげろことができる。化合物（Ｉｌ又はそれらの薬理的
に許容しうろ塩の患者１人ｊこ対する１日の投’ｌｊｔ
は約０．０５〜２．　ＯＷｙＫ９　、　トリｈけ０．１
〜１、０１１Ｉ９／ＩＣ１ｉｔが好ましい。Ｚ、投与形
態としては経口的もしくは非経口的に投ｆ子することが
できる。経口的に投与する場合には０例え′は錠剤、散
剤、丸剤、カプセル、顆粒、乳剤、けん副剤等とするこ
とカｆでき、又、非経口的に投与する場合には１例えば
注射用製剤、坐剤等として使用することができる。

尚１本発明の原料化合物ｔｌＩｌは式 で示される５−ニトロイサト酢酸無水物と一般式（但し
、Ｒは前記と同一意味を有する。Ｊで示される了ニリン
誘導体とを反応させることにより製することができる。

以下６本発明を実験例、実施例及び参考例をあげて詳細
に説明する。

実施例 （実験方法） １８〜２０時間絶食したマウス（ｄｄＹ−系：雄）体重
；１８〜２２７）を被検動物とし、１群３匹（もしくは
６匹）に分けて用い、検体化合物の筋弛緩作用（ＦｉＤ
ｓｏ）、急性毒性（ＬＤ−３及び安全域（ＬＤｓｏ／ｇ
Ｄｓｏ）を調べた。尚、検体化合物は２−フルオロメチ
ル−３−（２−メチル−４，−クロロフェニル）−６−
’ｙミノー４（３８）−キナゾリノン（本発明化合物）
及びメフエネシン（対照化合物〕を用い、いず゛れも０
．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭ
Ｃ）　水溶液に溶解または懸濁してＱ、　］　＋ｎ１７
１０ノ体重の割合で経口投与しｍ。−又、　ＥｉＤｓｏ
及びＬＤａ＋はいずれもｐｒｏ　ｂｉ　ｔ　　法を用い
て算出した。

ｔａｌ筋弛緩作用（回転棒法〕 あらかじめマウスを７．５ｒ、ｐ、ｍの速度で回転して
いる直径３．５ＣＩ１１の水平な木製棒上に乗せ、棒上
に２分間以上滞留したマウスのみ選び出し、１群３匹と
した。検体化合（７１投与後、一定時間ごとにマウスを
回転棒上にのせ、１分間に２回以上落下するか否かによ
り検体化合物の筋弛緩作用を調べた。

（ｂｌ急性毒性 １群６匹のマウスを用い、検体化合物投与後７２時間の
死亡画数よりＬＤｓｏ値を算出した。

（実験結果〕 実験結果は下記第１表の通りである。

第　　１　　表 実施例　１ （１１（２−アミノ−５−ニトロベンズ）−２，４−ジ
メチルアニリド４．０ノとピリジン２．３６Ｆのテトラ
ヒドロフラン５０ｍ１溶液に氷冷下フルオロアセチルク
ロリド２．１８ｆ！を滴下し１次いで室温にて５時間か
く拌する。反応終了後１反応液よりテトラヒドロフラン
を減圧留去し、残査に水１００−を加える。析出晶をろ
取し、イソプロパツールで＆浄後、ジメチルホルムアミ
ド・エタノール（］：２）ＭＡ２より再結晶することに
より無色針状晶として（２−フルオロアセニトロド−５
−二トロベンズ）−２，４−ジメチルアニリド４．３Ｆ
を得る。

を通、Ｌ’、　　２２７−２２９℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＩＪＳＯ−ｄａ　）　　δ：　２．２４
＋３Ｈ，１，２，３２（３Ｈ，ａ）５、Ｑ９（２日、ｄ
、Ｊ＝４ｆｉＨｚ）、６．９−７．４（３Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ）。

８．４８　（］　ＩＨ、ｄ、ｄ　、　Ｊ＝９　＋ｌｚ　
、　Ｊ−３Ｈｚ　）　ｐ　８．８２　（Ｉ　Ｈ，ｄｐ　
’；９１Ｉｚ）８．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３１１ｚ）、
１０．６０（ＩＨ，ｓ）。

