JP3486752B2 - キナゾリン−4−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
キナゾリン−4−オン誘導体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、キナゾリン−4−オン誘導体、特に糖尿病
治療剤等の医薬化合物の合成中間体として、或いはそれ
自体糖尿病治療剤有効成分として有用な、新しいキナゾ
リン−4−オン誘導体の製造方法に関する。
治療剤等の医薬化合物の合成中間体として、或いはそれ
自体糖尿病治療剤有効成分として有用な、新しいキナゾ
リン−4−オン誘導体の製造方法に関する。
従来技術
従来よりキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法とし
ては、例えばJ.Org.Chem.,41(10),1763(1976)に記
載の方法が、一般に知られている。該方法は、ジアミド
誘導体を加熱して環化するものであるが、加熱温度が25
0℃以上と高温であるため、得られるキナゾリン−4−
オン誘導体の収率が極めて低くなり、副生成物も多くな
る欠点がある。
ては、例えばJ.Org.Chem.,41(10),1763(1976)に記
載の方法が、一般に知られている。該方法は、ジアミド
誘導体を加熱して環化するものであるが、加熱温度が25
0℃以上と高温であるため、得られるキナゾリン−4−
オン誘導体の収率が極めて低くなり、副生成物も多くな
る欠点がある。
従って、本発明の目的は医薬品乃至その合成中間体と
して有用な一連のキナゾリン−4−オン誘導体を、より
高収率で且つ副生物の生成を抑制して、製造可能とする
新しい方法を提供することにある。
して有用な一連のキナゾリン−4−オン誘導体を、より
高収率で且つ副生物の生成を抑制して、製造可能とする
新しい方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、上記目的が下記方法
により達成されることを見いだし、ここに本発明を完成
するに至った。
により達成されることを見いだし、ここに本発明を完成
するに至った。
発明の開示
即ち、本発明は、一般式
〔式中R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、N−低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン置換低級アル
キル基を、R5は置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の1〜3個を
有することのあるフェニル基、低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのある
フェニル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ低級アルキル基又は低級アルキニル基を、R6は低
級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基又は置換基として低級アルキル基も
しくは基 (式中Aは酸素原子又は単結合を、Zは低級アルキレン
基を、R7は低級アルキル基を、R8は低級アルコキシ基、
フェニル基又はフェニル環上にハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルコキシ基を表す)を有するこ
とのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕 で表される化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させて環化反応を行なうことを特徴
とする、一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記に同じ。〕で表
されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法に係わ
る。
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、N−低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン置換低級アル
キル基を、R5は置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基の1〜3個を
有することのあるフェニル基、低級アルキル基、フェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子を有することのある
フェニル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
コキシ低級アルキル基又は低級アルキニル基を、R6は低
級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル基又は置換基として低級アルキル基も
しくは基 (式中Aは酸素原子又は単結合を、Zは低級アルキレン
基を、R7は低級アルキル基を、R8は低級アルコキシ基、
フェニル基又はフェニル環上にハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルコキシ基を表す)を有するこ
とのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕 で表される化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させて環化反応を行なうことを特徴
とする、一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記に同じ。〕で表
されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法に係わ
る。
特に、本発明によれば、塩基が3級アミンである上記
方法、ハロゲン化トリアルキルシランがクロロトリアル
キルシランである上記方法、塩基及びハロゲン化トリア
ルキルシランの使用量がそれぞれ3〜20当量である上記
方法、及び反応温度が0〜100℃である上記方法が提供
される。
方法、ハロゲン化トリアルキルシランがクロロトリアル
キルシランである上記方法、塩基及びハロゲン化トリア
ルキルシランの使用量がそれぞれ3〜20当量である上記
方法、及び反応温度が0〜100℃である上記方法が提供
される。
本発明方法により提供されるキナゾリン−4−オン誘
導体を表わす上記一般式において、R1〜R6で定義される
各基としては、次の各基を例示できる。即ち、ハロゲン
原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等を、低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等を、それぞれ例示できる。
導体を表わす上記一般式において、R1〜R6で定義される
各基としては、次の各基を例示できる。即ち、ハロゲン
原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等を、低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等を、それぞれ例示できる。
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、α−フェネチル、β−フェネチル、1−フェニル
プロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、6−
フェニルヘキシル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベ
ンジル、4−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4
−フルオロベンジル、4−ヨードベンジル、2−ブロモ
−4−フルオロベンジル、2−フルオロ−4−ブロモベ
ンジル、2−クロロ−4−フルオロベンジル、2−フル
オロ−4−クロロベンジル、2−ブロモ−4−クロロベ
ンジル、2−クロロ−4−ブロモベンジル、2−ヨード
−4−ブロモベンジル、3−クロロ−5−ブロモベンジ
ル、3−ブロモ−5−フルオロベンジル、3−クロロ−
5−フルオロベンジル、3−ヨード−5−ブロモベンジ
ル、3−クロロ−5−ヨードベンジル基等を例示でき
る。
とのあるフェニル低級アルキル基としては、例えばベン
ジル、α−フェネチル、β−フェネチル、1−フェニル
プロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピ
ル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、6−
フェニルヘキシル、2−ブロモベンジル、3−ブロモベ
ンジル、4−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4
−フルオロベンジル、4−ヨードベンジル、2−ブロモ
−4−フルオロベンジル、2−フルオロ−4−ブロモベ
ンジル、2−クロロ−4−フルオロベンジル、2−フル
オロ−4−クロロベンジル、2−ブロモ−4−クロロベ
ンジル、2−クロロ−4−ブロモベンジル、2−ヨード
−4−ブロモベンジル、3−クロロ−5−ブロモベンジ
ル、3−ブロモ−5−フルオロベンジル、3−クロロ−
5−フルオロベンジル、3−ヨード−5−ブロモベンジ
ル、3−クロロ−5−ヨードベンジル基等を例示でき
る。
低級アルケニル基としては、例えばビニル、1−メチ
ルビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2,2−ジメチルビ
ニル、2−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニ
ル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニ
ル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル
基等を例示できる。
ルビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2,2−ジメチルビ
ニル、2−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニ
ル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニ
ル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル
基等を例示できる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばトリフ
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ
プロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペン
チル、トリデカフルオロヘキシル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ヨードメチル、2−クロロエチル、3−クロ
ロプロピル、4−クロロブチル、5−クロロペンチル、
6−クロロヘキシル基等を例示できる。
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ
プロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペン
チル、トリデカフルオロヘキシル、クロロメチル、ブロ
モメチル、ヨードメチル、2−クロロエチル、3−クロ
ロプロピル、4−クロロブチル、5−クロロペンチル、
6−クロロヘキシル基等を例示できる。
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメト
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブト
キシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメ
チル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、4
−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、6−メトキ
シヘキシル基等を例示できる。
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブト
キシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメ
チル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、4
−メトキシブチル、5−メトキシペンチル、6−メトキ
シヘキシル基等を例示できる。
低級アルキニル基としては、例えばエチニル、2−プ
ロピニル、3−ブチニル、4−ペンチニル、5−ヘキシ
ニル基等を例示できる。
ロピニル、3−ブチニル、4−ペンチニル、5−ヘキシ
ニル基等を例示できる。
フェニル環上にハロゲン原子を有することのあるフェ
ニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジルオキ
シ、2−フェニルエトキシ、3−フェニルプロポキシ、
4−フェニルブトキシ、5−フェニルペンチルオキシ、
6−フェニルヘキシルオキシ、4−クロロベンジルオキ
シ、3−クロロベンジルオキシ、2−クロロベンジルオ
キシ、4−ブロモベンジルオキシ基等を例示できる。
ニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジルオキ
シ、2−フェニルエトキシ、3−フェニルプロポキシ、
4−フェニルブトキシ、5−フェニルペンチルオキシ、
6−フェニルヘキシルオキシ、4−クロロベンジルオキ
シ、3−クロロベンジルオキシ、2−クロロベンジルオ
キシ、4−ブロモベンジルオキシ基等を例示できる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン基等を例示できる。
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン基等を例示できる。
N−アルキルカルバモイル基としては、例えばN−メ
チルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロ
ピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N−ペン
チルカルバモイル、N−ヘキシルカルバモイル基等を例
示できる。
チルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロ
ピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N−ペン
チルカルバモイル、N−ヘキシルカルバモイル基等を例
示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタ
ノイルオキシ基等を例示できる。
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタ
ノイルオキシ基等を例示できる。
