RU2036905C1 - 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды и способы их получения - Google Patents
3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2036905C1 RU2036905C1 SU914895525A SU4895525A RU2036905C1 RU 2036905 C1 RU2036905 C1 RU 2036905C1 SU 914895525 A SU914895525 A SU 914895525A SU 4895525 A SU4895525 A SU 4895525A RU 2036905 C1 RU2036905 C1 RU 2036905C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- spectrum
- recrystallization
- doublets
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- -1 methoxy-benzoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 48
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- UVRQSUHQNDJDMJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-[1-(4-hexoxyphenyl)-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl]sulfanylacetamide Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1N1C(=O)C(SCC(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O UVRQSUHQNDJDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование в химии замещенных индолов, в частности в способе получения 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамидов, обладающих противовоспалительной активностью. Сущность изобретения продукт - 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды ф-лы I, где X и Y - Н, Cl, F; R′ -2-тиенил или бензил; R- C2-C10 -алканоил, C5-C7 -циклоалкилкарбонил, C7-C10 -фенилалканоил, хлор- или метокси-бензоил, теноил, омега- C1-C3 -алкоксикарбонил- C3-C5 -алканоил, C2-C10 -алкоксикарбонил, феноксикарбонил, 1- C2-C4 -ацилокси C1-C4 -алкил, C1-C3 -алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди- C1-C3 -алкилфосфанат. Реагент 1: соединение ф-лы II, где X, Y, R1 имеют указанные значения R-1-C1-C5 -алкоксикарбонилокси -C1-C4-алкил. Реагент 2 соединение ф-лы III, где R имеет указанные значения. Условия реакции: процесс взаимодействия соединения ф-лы II с эквимолярным количеством соединения ф-лы III ведут в среде хлороформа в присутствии триэтиламина, а процесс взаимодействия соединения ф-лы II с 3 - 4-кратным молярным избытком соединения ф-лы III ведут в среде ацетона в присутствии карбоната щелочного металла. Структура соединений ф-лы I, II, III 
Description
Предметом настоящего изобретения являются противовоспалительные средства и в частности пролекарства на основе 3-ацил-2-оксандол-1-карбоксамидов в виде сложных и простых эфиров енола, представлящие класс хорошо известных нестероидных противовоспалительных средств.
Об использовании оксиндолов в качестве противовоспалительных средств впервые сообщалось в патенте США N 3634453, в котором описывались 1-замещенные-2-оксиндол-3-карбоксамиды. В патенте США N 4556672 недавно была рассмотрена серия 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов, представляющих ингибиторы таких ферментов, как циклооксигеназа (СО) и липооксигеназа (LO), и являющихся полезными в качестве аналгезирущих и противовоспалительных средств для млекопитающих.
Изобретением предусматриваются противовоспалительные пролекарства в виде простых и сложных эфиров формулы I
в которой Х и Y представляют водород, фтор или хлор: R1 представляет 2-тиенил или бензил; R алканоил, имеющий 2-10 атомов углерода, циклоалкилкарбонил, имеющий 5-7 атомов углерода, фенилалканоил, имеющий 7-10 атомов углерода, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-алкоксикарбонилалканоил, в котором алкокси имеет 1-3 атома углерода, а алканоил имеет 3-5 атомов углерода; алкоксикарбонил, содержащий 2-10 атомов углерода; феноксикарбонил; 1-(ацилокси)- алкил, в котором ацил имеет 1-4 атома углерода, а алкил имеет 2-4 атома углерода; 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, в котором алкокси имеет 2-5 атомов углерода, а алкил имеет 1-4 атома углерода; алкил, имеющий 1-3 атомов углерода; алкилсульфонил, имеющий от 1-3 атомов углерода; метиленфенилсульфонил или диалкилфосфат, в котором алкил имеет 1-3 атомов углерода.
Особенно предпочтительным является соединение формулы I, в которой R1 представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R алканоил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет ацетил, пропионил и изобутирил.
Вторую предпочтительную группу соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R фенилалканоил, имеющий 7-10 атомов углерода. Особенно предпочтительным в этой группе является соединение, в котором R представляет фенилацетил.
Третью предпочтительную группу соединений образуют соединения формулы I, в которой R1 представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R омега-алкоксикарбонилалканоил, в котором алкокси имеет 1-3 атома углерода, а алканоил имеет 3-5 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет омега-этоксикарбонилпропионил.
Четвертую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R алкоксикарбонил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет метоксикарбонил, этоксикарбонил и н-гексоксикарбонил.
Пятую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R 1(алкоксикарбонилокси)алкил, в котором алкокси имеет 2-5 атомов углерода, а алкил имеет 1-4 атома углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет 1-(этоксикарбонилокси)этил.
Шестую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет 2-тиенил; Х хлор; Y водород; R алкилсульфонил, содержащий 1-3 атома углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет метилсульфонил.
Седьмую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет 2-тиенил; Х фтор; Y хлор; R алканоил, содержащий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет ацетил, пропионил и изобутирил.
Восьмую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет 2-тиенил; Х фтор; Y хлор; R алкоксикарбонил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединениям, в которых R представляет метоксикарбонил, этоксикарбонил и н-гексоксикарбонил.
Девятую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет бензил, Х водород, Y фтор, а R алканоил, имеющий от двух до десяти атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет ацетил.
Десятую группу предпочтительных соединений формулы I образуют соединения, в которых R1 представляет бензил; Х водород; Y фтор; R алкоксикарбонил, имеющий 2-10 атомов углерода. Особое предпочтение в этой группе отдается соединению, в котором R представляет метоксикарбонил.
Изобретение также включает способ лечения воспалительного процесса у млекопитающих, в соответствии с которым млекопитающему вводят соответствующее количество соединения формулы I, в которое оказывает эффективное противоспалительное действие.
Простые и сложные эфиры енола по изобретению не являются еноловыми кислотами, к которым относятся родоначальные соединения, и вызывают меньшее раздражение желудка по сравнению с указанными родоначальными соединениями.
Термин "пролекарство" относится к соединениям, являющимся предшественниками лекарственного средства, которые после введения и поглощения высвобождают лекарственное средство в живом организме в результате процесса обмена веществ.
Хотя соединения по изобретению могут вводиться любыми способами, предпочтение отдается оральному способу введения. После всасывания в желудочно-кишечном тракте соединения по изобретению гидролируются в живом организме с образованием соответствующих соединений формулы I, в которой R представляет водород, или их соли. Поскольку пролекарства по изобретению не являются еноловыми кислотами, то воздействие на желудочно-кишечный тракт кислотного родоначального соединения сводится до минимума. Так как желудочно-кишечные заболевания указывались в качестве основного вредного осложнения, вызываемого кислотными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (см. например, Дель-Фаверо в "Side Effects of Drugs Annual 7", Дьюкс и Элис, редакторы, Excerpta Medica, Амстердам, 1983, стр. 104-115), то соединения I по изоретению обладают очевидным преимуществом по сравнению с родоначальными енольными соединениями.
В процессе превращения 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидов в соединения формулы I заместители в положении у 3-го атома экзоциклической двойной связи могут представлять син-, анти- или оба вместе. Таким образом соединения, имеющие структуры
и 
R1 и 
или их смеси можно предоставить следующим образом
Все формы этих изомеров входят в объем изобретения.
Все формы этих изомеров входят в объем изобретения.
Для синтеза соединений по изобретению используются два способа: первый способ включает обработку раствора соответствующего 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида и эквимолярного количества триэтиламина в реакционно-инертном растворителе, таком как хлороформ, при температуре 0оС эквимолярным количеством с небольшим избытком необходимого хлорангидрида кислоты, хлорформиата, соли оксония или алкилирующего агента. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют примерно на 2-3 ч. Если исходный оксиндол полностью не прореагировал, эту смесь охлаждают до 0оС, добавляют дополнительный ацилигирующий или алкилирующий агент и повторяют этот процесс до тех пор, пока не будеть израсходован весь исходный оксиндол.
Продукт отделяют от растворителя, используемого в реакции, после промывки 1н. раствором хлористоводородной кислоты с последующей экстракцией насыщенным раствором бикарбоната натрия. Остаточный продукт, остающийся после удаления растворителя в вакууме, очищают посредством перекристаллизации или хроматографии.
Второй способ, который можно использовать для получения продуктов по изобретению, включает контактирование в безводном реакционно- инертном растворителе, таком как ацетон, соответствующего 3-ацил-3-оксиндол-1-карбоксамида, трехкратного молярного избытка необходимого альфа-хлоралкилкарбоната, пятикратного молярного избытка йодистого натрия и двухкратного молярного избытка безводного карбоната калия, а также нагревание указанной реакционной смеси с обратным холодильником в течение 16 ч.
Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют образовавшийся продукт не смешивающимся с водой растворителем, таким как диэтиловый эфир или хлороформ. Концентрирование растворителя, содержащего целевой продукт, позволяет получить неочищенный материал, который можно очистить посредством перекристаллизации и/или хроматографии.
