CZ278983B6 - 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, and process for preparing thereof - Google Patents
3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278983B6 CZ278983B6 CS895906A CS590689A CZ278983B6 CZ 278983 B6 CZ278983 B6 CZ 278983B6 CS 895906 A CS895906 A CS 895906A CS 590689 A CS590689 A CS 590689A CZ 278983 B6 CZ278983 B6 CZ 278983B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acyl
- oxindole
- formula
- carboxamides
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 phenylalkanoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- XKBCNTPVQJGJPY-CMDGGOBGSA-N (e)-non-1-en-1-ol Chemical compound CCCCCCC\C=C\O XKBCNTPVQJGJPY-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YZFWVOPCQKTLKF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-n-(4-sulfamoylphenyl)chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)C1=CC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2O1 YZFWVOPCQKTLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100064676 Mus musculus Edem1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů, konkrétně je možno uvést enolesterových a éterových derivátů 3-acyl-2-oxindol-1-karboxamidů, představujících prekurzory léčivých látek s protizánětlivými účinky, které spadají do skupiny nesteroidních protizánětlivých činidel, a způsobů přípravy uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, je použití oxindolových sloučenin jako protizánětových látek popisováno v patentu Spojených států amerických č. 3 634 453, přičemž v uvedeném patentu jsou popisovány l-substituované-2-oxindol-3-karboxamidy. V poslední době je známa celá řada 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů z patentu Spojených států amerických č. 4 556 672, přičemž tyto látky představují inhibitory cyklooxygenázy (CO) a lipoxygenázy (LO) a tyto sloučeniny jsou vhodné k použití jako analgetická činidla a protizánětová činidla u savců.
Podstata vynálezu
Vynález se týká protizánětových éterových a esterových 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidových derivátů, které představují prekurzory léčiva obecného vzorce I
ve kterém
X a Y každý představuje substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující atom vodíku, fluoru a chloru;
R1 je substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující 2-thienylovou skupinu a benzylovou skupinu, a
R je substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující alkanoylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 2
-1CZ 278983 B6 až 10 atomů uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu, l-(acyloxy)-alkylovou skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále alkylsulfonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, methylfenylsulfonylovou slupinu a dialkylfosfátovou skupinu, kde uvedená alkylová skupina každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I, přičemž podle jednoho provedení se tento postup provádí tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II
( II) ve kterém substituenty X, Y a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce III
RC1 (III) ve kterém
R má stejný význam jako bylo uvedeno výše, v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k probíhající reakci, obsahujícím ekvimolární množství terciárního aminu, při teplotě v rozmezí od 20 do 30 “C do v podstatě úplného ukončení reakce. Výhodným použitým rozpouštědlem je chloroform a výhodným použitým terciárním aminem je triethylamin.
Podle druhu provedení se postup přípravy těchto 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I, viz výše, ve kterém znamená:
X a Y substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující atom vodíku, fluoru a chloru
R1 substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující 2-thienylovou skupinu a benzylovou skupinu
-2CZ 278983 B6
R představuje 1-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, provádí tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, viz výše, ve kterém mají substituenty X, Y a R1 již shora uvedený význam, s 3 až 4 násobným molárním přebytkem sloučeniny vzorce III, viz výše, ve kterém má R již shora uvedený význam, v reakčním rozpouštědle, mísitelném s vodou, které je inertní vzhledem k průběhu reakce, a které obsahuje pětinásobný molární přebytek jodidu sodného a dvojnásobný molární přebytek uhličitanu alkalického kovu, při teplotě v rozmězí od 25 do 75 °C až do v podstatě úplného dokončení reakce. Ve výhodném provedení je uvedeným rozpouštědlem, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, aceton, a uhličitanem alkalického kovu je uhličitan draselný.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R1 je thienylová skupina, X je atom chloru,
Y je atom vodíku a R je alkanoylová skupina se dvěma až deseti atomy uhlíku. V této skupině jsou výhodné sloučeniny, ve kterých R je acetylová skupina, propionylová skupina a isobutyrylová skupina .
Druhou výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, ve kterých R1 je 2-thienylová skupina, X je chlor,
Y je vodík a R je fenylalkanoylová skupina se sedmi až deseti atomy uhlíku. V této skupině je zvláště výhodná sloučenina, ve které R je fenylacetylová skupina.
Třetí výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R1 je 2-thienylová skupina, X je atom chloru, Y je atom vodíku a R je omega-alkoxykarbonylalkanoylová skupina, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje jeden až tři atomy uhlíku a uvedený akanoyl obsahuje tři až pět atomů uhlíku. V této skupině je zvláště výhodná sloučeninaa, ve které substituentem R je omega-ethoxykarbonylpropionylová skupina.
Čtvrtá skupina výhodných sloučenin vzorce I zahrnuje sloučez Ί niny tohoto uvedeneho vzorce, ve kterem substituentem R je
2-thienylová skupina, X je chlor, Y je vodík a R je alkoxykarbonylová skupina se dvěma až deseti atomy uhlíku. Zvláště výhodnými sloučeninami této skupiny jsou sloučeniny, ve kterých substituentem R je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina a n-hexoxykarbonylová skupina.
Pátá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje Ί sloučeniny, ve kterých substituentem R je 2-thienylova skupina, X je atom chloru, Y je vodík a R představuje 1-(alkoxykarbonyloxy ) alkylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje dva až pět atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku. Z této skupiny je zvláště výhodná sloučenina, ve které substituentem R je 1-(ethoxykarbonyloxy)ethylová skupina .
-3CZ 278983 B6
Šestá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, ve kterých substituetem R1 je 2-thienylová skupina, X je atom chloru, Y je vodík a R je alkylsulfonylová skupina s jedním až třemi atomy uhlíku. Z této skupiny je zvláště výhodná sloučenina, ve které R je methylsulfonylová skupina.
Sedmá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, ve kterých R1 je 2-thienylová skupina, X je atom fluoru, Y je atom chloru a R je alkanoylová skupina, obsahující dva až deset atomů uhlíku. Z této skupiny jsou zvlášů vhodné sloučeniny, ve kterých substituent R znamená acetylovou skupinu, propionylovou skupinu a isobutyrylovou skupinu.
Osmá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje z η sloučeniny, ve kterých substituentem R je 2-thienylova skupina, X je fluor, Y je chlor a R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující dva až deset atomů uhlíku. Zvláště výhodnými sloučeninami z této skupiny jsou sloučeniny, ve kterých R je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo n-hexoxykarbonylová skupina.
Devátá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, ve kterých substituentem R je benzylova skupina, X je atom vodíku, Y je atom fluoru a R je alkanoylová skupina, obsahující dva až deset atomů uhlíku. V rámci této skupiny jsou zvláště vhodné sloučeniny, ve kterých R znamená acetylovou skupinu.
Desátá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, ve kterých substituentem Rx je benzylova skupina, X je atom vodíku, Y je atom fluoru a R je alkoxykarbonylová skupina, obsahující dva až deset astomů uhlíku. Zvláště vhodnou sloučeninou z této skupiny je sloučenina , ve které substituentem R je methoxykarbonylová skupina.
Nové sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možné použít k léčení zánětlivých onemocnění u savců, což zahrnuje podávání protizánětlivě účinného množství sloučeniny obecného vztorce I.
Enoletery a estery podle vynálezu nepředstavují enolové kyseliny jako výchozí sloučeniny, a ve srovnání s nimi vykazují sníženou gastrickou iritaci (podráždění).
Termín prekurzor léčiva, použitý v tomto textu, zahrnuje látky, které po podání a absorpci uvolňují léčivo in vivo prostřednictvím určitého metabolického procesu.
I když mohou být sloučeniny podle uvedeného vynálezu podávány všemi obvyklými způsoby, výhodné je podávat tyto látky orálním způsobem. Po gastrointestinální absorpci jsou sloučeniny podle vynálezu hydrolyzovány in vivo na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R je vodík, nebo jejich sůl. Vzhledem k tomu, že prekurzory podle uvedeného vynálezu nejsou enolovými kyselinami, minimalizuje se vystavení gastrointestinálního traktu
-4CZ 278983 B6 výchozí kyselé sloučeniny, resp. jejímu účinku. Vzhledem k tomu, že gastrointestinální obtíže představují hlavní nepříznivou reakci kyselých nesteroidních protizánětových léčiv (viz například DelFavero, Side Effects of Drugs Annual, Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterodam, 1983, str. 104-115), jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v porovnání s výchozími enolovými sloučeninami mnohem výhodnější.
