JP2787407B2 - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なホスホン酸ジエス
テル誘導体に関する。
テル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は
文献未載の新規化合物である。
文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ａは基−ＣＲ1 ＝Ｎ−又は−ＣＲ
1 ＝ＣＲ2 −（Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、ニトロ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、フ
ルオロ低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル環にハ
ロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル
基、ナフチル基、ベンゾイル基、ベンゾイル低級アルキ
ル基、フェニルスルホニル基、チエニル基、置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、エチレンジオキシ基及びフェニル
基からなる群より選ばれる基を１〜３個有することのあ
るフェニル基又は低級アルコキシオキサリル基を示す）
を、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
を、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって低級アルキル基又
はフェニル低級アルキル基を、Ｚは硫黄原子、酸素原子
又は基Ｎ−Ｒ6 （Ｒ6 は低級アルキルフェニル基を示
す）を、それぞれ示す。〕 上記一般式（１）で示される各基としては、具体的には
それぞれ次の各基を例示できる。
1 ＝ＣＲ2 −（Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、ニトロ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、フ
ルオロ低級アルキル基、ハロゲン原子、フェニル環にハ
ロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル
基、ナフチル基、ベンゾイル基、ベンゾイル低級アルキ
ル基、フェニルスルホニル基、チエニル基、置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、エチレンジオキシ基及びフェニル
基からなる群より選ばれる基を１〜３個有することのあ
るフェニル基又は低級アルコキシオキサリル基を示す）
を、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
を、Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なって低級アルキル基又
はフェニル低級アルキル基を、Ｚは硫黄原子、酸素原子
又は基Ｎ−Ｒ6 （Ｒ6 は低級アルキルフェニル基を示
す）を、それぞれ示す。〕 上記一般式（１）で示される各基としては、具体的には
それぞれ次の各基を例示できる。
【０００７】即ち、アルキル基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又
は分枝鎖状低級アルキル基に加え、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル基等を例示できる。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又
は分枝鎖状低級アルキル基に加え、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル基等を例示できる。
【０００８】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。
【０００９】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
【００１０】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３
−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニ
ルブチル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エト
キシカルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチ
ル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を例示でき
る。
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３
−エトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニ
ルブチル、５−エトキシカルボニルペンチル、６−エト
キシカルボニルヘキシル、２−ブトキシカルボニルエチ
ル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等を例示でき
る。
【００１１】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
【００１２】フルオロ低級アルキル基としては、例えば
トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフ
ルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデンカフル
オロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示で
きる。
トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフ
ルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデンカフル
オロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示で
きる。
【００１３】ベンゾイル低級アルキル基としては、例え
ばベンゾイルメチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベン
ゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、５−ベンゾイ
ルペンチル、６−ベンゾイルヘキシル基等を例示でき
る。
ばベンゾイルメチル、２−ベンゾイルエチル、３−ベン
ゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、５−ベンゾイ
ルペンチル、６−ベンゾイルヘキシル基等を例示でき
る。
【００１４】ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
子、臭素原子、ヨウ素原子が包含される。
【００１５】ナフチル基には、１−ナフチル、２−ナフ
チル基が包含される。
チル基が包含される。
【００１６】チエニル基には、２−チエニル、３−チエ
ニル基が包含される。
ニル基が包含される。
【００１７】置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、エチレン
ジオキシ基及びフェニル基からなる群より選ばれる基を
１〜３個有することのあるフェニル基としては、フェニ
ル基の他に、例えば４−クロロフェニル、４−ブロモフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−フルオロフェニル、４−ヨードフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチルフェニ
ル、３−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−
ブチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メト
キシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメ
トキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェ
ニル、４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３，４−エチレ
ンジオキシフェニル、２−ブロモ−４−シアノフェニ
ル、４−ブロモ−２−シアノフェニル、２−ビフェニ
ル、３−ビフェニル、４−ビフェニル基等を例示でき
る。
キシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、エチレン
ジオキシ基及びフェニル基からなる群より選ばれる基を
１〜３個有することのあるフェニル基としては、フェニ
ル基の他に、例えば４−クロロフェニル、４−ブロモフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−フルオロフェニル、４−ヨードフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチ
ルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチルフェニ
ル、３−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−
ブチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メト
キシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフ
ェニル、３−メトキシフェニル、４−プロポキシフェニ
ル、４−ブトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメ
トキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェ
ニル、４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３，４−エチレ
ンジオキシフェニル、２−ブロモ−４−シアノフェニ
ル、４−ブロモ−２−シアノフェニル、２−ビフェニ
ル、３−ビフェニル、４−ビフェニル基等を例示でき
る。
【００１８】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル基等を例示できる。
ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル基等を例示できる。
【００１９】フェニル環にハロゲン原子を有することの
あるフェニル低級アルキル基としては、上記フェニル低
級アルキル基に加え、例えば、４−クロロベンジル、３
−クロロベンジル、２−クロロベンジル、４−ブロモベ
ンジル、３，４−ジブロモベンジル、２−（４−クロロ
フェニル）エチル、３−（４−クロロフェニル）プロピ
ル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、５−（４−ク
ロロフェニル）ペンチル、６−（４−クロロフェニル）
ヘキシル基等を例示できる。
あるフェニル低級アルキル基としては、上記フェニル低
級アルキル基に加え、例えば、４−クロロベンジル、３
−クロロベンジル、２−クロロベンジル、４−ブロモベ
ンジル、３，４−ジブロモベンジル、２−（４−クロロ
フェニル）エチル、３−（４−クロロフェニル）プロピ
ル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、５−（４−ク
ロロフェニル）ペンチル、６−（４−クロロフェニル）
ヘキシル基等を例示できる。
【００２０】低級アルコキシオキサリル基としては、例
えばメトキサリル、エトキサリル、プロポキシオキサリ
ル、ブトキシオキサリル、ペンチルオキシオキサリル、
ヘキシルオキシオキサリル基等を例示できる。
えばメトキサリル、エトキサリル、プロポキシオキサリ
ル、ブトキシオキサリル、ペンチルオキシオキサリル、
ヘキシルオキシオキサリル基等を例示できる。
【００２１】低級アルキルフェニル基としては、例えば
４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチル
フェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル基等を例示できる。
４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチル
フェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル基等を例示できる。
【００２２】上記一般式（１）で表わされる本発明のホ
スホン酸ジエステル誘導体は、優れた脂質低下作用、白
内障予防及び治療作用、血糖降下作用等を有しており、
高脂質血症治療剤、白内障治療剤、糖尿病治療剤等とし
て、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高
リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患（高脂質
血症）や、白内障や、糖尿病等のそれぞれの治療及び予
防に有用である。
スホン酸ジエステル誘導体は、優れた脂質低下作用、白
内障予防及び治療作用、血糖降下作用等を有しており、
高脂質血症治療剤、白内障治療剤、糖尿病治療剤等とし
て、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高
リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患（高脂質
血症）や、白内障や、糖尿病等のそれぞれの治療及び予
防に有用である。
【００２３】以下、本発明の上記一般式（１）で表され
るホスホン酸ジエステル誘導体の製法につき詳述すれ
ば、該誘導体は、各種の方法により製造できる。その具
体例を下記各反応工程式に示す。
るホスホン酸ジエステル誘導体の製法につき詳述すれ
ば、該誘導体は、各種の方法により製造できる。その具
体例を下記各反応工程式に示す。
【００２４】
【化３】
【００２５】
【化４】
【００２６】
【化５】
【００２７】
【化６】
【００２８】〔上記各反応工程式に示す一般式中のＡ、
Ｚ、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はいずれも前記に同じであり、
Ｒ5aはＲ4 と同一であり、Ｘ及びＹはそれぞれハロゲン
原子を示す。〕 反応工程式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体
（２）とアミン類（３）とを縮合反応させることによ
り、本発明化合物（１）を得ることができる。上記縮合
反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施さ
れる。ここで縮合剤としては従来公知の各種のものをい
ずれも使用できる。その具体例としては例えばＮ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸ア
ジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドをトリ
エチルアミンと共に用いるのが特に有利である。また、
溶媒としては公知の非プロトン性溶媒をいずれも用い
得、特に好ましいものとしてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）を例示できる。上記反応におけるカル
ボン酸誘導体（２）とアミン類（３）との使用割合は、
特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常前者
に対して後者を等モル量〜過剰量、好ましくは等モル量
程度用いるのがよい。また上記縮合剤は、カルボン酸誘
導体（２）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過