3-Ацил-2-оксиндол-1-кабоксамиды, используемые в качестве исходных материалов, получают в соответствии со способами, хорошо известными в этой области, см. например, ссылку на эти соединения, приведенную выше. Другие исходные реагенты, указанные выше, выпускаются промышленностью или могут быть получены известными способами.
Пролекарства формулы I оцениваются в отношении их противовоспалительного и аналгезирующего действия в соответствии с известными методами, такими как испытание на активность при отеке лап у крыс, испытание на активность при артрите, вызванном адъювантом у крыс, или испытание на активность при судорогах, вызванных фенилбензохиноном у мышей, которые ранее применялись для оценки родоначальных соединений и описывались в приведенных противопоставленных материалах, а также в других литературных источниках; см. например, К. А. Уинтер в "Progress in Drug Research под редакцией Е.Джюкера, издательство "Birkhauser Verlag" Базель, т. 10, 1966, стр. 139-192.
По сравнению с родоначальными 3-ацил-2-оксиндол-1-карбксамидами новые пролекарства формулы I обладают меньшей способностью ингибировать синтез простангландина из арахидоговой кислоты при проведении испытаний в соответствии с медифицированным методом Т.Дж.Карти и др. Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). В случае модифицированной методики вместо культуры фибробласта мышей (МС5-5) и культуры синоваиальных клеток кроликов используют культуры базофильных дейкозных клеток крыс (RBL-1), полученные по методу Джексчика и др. там же, 16, 733 (1978). Таким образом соединения по изобретению сами по себе являются относительно неактивными в качестве противовоспалительных средств, но они служат для образования активного противовоспалительного соединения в результате гидролиза, происходящего в живом организме. Поскольку соединения I не является еноловыми кислотами и известно, что гидролиз происходит после того, как пролекарство покидает желудок, то они значительно уменьшают раздражение желудка, которое имеет место при оральном введении родоначальных енольных соединений.
В пересчете на молекулярную массу настоящие пролекарства обычно дозируются так же, как и известные 3-ацил-2-оксиндол-1- карбоксамиды, из которых их получают. Однако неенольная форма настоящих соединений делает возможными более высокие дозы, предназначенные для орального введения, если такие дозы необходимы для устранения боли и воспалительного процесса.
Пролекарства по изобретению имеют такой же состав и вводятся такими же способами, что и известные родоначальные соединения, описанные в приведенном материале. Предпочтительным способом введения является оральный способ, так как он позволяет воспользоваться преимуществами, неенольного характера соединений.
П р и м е р 1. Общие методики.
Способ А.
К суспензии 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида в хлороформе добавляют эквимолярное количество триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0оС и добавляют небольшой избыток соответствующего хлорангидрида кислоты, хлороформа, соли оксония или алкилирующего агента. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0оС, а затем при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Если 3-ацил-1-оксиндол-1-карбоксамид не был полностью израсходован, то эту смесь снова охлаждают до 0оС и добавляют дополнительное количество хлорангидрида кислоты, хлорформиат или соль оксония, после чего смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Этот процесс может повторяться до полного расходования 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида. После окончания реакции эту смесь фильтруют, а фильтрат промывают 1н. раствором хлористоводородной кислоты (2 раза) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза). Органический слой сушат с помощью MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают посредством перекристаллизации или хроматографии.
Способ В.
Смесь 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамида трехкратного молярного избытка соответствующего альфа-хлоралкил- или альфа-хлор(аралкил) карбоната, пятикратного молярного избытка йодистого натрия и двухкратного молярного избытка безводного карбоната калия (высушенного в высоком вакууме при 165оС в течение 1 ч) в ацетоне (высушенном над молекулярными ситами) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные экстракты сушат с помощью MgSO4, фильтруют, а фильтрат концентрируют в вакууме. Образующийся неочищенный продукт очищают посредством хроматографии и/или перекристаллизации.
В соответствии с описанным способом при использовании необходимых исходных реагентов были получены указанные пролекарства.
Сложные эфиры:
(R-COCH3) Способ А: выход 53% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 173-176оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 362 (< 1,0), 322 (4,2), 320 (11,0), 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4), 248 (10,6), 195 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13,4), 137 (42,8), 111 (88,2) 102 (20,0), 83 (23,9).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 2,39, 2,53 (3Н, 2с), 5,31 (1Н, широкий синглет), 7,2-7,35 (2Н, м), 7,48, 7,55 (1Н, 2д. J 2,1 Гц), 7,6-8,3 (3Н, м), 8,54 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 52,97; H 3,06; N 7,72
C16H11ClN2O4S (362,79)
Найдено, C 62,91; H 2,95; N 7,97
(R -COCH2CH3) Способ А: выход 18% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 183-185оС; масс-спектр м/з (относительная интенсивность) М+, 378, 376 (< 1, 1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0).
C16H11ClN2O4S (362,79)
Найдено, C 62,91; H 2,95; N 7,97
(R -COCH2CH3) Способ А: выход 18% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 183-185оС; масс-спектр м/з (относительная интенсивность) М+, 378, 376 (< 1, 1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,0-1,3 (3Н, м), 2,7-3,0 (2Н, кв. J 7,5 Гц), 6,9-7,6 (3Н, м), 7,9-8,4 (5Н, м).
Вычислено, C 54,18; H 3,48; N 7,43
C17H13ClN2O4S (376,68)
Найдено,С 53,86; H 3,33; N 7,28
(R= -CO(CH2)5CH3) Способ А" выход 29% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 189-190оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100).
C17H13ClN2O4S (376,68)
Найдено,С 53,86; H 3,33; N 7,28
(R= -CO(CH2)5CH3) Способ А" выход 29% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 189-190оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 0,95 (3Н, м), 1,32-1,55 (6Н, м), 1,85 (2Н, пентет, J 8 Гц), 2,83 (2Н, т, I 8 Гц), 5,35 (1Н, широкий синглет), 7,25 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,72 (1Н, м), 8,27 (1Н, м), 8,31 (1Н, д, I 10 Гц), 8,62 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 58,26; H 4,89; N 6,47
C22H21ClN2O4S (432,91)
Найдено, C 58,18; H 4,87; N 6,42
(R= -CO(CH2)8CH3) Способ А: выход 8% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 120-122оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 431 (< 1), 322 (2,9), 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1), 250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137 (6,3), 111 (18,2).
C22H21ClN2O4S (432,91)
Найдено, C 58,18; H 4,87; N 6,42
(R= -CO(CH2)8CH3) Способ А: выход 8% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 120-122оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 431 (< 1), 322 (2,9), 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1), 250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137 (6,3), 111 (18,2).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 0,87 (3Н, с) 1,30 (13Н, широкий синглет), 1,50 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 2,20 (1Н, т, J 7,2 Гц), 2,70 (1Н, т, J 7,3 Гц), 7,1-8,5 (7Н, м).
Вычислено, C 60,68; H 5,73; N 5,90
C24H27ClN2O4S (474,75)
Найдено, C 60,64; H 5,76; N 5,88
(R= -COCH(CH3)2) Способ А: выход 37% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 189-191оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 392, 390 (1,2, 3,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100).
C24H27ClN2O4S (474,75)
Найдено, C 60,64; H 5,76; N 5,88
(R= -COCH(CH3)2) Способ А: выход 37% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 189-191оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 392, 390 (1,2, 3,5), 322, 320 (11,7, 30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,35 (3Н, м, I 8 Гц), изомер А), 1,45 (3Н, д, I 8 Гц, изомер В), 2,93 (1Н, септет, I 8 Гц, изомер А), 3,05 (1Н, септет, I 8 Гц, изомер В), 5,38 (1Н, широкий синглет, изомер А), 5,45 (1Н, широкий синглет, изомер В), 7,2-7,4 (2Н, м), 7,54 (1Н, д), 7,7-7,8 (2Н, м), 8,2-8,3 (1Н, м), 8,38 (1Н, широкий синглет, изомер В), 8,55 (1Н, широкий синглет, изомер А) (примечание: соотношение изомеров А и В составляет примерно 80: 20). Точная масса, высчитанная для С18Н15ClN2O4S 390,0449. Обнаружено 390,0462.
(R= -COC(CH3)3) Способ А: выход 51% после перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 198-200оС; масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 404 (0,3), 320 (2,4), 277 (22,0), 259 (1,1), 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6), 111 (19,1), 102 (2,4), 85 (21,1), 57 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,39 (9Н, с), 5,47 (1Н, широкий синглет), 7,23 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, I 2,2 Гц), 7,71 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,77 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 3,8 (Гц), 8,25 (1Н, д, I 8,8 Гц), 8,57 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 56,36, H 4,23, N 6,92
C19H17ClN2O4S (404,85)
Найдено, C 56,05, H 4,23, N 6,86
(R= -CO (циклогексил) Способ А: выход 10% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 189-190оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 430 (0,7), 381 (< 1), 322 (2,3), 320 (6,5), 279 (8,0), 277 (19,8) 195 (16,3), 193 (60,0), 111 (67,1), 84 (100), 55 (25,8).