Při přeměně 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů na sloučeniny vzorce I mohou být substituenty na exocyklické dvojné vazbě ve 3. poloze syn, anti, nebo se může jednat o směs obou těchto isomerů. Z tohoto důvodu jsou sloučeniny se strukturou
nebo jejich směsi uvedeny jako
Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny formy těchto isomerů.
Pokud se týče konkrétního postupu přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno použít dvou provedení. První postup zahrnuje reakci roztoku vhodného 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu s ekvimolárním množstvím triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, při teplotě 0 °C, s ekvimolárním množstvím, plus s mírným přebytkem požadovaného kyselého chloridu, chlormravenčanu, oxoniové soli nebo alkylačního činidla. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí a ponechá se státá 2 až 3 hodiny. Pokud není u výchozího oxindolu reakce ukončena, ochladí se reakční směs na 0 °C, přidá se další acylační nebo alkylační činidlo a proces se znovu opakuje tak dlouho, dokud není spotřebován veškerý výchozí oxindol.
Potom se produkt izoluje z reakčního rozpouštědla po promytí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrakci nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Zbytkový produkt, který zůstane po odstranění rozpouštědla ve vakuu, se vyčistí rekrystalizací nebo chromatograf íčky.
-5CZ 278983 B6
Druhý postup, vhodný pro přípravu sloučenin podle vynálezu, spočívá v reakci vhodného 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu, trojnásobného molárního přebytku vhodného alfa-chloralkylkarbonátu, pětinásobného molárního přebytku jodidu sodného a dvojnásobného molárního přebytku uhličitanu draselného v bezvodém inertním reakčním rozpouštědle, jako je například aceton, a zahřívání uvedené reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin.
Takto získaná reakční směs se zředí vodou a produkt se extrahuje rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, jako je diethyleter nebo chloroform. Zahuštěním rozpouštědla, obsahujícího produkt, se získá surový materiál, který se může vyčistit rekrystalizací a/nebo chromatograficky.
Výchozí látky k přípravě sloučenin podle vynálezu jsou dostupné běžnými známými postupy, z nichž některé byly uvedeny v předchozím popisu. Ostatní výchozí látky jsou běžně přístupné na trhu, popřípadě je možno připravit známými postupy.
Prekurzory léčiv obecného vzorce I byly testovány na jejich protizánětový a analgetický účinek, přičem bylo použito běžně známých metod, jako je například test s edemem na tlapkách u krys, arthritický test u krys, vyvolaný adjuvantem, nebo test na křeče u myší, indukovaný fenylbenzochinonem. Tyto testy byly použity pro vyhodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto testy jsou podrobně popsány ve výše uvedených odkazech nebo v literatuře, viz například C.A.Winter, Progress in Drug Research, publikováno E. Juckerem Birkhauser Verlag, Basilej, svazek 10, 1966, str. 139-192, a kromě toho jsou tyto testy a jejich výsledky uvedeny na konci příkladové části.
V porovnání s výchozími, dosud používanými, 3-acyl-2-oxindol -1-karboxamidovými deriváty mají nové prekurzory léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu sníženou schopnost inhibovat syntézu prostaglandinu z kyseliny arachidonové, jak bylo prokázáno v testech, představujících modifikované postupy podle Z.J. Cartyho a kol., Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). V těchto modifikovaných postupech byly místo buněčných kultur myšího fibroblastu (MC5-5) a králičího synovia použity kultury krysích basofilních leukemických buněk (RBL-1), připravených postupem podle Jakschika a kol., Ibid., 16, 733 (1978). Vzhledem k tomu, co bylo uvedeno, je možno shrnout, že samotné sloučeniny podle vynálezu jsou jako takové relativně inaktivní jako protizánětová činidla, avšak jejich vysoký protizánětový účinek se získá po hydrolýze, provedené in vivo. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I nejsou enolovými kyselinami a je známo, že k hydrolýze dochází poté, co prekurzor opustil žaludek, tyto sloučeniny podstatně snižují podráždění trávicího traktu, způsobené při orálním podávání výchozích enolových sloučenin podle dosavadního stavu techniky.
Vztaženo na molární základ,jsou prekurzory léčiv podle vynálezu dávkovány obecně ve stejných množstvích a frekvenci, . jako známé 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidy podle dosavadního stavu techniky, od kterých jsou odvozeny. Ne-enolová povaha těchto sloučenin podle vynálezu však obecně umožňuje vyšší tolerované orální dávky, pokud jsou tyto vyšší dávky nutné k potlačení bolesti a zánětů.
-6CZ 278983 B6
Prekurzory léčiv podle vynálezu jsou rovněž formulované do formy farmaceutických prostředků stejným způsobem a podávané stejnými metodami, jako známé výchozí látky, popisované výše. Výhodným způsobem podáváni je orální metoda, při které se zvláště uplatní výhoda ne-enolové povahy sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Předkládaný vynález je popsán následujícími příklady, které však podstatu vynálezu nijak neomezuji.
Příklad 1
Obecné postupy
Postup A
Ke kaši 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu v chloroformu se přidá ekvimolární množství triethylaminu. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a přidá se mírný přebytek vhodného kyselého chloridu, chloroformátu, oxoniové soli nebo alkylačního činidla. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a následně 2 hodiny při teplotě místnosti. Pokud se 3-acyloxindol-l-karboxamid nespotřebuje, reakční směs se opět ochladí na 0 °C a přidá se další kyselý chlorid, chloroformát nebo oxoniová sůl a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a následně 2 hodiny při teplotě místnosti.Tento proces může být opakován za účelem dosažení úplné spotřeby
3-acyloxindol-l-karboxamidu. Po skončení reakce se směs přefiltruje a filtrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x) a nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného (2 x). Organická vrstva se vysuší MgSO4, přefiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledný produkt se vyčistí rekrystalizací nebo chromatografíčky.
Postup B
Směs 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu, trojnásobného molárního přebytku vhodného alfa-chloralkyl- nebo alfa-chlor(aralkyl)uhličitanu, pětinásobného molárního přebytku jodidu sodného a dvojnásobného molárního přebytku bezvodého uhličitanu draselného (sušeného ve vysokém vakuu při 165 °C po dobu 1 hodiny) v acetonu (vysušeného na molekulárním sítu) se vaří pod zpětným chladičem 16 hodin. Ochlazená směs se zředí vodou a estrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší nad MgSO4, přefiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Výsledný surový produkt se vyčistí chromatografií a/nebo rekrystalizací.
-7CZ 278983 B6
Příklad 2
Uvedeným postupem a při použití příslušných reakčních činidel se získaly následující prekurzory:
0-R
Estery:
(R = -COCH3) - postup A; výtěžek 53 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 173-176 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 362 (< 1,0), 322 (4,2),320 (1,8), 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4),248 (77,7), 193 (100), 185 (12,3), 165 (13,4),137 (88,2), 102 (20,0), 83 (23,9); 1H-NMR (CDC13) delta (11,0), 296 (10,6), 195 (42,8), 111
2,39, 2,53 (3H, 2S), 5,31 (1H, br s), 7,2 -7,35 (2H, m), 7,48, 7,55 (1H,
2d, J=2,l Hz), 7,6-8,3 (3H, m), 8,54 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro CjgHjjCl^O^S (362,79): C, 52,97; H, 3,06;
N, 7,72. Nalezeno: C, 52,91; H, 2,95; N, 7,97.
(R = -COCH2CH3) - postup A; výtěžek 18 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 183-185 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 378, 376 (< 1, 1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (18,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100), 137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30,0); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,0-1,3 (3H, m), 2,7-3,0 (2H, q, J=7,5Hz), 6,9-7,6 (3H, m) , 7,9-8,4 (5H, m).
Analýza: vypočteno pro ci7Hi3clN2°4s (376,68): C, 54,18; H, 3,48; N, 7,43. Nalezeno C, 53,86; H, 3,33; N, 7,28.
(R = -CO(CH2)5CH3) - postup A; výtěžek 29 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 189-190 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 432 (0,8), 322 (13,8), 320, (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0), 248 (17,3), 195 (26,6), 193 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 0,95 (3H, m) , 1,32-1,55 (6H, m) , 1,85 (2H, pentet, J=8Hz), 2,83 (2H, t, J=8Hz), 5,35 (1H, br s), 7,25 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,31 (1H, d, J=10 Hz), 8,62 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C22H21C^N2°4S (432,91): C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47. Nalezeno: C, 58,18; H, 4,87; N, 6,42.