剰量用いるのが望ましい。反応温度としては、氷冷下〜
室温付近の温度が採用でき、通常０．５〜２時間程度で
反応は完結する。
Ｚ、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はいずれも前記に同じであり、
Ｒ5aはＲ4 と同一であり、Ｘ及びＹはそれぞれハロゲン
原子を示す。〕 反応工程式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体
（２）とアミン類（３）とを縮合反応させることによ
り、本発明化合物（１）を得ることができる。上記縮合
反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施さ
れる。ここで縮合剤としては従来公知の各種のものをい
ずれも使用できる。その具体例としては例えばＮ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸ア
ジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドをトリ
エチルアミンと共に用いるのが特に有利である。また、
溶媒としては公知の非プロトン性溶媒をいずれも用い
得、特に好ましいものとしてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）を例示できる。上記反応におけるカル
ボン酸誘導体（２）とアミン類（３）との使用割合は、
特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常前者
に対して後者を等モル量〜過剰量、好ましくは等モル量
程度用いるのがよい。また上記縮合剤は、カルボン酸誘
導体（２）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは少過
剰量用いるのが望ましい。反応温度としては、氷冷下〜
室温付近の温度が採用でき、通常０．５〜２時間程度で
反応は完結する。
【００２９】反応工程式−２に示す方法によれば、カル
ボン酸ハロゲン化物誘導体（４）とアミン類（３）とを
反応させることにより、本発明化合物（１）を得ること
ができる。上記反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存
在下に実施される。ここで脱酸剤としては反応に悪影響
を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。そ
の具体例としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好まし
く例示できる。また溶媒としてはベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水
素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等
の鎖状ないし環状エーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。上記反応
におけるカルボン酸ハロゲン化物誘導体（４）とアミン
類（３）との使用割合は、特に限定されないが、通常後
者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。ま
た、上記脱酸剤は、通常カルボン酸ハロゲン化物誘導体
（４）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約０．５
〜１０時間程度で終了する。
ボン酸ハロゲン化物誘導体（４）とアミン類（３）とを
反応させることにより、本発明化合物（１）を得ること
ができる。上記反応は一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存
在下に実施される。ここで脱酸剤としては反応に悪影響
を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。そ
の具体例としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好まし
く例示できる。また溶媒としてはベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水
素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等
の鎖状ないし環状エーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。上記反応
におけるカルボン酸ハロゲン化物誘導体（４）とアミン
類（３）との使用割合は、特に限定されないが、通常後
者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。ま
た、上記脱酸剤は、通常カルボン酸ハロゲン化物誘導体
（４）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約０．５
〜１０時間程度で終了する。
【００３０】反応工程式−３に示す方法によれば、カル
ボン酸誘導体（２）を混合酸無水物として、これとアミ
ン類（３）とを反応させることにより本発明化合物
（１）を得ることができる。上記混合酸無水物を経る反
応は、一般に適当な溶媒中で、混合酸無水物を形成し得
るカルボン酸ハライド類又はスルホン酸ハライド類と脱
酸剤を用いて実施できる。ここでカルボン酸ハライド類
及びスルホン酸ハライド類としては通常のもの、例えば
クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、ｐ−トル
エンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド
等を利用でき、之等の内ではクロル炭酸エチルが好適で
ある。脱酸剤としては反応に悪影響を与えない公知の各
種のものをいずれも使用できる。その具体例としては例
えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン等の第三級アミン類を例
示できる。また溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン、石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｔ
ＨＦ、１，４−ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
等を例示できる。上記反応におけるカルボン酸誘導体
（２）とアミン類（３）との使用割合は、特に限定され
ないが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量用い
るのがよい。また上記カルボン酸ハライド類及びスルホ
ン酸ハライド類と脱酸剤とは、それぞれ化合物（２）に
対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適である。
反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行す
るが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を
採用して行なわれるのが望ましく、一般に約０．５〜５
時間程度で終了する。
ボン酸誘導体（２）を混合酸無水物として、これとアミ
ン類（３）とを反応させることにより本発明化合物
（１）を得ることができる。上記混合酸無水物を経る反
応は、一般に適当な溶媒中で、混合酸無水物を形成し得
るカルボン酸ハライド類又はスルホン酸ハライド類と脱
酸剤を用いて実施できる。ここでカルボン酸ハライド類
及びスルホン酸ハライド類としては通常のもの、例えば
クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、ｐ−トル
エンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド
等を利用でき、之等の内ではクロル炭酸エチルが好適で
ある。脱酸剤としては反応に悪影響を与えない公知の各
種のものをいずれも使用できる。その具体例としては例
えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン等の第三級アミン類を例
示できる。また溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシ
レン、石油エーテル等の芳香族ないし脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｔ
ＨＦ、１，４−ジオキサン等の鎖状ないし環状エーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等
のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
等を例示できる。上記反応におけるカルボン酸誘導体
（２）とアミン類（３）との使用割合は、特に限定され
ないが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量用い
るのがよい。また上記カルボン酸ハライド類及びスルホ
ン酸ハライド類と脱酸剤とは、それぞれ化合物（２）に
対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適である。
反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行す
るが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を
採用して行なわれるのが望ましく、一般に約０．５〜５
時間程度で終了する。
【００３１】反応工程式−４に示す方法によれば、ハロ
アミド誘導体（５）と亜リン酸トリエステル類（６）と
の反応により本発明化合物（１ａ）を収得できる。上記
反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例えば
低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ＤＭ
Ｆ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で行
なわれるのが好ましい。該反応におけるハロアミド誘導
体（５）と亜リン酸トリエステル類（６）との使用割合
は、通常前者に対して後者を過剰量とするのがよく、反
応は通常約１３０〜１８０℃の温度下に実施される。反
応時間は用いる亜リン酸トリエステル類（６）の種類に
応じて異なるが、一般に約０．５〜３時間程度である。
アミド誘導体（５）と亜リン酸トリエステル類（６）と
の反応により本発明化合物（１ａ）を収得できる。上記
反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例えば
低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ＤＭ
Ｆ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒で行
なわれるのが好ましい。該反応におけるハロアミド誘導
体（５）と亜リン酸トリエステル類（６）との使用割合
は、通常前者に対して後者を過剰量とするのがよく、反
応は通常約１３０〜１８０℃の温度下に実施される。反
応時間は用いる亜リン酸トリエステル類（６）の種類に
応じて異なるが、一般に約０．５〜３時間程度である。
【００３２】上記それぞれの工程における目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、吸着クロマトグラフィー、プレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出
等を例示できる。
は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かか
る手段としては例えば、吸着クロマトグラフィー、プレ
パラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出
等を例示できる。
【００３３】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００３４】
【実施例１】 ジエチル ４−〔Ｎ−（４−フェニルチ
アゾール−２−イル）カルバモイル〕ベンジルホスホナ
ートの製造 ２−アミノ−４−フェニルチアゾール３．５２ｇとピリ
ジン１０ｍｌを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解さ
せ、氷冷攪拌下、この混合物中に４−〔（ジエトキシホ
スホリル）メチル〕ベンゾイル クロリド５．８１ｇの
乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。
室温で１０時間攪拌後、反応混合物中に、１０％炭酸水
素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及
び水３０ｍｌで順次洗浄した後、芒硝上で乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１０で溶出）
に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶し、標記化合物の無色結晶６．４７ｇを得た。
融点１５７−１５８℃
アゾール−２−イル）カルバモイル〕ベンジルホスホナ
ートの製造 ２−アミノ−４−フェニルチアゾール３．５２ｇとピリ
ジン１０ｍｌを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解さ
せ、氷冷攪拌下、この混合物中に４−〔（ジエトキシホ
スホリル）メチル〕ベンゾイル クロリド５．８１ｇの
乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。
室温で１０時間攪拌後、反応混合物中に、１０％炭酸水
素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及
び水３０ｍｌで順次洗浄した後、芒硝上で乾燥し、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１０で溶出）
に付し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶し、標記化合物の無色結晶６．４７ｇを得た。
融点１５７−１５８℃
【００３５】
【実施例２〜５０】実施例１と同様にして、第１表に示
す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表に併記する。
す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物性
を第１表に併記する。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【実施例５１〜６８】実施例１と同様にして、第２表に
示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物
性を第２表に記載する。
示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造及び物
性を第２表に記載する。
【００４２】
【表６】
【００４３】
【表７】
【００４４】
【実施例６９〜７８】更に、実施例１と同様にして、第
３表に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造
及び物性を第３表に記載する。
３表に示す各化合物を合成した。得られた化合物の構造
及び物性を第３表に記載する。
【００４５】
【表８】
【００４６】
【実施例７９】 ジエチル ４−〔Ｎ−（３−フェニル
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイ
ル〕ベンジルホスホナートの製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：２０
９〜２１１℃、再結晶溶媒：エタノール−水）を得た。
−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）カルバモイ