C19H17ClN2O4S (404,85)
Найдено, C 56,05, H 4,23, N 6,86
(R= -CO (циклогексил) Способ А: выход 10% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 189-190оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 430 (0,7), 381 (< 1), 322 (2,3), 320 (6,5), 279 (8,0), 277 (19,8) 195 (16,3), 193 (60,0), 111 (67,1), 84 (100), 55 (25,8).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,05-1,70 (11Н, совокупность мультиплетов), 6,95-7,10 (1Н, м), 7,18 (1Н, т, I 4,4 Гц), 7,31 (1Н, двойной дублет), I 2,2, 8,8 Гц), 7,4 (1Н, м), 7,70-8,15 (4Н, совокупность мультиплетов).
Вычислено, C 58,53; H 4,44; N 6,50
C21H19ClN2O4S (429,72)
Найдено, C 58,34; H 4,32; N 6,43
(R= -COPh) Способ А: выход 44% после перекристаллизации из уксусной кислоты; т.пл. 228-230оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 168 (24,1), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1).
C21H19ClN2O4S (429,72)
Найдено, C 58,34; H 4,32; N 6,43
(R= -COPh) Способ А: выход 44% после перекристаллизации из уксусной кислоты; т.пл. 228-230оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 168 (24,1), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 5,55 (1Н, широкий синглет), 7,30 (3Н, м), 7,55 (3Н, м), 7,65 (1Н, м), 7,74 (1Н, двойной дублет, I 1,0-5,0 Гц), 7,84 (1Н, двойной дублет, I 1,0-3,8 Гц): 8,2-8,3 (3Н, м), 8,45 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 56,95; H 3,41; N 6,32
C21H13ClN2O4S ˙2H2O (442,87)
Найдено, C 57,24; H 3,08; N 6,09
(R= -COCH2Ph) Способ А: выход 3% после фильтрации через силикагель (соотношение метанола и хлороформа 10:90) и двух перекристаллизаций из 2-пропанола; т. пл. 207-208оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 438 (< 1), 395 (< 1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 185 (14,6), 193 (54,3), 91 (100).
C21H13ClN2O4S ˙2H2O (442,87)
Найдено, C 57,24; H 3,08; N 6,09
(R= -COCH2Ph) Способ А: выход 3% после фильтрации через силикагель (соотношение метанола и хлороформа 10:90) и двух перекристаллизаций из 2-пропанола; т. пл. 207-208оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 438 (< 1), 395 (< 1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 185 (14,6), 193 (54,3), 91 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) d6-Me2SO) дельта 3,96 (2Н, с), 6,20 (1Н, широкий синглет), 7,02 (1Н, двойной дублет, I 4,0, 5,1 Гц), 7,15 (1Н, двойной дублет, I 2,2, 8,8 Гц), 7,3-7,4 (6Н, м), 7,57 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,1 Гц), 7,90 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 4,0 Гц), 8,15 (1Н, д, I 8,8 Гц), 8,30 (1Н, широкий синглет). Элементный анализ:
Вычислено, C 60,20; H 3,45; N 6,38
C22H15ClN2O4S (438,87)
Найдено, C 60,53; H 3,38; N 6,18
(R= -CO(CH2)3Ph) Способ А: выход 13% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 168-171оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 423 (< 1), 322 (1,0), 320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7), 250 (1,5), 248 (5,6), 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (62,1), 91 (99,5).
Вычислено, C 60,20; H 3,45; N 6,38
C22H15ClN2O4S (438,87)
Найдено, C 60,53; H 3,38; N 6,18
(R= -CO(CH2)3Ph) Способ А: выход 13% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 168-171оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 423 (< 1), 322 (1,0), 320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7), 250 (1,5), 248 (5,6), 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (62,1), 91 (99,5).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,75-2,05 (2Н, м), 2,22 (1Н, т, I 7,4 Гц), 2,55-3,00 (3Н, м), 6,90-7,65 (9Н, м), 7,85-8,50 (4Н, м).
Вычислено, C 61,73, H 4,10, N 5,99
C24H19ClN2O4S (466,75)
Найдено, C 61,74; H 4,02; N 5,89
(R= -CO(3-Cl-Ph) Способ А: выход 26% после перекристаллизации из 2-пропанола и диметилформамида; т.пл. 210-218оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8).
C24H19ClN2O4S (466,75)
Найдено, C 61,74; H 4,02; N 5,89
(R= -CO(3-Cl-Ph) Способ А: выход 26% после перекристаллизации из 2-пропанола и диметилформамида; т.пл. 210-218оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6), 141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 5,28 (1Н, широкий синглет), 7,25 (2Н, м), 7,51 (2Н, м), 7,62 (1Н, м), 7,74 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,0 Гц), 7,84 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 3,8 Гц), 8,07 (1Н, м), 8,16 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, J8,8 Гц), 8,41 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 54,91; H 2,63; N 6,10
C21H12Cl2N2O4S (459,29)
Найдено, C 54,85; H 2,59; N 6,04
(R= -CO(4-MeO-Ph) Способ А: выход 11% после фильтрации через силикагель (соотношение метанола и хлороформа 5:95) и перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 198-199оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 136 (100), спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 4,05, 4,10 (3Н, 2с), 5,35, 5,46 (1Н, 2 широких синглета), 7,15 (2Н, м), 7,40 (3Н, м), 7,68 (1Н, д, I 2,1 Гц), 7,86 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, двойной дублет, I 1,1), 3,8 Гц), 8,29 (1Н, м), 8,41 (1Н, м), 8,60, 8,77 (1Н, 2 широких синглета).
C21H12Cl2N2O4S (459,29)
Найдено, C 54,85; H 2,59; N 6,04
(R= -CO(4-MeO-Ph) Способ А: выход 11% после фильтрации через силикагель (соотношение метанола и хлороформа 5:95) и перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 198-199оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 136 (100), спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 4,05, 4,10 (3Н, 2с), 5,35, 5,46 (1Н, 2 широких синглета), 7,15 (2Н, м), 7,40 (3Н, м), 7,68 (1Н, д, I 2,1 Гц), 7,86 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, двойной дублет, I 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, двойной дублет, I 1,1), 3,8 Гц), 8,29 (1Н, м), 8,41 (1Н, м), 8,60, 8,77 (1Н, 2 широких синглета).
Вычислено, C 58,09; H 3,32; N 6,16
C22H15ClN2O5 (454,87)
Найдено, C 57,99; H 3,22; N 6,07
(R= -CO/2 тиенил) способ А: выход 16% после двухкратного выполнения испарительной хроматографии (первая очистка: хлороформ, вторая очистка смесь метанола и хлороформа с соотношением 0,5:99,5), т.пл. 220-222оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 432, 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100), спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 7,3-7,5 (4Н, м), 7,8-8,4 (7Н, м). Точная масса, высчитанная для C19H11ClN2O4S2 429,9849. Обнаружено: 429,9825.
C22H15ClN2O5 (454,87)
Найдено, C 57,99; H 3,22; N 6,07
(R= -CO/2 тиенил) способ А: выход 16% после двухкратного выполнения испарительной хроматографии (первая очистка: хлороформ, вторая очистка смесь метанола и хлороформа с соотношением 0,5:99,5), т.пл. 220-222оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 432, 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100), спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 7,3-7,5 (4Н, м), 7,8-8,4 (7Н, м). Точная масса, высчитанная для C19H11ClN2O4S2 429,9849. Обнаружено: 429,9825.
(R= -COCH2CH2CO2Et) Способ А: выход 72% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 132-140оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 448 (< 1), 405 (< 1), 360 (< 1), 305 (1,3), 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129 (100), 111 (12,6), 101 (74,3).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,15 (3Н, м), 2,5 (2Н, м), 2,55-3,2 (2Н, сложная совокупность мультиплетов), 4,05 (2Н, м), 6,90-7,45 (3Н, сложная совокупность мультиплетов), 7,70 (1Н, м), 7,85-8,45 (5Н, сложная совокупность мультиплетов).
Вычислено, С 53,1; Н 3,82; N 6,24
C20H17ClC2O6 (448,87)
Найдено, C 53,49, H 3,70, N 6,23
Карбонаты:
(R= -COOCH) Способ А: выход 29% после перекристаллизации из 2-пропанола и хлороформа; температура размягчения 180оС; т.пл. 200оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 380, 378 (8,5, 23,8), 337 (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6).
C20H17ClC2O6 (448,87)
Найдено, C 53,49, H 3,70, N 6,23
Карбонаты:
(R= -COOCH) Способ А: выход 29% после перекристаллизации из 2-пропанола и хлороформа; температура размягчения 180оС; т.пл. 200оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 380, 378 (8,5, 23,8), 337 (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 3,90, 3,95 (3Н, 2с), 7,3-7,5 (3Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м), 8,15-8,25 (3Н, м).