-8CZ 278983 B6 (R = -CO(CH2)gCHj) - postup A; výtěžek 8 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 120-122 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 431 (< 1), 322 (2,9), 320 (8,6), 279 (16,8), 277 (42,6), 262 (0,9), 260 (2,1), 250 (2,4), 248 (9,0), 195 (26,4), 193 (100), 155 (7,4), 137 (6,3), 111 (18,2); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 0,87 (3H, s), 1,30 (13H, br s), 1,50 (1H, m) , 1,65 (1H, m), 2,20 (1H, t, J=7,2Hz), 2,70 (1H, t, J=7,3Hz), 7,1-8,5 (7H, m).
Analýza: vypočteno pro C24H27C1N2O4S (474,75): C, 60,68; H, 5,73; N, 5,90. Nalezeno: C, 60,64; H, 5,76; N, 5,88.
(R = -COCH(CH3)2) - postup A; výtěžek 37 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 189-191 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 392, 390 (1,2, 3,5), 322, 320 (11,7,
30,2), 279, 277 (19,2, 48,7), 250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100); 1H-NMR (CDC13) delta 1,35 (3H, d, J=8Hz, isomer A), 1,45 (3H, d, J=8Hz, isomer B), 2,93 (1H, septet, J=8Hz, isomer A), 3,05 (1H, septet, J=8Hz, isomer B), 5,38 (1H, br s, isomer A), 5,45 (1H, br s, isomer B), 7,2-7,4 (2H, m), 7,54 (1H, d) , 7,7-7,8 (2H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 8,48 (1H, br s, isomer B),
8,55 (1H, br s, isomer A) (poznámka: poměr isomerů A ku B přibližně 80:20). Přesná hmotnost, vypočtená pro C3qH-^5C1N2O4S : 390.0449. Nalezeno: 390.0462.
(R = -COC(CH3)3) - postup A; výtěžek 51 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 198-200 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 404 (0,3), 320 (2,4) 277 (22,0), 259 (1,1), 248 (8,3), 193 (66,6), 137 (6,6), 111 (19,1), 102 (2,4), (21,1), 57 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 1,39 (9H, s), 5,47 (1H, br s), 7,23 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=2,2Hz), 7,71 (1H, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,1, 3,8Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,57 (1H, br S).
Analýza: vypočteno pro CigH17ClN2O4S (404.85): C, 56,36;H, 4,23;
N, 6,92. Nalezeno: C, 56,05; H, 4,23; N, 6,86.
(R = -CO(cyklohexyl))
- postup
A; výtěžek 10 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání m/e (relativní intenzita) M+, 4.30 320 (6,5), 279 (8,0), 277 (19,8),
189-190 °C; hmotové spektrum (0,7), 381 (<1), 322 (2,3), 195 (16,3), 193 (60,0), 111 (67,1), 83 (100), 55 (25,8); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,05-1,70 (11H, soubor m), 6,95-7,10 (1H, m), 7,18 (1H, t, J=4,4Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,4 (1H, m), 7,70-8,15 (4H, soubor m).
Analýza: vypočteno pro C21H19C1N2O4S (429,72): C, 58,53; H, 4,44;
N, 6,50. Nalezeno: C, 58,34; H, 4,32, N, 6,43.
(R = -COPh) - postup A; výtěžek 44 % po rekrystalizaci z kyseliny octové; teplota tání 228-230 °C; hmotové spektrum m/e (re-9CZ 278983 B6 lativní intenzita) M+, 424 (3,0), 381 (1,9), 277 (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 168 (24,1),
140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1); 1H-NMR (CDC13) delta 5,55 (1H, br s), 7,30 (3H, m), 7,55 (3H, m) , 7,65 (1H, m) , 7,74 (1H, dd, J=l,0, 5,0Hz), 7,84 (1H, dd, J=1,0, 3,8Hz), 8,2-8,3 (3H, m) , 8,45 (1H, br s) .
Analýza: vypočteno pro c2iHi3clN2°4S·Η2° (442,87): C, 56,95; H,
3,41; N, 6,32. Nalezeno: C, 57,24; H, 3,08; N, 6,09.
(R = -COCH2Ph) - postup A; výtěžek 3 % po filtraci přes silikagel (10:90 - methanol/chloroform) a dvou rekrystalizacích z 2-propanolu; teplota tání 207-208 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 438 (< 1), 395 (<1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 (17,1), 277 (43,1), 195 (14,6), 193 (54,3), 91 (100); 1H-NMR (CDCl3/d6-Me2SO) delta 3,96 (2H, s), 6,20 (1H, br s), 7,02 (1H, dd J=4,0, 5,1Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz),
7,3-7,4 (6H, m), 7,57 (1H, dd, J=1,2, 5,1Hz), 7,90 (1H, dd,
J=l,2, 4,0Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz), 8,30 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C22H15C1N2°4S (438,87): C, 60,20; H, 3,45; N, 6,38. Nalezeno: C, 60,53; H, 3,38; N, 6,18.
(R = -CO(CH2)3Ph) - postup A; výtěžek 13 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 168-171 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, nebylo pozorováno, 423, (<1), 322 (1,0),
320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7), 250 (1,5), 248 (5,6), 195 (26,7), 193 (100), 158 (0,7), 147 (72,1), 91 (99,5); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,75-2,05 (2H, m), 2,22 (1H, t, J=7,4Hz),
2,55-3,00 (3H, m) , 6,90-7,65 (9H, m), 7,85-8,50 (4H, m) .
Analýza: vypočteno pro C24H19C1N2°4S (466,75): C, 61,73; H, 4,10; N, 5,99. Nalezeno: C, 61,74; H, 4,02; N, 5,89.
(R = -CO(3-Cl-Ph) - postup A; výtěžek 26 % po rekrystalizaci z 2-propanolu/dimethylformamidu; teplota tání 210-218 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0,9), 248 (2,8), 195 (1,3), 193 (4,6),
141 (43,0), 139 (100), 113 (8,8), 111 (32,8); 1H-NMR (CDC13) del- ta 5,28 (1H, br s), 7,25 (2H, m), 7,51 (2H, m), 7,62 (1H, m ), 7,74 (1H, dd, J=1,1, 5,0Hz), 7,84 (1H, dd, J=l,l, 3,8Hz), 8,07 (1H, m), 8,16 (1H, m) , 8,27 (1H, d, J=8,8Hz), 8,41 (1H, br s). Analýza: vypočteno pro C21H12C12N2°4^ (459,29): C, 54,91; H,
2,63; N, 6,10. Nalezeno: C, 54,85; H, 2,59; N, 6,04.
(R = -CO(4-MeO-fenyl)) - postup A; výtěžek 11 % po filtraci přes silikagel (5:95 - methanol/chloroform) a rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 193-199°C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 454 (0,3), 411 (0,3), 279 (0,3), 277 (0,6), 250 (1,3), 248 (4,2), 195 (1,1), 193 (4,0), 135 (100);
10CZ 278983 B6 1H-NMR (CDC13) delta 4,05, 4,10 (3H, 2s), 5,35, 5,46 (1H, 2 br s), 7,15 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,68 (1H, 2 br s), 7,15 (2H, m) , 7,40 (3H, m), 7,68 (1H, d J=2,lHz), 7,86 (1H, dd, J=1,1 5,0Hz), 7,97 (1H, dd J=1,1, 3,8Hz), 8,29 (1H, m) , 8,41 (1H, m) , 8,60, 8,77 (1H, 2 br s).
Analýza: vypočteno pro C22H15C1N2°5S (454,87): C, 58,09; H, 3,32; N, 6,16. Nalezeno: C, 57,99; H, 3,22; N, 6,07.
(R = -C0(2-thienyl)) - postup A; výtěžek 16 % po dvoustupňové chromatografii (1. stupeň: chloroform; 2. stupeň: 0,5:99,5 - methanol/chloroform); teplota tání 220-222 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 432, 430 (0,4, 1,1), 389 (0,4), 387 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1), 111 (100); 1H-NMR (d6-Me2-SO) delta 7,3-7,5 (4H, m), 7,8-8,4 (7H, m) . Přesná hmotnost vypočtená pro C19H11C1N2O4S2:429.9849. Nalezeno: 429.9825.
(R = -COCH2CH2CO2Et) - postup A; výtěžek 72 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 132-140 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 448 (< 1), 405 (< 1), 360 (< 1), 305 (1,3), 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129 (100), 111 (12,6), 101 (74,3); 1H-NMR (d6~Me2SO) delta 1,15 (3H, m), 2,5 (2H, m), 2,55-3,2 (2H, komplexní soubor m), 4,05 (2H, m), 6,90-7,45 (3H, komplexní soubor m), 7,70 (1H, m) , 7,85-8,45 (4H, komplexní soubor m).
Analýza: vypočteno pro c20H17clN2°6 (448,87): C, 53,51; H, 3,82; N, 6,24. Nalezeno: C, 53,49; H, 3,70; N, 6,23.
Uhličitany:
(R = -COOCH3) - postup A; výtěžek 29 % po rekrystalizaci z 2-propanolu/chloroformu; teplota tání 180 °C měkne, taje při 200 °C; hmotově spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 380, 378 (8,5, 23,8), 337 (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6); ^-H-NMR (d6-Me2SO) delta 3,90, 3,95 (3H, 2s), 7,3-7,5 (3H, m) , 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8,25 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8,25 (3H,m). Analýza: vypočteno pro ci6HllclN2°5S (378,22): C, 50,73; H, 2,93; N, 7,39. Nalezeno: C, 50,84; H, 2,93; N, 7,34.
(R = -COOCH2CH3) - postup A; výtěžek 24 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 170-175 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 392 (<l,0), 320 (1,2), 305 (3,9), 277 (22,5), 259 (2,6), 248 (17,0), 193 (100), 185 (7,2), 165 (4,0),
111 (18,8); 1H-NMR (CDC13) delta 1,42 (3H, t, J=7,1Hz), 4,39 (2H, q, J=7,lHz), 5,41 (1H, br s), 7,25 (2H, m), 7,48, 7,66 (1H, 2d, J=2,1 a 2,2Hz) 7,75 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,57 (1H, br s). Analýza: vypočteno pro C17H13C1N2O5S (392,79): C, 51,98; H, 3,34;
-11CZ 278983 B6
N, 7,13. Nalezeno: C, 51,90; H, 3,26; N, 6,93.
(R = -COOCH(CH3)2) - postup A; výtěžek 37 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 185-186 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 322, 320 (1,8, 6,5), 303 (1,6), 279 (15,2), 277 (41,3), 250 (2,2), 248 (8,5), 193 (100), 167 (1,7),
165 (2,6), 139 (1,3), 137 (4,3), 111 (12,4), 102 (8,0); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,34, 1,37 (6H, 2s), 5,00 (1H, heptet,
J=6,2Hz), 7,35 (1H, t, J=4,3Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,7Hz), 7,55 (1H, m), 7,96, 8,05 (2H, 2 br s), 8,17 (2H, m), 8,25 (1H, m) . Analýza: vypočteno pro ClgH15ClN2O5S (406,69): C, 53,14; H, 3,72; N, 6,89. Nalezeno: C, 52,93; H, 3,65; N, 6,82.
(R = -COO(CH2)5CH3) - postup A; výtěžek 39 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 110-144 °C;hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 448 (0,3), 405 (<1), 322 (1,7), 320 (4,5), 279 (15,9), 277 (39,9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 0,85 (3H, br t, J=6,6Hz), 1,3 (6H, m), 1,6 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=6,2Hz), 7,35 (1H, t,
J=4,3), 7,4-7,55 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-8,25 (3H, m) . Analýza: vypočteno pro C21H21C-'-N2°5S (448,91): C, 56,18; H,
4,72; N, 6,24. Nalezeno C, 56,11; H, 4,60; N, 6,16.
(R = -COO(CH2)8CH3) - postup A; výtěžek 21 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 118-120 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 490 (0,6), 368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3), 250 (4,9), 248 (16,1), 195 (28.5) , 193 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 0,89 (3H, m), 1,2-1,5 (12H, m), 1,76 (2H, m), 4,34 (2H, t, J=6,6Hz), 5,33 (1H, br s), 7,24 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,68 (1H, d, J=2,1HZ), 7,74 (1H, dd, J=1,2, 5,1Hz), 8,20 (1H, dd, J=l,2, 4,0Hz ) , 8,29 (1H, d, J=8,8Hz), 8,58 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro c24H22c-*-N2°5S (490,99): C, 58,71; H, 5,54; N, 5,71. Nalezeno: C, 58,87; H, 5,48; N, 5,64.
(R = -COOfen.) - postup A; výtěžek 8 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 212-214 'C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 442, 440 (1,7, 5,7), 399 (4,4), 397 (9,7), 355 (<1), 354 (<1), 353 (2,9), 352 (1,7), 338 (<1), 336 (2.5) , 250 (13,4), 248 (44,3), 234 (9,7), 232 (24,0), 195 (8,1), 193 (27,7), 111 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 5,90 (1H, br s), 7,1-7,4 (7H, m), 7,74 (2H, m), 8,22 (2H, m), 8,39 (1H, brs).
Analýza: vypočteno pro C2-[_H13C1N2O5S (440,84): C, 57,21; H, 2,97; N, 6,36. Nalezeno: C, 56,99; H, 2,98; N, 6,38.
Acetal-estery:
(R = -CH(CH3)OCOCH3) - postup A s tím rozdílem, že reakční
-12CZ 278983 B6 směs obsahovala rovněž dusičnan stříbrný (1 molární ekvivalent) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 24 hodin; výtěžek 9 % po dvojí mžikové chromatografii (první: 1:99 - methanol/chloroform, druhá: 0,5:99,5 - methanol/chloroform a rekrystalizaci ze směsi cyklohexan/ethylacetát; teplota tání 175-180 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 408, 406 (<1, <1), 364 (2,9), 362 (1,2) 322 (12,1), 320 (40,2), 279 (25,8), 277 (62,6), 195 (43,3), 193 (100); 1H-NMR (CDC13) delta
1,70 (3H, d, J=5,4Hz), 1,94 (3H, s), 5,16 (1H, br s), 6,31 (1H, q, J=5,4Hz), 7,23 (1H, dd, J=3,9, 5,2Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2Hz),
7,52 (1H, dd, J=1,2, 3,7Hz), 7,69 (1H, dd, J=1,1 5,1Hz), 7,98 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8Hz), 8,47 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C18H15C1N2O5S (406,83): C, 53,14; H, 3,72; N, 6,89. Nalezeno: C, 53,40; H, 3,61; N, 6,85.
Acetal-uhličitany:
(R = -CH(CH3)OCOOCH2CH3) - postup B; výtěžek 32 % po mžikové chromatografii (25:75 - ethylacetát/hexan) a rekrystalizaci z
2-propanolu; teplota tání 159-162 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 438, 436 (<l,0, 1,0), 393 (<l,0), 322 (1,9), 320 (5,3), 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9,9), 277 (26,9),
195 (42,5), 193 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 1,21 (3H, t,
J=7,lHz), 1,73 (3H, d, J=5,3Hz), 4,10 (2H, q, J=5,3Hz), 5,19 (1H, br s), 7,26 (2H, m) , 7,52 (1H, dd, J=1,1 3,7Hz), 7,71 (1HJ, dd,
J=l,l, 5,0Hz), 7,97 (lH,d, J=2,2Hz), 8,22 (1H, d, J=8,7Hz), 8,47 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro CigH17ClN2OgS (436,86): C, 52,23; H, 3,92; N, 6,41. Nalezeno: C, 52,57; H, 4,44; N, 6,03.
(R = -CH( CH3 )OCOOC(CH3) 3) - postup B; výtěžek 25 % po mžikové chromatografii (25:75 - ethylacetát/hexan) a rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 184-187 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 347 (0,8), 322 (4,1), 320 (2,0), 279 (16,2), 277 (53,8), 196 (11,3), 195 (34,5), 194 (13,3), 193 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 1,33 (9H, s), 1,71 (2H, d, J=5,4Hz), 5,21 (1H, br s), 6,14 (1H, q, J=5,2Hz), 7,26 (2H,
m), 7,54 (1H, dd, J=1,2, 3,7Hz), 7,70 (1H, dd, J=1,2, 5,0Hz), 8,00 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,7Hz), 8,49 (1H, br s). Analýza: vypočteno pro C21H21C1N2O6S (464,91): C, 54,25; H, 4,55; N, 6,03. Nalezeno: C, 54,38; H, 4,58; N, 6,09.
(R = -CH(CH3 )OCOOCH2fenyl) - postup B; výtěžek 11 % po mžikové chromatografii (25:75 - ethylacetát/hexan) a rekrystalizaci z ethylacetátu/hexanu; teplota tání 140-145 °C měkne při 130 “C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 498 (<l,0), 455 (<l,0), 410 (<l,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 (100); 1H-NMR (CDC13) delta 1,72 (3H, d, J=5Hz), 5,00 (1H, d, J=llHz), 5,04 (1H, d, J=llHz), 5,28 (1H, br s), 6,20 (1H, q,
-13CZ 278983 B6
J=5Hz), 7,1-7,3 (7H, m) , 7,44 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=2Hz), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C24H19C1N2°6S (498,92): C, 57,77; H, 3,84; N, 5,62. Nalezeno: C, 57,78; H, 3,80; N, 5,59.
Ethery:
(R = -CH3) - postup A při použití trimethyloxonium tetrafluoroboritanu; výtěžek 27 % po rekrystalizací z 2-propanolu; teplota tání 186-188 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 355 (2,0), 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7),; 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5); 1H-NMR (CDC13) delta 3,88 (3H, s), 5,25 (1H, br s), 7,27 (3H, m) , 7,69 (1H, d, J=5,7Hz), 7,88 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,7Hz), 8,49 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C15H11C1N2O3S (334,76): C, 53,81; H,
3,31;, N, 8,37. Nalezeno: C, 54,15; H, 3,48; N, 8,10.
(R = -CH2CH3) - postup A při použití triethyloxonium tetrafluororitanu; výtěžěk 22 % po rekrystalizací z 2-propanolu; teplota tání 202-205 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 350, 348 (1,5 4,6), 320 (<1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2.2) , 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1.3) , 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (8,1), 111 (24,0); 1H-NMR (d6Me2SO) delta 1,40 (3H, t, J=7,0Hz), č,15 (2H, q, J=7,0Hz),
7,30 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J=2,3, 8,7Hz), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=2,3Hz), 8,00 (1H, dd, J=1,0, 5,0Hz),
8,05 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,7Hz).
Analýza: vypočteno pro C16H13C1N2O3S (348,67): C,55,09; H, 3,76;
N, 8,03. Nalezeno: C, 54,87; H, 3,62; N, 7,79.
Sulfonáty:
(R = -SO2CH3) - postup A; výtěžek 4 % po dvojí filtraci přes silikagel (5:95 - methanol/chloroform) a rekrystalizací z 2-propanolu; teplota tání 180-182 °C; hmotové spektrum m/e /relativní intenzita) M+, 400, 398 (2,8, 5,6), 367 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3), 259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 139 (42,9), 113 (6,1), 111 (37,7); 1H-NMR (CDC13) delta
3,02 (3H, s), 5,23 (1H, br s), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,76 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,1Hz), 8,26 (1H, d,
J=8,8Hz), 8,33 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C15H31C1N2O5S (398,83): C, 45,17; H, 2,78; N, 7,03. Nalezeno c, 45,30; H, 2,60; N, 6,78.
(R = -S02(4-Me-fenyl) - postup A; výtěžek 6 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 200-202 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 474 (<1), 433 (1,6), 431 (4,0),
-14CZ 278983 B6
404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0), 248 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (27,7), 111 (47,8), 91 (42,2); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 2,40 (3H, S), 7,05 (1H, t, J=4,5Hz), 7,35-7,50 (4H, m), 7,65 (3H, m), 7,90 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=8,7Hz).
Analýza: vypočteno pro C21H15C1N2°5S2 (474,78): C, 53,10; H, 3,18; N, 5,89. Nalezeno: C, 53,09; H, 3,22; N, 5,66.
Fosfonáty:
(R = -PO(OCH2CH3)2) - postup A; výtěžek 14 % po filtraci přes silikagel (5:95 - methanol/chloroform) a rekrystalizací z cyklohexanu/ethylacetátu; teplota tání 180-183 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 250 (3,1), 248 (9,2),
196 (17,1), 195 (12,5), 193 (44,6); 1H-NMR (CDC13) delta 1,33 (6H, dt, J=l,2, 7,1Hz), 4,14 (4H, m), 5,23 (1H, br s), 7,32 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,70 (1H, dd, J=1,2, 5,0Hz), 7,83 (1H, dd,
J=l,2, 3,8Hz), 8,06 (1H, d, J=2,2Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C18H18C1N2°6RS (456,83): C, 47,32; H,
3,97; N, 6,13. Nalezeno: C, 47,25; H, 3,83; N, 6,08.
Příklad 2
Při popsaného použití odpovídajících reakčních složek a postupu byly připraveny následující sloučeniny:
pomoci
Estery:
(R = -COCH3) - postup A; výtěžek 16 % po rekrystalizací z 2-propanolu; teplota tání 190-203 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 382, 380, (1,6, 7,7), 340 (36,8), 338 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4), 279 (<1), 277 (2,1), 268 (3,4), 266 (8,3), 256 (8,3), 256 (1,4), 254 (5,2), 213 (38,6), 211 (100), 111 (26,7); 1H-NMR (d6Me2SO) delta 1,9, 2,4 (3H, 2s), 7,09-7,40 (2H, soubor m), 7,55-7,80 (1H, soubor m), 7,95-8,50
-15CZ 278983 B6 (4H, soubor m).
Analýza: vypočteno pro c16Hioc-^FN204S (380,66): C, 50,47; H,
265; N, 7,36. Nalezeno: C, 50,13; H, 2,52; N, 7,19.
(R = -COCH2CH3) - postup A; výtěžek 10 % po filtraci přes silikagel (5:95 - methanol/chloroform) a rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 182-188 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 396, 394 (< 1, 1,3), 340 (7,2), 338 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5), 268 (2,7), 266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,8), 57 (94,2); ^-H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,18 (3Ha^b, m), 2,22 (2Ha, q, J=7,5Hz), 2,71 (2Hfe, q, J=7,5Hz),
7,09-7,70 (2Ha,b, m), 7,95-8,48 (5Ha,b, m).
Analýza: vypočteno pro C-^H-i^ClFN^S (394,80): C, 51,71; H,
3,06; N, 7,10. Nalezeno: C, 51,67; H, 3,01; N 6,97.
(R = -COCH(CH3)2) - postup A; výtěžek 11 % po filtraci přes silikagel a rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 204-206 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 410, 408 (1,1, 4,1), 340 (11,5), 338 (27,2), 297 (13,2), 295 (33,6),
268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,34 (6H, d, J=7,0Hz), 3,25 (1H, heptet,
J=7,9Hz), 7,33 (1H, dd, J=4,0, 5,1Hz), 7,48 (1H, d, J=9,6Hz),
8,00 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), 8,13 (1H, dd, J=1,2, 5,0Hz). Analýza: vypočteno pro c18H14C-'-FN2°4S (408,83): C, 52,88; H,
3,45; N, 6,85. Nalezeno: C, 52,48; H, 3,32; N, 6,86.
(R = -COCH2fen) - postup A; výtěžek 22 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 189-199 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, nebyla sledována, 340 (18,9), 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 268 (5,8), 266 (19,6), 213 (17,9), 211 (53,7), 91 (100); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 3,98 (2Ha, S), 4,02 (2Hb, s), 5,35 (1H, br s), 6,99-7,45 (7H, m) , 7,68, 8,00 (2H, 2m), 8,42 (1H, dd, J=5,l, 6,9Hz), 8,50 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C22Hi4ClFN2O4S (456,86): C, 57,83; H, 3,09; N, 6,13. Nalezeno: C, 57,53; H, 2,98; N, 6,15.
(R = -COCH2CH2COOEt) - postup A; výtěžek 26 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 153-155 ’C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, nebyla pozorována, 321
| (3,1), 295 | (3,1), 266 (4,5), | 213 (8,8), 211 | (23, | 4), 155 | (5 | ,2) , |
| 129 (100), | 111 (12,4), 101 | (75,0), 91 (2,7); | !Η- | NMR (d6 | -Me | 2s°) |
| delta 1,12 | (3H, 2t, J=7,1Hz) | , 2,5-3,5 (4H, so1 | abor | m) , 4 , | 05 | (2H, |
| 2q, J=7,3Hz | ), 7,15-7,40 (2H, | soubor m), 7,70 | (1H, | m) , 7, | 95- | 8,43 |
| (4H, soubor | m) . | |||||
| Analýza: v | ypočteno pro C20 | H16C1FN2O6S (466 | ,70) : | C, 51 | ,45 | ; h, |
-16CZ 278983 B6
3,45; N, 6,00. Nalezeno: C, 51,28; H, 3,26; N, 5,99.
Uhličitany:
% po rekrystalizaci z hmotové spektrum m/e
24,5), 355 (4,5), 353 (26,3), 278 (27,9), 268 (3,4), 238 (7,2), (5,6), 182 (6,8), 169 postup A; výtěžek 25 tání 203-205 °C;
M+, 398, 396 (7,5,
309 (49,1), 280 (R = -COOCH3) 2-propanolu; teplota (relativní intenzita) (10,6), 311 (23,8), (30.5) , 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240
213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (6,1), 157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), 83 (5.5) ; ^-H-NMR (d6-Me2SO) delta 3,89, 3,95 (3H, 2s), 7,38 (2H, m) ,
8,00 (3H, m), 8,19 (1H, m), 8,29 (1H, t, J=6,7Hz).
Analýza: vypočteno pro ci6HioC1FN2°5S (396,71): C, 48,43; H,
2,54; N, 7,06. Nalezeno: C, 48,41; H, 2,47; N, 6,95.
(R = -COOCH2CH3) postup A; výtěžek 57 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 164-166 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 410 (1,4), 325 (1,8), 323 (5,8), 297 (8,0), 295 (20,5), 268 (6,1), 266 (13,7), 213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 (7,5), 111 (21,0); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 4,32 (2H, q, J=7,lHz), 7,35 (2H, m), 8,0 (3H, m), 8,20-8,35 (2H, m).
Analýza: vypočteno pro C17H12C1FN2°5S (410,67): C, 49,70; H, 2,94; N, 6,82. Nalezeno: C, 49,76; H, 2,85; N, 6,77.
(R = -COO(CH2)5CH3) - postup A; rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 468, výtěžek 85 % po
128-135 C; hmotové
466 (0,3, 0,7), 425 (0,3), 424 (0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100); ^H-NMR (CDC13) delta 0,85-0,92 (3H, m), 1,22-1,48 (6H, m), 1,72 (2H, pentet, J=9Hz), 4,31 (2Ha,b, t), 5,40 (lHa,b, br s), 7,21 (lHa,b, m), 7,30 (lHa, d J=9Hz), 7,47 (lHb d, J=9Hz), 7,77 (2H&, lHb, m), 8,19 (lHb, m), 8,42 (lHa, d, J=8Hz), 8,46 (lHb, d, J=8Hz), 8,49 (1H&, br s),
8,52 (lHb, br s).
Analýza: vypočteno pro C21H20C1FN2°5S (466,91): C, 54,02; H,
4,32; N, 6,00. Nalezeno: C, 53,93; H, 4,26; N, 6,02.
Sulfonáty:
(R = -SO2CH3) - postup A; výtěžek 9 % po filtraci přes silikagel a rekrystalizaci z cyklohexanu/ethylacetátu; teplota tání 180-185 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 418, 416 (3,4, 7,2), 375 (8,4), 373 (21,8), 296 (6,8), 294 (6,8),
-17CZ 278983 B6
294 (16,0), 279 (7,0), (65,4).
Analýza: vypočteno pro
2,42; N, 6,72. Nalezeno:
277 (18,5), 268 (42,7), 266 (100), 111 C15H10C1FN2°5S2 (416,85): c' 43,22; H, C, 43,37; H, 2,30; N, 6,72.
Příklad 3
Při použití popsaného postupu a odpovídajících reakčních složek byly připraveny následující sloučeniny.
Estery:
(R = -COCH^) - postup A; výtěžek 56 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 195-197 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 354 (<1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6), 178 (100), 121 (11,1), 91 (23,9), 65 (5,9); 1H-NMR (dgMe2SO) delta 2,31 (3H, s),4,51 (2H, s), 7,02 (1H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m).
Analýza: vypočteno pro cigHi5FN2O4 (354,19): C, 64,40; H, 4,27; N, 7,91. Nalezeno: c, 64,30; H, 4,21; N, 7,89.
(R = -COCH2CH3) - postup A; výtěžek 23 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 196-198 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 368 (2), 325 (5), 312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 178 (100), 150 (8), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,02 (3H, t, J=7,4Hz), 2,61 (2H, q, J=7,4Hz), .4,53 (2H, s), 7,02 (1H, dt, J=2,6, 9,2Hz), 7,32 (6H, m) , 7,61 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m).
Analýza: vypočteno pro C20H17FN2°4 (368,20): C, 65,21; H, 4,65; N, 7,61. Nalezeno: C, 64,98; H, 4,44; N, 7,54.
(R = -COCH(CH3)2) - postup A; výtěžek 28 % . po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota táni 182-184 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 382 (3,5), 339 (< 1), 312 (18,6), 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,8), 71 (100); 1H-NMR
-18CZ 278983 B6 (d6-Me2SO) delta 1,09 (3H, d, J=7,0Hz), 2,64 (1H, dq, J=7,0Hz),
4,65 (2H, S), 5,36 (1H, br s), 6,83 (1H, dt, J=2,5, 8,7Hz), 7,18-7,33 (5H, m) , 7,50 (1H, dd, J=5,6, 8,6Hz), 8,10 (1H, dd, J=2,5, 10,3Hz), 8,59 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro c2iHi9FN2°4 (382,38): C, 65,96; H, 5,01; N, 7,33. Nalezeno: C, 65,76; H, 4,94; N, 7,33.
(R = -COfen.) - postup A; výtěžek 68 % po rekrystalizaci z
2-propanolu; teplota tání 188-190 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 416 (2,7), 373 (3,0), 242 (6,1), 177 (6,4), 121 (5,2), 105 (100), 77 (17,8); 1H-NMR (CDClg) delta 4,71 (2H, d), 5,41 (1H, br s), 6,71 (1H, dt, J=2,5, 8,7Hz), 7,26 (5H, m), 7,42 (1H, dd, J=5,6, 8,6), 7,52 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,03 (2H, d), 8,10 (1H, dd, J=2,5, 10,3Hz), 8,63 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C24H17FN2°4'H2° (434,41): C, 66,35; H,
4,40; N, 6,44. Nalezeno: C, 66,14; H, 3,92; N, 6,41.
(R = -COCH2fen) - postup A; výtěžek 27 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 201-202 ”C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 430 (0,9), 387 (0,6), 312 (87,5), 269 (100), 178 (64,7), 91 (65,6); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 3,99 (2H,
s), 4,48 (2H, s), 6,85 (2H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,28 (10H, m) ,
7,91 (1H, dd, J=2,5, 10,7Hz), 7,97 (1H, br s), 8,07 (1H, br s). Analýza: vypočteno pro C25H19FN2°4 (430,25): C, 69,76; H, 4,45; N, 6,51. Nalezeno: C, 69,35; H, 4,38; N, 6,62.
(R = -COCH2CH2COOEt) - postup A; výtěžek 46 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 159-161 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, nebyla pozorována, 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1,1), 178 (24,8), 177 (10,6),
168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100), 121 (5,3 ), 101 (65,8·), 91 (10,0); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 1,15 (3H, t, J=7,1Hz), 2,61 (2H, t, J=6,0Hz), 2,88 (2H, t, J=6,0Hz), 4,06 (2H, q, J=7,1Hz), 4,46 (2H, s), 6,98 (1H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,32 (5H, m), 7,67 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,5, 10,7Hz), 7,98 (1H, br s),
8,08 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro C23H21FN2°6 (44θ,23): C, 62,72; H, 4,81; N, 6,36. Nalezeno: C, 62,75; H, 4,79; N, 6,29.
Uhličitany:
(R = -COOCH3) - postup A; výtěžek 45 % po rekrystalizaci z
2-propanolu; teplota, táni 178-180 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 370 (16,7), 327 (3,7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11,7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8), 192 (29,8),
178 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8); 1H-NMR (dg-Me2SO) delta 3,86 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,08 (1H, dt, J=2,6, 9,1Hz), 7,32 (5H, s),
-19CZ 278983 B6
7,55 (1H, dd, J=5,9, 8,7Hz), 7,95 (1H, dd, J=2,5, 10,6Hz), 7,99 (1H, br s) , 8,07 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro ci9H15FN2O5 (370,19): C, 61,62; H, 4,08; N, 7,56. Nalezeno: C, 61,64; H, 4,07; N, 7,55.
(R = -COOCH2CH3) - postup A; výtěžek 52 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 189-190 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 384 (8,8), 340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,9), 221 (33,6), 212 (7,1), 206 (10,1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5);
1H-NMR (d6-Me2SO) delta 1,23 (3H, t, J=7,1Hz), 4,26 (2H, q,
J=7,1HZ), 4,5-8 (2H, s), 7,08 (1H, dt, J=2,5, 8,9Hz), 7,32 (5H,
m), 7,53 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,6, 10,7Hz),
7,99 (1H, br s), 8,07 (1H, br s).
Analýza: vypočteno pro c20H17FN2°5 (384,19): C, 62,52; H, 4,42; N, 7,29. Nalezeno: C, 62,59; H, 4,41; N, 6,98.
(R = -COO(CH2) 5CH3) - postup A; výtěžek 31 % po rekrystalizaci z 2-propanolu; teplota tání 144-145 °C; hmotové spektrum m/e (relativní intenzita) M+, 440 (< 1), 397 (0,6), 378 (< 1), 353 (< 1), 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7),
240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2,0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2), 103 (1,1), 91 (29,2); 1H-NMR (d6-Me2SO) delta 0,85 (3H, br t, J=6,6Hz), 1,24 (6H, m), 1,58 (2H, m) , 4,21 (2H, t, J=6,4Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 (1H, dt, J=2,5, 9,0Hz), 7,31 (5H, m), 7,54 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,96 (1H, dd, J=2,5, 10,6Hz), 8,00 (1H, br s), 8,07 (1H, br s). Analýza: vypočteno pro C24H25FN2°5 (440,24): C, 65,44; H, 5,72; N, 6,36. Nalezeno: C, 65,31; H, 5,62; N, 6,38.
Testy farmakologické účinnosti.
V dále uvedených testech bude ilustrována protizánětová účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu. Tato účinnost byla zjišťována u krys metodou, založenou na standardním testu, prováděném u krys, u kterých byl vyvolán na tlapkách edem účinkem carrageeninu [viz Winter a kol., Proč, Soc., Exp. Biol. Med., 111, 544, (1963)].
samečkové krys, albíni, rozmezí od 150 gramů do 190 pravém laterálním maleolusu inkoustové označení. Každá s přesně
Podle tohoto testu byly vzrostlí kteří nebyly narkózou, o hmotnosti v gramů, označeni čísly, zváženi a na (vnější kotník) jim bylo provedeno packa jim potom byla ponořena do rtuti s přesně odpovídající hladinou výše uvedenému inkoustovému označení. Tato rtuť byla ve skleněném válci, který byl připojen k přístroji Statham Pressure Transducer, Výstup z tohoto snímače byl zaveden přes kontrolní jednotku do mikrovoltmeru. Objem rtuti, vytlačený ponořenou tlapkou, byl takto zaznamenáván. Léčivý prostředek byl podáván s výživou prostřednictvím žaludeční sondy. Hodiny po podání léčivé látky byl vyvolán edem injekcí 0,05 milimetru 1 %-ního roztoku carrageeninu do plantární tkáně (chodidlová tkáň) označené
-20CZ 278983 B6 tlapky. Potom byl okamžitě změřen objem tlapky po injekci. Zvětšení objemu tlapky 3 hodiny po injekci carrageeninu představuje individuální protizánětovou odezvu.
Získané výsledky jsou uvedeny v které jsou rovněž uvedeny výsledky, sloučenin podle uvedeného vynálezu v hodině.
následující tabulce, ve týkající se hydrolýzi lidské plasmě po jedné
-21CZ 278983 B6
Tabulka
| Sloučenina obecného vzorce I : | RFE účinnost při dávce (mg/kg) | 3 | Hydrolýza v lidské plasmě po 1 hodině | ||||
| R1= 2-thienyl, | X = 5-C1 R | 100 | 32 | 18 | 10 | ||
| Estery | -COCH3 | 47 í | 36 i | 16 * | 46 * | ||
| -coch2ch3 | 33 % | 33 * | |||||
| -co(ch2)5ch3 | 15 1 | 47 í | |||||
| -CO(CH2)8CH3 | 24 í | 11 * | |||||
| -COCH(CH3)2 | 36 * | 16 % | |||||
| -CO(CH3)3 | 25 % | 20 * | 4 % | ||||
| -CO(cyklohexyl) | 25 * | 39 * | |||||
| -COPh | 6 1 | 74 % | |||||
| -COCH2Ph | 37 í | 76 % | |||||
| -CO(CH2)3Ph | 23 % | 25 1 | |||||
| -CO(3-Cl-Ph) | 27 % | 56 % | |||||
| -C0(4-Me0-Ph) | 18 * | 31 í | |||||
| -CO(2-thienyl) | 22 % | 70 í | |||||
| -COCH2CH2CO2Et | 33 % | 28 * | |||||
| Karbonáty | -cooch3 | 40 i | 90 í | ||||
| -cooch2ch3 | 38 % | 27 í | 4 % | 90 * | |||
| -COOCH(CH3)2 | n.a. | 91 % | |||||
| -CO(CH2)5CH3 | 34 * | 88 % | |||||
| -CO(CH2)8CH3 | 12 % | 48 * | |||||
| ................. | -COOPh | 11 % | 99 % | ||||
| Ester-acetaly | -CH(CH3)OCOCH3 | 14 % | 98 % |
-22CZ 278983 B6
Tabulka - pokračování
| Sloučenina obecného vzorce I : r!= 2-thienyl, X = 5-C1 R | RFE účinnost při dávce (mg/kg) | Hydrolýza v lidské plasmě po 1 hodině | |||
| 100 | 32 18 | 10 | 3 | ||
| Karbonáto- acetaly -CH(CHj)OCOOCH2CH3 | 51 i | 25 % | 13 í | 61 i | |
| -CH(CH3)OCOOC(CH3)3 | 10 % | 17 i | |||
| -CH(CH3)OCOOCH2Ph | 24 % | 35 % | |||
| Estery -CH3 | 29 % | 28 * | 10 % | 2 * | |
| -ch2ch3 | 20 % | 38 í | |||
| Sulfonáty -SO2CH3 | 53 % | 90 * | |||
| -SO2(4-Me-Ph) | 10 % | 96 * | |||
| Fosfáty -PO(OCH2CH3)2 | 16 % | ||||
| r! = 2-thienyl, X = 5-F, 6-C1 | |||||
| R | |||||
| Estery -C0CH3 | 31 % | ||||
| -coch2ch3 | 36 % | ||||
| -COOCH(CH3)2 | 37 t | ||||
| -C00CH2Ph | 30 % | ||||
| -COOCH2CH2COOEt | 31 % | ||||
| Karbonáty -COOCH^ | 32 % | ||||
| -COOCH2CH3 | 8 1 | 97 % | |||
| -COO(CB2)5CH3 | 21 % | ||||
| Estery -COPh | 8 Ý |
Vysvětlivky +dávka 41 mg/kg
n.a. = neúčinná látka
Ph = fenyl
Me = methyl
-23CZ 278983 B6
Claims (35)
- PATENTOVÉNÁROKY1. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I ve kterémX a Y každý představuje substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující atom vodíku, fluoru a chloru;R1 je substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující
- 2-thienylovou skupinu a benzylovou skupinu, aR je substituent, vybraný ze skupiny, zahrnující alkanoylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu l-(acyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále l-(alkoxykarbonyloxy)-alkylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále alkylsulfonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, methylfenylsulfonylovou skupinu a dialkylfosfonátovou skupinu, kde uvedená alkylová skupina každá obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.2. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nárokuΊ1, ve kterém substituentem Rx je 2-thienylova skupina, substituentem X je chlor a substituentem Y je vodík.
- 3. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku2, ve kterém substituentem R je alkanoylová skupina, obsahující dva až deset atomů uhlíku. 4
- 4. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku3, ve kterém substituentem R je acetylová skupina.-24CZ 278983 B6
- 5. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku3, ve kterém je substituentem R je propionylová skupina.
- 6. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém je je substituentem R isobutyrylová skupina.
- 7. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém substituentem R je fenylalkanoylová skupina, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku.
- 8. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 7, ve kterém substituentem R je fenylacetylová skupina.
- 9. 3-Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém substituentem R je omega-alkoxykarbonylalkanoylová skupina, ve které uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku.
- 10.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 9, ve kterém substituentem R je omega-ethoxykarbonylpropionylová skupina.
- 11.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém substituentem R je alkoxykarbonylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 12.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 11, ve kterém substituentem R je methoxykarbonylová skupina.
- 13.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 11, ve kterém substituentem R je ethoxykarbonylová skupina.
- 14.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 11, ve kterém substituentem R je n-hexoxykarbonylová skupina.1.5.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém substituentem R je 1-alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, přičemž uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.
- 16.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 15, ve kterém substituentem R je l-(ethoxykarbonyloxy)ethylová skupina.
- 17.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém substituentem R je alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
- 18.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 17, ve kterém substituentem R je methylsulfonylová skupina.
- 19.3- Ačyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém substituentem R1 je 2-thienylová skupina, X je fluor a Y je chlor.-25CZ 278983 B6
- 20.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku19, ve kterém substituentem R je alkanoylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 21.3- Acyl-2-oxíndol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku20, ve kterém substituentem R je acetylová skupina.
- 22.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 20, ve kterém substituentem R je propionylová skupina.
- 23.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 20, ve kterém substituentem R je isobutyrylová skupina.
- 24.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 19, ve kterém substituentem R je alkoxykarbonylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 25.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 24, ve kterém substituentem R je methoxykarbonylová skupina.
- 26.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 24, ve kterém substituentem R je ethoxykarbonylová skupina.
- 27.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 24, ve kterém substituentem R je n-hexoxykarbonylová skupina.
- 28.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku1, ve kterem substituentem R je benzylova skupina, X je vodík a Y je fluor.
- 29.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku28, ve kterém substituentem R je alkanoylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 30.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku29, ve kterém substituentem R je acetylová skupina.
- 31.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 28, ve kterém substituentem R je alkoxykarbonylová skupina, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 32.3- Acyl-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 31, ve kterém substituentem R je methoxykarbonylová skupina.
- 33.Způsob přípravy 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II ( )-26CZ 278983 B6 ve kterém substituenty X, Y a R3· mají stejný význam jako v nároku 1, s ekvimolárním množstvím sloučenin vzorce IIIRC1 (III) ve kterém R má stejný význam jako v nároku 1, v rozpouštědle, inertním vzhledem k probíhající reakci, obsahujícím ekvimolární množství terciárního aminu, při teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C do ukončení reakce.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je chloroform a terciárním aminem je triethylamin.
- 35. Způsob přípravy 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů obecného vzorce I podle nároku 1 ve kterém:X a Y představují každý symbol, vybraný ze skupiny, zahrnující atom vodíku, fluoru a chloru r! je substituent, vybraný ze skupiny zahrnující2-thienylovou skupinu a benzylovou skupinu, aR představuje l-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II ( )-27CZ 278983 B6 πve kterém X, Y a R mají jiz shora uvedeny význam, s 3 až 4 násobným molárním přebytkem sloučeniny vzorce IIIRC1 (III) kde R má již uvedený význam, v reakčním rozpouštědle, mísitelném s vodou, které je inertní vzhledem k průběhu reakce, a které obsahuje pětinásobný molárni přebytek jodidu sodného a dvojnásobný molární přebytek uhličitanu alkalického kovu, při teplotě v rozmězí od 25 do 75 °C.
- 36.Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že rozpouštědlem, které je , inertní vzhledem k prováděné reakci, je aceton a uhličitanem alkalického kovu je uhličitan draselný.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/003658 WO1990004393A1 (en) | 1988-10-18 | 1988-10-18 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ590689A3 CZ590689A3 (en) | 1994-04-13 |
| CZ278983B6 true CZ278983B6 (en) | 1994-11-16 |
Family
ID=22208957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS895906A CZ278983B6 (en) | 1988-10-18 | 1989-10-18 | 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, and process for preparing thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5118703A (cs) |
| JP (1) | JPH07597B2 (cs) |
| KR (1) | KR910007237B1 (cs) |
| CN (1) | CN1022241C (cs) |
| AP (1) | AP118A (cs) |
| AR (1) | AR246519A1 (cs) |
| AT (1) | ATE125794T1 (cs) |
| AU (1) | AU606819B2 (cs) |
| BG (1) | BG50834A3 (cs) |
| CA (1) | CA1339558C (cs) |
| CZ (1) | CZ278983B6 (cs) |
| DD (1) | DD285604A5 (cs) |
| DK (1) | DK514989A (cs) |
| EG (1) | EG19887A (cs) |
| FI (1) | FI95253C (cs) |
| HU (1) | HU208421B (cs) |
| IE (1) | IE66586B1 (cs) |
| IL (1) | IL91960A (cs) |
| IS (1) | IS1598B (cs) |
| MA (1) | MA21657A1 (cs) |
| MX (1) | MX18021A (cs) |
| MY (1) | MY104238A (cs) |
| NO (1) | NO178027C (cs) |
| NZ (1) | NZ231044A (cs) |
| OA (1) | OA09140A (cs) |
| PH (1) | PH27554A (cs) |
| PL (2) | PL162316B1 (cs) |
| PT (1) | PT92000B (cs) |
| RO (1) | RO109195B1 (cs) |
| RU (1) | RU2036905C1 (cs) |
| SK (1) | SK278175B6 (cs) |
| WO (1) | WO1990004393A1 (cs) |
| YU (1) | YU48070B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| US5648502A (en) * | 1992-11-23 | 1997-07-15 | Pfizer Inc. | Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| WO1994018194A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-18 | Pfizer Inc. | Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as intiinflammatory agents |
| US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
| CN1094819C (zh) * | 1997-04-30 | 2002-11-27 | 大兴株式会社 | 环状坯料之制造装置 |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| EP1223809A4 (en) * | 1999-10-26 | 2004-03-03 | Univ Texas Southwestern Med Ct | METHODS OF TREATING HAIR LOSS COMPRISING THE ADMINISTRATION OF AN INDOLIN COMPOUND |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL96047C (cs) * | 1956-06-08 | |||
| US3564009A (en) * | 1966-01-13 | 1971-02-16 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing 1-acylindole derivatives |
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3923996A (en) * | 1972-07-31 | 1975-12-02 | Sandoz Ag | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| DE3268971D1 (en) * | 1981-10-06 | 1986-03-20 | Ici Plc | Biochemical process |
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
| US5036099A (en) * | 1987-02-02 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
| ES2075055T3 (es) * | 1988-10-18 | 1995-10-01 | Pfizer | Profarmacos de 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidas antiinflamatorias. |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
-
1988
- 1988-10-18 US US07/675,883 patent/US5118703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-18 WO PCT/US1988/003658 patent/WO1990004393A1/en active IP Right Grant
- 1988-10-18 RO RO147347A patent/RO109195B1/ro unknown
- 1988-10-18 MX MX1802188A patent/MX18021A/es unknown
- 1988-10-18 HU HU886740A patent/HU208421B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-18 SK SK5906-89A patent/SK278175B6/sk unknown
-
1989
- 1989-09-20 IS IS3509A patent/IS1598B/is unknown
- 1989-09-28 CA CA000614317A patent/CA1339558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 PH PH39329A patent/PH27554A/en unknown
- 1989-10-09 AT AT89310319T patent/ATE125794T1/de active
- 1989-10-12 IL IL9196089A patent/IL91960A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 BG BG90022A patent/BG50834A3/xx unknown
- 1989-10-16 PT PT92000A patent/PT92000B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-16 YU YU200589A patent/YU48070B/sh unknown
- 1989-10-16 AP APAP/P/1989/000141A patent/AP118A/en active
- 1989-10-16 MY MYPI89001415A patent/MY104238A/en unknown
- 1989-10-17 OA OA59665A patent/OA09140A/xx unknown
- 1989-10-17 AU AU42956/89A patent/AU606819B2/en not_active Ceased
- 1989-10-17 NZ NZ231044A patent/NZ231044A/en unknown
- 1989-10-17 AR AR89315179A patent/AR246519A1/es active
- 1989-10-17 PL PL89281871A patent/PL162316B1/pl unknown
- 1989-10-17 JP JP1270174A patent/JPH07597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-17 CN CN89107943A patent/CN1022241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-17 DD DD89333653A patent/DD285604A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 DK DK514989A patent/DK514989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-17 MA MA21909A patent/MA21657A1/fr unknown
- 1989-10-17 KR KR1019890014914A patent/KR910007237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 PL PL89296831A patent/PL163112B1/pl unknown
- 1989-10-17 IE IE333289A patent/IE66586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-18 EG EG49689A patent/EG19887A/xx active
- 1989-10-18 CZ CS895906A patent/CZ278983B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-17 FI FI911855A patent/FI95253C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 RU SU914895525A patent/RU2036905C1/ru active
- 1991-04-17 NO NO911512A patent/NO178027C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0750621A1 (en) | Heterocyclic compounds, their preparation and use | |
| EP0690050B1 (fr) | Dérivés (thia)cycloalkyl(b) indoles comme inhibiteurs de la 5-lipoxygénase | |
| JP7125495B2 (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| CZ278983B6 (en) | 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, and process for preparing thereof | |
| EP0365194B1 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| JP2010184867A (ja) | リゾホスファチジルスレオニン誘導体 | |
| HU202526B (en) | Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| FI68231B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat | |
| EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR100239801B1 (ko) | 캐테콜 카르복실아미드 유도체의 제조 방법 | |
| Syha et al. | Synthesis of 2, 3-Dihydrothiazolo [3, 2-a] pyrimidin-5-ones by a Michael-type Tandem Reaction | |
| CS252491B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| CS252489B2 (cs) | Způsob výroby fenothiazinů | |
| CN104418811A (zh) | 一类2,3-二氢萘嵌间二氮杂苯类似物、其合成方法、药物组合物及用途 | |
| FR2716196A1 (fr) | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JPS5936679A (ja) | ５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および医薬組成物 | |
| ITMI20060836A1 (it) | Composto 4-ammino-2,6-dimetilfenolico, un procedimento per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. | |
| BE896592A (fr) | NOUVEAUX DERIVES CYCLOALIPHATIQUES CONDENSES DE PYRIDO [1,2-a] PYRIMIDINES SUBSTITUEES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021018 |