CN1090621C - 制备喹唑啉－4－酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以高产率、低副产物制备一系列喹唑啉-4-酮衍生物的新方法，该方法包括在碱的存在下，使三烷基甲硅烷基卤化物与通式(1)所代表的化合物进行环化反应：其中R1，R2，R3和R4相同或不同，并各自代表氢原子、低级烷基等；R5为苯基等；R6为低级烷基等；得到可用通式(2)表示的喹唑啉-4-酮衍生物，该衍生物是很有价值的药物或合成药物的中间体，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同上。

Description

制备喹唑啉-4-酮衍生物的方法
技术领域
本发明涉及制备喹唑啉-4-酮衍生物的新方法，特别是制备作为合成用于治疗糖尿病的药物的化合物的很有价值的中间体的喹唑啉-4-酮衍生物，或者是制备其本身可用作治疗糖尿病的药物的活性成分的喹唑啉-4-酮衍生物的新方法。
背景技术
喹唑啉-4-酮衍生物一般用例如J.Org.Chem.，41(10)，1763(1976)中公开的方法制备，该方法包括加热二酰胺衍生物以进行环化。然而，由于该方法采用很高的加热温度(250℃或更高)，生产喹唑啉-4-酮的产率很低并产生大量的副产物。
本发明的一个目的是提供一种高产率低副产物的新的制备一系列喹唑啉-4-酮衍生物的方法，该衍生物可用作药物或合成药物的中间体。
本发明人进行了广泛的研究，并发现下列方法能实现上述目的，本发明就是基于这个发现而完成的。
发明的公开
本发明提供一种制备喹唑啉-4-酮的方法，该方法包括在碱存在下，使三烷基甲硅烷基卤化物与下式(1)所代表的化合物反应：
Figure C9619654600041
其中R1，R2，R3和R4相同或不同，并各自代表氢原子、低级烷基、卤原子、硝基、低级烷氧基、氰基、N-低级烷基氨基甲酰基、低级烷氧基羰或卤代的低级烷基；R5为可以有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基或卤原子的取代基的苯基、低级烷基、可以在苯环上有一个卤原子取代基的苯基-低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基或低级链炔基；R6为低级烷基、卤代的低级烷基、低级烷氧基羰基或可以有一个低级烷基或下式的基团作为取代基的苯基其中A为氧原子或单键，Z为低级亚烷基，R7为低级烷基，而R8为低级烷氧基、苯基或可以在苯环上有一个卤原子的苯基-低级烷氧基；得到喹唑啉-4-酮衍生物
Figure C9619654600052
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同上。
更具体地，本发明提供上述规定的方法，其中的碱为叔胺，其中的三烷基甲硅烷基卤化物是氯代三烷基甲硅烷，其中碱和三烷基甲硅烷卤化物各自的用量为3-20当量，其中的反应温度范围为0-100℃。
在通过本发明方法制备的上式表示的喹唑啉-4-酮衍生物中，R1-R6所代表的基团如下：
卤原了可以是氟、氯、溴或碘原子。
低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
可以在苯环上有一个卤原子取代基的苯基-低级烷基的例子包括苄基、α-乙氧苯基、β-乙氧苯基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-碘苄基、2-溴-4-氟苄基、2-氟-4-溴苄基、2-氯-4-氟苄基、2-氟-4-氯苄基、2-溴-4-氯苄基、2-氯-4-溴苄基、2-碘-4-溴苄基、3-氯-5-溴苄基、3-溴-5-氟苄基、3-氯-5-氟苄基、3-碘-5-溴苄基、3-氯-5-碘苄基等。
低级链烯基的例子包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2，2-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
卤代的低级烷基的例子包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基等。
低级烷氧基-低级烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等。
低级链炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基等。
可以在苯环上有一个卤原子的苯基-低级烷氧基的例子包括苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、4-氯苄氧基、3-氯苄氧基、2-氯苄氧基、4-溴苄氧基等。
低级亚烷基的例子包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。
N-烷基氨基甲酰基的例子包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等。
低级烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基。
低级链烷酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等。
可以含有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基或卤原子的苯基包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基等。