Найдено, C 50,73, H 2,98, N 7,39
C16H11ClN2O5S (378,22)
Вычислено, C 50,84, H 2,93, N 7,34
(R= -COOCH2CH3) способ А: выход 24% после перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 170-175оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+ 392 (< 1,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8).
C16H11ClN2O5S (378,22)
Вычислено, C 50,84, H 2,93, N 7,34
(R= -COOCH2CH3) способ А: выход 24% после перекристаллизации из 2-пропанола; т.пл. 170-175оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+ 392 (< 1,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0), 111 (18,8).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,42 (3Н, т, I 7,1 Гц), 4,39 (2Н, кв. I 7,1 Гц), 5,41 (1Н, широкий синглет), 7,25 (2Н, м), 7,48, 7,66 (1Н, 2д, I 2,1 и 2,2 Гц), 7,75 (1Н, м), 8,25 (2Н, м), 8,57 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 51,98; H 3,34; N 7,13
C17H13ClN2O5S (329,79)
Найдено, C 51,90; H 3,26; N 6,93
(R= -COOCH(CH3)2) способ А: выход 37% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 185-186оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4,3), 111 (12,4), 102 (8,0).
C17H13ClN2O5S (329,79)
Найдено, C 51,90; H 3,26; N 6,93
(R= -COOCH(CH3)2) способ А: выход 37% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 185-186оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7), 165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4,3), 111 (12,4), 102 (8,0).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта (1,34, 1,37 (6Н, 2с), 5,00 (1Н, гептет, I 6,2 Гц), 7,35 (1Н, т, I 4,3 Гц), 7,50 (1Н, двойной дублет, I 8,7 Гц), 7,55 (1Н, м), 7,96, 8,05 (2Н, 2 широких синглета), 8,17 (2Н, м), 8,25 (1Н, м).
Вычислено, C 53,14, H 3,72, N 6,89
C18H15ClN2O5S (406,69)
Найдено, C 52,93; H 3,65; N 6,82
(R= -COO(CH2)5CH3) способ А: выход 39% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 110-144оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 448 (0,3), 405 (< 1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15,9), 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8), спектр 1Н-ЯМР (d6Me2SO) дельта 0,85 (3Н, широкий триплет, I 6,6 Гц), 1,3 (6Н, м), 1,6 (2Н, м), 4,35 (2Н, т, I 6,2 Гц), 7,35 (1Н, т, I 4,3), 7,4-7,55 (2Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м), 8,15-8,25 (3Н, м).
C18H15ClN2O5S (406,69)
Найдено, C 52,93; H 3,65; N 6,82
(R= -COO(CH2)5CH3) способ А: выход 39% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 110-144оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 448 (0,3), 405 (< 1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15,9), 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8), спектр 1Н-ЯМР (d6Me2SO) дельта 0,85 (3Н, широкий триплет, I 6,6 Гц), 1,3 (6Н, м), 1,6 (2Н, м), 4,35 (2Н, т, I 6,2 Гц), 7,35 (1Н, т, I 4,3), 7,4-7,55 (2Н, м), 7,95-8,05 (2Н, м), 8,15-8,25 (3Н, м).
Вычислено, C 56,18; H 4,72; N 6,24
C21H21ClN2O5S (448,91)
Найдено, C 56,11; H 4,60; N 6,16
(R= -COO(CH2)8CH3) способ А, выход 21% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 118-120оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28,5), 193 (100).
C21H21ClN2O5S (448,91)
Найдено, C 56,11; H 4,60; N 6,16
(R= -COO(CH2)8CH3) способ А, выход 21% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 118-120оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28,5), 193 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 0,89 (3Н, м), 1,2-1,5 (12Н, м), 1,76 (2Н, м), 4,34 (2Н, т, I 6,6 Гц), 5,33 (1Н, широкий синглет), 7,24 (1Н, м), 7,32 (1Н, двойной дублет, I 2,2, 8,8 Гц), 7,68 (1Н, д, I 2,1 Гц), 7,74 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 4,0 Гц), 8,29 (1Н, д, I 8,8 Гц), 8,58 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 58,71; H 5,54; N 5,71
C24H22ClN2O5S (490,99)
Найдено, C 58,87; H 5,48; N 5,64
(R= -COOPh) способ А: выход 8% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 212-214оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 442,440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (< 1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (< 1), 336 (2,5), 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100).
C24H22ClN2O5S (490,99)
Найдено, C 58,87; H 5,48; N 5,64
(R= -COOPh) способ А: выход 8% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 212-214оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 442,440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (< 1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (< 1), 336 (2,5), 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 5,90 (1Н, широкий синглет), 7,1-7,4 (7Н, м) 7,74 (2Н, м), 8,22 (2Н, м), 8,39 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 57,21; H 2,97; N 6,36
C21H13ClN2O5S (440,84)
Найдено, C 56,99, H 2,98, N 6,38
Сложные ацетальэфиры:
(R= -CH(CH3)OCOCH3) способ А за исключением того, что в реакционную смесь также вводили нитрат серебра (1 молярный эквивалент) и нагревали ее с обратным холодильником в течение 24 ч: выход 9% после двухкратного выполнения испарительной хроматографии (первая очистка: смесь метанола и хлороформа с соотношением 1:99, вторая очистка: смесь метанола и хлороформа с соотношением 0,5:99,5) и перекристаллизации из смеси циклогексана и этилацетата; т. пл. 175-180оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 408, 406 (< 1, < 1), 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100). Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,70 (3Н, д, J 5,4 Гц), 1,94 (3Н, с), 5,16 (1Н, широкий синглет), 6,31 (1Н, кв. J 5,4 Гц), 7,23 (1Н, двойной дублет, I 3,9, 5,2 Гц), 7,27 (1Н, д, I 2,2 Гц), 7,52 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 3,7 Гц), 7,69 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,1 Гц), 7,98 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,47 (1Н, широкий синглет).
C21H13ClN2O5S (440,84)
Найдено, C 56,99, H 2,98, N 6,38
Сложные ацетальэфиры:
(R= -CH(CH3)OCOCH3) способ А за исключением того, что в реакционную смесь также вводили нитрат серебра (1 молярный эквивалент) и нагревали ее с обратным холодильником в течение 24 ч: выход 9% после двухкратного выполнения испарительной хроматографии (первая очистка: смесь метанола и хлороформа с соотношением 1:99, вторая очистка: смесь метанола и хлороформа с соотношением 0,5:99,5) и перекристаллизации из смеси циклогексана и этилацетата; т. пл. 175-180оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 408, 406 (< 1, < 1), 364 (2,9), 362 (1,2), 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100). Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,70 (3Н, д, J 5,4 Гц), 1,94 (3Н, с), 5,16 (1Н, широкий синглет), 6,31 (1Н, кв. J 5,4 Гц), 7,23 (1Н, двойной дублет, I 3,9, 5,2 Гц), 7,27 (1Н, д, I 2,2 Гц), 7,52 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 3,7 Гц), 7,69 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,1 Гц), 7,98 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,47 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 53,14; H 3,72; N 6,89
C18H15ClN2O5S (406,83)
Найдено, C 53,40; H 3,61; N 6,85
Ацеталькарбонаты:
(R= -CH(CH3)OCOOCH2CH3) способ В, выход 32% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 27:75) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 159-162оС. Масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 438, 436 (< 1,0, 1,0) 393 (< 1,0) 322 (1,9) 320 (5,3) 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5), 193 (100).
C18H15ClN2O5S (406,83)
Найдено, C 53,40; H 3,61; N 6,85
Ацеталькарбонаты:
(R= -CH(CH3)OCOOCH2CH3) способ В, выход 32% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 27:75) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 159-162оС. Масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 438, 436 (< 1,0, 1,0) 393 (< 1,0) 322 (1,9) 320 (5,3) 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9), 195 (42,5), 193 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,21 (3Н, т, J 7,1 Гц) 1,73 (3Н, д, J 5,3 Гц), 4,10 (2Н, кВ, J 5,3 Гц), 5,19 (1Н, широкий синглет), 7,26 (2Н, м), 7,52 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 3,7 Гц), 7,71 (1Н, двойной дублет, J 1,1, 5,0 Гц), 7,97 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,22 (1Н, д, J 8,7 Гц), 8,47 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 52,23, H 3,92, N 6,41
C19H17ClN2O6S (436,86)
Найдено, C 52,57, H 4,44; N 6,03
(R= -CH(CH3)OCOOC(CH3)3) способ В, выход 25% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 25:75) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 184-187оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5), 194 (13,3), 193 (100).