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基及び
ハロゲン原子から選ばれる基の1〜3個を有することの
あるフェニル基としては、フェニル基に加えて、例えば
2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチル
フェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニ
ル、4−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−
ヘキシルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメ
チルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニ
ル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨ
ードフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシ
フェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニ
ル、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニル、
4−ブトキシフェニル、4−ペンチルオキシフェニル、
4−ヘキシルオキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニ
ル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−クロロ−2−
メチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、4
−メトキシ−3−メチルフェニル、3−メトキシ−4−
メチルフェニル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、
2−クロロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジ−t−ブ
チル−4−メトキシフェニル基等を例示できる。
ハロゲン原子から選ばれる基の1〜3個を有することの
あるフェニル基としては、フェニル基に加えて、例えば
2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチル
フェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニ
ル、4−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニル、4−
ヘキシルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメ
チルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4,5−トリメ
チルフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニ
ル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−ヨ
ードフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジクロロ
フェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、2−メトキシ
フェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニ
ル、4−エトキシフェニル、4−プロポキシフェニル、
4−ブトキシフェニル、4−ペンチルオキシフェニル、
4−ヘキシルオキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニ
ル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニ
ル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−クロロ−2−
メチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、4
−メトキシ−3−メチルフェニル、3−メトキシ−4−
メチルフェニル、4−クロロ−2−メトキシフェニル、
2−クロロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジ−t−ブ
チル−4−メトキシフェニル基等を例示できる。
また、R6で定義される基の内で、前述した置換基を有
することのあるフェニル基としては、フェニル基に加え
て、例えば2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、
4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピ
ルフェニル、4−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニ
ル、4−ヘキシルフェニル、4−〔(ジエトキシホスホ
リル)メチル〕フェニル、3−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、2−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、4−〔(ジメトキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、4−〔(ジプロポキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、4−〔(ジイソプロポキシホス
ホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ジブトキシホスホ
リル)メチル〕フェニル、4−〔(ペンチルオキシホス
ホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ジヘキシルオキシ
ホスホリル)メチル〕フェニル、4−〔2−(ジエトキ
シホスホリル)エチル〕フェニル、4−〔3−(ジエト
キシホスホリル)プロピル〕フェニル、4−〔4−(ジ
エトキシホスホリル)ブチル〕フェニル、4−〔5−
(ジエトキシホスホリル)ペンチル〕フェニル、4−
〔6−(ジエトキシホスホリル)ヘキシル〕フェニル、
4−〔(エトキシフェニルホスホリル)メチル〕フェニ
ル、4−〔(メトキシフェニルホスホリル)メチル〕フ
ェニル、4−〔(フェニルプロポキシホスホリル)メチ
ル〕フェニル、4−〔(ブトキシフェニルホスホリル)
メチル〕フェニル、4−〔(ペンチルオキシフェニルホ
スホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ヘキシルオキシ
フェニルホスホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ベン
ジルオキシエトキシホスホリル)メチル〕フェニル、4
−〔〔(4−クロロベンジルオキシ)エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェチル、4−〔〔(3−クロロベンジル
オキシ)エトキシホスホリル〕メチル〕フェニル、4−
〔〔(2−クロロベンジルオキシ)エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェニル、4−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メトキシ〕フェニル、3−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メトキシ〕フェニル、2−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メトキシ〕フェニル、4−〔2−(ジエトキシホス