在R6所代表的基团中，可以含有低级烷基或前述的基团作为取代的苯基可以是例如苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯基、3-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯基、2-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(二甲氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(二丙氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(二异氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(二丁氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(戊氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(二己氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[2-(二乙氧基磷酰基)乙基]苯基、4-[3-(二乙氧基磷酰基)丙基]苯基、4-[4-(二乙氧基磷酰基)丁基]苯基、4-[5-(二乙氧基磷酰基)戊基]苯基、4-[6-(二乙氧基磷酰基)己基]苯基、4-[(乙氧基苯基磷酰基)甲基]苯基、4-[(甲氧基苯基磷酰基)甲基]苯基、4-[(苯基丙氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[(丁氧基苯基磷酰基)甲基]苯基、4-[(戊氧基苯基磷酰基)甲基]苯基、4-[(己氧基苯基磷酰基)甲基]苯基、4-[(苄氧基乙氧基磷酰基)甲基]苯基、4-[[(4-氯苄氧基)乙氧基磷酰基]甲基]苯基、4-[[(3-氯苄氧基)乙氧基磷酰基]甲基]苯基、4-[[(2-氯苄氧基)乙氧基磷酰基]甲基]苯基、4-[(二乙氧基磷酰基)甲氧基]苯基、3-[(二乙氧基磷酰基)甲氧基]苯基、4-[2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基]苯基、4-[3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基]苯基、4-[4-(二乙氧基磷酰基)丁氧基]苯基、4-[5-(二乙氧基磷酰基)戊氧基]苯基、4-[6-(二乙氧基磷酰基)己氧基]苯基等。
按照本发明的方法，通过使三烷基中硅烷基卤化物与式(1)的化合物(原料)在惰性溶剂中、在碱的存在下反应，使式(1)的化合物发生环化。
可使用的惰性溶剂的例子为芳香烃或脂肪烃(例如苯、甲苯、二甲苯和石油醚)、醚类(例如乙醚)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和1，2-二氯乙烷)等。
优选使用的碱的例子为叔胺例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、N-甲基吗啡啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
优选的三烷基甲硅烷基卤化物的例子包括氯代三烷基硅烷例如氯代三甲基硅烷、氯代三乙基硅烷、氯代乙基二甲基硅烷、氯代二甲基丙基硅烷、氯代丁基二甲基硅烷、氯代三丙基硅烷、三丁基氯硅烷和氯代乙基甲基丙基硅烷。
三烷基甲硅烷基卤化物和碱的使用量不作限定，但一般它们的合适用量为1当量以上，优选3-20当量，反应通常在0-100℃的温度范围下进行，并且在大约0.5-20小时的时间内完成。
本发明所用的原料可以通过例如下列反应式所表示的方法得到。反应式
Figure C9619654600081
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如上定义，而Y为卤原子。
上面的反应中，化合物(A)与酰卤(B)在惰性溶剂中、在脱酸剂的存在下反应。可用的惰性溶剂的例子为芳香烃或脂肪烃(例如苯、甲苯、二甲苯和石油)、醚类(例如乙醚)、酮类(例如丙酮、甲乙酮和苯乙酮)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和1，2-二氯乙烷)等。优选的脱酸剂的例子为胺类例如三乙胺、N，N-二乙基苯胺、N-甲基吗啡啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
优选使酰卤(B)的摩尔用量等于或稍大于化合物(A)的摩尔用量，脱酸剂的摩尔用量等于或大于化合物(A)的摩尔用量。反应一般可以在0℃-室温的温度范围下进行，并且在大约0.5-50小时的时间内完成。
本发明的目的化合物喹唑啉-4-酮衍生物可以很容易地以很高的产率制得，得到的喹唑啉-4-酮衍生物是合成用于治疗糖尿病的药物的化合物的很有价值的中间体，而其本身可用作治疗糖尿病的药物的活性成分。
实现本发明的最佳方式
下面的参考例和实施例将更详细地说明本发明。在参考例中，制备了用作本发明方法的反应原料的化合物。参考例1
把27.2g 4-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯基酸悬浮于60ml二氯甲烷和2ml DMF的混和物中，加入13.1g亚硫酰氯，将所得到的混合物回流1小时，反应完成后，把反应混合物冷却，然后在冰浴冷却和搅拌下，将反应混合物滴加到18.5g 2-(N-甲基氨基甲酰基)-5-氯苯胺溶于50ml吡啶和30ml二氯甲烷的混合物而成的溶液中，滴加完后，把所得的混合物在室上搅拌48小时，然后向反应混合物中加入50ml水以沉淀出结晶，再通过过滤收集结晶，用水充分洗涤并干燥，得到23.6g 4-{[5-氯-2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酰基}苄基磷酸二乙酯。
实施例1
把80g(182.3mmol)参考例1中得到的化合物溶于221g(2184.0mmol)三乙胺和2000ml二氯甲烷的混合物中，在室温和搅拌下，向溶液中缓慢滴加入87g(800.8mmol)氯代三甲基硅烷，加完后，把所得的混合物在40℃下加热搅拌17小时。反应完成后，浓缩反应混合物并与1000ml 1N盐酸混合，所得混合物用二氯甲烷萃取。有机层通过硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。向残留物中加入二异丙醚以进行结晶，过滤收集结晶，得到的粗结晶用乙醇和水重结晶，得到88.6g目的化合物4-(7-氯-3-甲基-4(3H)-喹唑啉-2-基)苄基磷酸二乙酯。实施例2-13
表1和2中所列的化合物是按照参考例1和实施例1的方法制备的，表中列出了化合物的结构、熔点和产率。
表中的Me，Et和Ph分别表示甲基、乙基和苯基。
       表1
                                表1(续)
                  表2
Figure C9619654600131
    实施例   R1   R2   R3   R4   R5     R6     融点(℃)   产率(％)
    11   H   Br   H   H   Ph     CF3     146～147   73
    12   H   Cl   H   H   Ph     Me     183～184.5   72
    13   H   H   Cl   H   Me     -COOEt     102.5～103.5   71
实施例14-49
表3和表4中所列的化合物可以按照参考例1和实施例1中的方法以很高的产率制得。
表中的Me，Et和Ph的定义同上，而iPr和Ac分别表示异丙基和乙酰基。
                          表3
实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R7 R8 A Z   成键位置 融点(℃)
14 H Br Cl H Me Et OEt 单键 CH2 4 144～145
15 H Br NO2 H Me Et OEt 单键 CH2 4  177～178
16 H H CN H Me Et OEt 单键 CH2 4  121～122
                               表3(续)
实施例 R1 R2 R3 R4 R5 R7 R8 A Z 成键位置 融点(℃)
17 H H Cl H Me Me OMe 单键 CH2 4 109～110
18 H H Cl H Me iPr OiPr 单键 CH2 4 116～119
19 H Me H H Me Et OEt 单键 CH2 4 117～118
20 H H Cl H Me Et OEt 单键 CH2 4 66.5～67.5
21 H H Cl H Me Et OEt 单键 CH2 4 油状物NMR(1)
22 H H Cl H Me Et OEt O C2H4 4 油状物NMR(2)
                              表3(续)
Figure C9619654600171
                               表3(续)
                            表3(续)
  实施例     1H-NMR(δ：ppm) 〔CDCl3〕
21 1.18(6H，dt，J＝4，7)3.08(1H，dd，J＝22，15)3.44(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝22，15)3.90-4.02(4H，m)，7.32-7.59(5H，m)7.69(1H，d，J＝2)，8.28(1H，d，J＝9)
22 1.37(6H，t，J＝7)2.35(2H，dt，J＝19，7)3.52(3H，s)，4.11-4.20(4H，m)4.27-4.37(2H，m)，7.04(2H，d，J＝9)7.43(1H，dd，J＝8，2)，7.53(2H，d，J＝9)7.71(1H，d，J＝2)，8.24(1H，d，J＝8)
23 1.25(3H，t，J＝7)，3.23(2H，d，J＝22)3.47(3H，s)，3.94-4.15(2H，m)5.04(2H，d，J＝9)，7.35-7.52(10H，m)7.71(1H，d，J＝2)，8.23(1H，d，J＝9)
                              表4
Figure C9619654600201
                                    表4(续)
实施例   R1   R2   R3   R4     R5     R6  融点(℃)
  40   H   Cl   H   Cl     Ph     Mc  191.5～192.5
  41   H   H   Cl   Cl     Ph     Me  238～239.5
  42   H   Cl   Cl   Cl     Ph     Me  216.5～217.5
  43   H   Cl   Cl   H     Ph     Me  191.5～193
  44   Cl   H   H   H     Ph     Me  250以上
  45   H   AcO   H   H     Ph     Me  191.5～192.5
  46   H   H   Cl   H     Ph     Me  173～174
  47   H   Br   H   H     Ph     Me  180.5～182
  48   H   H   Cl   H     Me     -CH2-Cl  163～164.5
  49   H   H   Cl   H     Me     CF3  120～122

Claims (5)

1.一种制备喹唑啉-4-酮衍生物的方法，该方法包括在一种碱存在下，使三烷基甲硅烷基卤化物与下式所代表的化合物反应
Figure C9619654600021
其中R1，R2，R3和R4相同或不同，并各自代表氢原子、低级烷基、卤原子、硝基、低级烷氧基、氰基、N-低级烷基氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、低级烷酰氧基或卤代低级烷基；R5为可以有1-3个各自选自低级烷基、低级烷基、可以在苯环上有一个卤原子取代基的苯基-低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基或低级链炔基；R6为低级烷基、卤代的低级烷基、低级烷氧基羰基或可以有一个低级烷基或下式基团作为取代基的苯基其中A为氧原子或单键，Z为低级亚烷基，R7为低级烷基，而R8为低级烷氧基、苯基或可以在苯环上有一个卤原子的苯基-低级烷氧基；得到下式所代表的喹唑啉-4-酮衍生物其中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同上。
2.按照权利要求1的方法，其中的碱为叔胺。
3.按照权利要求1或2的方法，其中的三烷基甲硅烷基卤化物为氯化三烷基硅烷。
4.按照权利要求1-3的任意一项权利要求的方法，其中的碱和三烷基甲硅烷基卤化物各自的用量为3-20当量。
5.按照权利要求1-4的任意一项权利要求的方法，其中反应温度的范围为0-100℃。
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