C19H17ClN2O6S (436,86)
Найдено, C 52,57, H 4,44; N 6,03
(R= -CH(CH3)OCOOC(CH3)3) способ В, выход 25% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 25:75) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 184-187оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5), 194 (13,3), 193 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,33 (9Н, с), 1,71 (2Н, д, I 5,4 Гц), 5,21 (1Н, широкий синглет), 6,14 (1Н, кВ, I 5,2 Гц), 7,26 (2Н, м), 7,54 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 3,7 Гц),7,70 (1Н, двойной дублет, I 1,2, 5,0 Гц), 8,00 (1Н, д, I 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, I 7,7 Гц), 8,49 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 54,25; H 4,55; N 6,03
C21H21ClN2O6S (464,91)
Найдено, C 54,38, H 4,58, N 6,09
(R= -CH(CH3)OCOOCH2Ph) способ В, выход 11% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 25:75) и перекристаллизации из этилацетата и гексана, т.пл. 140-145оС, температура размягчения 130оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 498 (< 1,0), 455 (< 1,0), 410 (< 1,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100).
C21H21ClN2O6S (464,91)
Найдено, C 54,38, H 4,58, N 6,09
(R= -CH(CH3)OCOOCH2Ph) способ В, выход 11% после испарительной хроматографии (смесь этилацетата и гексана с соотношением 25:75) и перекристаллизации из этилацетата и гексана, т.пл. 140-145оС, температура размягчения 130оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 498 (< 1,0), 455 (< 1,0), 410 (< 1,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3), дельта 1,72 (3Н, д, J 5 Гц), 5,00 (1Н, д, J 11 Гц), 5,04 (1Н, д, J 11 Гц), 5,28 (1Н, широкий синглет), 6,20 (1Н, кв. J 5 Гц), 7,1-7,3 (7Н, м), 7,44 (1Н, м), 7,61 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, J 2 Гц), 8,20 (1Н, д, J 9 Гц), 8,40 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 57,77; H 3,84; N 5,62
C24H19ClN2O6S (498,92)
Найдено, C 57,78, H 3,80, N 5,59
Простые эфиры:
(R= -CH3) способ А при использовании тетрафторбората триметилоксония, выход 27% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 186-188оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 335 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5).
C24H19ClN2O6S (498,92)
Найдено, C 57,78, H 3,80, N 5,59
Простые эфиры:
(R= -CH3) способ А при использовании тетрафторбората триметилоксония, выход 27% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 186-188оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 335 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 3,8 (3Н, с), 5,25 (1Н, широкий синглет), 7,27 (3Н, м), 7,69 (1Н, д, I 5,7 Гц), 7,88 (1Н, д, I 2,2 Гц), 8,21 (1Н, д, I 8,7 Гц), 8,49 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 53,81; H 3,31; N 8,37
C15H11ClN2O3S (334,76)
Найдено, C 54,15; H 3,48; N 8,10
(R= -CH2CH3) способ А при использовании тетрафторбората триэтилоксония, выход 22% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 202-205оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 350, 348 (1,5, 4,6), 320 (< 1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0).
C15H11ClN2O3S (334,76)
Найдено, C 54,15; H 3,48; N 8,10
(R= -CH2CH3) способ А при использовании тетрафторбората триэтилоксония, выход 22% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 202-205оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 350, 348 (1,5, 4,6), 320 (< 1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,40 (3Н, т, J 7,0 Гц), 4,15 (2Н, кв. J 7,0 Гц), 7,30 (1Н, м), 7,35 (1Н, двойной дублет, J 2,3, 8,7 Гц), 7,50 (1Н, м), 7,65 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, J 2,3 Гц), 8,00 (1Н, двойной дублет, J 1,0, 5,0 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, J 8,7 Гц).
Вычислено, C 55,09, H 3,76, N 8,03
C16H13ClN2O3S (348,67)
Найдено, C 54,87, H 3,62, N 7,79
Сульфонаты:
(R= -SO2CH2) способ А, выход 4% после двухкратного фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 180-182оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 400, 398 (2,8, 5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 149 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7).
C16H13ClN2O3S (348,67)
Найдено, C 54,87, H 3,62, N 7,79
Сульфонаты:
(R= -SO2CH2) способ А, выход 4% после двухкратного фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 180-182оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 400, 398 (2,8, 5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 149 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7).
Спектр 1Н-ЯМР (CDСl3) дельта 3,02 (3Н, с), 5,23 (1Н, широкий синглет), 7,23 (1Н, м), 7,37 (1Н, двойной дублет, J 2,2, 8,8 Гц), 7,76 (2Н, м), 8,16 (1Н, д, J 2,1 Гц), 8,26 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,33 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 45,17, H 2,78; N 7,03
C15H11ClN2O5S2 (398,83)
Найдено, 45,30; H 2,60; N 6,78
(R= -SO2/4-Me-Ph) Способ А, выход 6% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 200-202оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 474 (< 1), 433 (1,6), 431 (3,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (17,7), 111 (47,8), 91 (42,2).
C15H11ClN2O5S2 (398,83)
Найдено, 45,30; H 2,60; N 6,78
(R= -SO2/4-Me-Ph) Способ А, выход 6% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 200-202оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 474 (< 1), 433 (1,6), 431 (3,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (17,7), 111 (47,8), 91 (42,2).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 2,40 (3Н, с), 7,05 (1Н, т, I 4,5 Гц), 7,35-7,50 (4Н, м), 7,65 (3Н, м), 7,90 (3Н, м), 8,12 (1Н, д, I8,7 Гц).
Вычислено, C 53,10, H 3,18, N 5,89
C21H15ClN2O5S2 (474,78)
Найдено, C 53,09; H 3,22; N 5,66.
C21H15ClN2O5S2 (474,78)
Найдено, C 53,09; H 3,22; N 5,66.
Фосфонаты
(R= -PO(OCH2CH3)2) Способ А, выход 14% после фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из циклогексана и этилацетата, температура плавления 180-183оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1), 248 (9,2), 196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6).
(R= -PO(OCH2CH3)2) Способ А, выход 14% после фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из циклогексана и этилацетата, температура плавления 180-183оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1), 248 (9,2), 196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 1,33 (6Н, двойной триплет, I 1,2, 7,1 Гц), 4,14 (4Н, м), 5,23 (1Н, широкий синглет), 7,32 (1Н, двойной дублет, J 2,2, 8,8 Гц), 7,70 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 5,0 Гц), 7,83 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 3,8 Гц), 8,06 (1Н, д, J 2,2 Гц), 8,25 (1Н, д, J 8,8 Гц), 8,46 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 47,32, H 3,97, N 6,13
C18H18ClN2O6PS (456,83)
Найдено, C 47,25; H 3,83; N 6,08
П р и м е р 3. При использовании соответствующих исходных реагентов и указанной методики были получены следующие соединения:
Сложные эфиры:
(R= -COCH3) Способ А, выход 16% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 190-203оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 382, 380 (1,6, 7,7) 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (< 1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38,6), 211 (100), 111 (26,7).
C18H18ClN2O6PS (456,83)
Найдено, C 47,25; H 3,83; N 6,08
П р и м е р 3. При использовании соответствующих исходных реагентов и указанной методики были получены следующие соединения:
Сложные эфиры:
(R= -COCH3) Способ А, выход 16% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 190-203оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 382, 380 (1,6, 7,7) 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (< 1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38,6), 211 (100), 111 (26,7).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,9, 2,4 (3Н, 2с), 7,09-7,40 (2Н, совокупность мультиплетов), 7,55-7,80 (1Н, совокупность мультиплетов), 7,95-8,50 (4Н, совокупность мультиплетов).
Вычислено, C 50,47; H 2,65; N 7,36
C16H10ClFN2O4S (380,66)
Найдено, C 50,13; H 2,52; N 7,19
(R= -COCH2CH3) Способ А, выход 10% после фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из 2-попанола; т. пл. 182-188оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 396, 394 (< 1, 1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5), 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,8), 57 (94,2).
C16H10ClFN2O4S (380,66)
Найдено, C 50,13; H 2,52; N 7,19
(R= -COCH2CH3) Способ А, выход 10% после фильтрования через силикагель (смесь метанола и хлороформа с соотношением 5:95) и перекристаллизации из 2-попанола; т. пл. 182-188оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 396, 394 (< 1, 1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5), 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,8), 57 (94,2).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,18 (3На, b, м), 2,22 (2На, кв. I 7,5 Гц), 2,71 (2Нb, I 7,5 Гц), 7,09-7,70 (2На, b, м), 7,95-8,48 (5На, b, м).
Вычислено, C 51,71; H 3,06; N 7,10
C17H12ClFN2O4S (394,80)
Найдено, C 51,67; H 3,01; N 6,97
(R= -COCH(CH3)2) Способ А, выход 11% после фильтрования через силикагель и перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 204-206оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4). Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,34 (6Н, д, J 7,0 Гц), 3,25 (1Н, гептет, J 7,0 Гц), 7,33 (1Н, двойной дублет, J 4,0, 5,1 Гц), 7,48 (1Н, д, J 9,6 Гц), 8,00 (1Н, широкий синглет), 8,03 (1Н, широкий синглет), 8,13 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 5,0 Гц).
