KR900007846B1 - 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴나졸리논 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 퀴나졸리논 유도체 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물과 이의 약제학적 허용 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서 R은 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이다.
본 발명의 신규 퀴나졸리논 유도체(I)와 이의 약제학적 허용 산부가염은 중추근육 이완제로서 유용된다. 예를 들어 본 발명의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-클로로페닐)-5-아미노-4(3H)-퀴나졸리논의 근육이완 활성은 로테이팅로드법(실험용 쥐)을 사용하여 측정하는 경우에 메페네신[화학명 : 3-(0-톨릴옥시)-1,2-프로판디올]보다 약 36.6배 강력하였다. 더우기, 본 발명 화합물(I)은 이 공지의 근육이완제와 비교할때 매우 안전함을 입증하였다. 예를 들어, 본 발명의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-클로로페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논의 안전역가(즉 근육이완 활성에 대한 급성독성의 역가)는 메페네신 보다 약 12.7배가 높았다.
본 발명 화합물중에서 바람직한 화합물의 예로는 R이 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 저급알킬; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 저급알콕시; 와 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 일반식(I)의 화합물을 들수 있다. 보다 바람직한 화합물의 예로는 R이 메필, 에톡시, 불소, 염소 또는 브롬이고 또 페닐기의 3-, 4-, 또는 5-위치에 존재하는 일반식(I)의 화합물을 들수 있다. 보다 더 바람직한 화합물의 예로는 R이 메틸, 불소 또는 염소이고, 또 페닐기의 3-, 4- 또는 5-위치에 존재하는 일반식(I)의 화합물을 들수 있다. 가장 바람직한 화합물은 이 염소이고, 또 페닐기의 4-위치에 존재하는 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명에 있어서, 화합물(I )은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 반응식에서 R은 앞의 정의와 동일하다.
즉, 본 발명 화합물(I)은 화합물(Ⅱ)을 플루오로아세트산(Ⅲ) 또는 이의 반응성 유도체와 축합하여 수득된 화합물(Ⅳ)을 분자내 고리화반응시키고 또 이어 이같이 해서 수득된 화합물(V)을 환원시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ) 또는 이의 반응성 유도체와의 축합반응은 선행방법에 따라 진행시킬 수 있다. 예를 들어 화합물(Ⅱ)과 화합물(Ⅲ)의 축합반응은 탈수제 존재하의 용매중에서 진행시킨다. N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸과 그 유사체가 탈수제로서 바람직하게 사용된다. 반응용매로서는 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드가 적합하다. 반응은 15 내지 100℃ 온도에서 진행시키는것이 바람직하다. 이와는 달리 화합물(Ⅱ)과 플루오로아세트산의 반응성 유도체(Ⅲ)의 축합반응은 산수용체 존재하의 용매중에서 진행시킨다. 산수용체로서는 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기염기류와 알칼리금속카보네이트 또는 비카보네이트(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)와 같은 무기염류가 사용된다. 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드와 그 유사체는 반응용매로서 적당하다. 플루오로아세트산(Ⅲ)의 반응성 유도체의 바람직한 예로는 상응하는 산무수물과 산할라이드(예 : 클로라이드, 브로마이드)를 들수 있다. 플루오로아세트산 무수물이 사용되는 경우에는 15 내지 100℃ 온도에서 축합반응시키는 것이 바람직하다. 한편, 플루오로아세틸할라이드를 사용하는 경우에는 -20 내지 50℃, 특히 0 내지 20℃ 온도에서 축합반응시키는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅳ)의 분자내 고리화반응은 보론 트리플루오로라이드(에테레이트) 또는 아세트산 무수물 존재하의 용매중에서 가열하여 진행시킨다. 아세트산, 톨루엔, 디옥산 및 그 유사체가 용매로서 적합하다. 이 반응은 90 내지 120℃ 온도에서 진행시키는 것이 바람직하다.