１２．１８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ　１（２１＋１１で
得られた（２−フルオロ了セトγミド＝５−二トロベン
ズ）−２，４−ジメチルアニリド４．０／を酢酸３０．
ｎｌと三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体３．５ｇ
の混合液に加え、かく、拝上１υ０〜１０５℃にて３０
０間加熱する。反応終了後１反応液を冷却し、酢酸を減
圧上留去する。残査に水５０ｒｎｌを加え、更に炭酸カ
リウムを加えて中和する。該混合物をクロロホルムで抽
出し、水洗＜＆乾燥する。ついでクロロホルムを留去し
、残査にインプロパツールを加え４析出品をろ取する。

得られた結晶（３，０５！　、　１Ａ−Ｐ、　　］　！
４８〜２００℃）ヲジメチルホルム了ミド・エタノール
（］：２）混液より再結晶すること番こより２−フルオ
ロメチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−ニ
トロ−４（３）り一キナゾリノン２．６ｇを無色プリズ
ム品として得る。

Ｍ、Ｐ、　　２００−２０２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（（１）Ｃ１ｓ　）δ：　２．１１（３ｔ（
、ｅ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）。

４．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４７Ｈ１、ａ９−７．４（３
Ｈ，ｍ）。

７．９４（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝９＋１ｚ　）　、　８
．５８　（ＩＨ、ｄ、ｄ　、　Ｊ＝９ＥＩｚ、Ｊ２３　
）（ｚ）９．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ） ＋３１　　（２）で１与られ７：２−フルオロメチルレ
−３−（２゜４−ジメチルフェニル）−６−二トロー４
（３Ｈ）−キナゾリノン２、Ｏｖをメタノール３５　ｎ
Ｊにけん濁し、該けん濁液に塩化率−スズ・２水相物５
゜４ｙの濃塩酸５　ｍｌ溶液を水冷・ｌ））り拝上に滴
下する。滴下終了後、室温にて一夜かく拌する。反応終
了後１反応液よりメタノールを減圧上留去し。

残査に水を加えた後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和
する。該混合物にクロロホルムを加え、よくかく拌した
後、不溶物をろ別し、ろ欣からクロロホルム層を分取す
る。該クロロホルム層を乾燥ことにより２−フルオロメ
チル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−アミ７
−４（３）１）−キナゾリノン１．２７を微黄色プリズ
ム品として得る。

ＭＰ、　　　１７５−１７７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ＋ＪＳＯ−ｄ６１δ：　２．１（１（３
１１，ｓ）、２．４２（３８，ｓ）。

３．３５（２Ｈ，ｂｒｏａｄａｌ、４．９３（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４７１１ｚ）。

６．１ｌ−７，３（４１（、ｍ　ｌ、７．５８（］　Ｊ
　ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

７゜６３　（’　ｌ　■、ｄ　ｔ　Ｊ−８Ｈ２）実施例
　２ ＋１＞（２−アミノ−５−二トロベンズ〕−２−メチル
ー４−クロロアニリド３．３ノ及びピリジン１．６ノを
テトラヒドロフラン６ｏ−に溶解し、水冷・かく押下フ
ルオロ了セチルクロリド１．　’Ｊ　３　ｆを滴下後、
水冷下３０号間かく拌し、更に室温で２時間かく拌する
。反応終了後０反応液よりテトラヒドロフランを減圧下
留夫し、残置に水を加えて析出品をろ取する。該結晶２
ジメチルホルムアミド・エタノール（１：３）混成より
再結晶することにより（２−フルオロγセトγミドー５
−二トロベンズ）−２−メチル−４−クロロアニリド３
．６９を無色状針状晶として得る。

”　　２３８−２３９℃ Ｎ　　’Ｍ　　Ｒ（ＤＭＳＤ−ｄａ　　）　　δ　　二
　　２．２８（３Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，ｄ。

＋２１　　ｉｌｌで得られ１こ（２−フルオロアセチル
−ｇ−ニトロベンズ）−２−メチル−４−１０口了二リ
ド２２．０／を酢酸１７０−に溶解し、ついで三フッ化
ホウ素・ジエチルエーテル錯体２０グを加え、かく押下
９５〜ｉ　ｏ　ｏ　’ｃで３０分間かく拌する。反応路
ｆ後１反応液を冷却し、酢酸を減圧下留去する。残近に
水を加え、史に炭酸水素す′トリウムを加えて中和した
後、クロロホルムで抽出する。該クロロホルム抽出゛液
を水洗、乾燥後減圧上乾固する。結晶性残置にインプロ
パツールを加え、ろ取する。ついで得られた結晶をジメ
チルホルム了ミド・ニジノール（１：２）Ｕ）ｆｆｌよ
り再結晶すＺ）ことにより２−フルオロメチル−３−（
２−メチル−４−クロロフェニル）−ｆｉ−−＝４０−
４（３Ｈ）−キナゾリノン１８．５．ｉ’を無色プリズ
ム品として得る。

Ｍ−Ｐ、　　１９Ｑ−Ｉｇ２°Ｃ Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ｒｉｉＩｌｓｏ−ｄ＋　　）　　　δ
　　：　　　２．１３（３Ｈ，ｓ）、５．１１（２Ｈ，
ｄ。

Ｊ−，４５Ｈｚ　）　、７．３０−７．８２（３Ｍ　、
ｍ　ｌ　、８．ｆ）Ｏ（１！１．　ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）
８．３０（１；（、ｄ、Ｌ　Ｊ　：′？−Ｊｉ（ｚ　、
　Ｊ−２Ｈｚ　ｌ　、８．８３（ｌ　Ｌ（、ｄ　、）−
２Ｈｚ　）＋３）　　（２１で得られた２−−フルオロ
メチル−２−（２−メチル−４−クロ１７フエニル）−
６−二トロー４（３Ｈ）−キナゾリノン１７．５Ｆをメ
タノール２６０　ｍｌにけん濁し、該けん＠液に塩化第
一スズ・２水和物４５．９　Ｗの譲塩鹸３９，１−溶液
を水冷・か（押下に揃’Ｆ　ＬＬ後、水冷下に更に１時
間かく拌する。ついで室温にて一夜小く拌する。反応終
了後１１１反応液水１．５１に注入し、炭酸・水素ナト
リウムを加えて、液性をｐ１１４〜５に調整するＣ、該
混合溶液にクロロホルム５００＃ＩＡ′を加えて。

よくかく拌した後、不溶物をろ別し、クロロボルムで洗
浄する。ろ液及び洗液よりクロロホルム層を分取し、乾
燥する。このクロロホルム液を減圧下乾薗し、残置にイ
ンプロパツールを加え、析出品をろ取する。得られた結
晶（１４，８Ｐ　、　Ｍ、Ｐ、１８Ｂ−１９１℃）をエ
タノールより再結晶することにより２−フルオロメチル
−３−（２−メチル−４−クロロフェニル）−６−アミ
／−４（３Ｈ）−キナゾリノン１３．３Ｖを無色プリズ
ム晶として得る。

Ｍ、Ｐ、　　１９１−１９３℃ Ｎ　　　ｕ　　Ｒ（ＣＤＣｌ５　　　ｌ　　　δ　　：
　　　２．１０（３Ｈ，ｓ）、４コア（２１１゜ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）、４．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４６Ｈｚ　）。

６．９４−７．７２　（６Ｈ、ｍ　） 実施例　３ （ｉｌ（２−アミノ−５−ニトロベンズ）−２，３−シ
メチルアニリド３．６７及びフルオロア石チルクロリド
１．８２Ｆを実施例１の（１）と同様に処理することに
より（２−フルオロアセトアミド−５−二トロベンズ）
　−２，３−ジメチルアニリド３．８Ｆを得る。

＆Ｊ、Ｐ、　　　２３６−２３９　　℃無色針状晶ニジ
メチルホルム了ミド・エタ／−ル（１：２）混液より再
結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．１３（３Ｈ，８
）、　２．３０（３Ｈ，８）。

５．０５（２Ｈ、ｄ、　Ｊ＝４５Ｈｚ　）、　７．１５
（３Ｈ，８）　。

８．４３（Ｉ　Ｈ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ＝２Ｈ
２ｌ、　８．７７（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）８．
９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　１０．６９（ＩＨ，
ｓ）、　１２．１７（ＩＨ。

ｂｒｏＪｄｓｌ （２）　　上記（１）で得られた化合物３．５１を実施
例１の（２）と同様に処理することにより２−フルオロ
メチル−３−（２，３−ジメチルフェニル）−６−二ト
ロー４（３ＴＴ）−キナゾリノン２．８ｙを得る。