ル〕ベンジルホスホナートの製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：２０
９〜２１１℃、再結晶溶媒：エタノール−水）を得た。
【００４７】
【実施例８０】 ジエチル ４−｛Ｎ−〔１−（４−メ
チルフェニル）−４−（４−クロロフェニル）イミダゾ
ール−２−イル〕カルバモイル｝ベンジルホスホナート
の製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：１３
９〜１４０．５℃、再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン）を得た。
チルフェニル）−４−（４−クロロフェニル）イミダゾ
ール−２−イル〕カルバモイル｝ベンジルホスホナート
の製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：１３
９〜１４０．５℃、再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン）を得た。
【００４８】
【実施例８１】 ジエチル ４−〔Ｎ−（５−フェニル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバモ
イル〕ベンジルホスホナートの製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：２２
３〜２２６℃、再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）を得た。
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルバモ
イル〕ベンジルホスホナートの製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：２２
３〜２２６℃、再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン）を得た。
【００４９】
【実施例８２】 ジエチル ４−〔Ｎ−（４−フェニル
オキサゾール−２−イル）カルバモイル〕ベンジルホス
ホナートの製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：１４
１．５〜１４３℃（分解）、再結晶溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）を得た。
オキサゾール−２−イル）カルバモイル〕ベンジルホス
ホナートの製造 実施例１と同様にして、表記化合物の結晶（融点：１４
１．５〜１４３℃（分解）、再結晶溶媒：酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/6518 Ｃ０７Ｆ 9/6518 9/653 9/653 9/6539 9/6539 (72)発明者 奈波 智恵子 徳島県鳴門市撫養町南浜字蛭子前東４の ４ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/40 C07F 9/6506 C07F 9/6518 C07F 9/653 C07F 9/6539 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａは基−ＣＲ1 ＝Ｎ−又は−ＣＲ1 ＝ＣＲ2 −
（Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ニトロ基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基、フルオロ低級アル
キル基、ハロゲン原子、フェニル環にハロゲン原子を有
することのあるフェニル低級アルキル基、ナフチル基、
ベンゾイル基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニルス
ルホニル基、チエニル基、置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニト
ロ基、エチレンジオキシ基及びフェニル基からなる群よ
り選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル基又
は低級アルコキシオキサリル基を示す）を、Ｒ3 は水素
原子、低級アルキル基又はフェニル基、Ｒ4 及びＲ5 は
同一又は異なって低級アルキル基又はフェニル低級アル
キル基を、Ｚは硫黄原子、酸素原子又は基Ｎ−Ｒ6 （Ｒ
6 は低級アルキルフェニル基を示す）を、それぞれ示
す。〕で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14323793A JP2787407B2 (ja) | 1992-06-19 | 1993-06-15 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16098192 | 1992-06-19 | ||
| JP3529293 | 1993-02-24 | ||
| JP4-160981 | 1993-02-24 | ||
| JP5-35292 | 1993-02-24 | ||
| JP14323793A JP2787407B2 (ja) | 1992-06-19 | 1993-06-15 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06306089A JPH06306089A (ja) | 1994-11-01 |
| JP2787407B2 true JP2787407B2 (ja) | 1998-08-20 |
Family
ID=27288712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14323793A Expired - Fee Related JP2787407B2 (ja) | 1992-06-19 | 1993-06-15 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2787407B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
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| WO1998017654A1 (fr) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzoylaminothiazole substitues et medicaments les contenant |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| CN1232255C (zh) * | 2000-09-29 | 2005-12-21 | 尹卫东 | 糖尿病治疗剂 |
| CN100509808C (zh) * | 2003-12-08 | 2009-07-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型噻唑衍生物 |
| WO2006028970A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Cengent Therapeutics, Inc. | Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases |
| US7981874B2 (en) | 2006-07-20 | 2011-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors |
-
1993
- 1993-06-15 JP JP14323793A patent/JP2787407B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06306089A (ja) | 1994-11-01 |
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