화합물(V)의 환원반응은 이 화합물을 용매내에서 환원제와 반응시켜 진행시킨다. 적합한 환원제의 예로는 다가금속 또는 다가금속 클로라이드와 산의 혼합물을 들수 있다. 다가금속의 예로는 주석, 철, 아연등을 들수 있다. 상기 금속 클로라이드의 바람직한 예로는 염화 제2주석을 들수 있다. 적합한 산의 예로는 브롬산, 염산과 같은 무기산과 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산을 들수 있다. 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 이의 혼합물이 용매로서 적합하다. 이 반응은 0 내지 80℃, 특히 0 내지 40℃ 온도에서 진행시키는 것이 바람직하다. 이와는 달리, 화합물(V)의 환원은 이의 촉매수소화 반응으로 진행시킬수도 있다. 이 촉매 수소화반응은 촉매 존재하의 수소가스기류 용매 중에서 진행시킨다. 촉매의 예로는 파라듐-챠콜, 파라듐-바륨설페이트, 파라듐블랙, 라니닉켈, 라니코발트, 이산화백금 등속을 들수 있다. 아세트산, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등속이 용매로서 적합하다. 반응은 대기압하의 10 내지 100℃, 특히 30 내지 60℃ 온도에서 진행시키는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명 화합물은 강력한 근육이완 특성을 나타내고, 또 경상완증후군(頸上腕症候群)과 요통, 경련성 마비, 신경성 방광 등속에서 유래되는 비정상적인 근육 긴장도 증대를 치유하는데 유용된다.
본 발명 화합물(I)은 유리염기 형태 또는 이의 염형태로서 약제로 사용될 수 있다. 화합물(I)의 약제학적 허용 산부가염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 퍼클로레이트, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트와 설파닐레이트를 들수 있다. 본 발명 화합물(I)의 1일 투여량은 병세, 나이, 체중 또는 환자의 상태 및 기타 인자에 따라 변경시킬 수 있다. 화합물(I) 또는 이의 염의 적합한 1일 투여량은 약 0.05 내지 약 5.0mg/kg, 특히 0.1 내지 2.0mg/kg 일수 있다. 이밖에, 화합물(I) 또는 이의 염은 경구 또는 비경구투여에 적합한 약제학적 부형제와 결합 또는 혼합시킨 동일 화합물을 함유하는 약제형태로 사용할수도 있다. 적합한 부형제의 예로는 전분, 락토오즈, 젤라틴, 글루코즈, 염화나트륨, 마그네슘스테아레이트, 탈컴, 식물유, 벤질알콜, 검과 기타 공지의 제약용 부형제를 들수 있다. 약제는 정제, 필, 캅셀 또는 좌제와 같은 고체형태 또는 액제, 현탁제 또는 유화제와 같은 액체형태일 수도 있다. 이들 약제는 살균할수도 있고 또/또는 추가해서 안정제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제를 추가할수도 있다.
부수적으로 본 발명의 출발화합물(Ⅱ)은 예를 들어, 다음 일반식(Ⅳ)의 5-니트로이사토산무수물을 다음 일반식(Ⅶ)의 아닐린 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서, R은 앞에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실제상의 바람직한 실시의 태양을 다음 실시예로서 설명한다. 본 명세서와 특허청구의 범위를 통해서 "저급알킬" 및 "저급알콕시"는 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬 및 알콕시를 뜻하는 것으로 해석되어야만 한다.
실험
A. 근육이완작용(로테이팅로드법)
0.5% 카복시메틸셀룰로즈나트륨염 수용액에 용해시키거나 또는 현탁시킨 시험화합물을 3마리의 수컷 쥐(ddy-속, 체중 : 18 내지 20g)군에 경구투여하였다. 시험화합물 투여후 시험용 쥐를 일정간격으로 로테이팅로드(직경 3.5cm, 7.5r.p.m)상에 위치시키고 또 1분 이내에 2번 이상 로드로부터 떨어지는 시험용 쥐의 수를 헤아린다. 시험화합물의 50% 효과 투여량을 이로부터 프로빗법에 따라 산정하였다.
B. 급성독성
0.5% 카복시메틸 셀룰로즈나트륨염 수용액에 용해시키거나 또는 현탁시킨 시험화합물을 수컷쥐(ddy속, 체중 18 내지 20g) 6마리군에 경구투여하였다. 시험화합물의 50% 치사량(LD5)은 투여후 72시간 내에 사망한 쥐의 수로부터 프로빗법에 따라 산정하였다. 실험결과를 다음 표에 수록하였다.
[표 1]
Figure kpo00004
시험화합물 화학명
1 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-클로로페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논.
실시예 1
(1) 4.0g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2,4-디메틸아닐린과 2.36g의 피리딘을 50ml 테트라하이드로푸란에 용해하고, 또 빙냉하에서 2.18g의 플루오로아세틸클로라이드를 적가하였다. 이어, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고 또 잔류물에 100ml 물을 첨가하였다. 결정성 침전물을 여과 회수하고 또 디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시켰다. 4.3g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2,4-디메틸아닐린을 무색침상물질로 수득하였다.