＋ａ、ｐ、　　１７８−１８０℃ 黄色プリズム晶ニジメチルホルムアミド・エタノール（
１：２）混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　）δ：　２．０４（３Ｈ，ｓ
）　、２．４０（３Ｈ，ｓ　）、　４．９４（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝４７Ｈｚｌ、　６．１３−７．５（３Ｈ，ｏｎ）
、７．９６（ｌＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ　）Ｊ、５７　（ｌ　Ｈ，ｄ、ｄ　、　Ｊ＝
９１１ｚ　、　Ｊ＝：（Ｈｚ　）　。

様に処理することにより２−フルオロメチル−３−（２
，３−ジメチルフェニル〕−（ｊ−了ミノー４（３Ｈ〕
−キナゾリノン１．１７をｔ３る。

Ｍ、Ｐ、１８９−１９２℃ 微黄色プリズム晶：イソプロパノールより再結晶 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ、ｓ　　−１−ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）　　δ　：　　２．０Ｈ３Ｈ，、ｑ）。

２．３８（３Ｈ，８）　、　４．６０（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ　）、４．９０（２８，ｄ　、Ｊ＝４７Ｈｚ）、
６．９−７．７（６Ｈ，ｍ）実施例　４ ＣＬ）（２−了ミノー５−二トロペンズ）−２−メチル
−４−フル第１コ了ニリド３．９ノ及びフルオロアセチ
ルクａリド１．９６ｆを実施例１の（１）と同様に処理
することにより（２−フルオロアセニトロド−５−二ト
ロベンズ）−２−メチル−４フルオクアニリド４．０７
を得る。

＋Ｉ１．ｐ、　　２３７−２３９℃ 蕪色針状品ニジメチルホルム了ミド・エタノール（１：
２）混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ
　）。

５．０５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４７Ｈｚ　ｌ　、６．８−
７．５（３Ｈ、ｍ　）。

３．４４（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝ｌＱＨｚ、Ｊ＝３！（Ｚ
）、８．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．９１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−３Ｈｚ＋、１０．６０（ＩＨ０８）。

１２．０５ｒ　ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）（２）上記（
１）で得られた化合物４．０２を実施例１の（２）と同
様に処理するこ、とに上り２−フルオロメチル−３−（
２−メ千ｒレー４−フルオロフェニル）−６−＝）Ｏ−
４（３Ｈ）−キナゾＩＪ／７３．０７を得る。

Ｍ、Ｐ、　　１７１−１７３℃ 無色プリズム晶ニジメチルホルムアミド・エタノール（
］：４）混液より再結晶 Ｎ　）ＩＩ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）δ：　２．１６（
３Ｈ，ｓ）。

４．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４７Ｈ７）　、６．７−７．
４（３Ｈ，ｍ）、７．９５（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝ｌＱＨｚ　）、８．６Ｑ（１Ｈ，ｄ、ｄ、Ｊ
＝ｌＱ）Ｉｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

９．１２　（ｌ　Ｈ、ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ　）（３）　　
上記（２）で得られた化合物Ｑ、Ｑグを実施例１の（３
）と同様ｌこ処理することにより２−フルオロフェニル
ー３−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−６−ア
ミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１．１グを得る。

Ｍ、Ｐ、　　１９３−１９６℃ 黄色プリズム品：イソプロパノールより再結晶Ｎ　　Ｉ
Ｉ　　Ｒ（ＣＤＣｌ３　＋ＤＭＳＯＪｄａ　　）　　δ
　　：　　２．１０（３Ｈ、ｓ）。

１．９：２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ）、５．２９（２
Ｈ０ｂｒｏ−１ｄ　ｓ　）。

６．８−７．８（６Ｈ，ｍ） 実施例５ ｍ’（２−アミノ−５−二トロベンズ量−２−メチル−
ブロムアニリド４．：１Ｍ’及びフルオロアセチルクロ
リド：ｔ、　７　、ｉ　９を実施例１の（１）と同様に
処理することにより（２−フルオロ了セトＴミドー５−
ニトロベンズ）−２−メ手ルー４−デロムアニリド４．
７３ｙを得る。

！Ｊ、Ｐ、　　２４７−２４９℃ 無色針状晶ニジメチルホルム了ミド・エタノール（１：
’２１混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＱ−ｄａ　）δ：　２．２７（３１
（、Ｒ）、５．０７（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４．７ｔ（Ｚ）、７．１７Ｊ（３Ｈ，ｍ）、８．４
５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

Ｊ＝３Ｈｚ　）　、　８．７６（］　ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝
９Ｈｚ　）　、３，９Ｑ（］　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝：（Ｈｚ
　）、１０．６２（ｌＦｌ、８）、１２．００ｒ１ｍｌ
、ｂｒｏａｄ　Ｂ）（２）上記（１）で得らｎた化合物
４．０１を実施例１の（２）と同様に、処理することζ
こより２−フルオロメチル−３−（２−メ千ルー１−ブ
ロムフェニル）−６−ニトロ−４（３ｔｌ）−キナゾリ
ノン３．６１を得る。

Ｍ、Ｐ、　　２０８−２１Ｑ℃ 微黄色プリズム：ジメチルホル１１了ミド・エタノール
（］：２）混γ筺より再結晶 ＋□！　Ｍ　Ｒ（’（’、ＤＣ１ｉ　）δ：　２．１５
（３Ｈ，ｓ）、４．９９（２１，ｄ。

Ｊ＝４７Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．４−７．７（２Ｈ，ｍ）。

７．９．５（ｌ　Ｈ、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　、　８．
６０（ＩＨ、ｄ、（１、Ｊ＝９１（ｚ　、　Ｊ＝３Ｈｚ
１．９．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＋（，３）上記（
２）で得らｒｌ、た化合Ｑ＋　２．４　ｆを実施例１の
＋３）と同様に処理することにより２−フルオロメチル
−３−（２−メトル−１１−ブロムフェニル）−６−ア
ミ／−４（３Ｈ）−キナゾリノン１．４Ｌｉを得ろ。

Ｍ、Ｐ、１９４−１！＋ｈ℃ 微黄色プリズム晶：イソプロパノールより再結晶 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣｒＩＣＩｇ　　）　　δ　：　　２
．１０　（３Ｈ，８）、４．８０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　
　ｓ）４．９３（２ＦＴ、ｄ、、Ｔ＝４７Ｈｚ　）、７
．０−７．７（６Ｈ，ｍ）実施例　６ （１１（２−了ミノー５−ニトロベンズ）−２−メチル
−４−メトキシアニリド４．８２及びフルオロアセチル
クワリド２．３２９を実施例１の（１）と同様に処理す
ることにより（“２−フルオロアセトアミｔ’−５−二
トロベンズ）−２−メチル−４−メトキシアニリド５．
Ｏｖを得る。

Ｍ、Ｐ、　　２３７−２３９℃ 無色斜状晶ニジメチルホルムアミド・エタノール（１：
２）混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｌ５Ｏ−ｄ＠）δ：　−２，２３（３Ｈ，
ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）５．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
４７Ｔ（ｚ）、Ｆ：ｈ、６−７．４（３Ｆｌ’、ｒｎ）
、８．４１（ＩＨ。

ｄ、ｄ　、　Ｊ−９Ｈｚ　ｐ　Ｊ−３Ｈ’　）　ｔ　８
−７７　Ｉ　］ｋ’　、　ｄ　、　Ｊ＝９　Ｈｚ　）　
、　８．９］　（ｌ　Ｈｄ、Ｊ＝３Ｔ（ｚ）、　１０．
５０（ＩＨ，ｒｌ　）、１２．１９（３１，ｂｒｏａｄ
　ｓ　）（２）　　上記（１）で得ら１］、た化合・物
４．０７を実施例１の（２）と１ｍｌ様に処理すること
により２−フルオロメチル−３−（２−メチル−４−メ
トキシフェニル）−６−ニトロ−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン３．３ｙ−を得る。

Ｍ、Ｐ、　　１９０　１９２℃ 黄色プリズム品ニジメチルホル云アミド・エタノール（
１：２）混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ！ＪＳＯ−ｄ６−ＣＴＪに１３１δ：　
２．１１（３Ｈ，ｓ）。

３．９０（３ｔｌ　、　＋３）　、　５．４）３　（２
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝４７Ｈｚ　）　、　６．７−７．４（
３Ｈ。

ｍ　＋、７．９８（ＩＦＴ、ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ　＋、　
８．６３（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−’１９）ＴＺ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、８．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３［Ｊｚｌ（
３）　　上記（２）で１られた化合物２．１ｙを実施例
１の（３）と同様１こ処理することにより２−フルオロ
メチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル−６
−アミノ−４（３ＩＩ　）−キナゾリノン１．３１を得
る。

Ｍ、Ｐ、　　２００−２０２℃ ？ｊｌＪＩＲ色プリズム品：イソプロパノールより再結
晶 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣ１３１δ　：　　２１１９（３
Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。

４．１３（２８，ｂｒｅａｄ　１１＞、４，９１（２Ｈ
，ｄ、Ｊ　＝４７Ｈ２）、６．８−７．３（４Ｈ，、ｍ
）、７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．６１（１
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例　７ ｉ１１ｃ２−ｙミノ−５−ニトロベンズ）−２−メチル
−５−フルオロアニリド４．５７及びフルオロアセチル
クワリド２．２６ｐを実施例１の（１）と同様に処理す
ることにより（２−フルボロ了セトＴミドー５−二トロ
ベンズ）−２−、ｄチル−５−フルオロアニリド５．２
ｆを１５る。。

ｙ、ｔ、ｐ、　　？ｌ　７−２１９℃ 無色針状晶ニジメチルホルムｒミド・エタノール（１：
２）ｉｌ￥！疲ｔり再結晶 Ｎ’　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｄ　）δ：　２．２８（３
Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４７１（Ｚ　）、　６．８−７．６（３Ｂ、　ｍ）
　、８．４５（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝］ＯＨ２１Ｊ＝ｌｚ
）、８．７６（Ｉｔ（、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．９１
（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝３１４ｚ）、１０．６５（ｌ　Ｈ，Ｅ
）、１１．’９３（ｌ　Ｈ，ｂｒｏａｄｓ　）（２）　
　上記（１）で得ら；１．を化合・勿４．３７を実施例
１の（２）と同様ｌこも１里することにより２−フルオ
ロメチル−３−（２−メチル−５−フルオロアニリド １を得る。

水晶はＭ、Ｐ、］　８５−１８６℃及びＭ、Ｐ、２００
−２０１℃を持つｄ　ｉｍｏｒ　ｐｈである。

微黄色プリズム晶ニジメチルホルム了ミド・エタノール
（１：２）混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６１δ：　１．２５（３Ｈ，
ｓ）、５．０６（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−４６Ｈｚ）、　７．０−７．８＋　３Ｈ，ｍ）　、
　７．９７（１Ｂ、　ｄ　、Ｊ＝］　０Ｈｚ）。

３．６２（Ｉ　Ｈ、ｄ、ｄ、　Ｊ＝ｌＱＨｚ　、　Ｊ＝
３Ｈ２ｌ。

９．０４　（］　Ｈ２ｄ　、　Ｊ＝３　Ｈｚ　１（３）
Ｌ紀（２）で得らｊだ化合＠２．　（１！Ｖを実施例１
の（３）と同様に処理することにより２−フルオロメチ
ル−３−（２−メチル−５−フルオアミノニルツー６−
丁ミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン１．２７をイ尋る。

Ｍ−Ｐ、　　１７７４−１７６℃ 微黄色プリズム晶：イソプロバノールよす再結晶 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ５　　）　　δ　：　　２．
１０（３１（１）、４．１６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ１ａ＋
、４．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ　）、　６．８−
７．８（６Ｈ，ｍ　ｌ実施例８ ルクロリド１．８８９を実施例１の（１）と同様に処理
することにより（２−フルオロアセトアミド−５−ニト
ロベンズ）−２−メチル−５−クロロアニリド４．５ｇ
を得る。

Ｍ、Ｐ、　　２１０−２１２℃ 微黄色針状晶ニジメチルホルム了ミド・エタ／−ル（］
：２）混液より再結晶 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ　）　ｄ　：　２．２Ｂ（
３Ｊｓ）、５．０９（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４７Ｈｚ’）　、　７．２−７゜６（３Ｂ、ｍ）、
８．４６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、８．７５（ＩＪｄ、Ｊ＝１０Ｈ１，８，
９１（］Ｈ，ｄ　。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、１０．６７（ＩＨ，ｓ）、１１．９１（
ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ　）（２）　　上記（１）で得られ
た化合物４．０２を実施例１の毬）と同様に処理するこ
とにより２−フルオロメチル−３−（２−メチル−５−
１０ロフエニル）−６−＝）Ｏ−４（３Ｈ）−キナゾＩ
Ｊ　ノン３．４９を得る。

槌、Ｐ、　　１９１−１９２℃ 淡黄色針状晶ニジメチルホルム了ミド−エタノール（１
：２）混液より再結晶 Ｎ　１１　Ｒ（ＣＤＣｌ５　）δ：　２．１５（３Ｈ，
ａ）、５．０１（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝４７［（ｚ）、７．２−７．６（３Ｈ，ｍ）、７．
９５（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．６０　（Ｉ　Ｈ！　ｄ、ｄ　、　にＪＨｚ　、　Ｊ
　−３Ｈｚ　）＋　９−１１　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝
３　Ｅｌｚ　）（３）　　上記（２）で得られた化合物
２．１４　Ｆを実施例１の（３）と同様に処理すること
番こより２−フルオロメチル−３−（２−メチル−５−
クロロフェニル）−６−７ミノー４（３Ｈｌ−キナゾリ
ノン１．０７を得る。

Ｍ、Ｐ、２１４−２１６℃ 微黄色プリズム晶：イソプロパノールより再結晶 Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ５　＋Ｄｕ８０−ｄｓ　　）
　　δ　：　　２．０９（３Ｈ，ａ）。

４．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４７Ｈｚ）、５．１８（２Ｈ
，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

７．０−７．８（６Ｈ，ｍ） 芸者例　１ ５−ニトロイサト酸無水物４．１６ｙ、２．４−ジメチ
ルアニリン３．６ｆ！及びキシレン２５−を混合し、３
０分間加熱還規する。反応終了後０反応液を冷却して析
出晶をろ取する。得らｎた結晶をジメチルホルム了ミド
・エタノール混液より再結晶することにより（２−アミ
／−５−ニトロベンズ）−２，４−ジメチルアニリド４
．フゾを黄色針状晶として得る。

収率：８２幅 ｉａ、Ｐ、　　２０９−２１０℃ 参考例２〜８ 参考例１と同様にして一ド記に示す化合物を得る。

＋２１（２−アミノ−５−ニトロベンズ）−２−メチル
−４−クロロアニリド 収率ニア１幅 ＩＬＰ、　　２１９−２２１℃ ＋３＋（２−アミ／−５−二トロベンズ−）−２，３−
ジメチルアニリド 収率：６１ｊ幅 えＰ、　　２３８−２４０℃ １４１ｆ２−アミノ−５−ニトロベンズ）−２−メチル
−４−フルオロアニリド 収率：６０＜ λ（、Ｐ、２４１−２４３℃ ＋５１（２−アミ°ノー５−二トロベンズ］−２−メチ
ル−４−プロモアニリド 収率ニア４＜ Ｍ、Ｐ、　　　２２８−２２９’ｃ ＋６１（２−丁ミノー５−ニトロベンズ）−２−メチル
−４−シトキシアニリド 収＊ニア７＜ ”、Ｐ、　　１９５−１９６℃ ＋７１（２−丁ミノー５−二トロベンズ）−２−メチル
−５−フルオロアニリド 収＄＝６８喘 ｙ、ｐ、　　　２１ｆｉ−２１７℃ ＋８１（２−アミノ−５−ニトロベンズ）−２−メチル
−５−グロロ了ニリド 収率ニア０％ Ｍ、Ｐ、　　２４．８−２５０℃ 自発手続補正書 １、事件の表示 昭和５８年特許願第　　４７ｏ７号 ２、発明の名称 キナゾリン、＞誇’１−４　Ｊ＋’　縁”イの梨快３、
補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）　ｌ’１１辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁口１６番８９号（〒５３２
）５、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 １、明細旺第１頁上から５行目〜同第４頁上から４行目
（構造式は１行と数える）の特許請求の範囲を下記の通
り訂正する。

（１旦し、Ｒは低級アルキル基、低級γルコキシ基又は
ハロゲン原子を表わす。） で示されるキナゾリノン誘導体又はその薬理約６こ許容
しうる塩。

２、一般式（１）にＳいてＲがメチル基、メトキシ基、
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、かつこれら
の置換基がフェニル基部分の３位、４位又は５位に置換
している特、ｌｆ請求の範囲第１項記載２）化合物。