C17H12ClFN2O4S (394,80)
Найдено, C 51,67; H 3,01; N 6,97
(R= -COCH(CH3)2) Способ А, выход 11% после фильтрования через силикагель и перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 204-206оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4). Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,34 (6Н, д, J 7,0 Гц), 3,25 (1Н, гептет, J 7,0 Гц), 7,33 (1Н, двойной дублет, J 4,0, 5,1 Гц), 7,48 (1Н, д, J 9,6 Гц), 8,00 (1Н, широкий синглет), 8,03 (1Н, широкий синглет), 8,13 (1Н, двойной дублет, J 1,2, 5,0 Гц).
Вычислено, C 52,88; H 3,45; N 6,85
C18H14ClFN2O4S (408,83)
Найдено, C 52,48, H 3,32, N 6,86
(R= -COCH2Ph) способ А, выход 22% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 189-199оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100).
C18H14ClFN2O4S (408,83)
Найдено, C 52,48, H 3,32, N 6,86
(R= -COCH2Ph) способ А, выход 22% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 189-199оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO), дельта 3,98 (2На,с), 4,02 (2Но,с), 5,35 (1Н, широкий синглет), 6,99-7,45 (7Н, м), 7,68, 8,00 (2Н, 2м), 8,42 (1Н, двойной дублет, I 5,1, 6,9 Гц), 8,50 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 57,83; H 3,09; N 6,13
C22H14ClFN2O4S (456,86).
C22H14ClFN2O4S (456,86).
Найдено, C 57,53; H 2,98; N 6,15
(R= -COCH2CH2COOEt) Способ А, выход 26% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 153-155оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91 (2,7), спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,12 (3Н, 2т, J 7,1 Гц), 2,5-3,5 (4Н, сложная совокупность мультиплетов), 4,05 (2Н, 2 кв, I 7,3 Гц), 7,15-7,40 (2Н, сложная совокупность мультиплетов), 7,70 (1Н, м), 7,95-8,43 (4Н, сложная совокупность мультиплетов).
(R= -COCH2CH2COOEt) Способ А, выход 26% после перекристаллизации из 2-пропанола; т. пл. 153-155оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 321 (3,1), 295 (3,1), 266 (4,5), 213 (8,8), 211 (23,4), 155 (5,2), 129 (100), 111 (12,4), 101 (75,0), 91 (2,7), спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,12 (3Н, 2т, J 7,1 Гц), 2,5-3,5 (4Н, сложная совокупность мультиплетов), 4,05 (2Н, 2 кв, I 7,3 Гц), 7,15-7,40 (2Н, сложная совокупность мультиплетов), 7,70 (1Н, м), 7,95-8,43 (4Н, сложная совокупность мультиплетов).
Вычислено, C 51,45; H 3,45; N 6,00
C20H16ClFN2OS (466,70).
C20H16ClFN2OS (466,70).
Найдено, C 51,28; H 3,26; N 5,99
Карбонаты:
(R= -COOCH3) Способ А, выход 25% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 203-205оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 398, 396 (7,5, 24,5), 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23,8), 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5).
Карбонаты:
(R= -COOCH3) Способ А, выход 25% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 203-205оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 398, 396 (7,5, 24,5), 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23,8), 309 (49,1), 280 (26,3), 278 (27,9), 268 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 238 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 182 (6,8), 169 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5,5).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 3,89, 3,95 (3Н, 2с), 7,38 (2Н, м), 8,00 (3Н, м), 8,19 (1Н, т, J 6,7 Гц).
Вычислено, C 48,43, H 2,54, N 7,06
C16H10ClFN2O5S (396,71)
Найдено, C 48,41; H 2,47; N 6,95
(R= -COOCH2CH3) Способ А: выход 57% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 164-166оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 410 (1,4), 325 (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268 (6,1), 266 (13,7), 213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0).
C16H10ClFN2O5S (396,71)
Найдено, C 48,41; H 2,47; N 6,95
(R= -COOCH2CH3) Способ А: выход 57% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 164-166оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 410 (1,4), 325 (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268 (6,1), 266 (13,7), 213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,30 (3Н, т, I 7,1 Гц), 4,32 (2Н, кв, I 7,1 Гц), 7,35 (2Н, м), 8,0 (3Н, м), 8,20-8,35 (2Н, м). Элементный анализ: высчитано для C17H12ClFN2O5S (410,67): C 49,70, H 2,94, N 6,82. Обнаружено C 49,76, H 2,85, N 6,77.
(R= -COO(CH2)5CH3) Способ А, выход 85% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 128-135оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 468, 466 (0,3, 0,7), 425 (0,3), 424 (0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 0,85-0,92 (3Н, м), 1,22-1,48 (6Н, м), 1,72 (2Н, пентет, J 9 Гц), 4,31 (2На, b, т), 5,40 (1На, b, широкий синглет), 7,21 (1На, b, м), 7,30 (1На, д, J 9 Гц), 7,47 (1Нb, d, J 9 Гц), 7,77 (2На, 1Нb, м), 8,19 (1Нb, м), 8,42 (1Н, д, J 8 Гц), 8,46 (1Нb, д, J 8 Гц), 8,49 (1На, широкий синглет), 8,52 (1Hb, широкий синглет).
Вычислено, C 54,02; H 4,32; N 6,00
C21H20ClFN2O5S (466,91)
Найдено, C 53,93; H 4,26; N 6,02
Сульфонаты
(R= -SO2CH3) Способ А, выход 9% после фильтрования через силикагель и перекристаллизации из цилогексана и этилацетата, т.пл. 180-185оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 418, 416 (3,4, 7,2), 375 (8,4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294 (6,8), 294 (16,0), 279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), 111 (65,4).
C21H20ClFN2O5S (466,91)
Найдено, C 53,93; H 4,26; N 6,02
Сульфонаты
(R= -SO2CH3) Способ А, выход 9% после фильтрования через силикагель и перекристаллизации из цилогексана и этилацетата, т.пл. 180-185оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 418, 416 (3,4, 7,2), 375 (8,4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294 (6,8), 294 (16,0), 279 (7,0), 277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), 111 (65,4).
Вычислено, C 43,22; H 2,42; N 6,72
C15H10ClFN2O5S2 (416,85)
Найдено, C 43,37; H 2,30; N 6,72
П р и м е р 4. При использовании описанной методики и необходимых исходных реагентов были получены следующие соединения:
X
Сложные эфиры
(R= -COCH3) Способ А, выход 56% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 195-197оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 354 ( < 1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9).
C15H10ClFN2O5S2 (416,85)
Найдено, C 43,37; H 2,30; N 6,72
П р и м е р 4. При использовании описанной методики и необходимых исходных реагентов были получены следующие соединения:
X
Сложные эфиры
(R= -COCH3) Способ А, выход 56% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 195-197оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 354 ( < 1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 2,31 (3Н, с), 4,51 (2Н, с), 7,02 (1Н, двойной триплет, I 2,6, 8,9 Гц), 7,33 (6Н, с), 7,63 (1Н, двойной дублет, I 5,8, 8,6 Гц), 7,95 (2Н, м).
Вычислено, C 64,40; H 4,27; N 7,91
C19H15FN2O (354,19)
Найдено, C 64,30; H 4,21; N 7,89
(R= -COCH2CH3) Способ А, выход 23% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 196-198оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83).
C19H15FN2O (354,19)
Найдено, C 64,30; H 4,21; N 7,89
(R= -COCH2CH3) Способ А, выход 23% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 196-198оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,02 (3Н, т, J 7,4 Гц), 2,61 (2Н, кв. J 7,4 Гц), 4,53 (2Н, с), 7,02 (1Н, двойной триплет, J2,6, 9,2 Гц), 7,32 (6Н, м), 7,61 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,6 Гц), 7,95 (2Н, м).
Вычислено, C 65,21; H 4,65; N 7,61
C20H17FN2O4 (368,20)
Найдено, C 64,98; H 4,44; N 7,54
(R= -COCH(CH3)2) Способ А, выход 28% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 182-184оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 382 (3,5), 339 (< 1), 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100).
C20H17FN2O4 (368,20)
Найдено, C 64,98; H 4,44; N 7,54
(R= -COCH(CH3)2) Способ А, выход 28% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 182-184оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 382 (3,5), 339 (< 1), 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-2MeSO) дельта 1,09 (3Н, д, J 7,0 Гц), 2,64 (1Н, двойной квартет, J 7,0 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,36 (1Н, широкий синглет), 6,83 (1Н, двойной триплет), J 2,5, 8,7 Гц), 7,18-7,33 (5Н, м), 7,50 (1Н, двойной дублет, J 5,6, 8,6 Гц), 8,10 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,3 Гц), 8,59 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 65,96; H 5,01; N 7,33
C21H19FN2O4 (382,38)
Найдено, C 65,76; H 4,94; N 7,33
(R= -COPh) Способ А, выход 68% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 188-190оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 416 (2,7), 373 (3,0), 242 (6,1), 177 (6,4), 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8).