융점 : 227 내지 229℃
NMR(DMSO-d6)δ : 2.24(3H,s), 2.32(3H,s), 5.09(2H,d,J=46Hz), 6.9-7.4(3H,넓은 s), 8.48(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 8.82(1H,d,J=9Hz), 8.95(1H,d, J=3Hz), 10.60(1H,s), 12.18(1H,넓은 s).
(2) 4.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2,4-디메틸아닐린을 30ml 아세트산과 3.5g 보론 트리플루오라이드 에테레이트 혼합물에 첨가하고 또 이 혼합물을 100 내지 105℃ 가열하에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고 또 감압하에서 농축시켜 아세트산을 제거하였다. 이 잔류물을 50ml 물을 첨가하고, 또 이 혼합물을 탄산칼륨으로 중화하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 또 추출액을 물로 세척하고 또 건조하였다. 이 클로로포름 용액을 감압하에서 농축해서 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 이소프로판올을 첨가하고 또 결정성 침전물을 여과하여 수거하였다. 이같이 수득된 결정(3.0g, 융점 198 내지 200℃)은 디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시켜, 2.6g의 2-플루오로메틸-3-(2,4-디메틸페닐)-6-니트로-4(3H) -퀴나졸리논을 무색 프리즘상으로 수득한다.
융점 : 200 내지 202℃
NMR(CDCl3)δ : 2.11(3H,s), 2,44(3H,s), 4.96(2H,d,J=4.7Hz), 6.9 내지 7.4(3H,m), 7.94(1H,d,J=9Hz), 8.58(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 9.12(1H,d, J=3Hz).
(3) 2.0g의 2-플루오로메필-3-(2,4-디메틸페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 35ml 메탄올에 현탁시키고 또 빙냉 및 교반을 행하면서 여기에 5ml 농염산에 5.4g 염화제2주석, 2수화물을 용해시킨 용액을 적가하였다. 이어 이 혼합물을 실온에서 1야간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 메탄올을 제거하고 또 물을 잔유물에 첨가하였다. 수성혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고 또 여기에 클로로포름을 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후에, 불용성물질을 여과하여 제거하였다. 클로로포름 용액을 여과액으로부터 분리하고 또 감압하에서 농축시켜 결정성 잔유물을 수육하였다. 이같이 제조된 결정(1.4g)은 이소프로판올중에서 재결정한다. 1.2g의 2-플루오로메틸-3-(2,4-디메틸페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논을 연황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 175 내지 177℃
NMR(DMSO-d6)δ : 2.10(3H,s), 2.42(3H,s), 3.85(2H,넓은 s), 4.93(2H,d,J=47Hz), 6.9 내지 7.3(4H,m), 7.58(1H,d,J=3Hz), 7.63(1H,d,J=8Hz).
실시예 2
(1) 3.3g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-클로로아닐린과 1.6g의 피리딘을 60ml 테트라하이드로푸란에 용해하고, 또 빙냉 및 교반하에서 여기에 1.93g의 플루오로아세틸클로라이드를 적가하였다. 이 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반하고 또 추가로 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 또 이로부터 결정성 침전물을 수거하였다. 이 결정을 디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 3) 혼합물중에서 재 결정시켜, 3.6g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-클로로아닐린을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 238 내지 239℃
NMR(DMSO-d6)δ : 2.28(3H,s), 5.07(2H,d,J=45Hz), 7.23 내지 7.59(3H,m), 8.42(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 8.73(1H,d,J=9Hz), 8.87(1H,d,J=3Hz), 10.64(1H,s), 11.98(1H, 넓은 s).
(2) 22.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-클로로아닐린을 170ml 아세트산에 용해하고 또 여기에 20g의 보론 트리플루오로에테레이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하의 95˚ 내지 100℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고 또 감압하에서 농축시켜 아세트산을 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 또 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 또 추출액을 물로 세척후 건조하고 또 이어 감압하에서 농축 건조시켰다. 이소프로판올을 결정성 잔유물에 첨가하고 또 이로부터 결정을 수거하였다. 이같이 수득한 결정을 디메틸아포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시켜 18.5g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-클로로페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 무색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 190 내지 192℃
NMR(DMSO-d6)δ : 2.13(3H,s), 5.11(2H,d,J=45Hz), 7.30-7.82(3H,m), 8.00(1H,d,J=9Hz), 8.30(1H,d, d,J=9Hz,J=2Hz), 8.83(1H,d,J=2Hz).