３、一般式（Ｉ）で示される化合物が２−フルオロメチ
ル−３−（２−メチル−４−１０ロフエニル）−６−７
ミノー４（３８）−キナゾリノンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。

４、一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、低吸了ルコキシ基又はハ
ロゲン原子を表わす。〕 で示される化合物を還元し。所望により生成物をその薬
理的に許容−しうる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。〕で示されるキ
ナゾリノン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩の製法
。

５、一般式 （（ＢＬ、Ｒは低級子ル＋ル基、低汲アルコキシ基又は
ハロゲンＩｊλ子を表わす。１ で示さｒしる化合物と一般式 ％式％ （但し、Ｘは〕＼１コデン鞄子を表わす。）で示される
フルオロ゛ｒセチルノ１ライドとを反応させて一般式 （但し、Ｒは前記と同’、Ｊ味を有する。）で示される
化合物を得、この化合物を閉環反応に付して一般式 （但し、ＲはＯ１Ｉ記と同−意味を有する。）で示され
る化合物を慢０次いでこの化合物を還元し、所望により
生成物をその薬理的に許容しつる塩と（ることを特徴と
する一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるキ
ナゾリノン誘導体又はその薬理的に許容しつる塩の製法
。　」 ２、　明細潜第５頁上から６行目の 「筋弛緩作用ＬＤ１１ｏＪ　　を １筋弛緩作ノｉｌ　Ｆ、［ＪｓｏＪに訂正する。

３、明細書第７頁上から７行目の ［（ｌｌｉ）→（ＩＶ）　Ｊを ［ｔｌＶ）　＝（Ｖ）　Ｊに訂正する。

４、明細潜第７　ｇＬ上から９行目及び１０行目のｒ（
Ｉｌｌ）ｊを　「（ＩＶ）　−１に訂正する。

５、明！！Ｂｉｔ第７頁Ｆから５行目のｒ　（ＩＶ）　
−（Ｖ）　Ｊを 「（■）→（Ｉ）Ｊ４こ訂正する。

６、　明細Ｉ妊＠７良下から２行目の 「導体（■］」を 「導体（Ｖ）」に訂正する。

７、　　＋１ｊ４ｉｉｌｌ科第７頁ド１ｒ）ら２ｆ丁１
−」の「化合物（［Ｖ）　ｊを 「化合物（■〕」に訂Ｉヒする。

８、明、Ｂ書第８頁下／））ら６行目の「化合物（■）
」を ［化合物（Ｖ）］に訂訂正する。

９、　明細爵第２０頁下か５６オ〒目の［−２−メチル
−４フル」を ［−２−ノナルー４−フル」に訂正する。

１０、明細苔＠２２頁のヒから９行目の［−−ブロムア
ニリド」を 「−４−ブロムアニリド」に訂正する。

１１、明細舎弟３０頁の下から１イ丁目の［−ブロモア
ニリド」を 「−ブロムアニリド」にｔ」正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基　　そ
   又はハロゲン原子を表わす。）　　　　　　　　　　る
   で示されるキナゾリノン誘４体又はその薬理的に許容し
   つる塩。 ２、一般式（１）にぢいてＲが゛メチル基、メトキシ基
   　　　（、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、
   か　　でθこれらの置換基がフェニル基部分の３位、４
   位　　許又は５位に置換している特許請求の範囲第１４
   記　　　５゜載の化合物。 ３、一般式（丁）で示される化合物が２−フルオａメロ
   −アミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノンである許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 一般式 但し、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基はハロゲ
   ン原子を表わす。） 示される化合物を還元し、所望により生成物をの薬理的
   に許容しうる塩とすることを特徴とす但し、Ｒは前記と
   同一意味を有する。）示されるキナゾリノン誘導体又は
   その薬理的に容しうる塩の製法。 一般式 又はハロゲン原子を表わす。） で示される化合物と一般式 ％式％ （但し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）テ示すれるフル
   オロアセチルハライドとを反応させて一般式 ％式％ 〔但し、Ｒは前記と同一、砥味を有する。〕で示される
   化合物を得、この化合物を閉環反応に付して一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。〕で示される化
   合物を得１次いでこの化合物を還元し、所十により生成
   物をその薬理的に許容しつる塩とすることを特徴とする
   一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるキ
   ナゾリノン誘導体又はその薬理的に許容しつる塩の製法
   。