C21H19FN2O4 (382,38)
Найдено, C 65,76; H 4,94; N 7,33
(R= -COPh) Способ А, выход 68% после перекристаллизации из 2-пропанола, температура плавления 188-190оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 416 (2,7), 373 (3,0), 242 (6,1), 177 (6,4), 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3) дельта 4,71 (2Н, д), 5,41 (1Н, широкий синглет), 6,71 (1Н, двойной триплет, J 2,5, 8,7 Гц), 7,26 (5Н, м), 7,42 (1Н, двойной дублет, J 5,6, 8,6 Гц), 7,52 (2Н, м), 7,66 (1Н, м), 8,03 (2Н, д), 8,10 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,3 Гц), 8,63 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 66,35; H 4,40; N 6,44
C24H17FN2О4 ˙Н2О (434,41)
Найдено, C 66,14; H 3,92; N 6,41
(R= -COCH2Ph) Способ А, выход 27% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 201-202оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6).
C24H17FN2О4 ˙Н2О (434,41)
Найдено, C 66,14; H 3,92; N 6,41
(R= -COCH2Ph) Способ А, выход 27% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 201-202оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 3,99 (2Н, с), 4,48 (2Н, с), 6,85 (2Н, двойной триплет, J 2,6, 8,9 Гц), 7,28 (10Н, м), 7,91 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,7 Гц), 7,97 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 69,76; H 4,45; N 6,51
C25H19FN2O4 (430,25)
Найдено, C 69,35; H 4,38; N 6,62
(R= -COCH2CH2COOEt) Способ А, выход 46% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 159-161, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1,1), 178 (24,8), 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3), 101 (65,8), 91 (10,0).
C25H19FN2O4 (430,25)
Найдено, C 69,35; H 4,38; N 6,62
(R= -COCH2CH2COOEt) Способ А, выход 46% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 159-161, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, не наблюдался, 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1,1), 178 (24,8), 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3), 101 (65,8), 91 (10,0).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,15 (3Н, т, J 7,1 Гц), 2,61 (2Н, т, J 6,0 Гц), 2,88 (2Н, т, J 6,0 Гц), 4,06 (2Н, кв. J 7,1 Гц), 4,46 (2Н, с), 6,98 (1Н, двойной триплет, J 2,6, 8,9 Гц), 7,32 (5Н, м), 7,67 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,8 Гц), 7,93 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,7 Гц), 7,98 (1Н, широкий синглет) (8,08) (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 62,72; H 4,81; N 6,36
C23H21FN2O6 (440,23)
Найдено, C 62,75; H 4,79; N 6,29
Карбонаты
(R= -COOCH3) Способ А, выход 45% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 178-180оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8).
C23H21FN2O6 (440,23)
Найдено, C 62,75; H 4,79; N 6,29
Карбонаты
(R= -COOCH3) Способ А, выход 45% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 178-180оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8), 178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 3,86 (3Н, с), 4,58 (2Н, с), 7,08 (1Н, двойной триплет, J 2,6, 9,1 Гц), 7,32 (5Н, с), 7,55 (1Н, двойной дублет, J 5,9, 8,7 Гц), 7,95 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,6 Гц), 7,99 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 61,63; H 4,08; N 7,56
C19H15FN2O5 (370,19)
Найдено, 61,64; H 4,07; N 7,55
(R= -COOCH2CH3) Способ А, выход 52% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 189-190оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 384 (8,8), 340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10,1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5).
C19H15FN2O5 (370,19)
Найдено, 61,64; H 4,07; N 7,55
(R= -COOCH2CH3) Способ А, выход 52% после перекристаллизации из 2-пропанола, т.пл. 189-190оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 384 (8,8), 340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10,1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 1,23 (3Н, т, J 7,1 Гц), 4,26 (2Н, кв, J 7,1 Гц), 4,58 (2Н, с), 7,08 (1Н, двойной триплет, J 2,5, 8,9 Гц), 7,32 (5Н, м), 7,53 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,6 Гц), 7,94 (1Н, двойной дублет, J 2,6, 10,7 Гц), 7,99 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 62,52; H 4,42; N 7,29
C20H17FN2O5 (384,19)
Найдено, C 62,59; H 4,41; N 6,98
(R= -COO(CH2)5CH3) Способ А, выход 31% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 144-145оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 440 (< 1), 3,97 (0,6), 378 (< 1), 353 (< 1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7),240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2) 103 (1,1), 91 (29,2).
C20H17FN2O5 (384,19)
Найдено, C 62,59; H 4,41; N 6,98
(R= -COO(CH2)5CH3) Способ А, выход 31% после перекристаллизации из 2-пропанола, т. пл. 144-145оС, масс-спектр м/э (относительная интенсивность) М+, 440 (< 1), 3,97 (0,6), 378 (< 1), 353 (< 1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7),240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2) 103 (1,1), 91 (29,2).
Спектр 1Н-ЯМР (d6-Me2SO) дельта 0,85 (3Н, широкий триплет, J 6,6 Гц), 1,24 (6Н, м), 1,58 (2Н, м), 4,21 (2Н, т, J 6,4 Гц), 4,59 (2Н, с), 7,06 (1Н, двойной триплет, J 2,6, 9,0 Гц), 7,31 (5Н, м), 7,54 (1Н, двойной дублет, J 5,8, 8,6 Гц), 7,96 (1Н, двойной дублет, J 2,5, 10,6 Гц), 8,00 (1Н, широкий синглет), 8,07 (1Н, широкий синглет).
Вычислено, C 65,44, H 5,72, N 6,36
C24H25FN2O5 (440,24)
Найдено, C 65,31; H 5,62; N 6,38
Приведенные далее данные определяют антивоспалительную активность. Эта активность демонстрировалась на крысах по способу, основанному на стандартной методике возбуждения отека ноги крысы под действием каррагинина (см. Винтер и др. в "Просидингз оф Сосайети оф экспериментал Байолоджи энд Медисин". Ш, 544(1963)).
C24H25FN2O5 (440,24)
Найдено, C 65,31; H 5,62; N 6,38
Приведенные далее данные определяют антивоспалительную активность. Эта активность демонстрировалась на крысах по способу, основанному на стандартной методике возбуждения отека ноги крысы под действием каррагинина (см. Винтер и др. в "Просидингз оф Сосайети оф экспериментал Байолоджи энд Медисин". Ш, 544(1963)).
Брали взрослых самцов крыс-альбиносов массой 150-190 г без применения анестезии, ставили на них номера, взвешивали и делали метку чернилами на правом боковом маллеолусе. Каждую лапку погружали в ртуть точно до чернильной метки. Ртуть находилась в стеклянном цилиндре, соединенном с преобразователем давления типа Statham. Выход преобразователя подавался через блок управления к микровольтаметру. Считывался объем вытесненной ртути при погружении лапки. Лекарство принудительным кормлением вводили крысе. Через час после ввода лекарства возбуждали отек инъекцией 0,05 мл 1%-ного раствора каррагинина в планатарную ткань маркированных лапок. Немедленно после этого измеряли объем лапки, в которую произвели инъекцию. Увеличение объема лапки через 3 ч после инъекции каррагинина представляет собой индивидуальный ответ организма на действие воспаления.
Во-вторых, в данных приводятся данные гидролиза указанных соединений в человеческой плазме крови за 1 ч. Данные приведены в таблице.
Claims (5)
1. 3-Ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды общей формулы
где X и Y фтор, хлор или водород;
R1 2-тиенил или бензил;
R C2-C1 0-алканоил, С5-С7-циклоалкилкарбонил, С7-С1 0-фенилалканоил, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-С1-С3-алкоксикарбонил-С3-С5-алканоил, С2-С1 0-алкокскарбонил, феноксикарбонил, 1-С2-С4-ацилокси-С1-С4-алкил, 1-С2-С5-(алкоксикарбонилокси)-С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди-С1-С3-алкилфосфонат.
где X и Y фтор, хлор или водород;
R1 2-тиенил или бензил;
R C2-C1 0-алканоил, С5-С7-циклоалкилкарбонил, С7-С1 0-фенилалканоил, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-С1-С3-алкоксикарбонил-С3-С5-алканоил, С2-С1 0-алкокскарбонил, феноксикарбонил, 1-С2-С4-ацилокси-С1-С4-алкил, 1-С2-С5-(алкоксикарбонилокси)-С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди-С1-С3-алкилфосфонат.