ホリル)エトキシ〕フェニル、4−〔3−(ジエトキシ
ホスホリル)プロポキシ〕フェニル、4−〔4−(ジエ
トキシホスホリル)ブトキシ〕フェニル、4−〔5−
(ジエトキシホスホリル)ペンチルオキシ〕フェニル、
4−〔6−(ジエトキシホスホリル)ヘキシルオキシ〕
フェニル基等を例示できる。
することのあるフェニル基としては、フェニル基に加え
て、例えば2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、
4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピ
ルフェニル、4−ブチルフェニル、4−ペンチルフェニ
ル、4−ヘキシルフェニル、4−〔(ジエトキシホスホ
リル)メチル〕フェニル、3−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、2−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、4−〔(ジメトキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、4−〔(ジプロポキシホスホリ
ル)メチル〕フェニル、4−〔(ジイソプロポキシホス
ホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ジブトキシホスホ
リル)メチル〕フェニル、4−〔(ペンチルオキシホス
ホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ジヘキシルオキシ
ホスホリル)メチル〕フェニル、4−〔2−(ジエトキ
シホスホリル)エチル〕フェニル、4−〔3−(ジエト
キシホスホリル)プロピル〕フェニル、4−〔4−(ジ
エトキシホスホリル)ブチル〕フェニル、4−〔5−
(ジエトキシホスホリル)ペンチル〕フェニル、4−
〔6−(ジエトキシホスホリル)ヘキシル〕フェニル、
4−〔(エトキシフェニルホスホリル)メチル〕フェニ
ル、4−〔(メトキシフェニルホスホリル)メチル〕フ
ェニル、4−〔(フェニルプロポキシホスホリル)メチ
ル〕フェニル、4−〔(ブトキシフェニルホスホリル)
メチル〕フェニル、4−〔(ペンチルオキシフェニルホ
スホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ヘキシルオキシ
フェニルホスホリル)メチル〕フェニル、4−〔(ベン
ジルオキシエトキシホスホリル)メチル〕フェニル、4
−〔〔(4−クロロベンジルオキシ)エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェチル、4−〔〔(3−クロロベンジル
オキシ)エトキシホスホリル〕メチル〕フェニル、4−
〔〔(2−クロロベンジルオキシ)エトキシホスホリ
ル〕メチル〕フェニル、4−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メトキシ〕フェニル、3−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メトキシ〕フェニル、2−〔(ジエトキシホスホリ
ル)メトキシ〕フェニル、4−〔2−(ジエトキシホス
ホリル)エトキシ〕フェニル、4−〔3−(ジエトキシ
ホスホリル)プロポキシ〕フェニル、4−〔4−(ジエ
トキシホスホリル)ブトキシ〕フェニル、4−〔5−
(ジエトキシホスホリル)ペンチルオキシ〕フェニル、
4−〔6−(ジエトキシホスホリル)ヘキシルオキシ〕
フェニル基等を例示できる。
本発明方法における一般式(I)で表わされる化合物
(出発物質)の環化反応は、該化合物に、不活性溶媒
中、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランを作
用させることにより行なわれる。
(出発物質)の環化反応は、該化合物に、不活性溶媒
中、塩基の存在下、ハロゲン化トリアルキルシランを作
用させることにより行なわれる。
ここで、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭
化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、ジクロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用できる。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジエチルア
ニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチ
ルアミノピリジン等の3級アミンを好ましく使用し得
る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとしては、例
えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラ
ン、クロロエチルジメチルシラン、クロロジメチルプロ
ピルシラン、クロロブチルジメチルシラン、クロロトリ
プロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチ
ルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシラン
を好適に使用できる。
エン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭
化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジクロロ
メタン、ジクロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用できる。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、N,N−ジエチルア
ニリン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチ
ルアミノピリジン等の3級アミンを好ましく使用し得
る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとしては、例
えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラ
ン、クロロエチルジメチルシラン、クロロジメチルプロ
ピルシラン、クロロブチルジメチルシラン、クロロトリ
プロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロエチ
ルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシラン
を好適に使用できる。
上記ハロゲン化トリアルキルシラン及び塩基の使用量
は、特に限定されないが、一般に1〜過剰当量、好まし
くは3〜20当量とするのがよく、反応は通常0〜100℃
で、0.5〜20時間程度で完了する。
は、特に限定されないが、一般に1〜過剰当量、好まし
くは3〜20当量とするのがよく、反応は通常0〜100℃
で、0.5〜20時間程度で完了する。
尚、本発明における出発物質は、例えば下記反応工程
式に示す方法により得ることができる。
式に示す方法により得ることができる。
〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Yはハ
ロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式において、化合物(A)と酸ハロゲン
化物(B)との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下
で実施できる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族炭化水素乃至脂
肪族炭化水素類やジエチルエーテル等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケト
ン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用
できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、N,N
−ジエチルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジ
ン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類を好適に
利用できる。
ロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式において、化合物(A)と酸ハロゲン
化物(B)との反応は、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下
で実施できる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、石油エーテル等の芳香族炭化水素乃至脂
肪族炭化水素類やジエチルエーテル等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケト
ン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,
2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を使用
できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、N,N
−ジエチルアニリン、N−メチルモルホリン、ピリジ
ン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類を好適に
利用できる。
酸ハロゲン化物(B)の使用量は、化合物(A)に対
して等モル量〜少過剰量とし、脱酸剤の使用量は、化合
物(A)に対して等モル量〜過剰量とするのがよい。反
応は、一般に0℃〜室温付近の温度条件下に0.5〜50時
間程度を要して行ない得る。
して等モル量〜少過剰量とし、脱酸剤の使用量は、化合
物(A)に対して等モル量〜過剰量とするのがよい。反
応は、一般に0℃〜室温付近の温度条件下に0.5〜50時
間程度を要して行ない得る。
かくして、本発明によれば容易に高収率で所望のキナ
ゾリン−4−オン誘導体を収得できる。得られるキナゾ
リン−4−オン誘導体は、糖尿病治療剤などの医薬品合
成中間体として、またそれ自体糖尿病治療剤有効成分化
合物として有用である。
ゾリン−4−オン誘導体を収得できる。得られるキナゾ
リン−4−オン誘導体は、糖尿病治療剤などの医薬品合
成中間体として、またそれ自体糖尿病治療剤有効成分化
合物として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明方法
に出発物質として利用する化合物の製造例を参考例とし
て挙げ、次いで本発明方法の実施例を挙げる。
に出発物質として利用する化合物の製造例を参考例とし
て挙げ、次いで本発明方法の実施例を挙げる。
参考例 1
4−〔(ジエトキシホスホリル)メチル〕安息香酸2
7.2gをジクロロメタン60ml及びDMF2mlに懸濁させ、これ
に塩化チオニル13.1gを加えて1時間還流した。反応終
了後、放冷した反応混合物を、2−(N−メチルカルバ
モイル)−5−クロロアニリン18.5gのピリジン50ml及
びジクロロメタン30ml溶液中に、氷冷下撹拌しながらゆ
っくり滴下した。滴下終了後、室温で48時間撹拌し、反
応混合物中に水50mlを加え、析出した結晶を濾取し、水
で充分洗浄後、乾燥して、ジエチル 4−{〔5−クロ
ロ−2−(N−メチルカルバモイル)フェニル〕カルバ
モイル}ベンジルホスホナート23.6gを得た。
7.2gをジクロロメタン60ml及びDMF2mlに懸濁させ、これ
に塩化チオニル13.1gを加えて1時間還流した。反応終
了後、放冷した反応混合物を、2−(N−メチルカルバ
モイル)−5−クロロアニリン18.5gのピリジン50ml及
びジクロロメタン30ml溶液中に、氷冷下撹拌しながらゆ
っくり滴下した。滴下終了後、室温で48時間撹拌し、反
応混合物中に水50mlを加え、析出した結晶を濾取し、水
で充分洗浄後、乾燥して、ジエチル 4−{〔5−クロ
ロ−2−(N−メチルカルバモイル)フェニル〕カルバ
モイル}ベンジルホスホナート23.6gを得た。
実施例 1
参考例1で得られた化合物80g(182.3mmol)をトリエ
チルアミン221g(2184.0mmol)とジクロロメタン2000mm
olに溶かし、室温下に撹拌しながらクロロトリメチルシ
ラン87g(800.8mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了
後、40℃で17時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合
物を濃縮し、残渣に1規定塩酸1000mlを加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。粗結
晶をエタノール−水より再結晶して、目的とするジエチ
ル 4−(7−クロロ−3−メチル−4(3H)−キナゾ
リノン−2−イル)ベンジルホスホナート88.6gを得
た。
チルアミン221g(2184.0mmol)とジクロロメタン2000mm
olに溶かし、室温下に撹拌しながらクロロトリメチルシ
ラン87g(800.8mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了
後、40℃で17時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合
物を濃縮し、残渣に1規定塩酸1000mlを加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化させ、結晶を濾取した。粗結
晶をエタノール−水より再結晶して、目的とするジエチ
ル 4−(7−クロロ−3−メチル−4(3H)−キナゾ
リノン−2−イル)ベンジルホスホナート88.6gを得
た。
実施例 2〜13
参考例1及び実施例1と同様にして、第1表及び第2
表に記載の各化合物を製造した。各表には、各化合物の
構造、融点及び収率を記載する。
表に記載の各化合物を製造した。各表には、各化合物の
構造、融点及び収率を記載する。
尚、表中Meはメチル基を、Etはエチル基を、Phはフェ
ニル基を示す。
ニル基を示す。
実施例14〜49
参考例1及び実施例1と同様にして、第3表及び第4
表に記載の各化合物を高収率で製造することができる。
表に記載の各化合物を高収率で製造することができる。
尚、表中Me、Et及びPhは前記に同じであり、iPrはイ
ソプロピル基を、Acはアセチル基をそれぞれ示す。
ソプロピル基を、Acはアセチル基をそれぞれ示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07D 239/90
C07D 239/91
CA(STN)
REGISTRY(STN)
Claims (5)
- 【請求項1】一般式 〔式中R1、R2、R3及びR4は同一又は異なって水素原子、
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、N−低級アルキルカルバモイル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ
基又はハロゲン置換低級アルキル基を、R5は置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子
から選ばれる基の1〜3個を有することのあるフェニル
基、低級アルキル基、フェニル環上に置換基としてハロ
ゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は
低級アルキニル基を、R6は低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は置
換基として低級アルキル基もしくは基 (式中Aは酸素原子又は単結合を、Zは低級アルキレン
基を、R7は低級アルキル基を、R8は低級アルコキシ基、
フェニル基又はフェニル環上にハロゲン原子を有するこ
とのあるフェニル低級アルコキシ基を表す)を有するこ
とのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕 で表される化合物に、塩基の存在下、ハロゲン化トリア
ルキルシランを作用させて環化反応を行なうことを特徴
とする、一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記に同じ。〕で表
されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法。 - 【請求項2】塩基が3級アミンである請求項1に記載の
方法。 - 【請求項3】ハロゲン化トリアルキルシランがクロロト
リアルキルシランである請求項1又は2に記載の方法。 - 【請求項4】塩基及びハロゲン化トリアルキルシランの
使用量が、それぞれ3〜20当量である請求項1〜3のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項5】反応温度が、0〜100℃である請求項1〜
4のいずれかに記載の方法。
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---|---|---|---|
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JP7-221518 | 1995-08-30 | ||
JP23214695 | 1995-09-11 | ||
JP7-232146 | 1995-09-11 | ||
PCT/JP1996/002388 WO1997008153A1 (fr) | 1995-08-30 | 1996-08-26 | Procede de production de derives de quinazolin-4-one |
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ID=26524361
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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Country Status (7)
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---|---|
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CN (1) | CN1090621C (ja) |
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TW (1) | TW359670B (ja) |
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US7230000B1 (en) | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
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AU2003223786A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, methods and compositions |
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US7038048B2 (en) * | 2002-05-23 | 2006-05-02 | Cytokinetics, Inc. | 3H-pyridopyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods of their use |
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EP1672626A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-06-21 | Mitsui Chemicals, Inc. | Optical recording medium and compound used in the optical recording medium |
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WO2005046588A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
WO2005061460A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
CN100506802C (zh) * | 2004-06-04 | 2009-07-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途 |
US8093273B2 (en) * | 2004-10-20 | 2012-01-10 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
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MX2009008099A (es) | 2007-02-01 | 2009-12-14 | Resverlogix Corp | Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
CN101429166B (zh) * | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
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CN101628913B (zh) | 2008-07-18 | 2013-01-23 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用 |
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EP2382194B1 (en) | 2009-01-08 | 2014-03-12 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
WO2010106436A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
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