(3) 17.5g의 2-플루오로메틸-2-(2-메틸-4-클로로페닐-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 260ml 메탄올에 현탁시키고 또 빙냉 및 교반하에서 여기에 39.1ml 농염산중에 45.9g의 염화제2주석 2수화물을 용해시킨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 빙냉하에서 추가로 1시간 동안 교반한 후 이어 실온에서 1야간 교반시킨다. 반응혼합물을 1.5
Figure kpo00005
물에 부어넣고 또 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조정한다. 이 혼합물을 500ml 클로로포름을 첨가하고 또 이 혼합물을 교반시킨다. 불용성물질을 여과 수거하여 클로로포름으로 세척한다. 여과액과 세척액의 클로로포름층을 합쳐서, 클로로포름 용액을 건조시키고 감압하에서 농축건조시킨다. 이소프로판올을 잔유물에 첨가하고, 또 이로부터 결정성 침전물을 수거한다. 이같이 수득한 결정(14.8g, 융점 188 내지 191℃)은 에탄올중에서 재 결정시킨다. 13.3g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-클로로페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논을 무색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 191 내지 193℃
NMR(CDCl3)δ : 2.10(3H,s), 4.17(2H,넓은 s), 4.92(2H,d,J=46Hz), 6.94-7.72(6H,m).
실시예 3
(1) 3.6g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2,3-디메틸아닐린과 1.82g의 플루오로아세틸클로라이드를 실시예 1-(1)에 기술된 동일한 방법으로 처리함으로서,3.8g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2,3-디메틸아닐린을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 236 내지 239℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 2.13(3H,s), 2.30(3H,s), 5.05(2H,d,J=46Hz), 7.15(3H,s), 8.43(1H,d,d,J=9Hz,J=2Hz), 8.77(1H,d,J=9Hz), 8.91(1H,d,J=2Hz ), 10.69(1H,s), 12.17(1H,넓은 s).
(2) 3.5g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2,3-디메틸아닐린, 3.0g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 30ml 아세트산을 실시예 1-(2)에 기술된 것과 동일방법으로 처리해서, 2.8g의 2-플루오로메틸-3-(2,3-디메틸페닐) -6-니트로-4(3)-퀴나졸리논을 황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 178 내지 180℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴.]
NMR(CDCl3)δ : 2.04(3H,s), 2.40(3H,s), 4.94(2H,d,J=47Hz), 6.8-7.5(3H,m), 7.96(1H,d,J=9Hz), 8.57(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 9.11(1H,J=3Hz).
(3) 2.0g의 2-플루오로메틸-3-(2,3-디메틸페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논과 5.4g의 염화제2주석을 실시예 1-(3)에 기술된 것과 동일한 방법으로 처리해서 1.1g의 2-플루오로메틸-3-(2,3-디메틸페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논을 연황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 189 내지 192℃ [이소프로판올중에서 재 결정시킴]
NMR(CDCl3, +DMSO-d6)δ : 2.01(3H,s), 2.38(3H,s), 4.60(2H,넓은 s), 4.90(2H,d,J=47Hz), 6.9-7.7(6H, m).
실시예 4
(1) 3.9g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-플루오로아닐린, 1.6g의 피리딘과 1.96g의 플루오로아세틸클로라이드를 실시예 1-(1)에 기술된 것과 동일한 방법으로 처리해서, 4.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-플루오로아닐린을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 237 내지 239℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 2.25(3H,s), 5.05(2H,d,J=47Hz), 6.8-7.5(3H,m), 8.44(1H,d,d,J=10Hz,J=3Hz), 8.76(1H,d,J=10Hz), 8.91(1H,d,J=3Hz), 10.60(1H,s), 12.05(1H,넓은 s)
(2) 4.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-플루오로아닐린, 3.5g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 30ml의 아세트산을 실시예 1-(2)에 기술된 것과 동일한 방법으로 처리해서, 3.0g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-플루오로페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 무색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 171 내지 173℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 4) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 2.16(3H,s), 4.99(2H,d,J=47Hz), 6.7-7.4(3H,m), 7.95(1H,d,J=10Hz), 8.60(1H,d,d,J=10Hz,J=3Hz), 9.12(1H,d,J=3Hz).
(3) 2.0g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-플루오로페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논과 5.4g의 염화제2주석을 실시예 1-(3)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 1.1g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-플루오로페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논을 황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 193 내지 196℃(이소프로판올중에서 재 결정시킴)
NMR(CDCl3, DMSO-d6)δ : 2.10(3H,s), 4.92(2H,d,J=47Hz), 5.20(2H,넓은 s), 6.8-7.8(6H,m).
실시예 5
(1) 4.2g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-브로모아닐린, 1.43g의 피리딘과 1.74g의 플루오로아세틸클로라이드를 실시예 1-(1)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 4.73g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-브로모아닐린을 무색침상물질로 수득하였다.
융점 : 247 내지 249℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 2.27(3H,s), 5.07(2H,d,J=47Hz), 7.1-7.6(3H,m), 8.45(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 8.76(1H,d,J=9Hz), 8.90(1H,d,J=3Hz), 10.62(1H,s), 12.00(1H,넓은 s).
(2) 4.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-브로모아닐린, 3.0g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 30ml 아세트산을 실시예 1-(2)에 기술된 동일한 방법으로 처리해서 3.6g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-브로모페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 담황색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 : 208 내지 210℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(CDCl3)δ : 2.15(3H,s), 4.98(2H,d,J=47Hz), 7.07(1H,d,J=9Hz), 7.4-7.7(2H,m), 7.95(1H,d,J=9Hz), 8.60(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 9.12(1H,d,J= 3Hz).
(3) 2.4g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-브로모페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논과 5.4g의 염화제2주석을 실시예 1-(3)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 1.4g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-브로모페닐)-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논을 담황색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 : 194 내지 196℃(이소프로판올중에서 재 결정시킴)
NMR(CDCl3)δ : 2.10(3H,s), 4.80(2H,넓은 s), 4.93(2H,d,J=47Hz), 7.0-7.7(6H,m).
실시예 6
(1) 4.8g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-메톡시아닐린, 1.9g의 피리딘과 2.32g의 플루오로아세틸클로라이드를 실시예 1-(1)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 5.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-메톡시아닐린을 무색침상물질로 수득하였다.
융점 : 237 내지 239℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ: 2.23(3H,s), 3.77(2H,s), 5.06(2H,d,J=47Hz), 6.6-7.4(3H,m), 8.41(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 8.77(1H,d,J=9Hz), 8.91(1H,d,J=3Hz), 10.50(1H,s), 12.19(1H,넓은 s).
(2) 4.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-메톡시아닐린, 3.5g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 30ml 아세트산을 실시예 1-(2)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 3.3g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-메톡시페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 190 내지 192℃ [디메틸포름아미드와 메탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6-CDCl3)δ : 2.11(3H,s), 3.90(3H,s), 5.03(2H,d,J=47Hz), 6.7-7.4(3H,m), 7.93(1H,d,J=9Hz), 8.63(1H,d,d, J=9Hz,J=3Hz), 8.93(1H,d,J=3Hz).
(3) 2.1g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-메톡시페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논과 5.4g의 염화제2주석을 실시예 1-(3)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 1.3g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-4-메톡시페닐-6-아미노-4(3H)-퀴나졸리논을 담황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 200 내지 202℃(이소프로판올중에서 재 결정시킴)
NMR(CDCl3)δ : 2.09(3H,s), 3.83(3H,s), 4.13(2H,넓은 s), 4.91(2H,d,J= 47Hz), 6.8-7.3(4H,m), 7.47(1H,d,J=3Hz), 7.61(1H,d,J=9Hz).
실시예 7
(1) 4.5g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-플루오로아닐린, 1.85g의 피리딘 및 2.26g의 플루오로아세틸클로라이드를 실시예 1-(1)에 기재된 동일방법으로 처리해서, 5.2g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-플루오로아닐린을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 217 내지 219℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 2.28(3H,s), 5.09(2H,d,J=47Hz), 6.8-7.6(3H,m), 8.45(1H,d,d,J=10Hz,J=3Hz), 8.76(1H,d,J=10Hz), 8.91(1H,d,J=3Hz), 10.65(1H,s), 11.93(1H,넓은 s).
(2) 4.3g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-플루오로아닐린, 3.5g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 30ml 아세트산을 실시예 1-(2)에 기재된 동일방법으로 처리해서, 3.6g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-5-플루오로페닐-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 담황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
이 생성물은 동종이형(同種二形)으로서 이의 융점은 각각 185 내지 186℃ 및 200 내지 201℃이었다.[디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(3H,s), 5.06(2H,d,J=46Hz), 7.0-7.8(3H,m), 7.97(1H,d,J=10Hz), 8.62(1H,d,d,J=10Hz,J=3Hz), 9.04[1H,d,J=3Hz).
(3) 2.0g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-5-플루오로페닐)-6-니트로-4-(3H)-퀴나졸리논과 5.4g의 염화제2주석을 실시예 1-(3)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 1.2g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-5-플루오로페닐)-6-아미노-4(3H) -퀴나졸리논은 담황색 프리즘상 물질로 수득하였다.
융점 : 174 내지 176℃(이소프로판올중에서 재 결정시킴)
NMR(CDCl3)δ : 2.10(3H,s), 4.16(2H,넓은 s), 4.95(2H,d,J=47Hz), 6.8-7.8(6H,m).
실시예 8
(1) 4.0g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-클로로아닐린, 1.54g 피리딘 및 1.88g의 플루오로아세틸클로라이드를 실시예 1-(1)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 4.5g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-클로로아닐린을 담황색 침상 물질로 수득하였다.
융점 : 210 내지 212℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(DMSO-d6)δ : 2.28(3H,s), 5.09(2H,d,J=47Hz), 7.2-7.6(3H,m), 8.46(1H,d,d,J=10Hz,J=3Hz), 8.75(1H,d,J=10Hz), 8.91(1H,d,J=3Hz), 10.67 (1H,s), 11.91(1H,넓은 s).
(2) 4.0g의 N-(2-플루오로아세트아미도-5-니트로벤조일)-메틸-5-클로로아닐린, 3.5g의 보론 트리플루오라이드 에테레이트와 30ml 아세트산을 실시예 1-(2)에 기술된 동일방법으로 처리해서, 3.4g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-5-클로로페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논을 담황색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 191 내지 192℃ [디메틸포름아미드와 에탄올(1 : 2) 혼합물중에서 재 결정시킴]
NMR(CDCl3)δ : 2.15(3H,s), 5.01(2H,d,J=47Hz), 7.2-7.6(3H,m), 7.95(1H,d,J=9Hz), 8.60(1H,d,d,J=9Hz,J=3Hz), 9.11(1H,d,J=3Hz).
(3) 2.14g의 2-플루오로메틸-3-(2-메틸-5-클로로페닐)-6-니트로-4(3H)-퀴나졸리논과 5.4g의 염화제2주석을 실시예 1-(3)에 기술된 동일방법으로 처리해서 담황색 프리즘상 물질을 수득하였다.
융점 : 214 내지 216℃(이소프로판올중에서 재 결정시킴)
NMR(CDCl3, +DMSO-d6)δ : 2.09(3H,s), 4.93(2H,d,J=47Hz), 5.18(2H,넓은 s), 7.0-7.8(6H,m).
출발물질 화합물의 제법
4.16g의 5-니트로이사토산무수물, 3.6g의 2,4-디메틸아닐린과 25ml 크실렌 혼합물을 가열해서 30분 동안 환류시킨다. 반응종류 후에 반응혼합물을 냉각하고 또 이로부터 결정침전물을 수거한다. 이같이 수득된 결정은 디메틸포름아미드와 에탄올 혼합물중에서 재 결정시켜, 4.7g의 N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2,4-디메틸아닐린을 황색 침상물질로 수득한다. 수율 82%.
융점 : 209 내지 210℃
전술한 방법에 따라 다음 화합물이 제조된다.
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-클로로아닐린, 수율 : 71%, 융점 : 219 내지 221℃
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2,3-디메틸아닐린, 수율 : 69%, 융점 : 238 내지 240℃
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-플루오로아닐, 수율 : 60%, 융점 : 241 내지 243℃
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-브로모아닐린, 수율 : 74%, 융점 228 내지 229℃
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-4-메톡시아닐린, 수율 : 77%, 융점 195 내지 196℃
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-플루오로아닐린, 수율 : 68%, 융점 216 내지 217℃
N-(2-아미노-5-니트로벤조일)-2-메틸-5-클로로아닐린, 수율 : 70%, 융점 248 내지 250℃

Claims (2)

  1. 일반식(V)의 화합물을 환원시켜, 일반식(I)의 퀴나졸리논 유도체 또는 이의 약제학적 허용 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기 일반식(I),(V)에서, R은 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이다.
  2. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 플루오로아세트산 또는 이의 반응성 유도체와 축합반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고 ; 이 화합물(Ⅳ)의 분자내 고리화반응을 진행시켜 다음 일반식(V)의 화합물을 제조하고, 이어서 이 화합물(V)을 환원시켜, 일반식(I)의 퀴나졸리논 유도체 또는 이의 약제학적 허용 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기 일반식(I),(Ⅱ),(Ⅳ) 및 (V)에서, R은 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이다.
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