2. Способ получения 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамидов общей формулы
где Х и У фтор, хлор или водород;
R1 2-тиенил и бензил;
R С2-С1 0-алканоил, С5-С7-циклоалкилкарбонил, С7-С1 0-фенилалканоил, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-С1-С3-алкоксикарбонил-С3-С5-алканоил, С2-С1 0-алкоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-С2-С4-(ацилокси) С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди-С1-С3-алкилфосфонат,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
где Х, У и R1 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения общей формулы
R Cl,
где R имеет указанные значения,
в реакционно-инертном растворителе, содержащем эквимолярное количество третичного амина, при 25oС до полного завершения реакции.
где Х и У фтор, хлор или водород;
R1 2-тиенил и бензил;
R С2-С1 0-алканоил, С5-С7-циклоалкилкарбонил, С7-С1 0-фенилалканоил, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, омега-С1-С3-алкоксикарбонил-С3-С5-алканоил, С2-С1 0-алкоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-С2-С4-(ацилокси) С1-С4-алкил, С1-С3-алкилсульфонил, метилфенилсульфонил или ди-С1-С3-алкилфосфонат,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
где Х, У и R1 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения общей формулы
R Cl,
где R имеет указанные значения,
в реакционно-инертном растворителе, содержащем эквимолярное количество третичного амина, при 25oС до полного завершения реакции.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что растворителем является хлороформ, а третичным амином триэтиламин.
4. Способ получения 3-ацил-2-оксоиндол-1 карбоксамидов общей формулы
где Х и У фтор, хлор или водород;
R1 2-тиенил, бензил;
R 1-С2-С5-(алкоксикарбонилокси)-С1-С4-алкил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
где Х, Y и R1 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с 3 4-кратным молярным избытком соединения общей формулы
R Cl
где R имеет указанные значения,
в смешивающемся с водой реакционно-инертном растворителе, содержащем 5-кратный молярный избыток йодистого натрия и примерно 2-кратный молярный избыток карбоната щелочного металла, при 25 75oС до полного окончания реакции.
где Х и У фтор, хлор или водород;
R1 2-тиенил, бензил;
R 1-С2-С5-(алкоксикарбонилокси)-С1-С4-алкил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
где Х, Y и R1 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с 3 4-кратным молярным избытком соединения общей формулы
R Cl
где R имеет указанные значения,
в смешивающемся с водой реакционно-инертном растворителе, содержащем 5-кратный молярный избыток йодистого натрия и примерно 2-кратный молярный избыток карбоната щелочного металла, при 25 75oС до полного окончания реакции.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакционно-инертным растворителем является ацетон, а карбонатом щелочного металла карбонат калия.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/003658 WO1990004393A1 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2036905C1 true RU2036905C1 (ru) | 1995-06-09 |
Family
ID=22208957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895525A RU2036905C1 (ru) | 1988-10-18 | 1991-04-17 | 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды и способы их получения |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118703A (ru) |
| JP (1) | JPH07597B2 (ru) |
| KR (1) | KR910007237B1 (ru) |
| CN (1) | CN1022241C (ru) |
| AP (1) | AP118A (ru) |
| AR (1) | AR246519A1 (ru) |
| AT (1) | ATE125794T1 (ru) |
| AU (1) | AU606819B2 (ru) |
| BG (1) | BG50834A3 (ru) |
| CA (1) | CA1339558C (ru) |
| CZ (1) | CZ278983B6 (ru) |
| DD (1) | DD285604A5 (ru) |
| DK (1) | DK514989A (ru) |
| EG (1) | EG19887A (ru) |
| FI (1) | FI95253C (ru) |
| HU (1) | HU208421B (ru) |
| IE (1) | IE66586B1 (ru) |
| IL (1) | IL91960A (ru) |
| IS (1) | IS1598B (ru) |
| MA (1) | MA21657A1 (ru) |
| MX (1) | MX18021A (ru) |
| MY (1) | MY104238A (ru) |
| NO (1) | NO178027C (ru) |
| NZ (1) | NZ231044A (ru) |
| OA (1) | OA09140A (ru) |
| PH (1) | PH27554A (ru) |
| PL (2) | PL163112B1 (ru) |
| PT (1) | PT92000B (ru) |
| RO (1) | RO109195B1 (ru) |
| RU (1) | RU2036905C1 (ru) |
| SK (1) | SK278175B6 (ru) |
| WO (1) | WO1990004393A1 (ru) |
| YU (1) | YU48070B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| KR950704727A (ko) * | 1992-11-23 | 1995-11-20 | 알렌 제이, 스피겔 | 4-클로로-2-티오펜카복실산의 위치선택적 제조 방법(regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid) |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| ES2097025T3 (es) * | 1993-02-09 | 1997-03-16 | Pfizer | Oxindol 1-(n-(alcoxicarbonil))carboxamidas y 1-(n-carboxamido)carboxamidas como agentes antiinflamatorios. |
| US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
| CN1094819C (zh) * | 1997-04-30 | 2002-11-27 | 大兴株式会社 | 环状坯料之制造装置 |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| MXPA02004010A (es) * | 1999-10-26 | 2002-10-23 | Univ Texas Southwestern Med Ct | Metodos para tratamiento de perdida capilar que consisten en administrar compuesto de indolina. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL96047C (ru) * | 1956-06-08 | |||
| US3564009A (en) * | 1966-01-13 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 1-acylindole derivatives |
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3923996A (en) * | 1972-07-31 | 1975-12-02 | Sandoz Ag | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| DE3268971D1 (en) * | 1981-10-06 | 1986-03-20 | Ici Plc | Biochemical process |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| DE68923673T2 (de) * | 1988-10-18 | 1996-01-18 | Pfizer | Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden. |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
-
1988
- 1988-10-18 SK SK5906-89A patent/SK278175B6/sk unknown
- 1988-10-18 US US07/675,883 patent/US5118703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-18 RO RO147347A patent/RO109195B1/ro unknown
- 1988-10-18 MX MX1802188A patent/MX18021A/es unknown
- 1988-10-18 WO PCT/US1988/003658 patent/WO1990004393A1/en active IP Right Grant
- 1988-10-18 HU HU886740A patent/HU208421B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-20 IS IS3509A patent/IS1598B/is unknown
- 1989-09-28 CA CA000614317A patent/CA1339558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 PH PH39329A patent/PH27554A/en unknown
- 1989-10-09 AT AT89310319T patent/ATE125794T1/de active
- 1989-10-12 IL IL9196089A patent/IL91960A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 PT PT92000A patent/PT92000B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 YU YU200589A patent/YU48070B/sh unknown
- 1989-10-16 AP APAP/P/1989/000141A patent/AP118A/en active
- 1989-10-16 BG BG090022A patent/BG50834A3/xx unknown
- 1989-10-16 MY MYPI89001415A patent/MY104238A/en unknown
- 1989-10-17 CN CN89107943A patent/CN1022241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-17 KR KR1019890014914A patent/KR910007237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 DD DD89333653A patent/DD285604A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 JP JP1270174A patent/JPH07597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 PL PL89296831A patent/PL163112B1/pl unknown
- 1989-10-17 AU AU42956/89A patent/AU606819B2/en not_active Ceased
- 1989-10-17 OA OA59665A patent/OA09140A/xx unknown
- 1989-10-17 AR AR89315179A patent/AR246519A1/es active
- 1989-10-17 NZ NZ231044A patent/NZ231044A/en unknown
- 1989-10-17 DK DK514989A patent/DK514989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-17 IE IE333289A patent/IE66586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 MA MA21909A patent/MA21657A1/fr unknown
- 1989-10-17 PL PL89281871A patent/PL162316B1/pl unknown
- 1989-10-18 CZ CS895906A patent/CZ278983B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 EG EG49689A patent/EG19887A/xx active
-
1991
- 1991-04-17 FI FI911855A patent/FI95253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 NO NO911512A patent/NO178027C/no unknown
- 1991-04-17 RU SU914895525A patent/RU2036905C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Патент США 3634453, кл. 260-288, 1972. * |
| Патент США 4556672, кл. 514-414, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030207919A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use | |
| RU2036905C1 (ru) | 3-ацил-2-оксоиндол-1-карбоксамиды и способы их получения | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0104959A1 (en) | 4-Quinolone derivatives | |
| EP0365194B1 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| PL184060B1 (pl) | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny | |
| Siegel et al. | The preparation of isochromans | |
| JP2787407B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| GB2264115A (en) | 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists | |
| US5258396A (en) | Thiazole derivatives | |
| JPS5944365A (ja) | ２−フエニルアルキルチオ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体 | |
| NL193192C (nl) | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. | |
| JPS6165869A (ja) | キノリン−ｎ−オキシド誘導体 | |
| US3564008A (en) | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives | |
| Skinner et al. | The Utilization of Alkyl 2-Cyclohexylethyl Ketones in the Pfitzinger Reaction1 | |
| JPH10158234A (ja) | ２−フェニルアズレン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS5936679A (ja) | ５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および医薬組成物 | |
| JPH02275871A (ja) | フエニルシクロヘキサン誘導体 | |
| JPS62181251A (ja) | 複素環式化合物 | |
| CS196334B2 (cs) | Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu |